Особенности течения онкологических заболеваний у детей с различной экспрессией маркеров опухолевой прогрессии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Моргун, Андрей Васильевич

• Моргун, Андрей Васильевич
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Моргун, Андрей Васильевич

ВВЕДЕНИЕ.:.

ГЛАВА!.:.

ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ДЕТЕЙ И СОВРЕМЕННЫЕ

ТЕХНОЛОГИИ; ДИАГНОСТИКИ (обзор литературы).

1. Онкологические заболевания у детей:.

1.1 Статистика злокачественных новообразований детей;.

1.2 Рабдомиосаркомы у детей.13;

1.3. Опухоли центральной нервной системы у детей;.

1.4 Опухоли костей;.19?

2: Общая схема развития опухолей.

3. Особенности апоптоза в опухолях.31:

4. Пролиферация в опухолях и ее маркеры. 3 8;

5. Лекарственная устойчивость.:.

ГЛАВА II ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.48.

2.1 Объект исследования;. .48г

2.2 Методы исследования:.

ГЛАВА III КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ.;.5.4Г

3.1 Общая характеристика группы исследуемых больных. и особенности клинической манифестации и терапии.

3.2 Клинические особенности онкологических заболеваний у детет.

3.3 Особенности лечения онкологических заболеваний у детей:.

ГЛАВА IV ЗАПРОГРАММИРОВАННАЯ КЛЕТОЧНАЯ ГИБЕЛЬ ПРИ ОНКОЛОГИЧЕКСИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ У ДЕТЕЙ.

4.1 Характеристика апоптоза у детей с опухолями головного мозга.

4.2 Характеристика апоптоза у детей.с рабдомиосаркомами.

4.3 Характеристика апоптоза у детей с остеогенной саркомой.

ГЛАВА V ПРОЛИФЕРАТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ В ОПУХОЛЯХ.

5.1 Характеристика пролиферации у детей с опухолями головного мозга.

5.2 Характеристика пролиферации у детей с рабдомиосаркомами.

5.3 Характеристика пролиферации у детей с остеогенной саркомой.

ГЛАВА VI ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ ОПУХОЛЕЙ.

6.1 Характеристика лекарственной устойчивости у детей с опухолями головного мозга.

6.2 Характеристика лекарственной устойчивости у детей с рабдомиосаркомами.

6.3 Характеристика лекарственной устойчивости у детей с остеогенной саркомой.

ГЛАВА VII ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности течения онкологических заболеваний у детей с различной экспрессией маркеров опухолевой прогрессии»

Существенные достижения в диагностике онкологических заболеваний и определение молекулярных особенностей отдельных опухолей позволяет прогнозировать успешность терапии после первых циклов химиотерапии. Однако результативность применения программ полихимиотерапии при солидных, новообразованиях ниже, чем при онкогематологических заболеваниях. Так при лейкозах терапия, оказывается успешной у 85-90% больных, aí. показатель безрецидивной выживаемости составляет в среднем только; 50%. При солидных новообразованиях детей- успешность- терапии варьируют от 40 до 65%

Успех противоопухолевой- терапии обеспечивается- правильно; подобранной комбинацией режимов интенсивной! терапии; и сопроводительного лечения. Эффективность уничтожения- опухолевых клеток зависит от их чувствительности к химиотерапии, активности процессов пролиферации и гибели клеток в ткани опухоли (Т. Hongo, 1997, 2002).

Результативность лечения значительно возросла в результате-разработки высокоагрессивной химиотерапии; Но, несмотря на повышение эффективности* лечения, многие пациенты получают неадекватную цитостатическую нагрузку вследствие отсутствия оценки эффективности: воздействии терапии на саму опухоль. Кроме того, отмечается появление резистентных к химиотерапии больных. В связи с этим наиболее вероятно; что пути повышения эффективности лечения онкогематологических заболеваний лежат в направлении, изучения биологических основ противоопухолевой терапии (D; Boer, 1998; D. Kravtsov, 1998).

Механизмы действия противоопухолевых препаратов различаются (проникновение сквозь клеточную мембрану, пути внутриклеточного взаимодействия) и направлены на достижение одной цели - включение в клетках программы апоптоза, что является конечным этапом сложного процесса противоопухолевой активности' (Е.Б; Владимирская, 1997, 1998, 2000, 2003;.С. Thompson, 1995; J-Ph.Vial, 1997; Е. Solary, 2000; D.M. Gorman, 2001; R.A. Franklin, 2000). Характерной особенностью опухолевых клеток является нарушение программы апоптоза на различных ее этапах, что мешает реализации циторедуктивного действия противоопухолевой терапии и лежит в основе развития лекарственной резистентности (Е.Б. Владимирская^ 1997, 1998, 2003): Также нельзя забывать, что скорость и степень разрушения опухоли зависит не только от быстроты смерти ее клеток, но и от скорости пролиферации и массы пролиферирующих клеток.

Однако до сих пор остается неясной роль отдельных маркеров опухолевой прогрессии (выраженность апоптотической гибели клеток, пролиферативная активность и экспрессии маркеров лекарственной < устойчивости) при злокачественных новообразованиях головного мозга, рабдомиосаркомах и остеосаркомах, в том числе у детей; Исходя из этого, настоящее исследование представляется актуальным.

Цель исследования.

Выявить молекулярные ' механизмы опухолевой прогрессии (эффективность апоптоза, пролиферативная активность, экспрессия маркера лекарственной устойчивости);при отдельных онкологических заболеваниях у J детей: и обосновать возможность внедрения в практику указанных диагностических технологий; г

Задачи.

1. Изучить клинические особенности дебюта основных онкологических заболеваний с уточнением частоты выявляемости ведущих симптомокомплексов при данной патологии. I 2. Оценить эффективность апоптоза клеток^ опухолевой природы у детей с солидными опухолями; ' 7

3. Определить пролиферативную активность опухоли по результатам регистрации экспрессии антигена Кл-67.

4. Уточнить роль экспрессии Р-гликопротеина в развитии лекарственной устойчивости у детей со злокачественными новообразованиями.

5. Обобщить данные о значении маркеров пролиферативной активности, лекарственной устойчивости и выраженности апоптоза на исход заболеваний.

Научная новизна.

1. Впервые в детской онкологии подтверждена концепция; прямой взаимосвязи выраженности апоптоза с частотой метастазирования при опухолях головного мозга и обратная зависимость между активностью апоптоза и метастазами рабдомиосарком иг остеосарком. Установлено отсутствие существенных изменений эффективности апоптоза опухолевых клеток на фоне терапии при злокачественных новообразованиях головного мозга, и доказанное нарастание интенсивности запрограммированной гибели клеток при рабдомиосаркомах и остеосаркомах после химиотерапии.

2. Доказано, по результатам динамического исследования экспрессии антигена.Кл-67, отсутствие значимых влияний выраженности пролиферации в опухолевой ткани при рабдомиосаркомах, и причастность пролиферативной активности опухоли к бессобытийной выживаемости детей; при злокачественных новообразованиях головного мозгам (основные возрастные подгруппы 3-6 лет и И-17 лет) и остеосаркомах независимо от возраста.

3. Выявлены особенности экспрессии маркера лекарственной устойчивости Р-гликопротеина: увеличение показателя на фоне проводимого лечения у больных с рабдомиосаркомами (преимущественно возрастная группа старше 11 лет), отсутствие динамики показателя на фоне терапии при опухолях головного мозга и остеосаркомах, и влияние экспрессии Р§р на выживаемость при всех изучаемых новообразованиях (высокие значения экспрессии Р-гликопротеина в подгруппе умерших пациентов).

