Отдаленные результаты ПУВА-терапии при псориазе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Смирнов, Константин Викторович

• Смирнов, Константин Викторович
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Смирнов, Константин Викторович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Механизм действия и терапевтическая эффективность

ПУВ А-терапии.

1.2. Ранние побочные эффекты ПУВА-терапии.

1.3. Отдаленные побочные эффекты ПУВА-терапии.

1.3.1. Поражение глаз при ПУВА-терапии.

1.3.2. Дегенеративные изменения кожи при ПУВА-терапии.

1.3.3. Опухолевые поражения кожи.

1.4. Профилактика побочных эффектов ПУВА-терапии.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика наблюдаемых больных.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ

3.1. Катамнестические данные больных псориазом при длительной ПУВА-терапии.

3.2. Изучение ранних и отдаленных побочных эффектов у больных псориазом после длительной ПУВА-терапии.

ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛАБОРАТОРНОГО И ИНСТРУМЕНТАЛЬНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ ПОСЛЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ ПУВА-ТЕРАПИИ.

ГЛАВА V. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ, ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ И МОРФОФУНЬСЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В КОЖЕ У БОЛЬНЫХ

ПСОРИАЗОМ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОЙ ПУВА-терапии.

5.1. Клинически непораженная кожа больных псориазом, получивших суммарную дозу УФА от 2067 до 2500 Дж/см

10 биоптатов).

5.2. Клинически непораженная кожа больных псориазом, получивших суммарную дозу УФА более 2500 Дж/см

8 биоптатов).

5.3. Результаты изучения экспрессии маркера пролиферации К1-67 и антиапоптозного белка Ьс1-2 в коже больных псориазом, длительно получавших ПУВА- терапию.

5.4. Динамика уровня меланина в очагах псориаза и непораженной коже у больных псориазом под воздействием длительной ПУВА-терапии.

ГЛАВА VI. РАЗРАБОТКА ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ПУВА-ТЕРАПИИ И ПРОФИЛАКТИКА ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Отдаленные результаты ПУВА-терапии при псориазе»

Таким образом, все еще не достаточно определен риск развития потенциальных отдаленных побочных эффектов, нет единого мнения по вопросу канцерогенности ПУВА, не разработаны оптимальные методы проведения ПУВА и профилактики побочных эффектов. Все это аргументированно показывает актуальность поднятой проблемы.

Цель исследования.

На основании результатов катамнестических, клинико-морфологических, морфометрических, морфофункциональных и иммуногистохимических методов обследования разработать оптимальные методы проведения ПУВА больным псориазом, а также меры профилактики ранних и отдаленных побочных эффектов

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести катамнестическое исследование больных псориазом, длительно получавших ПУВА с суммарной дозой УФА более 2000 Дж/см2, для выявления побочных эффектов и, прежде всего, рака кожи.

2. Изучить клинические, морфологические, морфометрические, морфофункциональные и иммуногистохимические характеристики этих больных.

3. Исследовать влияние длительной ПУВА на гематологические показатели, обменные процессы и функциональное состояние печени.

4. Разработать оптимальные методы проведения ПУВА и меры профилактики ранних и отдаленных побочных эффектов.

Научная новизна работы.

Настоящая работа является первым обобщающим исследованием по изучению отдаленных результатов лечения больных псориазом методом ПУВА в России, в которую вошли наблюдения за пациентами, получавшими это лечение на протяжении многих лет с суммарной дозой УФА от 2067 Дж/см2 до 3195 Дж/см2.

Впервые в нашей стране для изучения данной категории больных проведен комплекс исследований, включающий катамнез, клинико-морфологические, морфометрические, морфофункциональные, иммуногистохимические, гематологические, биохимические и инструментальные методы. Установлена безопасность ПУВА при тщательном отборе больных и правильном проведении этого метода лечения.

Впервые при морфологическом исследовании были изучены биоптаты кожи больных с суммарной дозой до 3195 Дж/см2 и показано, что чем больше получена доза УФА, тем более выражены дискомплектация малышгиева слоя и дистрофические изменения в виде очаговой атрофии эпидермиса, сглаживания сосочков, уменьшения количества клеток, слабого склероза дермы и разрежения эластического каркаса с запустеванием капиллярного русла. Наряду с этим установлено отсутствие выраженных дистрофические изменений при длительных перерывах в лечении ПУВА.

Впервые показано, что длительная фотохимиотерапия приводит к накоплению в эпидермисе и дерме пигментных клеток. Однако количественное определение степени пигментации кожи (мексаметрия) показало, что повышение уровня меланина наблюдается лишь у больных с крапчатой пигментацией, при этом отклонения от показателей скринингового обследования у этих пациентов были незначительны.

Впервые при иммуногистохимическом исследовании биоптатов кожи больных, длительно леченных ПУВА, установлена низкая экспрессия антиапоптозного белка Ьс1-2. Кроме того, показано отсутствие корреляции между экспрессией Ьс1-2 и кумулятивной дозой УФА. Фотохимиотерапия также приводила к ослаблению пролиферативной активности в эпидермисе, о чем свидетельствовало выявление положительной экспрессии маркера пролиферации Кь67 только в 5-10% клеток, что соответствует норме.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Длительная ПУВА-терапия не обладает прямым канцерогенным действием при строгом отборе больных и соблюдении всех правил ее проведения.

2. ПУВА-терапия не оказывает негативного влияния на гемопоэз, обменные процессы и не имеет гепатотоксического действия.

3. Фотохимиотерапия с использованием высоких суммарных доз УФА-излучения приводит к развитию дозозависимых дистрофических изменений в эпидермисе и дерме. Однако эти изменения являются практически полностью обратимыми, т.к. после перерывов в лечении (3 -4 года) отмечается восстановление нормальных морфологических структур кожи.

4. Применение ПУВА-терапии в комплексе с гепатопротекторами, антиоксидантами и фотозащитными средствами обеспечивает не только высокую терапевтическую эффективность, но и приводит к значительному снижению количества побочных эффектов (фототоксических и диспепсических нарушений).

Практическая значимость.

Проведенное исследование показало наряду с высокой терапевтической эффективностью относительную безопасность фотохимиотерапии при правильном проведении этого метода и тщательном отборе больных. Разработана и внедрена в практическое здравоохранение наиболее оптимальная методика проведения ГТУВА-терапии в комбинации с гепатопротекторами, антиоксид антами и фотозащитными средстами, позволяющая сократить суммарную дозу УФА для предотвращения побочных эффектов.

Внедрение результатов исследования в практику.

Полученные результаты внедрены в практику проведения ПУВА-терапии в клинике кожных и венерических болезней ММА им. И.М.Сеченова, а также в учебный процесс на кафедре кожных и венерических болезней лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова.

Апробация работы.

Основные материалы работы докладывались и обсуждались на:

- Научно-практических конференциях кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова (ноябрь 2000 г., март 2006 г.)

Научно-практической конференции «Светотерапия - 2001» (Москва, декабрь 2001г.)

- Междисциплинарном симпозиуме «Новое в дерматологии, андрологии, акушерстве и гинекологии» (Москва, февраль 2004 г.)

- Научно-практической конференции Тульского ОКВД (Тула, сентябрь 2005 г.)

- Заседании МОДВ (ноябрь 2007 г.)

XXV Научно-практической конференции «Рахмановские чтения. Современная дерматовенерология: от истории к инновациям» (Москва, февраль 2008 г.)

Апробация работы состоялась на научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова 25 декабря 2007 г.

Публикации.

Результаты работы изложены в 10 публикациях.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 150 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 4-х глав собственных результатов исследования, заключения и выводов.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Смирнов, Константин Викторович

ВЫВОДЫ

1. На основании комплекса исследований, включающих катамнез, клинико-морфологические, морфофункциональные и иммуно-гистохимические методы, показано, что длительная фотохимиотерапия (с суммарной дозой УФА от 2067 до 3195 Дж/см2) при строгом отборе больных и соблюдении всех правил ее проведения не обладает прямым канцерогенным эффектом. Наиболее распространенными побочными эффектами при фотохимиотерпии являются диспепсические и фототоксические нарушения, которые возникают при неадекватном лечении и устраняются путем, корригирующей терапии. Появление крапчатой пигментации требует проведения повторных биопсий и диспансерного наблюдения.

2. Изучение эритро- и лейкопоэза у больных псориазом, длительно получавшим фотохимиотерпию, не выявило негативного влияния на гематологические показатели. На основании лабораторных данных -биохимического исследования сыворотки крови и ультразвукового исследования органов брюшной полости установлено, что длительная фотохимиотерапия не обладает гепатотоксическим эффектом.

3. Морфологическое исследование биоптатов кожи показало, что чем больше доза УФА, тем более были выражены дискомплектация малышгиева слоя и дистрофические нарушения в виде очаговой атрофии эпидермиса, сглаживания сосочков, уменьшения количества клеток, слабого склероза дермы, разрежения эластического каркаса и запустевания капиллярного русла. При длительном перерыве в лечении ПУВА, даже если суммарная доза УФА больше 3000 Дж/см2, выраженные дистрофические изменения отсутствуют, т.е. происходит восстановление нормальной морфологической структуры кожи, иногда с признаками, характерными для псориаза, о чем свидетельствуют аканггоз эпидермиса в области сосочков за счет малытигиева слоя, нормальная высота сосочков, мелкоочаговый воспалительный инфильтрат, неизмененная эластическая сеть и сохраненные придатки.

