Острые и хронические формы аденовирусной инфекции глаз (клинико-иммунологическое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат медицинских наук Клещева, Елена Александровна

• Клещева, Елена Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Клещева, Елена Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность темы.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Практическая значимость.

Основные положения, выносимые на защиту.

Апробация работы.

Публикации.

Объем и структура работы.

ГЛАВА 1 Обзор литературы.

1.1. История изучения и строение аденовирусов.

1.2. Классификация, клиническая и лабораторная диагностика аденовирусных поражений глаз.

1.3. Особенности иммунологических реакций в тканях глазного яблока в норме и при аденовирусной инфекции глаз.

1.4. Микрофлора конъюнктивы в норме и при патологии.

ГЛАВА 2 Материал и методы исследования.

2.1. Клинические методы исследования.

2.2. Лабораторные методы исследования.

2.3. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3 Результаты собственных исследований.

3.1. Определение иммунологической нормы для здоровых добровольцев

3.2. Результаты комплексного клинико-иммунологического исследования пациентов с острой формой течения аденовирусной инфекции глаз (группа

3.2.1. Результаты клинического исследования пациентов группы А.

3.2.2. Результаты исследования экспрессии генов цитокинов в конъюнктивальном мазке в группе А (клинико-иммунологические параллели).

3.2.3. Результаты исследования количественного содержания цитокинов в конъюнктивальном мазке в группе А (клинико-иммунологические параллели).

3.3.Результаты комплексного клинико-иммунологического исследования пациентов с хронической формой течения аденовирусной инфекции глаз (группа В).

3.3.1. Результаты клинического исследования пациентов группы В.

3.3.2. Результаты исследования экспрессии генов цитокинов в конъюнктивальном мазке в группе В (клинико-иммунологические параллели).

3.3.3 Исследование количественного содержания цитокинов в конъюнктивальном мазке в группе В (клинико-иммунологические параллели).

3.4. Микробиологическое исследование конъюнктивального мазка в группах А и В.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Острые и хронические формы аденовирусной инфекции глаз (клинико-иммунологическое исследование)»

Актуальность темы

Воспалительные заболевания глаз имеют большой удельный вес в структуре всей офтальмопатологии (более 40% амбулаторного приема). Кроме того, на воспалительные заболевания приходится 80% временной нетрудоспособности среди больных с патологией глаз, до 50% стационарных больных, до 1030% слепоты [34]. Более половины больных с воспалительной патологией глаз имеют доказанный или предполагаемый вирусный характер заболевания. Аденовирус является самой частой причиной вирусных и инфекционных конъюнктивитов, и, следовательно, причиной синдрома «красного» глаза во всем мире [102]. О распространенности аденовирусных заболеваний человека свидетельствует тот факт, что 80% населения имеет комплементсвязывающие антитела к аденовирусам [9]. Аденовирусные инфекции глаз, проявляющиеся в виде аденовирусного конъюнктивита (АВК) или эпидемического кератоконъ-юнктивита (ЭКК), отличаются чрезвычайной распространенностью и являются серьезной проблемой здравоохранения. АВК составляет 90% всех случаев вирусиых конъюнктивитов и от 15 до 70 % случаев инфекционных конъюнктивитов [20, 27,35,77, 102].

Предположение о существовании хронической (латентной) формы течения аденовирусного конъюнктивита высказано в единственной отечественной публикации. В этой же работе приведены данные, свидетельствующие о достаточно высокой частоте затяжных (до 60%) и рецидивирующих (до 33%) форм аденовирусной инфекции глаз [3]. Сопоставляя эти данные с чрезвычайной распространенностью данной инфекции можно гипотетически предположить, что пациенты с хроническим (стертым, затяжным или рецидивирующим) течением являются значимым скрытым резервуаром инфекции. Некоторые авторы связывают существование данных форм заболевания со штаммо-выми особенностями возбудителя (серотипы 5, 6, 8, 9, 37), снижением общего иммунного фона у населения, а также последствиями нерационально проводимой терапии [3, 27, 28, 38]. В зарубежной литературе описаны случаи аденовирусной инфекции глаз, длящиеся 45 и более дней с момента появления первых симптомов заболевания (более 25% всех наблюдаемых случаев аденовирусной патологии глаз) [64].

Следует особо подчеркнуть, что в системе естественной защиты при вирусных инфекциях контрольно-регуляторная роль принадлежит цитокинам, к самым известным из которых относятся интерфероны. Цитокины, являясь продуктами иммунокомпетентных и других клеток, обеспечивают развитие или подавление воспаления, участвуют в запуске специфического иммунного ответа.