4. Установлено, что наиболее информативными тестами для прогнозирования исходов при новообразованиях, головного мозга являются исходный уровень апоптоза и экспрессии Pgp в комбинации с динамикой пролиферативной активности, при рабдомиосаркомах - исходные значения и динамика апоптотической активности, при остеосаркомах - показатели апоптотического индекса, пролиферативной активности и экспрессии Pgp до начала лечения и на фоне химиотерапии у детей:

Личный вклад соискателя.

Научные результаты, обобщенные в диссертационной работе Моргуна A.B., получены самостоятельно. Диссертантом выполнено лично:

- определение цели, разработка конкретных задач работы и плана их выполнения;

- составление протоколов клинического, лабораторного исследований;

- набор клинического материала - динамическое клиническое обследование пациентов с солидными новообразованиями;

- проведение иммуногистохимических исследований;

- создание компьютерной базы данных обследованных и пролеченных больных;

- статистическая обработка материала исследований и интерпретация результатов.

Практическая значимость работы.

1. Проведенное исследование подтвердило возможность использования маркеров опухолевой прогрессии (экспрессия Ki-67, экспрессия Pgp, i эффективность апоптоза) для прогностических целей у детей;

2. Полученные результаты позволяют оптимизировать терапевтическую V. тактику ведения пациентов и могут использоваться при планировании комплексного индивидуального лечения детей и в прогнозировании I опухолевой прогрессии.

3: Обозначены достоверно значимые показатели, характеризующие особенности течения заболеваний (выраженность апоптоза, пролиферации и экспрессия, Р-гликопротеина) и позволяющие выделить группу больных с высокой вероятностью неблагоприятных исходов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Выраженность апоптоза в опухолевой ткани отражает прямую его взаимосвязь с частотой развития метастазов опухолей, головного мозга и обратную зависимость между активностью: апоптоза и метастазами рабдомиосарком и остеосарком, что является; информативным методом? прогноза исходов онкологических заболеваний у детей.

2. Динамический анализ пролиферативной активности по результатам регистрации; антигена, Кь67 позволяет использовать указанный параметр у всех пациентов с остеосаркомами, а также в возрасте 3-6 и 11-17 лет при опухолях головного-мозгагдля оценки- эффективности терапии^ и выделить группы детей, угрожаемых^по развитию метастазов.

3. Выраженность экспрессии Pgp характеризует возможность развития лекарственной устойчивости на фоне проводимой химиотерапии и позволяет определить группы пациентов со злокачественными опухолями, изначально устойчивыми к воздействию химиопрепаратов.

Внедрения в практику.

Практические рекомендации внедрены; в учебный процесс кафедры детских болезней №1 КрасГМА, в работу отделения гематологии/онкологии КГУЗ;«Красноярская краевая детская больница»^ в учебный процесс кафедры биохимии с курсами5 медицинской- фармацевтической и токсикологической химии, научный процесс НИИ молекулярной медицины и патобиохимии ГОУ ВПО КрасГМА Росздрава.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на практической конференции педиатров г. Красноярска (сентябрь 2006 г.), на научных конференциях кафедры детских болезней № 1 с курсом ПО Красноярской государственной медицинской академии (2005-2006 гг.), заседании Проблемной Комиссии по педиатрии, акушерству и гинекологии Красноярской государственной медицинской академии (2 апреля 2007 г).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ. Из них 1 в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, иллюстрирована таблицами и рисунками и состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 222 источника (58 отечественных и 164 иностранных). Иллюстрирована 14 таблицами и 35 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Моргун, Андрей Васильевич

ВЫВОДЫ.

1. Клинических особенностей дебюта заболеваний в исследуемых группах выявлено не было. Ведущие клинические симптомы и их встречаемость соответствуют данным по России. К биологическим особенностям злокачественных опухолей головного мозга, рабдомиосарком и остеосарком относятся различная выраженность пролиферации, вариант гибели опухолевой ткани, развитие устойчивости к лекарственным препаратам, которые могут быть использованы для оценки эффективности химиотерапии, прогнозирования исходов заболевания и индивидуального подхода к лечению детей с указанной патологией.

2. Особенностями апоптоза злокачественных новообразований у детей с опухолями головного мозга являются повышение апоптотической активности на. фоне химиотерапии у девочек и у пациентов возрастной группы 7-10 лет, высокие исходные значения апоптотического индекса в случаях метастазирования опухолей и отсутствие зависимости между выраженностью запрограммированной клеточной гибелью и летальным исходом; при рабдомиосаркомах и остеосаркомах доказано нарастание апоптотического индекса на фоне проводимого лечения с установленным влиянием данного показателя на бессобытийную выживаемость (более высокие значения апоптоза в подгруппе выживших детей и в подгруппе без метастазов).

3. Пролиферативная активность опухолевой ткани, оцениваемая по уровню экспрессии антигена Кт-67, характеризуется высокими значениями экспрессии при рабдомиосаркомах, снижением показателя на фоне химиотерапии при всех изученных солидных новообразованиях, определяет исход заболеваний при опухолях головного мозга и остеосаркомах (низкая пролиферация у выживших и при отсутствии метастазов) и не влияет на , бессобытийную выживаемость при рабдомиосаркомах.

4. Лекарственная устойчивость по уровню экспрессии антигена Pgp характеризуется исходно более высокими значениями данного показателя (преимущественно у девочек) в отсутствии существенной динамики Р-гликопротеина на фоне химиотерапии при более низкой бессобытийной выживаемости пациентов с опухолями головного мозга и остеосаркомами; при рабдомиосаркомах имеются высокие значения экспрессии Рдр и нарастание экспрессии изучаемого молекулярного маркера после лечения (возрастная группа 11-17 лет), что, возможно, определяет низкую эффективность терапии.

5. Объем диагностических исследований с определением молекулярных маркеров определяется нозологической формой онкопатологии; наиболее информативными тестами для прогнозирования исходов при новообразованиях головного мозга являются исходный уровень апоптоза и экспрессии Р§р в комбинации с динамикой пролиферативной активности, при рабдомиосаркомах - исходные значения и динамика апоптотической активности, при остеосаркомах - показатели апоптотического индекса, пролиферативной активности и экспрессии Pgp до начала лечения и на фоне химиотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. 1. Для выявления групп детей угрожаемых по развитию неблагоприятных исходов онкологических заболеваний необходимо проведение динамического исследования с определением молекулярных маркеров на основе нозологической формы онкопатологии в специализированных отделениях.

2. Для прогнозирования исходов при новообразованиях головного мозга наиболее информативными диагностическими тестами являются исходный уровень апоптоза и экспрессии Р§р в комбинации с динамикой пролиферативной активности.

3. При рабдомиосаркомах определение исходных значений и динамика апоптотической активности позволяют оценить эффективность терапии, прогноз заболевания и установить группу пациентов, не отвечающих на стандартные схемы лечения с высокой вероятностью низкой бессобытийной выживаемостью.

4. В случаях остеосарком показатели апоптотического индекса, пролиферативной активности и экспрессии Р§р до начала лечения и на фоне химиотерапии помогают выделить группу детей, наиболее уязвимую по развитию лекарственной устойчивости и неблагоприятных исходов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Моргун, Андрей Васильевич, 0 год

1. Абрамченко, И.В. Прогностическое значение апоптического и пролиферативного индексов при солидных новообразованиях / И.В. Абрамченко, А.А Фильченков // Онкология. 2002. - №3. - С. 165-170.

2. Агол, В.И. Генетически запрограммированная смерть клетки / В.И. Агол // СОЖ. 1996. - №6. - С. 20-24.

3. Алешин, В.А. Астроцитомы низкой степени злокачественности полушарий большого мозга / В.А.Алешин, В.Б. Карахан // Современная онкология. 2005. - №2. - С. 22-27.