4. Иммуногистохимическое исследование выявило низкую экспрессию антиапоптозного белка Ьс1-2 в кератиноцитах, т.е. фотохимиотерапия не приводила к повышению уровня Ьс1-2, при этом показатели его уровня не коррелировали с суммарной дозой УФА.

5. Впервые разработанный комплексный метод фотохимиотерапии с гепатопротекторами, антиоксидантами и фотозащитными средствами показал не только высокую терапевтическую эффективность, но и привел к значительному снижению количества побочных эффектов (фототоксических и диспепсических нарушений).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Фотохимиотерапия (ПУВА-терапия), которая применяется в нашей стране с конца 70-х годов XX столетия, значительно улучшила качество жизни больных псориазом и другими дерматозами. Благодаря высокой эффективности этот метод лечения быстро завоевал себе важное место и поставил на новую основу не только терапию псориаза, но и дал новые импульсы к его изучению.

Механизм действия ПУВА при псориазе окончательно не выяснен. Основное значение придается взаимодействию активированного фотосенсибилизатора с ДНК клеток эпидермиса, в результате чего образуются монофункциональные связи с пиримидиновыми основаниями, а затем бифункциональные связи и перекрестные сшивки между цепями ДНК, что приводит к торможению клеточной пролиферации за счет временного подавления синтеза нуклеиновых кислот и белка.

К достоинствам метода можно отнести высокую эффективность, быстрое получение результатов (первые признаки регресса кожных проявлений отмечаются уже после 4-6 процедур), длительную ремиссию от полугода до нескольких лет, ограниченный перечень противопоказаний для применения метода, хорошую переносимость, возможность амбулаторного лечения без отрыва от работы и учебы, комфортные условия, отсутствие эффекта "привыкания" (высокая эффективность повторных курсов лечения).

С момента начала использования ПУВА-терапии в дерматологии наряду с описанием достоинств в литературе стали появляться публикации и о побочных явлениях, возникающих в результате применения данного метода лечения. Наибольший интерес вызывает вопрос о возможном канцерогенном действии ФХТ, особенно при длительном ее использовании, и мнения дерматологов по этому поводу оказались диаметрально противоположны (Henseler Т. с соавт., 1987; Stern R.S., 1992; Harnes D.K., Thune P., 1993 и т.д.). В нашей стране имеются единичные работы, посвященные данному вопросу, и они также носят противоречивый характер (Владимиров В.В., 1985; Хапилова В.И. и соавт., 1990; Молочков В.А., Кунцевич Ж.С., 2003; Олисова О.Ю. и соавт., 2004). Все вышесказанное подтверждает актуальность поднятой проблемы.

Под нашим наблюдением находилось 90 больных псориазом, длительно лечившихся методом ФХТ и получивших суммарную дозу УФА более 2000 Дж/см2 (от 2067 до 3195 Дж/см2). В основном все больные имели распространенные рефрактерные формы псориаза, резистентные к общепринятым современным методам лечения, протекающие с частыми рецидивами.

Сопутствующие заболевания были немногочисленны и выявлялись у 79 больных (87,8%) больных. Среди них преобладали заболевания желудочно-кишечного тракта и очаги фокальной инфекции: хронический гастрит - у 22 (24,2%), язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки - у 9 (10%), хронический холецистит - у 13 (14,4%), желчекаменная болезнь -у 3 (3,3%), хронический колит - у 5 (5,6%), хронический тонзиллит - у 12 (13,3%), хронический трахеит - у 1 (1,1%), сахарный диабет - у 3 (3,3%), хронический пиелонефрит - у 4 (4,4%), хронический простатит - у 7 (7,7%), мочекаменная болезнь - у 2 (2,2%), дерматологические заболевания - у 6 (6,7%). У 6 (6,7%) больных прослеживалась связь очагов хронических инфекций (хронический тонзиллит, хронический пиелонефрит) с началом заболевания.

По реакции чувствительности кожи на ультрафиолетовое облучение мы отбирали больных с II и III фототипом, у которых ФХТ показывает наиболее высокую эффективность и наименьшее количество осложнений от воздействия УФА.

После всестороннего обследования с целью исключения противопоказаний все больные в связи с рецидивами псориаза неоднократно получали ПУВА-терапию по методике 3-х или 4-х разового облучения в неделю, используя в качестве фотосенсибилизатора «пувален», а последние годы - «оксорален-ультра». Перед началом лечения больным определяли МЭД.

Учитывая указания в зарубежной литературе на взаимосвязь развития рака кожи у больных, лечившихся методом ПУВА, и использования этими пациентами ранее в течение длительного времени наружных дегтярных препаратов, ускоренных электронов, фототерапии УФБ, рентгеновского облучения, препаратов мышьяка, имеющих отсроченный канцерогенный эффект (Bruynzeel I. и соавт., 1998; Gritiyarangsan Р. и соавт., 1995; Momtaz К., Fitzpatrick Т.В., 1998), мы особое внимание уделяли тщательному сбору анамнеза в отношении этих данных. В наблюдаемой нами группе таких больных не было, однако 7 (7,8%) больных до лечения методом ПУВА получали метотрексат. Что касается таких провоцирующих факторов, как рентгеновское облучение, препараты мышьяка, ускоренные электроны, то в России для лечения псориаза они не применяются.

За время лечения больные получили от 18 до 25 курсов ФХТ с общим числом процедур от 474 до 880 и суммарной дозой УФА от 2067 до 3195 Дж/см2. Конечная доза УФА в каждом курсе больных редко превышала 5 Дж/см2, т.е. была не очень высокой, что отразилось в итоге на суммарной дозе УФА, которая для столь длительного времени лечения (от 13 до 25 лет) была умеренной. Однако, в первые курсы ФХТ разовая доза УФА у некоторых больных достигала 10 - 13 Дж/см2. Столь пристальное внимание к невысоким разовым дозам УФА объясняется тем, что риск развития рака кожи, в основном плоскоклеточной карциномы, по мнению Stern R.S. и соавт. (1984), выше у пациентов, подвергшихся воздействию высоких доз по сравнению с пациентами, получавших низкие разовые дозы УФА.

Анализируя количество процедур, курсов и суммарную дозу УФА, мы установили, что прослеживается прямо пропорциональная связь длительности лечения и суммарной дозы УФА: чем больше число курсов и процедур, тем больше суммарная доза УФА.

В основном ПУВА применяли в виде монотерапии, но за время наблюдения хотя бы раз сочетали с какими-нибудь другими средствами (ретиноиды, антралин, калыдапотриол, топические кортикостероиды). При одновременном применении ФХТ с одним из перечисленных препаратов для достижения клинического излечения требовалось меньшее количество процедур и, соответственно, меньшая суммарная доза УФА по сравнению с монотерапией. Ни в одном наблюдении мы не применяли сочетание ФХТ с метотрексатом, так как имеются сообщения о возможном канцерогенном действии комбинации этих препаратов (Zumtobel U. и соавт., 2001).

При изучении эффективности ПУВА нами, как и другими авторами (Бабаянц P.C. и соавт., 1981; Каламкарян A.A. и соавт., 1983; Скрипкин Ю.К. и соавт., 1983) было установлено, что более длительный однократный курс лечения требовался при экссудативном псориазе и псориатической эритродермии, чем при вульгарном псориазе (42±10, 48±11,35±8 дней соответственно).

Из 90 больных у 47 (52,2%) больных по окончании основного курса ПУВА применялась поддерживающая терапия.

При определении сроков ремиссии было установлено, что при проведении поддерживающей терапии длительность клинической ремиссии (более 2 лет - 42,5%) практически не отличалась от таковой у пациентов, которые лечились без поддерживающей терапии (35%), что ставит вопрос о целесообразности ее применения.

У большинства больных лечение методом ФХТ проводили 1 раз в 1 - 2 года в связи с упорным псориатическим процессом, протекающим почти с ежегодным обострением.

Катамнестическое исследование показало, что из 90 больных за все время лечения 48 (53,3%) отмечали один или несколько ранних побочных эффектов, которые были кратковременными и проходили по окончании курса ПУВА. У наблюдаемых больных их можно объединить в группы по общим признакам: диспепсического характера (тошнота, рвота, боли в правом подреберье, чувство дискомфорта и тяжести в желудке, потеря аппетита), фототоксического (фотодерматит, сухость кожного покрова, зуд) и другие (головная боль).

Среди ранних побочных эффектов, возникающих во время проведения процедур от приема фотосенсибилизатора, чаще всего отмечались преходящая тошнота (у 15 больных - 16,7%), чувство дискомфорта и тяжести в желудке (у 9 больных - 10%), снижение аппетита (у 8 больных -8,9%). Как правило, они были обусловлены неправильным приемом препарата («пувалена» или «оксоралена-ультра»), не приуроченным к приему пищи (плотному нежирному завтраку) или наличием сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта, которая не являлась противопоказанием для ПУВА-терапии.

Побочные эффекты от действия ультрафиолетовых лучей сводились к проявлению фотодерматита - у 9 больных (10%), сухости кожных покровов (у 7 больных - 7,8%) и зуда (у 8 больных - 8,9%). В основном фотодерматит в виде эритемы развивался на открытых участках кожного покрова - лице и шее, т.е. местах, хронически подвергающихся действию естественных ультрафиолетовых лучей. У некоторых больных эритема возникала в складках или внутренних поверхностях конечностей, мало доступных для проникновения УФА во время процедур ФХТ. Ни у одного больного не было отмечено пузырных высыпаний при фотодерматите.