Локальные регуляторные цитокиновые реакции (локальный цитокиновый статус) изучаются в настоящее время достаточно активно при различной оф-тальмопатологии [42, 46, 49, 55, 57, 82]. Основным объектом исследования локального цитокинового статуса является слезная жидкость, а доминирующим методом - иммуноферментный анализ (определение концентрации свободных цитокинов). В ряде работ прослеживается регуляторная роль цитокинов как медиаторов и катализаторов иммунного ответа при вирусной патологии органа зрения, причем некоторые авторы связывают избыточное повреждение тканей именно с нарушениями функционирования цитокиновой сети как эндогенного (аутоиммунитет), так и экзогенного (вирусы, микробы) характера.

В последние годы бурно развиваются наномедицинские технологии, особенно в области лабораторной диагностики. Разработан и внедрен в широкую практику в различных областях медицины метод мультиплексного анализа (рисунок 1), основанный на использовании полистироловых наномикрочастиц (микросфер). Основным преимуществом метода является возможность одномоментного определения сотен и тысяч аналитов в одной биопробе (любая биологическая жидкость или биоптат). Технология мультиплексного анализа сю о V! Я О я а о

8 X X т Н а те К п X 0

1 о к X к ¡а 8 ы К т т т. 4»

Окрашивание иотастиротовых микросфер 5.6 мкм смесью стух флуорофоров. что позвотает получить 100 типов микросфер с уникальным спектральным адресом ф ч

Добавление суспензии кикросфер Добавление детектирующего агента Считывание результатов эксперимента.

-2500 шт) к исследует» образцах и флуоресцентно« иетк* (скесь Проточный анализатор идентифицирует каждую кровь плазка. лизаты клеток. стрептавидин/фикоэритрин). индивидуальную кикросферу и детектирует сыворотка и ар.) интенсивность сигнала метки. А включает в себя пять последовательных этапов. Первые два этапа (стадии) представляют собой подготовку микросфер посредством их обработки специальными красителями, и, затем, растворами моноклональных антител к искомым аналитам. На третьей стадии готовые микрочастицы добавляются в биологическую пробу, при этом нанесенные на микросферу антитела связываются с искомым веществом. На четвертом этапе к полученным комплексам добавляется биодетектор с флюоресцентной меткой. Конечный этап анализа получил название проточной флуометрии и представляет собой регистрацию степени люминисценции каждой микросферы со связанным аналитом с помощью лучевого лазерного анализатора, которая позволяет судить о концентрации аналитов. В доступной отечественной и зарубежной литературе отсутствуют данные по использованию вышеописанной технологии для изучения закономерностей локального цитокиногенеза при аденовирусных инфекциях органа зрения.

Кроме количественного определения цитокинов, в мировой практике применяется также изучение тканевой экспрессии генов (мРНК) цитокинов методом полимеразной цепной реакции. По мнению отечественных исследователей в данной области науки наиболее полную информацию может дать одновременное применение как определения концентрации цитокинов, так и детекция экспрессии генов-прешественников (мРНК).

Все вышесказанное определило цель нашего исследования. Цель исследования

Определить особенности клинической картины, патогенетическую значимость показателей локальной иммунореактивности на примере специфического иммунного (цитокинового) ответа при острых и хронических формах аденовирусной инфекции глаз.

Задачи исследования

1. Дать общую характеристику больных с острыми и хроническими формами течения аденовирусной инфекции глаз.

2. Оценить динамику локальной вирусной нагрузки в процессе развития заболевания с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) при острых и хронических формах течения аденовирусной инфекции.

3. Изучить локальный иммунный статус по продукции генов цито-кинов и самих цитокинов клетками конъюнктивы методами полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) и проточной флуомет-рии у здоровых добровольцев.

4. Выявить возможную зависимость клинического течения аденовирусной инфекции глаз от состояния локального иммунного статуса по продукции генов цитокинов и самих цитокинов клетками конъюнктивы.

5. Оценить влияние микрофлоры конъюнктивы на развитие локальных цитокиновых реакций при острых и хронических формах аденовирусной инфекции глаз.

Научная новизна

1. Изучена нормальная продукция генов цитокинов и самих цитокинов непосредственно клетками конъюнктивы методами ОТ-ПЦР и проточной цитофлюометрии.

2. Изучена продукция генов цитокинов и самих цитокинов непосредственно клетками конъюнктивы при различных формах аденовирусной инфекции глаз в динамике методами ОТ-ПЦР и проточной флуометрии у пациентов.

3. Исследован состав микрофлоры конъюнктивы, сопутствующей различным формам аденовирусной инфекции глаз.

4. Выявлена значимость методики ПЦР для диагностики аденовирусной инфекции глаз в динамике заболевания при различных формах течения инфекции.

5. Доказана достаточная чувствительность и специфичность метода ГПДР в отношении выявления ДНК аденовируса при острых и хронических формах течения инфекции.