4. Анализ чувствительности лейкемических клеток к химиопрепаратам при остром лимфобластном лейкозе у детей по результатам МТТ-теста ex vivo / Т.А. Астрелина, Е.Ю. Осипова, С.А. Румянцев и др. // Гематол. и трансфузиол. 2002. - № 4. - С. 14-17.

5. Апоптоз: начало будущего / А.Н. Маянский, H.A. Маянский, М.А. Абаджиди, М.И. Заславская // Жур. микробиол. 1997. - № 2. - С. 8894.

6. Барышников, А.Ю. Взаимоотношение опухоли и иммунной системы организма / А.Ю. Барышников // Прак. онкол. 2003. - №3. - С. 127-130.

7. Белушкина, H.H. Молекулярные основы апоптоза / H.H. Белушкина, Хасан Хамад Али, С.Е. Северин // Вопр. биол. мед. и фарм. химии. 1998.-№4. - С. 15-23с.

8. Белушкина, H.H. Молекулярные основы патологии апоптоза / H.H. Белушкина, С.Е. Северин//Арх. патол. 2001. - №1. - С. 51-58.

9. Бессмельцев, С.С. Вумон (тенипозид) в лечении гематологических и онкологических заболеваний / С.С. Бессмельцев // Современная, онкология. 2004. Т. 6, №4. - С. 13-17

10. Веснин, А.Г. Лучевая диагностика опухолей мягких тканей / А.Г. Веснин // Прак. онкол. 2004. - №4. - С. 243-249.

11. Веснин, А.Г., Семенов, И.И. Атлас лучевой диагностики опухолей опорно-двигательного аппарата: Часть 1: Опухоли скелета7 А.Г. Веснин, И.И. Семенов. СПб.: Невский диалект, 2003. - 128 с.

12. Владимирская, Е.Б. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста / Е.Б. Владимирская, A.A. Масчан, А.Г. Румянцев // Гематол. и трансфузиол.- 1997.-№ 5.- С. 4-9.

13. Владимирская, Е.Б. Причины и пути преодоления лекарственной резистентности при лейкозах и лимфомах у детей / Е.Б. Владимирская, Н.С. Кисляк, А.Г. Румянцев // Гематол. и трансфузиол. 1998. - Т. 43, № 6. - С. 3.

14. Возможности KT и МРТ навигации в планировании хирургического лечения сарком мягких тканей конечностей / М.Д. Алиев, Б.Ю. Бохян, P.M. Карапетян и др. // Матер. III конгр. онкологов закавказ. гос., 22-24 сентября 2004 г. Ереван, Армения. - 122-123 с.

15. Детская онкология: руководство для врачей / под ред. М.Б. Белогуровой. СПб.: СпецЛит, 2002. - 351 е.: ил.

16. Зозуля, Ю.А. Молекулярная генетика глиом и перспективы молекулярной нейрохимии / Ю.А. Зозуля, Н.Я. Гридина7/ Вопр. нейрохир: -1998.-№4,-С. 45-51.

17. Иванова, A.A. Механизмы антилейкемического дествия и возможные пути развития резистентности при использовании глюкокортикоидов в терапии острых лейкозов (обзор литературы) / A.A. Иванова // Гематол. и трансфузиол. 2000. - Т. 45, №. 2 - С. 12-15.

18. Кадагидзе, З.Г. Цитокины7 З.Г. Кадагидзе // Практ. онкол. 2003. - №3. - С. 131-139. .

19. Канаев, C.B. Лучевая терапия злокачественных опухолей головы и шеи / C.B. Канаев // Практ. онкол. 2003. - №1. - С. 15-24.

20. Кешта, P.A., Степанов Е.В., Экспрессия молекулярно-биологических маркеров и их прогностическая значимость при синовиальной саркоме / P.A. Кешта, Е.В. Степанов // Современная онкология. 2000. - №4. -С. 19-23.

21. Кобяков, Г. JI. Химиотерапия в лечении злокачественных внутримозговых опухолей / Г.Л. Кобяков // Современная онкология. — 2002. — №1.--С. 23-26.

22. Кондратьева А.П. Основные направления современной лучевой терапии злокачественных опухолей / А.П. Кондратьева // Современная онкология. 2003. - Т. 5, №2. -С. 19-23.

23. Константинова, М.М. Современное состояние и перспективы химиотерапии злокачественных опухолей головного мозга (интракраниальных опухолей) / М.М. Константинова // Современная онкология. 2002. - №2. - С. 34-36.

24. Копнин, Б.П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения / Б.П. Копнин // Практ. онкол. 2002. - №4. -С. 229-235.

25. КТ-стереотаксическая биопсия опухолей головного мозга / А.Г. Меликян, A.B. Голанов, С.Ю. Касумова и др. // Вопр. нейрохир. 1992. - №5. -С. 17-22.

26. Кушлинский Н.Е., Соловьев Ю.Н. Новые подходы к противоопухолевой терапии различных морфологических вариантов первичных сарком костей Электронный ресурс. / Н.Е. Кушлинский, Ю.Н. Соловьев // http://Compaq. vi-niti.ru/biolweb/nevrol/ap9901/s03.htm.

27. Лечение анапластических астроцитом и глиобластом у детей с использованием темодала / О.Г. Желудкова, И.С. Тарасова, С.В.Горбатых и др. // Современная онкология. 2002. - Т. 2, №2 - С. 25-31.

28. Манских, В.Н. Морфологические методы верификации и количественной оценки апоптоза / В. Н. Манских // Бюл. сиб. мед. 2004. -№1.- С. 63-69.

29. Молекулярная клиническая диагностика. Методы: Пер. с англ. 7 под ред. С. Херрингтона, Дж. Макги.-М.: Мир, 1999. 558 с.

30. Новиков, В.В. Растворимые дифференцировочные антигены / В.В Новиков //Матер. Европ. школы онкологов. М. - 1999. - С. 10—14.

31. Опухоли и опухолеподобные процессы у детей: Классификация. Морфология. Гистогенез. Молекулярная биология / под ред. Е.Д. Черствого. - Минск: Асар, 2002. - 400 с.

32. Петровичев, H.H. Основные направления в патологоанатомической диагностике опухолей человека / Н.Н Петровичев // Вестн. РАМН. 2001. - №9. - С 33-38.

33. Поддубная, И.В. Достижения современной химиотерапии / И.В. Поддубная//Современная онкология. -2003. -Т. 5, №2. -G. 16-18.

34. Полихимиотерапия в комплексном лечении медуллобластом у детей / О.Г. Желудкова, Э.В. Кумирова, О .Б. Подушкина и др. // Современная онкология. 2002.- Т. 2, №2 - С. 20-24.

35. Прогностическое значение онкоассоциированных белков и апоптоза в глиобластомах больших полушарий головного мозга / А.Т. Коршунов, A.B. Галанов, Р.В. Сычева и др. // Вопр. нейрохир. 1999. - №1. -С. 3-7.

36. Прогностическое значение экспрессии генов с-тус и mdr-1 у больных хроническим миелолейкозом / О.И. Фролова, Т.В. Быкова, И.Ю. Стюф и др. // В сб.: "Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний у детей". М., 1999. - С. 14.

37. Райхлин, И.Т. Регуляция и проявления апоптоза в физиологических условиях и в опухолях / И.Т. Райхлин, А.Н. Райхлин,// Вопр. онкол.- 2002. №2. - С. 159-171.

38. Результаты проведения протокола ES-IPO-97 лечения детей с прогностически неблагоприятными формами саркомы Юинга / Е.А. Птушкина, Н.М. Иванова, И.С. Долгополов и др. // Вестн. РАМН. 2000. -№7.-С. 19-24.

39. Романенко, A.M. Апоптоз и рак / A.M. Романенко // Арх. патол. -1996. -№3,- С. 18-22.

