Особенности течения и медикаментозной терапии метаболического синдрома у мужчин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Саласюк, Алла Сергеевна

• Саласюк, Алла Сергеевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Саласюк, Алла Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Гендер-специфические особенности течения МС у мужчин

1.2. Психоэмоциональное состояние пациентов с МС

1.3. Анализ современных представлений о терапии МС и пути оптимизации фармакотерапии МС в ключе индивидуализированного подхода к терапии

1.4. Состояние эндотелия у мужчин с метаболическим синдромом

1.5. Антиагрегантная терапия метаболического синдрома у мужчин

1.6. Риск развития остеопороза у мужчин с МС, ассоциированным с андрогенным дефицитом, и пути его снижения

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ГЛАВА III. ОСНОВНЫЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ И.АНАЛИЗ ОСОБЕННОСТЕЙ ТЕЧЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У МУЖЧИН С АНДРОГЕННЫМ ДЕФИЦИТОМ

3.1. Общая характеристика исследуемой популяции пациентов

3.2. Антропометрические характеристики исследуемых групп пациентов

3.3. Гормональный профиль мужчин с МС, включенных в исследование, в сравнении с группой контроля

3.4. Анализ показателей АД, жесткости сосудистой стенки и поток-зависимой вазодилатации у пациентов с МС в сравнении с группой контроля

3.6. Показатели липидного обмена и уровня мочевой кислоты у пациентов с МС

3.7. Показатели углеводного обмена у пациентов с МС и в группе контроля

3.8. Субъективная оценка самочувствия по опросникам АМ8 и МИЭФ-5 в группе пациентов с МС и группе контроля

Заключение

ГЛАВА IV. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И ПЕРЕНОСИМОСТИ МЕТФОРМИНА В ЛЕЧЕНИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У МУЖЧИН

4.1 Общая характеристика исследования

4.2. Клинико-демографические характеристики пациентов, включенных в исследование

4.3. Динамика антропометрических показателей при различных вариантах лечения

4.4. Динамика биохимических показателей крови при различных вариантах лечения

4.5. Динамика гормональных показателей при различных вариантах лечения

4.6. Динамика показателей АД и состояния сосудистой стенки

4.7. Динамика когнитивных и психо-эмоциональных показателей при различных вариантах лечения

Заключение

ГЛАВА V. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ ПРЕПАРАТАМИ ИНКРЕТИНОВОГО РЯДА И МЕТФОРМИНОМ ПРИ ЛЕЧЕНИИ МУЖЧИН С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

5.1 Общая характеристика исследования

5.2. Клинико-демографические характеристики пациентов, включенных в исследование

5.3. Динамика антропометрических показателей при различных вариантах лечения

5.4. Динамика биохимических показателей крови при различных вариантах лечения

5.5. Динамика гормональных показателей при различных вариантах лечения

5.6. Динамика показателей АД и состояния сосудистой стенки при различных вариантах лечения

5.7. Динамика психо-эмоциональных показателей при различных вариантах лечения

Заключение

ГЛАВА VI. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕСТОСТЕРОНЗАМЕЩАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ В СОЧЕТАНИИ С ПРЕПАРАТАМИ ИНКРЕТИНОВОГО РЯДА И МЕТФОРМИНОМ ПРИ ЛЕЧЕНИИ МУЖЧИН С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

6.1 Общая характеристика исследования

6.2. Клинико-демографические характеристики пациентов, включенных в исследование

6.3. Динамика антропометрических показателей при различных вариантах лечения

6.4. Динамика биохимических показателей крови при различных вариантах лечения

6.5. Динамика гормональных показателей при различных вариантах лечения

6.6. Динамика показателей АД и состояния сосудистой стенки при различных вариантах лечения

6.7. Динамика когнитивных и психо-эмоциональных показателей при различных вариантах лечения

6.8. Влияние на параметры безопасности андрогензаместительной терапии -состояние предстательной железы и показатели гемоцитограммы у пациентов с МС

Заключение

ГЛАВА VII. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПРЕТЕНЗИИ МУЖЧИН С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ: СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ СЕЛЕКТИВНОГО В-БЛОКАТОРА НЕБИВОЛОЛА И БЛОКАТОРА РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II ВАЛСАРТАНА

7.1. Общая характеристика проведенного исследования

7.2. Динамика показателей АД, ЧСС состояния сосудистой стенки при различных вариантах лечения

7.3. Динамика антропометрических, биохимических и психо-эмоциональных показателей при различных вариантах лечения

Заключение

ГЛАВА VIII. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности течения и медикаментозной терапии метаболического синдрома у мужчин»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности

Вопросы профилактики, диагностики и лечения метаболического синдрома (МС) представляют собой актуальную медико-социальную проблему [21,62].

Пристальное внимание, уделяемое данному синдрому, обусловлено его высокой распространённостью в общей популяции: она составляет от 14 до 24%, причём число людей из группы риска непрерывно растёт [112,175]. Необходимо подчеркнуть, что большинство пациентов с МС - это популяция людей активного трудоспособного возраста, наиболее продуктивная и значимая для общества.

Особый интерес клиницистов к изучению особенностей течения и терапии МС у мужчин связан с появлением сведений о значимых тендерных различиях в патогенезе, клинических проявлениях и подходах к лечению данного заболевания [136]. Эпидемиологически также наблюдаются различия в частоте выявления МС в зависимости от пола респондентов [28,57,242]. Выявлена высокая распространенность МС в мужской популяции (примерно 15% мужчин старше 40 лет), а также доминирующая роль МС среди причин мужской смертности.

В сентябре 2005 г. на Конгрессе Европейского общества кардиологов впервые были приведены данные о различиях в патогенезе МС у мужчин и женщин. Ключевым моментом являлся тот факт, что у мужчин вне зависимости от возраста развитие метаболического синдрома связано с абдоминальным ожирением и значимым повышением риска развития ССЗ. Эти данные особенно значимы для России в связи с довольно высокой распространённостью рассматриваемого синдрома - 20% [30,43], и растущими показателями смертности от ИБС и мозгового инсульта [59].