Практическая значимость

1. Комплекс знаний о клинических особенностях хронического течения аденовирусной инфекции глаз позволит своевременно выявлять стертые и затяжные случаи этой инфекции, что может способствовать адекватным мероприятиям по предотвращению распространения внутригоспитальной инфекции.

2. Выявленная высокая чувствительность метода полимеразной цепной реакции к обнаружению ДНК аденовируса позволяет считать его методом выбора при подозрении на хроническую форму аденовирусной инфекции глаз при дифференциальной диагностике хронических конъюнктивитов неустановленной этиологии.

3. Методика мультиплексного анализа конъюнктивального соскоба после соответствующих предварительных исследований может быть внедрена в клиническую практику офтальмологов для одномоментного определения десятков и сотен самых разных параметров (цитологии клеток, определения различных патогенов, биохимических показателей и т.д.).

4. Показатели локального иммунного статуса при острых и хронических формах вирусных инфекции глаз заболевания могут служить объективным критерием в оценке эффективности местной иммуномодулирующей терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Хроническая форма конъюнктивита при аденовирусной инфекции глаз имеет ряд клинико-иммунологических особенностей. Острое течение аденовирусного конъюнктивита характеризуется наличием феномена усиления интенсивности симптомов в первую неделю заболевания на фоне применения стандартной схемы терапии.

2. Экспрессия генов цитокинов, характеризующая потенциальный цитокиновый ответ, а так же их фактический синтез осуществляется и здоровыми клетками конъюнктивы на достаточно высоком уровне. До начала лечения как при острой, так и при хронической форме течения инфекции выявлены сходные уровни экспрессии генов клетками конъюнктивы, отражающие схожий потенциальный цитокиновый ответ (р>0,05).

3. До начала лечения фактические концентрации практически всех исследуемых цитокинов, продуцируемых клетками конъюнктивы, достоверно отличаются в группах с острым (группа А) и хроническим аденовирусным конъюнктивитом (группа В) и имеют разные векторы изменения по сравнению с нормой.

4. Сравнительный анализ видового и количественного состава микрофлоры конъюнктивы при острой и хронической формах аденовирусной инфекции глаз не выявляет достоверных различий между группами А и В и обнаруживает отсутствие значимого влияния бактериального присутствия как на интенсивность симптомов воспаления конъюнктивы, так и на локальный ци-токиногенез.

Апробация работы

Основные положения диссертации были представлены на конференциях российского и регионального уровня:

• X Всероссийской школе офтальмологов (Москва, 2011);

• XI Всероссийской школе офтальмологов (Москва, 2012);

• Совместной научно-практической конференции кафедры офтальмологии и сотрудников Офтальмологической клинической больницы г. Москвы (Москва, 2012).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 в журналах, входящих в перечень ВАК ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем и структура работы

Заключение диссертации по теме «Глазные болезни», Клещева, Елена Александровна

выводы

1. Установлено наличие феномена усиления интенсивности клинических симптомов транзиторного характера у 73,3% пациентов группы с острым течением аденовирусной инфекции глаз (группа А) при назначении комплекса стандартной терапии в первую неделю заболевания.

2. Выявлено, что хроническое течение аденовирусной инфекции глаз имеет ряд клинических особенностей, что позволило сформулировать диагностические критерии данной формы заболевания: 1) Наличие хронического конъюнктивита неустановленной этиологии. 2) Перенесенный в анамнезе эпизод конъюнктивита острого или подострого течения давностью от трех месяцев до двух лет. 3) Положительный результат на наличие в конъюнктивальном соскобе ДНК аденовируса, полученный методом полимеразной цепной реакции; отрицательные результаты обследования на наличие в конъюнктивальном соскобе антигенов хламидий и вирусов простого герпеса

3. Доказано, что метод полимеразной цепной реакции является эффективным для определении ДНК аденовируса в динамике заболевания, как при остром, так и при хроническом течении аденовирусной инфекции и может быть использован для контроля эффективности лечения.

4. Выявлено, что клетки конъюнктивы в норме способны экспресси-ровать гены цитокинов и вырабатывать сами цитокины в широком диапазоне значений (при отсутствии видимого воспаления, отрицательных результатах вирусологического и микробиологического тестов), что является, по-видимому, иммунной «составляющей» барьерной функции конъюнктивы.

5. Установлено, что в первые две недели развития воспаления в группе А достоверно увеличено количество пациентов с выявленной в клетках конъюнктивы мРНК ИФН-а и ИФН-у по сравнению со здоровыми добровольцами (р<0,05). По мере стихания клинических симптомов, доля пациентов с мРНК всех изучаемых цитокинов постепенно снижается. Определены общие закономерности течения местной воспалительной реакции с участием цитокинов как при острой, так и при хронической формах аденовирусной инфекции глаз: во-первых, в клетках конъюнктивы пациентов обеих групп наблюдается повышенная частота экспрессии генов ИФН-у по сравнению со здоровыми добровольцами (р<0,05). Во-вторых, на фоне стихания воспалительных явлений в динамике заболевания происходит постепенное уменьшение доли пациентов с мРНК цитокинов.