40. Руководство по детской онкологии / под ред. JI.A. Дурнова. М.: МИКЛОШ, 2003. - 504 с.

41. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / под ред. C.B. Петрова, Н.Т. Райхлина. 2-е изд., перераб. и доп. -Казань: Титул, 2000. - 288 с.

42. Рыжов, C.B. Молекулярные механизмы апоптотических процессов / С.В.Рыжов, В.В. Новиков // Рос. биотерапев. жур. 2002. - №3. -С. 27-33.

43. Семенова, А.И. Саркома Юинга и периферические примитивные нейроэктодермальные опухоли (клиника, диагностика, лечение) / А.И. Семенова // Практ. онкол. 2005. - №4. - С. 234-239.

44. Силков, В.Б. Остеогенная саркома у детей / В.Б.Силков, Т.Д. Викторович, М.Б. Белогурова // Рос. биомедиц. жур. 2002. - Т. 3. - С. 266272.

45. Ставровская, A.A. Опухолевая клетка в обороне / А. А Ставровская // СОЖ. 2001. - №7. - С. 17-23.

46. Тюляндин, С.А. Лечение тошноты и рвоты, обусловленных химиотерапией / С.А. Тюляндин // Практ. онкол. 2001. - №1. - С. 50-53.

47. Тюрин, И.Е. Лучевая диагностика в онкологии / И.Е. Тюрин // Практ. онкол. -2005. -№1. С. 45-51.

48. Уманский, С.Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы / С.Р. Уманский //Мол. биол. 1996. - №3. - С. 487-502.

49. Фильченко, A.A., Стойка, P.C. Апоптоз и рак. / A.A. Фильченко, P.C. Стойка. Киев: Морион, 1999. - 184 с.

50. Фильченко, A.A., Стойка, P.C. Трансформирующие факторы роста / A.A. Фильченко, P.C. Стойка. Киев: Наукова думка, 1994. - 292 с.

51. Франк, Г.А. Проблемы морфологической классификации и диагностики опухолей мягких тканей / Г.А. Франк // Практ. онкол. 2004. -№4.-С. 231-236.

52. Фрейдлин, И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 2001. - № 5.-С. 4-7.

53. Характеристика спонтанного апоптоза мононуклеаров костного мозга при миелодиспластических синдромах у детей / Н.Н. Савва, В.П. Савицкий, С.Е. Буглова и др. // Вопр. гематол , онкол. и иммунопат. в пед-ии. -2003.-№2.-С. 44-46.

54. Цитологическая диагностика и прогнозирование течения саркомы Юинга у детей / В.И Новик, JI.A. Красильникова, Б.А. Колыгин и др. // Арх: патол. 2005. - №2. - С. 22-25.

55. Цыпленкова, В.Г. Апоптоз / B.F. Цыпленкова, Н.Н. Бескровнова //Арх. патол. 1996. - №5. - С. 71-74.

56. Шароев, Т. А. Клинические проявления и диагностика рабдомиосаркомы различной локализации у детей / Т.А. Шароев // Вестн. РАМН. -2000. №7. - С. 16-19.

57. Швембергер, И.Н. Апоптоз: роль в нормальном онтогенезе и патологии / И.Н. Швембергер, Л.Б Гинкул // Вопр. онкол. 2002. - №2. - С. 153-158.

58. Ярилин, А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах / А.А. Ярилин//Иммунол. 1996. - №10. - С. 10-23.

59. A comparative study of apoptosis and proliferation in germinoma and glioblastoma / M. Mizoguchi, T. Inamura, T. Shono et al //Neuro-oncol. 2000. -Vol. 2, №2.- P. 96-102.

60. A New in Vivo Method to Study P-Glycoprotein Transport in Tumors and the Blood-Brain Barrier / N.H. Hendrikse, E.G.E. de Vries, L. Eriks-Fluks et al. // Cancer Res. 1999. - Vol. 59. - P. 2411-2416.

61. A novel signaling mechanism for soluble CD95 ligand synergy with anti-CD95 monoclonal antibodies for apoptosis and NF-кВ nuclear translocation / S. Xiao, S. Jodo, S.J. Sung.et al // J. of biologic. Chemistry. 2002. - Vol. 277, № 52.-P. 50907-50913.

62. Acute myeloid leukemia in the elderly: assessment of multidrug resistance (MDR1) and cytogenetics distinguishes biologic subgroups with remarkably distinct responses to standard chemotherapy. A Southwest Oncology

63. Group study / G.P. Leith, K.L Kopecky, J. Godwin et ?X, II Blood. 1997. - Vol. 89.-P. 3323-3329. •

64. Analysis of prognostic factors in 1041 patients with localized soft tissue sarcomas of the extremities / P.W.T. Pisters, D.H.Y. Leung, J.M. Woodruff et al.//J. Glin. Oncol. 1996.-Vol. 14.-P. 1679-1689.

65. Anaplastic and atypical meningiomas express high levels of FAS and undergo apoptosis in response to FAS ligation / S. Weisberg, E. Ashkenazi, Z. Israel et al-// Am. J. of Pathol. 2001. - Vol. 159. -P. 1193-1197.

66. Anticancer agents sensitize tumor cells to tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-mediated caspase-8 activation and apoptosis // S. Lacour, A. Hammann, A. Wotawa et al. // Cancer Res. — 2001. Vol. 61. - P. 1645-1651.

67. Apoptosis and its relation to the cell cycle in the developing cerebral cortex / D. Thomaidou, M. C. Mione, J. F. Cavanagh et al. // J: Neurosci. 1997. Vol. 17.-P. 1075-1085.

68. Arceci, R.J. Clinical significance of P-glycoprotein in multidrug resistance malignancies / R.J. Arceci // Blood. 1993. - Vol. 81. - P. 2215-2222.

69. Association of childhood rhabdomyosarcoma with neurofibromatosis type I and birth defects / P. Yang, S. Grufferman, M.J. Klioury et al. // Genet. Epidemiol. 1995. - Vol. 12. - P. 467-474.

70. Baldini, N: Expression of P-glycoprotein in high-grade osteosarcomas in relation to clinical outcome / N. Baldini, K. Scotlandi, G. Barbanti-Brodano // N. Engl; J. Med. 1995. - Vol. 21. - P.1380-1385.

71. Bax to Bcl-2 ratio and Ki-67 index are useful predictors of neoadjuvant chemoradiation therapy in bladder cancer / M. Hiroaki, W. Takashi, F. Koji et al. // Japanese J. Clin. Oncol: 2004. - Vol. 34. - P. 124-130.

72. Benign cerebellar astrocytomas in children / P. Pencalet, W. Maixner, C. Sainte-Rose et al. // J. Neurosurg. 1999. - Vol. 90. - P. 265-273.

73. Bielack, S. Osteosarcoma: Relationship of response to preoperative chemotherapy and type of surgery to local recurrence / S. Bielack, B. Kempf-Bielack, K. Winkler // J. Clin. Oncol. 1996. - Vol. 15. - P. 683-685.

74. Biology and therapeutic advances for pediatric osteosarcoma / N. Marina, M. Gebhardt, L. Teot et al. // The Oncologist. 2004. - Vol. 9, № 4. - P. 422-441.

75. Bone sarcomas of the head and neck in children. The St. Jude children's research hospital experience / N.C. Daw, H.H. Mahmoud, W.H. Meyer et al. // Cancer. 2000. - Vol. 88. - P. 2172.80.

76. Borst, P. The multidrug resistance protein family / P. Borst, R. Evers // Biochim. Biophys. Acta. 1999. - Vol. - 1461. - P. 347-357.

77. Braun, N. Cell cycle dependent distribution of the proliferation associated antigen in human embryonic lung cells / N. Braun, T. Papadopoulos, H.K. Muller-Hermelin // Vircho\v s Arch. 1988. - Vol. 56. - P. 25-33.

