Оценка фармакодинамики комбинаций препаратов, применяемых для тотальной внутривенной анестезии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Хоронько, Владилен Владимирович

• Хоронько, Владилен Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хоронько, Владилен Владимирович

Введение.

Глава I. Современные подходы к оценке фармакодинамики лекарственных средств, применяемых для тотальной внутривенной анестезии (обзор литературы.

1.1. Оценка глубины анестезии как основной фармакодинамический параметр контроля угнетения ЦНС при использовании анестетиков.

1.2. Современные методы фармакоэлектроэнцефалографии в, оценке фармакодинамики средств для тотальной внутривенной анестезии.

1.3. Современные возможности оптимизации анестезии с сохранением самостоятельного дыхания пациентов.

Глава Л: Материалы и методы исследования.

211. Характеристика экспериментального этапа изучения фармакодинамики комбинаций средств для тотальной, внутривенной анестезии.

2.2. Характеристика клинического этапа изучения фармакодинамики комбинаций средств для^тотальной внутривенной анестезии.

2.3. Методика-функциональных исследований.

2.4.,0бщая характеристика вариантов общей анестезии.

Глава П1. Изучение спектральных характеристик электрограмм головного мозга с целью оценкигипнотической активности комбинаций анестетиков, применяемых для тотальной внутривенной анестезии в условиях эксперимента.

3.1. Оценка гипнотической активности пропофола в условиях эксперимента при помощи спектрального анализа ЭЭГ.

3.2. Оценка гипнотической-активности комбинации пропофола и мида-золамав условиях эксперимента при помощи спектрального анализа ЭЭГ.

3.3. Оценка гипнотической активности комбинации пропофола и кета-мина в условиях эксперимента при помощи спектрального анализа ЭЭГ.

3.4. Оценка гипнотической активности комбинации пропофола и фен-танила в условиях эксперимента при помощи спектрального анализа ЭЭГ.

Глава IV. Оценка фармакодинамики комбинаций анестетиков, применяемых для тотальной внутривенной анестезии при хирургических вмешательствах с сохранением самостоятельного дыхания пациентов.

4.1. Изучение параметров системной гемодинамики и показателей пульсоксиметрии при назначении комбинаций пропофола с мидазоламом, кетамином и фентанилом в условиях ТВВА с сохранением самостоятельного дыхания.

4.2. Изучение динамики спектра ЭЭГ при назначении комбинаций пропофола с мидазоламом, кетамином и фентанилом в условиях ТВВА с сохранением самостоятельного дыхания.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка фармакодинамики комбинаций препаратов, применяемых для тотальной внутривенной анестезии»

Достижения современной фармакоанестезиологии позволяют успешно решать проблему управляемости неингаляционной анестезии. При этом выбор компонентов, обеспечивающих надежную фармакологическую зашиту пациента во время хирургических вмешательств при сохранении самостоятельного дыхания представляет сложную задачу, так как большинство препаратов оказывают угнетающее воздействие на дыхательный центр и другие жизненно важные функции организма.

В то же время в современной хирургии, наряду с обширными полостными операциями, значительное место занимают неполостные хирургические вмешательства разного масштаба, а также инвазивные диагностические исследования, при выполнении которых не требуется тотальной мышечной релаксации, а, следовательно, интубации трахеи и ИВЛ. Поэтому такие вмешательства могут быть выполнены в условиях анестезии с сохраненным самостоятельным дыханием пациента.

Одной из основной задач современной фармакологии является поиск оптимальных режимов комбинированоого назначения анестетиков, отвечающих следующим требованиям:

- обеспечение адекватной нейрофармакологической защиты при сохранении полноценного самостоятельного дыхания;

- хорошая управляемость и безопасность метода фармакологической защиты от хирургического стресса

- техническая простота и доступная цена

- быстрая посленаркозная реабилитация;

- отсутствие токсического воздействия.

Решение этих задач невозможно без использования адекватных методов контроля над фармакодинамическими показателями эффективности и безопасности средств, применяемых для тотальной внутривенной анестезии.

Цель исследования — поиск оптимальных вариантов комбинированного применения неингаляционных анестетиков для обеспечения анестезии при сохранении1 самостоятельного дыхания в эксперименте и изучение фар-макодинамики выбранных комбинаций пропофола с мидазоламом, кетами-ном и фентанилом при выполнении «малых» хирургических вмешательств. г

Задачи исследования:

1. Провести анализ ЭЭГ (регистрация нормированных спектров мощности с использованием метода прямого преобразования Фурье у экспериментальных животных) в целях объективизации оценки фармакодинамики комбинаций пропофола'с мидазоламом, кетамином и фентанилом.