Небольшой процент развития фотодерматита (10%) мы объясняем индивидуальным подбором дозы УФА для каждого больного с учетом его фототипа кожи, медленным наращиванием разовой дозы УФА, контролем правильности отпуска процедур и соблюдением правил ФХТ, которые ограничивают пребывание больных во время лечения под прямыми лучами солнца.

Явления фотодерматита купировались путем назначения антигистаминных препаратов и различных местных средств, в том числе и топических кортикостероидов.

Ни в одном наблюдении в связи с побочными эффектами, возникшими в процессе проведения ПУВА, лечение не было прекращено.

При изучении отдаленных результатов ФХТ, учитывая наш и зарубежный опыт, мы особое внимание обращали на появление пигментных нарушений, прежде всего крапчатой пигментации, или «ПУВА-веснушек», которые были обнаружены у 28 (31,1%) больных. При этом перед первым курсом ФХТ никаких нарушений пигментации у этих больных отмечено не было.

Чаще всего крапчатая пигментация появлялась после уже неоднократных курсов ПУВА, однако мы не обнаружили прямой зависимости появления пигментных пятен у этих больных от количества курсов ФХТ и, соответственно, от суммарной дозы УФА, что является, скорее всего, свидетельством неодинаковой способности пигментных клеток синтезировать меланин у разных людей.

При опросе этих пациентов мы выяснили, что помимо почти ежегодной ПУВА-терапии, они старались получать на юге бесконтрольную гелиоталассотерапию, что мешает объективно оценить появление крапчатой пигментации как отдаленного эффекта ПУВА-терапии.

Следует отметить, что пигментных пятен мы не встречали у больных с фототипом III, т.е. у смуглых людей с карими глазами.

Так как имеются сообщения о канцерогенном эффекте ПУВА-терапии, одной из основных задач нашего исследования было оценить риск развития опухолей кожи у больных, длительно получавших ПУВА. При тщательном осмотре больных ни у одного из них мы не обнаружили признаков рака кожи или предраковых заболеваний, что говорит об отсутствии канцерогенного действия ПУВА. Если проанализировать результаты зарубежных исследователей, указывающих на развитие неоплачий кожи, в основном плоскоклеточного рака, у больных длительно лечившихся ПУВА, то практически во всех работах ученые ссылаются на то, что все пациенты с опухолями подвергались воздействию различных канцерогенов до начала ПУВА или имели в анамнезе какие-то провоцирующие факторы вплоть до рака кожи (Torinuki W., Tagami Н., 1988; Heseler Т. и соав., 1987). На наш взгляд такой подход является недопустимым. В этих наблюдениях ПУВА-терапия действительно может выступать как промоутер иммунодепрессии.

С целью определения зависимости между числом проведенных курсов ГТУВА и частотой возникновения рака кожи мы рассчитали коэффициент корреляции по результатам обзорных работ, сообщающих о случаях развития рака кожи у больных, получивших большие суммарные дозы УФА. С достоверностью более 99,99% можно утверждать, что зависимость между числом проведенных курсов ПУВА-терапии и частотой возникновения рака кожи не выявлена, так как имеется слабая связь между данными показателями.

Для более объективного освещения этой проблемы мы параллельно изучали амбулаторные карты больных с различными неоплазиями кожи (кератоакантома, плоскоклеточный и базальноклеточный рак кожи, меланома) с целью выяснения наличия в анамнезе у них проводимой ранее ПУВА-терапии.

Среди 100 обследуемых больных контрольной группы ни у одного из них не выявлен такой провоцирующий фактор, как ПУВА-терапия в прошлом, однако инсоляция в качестве возможной причины развития плоскоклеточного и базальноклеточного рака кожи отмечалась на первом месте.

Таким образом, если ПУВА-терапия применяется со строгим соблюдением правил проведения процедур, когда категорически исключаются больные с наличием провоцирующих факторов и других противопоказаний в анамнезе, количество побочных эффектов будет минимальным. Отсроченные побочные эффекты могут быть снижены также путем ограничения общей дозы и частоты облучения, в т.ч. за счет комбинирования ПУВА с другими методами.

Одной из задач, которая стояла перед нами, было изучение влияния длительной ФХТ на гематологические показатели, обменные процессы и функциональное состояние печени. В связи с тем, что клетки крови высоко дифференцированы и активно участвуют в обменных и защитных процессах организма, при приеме некоторых лекарственных средств, в частности фотосенсибилизаторов, могут наступить поражения кроветворной ткани костного мозга или непосредственно клеток периферической крови. В литературе имеются сообщения, что in vitro ПУВА действует лимфотоксически (Schmoeckel С. и соавт. 1978). Изучение эритро- и лейкопоэза у 90 наблюдаемых больных псориазом не выявило отклонений от нормы, что позволяет сделать вывод об отсутствии влияния длительной фотохимиотерапии на гематологические показатели. Однако, учитывая теоретическую возможность изменений в периферической крови, метод ПУВА должен применяться с обязательным контролем развернутого клинического анализа крови до и после очередного курса.

В связи с встречающимися в зарубежных исследованиях указаниями о возможном повреждении печени в процессе лечения фотосенсибилизирующими препаратами, содержащими 8-МОП (Pariser D.M., Wyles R.J., 1980), нами была поставлена задача по изучению обменных процессов и состояния паренхимы печени при длительном применении ПУВА у больных псориазом. Изучение углеводного, жирового, белкового, пигментного обменов и ферментативной активности не выявило статистически достоверных отклонений от нормы. Имеющиеся у некоторых больных изменения в биохимических анализах крови (повышение уровня глюкозы - у 5 (5,6%) больных, повышение креатинина - у 3 (3,3%), снижение белка - у 2 (2,2%) больных, повышение холестерина - у 9 (10%) больных, повышение трансаминаз - у 3 (3,3%) больных, повышение общего билирубина - у 3 (3,3%) больных) вполне могут бьггь объяснены наличием различной сопутствующей патологией. Результаты биохимического исследования сыворотки крови дают основания считать, что длительная ПУВА не оказывает никакого влияния на обменные процессы у больных псориазом.

При ультразвуковом исследовании паренхимы печени у 3 из 90 (3,3%) больных были выявлены участки инфильтрации от мелкоточечных очагов малой плотности с нечеткими границами до очагов повышенной плотности, при этом в 2-х наблюдениях нельзя было исключить алкогольное поражение печени. Результаты биохимического исследования крови у одного (1,1%) больного показывали увеличение трансаминаз (ACT и AJ1T), а у двух других (2,2%) больных были в пределах нормы. Анализ биохимических показателей в зависимости от величины и плотности очагов инфильтрации паренхимы печени не выявил никакой корреляции между ними, тем не менее 2-м больным с очагами инфильтрации повышенной плотности было рекомендовано лечение методом ПУВА прекратить.

Таким образом, многоплановое изучение функционального состояния печени позволило исключить гепатотоксическое (цитолитическое) действие фотохимиотерапии при длительном ее применении. Очевидно, что в реакции печени на ФХТ существенную роль играет ее исходное состояние, в связи с чем особое внимание должно уделяться тщательному обследованию пациентов перед началом лечения этим методом для выявления противопоказаний.

Морфологическое изучение 18 биоптатов непораженной кожи больных псориазом, получивших от 2067 до 3195 Дж/см2 УФА выявило динамику структурных изменений: чем больше была получена доза УФА, тем более были выражены диском плектация мальпигиева слоя и дистрофические изменения в виде очаговой атрофии эпидермиса, сглаживания сосочков, уменьшения количества клеток, слабого склероза дермы, разрежения эластического каркаса и запустевания капиллярного русла. С целью исключения влияния процессов естественного старения кожи на общую морфологическую картину для проведения гистологического исследования мы отобрали больных в возрастной группе от 34 до 45 лет. Полученные данные согласуются с результатами Олисовой О.Ю. и соавт. (1993), также обнаруживших дистрофические изменения в коже у больных, получивших большую суммарную дозу УФА, однако этими авторами изучались биоптаты кожи с суммарной дозой около 2000 Дж/см2.

В то же время при перерывах между курсами в 3 - 4 года (во время ремиссий), даже если кумулятивная доза УФА была больше 3000 Дж/см2, отмечалось восстановление нормальных морфологических структур кожи, иногда с признаками, характерными для псориаза, а именно выявлялись акантоз с удлинением эпидермальных выростов в области сосочков за счет мальпигиева слоя, нормальная высота сосочков, мелкоочаговый воспалительный инфильтрат, неизмененная эластическая сеть и сохраненные придатки. Изучение австрийскими дерматологами участков кожи от больных, не получавших ПУВА в течение даже 4 месяцев, показали, что дистрофические изменения полностью обратимы (Melski J.W. и соавт., 1977), а Berne В. и соавт. (1984) вообще не обнаружили никаких дегенеративных изменений кожи ни на участках, подвергшихся облучению, ни на других участках кожи у пациентов получивших в течение 5-8 лет невысокие суммарные дозы УФА.

Как показало наше исследование, длительная ПУВА приводит к накоплению в эпидермисе и дерме пигментных клеток. Большое содержание меланоцитов особенно наблюдается в коже больных, у которых клинически имеется крапчатая пигментация, что в обязательном порядке требует проведения повторных биопсий у таких больных с целью своевременного выявления морфологических изменений.