78. Breitfeld, P.P. Rhabdomyosarcoma: new windows of opportunity / P.P. Breitfeld, W.H. Meyer // The Oncologist. 2005. - Vol. 7. - P. 518-527.

79. Breitfeld, P.P. Rhabdomyosarcoma: New windows of opportunity / P. P. Breitfeld, W. H. Meyer // Oncologist. 2005. - Vol. 10. - P. 518-527.

80. Brown, D. C. Monoclonal antibody Ki-67: its use in histopathology / D. C. Brown, K. C. Gatter // Histopathology. 1990. - Vol. 17. - P. 489-503.

81. Bunting, K.D. ABC transporters as phenotypic markers and functional regulators of stem cells / K.D. Bunting // Stem Cells. 2002. - Vol. 20. - P. 1120.

82. Cadherin/catenin complex: a target for antiinvasive therapy? / M. Mareel, G. Berx, F. Van Roy et al. // J. Cell. Biochem. 1996. - Vol. 61. - P. 524530.

83. Caspase 3 in breast cancer / N. O'Donovan, J. Crown, H. Stunell et al. // Clin. Cancer Res. 2003. - Vol. 9, № 2. - P. 738-742.

84. Cell adhesion mediated drug resistance (cam-dr): role of integrins and resistance to apoptosis in human myeloma cell lines / J:S. Damiano, A.E. Cress, L.A. Hazlehurst et al. // Blood. 1999. - Vol. 93. - P. 1658-1667.

85. Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67 / J. Gerdes, H. Lemke, H. Baisch et al. // J. Immunol. 1984. - Vol. 133. - P. 1710-1715.

86. Cell division cycle alteration in human malignancies / R.F. Delia, A. Bordello, J. Giordani et al. // Cancer J. 1997. - Vol. 10. - P. 151-156.

87. Cellular localization of the multidrug-resistance gene product P-glycoprotein in normal human tissues. / F. Thiebaut, T. Tsuruo, H. Hamada et al. // PNAS. 1987.-Vol. 84. - P. 7735-7738.

88. Chaudhary, P.M. Induction of multidrug resistance in human cells by transient exposure to different chemotherapeutic drags / P.M. Chaudhary, I.B. Roninson // J. Natl. Cancer Inst. 1993. - Vol. 85. - P. 632-639.

89. Chemo-resistance of brain tumors: The role of the blood-brain barrier with emphasis on P-glycoprotein / E. M. Kemper, T. Buckle, W. Leenders et al. // AACR Meeting Abstracts, Apr 2005. P. 970.

90. Chondromyxoid fibroma-like osteosarcoma: a distinct variant of low-grade osteosarcoma / L.T.C Chow, J. Un, K.M.H. Yip et al. // Histopathology. -1996. Vol. 29. -P.429-436.

91. Clinical relevance of P-glycoprotein expression in de novo acute myeloid leukemia / G. del Poeta, R. Stasi, G. Aronica et al. // Blood. 1996. - Vol. 87.-P. 1997-2004.

92. Correlation of tumor markers p53, bcl-2, CD34, CD44H, CD44v6, and Ki-67 with survival and metastasis in laryngeal squamous cell carcinoma / M.

93. F. Spafford, J. Koeppe, Z. Pan et al. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. -1996. -Vol. 122, №6.-P. 15-30.

94. Cross-resistance of CD95- and drug-induced apoptosis as a consequence of deficient activation of caspases (ICE/CED-3 proteases) / M. Los, I. Herr, C. Friesen et al. // Blood. 1997. - Vol. 90. - P. 3118-3129.

95. Cullen, K.V. Drug resistance does not correlate with resistance to Fas-mediated apoptosis / K.V, Cullen, R.A. Davey, M.W. Davey // Leuk. Res. -2001,-Vol. 25.-P. 69-75.

96. Cullen, K.V. The drug resistance proteins, multidrug resistance-associated protein and P-glycoprotein, do not confer resistance to Fas-induced cell death / K.V. Cullen, R. Davey, M. Davey // Cytometry. 2001. - Vol. 3. - P. 189194.

97. Dallas, S. Multidrug resistance-associated proteins: Expression and function in the central nervous system / S. Dallas, D.S. Miller, R. Bendayan // Pharmacol. Rev. 2006. - Vol. 58. - P. 140-161.

98. Detection of P-glycoprotein activity on normal and leucemic CD 34+ cells / B. Drenou, D. Fardel, L. Amiot et al. // Leuc. Res. 1993. - Vol. 17, №12. -P. 1031-1035.

99. Dietary antioxidant depletion: enhancement of tumor apoptosis and inhibition of brain tumor growth in transgenic mice / R. I. Salganik, C D. Albright, J. Rodgers et al. // Carcinogenesis. 2000. - Vol. 21, № 5. - P. 909-914;

100. Dynamic magnetic resonance imaging of regional contrast access as an additional prognostic factor in pediatric osteosarcoma / W.E. Reddick, S. Wang, X. Xiong et al. // Cancer. 2001. - Vol. 9. - P. 2230-2237.

101. Effects of medulloblastoma resections on outcome in children: A report from the Children's Cancer Group / A.L. Albright, J.H. Wisoff, P.M. Zeltzer et al. // Neurosurgery. 1996. - Vol. 38. - P. 265-271.

102. Elevated physiologic tumor pressure promotes proliferation and chemosensitivity in human osteosarcoma // S:S. Nathan, G.R. DiResta, J.E. Casas-Ganem et al.//Clin. Cancer Res. 2005. - Vol. 11. - P. 2389-2397.

103. Fas ligand and Fas are expressed constitutively in human astrocytes and the expression increases with IL-1, IL-6, TNF-, or IFN- / C. Choi, J. Y. Park, J. Lee et al. / The J. Immunology. 1999. - Vol. 162. - P. 1889-1895.

104. Friesen, C. Deficient activation of the CD-95(APO-l/Fas) system in drug-resistant cells / C. Friesen, S. Fulda, K.M. Debatin // Leukemia. 1997. -Vol. 11, № 11.-P. 1833-1841.

105. Full blockade of intestinal p-glycoprotein and extensive inhibition of blood-brain barrier p-glycoprotein by oral treatment of mice with psc833 / U. Mayer, E. Wagenaar, B. Dorobek et al. // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 100. - P. 2430-2436.

106. Gottesman, M.M. Molecular diagnostics of multidrug resistance / M.M. Gottesman, L.J. Goldstein // Cancer cell. 1989. - Vol. 7. - P. 75-80.

107. Hall, P.A. Assessment of cellular proliferation in histological material / P.A. Hall, D.A. Levison // J. Clin. Pathol. 1990. - Vol. 43. - P. 184-192.

108. Hall, P.A. Immunohistochemical markers of cellproliferation. Achievements, problems and prospects / P.A. Hall, A. Woods // Cell Tissue Kinet. 1990. - Vol. 23. - P. 531-549.

109. Head and neck cancer and p53-immunogenicity: 8th Hamburger Symp: Tumor Markers / J.D. Maass, S. Gottschlich, T. Goerogh et al. // Anticancer Res. 1997. - Vol. 17. - P. 2873-2874.

110. Hegewisch-Becker, S. The MDR phenotype in hematologic malignancies: prognostic relevance and future perspectives / S. HegewischBecker, D.K. Hossfeld // Ann. Hematol. 1996. - Vol. 72. - P. 105-117.

111. Human MDR 1 protein overexpression delays the apoptotic cascade in Chinese hamster ovary fibroblasts / L.J. Robinson, W.K. Roberts, T.T. Ling et al. // Biochemistry.- 1997.-Vol. 36-P. 11169-11178.