2. Исследовать спектральные характеристики электрограмм головного мозга с целью выявления информативных параметров, позволяющих оценивать гипнотическую активность комбинаций средств общей анестезии (пропофола, мидазолама,. кетамина и фентанила) у экспериментальных животных.

3. Провести поиск оптимальных вариантов комбинированного применения пропофола с мидазоламом, кетамином и фентанилом для обеспечения анестезии с сохранением самостоятельного дыхания в условиях эксперимента.

4. Изучить фармакодинамические характеристики комбинаций пропофола с мидазоламом, кетамином и фентанилом в условиях клинического применения при выполнении «малых» хирургических вмешательств.

Научная новизна исследования

Впервые в условиях эксперимента в рамках изучения фармакодинамики комбинаций пропофола с мидазоламом, кетамином и фентанилом разработана и использована методика оценки гипнотической активности, основанная на изучении динамики нормированных значений мощности электрограмм мозга в диапазоне дельта-ритма.

Впервые для оценки гипнотической активности неингаляционных анестетиков в условиях комбинированного применения пропофола с мидазола-мом, кетамином и фентанилом у пациентов при проведении «малых» хирургических вмешательств предложено изучение динамики относительных значений мощности спектра ЭЭГ в диапазоне дельта-ритма как компонента интегральных показателей центральной активности средств, применяемых для тотальной внутривенной анестезии.

Установлено, что мониторинг динамики нормированных значений мощности электрограмм мозга в диапазоне дельта-ритма является информативным методом оценки гипнотического компонента комбинаций пропофола с мидазоламом, кетамином и фентанилом в условиях их клинического применения.

Выявлено, что при оценке гипнотической активности комбинаций средств для тотальной внутривенной анестезии (пропофола с мидазоламом, кетамином и фентанилом), изучение нормированных значений мощности электрограмм мозга в диапазоне дельта-ритма позволяет контролировать глубину угнетения сознания пациентов

Практическая значимость работы

Разработанная методика изучения1 гипнотической активности неингаляционных анестетиков в условиях их комбинированного применения будет использоваться для сравнительной оценки^ фармакодинамики комбинаций средств для тотальной внутривенной анестезии в условиях эксперимента.

Результаты работы будут способствовать рациональному выбору комбинаций средств для тотальной внутривенной анестезии при проведении хирургических вмешательств с сохранением самостоятельного дыхания пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Анализ спектра электроэнцефалограммы, основанный на изучении динамики нормированных значений мощности ЭЭГ в диапазоне дельта-ритма является информативным дополнительным методом оценки фармако-динамики средств, применяемых для ТВВА.

2. Использование комбинаций пропофола с мидазоламом, кетами ном и фентанилом позволяет уменьшить дозы отдельно используемых препаратов при проведении анестезии с сохранением самостоятельного дыхания пациентов.

3. Интраоперационный мониторинг динамики нормированных значений мощности ЭЭГ в диапазоне дельта-ритма позволяет контролировать гипнотическую активность средств, применяемых для ТВВА в условиях клинического применения.

4. Оценка динамики нормированных значений мощности электрограмм мозга в диапазоне дельта-ритма обеспечивает возможность безопасного сохранения необходимой глубины анестезии в условиях выполнения малых хирургических вмешательств с сохранением самостоятельного дыхания пациента.

Апробация диссертационного материала

Материалы диссертационной работы доложены на XVI Российском национальный конгрессе «Человек и Лекарство», (Москва, 2009), II съезде клинических фармакологов Сибирского Федерального округа (Барнаул,

2009), Межобластной научно-практической конференции анестезиологов-реаниматологов «Боль и современные аспекты регионарной анестезии» (Воронеж, 2010), VII Всероссийской научно-методической конференции анестезиологов-реаниматологов с международным участием «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии» (Геленджик,

2010), научно-практической конференции, анестезиологов-реаниматологов и хирургов Северо-Кавказского Федерального Округа с международным участием «Новое в анестезиологии-реаниматологии и хирургии» (Владикавказ, 2011), опубликованы в 15 печатных изданиях, в том числе в 3 журналах, рекомендованных ВАК на совместном заседании кафедры фармакологии и кдинической фармакологии и кафедры анестезиологии и реаниматологии ГБОУ ВПО «Ростовского государственного медицинского университета».