Кроме того, доказано значение низкого уровня общего тестостерона в развитии висцерального ожирения, сахарного диабета (СД) 2 типа и сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) [19,32,135,157]. Результаты последних исследований позволяют считать андрогенный дефицит одним из значимых компонентов МС, а заместительную терапию тестостероном - одним из

важнейших компонентов комплексной терапии этого заболевания у мужчин [19,56]. Однако так как в патогенезе андрогенного дефицита у мужчин с МС типа различают два принципиально разных механизма — повышение активности ароматазы на фоне избыточной массы тела и снижение секреции тестостерона в яичках, на сегодняшний день отсутствует единое мнение о месте заместительной терапии в алгоритме терапии МС у мужчин. Известно, что ожирение наряду с другими компонентами МС может возникать на фоне низкого уровня тестостерона. Возможен и обратный эффект - возникновение дефицита тестостерона на фоне развившегося ранее алиментарного ожирения. И если в первом случае назначение заместительной терапии дефицита андрогенов не вызывает сомнений, то во втором случае необходимость компенсации ее часто становится предметом дискуссий.

Неоднозначны также данные о продолжительности заместительной андрогенотерапии и ее совместимости с традиционными методами лечения МС, хотя результаты некоторых исследований показывают позитивное влияние терапии тестостероном на все компоненты данного заболевания [10,18,56].

Среди мужчин с МС и андрогенным дефицитом достоверно выше частота выявления ЭД [73,86]. При анализе данных, полученных в исследовании MMAS, эректильная дисфункция развивалась параллельно возникновению и развитию компонентов метаболического синдрома.

В недавних исследованиях, таких как Massachusetts Male Aging Study и Cologne Male Survey, была продемонстрирована отчетливая связь факторов кардиоваскулярного риска и ЭД. Исследователи показали, что среди факторов риска эректильной дисфункции, таких как артериальная гипертензия, дислипидемия и курение, метаболический синдром в наибольшей степени корригировал с наличием эректильной дисфункции. В исследовании ТОМН [237] была установлена зависимость между уровнем АГ и выраженностью эректильной дисфункции.

Многие факторы, вызывающие ЭД и МС, взаимосвязаны. Выяснение биологических механизмов является необходимым компонентом понимания связи

между ЭД и метаболическим синдромом. Предполагается, что поражение сосудистой системы полового члена является основным патофизиологическим механизмом развития ЭД при метаболическом синдроме. Так как эрекция полового члена критически зависит от функции эндотелия, то в результате эндотелиальной дисфункции может возникать ЭД.

Кроме того, снижение выработки циркулирующего тестостерона происходит в основном в связи со снижением кровоснабжения яичек. Повышение активности ароматазы при МС приводит к усугублению андрогенного дефицита. Снижение уровня тестостерона сопровождается неблагоприятным липидным профилем и нарастанием признаков атеросклероза. Доказано, что имеется взаимосвязь между концентрацией оксида азота и уровнем тестостерона крови [222]. Одновременно с этим доказано, что тестостерон опосредованно стимулирует выработку оксида азота [113].

Таким образом, коррекция компонентов МС, в особенности АГ, должна проводиться с учетом влияния препарата на эндотелий и показатели углеводного и липидного обмена. При эндотелиальной дисфункции важную роль в патофизиологии ЭД играют нарушения эндотелий-опосредованной вазодилатации. Ведущий механизм развития эндотелиальной дисфункции — оксидативный стресс и воспаление, которые ухудшают функцию эндотелиоцитов.

Однако роль эндотелиальной дисфункции в развитии МС, а также её связи с разнообразными гормонально-метаболическими нарушениями - компонентами изучаемого синдрома - остаются малоизученными и, конечно же, нуждаются в глубоком исследовании.

Стремительное увеличение распространённости МС, сопровождающееся повышенным кардио-метаболическим риском, обусловливает необходимость поиска эффективных современных подходов к лечению данного заболевания [127,235].

Важно также отметить, что в клинической практике каждый из врачей различных специальностей, воздействуя на отдельные компоненты синдрома,

нередко приходят к проблеме полипрагмазии, чем сводят на нет результаты лечения в целом.

Малочисленность исследований по эффективности и безопасности комбинации андрогенотерапии и традиционных методов лечения у мужчин с МС, а также влияния раличных режимов терапии на гормональные, биохимические показатели, состояние сосудистой стенки и степень психо-эмоциональных нарушений, сопутствующих дефициту тестостерона, обуславливают актуальность проблемы и ее научно-практическое значение.

Цель исследования

Разработать оптимальный путь фармакологической коррекции компонентов метаболического синдрома у мужчин при ЗГТ и гипотензивной терапии.

Задачи исследования

1. Изучить особенности течения МС у мужчин, оценив состояние андрогенного статуса, упругоэластических свойств сосудистой стенки, эндотелиальной функции, эректильной функции (ЭФ) и психо-эмоционального состояния.

2. Оценить эффективность и безопасность различных комбинаций тестостерона ундеканоата, вилдаглиптина и метформина на компоненты МС, включая артериальное давление, антропометрические, биохимические и гормональные показатели, ЭФ, жесткость сосудов и эндотелий, качество жизни.

3. Оценить влияние различных режимов гипотензивной терапии на компоненты МС, андрогенный статус, упругоэластические свойства сосудов, эндотелиальную функцию, ЭФ и психо - эмоциональное состояние пациентов.

4. Разработать алгоритм оптимальной медикаментозной терапии метаболического синдрома у мужчин.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная сравнительная оценка особенностей течения МС у мужчин, частоты ассоциации МС и андрогенного дефицита, степени корреляции данных состояний с артериальной гипертензией (АГ), жесткостью сосудистой стенки, состоянием эндотелия, метаболическими и

гормональными нарушениями, частотой выявления ЭД и психо-эмоциональных нарушений у пациентов.

Выявлено, что снижение уровня андрогенов в большей мере зависит от степени абдоминального ожирения (АО), чем от возраста. Выявлена взаимосвязь уровня тестостерона (Т) с уровнем С-пептида, степенью дислипидемии, степенью повышения АД и состоянием сосудистой стенки. Показано, что низкие уровни липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в сочетании с андрогенным дефицитом сопровождаются повышением частоты встречаемости депрессии. Комплексная терапия тестостерона ундеканоатом, вилдаглиптином и метформином показала высокую эффективность и безопасность при лечении пациентов с МС, ЭД и андрогенным дефицитом. Применение небиволола приводит к эффективному снижению АД и положительно влияет на уровень андрогенов, ЭФ, качество жизни у данной категории пациентов.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. В результате исследования получены данные об особенностях течения МС у мужчин, включающие нарушения липидного, углеводного и пуринового обмена, гипоандрогению и ЭД, увеличение жесткости сосудов, эндотелиальную дисфункцию, психо -эмоциональные нарушения. Выявлены патогенетически обоснованные медикаментозные пути коррекции компонентов МС.