112. Enhanced apoptosis predicts shortened survival in non-small cell lung carcinoma / U. Tormanen, A.K. Eerola, P. Rainio et al. // Cancer Res. 1995. -Vol. 55.-P. 5595-5602.

113. Epidemiology and prognosis in children treated for intracranial tumours in Denmark 1960—1984 / F. Gjerris, N. Agerlin, S.E. Borgesen et al. // Childs Nerv. Syst. 1998. - Vol. 14. - P. 302-311.

114. Essential Features of the P-glycoprotein Pharmacophore as Defined by a Series of Reserpine / H.L. Pearce, Ahmad R. Safa, N.J. Bach et al. // PNAS. -1989. Vol. 86.- P. 5128-5132.

115. Expression of Drosophila melanogaster P-glycoproteins is associated with ATP channel activity / I. Bosch, G.R. Jackson, J.M. Croop et al. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 1996. - Vol. 271. - P. 1527-1538.

116. Expression of Fas/APO-1 during the progression of astrocytomas / O. Tachibana, H. Nakazawa, J. Lampe et al. // Cancer Res. 1995. - Vol. 55. - P. 5528-5530.

117. Expression of hamster P-glycoprotein and multidrug resistance in DNA-mediated transforaiants of mouse LTA cells / K L Deuchars, R P Du, M Naik et al.//Mol. Cell. Biol. 1987. - Vol. 7. - P. 718 - 724.

118. Expression of P-glycoprotein in high grade osteosarcomas with special emphasis on chondroblastic subtype / K. Radig, C. Hackel, J. Herting et al. // Gen. Diagn. Pathol. 1997. - Vol. 142. - P; 139-145.

119. Expression of surviving in different stages of carcinogenesis and progression of breast cancer / S.Q. Zhang, S.Y. Qiang, W.B. Yang et al. // Ai Zheng. 2004. - Vol: 23, № 6. - P. 697-700.

120. Expression of the multidrug resistance gene in osteosarcoma: A pilot study / J.S. Wunder, R.S. Bell, L. Wold et al. // J. Orthop. Res. 1993. - Vol. 11.-P. 396-403.

121. Expression of HGF/SF in mesothelioma cell lines and it's effects on cell motility, proliferation and morphology / P. Harvey, A. Warn, S. Dobbin et al. // Brit. J. Cancer. 1998. - Vol. 77. - P. 1052-1059.

122. Human multidrug resistance ABCB and ABCG transporters: Participation in a chemoimmunity defense system / B. Sarkadi, L. Homolya, G. Szakacs et al. // Physiol. Rev. 2006. - Vol. 86. - P. 1179-1236.

123. Human P-glycoprotein transports Cortisol, aldosterone, and dexamethasone, but not progesterone / K. Ueda, N. Okamura, M. Hirai et al. // J'.-Biol. Chem. 1992. - Vol. 267, № 34. - P. 24248-24252.

124. Hypoxic cervical cancers with low apoptotic index are highly aggressive / M. Höckel, K. Schienger, S. Höckel et al. // Cancer Research. 1999.- Vol. 59. P. 4525-4528.

125. Igney, F. H. Immune escape of tumors: apoptosis resistance and tumor counterattack / F.H. Igney, P;H. Krammer// J. of leukocyte biology. 2002. - Vol. 71.-P. 907-920.

126. Image analysis of proliferating cells in tumors of the human nervous system: an immunohistological study with the monoclonal antibody Ki-67 / N.J. Hops, J. Bremm, J. Bohl et al. // Neurosurgery. 1994. - Vol: 35. - P. 917-923.

127. Immunocitocemical localization of P170 at the plazma membrane of multidrug-resistant human cells / M.C. Willingham, N.D. Richert, M.M. Cornwell et al. // J. Histochem. Cytochem. 1987. - Vol. 35. - P. 1451-1456.

128. Immunohistochemical detection of P-glycoprotein: prognostic correlation in soft tissue sarcoma of childhood / H.S. Chan, P.S. Thorner, G. Haddad et al. / J. Clin. Oncol. 1990. - Vol. 8. - P. 689-704.

129. Increased Soluble CD95 (sFas/CD95) serum level correlates with poor prognosis in melanoma patients / S. Ugurel, G. Rappl, W. Tilgen et al. // Clinic. Cancer Res.-2001. Vol. 7. - P. 1282-1286. :

130. Inducible nitric oxide synthase gene expression in vascular cell after transsient focal cerebral ishemia / C. Iadecola, F. Zhang, R. Casey et al. // Stroke. -1996. Vol. 27.- P. 1373—1380.

131. Inhibition of apoptosis by survivin predicts shorter survival rates in colorectal cancer / H. Kawasaki, D. Altieri, C.D. Lu et al. // Cancer Res. 1998. -Vol. 58.- P. 5071-5074.

132. Intergroup rhabdomyosarcoma study-IV: results for patients with nonmetastatic disease / W.M. Crist, J.R. Anderson, J.L. Meza et al. // J. Clin. Oncol. -2001. Vol. 19. - P. 3091-3102.

133. Internal duplication and homology with bacterial transport proteins in the mdrl (P-glycoprotein) gene from multidrug-resistant human cells / C.J. Chen, J.E Chin, K. Ueda et al; // Cell. 1986. - Vol. 47. - P. 381-389.

134. Jensen, R.L. Growth factor-mediated angiogenesis in the malignant progression of glial tumors: a review / R.L. Jensen // Surg. Neurol. 1998. - Vol. 49. - P. 189-195.

135. Johnstone, R.W. P-glycoprotein protects leukemia cells against caspase-dependent, but not caspase-independent cell death / R.W. Johnstone, E. Cretney, M.J. Smyth// Blood. 1999. - Vol: 93. - P. 1075-1085.

136. Ki-67 detects a nuclear matrix-associated proliferation-related antigen. I. Intracellular localization during interphase / R. Verheijen, H.J.H. Kuijpers, R.O. Schlingemann et al.11 J. Cell Sci. 1989. - Vol. 92. - P. 123-130.

137. Ki-67 detects a nuclear matrix-associated proliferation-related antigen. II. Localization in mitotic cells and association with chromosomes / R.

138. Verheijen, H.J.H. Kuijpers, R. van Drielet al. // J. Cell Sci. 1989. - Vol. 92. - P. 531-540.

139. Ki-67 labelling index and invasiveness among anterior pituitary adenomas: analysis of 103 cases using the MIB-1 monoclonal antibody / L. Mastronardi, A. Guiducci, C. Spera et al: // Pathol. 1999. - Vol. 52. P. 107-111.

140. King K.L. Cell cycle and apoptosis / K.L. King, J.A. Cildlowski // Annu. Rev. Biochem.-1998.-Vol. 60.-P.601—617.

141. Long-term outcome of patients with American Joint Committee on Cancer stage IIB extremity soft tissue sarcomas / J. Fleming, R. Berman, S. Cheng et al.//J. Clin. Oncol. 1999.-Vol. 17.-P. 2772-2778.

142. Man, T.K. Expression profiles of osteosarcoma that can predict response to chemotherapy / T.K. Man, M. Chintagumpala, J. Visvanathan// Cancer Res.-2005.-Vol. 65. P 8142-8150.

143. Matrix metalloproteinases and metastatic cancer / M.J. Cockett, G. Murphy, M:L Birch et al. // Biochem. Soc. Symp. 1998. - Vol. 63. - P. 295313.

144. McCaffery, P.J. Polymorphic glycoprotein-! on mouse platelets: possible role of pgp-1 and lfa-1 in antibody-dependent platelet cytotoxicity involving complement / P.J. McCaffery, An S. Tan, M.V. Berridge // Blood. -1987:-Vol. 69. P. 211-218.