Ни в одном наблюдении мы не обнаружили атипичных клеток, говорящих об опухолевом росте.

Иммуногистохимическое исследование биоптатов кожи больных, длительно получавших ПУВА, подтвердило существенное снижение пролиферативной активности клеток эпидермиса. Положительная экспрессия маркера пролиферации Ki-67 выявлена только в 5-10% клеток, что соответствует норме. Экспрессия Ki-67 в клетках дермального инфильтрата отсутствовала.

Изучение экспрессии антиапоптозного белка bcl-2 в процессе иммуногистохимического исследования биоптатов выявило ее низкий уровень. При сравнении результатов иммуногистохимического исследования двух групп мы не обнаружили связи между суммарной дозой УФА и экспрессией антиапоптозного белка bcl-2 (в группе с суммарной дозой от 2067 до 2500 Дж/см2 было 50% положительных биоптатов, в группе с суммарной дозой от 2500 до 3195 Дж/см2 - 37,5%), тем более что экспрессия bcl-2 во всех наблюдениях была низкой. Wrone-Smith Т. и соавт. (1997) показали, что нормальные кератиноцигы (in vitro) характеризуются низким уровнем антиапоптозного белка bcl-2. Таким образом, ПУВА-терапия не приводит к повышению экспрессии антиапоптозного белка, что снижает вероятность развития неоплазий, характеризующихся его высоким уровнем.

При оценке степени пигментации кожи в очагах псориаза до и после ПУВА с помощью мексамегрии были зафиксированы 'фанзигорные нарушения. При воздействии на очаги псориаза УФА происходило увеличение уровня меланина почти в 2,5 раза, что клинически выражалось в избыточной пигментации кожи в виде загара после завершения курса фотохимиотерапии. Спустя 6 месяцев уровень меланина восстанавливался до нормальных показателей.

У больных, получивших несколько курсов фотохимиотерапии (18 - 25), в очагах непораженной кожи (на местах регрессировавших высыпаний) уровень меланина сохранялся в пределах нормальных показателей. Повышенный уровень меланина наблюдался в коже больных, у которых клинически имелась крапчатая пигментация, но результаты мексаметрии показывали у этих пациентов незначительное отклонение от показателей скринингового обследования.

Для разработки оптимальной методики проведения ФХТ с целью достижения высокой эффективности и одновременного предотвращения побочных эффектов как отдаленных, так и ранних, под наблюдением находилось 60 больных псориазом, ранее не лечившихся методом ПУВА.

Учитывая то, что ферментативная система печени отвечает за метаболизм лекарственных средств, для профилактики возможного гепатотоксического эффекта фотосенсибилизаторов этим больным на протяжении всего курса ПУВА-терапии одновременно с приемом «оксоралена-ультра» мы назначали гепатопротектор - "эссенциале-форте Н" - по 2 капсулы 3 раза в день. Возможно, именно прием больными гепатопротектора в процессе лечения способствовал стабилизации уровней трансаминаз (ACT, AJ1T, у-ГТ) в сыворотке крови, т.к. ни у одного из них не было выявлено отклонений от нормы в этих показателях. Наоборот, отмечалась тенденция к снижению уровня ферментов после проведенного курса терапии, однако статистической значимости эти изменения не имели (р>0,05). Прием "эссенциале-форте Н" во время ПУВА привел также к снижению жалоб больных на тошноту и чувство тяжести в желудке. Ни у одного больного не отмечалось рвоты и болей в правом подреберье.

Поскольку дозировка фотосенсибилизатора для каждого больного постоянна, то для достижения терапевтического эффекта приходится варьировать дозу УФА в зависимости от чувствительности кожи пациента к этому виду излучения. Чтобы избежать фототоксической реакции, связанной с приемом фотосенсибилизатора и общим ультрафиолетовым облучением, необходимо правильное определение дозы УФА, которая должна обеспечить как эффективность, так и безопасность применения метода ФХТ. В качестве критерия начальной дозы облучения берется минимальная фотоэритемная доза (МЭД).

В соответствии с классификацией типов кожи, предложенной В.В.Владимировым (1981), по которой пациенты делятся на три группы по характеру реакции на солнечное излучение: 1-я группа - эритема без пигментации (тип А), 2-я группа - эритема с последующей пигментацией (тип Б) и 3-я группа - пигментация без эритемы (тип В), нами была разработана методика по определению МЭД, позволяющая не только более точно определять минимальную эритемную дозу, но и избегать нежелательных побочных эффектов при проведения ПУВА. ГГУВА-терапию после определения МЭД мы начинали с доз УФА, меньших МЭД на 0,5 - 1 Дж/см2.

Особую настороженность вызывает возможность развития фотодерматита, так как его появление замедляет процесс лечения, вызывая негативную реакцию у пациентов. Во избежание фототоксического эффекта при лечении больных, весьма важно правильное и осторожное отношение к дозировке УФА. Необходимо очень постепенное ее наращивание, и хотя это удлиняет сроки лечения, в то же время сводит к минимуму побочные реакции.

С целью профилактики ф'отодерматитов 60 больным во время проведения сеансов ФХТ и по их окончании, если необходимость требовала нахождения пациента на открытом воздухе, мы назначали фотозащитное средство «Фотодерм минеральный экран» на участки кожи с хроническим повреждением солнечным светом: лицо, уши, шею, другие открытые поверхности тела, а также на соски и мужские гениталии, учитывая опыт Гарвардской медицинской школы (Бостон, США), при этом на лицо применялся крем, а на другие участки - молочко для тела.

Кроме того, больные строго следовали нашим рекомендациям ограничивать пребывание под действием прямых солнечных лучей, постоянно используя в случае необходимости фотозащитные средства, с осторожностью относиться к медикаментам, имеющим фотосенсибилизирующее действие, и не принимать их во время ФХТ и т.д. Ни у одного из 60 больных не было отмечено явлений фотодерматита при использовании фотозащитных средств и выполнении всех рекомендаций.

Учитывая то, что УФА-лучи на клеточном уровне ведут к образованию свободных радикалов, причиняющих вред мембранным липидам и белкам и приводящих к фотостарению, 60 больным псориазом (48 - вульгарный псориаз, 12 - экссудативный) мы совместно с ПУВА-терапией также назначали комплекс «антиоксидант» по 1 капсуле 2 раза в день в течение всего курса ПУВА и в течение еще одного месяца по окончании лечения.

В группе больных вульгарным псориазом после проведенного комплексного лечения уменьшение показателей индекса РА81 на 75% и более отмечалось у 45 (93,75%) больных, снижение показателей от 50 до 74% зарегистрировано у 3 (6,25%) больных.

Изменения показателей индекса РАБ! в группе больных экссудативным псориазом после лечения в процентном соотношении выглядело следующим образом: уменьшение выраженности клинических проявлений на 75% и более отмечалось у 9 (75%) больных, уменьшение индекса на 50-74% от исходного значения выявлено у 3 (25%) больных.

Ухудшения течения кожного процесса, проявляющегося в увеличении индекса РА81, в обеих группах не отмечено. Таким образом, у 90% больных было достигнуто клиническое излечение, а у 10% - значительное улучшение.

Нами были изучены основные показатели при проведении комплексной ПУВА-терапии, а именно, число процедур, длительность лечения и суммарная доза УФА-излучения по сравнению с контрольной группой больных, получающих ГГУВА в виде монотерапии. При достижении клинического излечения и значительного улучшения у больных псориазом на фоне комплексной ПУВА-терапии отмечалась тенденция к снижению количества процедур с одновременным уменьшением длительности лечения и суммарной дозы УФА по сравнению с таковыми показателями в контрольной группе, однако статистической достоверности эти изменения не имели.

Проведенное лечение дает основание сделать вывод, что применение комплексной ПУВА-терапии позволяет при одновременном повышении безопасности сократить длительность экспозиции и уменьшить частоту сеансов, что является немаловажным фактором для профилактики отдаленных побочных эффектов.

Все вышеизложенное позволило на основании полученных результатов нашего исследования разработать методические рекомендации по оптимальной тактике ведения больных при использовании метода ПУВА-терапии для достижения высокой эффективности и снижения количества побочных эффектов.

В заключение следует сказать, что метод фотохимиотерапии при лечении больных псориазом обладает высокой эффективностью и имеет ряд достоинств, связанных с удобством его применения. По эффективности альтернативным методом является лишь иммуносупрессивная терапия, дающая иногда весьма серьезные осложнения. Несмотря на то, что ФХТ может вызывать побочные эффекты, мы должны помнить, что при проведении строгого отбора пациентов для данного метода лечения, индивидуальной оценке риска и пользы, использовании средств защиты от УФ - излучения, приеме антиоксидантов, гепатопротекторов и сочетании ФХТ с другими методами лечения псориаза для уменьшения суммарной дозы УФА, этот риск будет минимален.

Методические рекомендации для проведения ПУВА-терапин

1) Каждому больному необходимо определять минимальную эритемную дозу (МЭД), после чего начинать лечение с дозы УФА, меньшей МЭД на 0,5 - 1 Дж/см2.

2) Увеличивать разовую дозу УФА осторожно и постепенно в зависимости от типа кожи, но не более чем на 1 Дж/см2.