2. Показано, что назначение ЗГТ при андрогенном дефиците приводит к увеличению эффективности гипотензивной терапии у пациентов.

3. Пациентам с МС и андрогенным дефицитом при АО и выраженных нарушениях углеводного обмена (УО) рекомендовано назначение комбинированной терапии препаратами тестостерона, вилдаглиптином и метформином.

4. Пациентам с МС, ЭД и андрогенным дефицитом при отсутствии достижения целевого АД по данным суточного мониторирования АД (СМАД), в качестве гипотензивной терапии рекомендовано назначение небиволола.

5. Всем пациентам с МС в качестве базовой терапии рекомендовано назначение метформина в стандартной дозировке.

Методология исследования

Выполнение научной работы состояло из 2 этапов - теоретического и экспериментального. Теоретический этап исследования посвящен сбору и анализу литературных данных об особенностях течения МС у мужчин, а также о целях и результатах использования ЗГТ для лечения андрогенного дефицита у мужчин с МС. Эмпирический этап выполнен с применением двух базовых гносеологических методов - научного наблюдения и эксперимента. Задачей научного наблюдения стало изучение особенностей течения МС у мужчин. В ходе экспериментального этапа проведена оценка антропометрических и метаболических параметров у пациентов с МС, а также сравнение эффективности различных вариантов медикаментозной терапии в изучаемых условиях. Планирование и проведение экспериментальной части было основано на принципах биоэтики и Качественной Клинической Практики. Выводы сделаны на основании результатов, полученных в ходе наблюдений и экспериментов и обработанных методами статистики.

Положения, выносимые на защиту

1. МС у мужчин характеризуется выраженными нарушениями липидного, углеводного и пуринового обмена, гипоандрогенией, значимым снижением эластичности сосудистой стенки и эндотелиальной функции, ухудшением психо-эмоционального статуса.

2. Комбинированная терапия препаратами тестостерона, инкретинами и метформином высокоэффективна и безопасна при лечении пациентов с МС, препараты обладают взаимопотенцирующим действием. Метформин является базисным препаратом в терапии МС. Назначение вилдаглиптина при МС рекомендовано при выявленных нарушениях пищевого поведения.

3. Коррекция андрогенного дефицита играет существенную роль в увеличении эффективности гипотензивной терапии у пациентов.

4. У мужчин с МС и ЭД для лечения АГ рекомендовано применение небиволола ввиду положительного влияния на уровень андрогенов, упруго-эластичные свойства сосудов, эндотелиальную функцию и психоэмоциональное

состояние пациентов.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обеспечена использованием достаточного числа наблюдений, формированием однородных по клинико-демографическим характеристикам групп наблюдения, сравнения и контроля, использованием современных методов лабораторных и инструментальных исследований, а также методов статистической обработки данных. Полученные данные полностью согласуются с опубликованными ранее результатами исследований со сходными целями и задачами. Материалы диссертации были представлены в виде докладов и обсуждены на II областной научно-практической конференции врачей-эндокринологов в рамках XXIV специализированной выставки «Медицина и здравоохранение» (Волгоград, 2013), Дне эндокринолога «Мужское и женское бесплодие» (Волгоград, 2013).

По теме диссертации опубликовано 8 статей, отражающие основное содержание работы, в том числе 7 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных материалов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 233 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, пять глав собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации, приложения и список литературы, включающий 60 отечественных и 194 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 44 таблицами и 67 рисунками.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Гендер-специфические особенности течения МС у мужчин

Метаболический синдром является одной из наиболее изучаемых проблем современной медицины. Представляя собой совокупность гормональных, метаболических и клинических нарушений, МС является одним из ведущих факторов развития сердечно сосудистых заболеваний, нарушений углеводного обмена, патологии репродуктивной системы [30,159].

Согласно определению Международной Федерации Диабета (IDF), диагноз МС выставляется при наличии центрального ожирения (окружность талии > 94 см у мужчин, > 80 см у женщин) и как минимум двух из нижеперечисленных факторов:

• повышение уровня триглицеридов > 150 мг/дл (1,7 ммоль/л), или нормальный уровень триглицеридов при приеме соответствующей терапии

• снижение уровня ЛПВП < 40 мг/дл (1, 03 ммоль/л) (мужчины), <50 мг/дл (1,29 ммоль/л) (женщины) или нормальный уровень ЛПВП при приеме соответствующей терапии

• артериальная гипертензия (АД > 130/85 мм рт ст или нормальное АД, контролируемое гипотензивными препаратами).

• повышение уровня глюкозы плазмы >100 мг/дл (5,6 ммоль/л), или наличие ранее диагностированного сахарного диабета.

Критерии, разработанные IDF в 2005 г, наибольшее количество специалистов, наблюдавших пациентов с МС, считают наиболее предпочтительными для постановки диагноза МС [56].

Особую актуальность имеет тот факт, что для метаболического синдрома характерна высокая частота гендер-специфичных различий в патогенезе, клинических проявлениях и подходах к терапии [135].

Эпидемиологически также наблюдаются различия в частоте выявления МС в зависимости от пола респондентов. Были опубликованы данные исследования, в котором изучена частота МС по двум критериям (ВОЗ и ATP III) в группе 1018

мужчин и женщин в возрасте 50-69 лет [241]. В данном обзоре частота МС по критериям ВОЗ составила 21%, а по критериям ATP III - 20,7%. По критериям ВОЗ частота МС у мужчин (28,5%) превышала частоту МС у женщин (17,8%).

Проблема метаболического синдрома не может рассматриваться в отрыве от «общесоматического пациента», индивидуализированный подход, являющийся на настоящий момент наиболее актуальной стратегией терапии, обуславливает необходимость учитывать особенности этиопатогенеза и эффективности различных подходов к лечению у конкретных групп пациентов.

В связи с этим большое практическое значение имеет изучение МС у мужчин. Это связано с высокой распространенностью МС в мужской популяции (примерно 15% мужчин старше 40 лет) а также доминирующей ролью МС среди причин мужской смертности.