145. McCormick, D. Detection of the Ki-67 antigen in fixed and wax-embedded sections with the monoclonal antibody MIB-1 / D. McCormick, H. Chong, C. Hobbs // Histopathol. 1993. - Vol. 22. - P.355-360.

146. MDR1 gene expression and outcome in osteosarcoma: A prospective, multicenter study / J.S. Wunder, S.B. Bull, V. Aneliunas et al. // J. of Clinic. Oncol. 2000. - Vol. 18. - P. 2685-2694.

147. MDR-1 gene expression and treatment outcome in acute myeloid leukemia / R. Pirker, J. Wallner, K. Geissler et al: // J. Natl. Cancer inst. 1991. -Vol. 83.-P. 708-712.

148. Miltenburg, D. Epidemiology of childhood brain tumors / D. Miltenburg, D.F. Louw, G.R. Sutherland // Can. J. Neurol. Sei. 1996. - Vol. 23. -P. 118-122.

149. Monoclonal antibodies against P-glycoprotein, an MDR1 gene product, inhibit interleukin-2 release from PHA-activated lymphocytes / G. Raghu, S.W. Park, I.B. Roninson, E.B. Mechetner // Exp. Hematol. 1996. - Vol. 24, №10.-P. 1258-1264.

150. Multidrug drug resistance in pediatric sarcomas / H.S.L. Chan, G. de Boer, G. Haddad et al. // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 1995. - Vol. 9. - P. 889-908.

151. Multidrug resistance of DNA-mediated transformants is linked to transfer of the human mdrl gene // D.W. Shen, A. Fojo, I.B. Roninson et al. // Mol. Cell. Biol. 1986. - Vol. 6. - P. 4039^1045.

152. Neurofibromatosis in children with Rhabdomyosarcoma: a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma study IV / L. Sung, J.R. Anderson, C. Arndt et al. // J. Pediatr. 2004. - Vol. 144. - P 666-668.

153. Norgaard, J.M. Biology of multiple drug resistance in acute leukemia / J.M. Norgaard, P. Hokland // Int. J. Hematol. 2000. - Vol. 72. - P. 290-297.

154. Normal viability and altered pharmacokinetics in mice lacking mdrl-type (drug-transporting) P-glycoproteins / A.H. Schinkel, U.M. Els, C.A. Wagenaar et al. // PNAS. 1997. - Vol. 94. - P. 4028^1033.

155. O'Reily, M.S. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth / M.S. O'Reily, T. Boehm, Y. Shing // Cell. 1997. - Vol. 88. -P. 227-285.

156. Ornberg R.L. Proliferation and apoptosis measurements by color image analysis based on differential absorption / R. L. Ornberg // J. of Histochem. and Cytochem. 2001. - Vol. 49, № 8. - P. 1059-1060.

157. Osteosarcoma: A randomized, prospective trial of the addition of ifosfamide and/or muramyl tripeptide to Cisplatin, Doxorubicin, and high-dose

158. Methotrexate // P.A. Meyers, C.L. Schwartz, M. Krailo et al. // J. Clin. Oncol. -2005.-Vol. 23.-P. 2004-2011.

159. Packer, R. Chemotherapy for pediatric brain tumors in Principles and Practice of Pediatric Neurosurgery / R. Packer. New-York: Thieme Medical Publishers, Inc., 1999. - 927 p.

160. Pantel, K. Detection and clinical importance of micrometastatic disease / K. Pantel, R. Cote, J. Fodstad // J. of the National Cancer Institute. -1999.-Vol. 91,№13.-P. 1113-1124.

161. Parental occupations and brain tumors: results of an international case-control study / S. Cordier, L. Mandereau, S. Preston-Martin et al. // Cancer Causes Control. 2001. - Vol. 12. - P. 865-874.

162. Pediatric rhabdomyosarcoma cell lines are resistant to Fas-induced apoptosis and highly sensitive to trail-induced apoptosis /1. Petak, L. Douglas, D. M. Tillman et al. // Clin. Cancer Res. 2000. - Vol. 6. - P. 4119^1127.

163. PET: a revolution in medical imaging / A. Alavi, P. Lakhani, A. Mavi et al. // Radiol. Clin. North. Amer. 2004. - Vol. 42. - P. 983.

164. P-glycoprotein expression at diagnosis may not be a primary mechanism of therapeutic failure in childhood rhabdomyosarcoma / J.F. Kuttesch, D.M. Parham, X. Luo et al.// J. Clin. Oncol. 1996. - Vol. 14. - P. 886-900.

165. P-glycoprotein expression in high grade central osteosarcoma and normal bone cells: An immunohistochemical study / M. Posl, M. Amling, K. Grahl et al. // Gen. Diag. Pathol. 1997. - Vol. 142. - P. 317-325.

166. P-glycoprotein expression: Critical determinant in the response to osteosarcoma chemotherapy / H.S. Chan, T.M. Grogan, G. Haddad et al / J. Natl. Cancer Inst. 1997. - Vol. 89. - P. 1706-1715.

167. P-glycoprotein expression: critical determinant in the response to osteosarcoma chemotherapy /H.S. Chan, T.M. Grogan, G. Haddad et al. // J. Natl. Cancer Inst. 1997. - Vol. - 89. - P. 1706-1715.

168. P-glycoprotein in human sarcoma: evidence for multidrug resistance / J.H. Gerlach, D.R. Bell, C. Karakousis et al. // J. Clin. Oncol. 1987. - Vol. 5. - P. 1452-1460.

169. P-glycoprotein-independent mechanism of resistance to VP-16 in multidrug-resistant tumor cell lines: pharmacokinetic and photoaffinity labeling studies / P.M. Politi, S.T. Arnold, R.L. Felsted et al. // Mol. Pharmacol. 1990. Vol. 37.-P. 790-796.

170. Predominance of functional multidrug resistance (MDR-1) phenotype in CD34+ acute myeloid leukemia cells / P.A. Boekhorst, K. de Leeuw, M. Schoester et al. //Blood. 1993. -Vol. 82.-P. 3157-3162.

171. Pretreatment factors predict overall survival for patients with low-grade glioma: A recursive partitioning analysis / G. Bauman, K. Lote, D. Larson et al.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1999. - Vol. 45. - P 923-931.

172. Production of a mouse monoclonal antibody reactive with a human nuclear antigen associated with cell proliferation / J.Gerdes, U. Schwab, H. Lemke et al. // Int. J. Cancer. 1983. - Vol. 31. - P. 13-20.

173. Prognostic value of tumour associated antigen immunoreactivity and apoptosis in cerebral glioblastomas: an analysis of 168 cases / A. Korshunov, A. Golanov, R. Sycheva et al. // J. Clin. Pathol. 1999 - Vol. 52. - P. 574-580.

174. Putman, M. Molecular properties of bacterial multidrug transporters / M. Putman, H.W. van Veen, W.N. Konings // Microbiol, mol. biol. rev. 2000. -Vol. 64.-P. 672-693.

175. Rades, D. Prognostic value of the MIB-1 labeling index for central neurocytomas / D. Rades, S.E. Schild, F. Fehlauer // Neurology. 2004. - Vol. 62. -P. 987-989.

176. Rapid activation of MDR1 gene expression in human metastatic sarcoma after in vivo exposure to doxorubicin / A. Abolhoda, A.E. Wilson, H. Ross et al. // Clin. Cancer Res. 1999. - Vol. 5. - P. 3352-3356.

177. Resistance of multidrug-resistant lines to natural killer-like cellmediated cytotoxicity / G. Woods, L.A. Lund, M. Naik et al. // FASEB J. 1988. -Vol. 2. -P. 2791-2796.

178. Results of the brazilian osteosarcoma treatment group studies III and IV: prognostic factors and impact on survival / S. Petrilli, B. Camargo, V.O. Filho et al. // J. Clinic. Oncol. 2006. - Vol. 24, №7.-P. 1161-1168.