6. Определено, что видовой и количественный состав микрофлоры конъюнктивы при острой и хронической формах аденовирусной инфекции глаз не имеет достоверных различий. Выявлено отсутствие значимого влияния микрофлоры, как на интенсивность симптомов воспаления конъюнктивы, так и на локальный цитокиногенез.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комплекс знаний о возможном усилении интенсивности клинических симптомов транзиторного характера, наблюдаемый при применении комплекса рекомендованной стандартной терапии (рекомендации экспертного совета по «красному глазу», 2010 г) при острой форме течения аденовирусной инфекции глаз позволят врачам-офтальмологам информировать пациентов о данной феномене, не требующем изменения лечебной тактики.

2. Сформулированные в работе критерии диагноза хронической формы аденовирусной инфекции глаз позволят повысить эффективность диагностики и своевременного выявления этой нозологической формы. Высокий процент пациентов с сопутствующей воспалительной патологией различной локализации (95%) с данной формой инфекции свидетельствует о настоятельной необходимости рекомендовать тщательное общее обследование этого контингента пациентов.

3. Учитывая преимущества метода мультиплексного анализа (короткий срок получения результатов, возможность одномоментного определения сотен и тысяч аналитов в одной биопробе) мы считаем возможным, после соответствующих предварительных исследований, внедрение его в практику в качестве универсального метода изучения любых локальных биологических продуктов клеток конъюнктивы или других тканей глаза в целом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Клещева, Елена Александровна, 2012 год

1. Авдыкович A.A. Цитоскопия коньюнктивального соскоба при фа-ринго-коньюнктивальной лихорадке // Вести. Офтальмол. —1963. -—■ №1. — С. 46-51

2. Авдыкович, А. А. Аденовирусный фаринго-конъюнктивит и его лечение гаммаглобулином (фаринго-конъюнктивальная лихорадка). Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Ленингр. гос. ин-т усоверш. врачей им. С. М. Кирова. — Ленинград, 1963.

3. Азнабаев М.Т., Мальханов В.Б. Аденовирусные и хламидийные заболевания глаз.— Уфа, «Билем», 1995. — с. 112.

4. Анджелов В.О. Аденовирусные заболевания глаз (этиология, кли-нико-эпидемиологические особенности, лечение и профилактика): Автореф. Дис. докт. мед. наук. — М., 1971. — с. 30.

5. Анджелов В.О., Майчук Ю.Ф., Поздняков В.И. Эпидемический ке-рато-конъюнктивит // Труды Туркменского научно-исследовательского института глазных болезней "Болезни конъюнктивы". — Ашхабад, — 1973. — Т. XIV. —С. 38-43.

6. Анджелов В.О., Кричевская Г.И, Хилько С.Н., Кирасова М.А., Конева Е.Б. Иммуноферментный анализ в диагностике АДВ заболеваний глаз // Вестн. Офтальмологии. — 1988 — №6. — С. 65-75.

7. Анджелов В.О., Майчук Ю.Ф., Кричевская Г.И., Конева Е.Б. Профилактика вспышек аденовирусных заболеваний глаз // Вестн. Офтальмол. — 1989. —№2. —С. 65-67.

8. Анджелов В.О., Кричевская Г.И. Лабораторная диагностика оф-тальмоинфекций. // Офтальмологический журнал. — 2001. — №1. — С. 5-9.

9. Ацев С., Добрев И. Цитологическое и цитохимическое исследование динамики цитопатогенного действия аденовируса 14. "Воздушно114капельные вирусные и бактериальные инфекции". — Пловдив, 1965. — С. 2630.

10. Бикбов М.М., Шевчук Н.Е., Мальханов В.Б. Цитокины в клинической офтальмологии. — Уфа, ГУ Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней АН РБ, ГУП РБ «Уфимский полиграфкомбинат». —2008.1. С. 11-20, 42^18.

11. Вохмяков A.B. Выбор оптимального антибиотика для профилактики инфекционных осложнений в офтальмохирургии /Вохмяков A.B., Околов H.H., Гурченок П.А. // Клиническая офтальмология. — 2007. — Т. 8, № 1. — С. 37-40.

12. Гинтер Е.К. Медицинская генетика. — М.,Медицина. — 2003. —448с.

13. Дрейзин Р. С., Жданов В. М. Аденовирусная инфекция. М., 1962.

14. Дрейзин P.C., Соболева В. Д. В Респираторные вирусные и энтеро-вирусные инфекции у детей.—М.,— 1971.— 137 е.