В сентябре 2005 г. на Конгрессе Европейского общества кардиологов впервые были приведены данные о различиях в патогенезе МС у мужчин и женщин. Ключевым моментом являлся тот факт, что у мужчин вне зависимости от возраста развитие метаболического синдрома связано с абдоминальным ожирением и значимым повышением риска развития ССЗ.

Несмотря на накопление избыточной массы тела в равной степени при одинаковом среднем возрасте, у мужчин уже при избыточной массе тела начинается формирование МС, и его развернутая форма у пациентов данной подгруппы диагностируется в 10 % случаев. В то же время у женщин накопление

ч

висцерального жира и наличие ассоциированных с ним патологических состояний преимущественно отмечается только при ожирении 2-3 степени, а индуктором метаболического синдрома является дефицит эстрогенов и прогестерона, а также относительная гиперандрогения в период менопаузы [28]. Абдоминальное ожирение - самостоятельный фактор риска, независимо от возраста влияющий на баланс стероидных гормонов в мужском организме [27].

Индукция андрогенного дефицита путем назначения агонистов

ч

гонадотропин-рилизинг гормона у мужчин с раком простаты достоверно приводила к увеличению массы жировой ткани, росту ИР и ухудшению

липидного профиля, вследствие чего возрастал риск ССЗ [79,222,223] и ухудшался метаболический контроль у пациентов с уже установленным диагнозом СД 2 [100].

Мужчины среднего возраста в индустриальных странах в общей популяции имеют в 3 раза более высокий риск развития ССЗ, чем женщины [119], а в популяции лиц с МС эта тенденция становится еще более явной. При расчете показателя десятилетнего фатального риска сердечно сосудистых заболеваний по шкале SCORE среди лиц с МС в среднем у мужчин уровень риска был высоким и составил 6,8%, у женщин этот показатель был умеренным и составлял 4,4% [56].

При изучении клинических данных 19 125 мужчин в течение 16 недельного периода было показано, что мужчины с метаболическим синдромом (использовались критерии АТРШ) имеют более высокий риск сердечнососудистой смертности по сравнению с мужчинами без МС [71].

Аналогичные данные были получены в Исследовании Факторов Риска ИБС в Финляндии. При обследовании 1209 мужчин в возрасте от 42 до 60 лет риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертности был повышен с мужчин с МС [160]. В шведском проспективном популяционном когортном исследовании с участием 2322 мужчин в возрасте от 50 до 70 лет, наблюдавшихся в течение 7-летнего периода [229] наблюдалась аналогичная тенденция. При проспективном анализе сердечно-сосудистой смертности среди 20 789 мужчин в возрасте от 20 до 83 лет была показана строгая тенденция повышения риска и зависимости от окружности талии среди мужчин, у которых были диагностированы минимум 2 фактора риска МС [ 147].

Вследствие этого, некоторые авторы говорят об основополагающей роли МС у мужчин, в отличие от женщин, в качестве предиктора сердечно-сосудистой смертности [135].

Несмотря на приведенные данные, проблемам качества жизни мужчин среднего возраста, наиболее часто являющихся мишенью МС, уделяется гораздо меньше внимания, чем проблемам женщин. О мужском переходном периоде известно столько же, сколько было известно о женском 30 лет назад.

Соотношение работ в этой области, направленных на изучение тендерных особенностей взаимосвязи метаболических и гормональных параметров составляет 1:100 [8]. Приведенные данные подтверждают актуальность дальнейшего углубленного изучения этой проблемы.

Еще одной важной особенностью МС у мужчин является его тесная взаимосвязь с уровнем половых стероидов и возрастным андрогенным дефицитом. В последнее время все большее внимание уделяется роли андрогенного дефицита в развитии и прогрессировании ожирения у мужчин. Также к андрогенному дефициту может приводить и само абдоминальное ожирение [22]. Многочисленные корреляционные исследования не смогли прояснить, что является первичным - андрогенный дефицит или увеличение массы висцеральной жировой ткани. Проспективные исследования подтверждают, что андрогенный дефицит у мужчин является предиктором развития висцерального ожирения [203], и что низкий уровень тестостерона имеет достоверную обратную связь с уровнем АД, тощаковой глюкозы, триглицеридов и ИМТ, а также положительно коррелирует с уровнем ЛПВП у мужчин [254]. Пятилетнее исследование, проведенное в Швеции, выявило, что низкий уровень тестостерона у мужчин проспективно ассоциирован с увеличением риска сердечно-сосудистых событий и риска развития СД 2 [203]. Тот факт, что андроген-депривационная терапия у мужчин с раком простаты индуцирует ухудшение течения компонентов МС, подтверждает роль тестостерона в его этиологии [79].

В исследовании ТготзО при обследовании 1548 мужчин в возрасте 25—84 лет была обнаружена обратная корреляция с поправкой по возрасту между окружностью талии и уровнем общего и свободного тестостерона (г=-0,34; р<0,001), причем у всех мужчин, у которых окружность талии превышала 102 см, уровень тестостерона был ниже нормальных значений [229].

Накоплены и другие данные о связи андрогенного дефицита с развитием висцерального ожирения, инсулинорезистентности, метаболического синдрома (МС) и сахарного диабета, а также положительных эффектах заместительной

терапии при этих заболеваниях. Множество исследований выявило обратную ассоциацию степени тяжести проявлений МС и уровня тестостерона [207]. Причем отрицательная взаимосвязь между ОТ, индикатором висцерального ожирения, и уровнем тестостерона, была выявлена во всех возрастных группах [229]. В проспективных исследованиях показано, что мужчины с нормальным уровнем тестостерона имеют на 42% меньший риск развития СД 2 [101].

Доказано, что уровень тестостерона является предиктором риска развития СД 2 у мужчин. Существует убедительное эпидемиологическое свидетельство, что низкий уровень тестостерона является независимым фактором риска развития метаболического синдрома и СД 2 [225,235], а так же их осложнений, таких, как ОНМК [249] в дальнейшем. The Massachusetts Male Aging Study (MMAS) [226] и Múltiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) [129] показали, что низкий уровень общего тестостерона и СССГ были независимыми факторами риска у мужчин среднего возраста, у которых позже развился сахарный диабет. В The Rancho-Bernardo Study была показана достоверная обратная корреляция между уровнем общего Т и долгосрочным (в течение 8 лет) изменением уровней глюкозы натощак и инсулина [182]. A Finnish study показало, что данные Rancho-Bernardo Study можно экстраполировать и на риск развития МС [159], что подтвердили также исследования в Германии [130]. Важно отметить, что MMAS доказало роль тестостерона в развитии МС и СД у мужчин даже с нормальной массой тела [157].