179. Risk factors for local recurrences after limb-salvage surgery for hign-grade osteosarcoma of the extremities / P. Picci, L. Sangiorgi, L. Bahamonde et al. // Ann. Oncol. 1997. - Vol. 8, №9. - P. 899-993.

180. Sager, R. Expression genetics in cancer: shifting to focus from DNA to RNA / R.Sager // PNAS. 1997. - Vol. 94. - P. 952-955.

181. Sandberg, A. Updates on the cytogenetics and molecular genetics of bone and soft tissue tumors: osteosarcoma and related tumors / A. Sandberg, J.A. Bridge // Cancer Genet. Cytogenet. 2003: - Vol. 145. - P, 1-30.

182. Sawhney, N. Ki67 Structure, function, and new antibodies / N. Sawhney, P.A. Hall // J. Pathol. - 1992. - Vol. 168. - P. 161-162.

183. Shtil, A.A. Emergence of multidrug resistance in leukemia cells during chemotherapy: mechanisms and prevention / A.A. Shtil // J. Hematother. Stem Cell Res. 2002. - Vol. 11. - P. 231-241.

184. Simon, S.M. Cell biological bechanisms of bultidrug resistance in tumors / S M. Simon, M. Schindler//PNAS. 1994. - Vol. 91. - P. 3497-3504.

185. Simultaneous expression of two P-glycoprotein genes in drug-sensitive Chinese hamster ovary cells / J.A. Endicott, P.F. Juranka, F. Sarangi et al. // Mol. Cell. Biol. 1987.-Vol. 7. - P. 4075-4081.

186. Stavrovskaya, A.A. Review: cellular mechanisms of multidrug resistance of tumor cells / A.A. Stavrovskaya // Biochemistry (Moscow). 2000. -№1,-P. 95-106.

187. Structure of the multidrug resistance p-glycoprotein to 2.5nm resolution determined by electron microscopy and image analysis / M.F. Rosenberg, R. Callaghan, R.C. Ford et al. // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 10685-10694.

188. Study of the MIB-1 Labeling Index as a predictor of tumor progression in pilocytic astrocytomas in children and adolescents / D: C. Bowers, L. Gargan, P. Kapur et al. // J. Clin. Oncol. 2003. - Vol. 21, № 15. - P. 29682973.

189. Successful use of inracavitary bleomycin for low grade astrocytoma tumor cyst / J.A. Disabato, M.H. Handler, J.D. Stain et al. // Pediatr. Neurosurg. -1999.- Vol. 31.-P. 246-250.

190. The expression of proliferation-dependent antigens during the lifespan of normal and progeroid human fibroblasts in culture / I.R. Kill, R.G.A Faragher, K. Lawrence, S. Shall // J. Cell Sci. 1994. - Vol. 107. - P. 571-579.

191. The human multidrug resistence-associated protein MRP plasma membrane drug-efflux pump / G.J.R. Zaman, M.J. Flens, M R. van Leusden et al. // PNAS. 1994. - Vol. 91. - P 8822-8826.

192. The prognostic value of proliferation indices: a study with in vivo bromodeoxyuridine and Ki-67 / W.H. Goodson, D.H. Moore, B.M. Ljung et al: // Breast Cancer Res. Treat. 2000. - Vol. 59. - 113-123.

193. The relation between bone marrow angiogenesis and the proliferation index Ki-67 in multiple myeloma / M.G. Alexandrakis, F.H. Passam, C. Dambaki et al. // J. Clin. Path. 2004. - Vol. 57. - P. 856-860.

194. The role of growth factors in the malignant and invasive progression of intrinsic brain tumours / P.E. Finn, Van der Geer, R. Bjerkvig, G.I. Pilkington // Anticancer Res. 1997. - Vol. 17. - P.4163-4172.

195. The surgical and natural morbidity of aggressive resection for posterior fossa tumors in childhood / D.D. Cochrane, B. Gustavsson, K.P. Poskitt et al. // Pediatr. Neurosurg. 1994. - Vol. 20. - P. 19-29.

196. The third intergroup rhabdomyosarcoma study / W.M. Crist, E.A. Gehan, A.H. Ragab et al. // J. Clin. Oncol. 1995. - Vol. 13. - P.610-630.

197. TP53 Mutations and outcome in osteosarcoma: A prospective, multicenter study // J.S. Wunder, N. Gokgoz, R. Parkes et al. // J. Clin. Oncol. -2005.-Vol. 23.-P. 1483-1490.

198. Tumor necrosis factor alpha is a powerful apoptotic inducer in lymphoid leukemic cells expressing the P-170 glycoprotein / W. Malorni, G. Rainaldi, E. Tritarelli et al. // Int. J. Cancer. 1996. - Vol. 67, № 2. - P. 238-247.

199. Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-induced death-inducing signaling complex and its modulation by c-FLIP and PED/PEA-15 in glioma cells / C. Xiao, B.F. Yang, N. Asadi et al.11 J. Biol. Chem. 2002. -Vol. 277.-P. 25020-25025.

200. Ueda, K. Isolation and sequence of the promoter region of the human multidrug- resistance (P-glycoprotein) gene / K. Ueda, I. Pastan, M.M. Gottesman // J. biol. chem. 1987. -Vol. 262. - P. 17432-17436.

201. Ultrarapid Ki-67 immunostaining in frozen section interpretation of gliomas / J. Haapasalo, A. Mennander, P. Helen et al. // J. Clin. Pathol. 2005. -Vol. 58. -P. 263-268.

202. Using the national cancer institute anticancer drug screen to assess the effect of MRP expression on drug sensitivity profiles / M. Alvarez, R. Robey, V. Sandor et al.//Mol. Pharmacol.- 1998. Vol. 54. - P. 802-814.

203. Value of P-Glycoprotein and clinicopathologic factors as the basis for new treatment strategies in high-grade osteosarcoma of the extremities / M. Serra, K. Scotlandi, G.R. Branchat et al. // J. Clinic. Oncol. 2003. - Vol. 21. - P. 536542.

204. Van der Geer, P. Receptor protein-tyrosine kinases and their signal transduction pathways / P. Van der Geer, T. Hunter, R.A. Lindberg // Ann. Rev. Cell. Biol. 1994. - Vol. 10.-P. 251—337.

205. Vascular endothelial growth factor expression in untreated osteosarcoma is predictive of pulmonary metastasis and poor prognosis / M. Kaya, T. Wada, T. Akatsuka et al. // Clin. Cancer Res.-2000. Vol. 6. -P. 572-581.

206. Vascular endothelial growth factor overexpression by soft tissue sarcoma cells: Implications for tumor growth, metastasis, and chemoresistance / L. Zhang, J.A.F. Hannay, J. Liu et al. // Cancer Res. 2006. - Vol. 66. - P. 87708778. •

207. Vascular permeability factor vascular hyperpermeability, and angiogenesis / H.F. Dvorak, L.F. Brown, M. Detmar et al. // Am. J. Pathol. 1995. -Vol. 146.-P. 1029-1039.

208. Webb, C.P. Genes that regulate metastases and angiogenesis / C.P. Webb, G.F. van de Woude // J. Neurooncol. 2000. - Vol. 50: -P. 71-80.

209. Wexler, E.J. Tumor biology: Use of tiled images in conjunction with measurements of cellular proliferation and death in response to drug treatments / E.J. Wexler, E.M. Gravallese, P.M. Czerniak // Clinic. Cancer Res. 2000. - Vol. 6. P. 3361-3370.

210. Willingham, M.C. Cytochemical; methods for the detection of apoptosis / M.C. Willingham // J. Histochem. and Cytochem. 1999. - Vol. 47, № 9.-P. 1101-1109.