3) Предпочтительно проводить ПУВА-терапию пациентам с типом кожи Б (И) и В (III) (по В.В.Владимирову), оптимально чувствительным к этому виду излучения.

4) Не применять ПУВА больным, имеющим в анамнезе злокачественные новообразования кожи, опухолевые процессы внутренних органов, а также указания на длительное лечение в прошлом дегтярными препаратами, мышьяком, рентгеновским облучением, ускоренными электронами, имеющими отсроченный канцерогенный эффект.

5) Перед каждым курсом ПУВА-терапии тщательно обследовать больных для выявления других противопоказаний.

6) Одновременно с приемом фотосенсибилизатора (во время нежирного плотного завтрака) принимать гепатопротекторы для предотвращения гепатотоксического эффекта.

7) При непереносимости перорального фотосенсибилизатора применять его в виде наружных лекарственных форм, однако показанием к наружному применению фотосенсибилизатора являются ограниченные формы псориаза.

8) Перед проведением процедур наносить фотозащитные средства на открытые участки кожного покрова, хронически подвергающиеся воздействию ультрафиолетового облучения, а также на соски и мужские гениталии.

9) Использовать фотозащитные средства по окончании процедуры при вынужденном нахождении пациента под прямыми лучами солнца.

10) Больным, получающим ПУВА, избегать бесконтрольной гелиоталассотерапии в географических зонах с повышенной инсоляцией.

11) Для уменьшения количества процедур и суммарной дозы УФА метод ПУВА-терапии необходимо сочетать с приемом антиоксидантов, предотвращающих образование свободных радикалов.

12) Для сокращения суммарной дозы УФА-излучения при рефрактерных формах псориаза рекомендовано назначать невысокие разовые дозы УФА (до 5 Дж/см2).

13) С этой же целью сочетать ПУВА с ретиноидами, антралином, калыдапотриолом и местными кортикостероидами.

14) Избегать комбинированного применения ПУВА и метотрексата.

15) При длительном применении ПУВА-терапии всем больным обязательно проводить мексаметрию по определению уровня меланина, а при необходимости повторные биопсии кожи, особенно при наличии в клинической картине крапчатой пигментации или «ПУВА-веснушек».

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Смирнов, Константин Викторович, 2008 год

1. Аковбян В.А. Обоснование ограничительного режима ФХТ псориаза в условиях экологической инсоляции. Вестник дерматол. венерол. , 1987, 7: 40-42.

2. Аковбян В.А. Структура побочных явлений фотохимиотерапии больных псориазом в условиях наружной инсоляции. Вопросы патогенеза и терапии кожных и венерических заболеваний. Ташкент, 1989: 17-19.

3. Ашмарин Ю.Я., Бекренев И.П., Найденов Ю.Н., Фролова Л.И. К вопросу о фотохимиотерапии дерматозов. Материалы симпозиума «Фотохимиотерапия кожных болезней, опыт, перспективы», Москва, 1983: 57-62.

4. Бабаянц P.C., Владимиров В.В., Куликова Е.П., Паничкина Г.С. Лечение псориаза методом фотохимиотерапии (ПУВА). Вестник дерматологии и венерологии, 1980, 10: 4-7.

5. Бабаянц P.C., Владимиров В.В., Паничкина Г.С., Куликова Е.П. Фотохимиотерапия псориаза. Материалы симпозиума «Обмен опытом лечения больных кожными болезнями методом ПУВА (фотохимиотерапии)», Москва, 1981: 11-13.

6. Бабаянц P.C. Опыт и итоги применения метода фотохимиотерапии в дерматологической практике. Материалы симпозиума «Фотохимиотерапия кожных болезней, опыт, перспективы», Москва, 1983: 5-9.

7. Бульвахтер JI.A., Быковская Е.А. Использование ретиноидов в лечении больных псориазом. Тезисы докладов научно-практической конференции «Современные вопросы патогенеза и терапии псориаза и распространенных аллергических дерматозов», Москва, 1998:18.

8. Владимиров В.В. О принципах фотохимиотерапии и определении начальной дозировки длинноволновых ультрафиолетовых лучей при лечении методом фотохимиотерапии (ПУВА). Вестник дерматологии и венерологии, 1981, 1: 19-24.

9. Владимиров В.В. Тактика ведения больных псориазом при лечении методом фотохимиотерапии. Вестник дерматологии и венерологии, 1983, 7: 55-57.

10. Владимиров В.В. Фотохимиотерапия больных псориазом. Дисс. докт. мед. наук, Москва, 1985.

11. Владимиров В.В., Меньшикова J1.B. Современные представления о псориазе и методы его лечения. Русский медицинский журнал, 1998, т.6, 20(80): 1318-1323.

12. Владимиров В .В., Самцов А.В., Герасимова Н.М., Никулин Н.К. Многоцентровое исследование клинической эффективности псоркутана в терапии больных псориазом. Вестник дерматологии и венерологии, 1999,1: 50-51.

13. Владимиров В.В. Светотерапия в лечении кожных болезней. Les nouvelles esthetiques. Русское издание, 2003, 2: 90-96.

14. Владимиров В.В., Олисова О.Ю., Пушкина М.Ю. Профилактика побочных явлений ПУВА-терапии. Вестник последипломного образования, 2004, 1: 40.

15. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И. и др. Физико-химические основы фотобиологических процессов. Москва, «Высшая школа», 1989: 199.

16. Волнухин В.А. Фотохимиотерапия больных ограниченной склеродермией с учетом изменений структуры кожи, состояния иммунной системы и метаболизма соединительной ткани. Автореферат дисс. док. мед. наук. Москва, 2004.

17. Довжанский С.И., Шерстнева В.Н. Фотохимиотерапия (ПУВА) -клинико-экспериментальные данные и результаты лечения при хронических дерматозах. Вестник дерматологии и венерологии, 1983, 2: 11-15.

18. Заерко В.В. Применение метотрексата в сочетаниис ПУВА-терапией и селективной фототерапией в комплексном лечении псориаза. Вестник дерматологии и венерологии, 1994, 3: 32-33.

19. Захарова О.Ю. Фотохимиотерапия больных бляшечным парапсориазом. Автореферат дисс. канд. мед. наук, Москва, 1986.

20. Казанцева И.А., Шахтмейстер И.Я., Владимиров В.В., Приблудный В.И. Изменения эпидермиса при поздних рецидивах псориаза после фотохимиотерапии. Вестник дерматологии и венерологии, 1981, 10: 4-7.

21. Каламкарян A.A., Марзеева Г.И., Мордовцев В.Н., Чистякова И.А. и др. Первый опыт фотохимиотерапии больных псориазом в СССР. Вестник дерматологии и венерологии, 1979,1: 7-12.

22. Каламкарян A.A., Марзеева Г.И., Кирсанова М.М. Физические факторы в лечении больных псориазом. Вестник дерматологии и венерологии, 1981,12: 11-16.

23. Комов О.П., Политов В.Ф., Салук Ю.В., Пыжик И.М. Фотохимиотерапия дерматозов. Здравоохранение Белоруссии, 1985, 2: 56-58.

24. Кубанова A.A., Жилова М.Б., Резайкина A.B. Эффективность применения неотигазона в терапии больных с тяжелыми формами псориаза. Вестник дерматологии и венерологии, 2000,3: 11-12.

25. Лушников Е.Ф., Загребин В.М. Апоптоз клеток: морфология, биологическая роль, механизмы развития. Архив патологии, 1987, т. 49, 2: 84-89.

26. Машкиллейсон А.Л., Новодранова О.В., Тищенко Е.Л. ПУВА-терапия грибовидного микоза и бляшечного парапсориаза. Материалы симпозиума «Фотохимиотерапия кожных болезней, опыт, перспективы», Москва, 1983: 43-51.

27. Машкиллейсон А.Л., Шахтмейстер И.Я., Кулагин В.И. Применение ультралана и ультрапрокта в дерматологической практике. Вестник дерматологии и венерологии, 1993,6: 7-9.

28. Молочков В.А., Кунцевич Ж.С. Случай развития гигантской кератоакантомы после ПУВА-терапии. Клиническая дерматология и венерология, 2003,4: 20-21.

29. Нуреев Г.Г., Марачковская В.И., Шайхразиева В.И., Макарова Т.В. Фотохимиотерапия некоторых дерматозов. Казанский медицинский журнал, 1985, т. 66,4: 287-289.

30. Олисова О.Ю., Пестерева Е.П., Атькова Е.О. Отдаленные результаты лечения больных псориазом методом ПУВА. Тезисы докладов к 70-летию дермато-венерологической службы Тульской области, 1993: 10.

31. Олисова О.Ю., Смирнов К.В. ПУВА-терапия в дерматологии. Российский журнал кожных и венерических болезней, 2001,6: 71.

32. Олисова О.Ю. Современные подходы к ведению больных псориазом. Русский медицинский журнал, 2004, т. 12, 4 (204): 182-185.

33. Петрович Ю.А., Гуткин Д.В. Свободно-радикальное окисление и его роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса. Патологическая физиология и экспериментальная терапия, 1986, 5: 85-92.

34. Потапенко А .Я., Кягова A.A. Применение антиоксидантов для исследования и оптимизации фотохимиотерапии. Биологические мембраны, 1998,2: 213-220.

35. Романенко Г.Ф., Николаева В.В:, Петрова И.Л. и др. Опыт и перспективы фотохимиотерапии в лечении дерматологических больных. Материалы симпозиума «Фотохимиотерапия кожных болезней, опыт, перспективы», Москва, 1983: 34-38.