Вопрос патофизиологии и взаимосвязи андрогенного дефицита и МС требует дальнейшего изучения. Жировая ткань, являясь активным эндокринным органом, секретирует более 90 биологически активных веществ. Помимо веществ, непосредственно регулирующих липидный обмену жировая клетка продуцирует эстрогены, цитокины, ангиотензиноген, ингибитор активатора

плазминогена-1, липопротеинлипазу, адипсин, адипонектин, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-альфа), трансформирующий фактор роста В, лептин и другие факторы. Показано, что ФНО-альфа способен воздействовать на инсулиновый рецептор и транспортеры глюкозы, потенцируя ИР, а также стимулировать секрецию лептина. Кроме того, в

последнее время появляются работы, в которых показано, что андрогенный дефицит развивается в качестве «вторичного» процесса на фоне возникшего ранее алиментарного ожирения, которое приводит к изменению метаболизма половых гормонов. Так, увеличение жировой ткани ведет к повышению количества ароматазы, фермента, участвующего в превращении андрогенов (тестостерона и андростендиона) в эстрогены (эстрадиол и эстрон соответственно), которые подавляют продукцию ЛГ гипофизом и выработку тестостерона [45]. При этом продемонстрирована нормализация уровня тестостерона при снижении веса у больных с ожирением [161].

Ожирение и связанный с ним гиперинсулинизм подавляет синтез СССГ и уровень циркулирующего тестостерона [61,148]. Кроме того, гиперинсулинизм тормозит влияние ЛГ на сперматогенез в тестикулах [166]. Инсулин [193] оказывает непосредственное подавляющее действие на стероидогенез в яичках [224]. Определенный вклад в поддержание андрогенного дефицита при ожирении вносит повышение концентрации гормона жировой ткани - лептина. Поскольку рецепторы к лептину имеются и в тестикулах, включая тестостерон-секретирующие клетки Лейдига, можно предположить, что повышение его концентрации при ожирении способствует снижению секреторной функции тестикул. Известно, что у мужчин с низким уровнем тестостерона и ожирением отмечается повышенный уровень лептина, а назначение препаратов тестостерона приводит к его снижению [137]. Таким образом, есть основания полагать, что ожирение является важным фактором в снижении уровня циркулирующего тестостерона, даже у мужчин в возрасте до 40 лет [120]. (Рисунок 1.1.)

Несмотря на очевидность влияния метаболического синдрома на подавление уровня циркулирующего тестостерона, также было достоверно подтверждено, что низкий уровень тестостерона вызывает метаболические нарушения [226]. Даже при отсутствии поздних стадий развития заболевания, таких, как диабет и сердечно-сосудистые заболевания, снижение уровня андрогенов присутствует при метаболическом синдроме и может способствовать его развитию [159].

В том случае, когда МС развивается в возрасте старше 30-35 лет, в развитие дефицита тестостерона также вносит свой вклад параллельное развитие возрастного андрогенного дефицита. Хорошо известно, что с возрастом у всех мужчин происходит снижение синтеза тестостерона клетками Лейдига. Причинами данного процесса являются уменьшение количества клеток Лейдига с возрастом, снижение плотности рецепторов к лютеинизирующему гормону, уменьшение ферментов метаболического пути синтеза тестостерона, дисрегуляция в системе гипоталамус-гипофиз, генетическая предрасположенность: у мужчин с меньшим числом С АО-повторов в гене рецептора к андрогенам происходит более быстрое падение уровня тестостерона с возрастом [19].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Саласюк, Алла Сергеевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алмазов В. А. и др. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентности //Тер. архив. - 1999. - Т. 10. - С. 18-22.

2. Аметов А. С. и др. Возможности коррекции кардиоваскулярной патологии у мужчин с возрастным дефицитом андрогенов (обзор) //Терапевтический архив. -2007. - Т. 79. - №. 10. - С. 50-53.

3. Аметов А. С. Регуляция секреции инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа: роль инкретинов //РМЖ. - 2006. - Т. 14. - С. 26.

4. Багмет А.Д. и др. Изменение морфофункциональных показателей сердца, суточного ритма артериального давления и показателей липидного профиля у больных артериальной гипертензией и ожирением // Военно-медицинский журнал. - 2005,- №.4. - С. 56.

5. Баллюзек М. Ф. и др. Состояние микроциркуляции у больных с метаболическим синдромом //Клиническая геронтология. - 2005. - Т. 11. - №. 4. -С. 62-65.

6. Бойцов С. А. Особенные органопротективные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина II //Сердце. - 2007. - Т. 6. -№. 4. - С. 209-12.

7. Бубнова М. Г. Плейотропные эффекты суперселективного ßl-блокатора небиволола при лечении артериальной гипертонии и ее осложнений //Cons. Med. Репринт 2004. - 2007. - С. 3-10.

8. Верткин А. Л. и др. Возрастной андрогенный дефицит в общесоматической практике: причины возникновения, клиника, диагностика, лечение //Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. - 2008. - Т. 11. - №. 5. - С. 20-29.

9. Верткин А. Л., Тополянский А. В. Лечение артериальной гипертензии: комбинация лекарственных средств и комбинированные препараты //РМЖ. -2010.-Т. 18. - №. 10.-С. 708-710.

10. Верткин A.JI. и др. Эффективность заместительной гормональной терапии тестостероном ундеканоатом в клиническом лечении мужчин с соматической патологией // Фарматека. - 2008. - №. 9. - С. 1-5.

11. Верткин А.Л., Моргунов Л.Ю. Оценка безопасности и эффективности Небидо у мужчин с андрогенным дефицитом: сравнительный отечественный и зарубежный опыт // Врач скорой помощи. - 2013. - №. 2. - С.47-54.

12. Ворслов Л. О. Взаимосвязь между снижением уровня тестостерона и нарушениями липидного обмена у мужчин с ишемической болезнью сердца //Дисс.... канд. мед. наук. - 2005.Мамедов М.Н., 2008

13. Гамидов С. И. и др. Гипогонадизм м сердечно-сосудистые заболевания у мужчин //Терапевтический архив. - 2011. - №. 10. - С. 61.