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделений анестезиологии ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» и МЛПУЗ «Больница скорой медицинской помощи № 2» (г. Ростов-на-Дону). Основные положения диссертации используются в материалах для чтения лекций и проведения практических занятий со студентами V курса и учебными ординаторами кафедры фармакологии и клинической фармакологии и кафедры анестезиологии и реаниматологии Рост-ГМУ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 115 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», двух глав собственных результатов исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Хоронько, Владилен Владимирович

ВЫВОДЫ

1. Выявлено, что комплексная оценка динамики нормированных значений мощности ЭЭГ в диапазоне дельта-ритма является достоверным методом, позволяющим оценить гипнотическую активность комбинаций средств для тотальной внутривенной анестезии в условиях эксперимента и клинического применения.

2. Доказано, что комбинированное назначение пропофола с мидазола-мом, кетамином и фентанилом в условиях эксперимента у крыс позволяет снизить дозы, вызывающие эффект иммобилизации отдельно используемых пропофола и мидазолама на 50%, кетамина в 3 раза и фентанила в 4 раза.

3. В условиях клинического применения для анестезии с сохранением самостоятельного дыхания пациентов комбинация пропофола с мидазола-мом, кетамином и фентанилом позволяет снизить дозы препаратов на 50% в сравнении с изолированным применением, что позволяет уменьшить негативное влияние отдельно используемых препаратов на показатели гемодинамики.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Анализ спектральной мощности электроэнцефалограммы может быть рекомендован как метод объективной оценки фармакодинамики комбинаций средств для проведения тотальной внутривенной анестезии.

2. Рекомендовать комбинированное назначение пропофола с мидазо-ламом, кетамином и фентанилом при проведении анестезии с сохранением самостоятельного дыхания, что позволит уменьшить дозы отдельно испольI зуемых анестетиков.

3. Изучение изменений нормированных значений мощности электрограмм мозга в диапазоне дельта-ритма может быть использовано для сравнительной оценки гипнотической активности комбинаций средств, применяемых для тотальной внутривенной анестезии (пропофола с мидазоламом, кетамином и фентанилом).

4. Мониторирование изменений нормированных значений мощности ЭЭГ в диапазоне дельта-ритма может применяться для оптимизации назначения комбинаций, средств применяемых для тотальной внутривенной анестезии (пропофола с мидазоламом, кетамином и фентанилом) при хирургических вмешательствах с сохранением самостоятельного дыхания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хоронько, Владилен Владимирович, 2011 год

1. Акулов М.С. Фармакологические эффекты неингаляционных анестетиков при.комбинированном их применении: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / М.С. Акулов. Mi, 2000. - 41 с. 7.

2. Барри А.У. Комбинированная внутривенная анестезия со спонтанным дыханием в общей хирургии. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1986. Белоярцев Ф.Ф. Компоненты общей, анестезии / Ф.Ф. Белоярцев. — М.: Медицина, 1977. 264 с.

3. Бунатян A.A. Рациональная фармакоанестезиология: Руководство для практикующих врачей—- М.: Лит- терра, 2006. Т. 14. — 560 с.

4. Бунятян А. А., Флёров Е. В: и др.: Мониторно-компьютерная система анестезиолога на основе персонального компьютера;(2-легний опыт разработки и эксплуатации). Анестезиол. иреаниматол. № 2 1995. с. 62-66.

5. Виноградов» В.Л1 Протоколы проведения общей анестезии на, основе: внутривенных анестетиков у больных с термическими поражениями /В.Л. Виноградов.// Материалы диссертационного исследования на соискание ученой степени д-ра мед. наук. М;, 2002. - 126 с.

6. Данилюк П.И. Влияние анестезии на раннюю активность детей после кардиохирургических операций: Автореф. дис. . канд. мед. наук / П.И; Данилюк. —Ростовш/Щ 2005. — 23 с.

7. Евдокимов; Е.А. Безопасность больного в анестезиологии / Е.А.Евдокимов; В.В. Лихванцев, В.Л. Виноградов // Анестезиол. иреа-ниматол. М.: Медицина, 2009. - №3. - С. 4-8.

8. Зайцев А!. 10. Метод оценки; анальгезии —- ноцицептивные вызванные потенциалы. Первые клинические наблюдения //Анестезиология и реаниматология: — 2008. — No 5. с. 53-55.

9. Зильбер А.П. Влияние анестезии и операции на основные функции оргат низма. Операционный стресс и пути его коррекции. // Руководство по анестезиологии под ред. A.A. Бунятяна. М;: Медицина, 1997. - С.314-340.