36. Романенко В.Н., Шлонов В.Г., Шевченко Т.И. Сочетание ФХТ и гипербарической оксигенации в лечении больных с распространенными и тяжелыми формами псориаза (клинико-морфологическое исследование). Вестник дерматологии и венерологии, 1994, 3: 22-25.

37. Рошупкин Д.И., Мурина М.А. Фотобиологические процессы в биомембранах при действии ультрафиолетового излучения на клетки, ткани и органы животных. Биофизика, 1993, т. 38, 6:1053-1068.

38. Русак Ю.Э. Разработка и совершенствование патогенетических методов лечения псориаза на основе фототерапии. Автореферат дисс. канд. мед. наук. Москва, 1997.

39. Сидцикви А.Х., Кормане Р.Х. Диспансерное изучение побочных эффектов ПУВА-терапии. Материалы симпозиума «Фотохимиотерапия кожных болезней, опыт, перспективы». Москва, 1983: 63-65.

40. Скрипкин Ю.К., Уджуху В.Ю., Короткий Н.Г. и др. К вопросу о клинической эффективности и частоте осложнений при фотохимиотерапии больных хроническими дерматозами. Вестник дерматологии и венерологии, 1983,2: 8-11.

41. Скрипкин Ю.К., Уджуху В.Ю., Короткий Н.Г. и др. О клинической эффективности и месте фотохимиотерапии в комплексном лечении больных нейродермитом. Вестник дерматологии и венерологии, 1984, 12: 4-6.

42. Скрипкин Ю.К., Каламкарян A.A., Мандель А.Ш. и др. Основные методы лечения больных псориазом. Вестник дерматологии и венерологии, 1987, 7: 22-27.

43. Скрипкин Ю.К., Чистякова И. А. Псориаз: лечение и профилактика рецидивов. Терапевтический архив, 1993,10: 67-71.

44. Смирнов К.В., Олисова О.Ю. Локальная ПУВА-терапия при псориатическом поражении ногтей. Материалы конференции «Хронические дерматозы: новые аспекты патогенеза и терапии. ИППП.», Москва, 2004: 61-62.

45. Смирнова Л.М. Комбинированная терапия рефрактерных форм псориаза с применением циклоспорина А. Исследование клинической эффективности и безопасности. Автореферат дисс. канд. мед. наук. Москва, 2003.

46. Фицпатрик Т., Джонсон Р., Вулф К., Полано М., Сюрмонд Д. Дерматология. Практика. Москва, 1999:237.

47. Фитцпатрик Д.Е., Эллинг Д.Л. Секреты дерматологии. «Изд-во БИНОМ», «Невский Диалект», 1999: 413-416.

48. Хапилова В.И., Трофимова Л.Я., Большакова Г.М. Материалы к отдаленным результатам лечения больных псориазом. Вестник дерматологии и венерологии, 1990,5: 12-13.

49. Шарапова Г.Я., Короткий Н.Г., Молоденков М.Н. Псориаз. Москва^ Медицина, 1993: 56-67.

50. Шахтмейстер ИЛ., Казанцева И.А., Каламкарян A.A. и др. Влияние фотохимиотерапии на миготический режим эпидермиса при псориазе. Вестник дерматологии и венерологии, 1980, 4: 4-7.

51. Шахтмейстер И.Я., Писаренко М.Ф., Владимиров В.В. и др. Отдаленные результаты ПУВА-терапии у больных псориазом. Вестник дерматологии и венерологии, 1982,12: 7-9.

52. Шахтмейстер И.Я., Писаренко М.Ф., Каухова О.Я. ПУВА в сочетании с ретинолом при лечении псориаза и нейродермита. Материалы симпозиума «Фотохимиотерапия кожных болезней, опыт, перспективы», Москва, 1983: 52-56.

53. Шахтмейстер И.Я. Новые аспекты патогенеза и лечения псориаза. Клиническая фармакология и терапия, 1995,2: 93-94.

54. Шилов В.Н. Псориаз решение проблемы (этиология, патогенез, лечение). Москва, 2001: 78-80,147,212-216.

55. Цветкова Г.М., Сыч Л.И., Марзеева Г.И., Кирсанова М.М. Динамика морфологических изменений в коже больных псориазом в процессе фотохимиотерапии. Вестник дерматологии и венерологии, 1981, 8: 4-8.

56. Abdullah A.N., Keczkes К. Cutaneous and ocular side-effects of PUVA photochemotherapy a 10-year follow-up study. Clin Exp Dermatol., 1989, 14 (6): 421-424.

57. Antonello C., Baccichetti F., Carlassare C. et al. Photoreactions between furocoumarins and DNA: the molecular basis of the photochemotherapy of psoriasis. Med Biol Environ, 1980, v. 8,1: 157-167.

58. Ashcroft D.M., Li Wan Po A., Griffiths C.E. Therapeutic strategies for psoriasis. J Clin Phaim Ther., 2000,25 (1): 1-10.

59. Aubin F., Puzenat E., Arveux P., Louvat P., et al. Genital squamous cell carcinoma in men treated by photochemotherapy. A cancer registry-based study from 1978 to 1998. Br J Dermatol., 2001,144 (6): 1204-1206.

60. Backman H.A. The effects of PUVA on the eye. Am J Optom Physiol Opt., 1982, 59 (1): 86-89.

61. Baden H.P., Pearlman C. The effect of ultraviolet light on protein and nucleic acid synthesis in the epidermis. J Invest Derm., 1964,48: 71-75.

62. Barker J.N. Pathogenesis of psoriasis. J Dermatol., 1998,25 (12): 778-781.

63. Ben-Hur E., Elkind M.M. DNA cross-linking in Chinese hamster cells exposed to near ultraviolet light in the presence of 5, 8-trimethylpsoralen. BiochimBiophys Acta, 1973,331: 131-193.

64. Bergfeld W.F. Histopathologic changes in skin after photochemotherapy. Cutis 1977,20: 504-507.

65. Berne B., Fischer T., Michaelsson G., Noren P. Long-term safety of trioxsalen bath PUVA treatment: an 8-year follow-up of 149 psoriasis patients. Photodermatol., 1984, 1 (1): 18-22.

66. Bond C.A., Grant K., Boh L. Photochemotherapy of psoriasis with methoxsalen and longwave ultraviolet light (PUVA). Am J Hosp Pharm., 1981,38 (7): 990-995.

67. Braun-Falco O., Hofmann C., Plewig G. Feingewebliche Veränderungen unter Photochemotherapie der Psoriasis. Arch Derm Res., 1979,257: 301-317.

68. Bredberg A., Lambert B., Lindblad A., et al. Studies of DNA and chromosome damage in skin fibroblasts and blood lymphocytes from psoriasis patients treated with 8-methoxypsoralen and UVA irradiation. J Invest Dermatol., 1983,81 (2): 93-97.

69. Brenner W., Konrad K., Honigsmann H., Wolff K. Epidermal and dermal changes in long-term PUVA-treated skin. Inter. Congress of Photobiology, Strasbourg, July 1980, Book of abstracts: 189.

70. Brun P., Baran R. Bullous pemphigoid induced by photochemotherapy of psoriasis. Apropos of 2 cases, with a review of the literature. Ann Dermatol Venereol., 1982,109 (5): 461-468.

71. Bruynzeel I., Dergman W., Hartevelt H.M., et al. «High single-dose» European PUVA regimen also causes an excess of non-melanoma skin cancer. Br J Dermatol., 1991,124 (1): 49-55.

72. Bruze M., Ljunggren B. Antinuclear antibodies appearing during PUVA therapy. Acta Dermatol Venereol., 1985, 65 (1): 31-36.

73. Buckley D.A., Rogers S. Multiple keratoses and squamous carcinoma after PUVA treatment of vitiligo. Clin Exp Dermatol., 1996,21 (1): 43-45.

74. Bukulme G., Ayhan A., Atakan N., et al. P53 and p21 expressions in patients treated with PUVA. Abstrats of the 9th Congress of EADV, 2000: 237-238.

75. Bulbul Baskan E., Tunali S., Filiz G., Saricaoglu H. Expression of p53, Ki-67, PCNA and bcl-2 proteins before and after PUVA treatment in psoriasis. Abstracts of the 9th Cjngress of EADV, 2000:237.

76. Calzavara-Pinton P.G., Carlino A., Manfredi E., et al. Ocular side effects of PUVA-treated patients refusing eye sun protection. Acta Derm Venereol Suppl. (Stockh)., 1994,186: 164-165.

77. Carter D.M., Wolff K., Schiedl W. 8-methoxypsoralen and UVA promote sister-chromatid exchanges. J Invest Dermatol., 1976, 67: 548-551.

78. Cloud T.M., Hakim R., Griffin r AC. Photosensitization of the eye with methoxsalen. Chronic effects. Arch Ophthalmol., 1961, 66:689-694.

79. Cole R.S. Light-induced cross-linking of DNA in the presence of a fiirocoumarin (psoralen). Biochim Biophys Acta, 1970,217: 30-39.

80. Collins P., Rogers S. Bath-water delivery of 8-methoxypsoralen therapy for psoriasis. Clin Exp Dermatol., 1991,16: 165-167.