15. Дербасова Н. Н. Особенности иммунных нарушений при герпетической инфекции глаз и клинико-иммунологическая эффективность различных схем терапии: Автореферат дис. . канд. мед. наук.—М., — 2007. — 24 с.

16. Екимов А.Н., Шипулин Г.А., Бочкарев Е.Г. Рюмин Д.В. Новейшие технологии в генодиагностике: полимеразная цепная реакция в реальном времени (Real-Time PCR) // Вестник последипломного медицинского образования.2001. — №3. С.4—8.

17. Зильбер H.A. И.И. Мечников и учение об иммунитете // Научное наследство.-M.-JL, 1948.— Т. 1.— С.482-519

18. Золотарева М.М., Map Г.И. Роль аденофаринго-конъюнктивальной группы вирусов в некоторых воспалительных заболеваниях глаз // Вестник офтальмологии. — 1959. — №6. — С. 38-45.

19. Казакбаев А.Г. Комплексная диагностика и лечение эпидемического кератоконъюнктивита: Автореф. Дисс. . канд.мед.наук.—М.,1989.—19с.

20. Каранадзе H.A., Южаков A.M. Изучение бактериальной флоры конъюнктивы глаз и ее чувствительности к антибиотикам //Офтальмол. журн.— 1984. № 1,—С. 54-57.

21. Каспаров A.A. Офтальмогерпес. — М., Медицина. — 1994. — 224 с.

22. Каспарова Е.А., Марченко Н.Р., Лосева И.Е. Метод флюоресцирующих антител в экспресс-диагностике аденовирусных поражений глаза // Вестник офтальмологии. — 1998. — Т. 114. —№4. — С. 24-26.

23. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины. — Санкт-Петербург, 2008, —549 с.

24. Кричевская Г.И., Яни Е.В., Вахова Е.С. Быстрые иммунохромато-графические методы в диагностике аденовирусных заболеваний глаз // III Российский общенац. офтальмол. форум. —М., —2010. — Т. 2. — С. 38-42.

25. Краснов М.М., Каспаров A.A., Воробьева O.K. и др. Полудан в лечении вирусных заболеваний глаз // Вестн. офтальмол. — 1997. —№ 5. — С. 35-39.

26. Краснов М.М., Каспаров A.A., Каспарова Е.А. Клинические особенности и иммунотерапия осложненных форм аденовирусного конъюнктивита //Вестн. офтальмол, — 1998. —№ 5, —С. 23-28.

27. Коротких С.А., Шеломенцев H.A., Бобыкин Е.В. Применение глазных капель Дикло-Ф в лечении аденовирусных кератоконъюнктивитов // Клиническая офтальмология. — 2005. — Т.6, № 3. — С. 130-131.

28. Майчук Ю.Ф. Вирусные заболевания глаз. — М., «Медицина»,— 1981,-269 с.

29. Майчук Ю.Ф. Профилактика и эпидемиология слепоты в мире.— М., 1986, —80с.

30. Майчук, Ю. Ф. Алгоритм терапии бактериальных конъюнктивитов и кератитов / Ю. Ф. Майчук // Справочник поликлинического врача. —2005. — №4, —С. 73-76.

31. Майчук Ю.Ф. Оптимизация фармакотерапии воспалительных болезней глазной поверхности // Рос. офтальмол. Журнал. — 2008. — № 3. — С. 18-25.

32. Майчук Ю.Ф., Зайцева О.В. 11Р8 Аденодетектор для экспресс- диагностики аденовирусного конъюнктивита // Новое в офтальмологии. — 2009. — №3. —С. 65-68.

33. Майчук Ю.Ф. Оптимизация фармакотерапии воспалительных болезней глазной поверхности. Издание второе. —Москва, 2010. — 114 С.

34. Мальханов В.Б., Грипась И.А., Кудоярова Э.Г. Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения вирусных заболеваний глаз. — Уфа, 1987. —147 С.

35. Мальханов В.Б., Марванова З.Р., Шевчук Н.Е. Цитокиновый статус больных офтальмогерпесом // Вопросы вирусологии. — 2004. № 1. - С. 28-30.

36. Маркова Е.В. Анатомия, физиология и патология органа зрения. Иммунологические аспекты глазных заболеваний: учебное пособие/Е.В.Маркова, Т.В.Климова.—Новосибирск:Изд.НГПУ, 2010.

37. Марченко Н.Р., Каспарова Е.А., Лосева И.Е. Метод флюоресцирующих антител в экспресс-диагностике аденовирусных поражений глаз // Вестник офтальмологии. — 1998. — № 4. — С. 24-26.

38. Мезенцева M.B. Закономерности функционирования и направленная коррекция цитокиновой регуляторной сети: Автореферат дис. .док. мед. наук — М.—2006. — 43 с.