10. Каркищенко H.H. Альтернативы биомедицины. Том? Ii. Основы биомедицины и фармакомоделирования. М: изд. ВПК.- 2007. — 320 с.

11. Каркищенко Н.Н: Альтернативы биомедицины. Том 2 . Классика и аль. тернативы фармакотоксикологии. М: изд. ВПК.- 2007. — С. 448 .

12. Китиашвили И.З. Пути, повышения эффективности тотальной внутривенной анестезии /Китиашвили И.3. , ОсиповаН.А., ВетшеваМ.С.// Вёстн. интенсив, терапии. 2000. - № 4. - С.64-67.

13. Кичин В.В. Интранаркозное пробуждение: Современное состояние проблемы /В;В. Кичин, ВШ1 Лихванцев, C.Ä. »Федоров; В.А. Сунгуров,

14. Клиническая анестезиология: Пер: с англ. /Под ред. Э. Моргана-мл., М. Михаила. М.: Бином, 2004. - Т. 1. - 392 с. , .

15. Ковалев Д;Г. Общая анестезия•> на основе дипривана: Автореф. дис. . канд. мед. наук /Д.Г. Ковалев. Ростов н/Д, 1998; — 21с.

16. Козлов. И.А., Маркин C.Mi Пропофоловая общая« анестезия; в кардиохирургии. Вести, интенс. терапии. «Диприван» (приложение к журналу). М.,1995; с; 9-15. •

17. Кузнецов Н.Ф. Сравнительная характеристика двух методов внутривенной анестезии на основе пропофола при.операциях у травматологических больных: Автореф. дис. . канд; мед. наук. Екатеринбург, 2006. -26 с.

18. Кузьменко A.A. Возможность прогнозирования: неадекватностиj анестезии в ходе: оперативного: вмешательства /A.A. Кузьменко, И.А. Сараев // Тез. докл. У1Г Всероссийского съезда анестезиолошв и реаниматологов. -СПб., 2000.-С. 141.

19. Кукес В.F. Взаимодействие лекарственных'средств. // Кукес В.Г., Лемина Е.Ю., Румянцев А.С Фармакол. и токсикол.-1991.т 2-С. 82-85.

20. Кулигина JI.А. Диагностические измерения в медико-биологических электронных системах / Л.А. Кулигина, МЗ. Боковенко. — СПб.: ГУАП; 2007.-56 с. ; '

21. Лихванцев В.В. Анестезия в малоинвазивнои'хирургии—М. Миклош. — 2005.-с. 350.

22. Лихванцев В.В. Биспектральный индекс — новый* показатель, глубины» анестезии! / В.В. Лихванцев, В.В. Субботин, В.Л. Виноградов, О.В. Петров, C.B. Журавель, A.B. Ситников, А.Л; Калинкин. // Вестник интенсивной терапии. 1998;-№3.-С. 3-8.

23. Лихванцев В.В. Возможные причины и пути профилактики коротких послеоперационных психических нарушений при регионарной' и общей анестезии /В.В; Лихванцев, C.B., Куликов, Р.В. Большедворов,

24. B.В. Кичин, С.А. Федоров // Анестезиол. и реаниматол. 2008. - №6. —1. C.21-22. . ■ .

25. Лихванцев В.В. Информационный метод анализа* ЭЭГ в анестезиологии / ВШ; Лихванцев:; В:В. (Субботина; О.В. Петров // Журнал им. Н.Й. Пирого-ва. 2003. - №3. - С. 81 -84.

26. Лихванцев В.В. Некоторые, этические и клинико-финансовые аспекты современной анестезиологии /B:Bi Лихванцев, В.В. Субботин, A.B. Ситников //Вестн. интенсивной терапии; — 1999. №1. - С. 12-16.

27. Лихванцев В.В; Реальные и мнимые проблемы современной общей анестезии /В:В. Лихванцев, Ю.Э. Скринник, С.А. Федоров; G.B; Куликов И Сб. тез. ежегодной конференции «Проблемы безопасности в анестезиол-гии»; 2007. - С. 29; •

28. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В. двух томах. Изд. 13-е. Харьков: Торсинг 199751;. Международные стандарты' безопасности; вfанестезиологии: Пер. с англ. / Под. ред. И:Б. Заболотских.;,— ООО «Витер» // Вест. ист. 2010. - С. 5-9.