81. Cox A.J., Abel E.A. Epidermal dystrophy. Occurrence after psoriasis therapy with psoralen and long-wave ultraviolet light. Arch Derm., 1979, 115: 567-570.

82. Cox N.H., Jones S.K., Downey D.J., et al. Cutaneous and ocular side-effects of oral photochemotherapy: results of an 8-year follow-up study. Br J Dermatol., 1987,116 (2): 145-152.

83. DallAcqua F., Marciani S., Ciavatta L., Rodighiero G. Formation of interstrand cross-links in the photo-reactions between furocoumarins and DNA. Z. Naturforsch., 1971,26: 561-569.

84. Eskelinen A., Halme K., Lassus A., Idanpaan-Heikkila J. Risk of cutaneous carcinoma in psoriasis patients treated with PUVA. Photodermatol., 1985, 2 (1): 10-14.

85. Fitzpatrick T.B., Parrish J.A., Pathak M.A. Phototherapy of vitiligo (idiopathic leukoderma). In: Sunligth and Man: normal and abnormal photobiologic responses. University of Tokyo Press, 1974: 783-791.

86. Fredriksson T., Pettersson V. PASI Psoriasis Area and Severity Index. Dermatológica, 1978, 157: 731-732.

87. Fritsch P.O., Honigsmann H., Jaschke E., Wolff K. Augmentation of oral methoxsalen-photochemotherapy with an oral retinoic acid derivative. J Invest Derm., 1978, 70: 178-182.

88. Fritsch P.O., Honigsmann H., Jaschke E., Wolff K. Photochemotherapie bei Psoriasis: Steigerung der Wirksamkeit durch ein orales aromatisches Retinoid. Klinische Erfahrungen bei 134 Patienten. Dtsch Med Wschr., 1979, 104: 1543-1546.

89. Glew W.B., Nigra T.P. Psoralens and ocular effects in humans. Natl. Cancer Inst Monogr., 1984, 66: 235-239.

90. Griffin A.C. Methoxsalen in ultraviolet carcinogenesis in the mouse. J Invest Dermatol., 1959,32: 367-372.

91. Gritiyarangsan P., Sindhavananda J., Rungrairatanaroj P., Kullavanijaya P. Cutaneous carcinoma and PUVA lentigines in Thai patients treated with oral PUVA. Photodermatol Photoimmunol Photomed., 1995, 11 (4): 174-177.

92. Gschnait F., Wolff K., Honigsmann H., et al. Long-term photochemotherapy: Histopathologic and immunofluorescence observations in 234 patients. Br J Dermatol., 1980,103: 11-22.

93. Guckian M., Jones C.D., Vestey J.P., Cooper E.J., et al. Immunomodulation at the initiation of phototherapy and photochemotherapy. Photodermatol Photoimmunol Photomed, 1995,4: 163-169.

94. Gupta A.K., Anderson T.F. Psoralen photochemotherapy. J Am Acad Dermatol., 1987,17 (5,1): 703-734.

95. Gupta A.K., Stern R.S., Swanson N.A., Anderson T.F. Cutaneous melanomas in patients treated with psoralens plus ultraviolet A. A case report and the experience of the PUVA Follow-up Study. J Am Acad Dermatol., 1988,19(1,1): 67-76.

96. Hammershoy O., Jessen F. A retrospective study of cataract formation in 96 patients treated with PUVA. Acta Derm Venereol., 1982, 62 (5): 444-446.

97. Harnes D.K., Thune P. Photochemotherapy psoralen + UV-A (PUVA) - increased risk of cancer? Tidsskr Nor Laegeforen., 1993, 20, 113 (2): 200201.

98. Harrist T.J., Pathak M.A., Mosher D.B., Fitzpatrick T.B. Chronic cutaneous effects of long-term psoralen and ultraviolet radiation therapy in patients with vitiligo.Natl Cancer Inst Monogr., 1984, 66: 191-196.

99. Hazen P.G., Carney J.F., Walker A.E., et al. Disseminated superficial actinic porokeratosis: appearance associated with photochemotherapy for psoriasis. J Am Acad Dermatol., 1985,12 (6): 1077-1078.

100. Henseler T., Christophers E., Honigsmann H., Wolff K. Skin tumours in the European PUVA Study. Eight-year follow-up of 1643 patients treated with for psoriasis. J Am Acad Dermatol., 1987,16 (1;1): 108-116.

101. Honig B., Morrison W.L., Karp D. Phototherapy beyond psoriasis. J Am Acad Dermatol., 1994,31: 775-790.

102. Honigsmann H., Gschnait F., Konrad K., Wolff K. Photochemotherapy for pustular psoriasis (von Zumbusch). Brit J Derm., 1977, 97: 119-126.

103. Honigsmann H., Wolff K., Gschnait F., Jaschke E. Keratoses and non-melanoma skin tumours in long-term photochemotherapy (PUVA). J Am Acad Dermatol., 1980,3: 406-414.

104. Honigsmann H. Langzeiteffekte der Photochemotherapie. In: Fortschritt und Fortbildung in der Medizin. Y Interdisziplinares Forum der Bundesarztekammer. Deutscher Arzteverlag, 1981: 234.

105. Igali S., Bridges B.F., Ashwood-Smith M.J., Scott B.R. Mutagenesis in Escherichia coli. Mutat Res., 1979, 9: 21-30.

106. Kanerva L., Niemi K.M., Lassus A. Hyperpigmentation and hypopigmentation of the skin after long term PUVA therapy. Light and electron microscopic observations on three patients. J Cutan Pathol., 1981, 8 (3): 199-213.

107. Kokcam I., Naziroglu M. Antioxidants and lipid peroxidation status in the blood of patients with psoriasis. Clin Chim Acta, 1999,289 (1-2): 23-31.

108. Krutchkooff D.J., Eisenberg E., Neckritz A.A. Epidermoid carcinoma of the gingival: a possible relationship to PUVA therapy. Oral Surg Oral Med Pathol., 1981, 52 (1): 44-50.

109. Lafond G., Roy P.E., Grenier R. Lens opacities appearing during therapy with methoxsalen and long-wavelegth ultraviolet radiation. Can J Ophthalmol., 1984, 19 (4): 173-175.

110. Langner A., Wolska H., Marzylli F.N., et al. Dermal toxicity of 8-methoxypsoralen administered to hairless mice irradiated with longwave ultraviolet light. J Invest Dermatol., 1977, 69: 451-457.

111. Lassus A., Reunala T., Idanpaa-Heikkilä J., Juvakoski T., Salo O. PUVA treatment and skin cancer: A follow-up study. Acta Derm Venereol., 1981, 61 (2): 141-145.

112. Lerman S., Jocoy M., Borkman R.F. Photosensitization of the lens by 8-methoxypsoralen. Invest Ophthamol Visual Sei., 1977, 16: 1065-1068.

113. Lerman S., Koch H.R. PUVA treatment and the problem of ocular damage. Klin Monatsbl Augenheilkd., 1981,178 (5): 347-349.

114. Lerman S., Megaw J., Gardner K. Psoralen-long-wave ultraviolet therapy and human cataractogenesis. Invest Ophthalmol Vis Sei., 1982, 23 (6): 801-804.

115. Lever L.R., Farr P.M. Skincancers or premalignant lesions occur in half ofhigh-dose PUVA patients. Br J Dermatol., 1994,131 (2): 215-219.

116. Lindelof B., Sigurgeirsson B., Tegner E., et al. PUVA and cancer: a large-scale epidemiological study. Lancet., 1991,13,338: 91-93.

117. Lindelof B., Sigurgeirsson B., Tegner E. PUVA and cancer risk: the Swedish follow-up study. Br J Dermatol., 1999, 141 (1): 108-112.

118. Lindskov R. Skin carcinomas and treatment with photochemotherapy (PUVA). Acta Derm Venereol., 1983, 63 (3): 223-226.

119. Marx J.L., Auerbach R., Possick P., et al. Malignant melanoma in situ in two patients treated wuth psoralens and ultraviolet A. J Am Acad Dermatol., 1983,9(6): 904-911.

120. McKenna K.E., Patterson C.C., Handley J., et al. Cutaneous neoplasia following PUVA therapy for psoriasis. Br J Dermatol., 1996, 134 (4): 639642.

121. Meigel W.N. Meladinine und UVA bei Vitiligo, Psoriasis, Parapsoriasis und Akne Vulgaris. Derm Mschr., 1972,158: 908.

122. Melski J.W., Tanenbaum L., Parrish J.A., et al. Oral methoxsalen photochemotherapy for the treatment of psoriasis: a cooperative clinical trial. J Invest Dermatol., 1977, 68: 328-335.

123. Momtaz K., Fitzpatrick T.B. The benefits and risks of long-term PUVA photochemotherapy. Dermatol Clin., 1998,16 (2): 227-234.

124. Morison W.L., Parrish J.A., Bloch K.J.,Krugler J.I Transient impairment of peripheral blood lymphocyte function during PUVA therapy. Br J Dermatol., 1979,101: 391-397.

125. Nataraj A., Black H.S., Ananthaswamy H.N. Signature p53 mutation at DNA cross-linking sites in 8-methoxypsoralen and ultraviolet A (PUVA)-induced murine skin cancers. Proc Nati Sci USA, 1996, 93, 15: 7961-7965.

126. Pariser D.M., Wyles RJ. Toxic hepatitis from oral methoxsalen photochemotherapy (PUVA). J Am Acad Dermatol., 1980,3 (3): 248-250.