39. Микули С.Г., Орловская Л.Е., Поздняков В.И. Результаты иммунологического исследования слезной жидкости у больных эпидемическим керато-конъюнктивитом. — Вирусные заболевания глаз.—М.,— 1977. — С. 50-53.

40. Никитин H.A., Кузбеков Ш.Р. Роль TGFß в офтальмологии // Цитокины и воспаление. — 2009. — Т. 8, № 1. — С. 3-9.

41. Околов И.Н., Гурченок П.А., Вохмяков A.B. Нормальная микрофлора конъюнктивы у офтальмохирургических пациентов.// Офтальмологические ведомости. — 2008. — Т. 1 3.— С. 18-21.

42. Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы медицинской иммунологии.1. М., 2006. — С.168-169.

43. Сакович В.Н. Характер микрофлоры конъюнктивальной полости глаза и ее чувствительность к антибиотикам при гнойных кератитах // Офталь-мол. журн.—1991. — №3.— с. 189-190.

44. Слепова О. С. Влияние нарушений иммунитета на исход лечения при хирургических вмешательствах на глазах // II Евро-Азиатская конф. по оф-тальмохирургии. — Екатеринбург, 2001. — С. 365-366.

45. Скопинская С.Н., Анджелов В.О., Вахова Е.С. Изучение эффективности метода ДНК-гибридизации в диагностике аденовирусных и хламидийных заболеваний глаз // Вестник офтальмологии. — 1997. —Т.113, № 2. —С.19-21.

46. Сомов Е.Е. Герпетические и эпидемические вирусные кератоконъ-юнктивиты. — С.-Петербург. — 1996. — 48 с.

47. Теплинская Л.Е., Филичкина Ы.С., Матевосова К.С. Эффективность лечения увеитов препаратом суперлимф// Вестник офтальмологии. — 2005. — №4. — С. 22.

48. Хаитов P.M. Аллергология и иммунология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 636 е.;

49. Харченко Е.П., Клименко М.Н. Иммунная уязвимость моз-га//Журнал неврологии и психиатрии. 2007. - №1. - С.70-77.

50. Чешик С. Г. Клиническая характеристика аденовирусных заболеваний у детей. Автореф. Дисс. . канд.мед.наук. — М., 1961. — 24с.

51. Шаимова, В.А. Изучение состава микрофлоры клинически здоровой конъюнктивы и при бактериальном кератите / В.А. Шаимова // Актуальные проблемы офтальмологии: сб. тез. 9-й науч.-практ. конф. -М., 2006. — С. 85-87

52. Шевчук Н.Е., Мальханов В.Б., Марванова З.Р., Интерфероновый статус больных герпетическим кератитом // Проблемы офтальмологии. — 2007. -№ 1.-С. 29-32.

53. Ярилин А.А. Иммунология. — «ГЭОТАР-Медиа».— 2010 г.

54. Abu el-Asrar A.M., Geboes К., Tabarra K.F., Van den Oord J J., Missotten L. Immunopathogenesis of vernal keratoconjunctivitis // Bull. Soc. Beige. Ophthalmol.—1996.—Vol. 261. —P. 15-24.

55. Ahmed E., Roy S.N. A study of fifty cases of keratoconjunctivitis // Indian Journal of Ophthalmology. — 1973. —Vol.21, № 1. — P. 23-24.

56. Bell J.A., Ward T.G., Huebner R.J. Studies of adenoviruses (APC) in volunteers//Am. J. Public Health.— 1956.—Vol. 46, №4. — p. 1130-1146.119

57. Bell J. A. Epidemiology of pharingoconjunctival fever // American Journal of Ophthalmology.— 1957. — Vol. 43, № 3. — P. 36-40.

58. Benko M., Harrach, B., Russell, W. C. Adenoviridae. In VirusTaxonomy. Seventh Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses, Edited by M. H. V. van Regenmortel, San Diego: Academic Press. — P. 227238.

59. Bennett F.M., Law B.B., Hamilton W. Adenovirus eye infections in Aberdeen//Lancet.— 1957. — №2. — P. 670.

60. Bryden A.S, Bertrand J. Diagnosis of adenovirus conjunctivitis by enzyme immunoassay //Br. J. Biomed. Sei. — 1996. —Vol. 53, № 3. —P. 182-184.

61. Butt A.L., Chodosh J. Adenoviral keratoconjunctivitis in a tertiary care eye clinic // Cornea. — 2006. — Vol.25, № 2. — P. 199-202.

62. Chodosh J., Miller D., Stroop W.G., Pflugfelder S.C. Adenovirus epithelial keratitis // Cornea. — 1999. —Vol.14, № 2. —P. 167-174.

63. Darougar S., Gibson J.A. Epidemic keratoconjunctivitis and chronic papillary conjunctivitis in London due to adenovirus type 19 // Br. J. Ophthalmol. — 1977. —Vol.61. —P. 76-85.