14. Гамидов С.И. и др. Эффективность и безопасность препаратов тестостерона в лечении андрогенного дефицита у мужчин //Фарматека. - 2009. - №.16. - С. 23-30.

15. Гапон Л.И. и др. Оценка влияния небиволола на показатели церебральной гемодинамики и суточный профиль артериального давления у больных артериальной гипертонией //Кардиология. - 2005. - №. 45. - С. 18-22.

16. Гинзбург М. М., Крюков Н. Н. Ожирение //Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение. - 2002. - С. 39-47.

17. Гинзбург М. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение /М. Гинзбург. М.: Медпрактика, 2002-128 с.

18. Дедов И. И. и др. Применение Небидо при синдроме гипогонадизма и его осложнениях у мужчин //Урология. - 2011. - №. 6. - С. 59.

19. Дедов И. П., Калинченко С. Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин //М.: Практическая медицина. - 2006. - Т. 236.

20. Задионченко В. С. и др. Метаболический синдром и ожирение: Артериальная гипертония при метаболическом синдроме: патогенез, основы терапии //Cons. Med. - 2004. - Т. 9. - С. 45-52.

21. Калиниченко С. Ю. Ожирение и нарушение репродуктивной функции у мужчин //Дедов И.И., Мельниченко Г.А. (Ред.) Ожирение. М.: МИА. - 2004. - С. 185-213.

22. Калинченко С. Ю. Особенности лечения мужчин с ожирением //Ожирение и метаболизм. - 2005. - №. 3.

23. Калинченко С. Ю. Роль коррекции типогонадизма в лечении метаболического синдрома у мужчин и аспекты безопасности терапии препаратом тестостерона пролонгированного действия (результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования) //Ожирение и метаболизм. - 2010. - №. 2.

24. Калинченко С. Ю. Ультразвуковой мониторинг в оценке эффективности и безопасности андрогенотерапии у пациентов с андрогенным дефицитом и метаболическим синдромом //Ожирение и метаболизм. - 2008.

25. Калинченко С. Ю., Ворслов J1. О. Преодоление резистентности к ингибиторам ФДЭ-5 типа у мужчин с метаболическим синдромом //Медицинский совет. - 2012. - №. 1.

26. Калинченко С. Ю., Тюзиков И. А. Практическая андрология //М.: Практическая медицина. - 2009. — Т. 400.

27. Кация Г.В. и др. Нарушение баланса стероидных гормонов при ожирении и метаболическом синдроме у мужчин моложе 40 лет // Проблемы эндокринологии. -2011.-Т. 57.-№.4.-С. 7-12.

28. Когай М.А. и др. Особенности метаболического синдрома у мужчин и женщин с избыточной массой тела и ожирением //Бюллютень ВСНЦ СО РАМН. -2008. - №.2. - С. 22- 23.

29. Конради А. О., Бернгардт Э. Р., Смирнова Е. Н. |3-адреноблокаторы при артериальной гипертензии: взгляд третьего тысячелетия //Артериальная гипертензия. - 2005. - Т. 11.- №. 1.

30. Консенсус российских экспертов по проблеме метаболического синдрома в Российской Федерации: определение, диагностические критерии, первичная профилактика и лечение // Профилактическая медицина. - 2010. - №.5. - С. 27-32.

31. Консенсус-2011 экспертов Фонда Американского колледжа кардиологии (ACCF) и Американской ассоциации сердца (AHA) в отношении проблемы

артериальной гипертензии у пожилых //Журнал «Артериальная гипертензия. -

2011.-Т. 6.-С. 20.

32. Кравченко А. Я., Провоторов В. М. Клинический эффект тестостерона при стабильной стенокардии у мужчин //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2009.

33. Мазо Г. Э., Шманева Т. М. Метаболический синдром у пациентов с депрессивным расстройством: актуальное состояние проблемы (обзор литературы) //Обозрение психиатрии. - 2009. - С. 9.

34. Мазо Е.Б. и др. Влияние андрогенов на эндотелиальную и эректильную функцию у больных эректильной дисфункцией и гипогонадизмом //Consilium medicum. - Т. 10. - №. 9. - С. 98-102.

35. Маколкин В. И. Определено ли место |3-адреноблокаторов при лечении артериальной гипертонии //Cons. Med. 2006; 4: 43. - 2006. - Т. 7.

36. Мамедов М. Н. Артериальная гипертония в рамках метаболического синдрома: особенности течения и принципы медикаментозной коррекции //Кардиология. - 2004. - Т. 44. - №. 4. - С. 95-100.

37. Мамедов М. Н. и др. Первичная профилактика сахарного диабета: коррекция ранних нарушений углеводного обмена в кардиологической практике // РФК. -

2012. - №.1. - С.81-87.

38. Мамедов М. Н., Горбунов В. М., Джахангиров Т. Ш. Суточный профиль артериального давления при метаболическом синдроме: сравнительный анализ эффективности монотерапии эналаприлом и неконтролируемой гипотензивной терапии //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2006. - №. 1. - С. 11-17.

39. Мамырбаева К. М. и др. Метаболический синдром и антагонисты рецепторов ангиотензина II //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - Т. 6. - №. 2.-С. 42-51.

40. Маркова JI. И. и др. Влияние небиволола на микроциркуляцию, гемореологию, липидный спектр крови у больных артериальной гипертензией //Мед. пом. - 2009. - Т. 1. - С. 34-6.

41. Моргунов JI. Ю., Денисова И. А. Применение препаратов тестостерона в раннем восстановительном периоде после перенесенного ишемического инсульта у мужчин с андрогенодефицитом //Андрология и генитальная хирургия. - 2009.

42. Мравян С. Р. Патогенез артериальной гипертензии при сахарном диабете и побочные действия применяемых гипотензивных средств [Электронный ресурс]/СР Мравян, АП Калинин //Российский кардиологический журнал. - 2001. -Т. 1.

43. Мычка В. Б., Чазова И. Е. Метаболический синдром //Системные гипертензии. - 2009. - №. 1. - С. 50-53.

44. Небиеридзе Д. В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии //Consilium medicum. - 2005. - Т. 1. - С. 31-38.

45. Нишлага Э., Бере Г. М., Дедов И. И. (ред.). Андрология. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы: Пер. с англ. - Медицинское информационное агенство, 2005.