29. Мизиков В.М. Диприван (пропофол); фармакокинегика, фармакодинами-ка, применение. Вести; интенс. терапии. "Диприван" (приложение к.журналу); М., 1995, С. 4-5;

30. Молчанов И.В. Рациональное применение бензодиазепинов и их антагониста флюмазенила (анексата) в анестезиологической практике // Вестн. интенсив, терапии. 1998. Прил.: Актуальные вопросы общей анестезии и седации. - С. 23-25.

31. Морган Дж.Э. (мл.) Клиническая анестезиология (в 3 кн.): Пер. с англ. /Дж.Э. Морган (мл.), М.С. Михаил. — М.: Бином; СПб.: Нев. диалект, 2003.-Кн. 3.-298 с.

32. Надбитова P.A. Бис-мониторинг седативной терапии в отделениях реанимации у детей / P.A. Надбитова, K.P. Толасов, В.В. Никитин, Б.Д. Бабаев, М.К. Штотков, И.Ф. Острейков // Анестезиол. и реаниматол. — 2009. №1. - С. 4-6.

33. Овезов A.M. Комбинированный мниторинг центральной! и вегетативной нервной системы при операции на печени и поджелудочной железе / A.M. Овезов, В.В. Лихванцев, О.В. Петров // Анестезиол. и реаниматол. — 2005.-№2.-С. 14-18.

34. Осипова H.A. Оценка эффекта наркотических, анальгетических.и психотропных средств в клинической анестезиологии / H.A. Осипова. Л.: Медицина, 1988.-284 с.

35. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIKA. М.: МедиаСфера, 2002. -312с.

36. Сазонова О.Б. Мониторинг спонтанной" биоэлектрическом" активности мозга в неироанестезиологии и ней" рохирургии // Россиискии' журнал анестезиологии и интенсивнои"терапии. — 1999. — No 1. с. 63-71.

37. Салтанов А.И./ Салтанов А.И., Давыдов М.И., Кадырова Э.Г. и др.// Раннее постнаркозное восстановление. М: 2000. - 127 с.

38. Салтанов А.И. Многокомпонентная) анестезия на основе внутривенных препаратов. В кн: Практическое руководство по анестезиологии (ред. Лихванцев В.В.). М; Мед. информ. агентство, 1998, с: 149-173

39. Субботин В.В. Информационный" метод анализа ЭЭГ в анестезиологии // Журнал им1. Н.И. Пирогова. 2003. - No 3. - с. 81-84.

40. Тотальная внутривенная анестезия: Пер. с англ. / Под ред. И. Смит, П.Уаит. М.Бином. - 2006. - с. 176.г

41. Уайт П.Ф. Современное анестезиологическое обеспечение* в' амбулаторАной хирургии // Актуальные проблемы анестезиологии и- реаниматологии: освежающий курс лекций: пер. с англ. яз.: вып. 8. — Архангельск, 20031 С. 162- 173.

42. Цейтлин А. М. Применение пропофола в нейрохирургии.// Дис. . канд. мед. наук. М., 1998. 125 с.

43. Шанин В.Ю. Механизмы изменения сознания при анестезии: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.Ю. Шанин. Саратов, 2000. - 35 с.

44. Шанин В.Ю. О механизмах изменения сознания при анестезии /В.Ю. Шанин, Г.Г. Жданов // Материалы VTI Всероссийского съезда анестезиологов-реаниматологов. — СПб., 2000. — С. 303.

45. Ширинбеков Н.Р. Сравнительная оценка параметров ЭЭГ и перфузион-ного индекса в периоперационном периоде и коме / Н.Р. Ширинбеков, В.Г. Сальников, К.Ю. Красносельский, А.А. Белов, Ю.С. Александрович // Анестезиол. и реаниматол. — 2009. - С. 15-20.

46. Эйткенхед А.Р. Внутривенные анестетики . В кн :Руководство по анестезиологии , том I: пер . с англ . (под ред .Эйткенхеда А.Р. и Смита Г.М. , Медицина, 1999: 179-205.

47. Энцефалан. Электроэнцефалограф-анализатор ЭЭГА-21/26 «Энцефалан 131- 03». Руководство пользователя. НПКФ «Медиком МТД»: Таганрог. Россия. 2005. -С.226.

48. Эпштейн С.Л. Анестезиологическое обеспечение длительных амбулаторных вмешательств // Междунар. конф. «Проблемы анестезии в малоинва-зивной хирургии». М. 2006. - С. 29 - 30J

49. AgarwaW1. Comparison of closed loop vs. manual administration of propofol using the Bispectral! index hi t cardiac surgery //J. Acta Anaesthesiol. Scand. — 2009. — Vol. 53. — No 3. — p. 390-397.