64. Dawson C. R., Hanna L., and Togni B. Adenovirus type 8 infection in the United States. IV-Observations on the pathogenesis of lesions in severe eye disease//Archives of Ophthalmology.— 1972. —Vol.87, № 4. — P. 258-268.

65. Elnifro E., Cooper R., Klapper P., Bailey A., Tullo A. Diagnosis of viral and chlamydial keratoconjunctivitis: which laboratory test? // Br J Ophthalmol. — 1999. —Vol.83, № 5. —P. 622-627.

66. Ferguson T.A., Griffith T.S. The role of Fas ligand and TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) in the ocular immune response // Chem. Immunol. Allergy.—2007.— Vol.92.— P. 140-154.

67. Fuchs E. Keratitis punctata superficialis // Wien. Klin. Wochenschr. — 1889. — №2. — P. 837-841.

68. Guarner F., Malagelada J.R. Gut flora in health and disease. //The Lancet, Volume 361, Issue 9356, 8 February 2003, Pages 512—519.

69. Guyer B., Hierholzer J.C. Epidemic keratoconjunctivitis: A community outbreak of mixed adenovirus type 8 type 19 infection // J. Infect. Dis. — 1975. — Vol. 132. —P. 142-150.

70. Herbert H. Superficial punctate keratitis associated with an encapsulated bacillus // Ophthalmol. Rev. — 1901. — №20. — P. 33.

71. Hierholzer J.C., Pumarola A., Rodriguez-Torres A. Occurrence of respiratory illness due to an atypical strain of adenovirus type 11 during a large outbreak in Spanish military recruits // Am. J. Epidemiol. — 1974. — Vol. 99. — P. 434-442.

72. Huebner R.J., Todaro G. J. Oncogenes of RNA tumor viruses as determinante of cancer // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1969. — Vol. 64, № 3. — P. 1087-1091.

73. Ishii K., Nakazono N., Fujinaga K. Comparative Studies on Aetiology and Epidemiology of Viral Conjunctivitis in Three Countries of East Asia—Japan, Taiwan and South Korea // Int. J. Eppidemiol. — 1987. —Vol.16. P.98-103.

74. Isenberg S.J., Apt L., Valenton M. A controlled trial of povidone-iodine to treat infectious conjunctivitis in children // Am. J. Ophthalmol. — 2002. — Vol.134.-P.681-688.

75. Jackson R., Morrisa D.J., Cooper R.J., Bailey A.S., Klapper P.E., Cleator G.M., Tullo A.B. Multiplex polymerase chain reaction for adenovirus and herpes simplex virus in eye swabs // J. of Virol. Methods. — 1996. — Vol. 56, № 1. —P. 41-48.

76. Jawetz E., Hanna L., Kimura S. J., Thygeson P. Clinical Diseases of Adults Associated with Sporadic Infections by APC Viruses // AMA Arch Intern Med. — 1956. — Vol. 98, № 1. — P. 71 -79.

77. Jawetz E. The story of shipyard eye // B. M. J. — 1959. — № 1. P. 873876.

78. Kasp-Grochowska E., Graham E., Sanders MD., et al. Autoimmunity and circulating immune complexes in retinal vasculitis. // Trans. Ophalmol. Soc. UK.-1981.- Vol. 101.-P. 342-348.

79. Kazama H., Ricci J-E., Herndon J.M., Hoppe G., Green D.R., Ferguson T.A. Immune tolerance by apoptotic cells requires caspase dependent oxidation of HMGB1 //Immunity. — 2008. —Vol. 29.—P. 21-31.

80. Khanna K.M., Lepisto A.J., Decman V., and Hendricks R.L. Immune control of herpes simplex virus during latency // Curr.Opin.Immunol. — 2004. — Vol.16.—P. 463-469.

81. Kirkwood B. J. Normal flora of the external eye. //J. Amer. Sei. Ophthal. Regist. Nurs. — 2007. — Vol. 32, N 1. —P. 12-13.

82. Klapper P.E., Cleator G.M. Adenovirus cross-infection: a continuing problem // J. Hosp. Inf. — 1995. —№ 6. — P. 262-267.

83. Lenardo M.J. Introduction: The molecular regulation of lymphocyte apoptosis // Semin. Immunol. — 1997. — Vol. 9. —P. 1-5.

84. Mahy B.W., Regenmortel H.V. Encyclopedia of Virology (Third Edition). — Elsevier Ltd. —2008.

85. Mancini G., Garbonara A. O., Heremans G. F. Immunological quantitation of antigens by single radial immunodiffusion // Immunochemistry. — 1965. — Vol. 2, № 3. — P. 235-254.

86. Matsuda A., Tagawa Y., Matsuda II. TGF-beta2, tenascin, and integrin betal expression in superior limbic keratoconjunctivitis //Jpn.J.Ophthalmol. — 1999. -Vol.43, №4. -P.251-256.