46. Нурмамедова Г. С., Гумбатов Н. Б., Мустафаев И. И. Уровень гормонов гипофизарно-гонадной оси, пенильный кровоток и половая функция у мужчин с артериальной гипертонией при монотерапии бисопрололом и небивололом //Кардиология. - 2007. - Т. 47. - №. 6. - С. 50-53.

47. Ольбинская Л. П., Вартанова О. А., Хапаев Б. А. Антигипертензивная эффективность и безопасность долгосрочной терапии р 1-кардиоселективным адреноблокатором небивололом при монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией //Рос. кардиол. журн. — 1999. - Т. 5.

48. Петрищев Н. Н., Власов Т. Д. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция //СПб.: Изд-во СПбГМУ. - 2003. - С. 39-55.

49. Провоторов В. М., Семенова Е. А., Кравченко А. Я. Приоритет (ы):(22) Дата подачи заявки: 09.12. 2011 (45) Опубликовано: 20.02. 2013 Бюл. № 5 (56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: RU 2351283 С1, 10.04. 2009. RU 2380036.-2011.

50. Пушкарь Д.Ю., Сегал A.C. Андрогенозаместительная терапия и состояние предстательной железы // Фарматека. - 2006. - №. 15. - С. 62-65.

51. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных/О. Ю Реброва //Применение пакета прикладных программ STATISTICA.-2003.-305 с. - 2002.

52. Роживанов Р.В., Курбатов Д.Г. Особенности терапии эректильной дисфункции у пациентов с андрогенным дефицитом //Врач. - 2009. - №.3. - С. 1-4.

53. Ройтберг Г. Е. Метаболический синдром //М.: МЕДпресс-информ. - 2007. -Т. 223.

54. Российские рекомендации. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза // Атеросклероз и дислипидемии. - 2012. - №.4. - С.5-52.

55. Савенков М. П. и др. Уродинамические эффекты бета-адреноблокаторов: преимущества небиволола //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008. -Т. 4.-№. 3.

56. Тишова Ю. А. и др. Возрастной гипогонадизм у мужчин с метаболическим синдромом //Сахарный диабет. - 2010.

57. Хохлов A.JL, Жилина А.Н.. Особенности метаболического синдрома у мужчин и женщин // Проблемы женского здоровья. - 2007. - Т.2. - №. 1. - С. 3033.

58. Шейнина Н.В. Инсулинорезистентность и эндотелиальная дисфункция у пациентов с метаболическим синдромом: их роль в формировании артериальной гипертонии : автореферат дис.... к. мед. наук. :14.01.04. - 2005.

59. Шальнова С. А. и др. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России» //Российский кардиологический журнал. - 2012. - Т. 5. - №. 97. - С. 6-11.

60. Яковлев В.М., Ягода A.B. Метаболический синдром и сосудистый эндотелий. — Ставрополь. - 2008. — 208 с.

61. Alberti К. G. М. М., Zimmet P., Shaw J. The metabolic syndrome—a new worldwide definition //The Lancet. - 2005. - T. 366. - №. 9491. - C. 1059-1062.

62. Alderman M. H. Serum uric acid as a cardiovascular risk factor for heart disease //Current hypertension reports. - 2001. - T. 3. - №. 3. - C. 184-189.

63. Alderman M. H. Uric acid and cardiovascular risk //Current opinion in pharmacology. - 2002. - T. 2. - №. 2. - C. 126-130.

64. Alessi M. C., Juhan-Vague I. PAI-1 and the metabolic syndrome links, causes, and consequences //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2006. - T. 26. -№. 10.-C. 2200-2207.

65. American Diabetes Association et al. Standards of medical care in diabetes—2013 //Diabetes Care. - 2013. - T. 36. - №. Supplement 1. - C. SI 1-S66.

66. Amory J. K., Kalhorn T. F., Page S. T. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral testosterone enanthate plus dutasteride for 4 weeks in normal men: implications for male hormonal contraception //Journal of andrology. - 2008. - T. 29. - №. 3. - C. 260-271.

67. Andersen P. et al. Effects of doxazosin and atenolol on atherothrombogenic risk profile in hypertensive middle-aged men //Journal of cardiovascular pharmacology. -1998.-T. 31. - №. 5.-C. 677-683.

68. Ansar S., Koska J., Reaven P. D. Postprandial hyperlipidemia, endothelial dysfunction and cardiovascular risk: focus on incretins //Cardiovascular diabetology. -2011.-T. 10. - №. l.-C. 61.

69. Arcaro G. et al. Insulin causes endothelial dysfunction in humans sites and mechanisms //Circulation. - 2002. - T. 105. - №. 5. - C. 576-582.

70. Ardern C. I. et al. Revised Adult Treatment Panel III guidelines and cardiovascular disease mortality in men attending a preventive medical clinic //Circulation. - 2005. -T. 112.-№. 10. -C. 1478-1485.

71. Aversa A. et al. Effects of Testosterone Undecanoate on Cardiovascular Risk Factors and Atherosclerosis in Middle-Aged Men with Late-Onset Hypogonadism and Metabolic Syndrome: Results from a 24-month, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study //The journal of sexual medicine. - 2010. - T. 7. - №. 10. - C. 34953503.

72. Aytac I. A., McKinlay J. B., Krane R. J. The likely worldwide increase in erectile dysfunction between 1995 and 2025 and some possible policy consequences //BJU international. - 1999. - T. 84. - C. 50-56.

73. Bagatell C. J. et al. Physiological levels of estradiol stimulate plasma high density lipoprotein cholesterol levels in normal men //Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 1994. - T. 78. - №. 4. - C. 855-861.

74. Bagnati M. et al. When and why a water-soluble antioxidant becomes pro-oxidant during copper-induced low-density lipoprotein oxidation: a study using uric acid //Biochem. J. - 1999. - T. 340. - C. 143-152.

75. Bansal T. C. et al. Incidence of Metabolic Syndrome and Insulin Resistance in a Population with Organic Erectile Dysfunction //The journal of sexual medicine. - 2005. -T. 2. - №. l.-C. 96-103.

76. Barrett-Connor E., von Miihlen D. G., Kritz-Silverstein D. Bioavailable testosterone and depressed mood in older men: the Rancho Bernardo Study //Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 1999. - T. 84. -№. 2. - C. 573-577.

77. Barter P. J. et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events //New England journal of medicine. - 2007. - T. 357. - №. 21. - C. 2109-2122.