50. Aitkenhead A.R. Conscious awareness,1 in Sebel P.S., Bonke В., Winigrad E. -Memory and awareness in anesthesia. New Jersey, Prenrice Hall. - 1993. -P. 386-399.

51. Alkire M. Т., Haier. R. J. Correlating in vivo anaesthetic effects with ex vivo -receptor density data supports a GABAergic mechanism of action Tor propofol, but not for isoflurane // British Journal of Anaesthesia. 2001. -Vol. 86, №5.- P. 618-626.

52. Amzica F& Steriade M (1998).Electrophysiological correlates of sleep delta waves. Electroenceph and Clinical Neurophysiol 107, 69-83.

53. Antunes I . M:, Roughan J. V. and Flecknell: P. A. (1999). Evaluation of auditory-evoked potentials to predict depth of hypnorm-midazolam anaesthesia inrats a preliminary study. Journal" of VeterinaryAnaesthesia; 26 ¡(1): 39i

54. Antunes L. M., Roughan J. V. and Flecknell P: A. (2001). Evaluation of auditory evoked potentials to predict depth of anaesthesia during hypnorm-midazolam anaesthesia in rats. Veterinary Anaesthesia and; Analgesia, 28 (4): 196-203. ; ;

55. Antunes L. M., Roughan J; V. and Flecknell P: A. (2003). Excitatory effects of fentanyl upon; rat electroencephalogram and auditory evoked potential responses;; during anaesthesia. European Journal of Anesthesiology,. 20(10): 800-808.

56. Antunes L. M., Roughan-. J. V. and Flecknell P. A. Effects of different propo-foli infusion rates on EEG;activity and AEP responses in rats. (2002). Methods andiEindings imExperimentarandiClinicaliPharmacology, 24 (Suppl; D): 160.

57. Aouad MT, Moussa, AR, Dàgher CM. Addition of ketamine to propofol for initiation of procedural anesthesia in children reduces propofol consumptionand preserves hemodynamic stability. / Aouad MT, Moussa AR, Dagher CM.//

58. Acta Anaesthesiol Scand.- 2008.- 52-P. 561-565.

59. Bell J.H. Propofol infusion»for anesthesia in cardiac surgery patients with good and poor left ventricular Anesthesiologits (Turcu, 1-4-June 1994) / J.H.Bell, J. Sartain, K.M! Sherry, G. Wilkinson. Turcu, 1994. - P. 5.

60. Bennet H.L. Postoperation seirues after Ketamine anesthesia /H.L. Bennet, J.L.Harrison, T.W.Rugg // Anesthi Analg. 1985. - Vol.61, №11. -P. 12-1241.

61. Bianchi Porro, G., Baroni,' S., Parente, F. Lazzaroni, M^: Midazolam versus diazepam-as premedication for upper gastrointestinal endoscopy: a. randomized, double-blind, crossover study. Gastrointest Endosc 34, 252-254 (1988).

62. Bogen R. Astyde of Eye Monevemth for Assesing Recovery From Anastesis/ R. Bogen //Brit. J. Anaesthesiol. 1995. - Vol. 49, №8. - P. 805-810:

63. Bolon M., Boulieu R., Flamens C. et al. Sedation induced by midazolam in intensive care: pharmacologic and pharmacokinetic aspects // Ann Fr Anesth Reanim. 2002. Vol. 21, № 6. - P. 478-492.

64. Bonhomme V. Monitoring the depth of anaesthesia: why, how and at which cost? // Rev. Med. Liege. 2007. - Vol. 62. Spec. No. — p. 33-39.

65. Bonke B.Implicit memory tested in children during inhalation anaesthesia /B. Bonke, M.E. Van Dam, J.W. Van Kleff, F.M. Slijper // Anaesthesia. -1992, Sep. Vol. 47, № 9. - P. 747-749.

66. Bordoczky G.I. // J. Cardiothorac. Vase. Anesth. 1998. - Vol. 12, №2. -P. 137-141.

67. Bowdle A. Depth of Anesthesia Monitoring / A. Bowdle // Anesthesiology Clin. 2006. - Vol. 24. - P. 793-822.

68. Bruhn J. Approximate entropy as an electroencephalographic measure of anesthetic drug effect during desflurane anesthesia / J. Bruhn, H. Ropcke, A. Hoeft // Anesthesiology. 2000. - Vol. 92. - P. 715-726.