127. Park H.S., Lee Y.S., Chun D.K. Squamous cell carcinoma in vitiligo lesion after long-term PUVA therapy. J Eur Acad Dermatol Venereol., 2003, 17 (5): 578-580.

128. Parrish J.A., Anderson R.R., Urbach F., Pitts D. UV-A biologic effects of ultraviolet radiation with emphasis on human responses to long-wave ultraviolet. Plenum Press, New York-London, 1978: 107-139.

129. Parrish J.A., Chylack L.T.J., Woehler M.E., et al. Dermatological and ocular examinations in rabbits chronically photosensitized with methoxsalen. J Invest Dermatol., 1979, 73: 250-255.

130. Pathak M.A., Daniels F.J., Hopkins C.E., Fitzpatrick T.B. Ultraviolet carcinogenesis in albino and pigmented mice receiving furocoumarins: psoralen and 8-methoxypsoralen. Nature, 1959, 183: 728-730.

131. Rampen F.H. Hypertrichosis in PUVA-treated patients. Br J Dermatol., 1983, 109 (6): 657-660.

132. Ramsay B., Marks J.M. Bronchoconstriction due to 8-methoxypsoralen. Br J Dermatol., 19088, 119 (1): 83-86.

133. Roenigk H.H., Caro W.A. Skin cancer in the PUVA-48 cooperative study. J Am Acad Dermatol., 1981, 4 (3): 319-324.

134. Ronnerfalt L., Lydahl E., Wennersten G., et al. Ophthalmological study of patients undergoing long-term PUVA therapy. Acta Derm Venereol., 1982, 62 (6): 501-505.

135. Sator P.G., Schmidt J.B., Honigsmann H. Objective assessment of photoageing effects using high-frequency ultrasound in PUVA-treated psoriasis patients. Br J Dermatol., 2002, 147 (2): 291-298.

136. Schmoeckl C., Scherer R., Dera B., Braun-Falco O. The cytolytic effect of PUVA treatment on PHA-stimulated human peripheral lymphocytes. Acta Dermatol Venereol., 1978, 58: 203-211.

137. Silver I.A. Epidermal wound healing. Year Boork Med Publ Chicago, 1972: 291.

138. Stern R.S., Thibodeau L.A., Kleinerman A.B., et al. Risk of cutaneous carcinoma in patients treated with oral methoxsalen photochemotherapy for psoriasis. N Engl J Med., 1979,300 (11): 809-813.

139. Stern R.S., Laird N., Melski J., et al. Cutaneous squamous-cell carcinoma in patients treated with PUVA. N Engl J Med., 1984, 310 (18): 1156-1161.

140. Stern R.S., Parrish J.A., Fitzpatrick T.B., Bleich H.L. Actinic degeneration in association with long-term use of PUVA. Invest Dermatol., 1985, 84 (2): 135-138.

141. Stern R.S., Lange R. Non-melanoma skin cancer occurring in patients treated with PUVA five to ten years after first treatment. J Invest Dermatol., 1988, 91 (2): 120-124.

142. Stern R.S., Lange R. Cardiovascular disease, cancer, and cause of death in patients with psoriasis: 10 years prospective experience in a cohort of 1380 patients. J Unvest Dermatol., 1988, 91 (3): 197-201.

143. Stern R.S. Genital tumors among men with psoriasis exposed to psoralens and ultraviolet A radiation (PUVA) and ultraviolet B radiation. The Photochemotherapy Follow-up Study. N Engl J Med., 1990, 332 (16): 10931097.

144. Stern R.S. Risks of cancer associated with long-term exposure to PUVA in humans: current status-1991. Blood Cells, 1992,18 (1): 91-99.

145. Stern R.S., Laird N. The carcinogenic risk of treatments for severe psoriasis. Photochemotherapy Follow-up Study. Cancer, 1994, 73 (11): 27592764.

146. Stern R.S. Ocular lens findings in patients treated with PUVA. Photochemotherapy Follow-Up Study. J Invest Dermatol., 1994, 103 (4): 534538.

147. Stern R.S., Nichols K.T. Therapy with orally administered methoxsalen and ultraviolet A radiation during childhood increases the risk of basal cell carcinoma. The PUVA Follow-up Study. J Pediatr., 1996,129 (6): 915-917.

148. Stem R.S., Lunder E.J. Risk of squamous cell carcinoma and methoxsalen (psoralen) and UV-A radiation (PUVA). A meta-analysis. Arch Dermatol., 1998,134 (12): 1582-1585.

149. Stern R.S., Liebman E.J., Vakeva L. Oral psoralen and ultraviolet-A light (PUVA) treatment of psoriasis and persistent risk of nonmelanoma skin cancer. PUVA Follow-up Study. J Natl Cancer Inst., 1998, 90 (17): 12781284.

150. Stern R.S. The risk of melanoma in association with long-term exposure to PUVA. Follow-up Study. J Am Acad Dermatol., 2001,44 (5): 755-761.

151. Stem R.S., Bagheri S., Nichols K. The persistent risk of genital tumors among men treated with psoralen plus ultraviolet A (PUVA) for psoriasis. PUVA Follow-up Study. J Am Acad Dermatol., 2002,47 (1): 33-39.

152. Straus G., Bridge B., Geaves B., et a!. Inhibition of delayed hypersensitivity reaction in skin (DNCB test) by 8-methoxepsoralen photochemotherapy: possible basis for action in skin carcinogenesis. Lancet, 1980,2: 556-599.

153. Swanbeck G., Thyresson M. Induction of respiration-deficient mutants in yeasts by psoralen and light. J Invest Dermatol., 1974, 63: 242-244.

154. Swanbeck G., Thyresson M., Bredberg A., Lambert B. Treatment of psoriasis with oral psoralens and long-wave ultraviolet light. Therapeutic results and cytogenetic hazards. Acta Dermatol Venereol., 1975, 55: 367-376.

155. Tegner E. Seborrhoeic dermatitis of the face induced by PUVA treatment. Acta Derm Venereol., 1983, 63 (4): 335-339.

156. Thomsen K., Hammar H., Molin L., Volden G. Retinoids plus PUVA (RePUVA) and PUVA in mycosis fungoides, plaque stage: A report from the Scandinavian Mycosis Fungoides Group. Acta Dermatol. Venereol. (Stockh.), 1989, 69: 536-538.

157. Torinuki W., Tagami H. Incidence of skin cancer in Japanese psoriatic patients treated with either methoxsalen phototherapy, Goeckerman regimen, or both therapies. A 10-year follow-up study. J Am Acad Dermatol., 1998, 18 (6): 1278-1281.

158. Verdich J. Squamous cell carcinoma. Occurrence in mycosis fungoides treated with psoralens plus long-wave ultraviolet radiation. Arch Dermatol., 1979, 115(11): 1338-1339.

159. Verhagen A.R., van der Wiel A.G., Wuite G.G. Atypical psoriasis of the face and hands after PUVA treatmaent. Br J Dermatol., 1984, 111 (5): 615618.

160. Vladimirov V.V., Kopieva T.N. Dynamics of morphological changes in the skin in photochemotherapy of psoriasis. II Internationales psoriasis symposium der sozialistischen landera, Budapest, 1985: 20.

161. Walter J.F., Voorhees J.J. Psoriasis improved by psoralen plus black light. Acta Dermatol Venereol., 1973, 53: 469-472.

162. Walter J.F., Voorhees J.J., Kelsey W.H., Duell E.A. Psoralen plus black light inhibits epidermal DNA synthesis. Arch Dermatol (Chic.), 1974, 107: 861-865.

163. Weinstock M.A., Coulter S., Bates J., et al. Human papillomavirus and widespread cutaneous carcinoma after PUVA photochemotherapy. Arch Dermatol., 1995,131 (6): 701-704.

164. Wolff K., Fitzpatrick T.B., Parrish J.A., et al. Photochemotherapy for psoriasis with orally administred methoxsalen. Arch Dermatol., 1976, 112: 943-945.

165. Wolff K., Gschnait F., Honigsmann H., et al. Oral photochemotherapy. Results, follow-up and pathology. In: Psoriasis. Farber E.M., Cox A.J., Yorke Medical Books, New York, 1977: 300-309.

166. Wolff K. Photochemotherapy (PUVA): pro and con. Hautarzt., 1985, 36 (1): 25-33.

167. Wolff K. Side-effects of psoralen photochemotherapy (PUVA). Br J Dermatol., 1990,122, 36: 117-125.

168. Wolff-Schreiner E.C., Carter D.M., Schwarzacher H.G., Wolff K. Sister chromatid exchanges in photochemotherapy. J Invest Dermatol., 1977, 69: 387-391.

169. Woo T.Y., Wong R.C., Wong J.M., et al. Lenticular psoralen photoproducts and cataracts of a PUVA-treated psoriatic patient. Arch Dermatol., 1985,121 (10): 1307-1308.

170. Wrone-Smith T., MitraR.S., Thompson C.B. et al. Keratinocytes derived from psoriatic plaques are resistant to apoptosis compared with normal skin. Am J Pathol., 1997, 151, 5: 1321-1329.

171. Zumtobel U., Schwarze H.P., Favre M., et al. Widespread cutaneous carcinomas associated with human papillomaviruses 5, 14, and 20 afterintroduction of methotrexate in two long-term PUVA-treated patients. Dermatology, 2001,202 (2): 127-130.