87. Mclnnis K.A. et al, Synthesis of alpha-chemokines IP-10, I-TAC, and MIG are differentially regulated in human corneal keratocytes // Investigative Ophthalmology and Visual Science. — 2005. — Vol.46, № 5.— P. 1668-1674.

88. Medawar P.B. Uniqueness of the individual, —L., —1957.

89. Medawar P.B. Immunological tolerance // Les prix Nobel en 1960, Stockh.,—1961. —P. 125—134.

90. Nelson J. The conjunctiva: normal flora // Cornea: Fundamentals of cornea and external disease. —1998— Vol. 1., № 3 -— Mosby CD online.

91. Nichols J.E., Niles J.A., Roberts N.J. Human lymphocytes after exposure to influenza A virus//J. Virol. — 2001.— Vol. 75, № 13.—P. 5921-5929.

92. Niederkorn J.V. Mechanisms of immune privilege in the eye and hair follicle // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. — 2003. — Vol. 8, № 2. — P. 168— 172.

93. Nussenblatt R.B., Palestine A.G. Uveitis. Fundamental and Clinical Practice. // Year book medical publishers, inc.-Chicago, London. — 1989. — P. 443.

94. Olsen C.W., Kehren J.C., DybdahlSissoko N.R., Hinshaw V.S. Bcl2 alters influenza virus yield, spread and hemagglutinin glycosylation // J. Jen. Virol. 1996. — Vol. 70. — P. 663-666.

95. Palay D.A.,Krachmer J.H. Ophthalmology for the primary care physician, — St. Louis, Mosby, — 1997.

96. Pelczar M.J., Chan E.C.S., Kreig N.R. Microbiology, 5th ed., McGraw-Hill Book Company, New York. — 1986.

97. Robert P., Sambursky M.D., Nikole Fram. The prevalence of adenoviral conjunctivitis at the Wills Eye Hospital Emergency Room // Optometry. — 2007.1. Vol.78, №5. —P.236-239.

98. Rosebury T. Microorganisms indigenous to man // N.Y., —1962. ■—P.45.65

99. Schwartz H.S., Vastine D.W., Yamashiroya H. Immunofluorescent detection of adenovirus antigen in epidemic keratoconjunctivitis // Invest. Ophthalmol.1976. —№15. P. 199-207.

100. Sonoda K.H., Nakamura T., Young H.A., Hart D., Carmeliets P., Stein-Streilein, J. NKT cell-derived urokinase-type plasminogen activator promoted peripheral tolerance associated with eye // J. Immunol. — 2007. — Vol.179. — P. 2215-2222.

101. Streilein J.W. Occular immune privilege: therapeutic opportunities from an experiment of nature // Nature. Rev. Immunol. — 2003. — Vol. 3, № 11. — P. 879-889.

102. Sumbursky R., Tauber S., Schirra F. The RPS Adeno Detector for diagnosis adenoviral conjunctivitis // Ophthalmology. — 2006. — № 10. — P. 17581764.

103. Takizawa T., Fucuda R., Miyawaki T. et al. Activation of apoptosis Fas antigenencoding gene upon influenza virus infection involving spontaneously produced betainterferon // Virol. — 1995. — Vol. 209. — P. 288-296.

104. Udeh B.L., Schneider J.E., Ohsfeldt R.L. Cost effectiveness of a pointof-care test for adenoviral conjunctivitis // Ophthalmology. — 2006. — № 10. — P.1758-1764.

105. Wadell, G. Molecular epidemiology of human adenoviruses // Curr. Top. Microbiol. Immunol.— 1999. — Vol. 110. — P. 191-220.

106. Ward T.G., Huebner R.J., Rowe W.P., Ryan R.W., Bell J.A. Production of pharyngoconjunctival fever in human volunteers inoculated with APC viruses // Science. — 1955. — Vol.122, №3.-1086-1087.

107. Weber C.M., Eichenbaum J.W. Acute red eye. Differentiating viral conjunctivitis from other, less common causes // Postgrad. Med. — 1997. — Vol. 101, № 5. P.185-186, 189-192, 195-196.

108. Wilhelmus K., Robinson N., Font R. et al. Fungal keratitis in contact lens wearers// Am. J. Ophthalmol. — 1988. — Vol. 106. — P. 708-714.

109. Youmans G.P., Paterson P.Y, Sommers H.M. The Biologic and Clinical Basis of Infectious Diseases, 1975Каспаров А.А. Офтальмогерпес. —M., Медицина.— 1994. — 224 с.

110. Zweighaft R.M., Hierholzer J.C., Bryan J.A. Epidemic keratoconjunctivitis at a Vietnamese refugee camp in florida // American Journal of Epidemiology. — 1977.— Vol.106, № 5.—P. 399-407.