69. Buzsaki G & Draguhn A (2004). Neuronal oscillations in cortical networks. Science 304, 1926-1929.

70. Cohen E. // Chest. Surg. Clin. N. Am. 1997. - Vol. 7, №4. - P. 753-771.

71. Courtin R.F. The classification and significancy:of EEG-patterns prodused by nitrous oxid-ether anesthesia during surgical operations // Proc. Mayo Clin. — 1950.-V.25.-p. 197.

72. Crobcroft M.D. Awareness under anesthesia: the patient's point of view / M.D. Crobcroft, C. Forsdic //Anesth. Intensive Care. 1993 Dec. - Vol. 21, №6.-P. 837-843.

73. Delfino A. E. Propofol consumption and recovery times after bispectral index or cerebral state index guidance of anesthesia //Br. J. Anaesth. 2009. - Vol. 103.-p. 255-259.i

74. Desmonts, J.M., Fichelle, A.: in; Update in intensive care and emergency medicine, pp. 583-584. Berlin, Heidelberg, New York; Springer, 1989.

75. Dierckens E. Is entropy a monitor of the guidanc of intraoperative analgesia / E. Dierckens, M. Fleyfel, A. Legranol, E. Robin, M. Borel, L. Gambier, B. Vallet, G. Lebuffe // Ann. Fr. Anesth. Reanim. 2007. - Vol. 26, № 2. -P.113-118.

76. Domino K.B. Awareness during anesthesia: A closed claims analysis /K.B. Domino, K.L. Posner, R.A. Caplan // Anesthesiology. 1999. - Vol. 90. -P. 1053-1106.

77. Dossi RC, Nunez A & Steriade M (1992).Electrophysiology of a slow (0.5-4 t hz) intrinsic oscillation of cat thalamocortical neurons in vivo. J Physiol1.nd) 447, 215-234.i

78. Nacional de la Sociedade Espanola para las Ciencias del Animal de 109. Laboratorio, November 5-8, 2003 San Sebastian, Spain.t i1.l

79. Furutani, E., Sawaguchi, Y., Shirakami, G., Araki, M., & Fukuda, K. (2005).

80. A hypnosis, control system using a model predictive controller with onlineidentificationof individual parameters. In Proceedings of the IEEE Internaitional Conference onControl Applications, Vol. 1, Toronto, Canada, pp. 154i -159'

81. Ghoneim M. M. Awareness=Vanluchene AL, Struys MM, Heyse BE, during anesthesia: risk factors, causes and sequelae: a review of reported cases in the literature // Anesth. Analg. 2009i - Vol. 108. - No 2. - p. 527-535.

82. Ghoneim M.M. Auditory evoked'responses and learning and awarenwss during general anesthesia / M.M. Ghoneim, RJ. Block, J.V.Ji Dhanaraj et al. // Acta Anesthesiol. Scand. 2000. - Vol. 44. - P. 133-143.

83. Ghoneim M.M. Awareness during*anesthesia / M.M. Ghoneim // Anesthesiology. 2000. - Vol. 92. - P. 597-602.

84. Glass, P. S. Anesthetic drug interactions: An insight into general anesthesia1.s mechanism and!dosing strategies. Anesthesiology, 1998. 88(1), 5-6.i

85. Godambe S.A.Comparison of Propofol/Fentanyl versus Ketamine/Midazolam for brief orthopedic procedural ¡sedation in a pediatric emergency department / Godambe S.A., Elliot V., Matheny D //Pediatrics 2003; 112;116-123

86. Hendrickx JF. A., Eger E.I., Sonner J.M., Steven L., Shafer S.L // Anesth.Analg.2008,8, p.494-506

87. Haijghahramani S. Evaluation of several drug combinations for intraperitoneal anesthesia in adult male rats. Ir.Journ.Vet.Res., 2007,vol.8, p.106-115

88. Hirota K. Special cases: Ketamine, nitrous, oxide and xenon / K. Hirota // Best Pract. Res. Clin. Anesthesiol. 2006. - Vol. 20, № 1.-P. 69-79.

89. Kernj S. E., Xie, G., White, J! L., & Egan, D. (2004)i 0pioid-hypnotic synergy:, A response surface analysis of propofol-remifentanil pharmacodynamic interaction:in volunteers; Anesthesiology, 100(6)^ 1373—1381.

90. Krassioukov, A. V., Gelb, A. W., & Weaver, L. C. (1993). Action of propofol on central sympathetic mechanisms controlling blood pressure. Canadian Journal ofAnesthesia, 40(8), 761-769.'

91. Lichtenbelt; B.rJ.,-Mertens, M., & Vuyk, J: (2004). Strategies to optimise propofol opioid anaesthesia. Clinical Pharmacokinetics, 43(9), 577-593;

92. Nayak A, Roy RJ& Sharma A (1994).Time-frequency spectral representation of the EEG as an ^ aid in the detection of depth of anesthesia. Annals of Biomed Engin 22, 501-513.

93. O'Connor M.F., Daves S.M., Tung A. et al. BIS monitoring to prevent awareness during general anesthesia // Anesthesiology. 2001. Vol.,94, № 3. - P. 520-522

94. Otzenberger H, Simon C, Gronfier C& Brandenberger G (1997).Temporal relationship between dynamic heart rate variability and electroencephalo-graphic activity during sleep. Neurosci Lett 229, 173-176.

95. Oxorn D. The effects of midazolam on propofol induced anaesthesia. / Oxorn D., Ferris L.E., Harrington E.// Anesth.Analg. 1997,85,p.553-559

96. Palus M, KomarekV, Prochazka Z,HrncirZ & Sterbova K (2001b).Synchronization and information,flow in EEG. IEEE Eng Med Bio 1 Magazine 20, 65-71.

97. Paxinos G., Watson Ch. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. 4 th Ed. Acad Press. 1998. 474 p.

98. Phillips A.S. Propofol-fentanyl anesthesia: A comparison with isofluran surgery / A.S. Phillips, T.J. McMurray, P.K. Mirakhur et al. // J. Cardiothoracic & Vascular Anesth: 1994. - Vol. 8. - P. 289-296.

99. Pikovsky A, Rosenblum M& Kurths J, Synchronization-A Universal Con ceptin Nonlinear Sciences. Cambridge University Press, Cambridge, 2001.

100. Polish J. Cognitive and- biological, determinants ofP-300: an integrative review / J. Polish, A. Kok // Biol. Psychol. 1995, Oct. - Vol. 41, № 2. -P. 103-146.

101. Quiroga RQ, KraskovA, Kreuz T& GrassbergerP (2002).Performance of different synchronization measures in real-data: A case study on electroencepha-lographic signals. Phys Rev E 65.

102. Rudolph U& Antkowiak B(2004).Molecular and neuronal substrates for general anaesthetics. Nature Reviews Neuroscience 5, 709-720.

103. Samuelsson P., Lennmarken C. Awareness during anaesthesia: a prospective case study. // Lancet. 2000. - Vol.355, № 9205.-P.707-711.

104. Schwilden H. Concurrent recording of AEP, SSEP and EEG parameters during anaesthesia: a factor analysis // British Journal of Anaesthesia. 2005. — Vol. 95. - No 2. - p. 197-206.

105. Sebel P.S., Bowdle T.A., Ghonein M.M., Gan T.J. The incidence of awareness during anesthesia: A multicenter Unites States study. // Anesth. Analg. — 2004. Vol.99, № 3. - P.833-839.

106. Urban B.W., Bleckwenn M. Concepts and correlations relevant to general anaesthesia. // Br. J. Anaesth. 2002. - Vol. 89, №1. - P. 3-16.

107. Vermegen K.M. Myocardial metabolism during anesthesia with propofol -low dose fentanyl for coronary artery bypass surgery / K.M. Vermegen, S.G. De Hert, P.A. Erpels, H.F. Adriaensen // Brit. J. Anesth. 1991. -Vol. 66.-P. 504-508.

108. Vuyk J. Low bispectral index values in awake volunteers receiving a combination of propofol and midazolam/ Vuyk J Lichtenbelt BJ, Vieveen J, Dahan A, Engbers M, Burm //ANESTHESIOLOGY 2004; 100:179-81

109. Wang M.S. Quantitative electroencephalogram monitoring the depth of anesthesia during skin incision / M.S. Wang, A. Luo, I: Huang // Lhonghua Wai Ke La Lhi. 1997. - Vol. 35, №7. - P. 440-442.

110. White P.F. Use of cerebral monitoring during anaesthesia: effect on recovery profile / P.F. White // Best. Pract. Res. Clin. Anaesthesiol. 2006. - Vol. 20, №1. — P. 181-189.

111. Zhang M. Z., Yu Q., Huang Y. - L., Wang S.-J., Wang X.-R. A comparison between bispectral index analysis and auditory-evoked potentials for monitoring the time to peak Eur. J. Anaesthesiol. - 2007. - Vol.24. - No 10. - p. 876-88