78. Basaria S. Androgen abuse in athletes: detection and consequences //Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2010. - T. 95. -№. 4. - C. 1533-1543.

79. Basaria S. et al. Hyperglycemia and insulin resistance in men with prostate carcinoma who receive androgen-deprivation therapy //Cancer. - 2006. - T. 106. - №. 3.-C. 581-588.

80. Bjorntorp P. Visceral fat accumulation: the missing link between psychosocial factors and cardiovascular disease? //Journal of internal medicine. - 1991. - T. 230. -№. 3.-C. 195-201.

81. Bjorntorp P., Rosmond R. The metabolic syndrome—a neuroendocrine disorder? //British Journal of Nutrition. - 2000. - T. 83. - №. SI. - C. S49-S57.

82. Boden W. E. High-density lipoprotein cholesterol as an independent risk factor in cardiovascular disease: assessing the data from Framingham to the Veterans Affairs

High-Density Lipoprotein Intervention Trial //The American journal of cardiology. -2000. - T. 86. - №. 12. - C. 19-22.

83. Bourghardt J. et al. Androgen receptor-dependent and independent atheroprotection by testosterone in male mice //Endocrinology. - 2010. - T. 151. - №. 11.-C. 5428-5437.

84. Boyle J. P. et al. Projection of the year 2050 burden of diabetes in the US adult population: dynamic modeling of incidence, mortality, and prediabetes prevalence //Popul Health Metr. - 2010. - T. 8. - №. 1. - C. 29.

85. Braun M. et al. Epidemiology of erectile dysfunction: results of the'Cologne Male Survey' //International journal of impotence research. - 2000. - T. 12. - №. 6. - C. 305311.

86. Calvo A. S. et al. Metformin for Type 2 Diabetes Mellitus. Systematic Review and Meta-Analysis //Aten Primaria. - 2005. - T. 36. - №. 4. - C. 00-00.

87. Caminiti G. et al. Effect of Long-Acting Testosterone Treatment on Functional Exercise Capacity, Skeletal Muscle Performance, Insulin Resistance, and Baroreflex Sensitivity in Elderly Patients With Chronic Heart FailureA Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized Study //Journal of the American College of Cardiology. -2009. - T. 54. - №. 10. - C. 919-927.

88. Cannon C. P. Cardiovascular disease and modifiable cardiometabolic risk factors //Clinical Cornerstone. - 2008. - T. 9. - №. 2. - C. 24-41.

89. Cannon C. P. et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes //New England Journal of Medicine. - 2004. - T. 350. - №. 15. -C. 1495-1504.

90. Charles M. A. et al. Effect of weight change and metformin on fibrinolysis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects: the BIGPROl Study. Biguanides and the Prevention of the Risk of Obesity //Diabetes Care. - 1998. - T. 21. - №. 11. -C. 1967-1972.

91. Chau-Van C. et al. Metformin inhibits adenosine 5'-monophosphate-activated kinase activation and prevents increases in neuropeptide Y expression in cultured hypothalamic neurons //Endocrinology. - 2007. - T. 148. - №. 2. - C. 507-511.

92. Chu L. W. et al. Bioavailable testosterone predicts a lower risk of Alzheimer's disease in older men //Journal of Alzheimer's Disease. - 2010. - T. 21. - №. 4. - C. 1335-1345.

93. Croxtall J. D., Keam S. J. Vildagliptin //Drugs. - 2008. - T. 68. - №. 16. - C. 2387-2409.

94. Cunningham G. R. Management of male aging: which testosterone replacement therapy should be used? //The Aging Male. - 2000. - T. 3. - №. 4. - C. 203-209.

95. Dankwa-Mullan I. et al. The science of eliminating health disparities: summary and analysis of the NIH summit recommendations //American journal of public health. - 2010. - T. 100.-№. Sl.-C. S12-S18.

96. Daskalopoulou S. S., Mikhailidis D. P., Elisaf M. Prevention and treatment of the metabolic syndrome //Angiology. - 2004. - T. 55. - №. 6. - C. 589-612.

97. Davis B. J. et al. Activation of the AMP-activated kinase by antidiabetes drug metformin stimulates nitric oxide synthesis in vivo by promoting the association of heat shock protein 90 and endothelial nitric oxide synthase //Diabetes. - 2006. - T. 55. - №. 2.-C. 496-505.

98. de Aguiar L. G. K. et al. Metformin improves endothelial vascular reactivity in first-degree relatives of type 2 diabetic patients with metabolic syndrome and normal glucose tolerance //Diabetes Care. - 2006. - T. 29. - №. 5. - C. 1083-1089.

99. de Boer R. A., Voors A. A., van Veldhuisen D. J. Nebivolol: third-generation (3-blockade //Expert Opinion Pharmacotherapy. - 2007. - T. 8. - №. 10. - C. - 1539-50.

100. Derweesh I. H. et al. Risk of new-onset diabetes mellitus and worsening glycaemic variables for established diabetes in men undergoing androgen-deprivation therapy fr prostate cancer //BJU international. - 2007. - T. 100. - №. 5. - C. 1060-1065.

101. Ding E. L. et al. Sex differences of endogenous sex hormones and risk of type 2 diabetes //JAMA: the journal of the American Medical Association. - 2006. - T. 295. -№. 11.-C. 1288-1299.

102. Downs J. R. et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels //JAMA: the journal of the American Medical Association. - 1998. - T. 279. -№. 20. - C. 1615-1622.

103. Düsing R. Effect of the angiotensin II antagonist valsartan on sexual function in hypertensive men //Blood Pressure. - 2003. - T. 12. - №. S2. - C. 29-34.

104. Esposito K. et al. Effect of lifestyle changes on erectile dysfunction in obese men //JAMA: the journal of the American Medical Association. - 2004. - T. 291. - №. 24. -C. 2978-2984.

105. Esposito K., Giugliano D. Obesity, the metabolic syndrome, and sexual dysfunction //International journal of impotence research. - 2005. - T. 17. - №. 5. - C. 391-398.

106. Fagard R. H. et al. Survey on treatment of hypertension and implementation of World Health Organization/International Society of Hypertension risk stratification in primary care in Belgium //Journal of hypertension. - 2002. - T. 20. - №. 7. - C. 12971302.

107. Feneley M. R., Carruthers M. E. Androgens, the prostate and safety of testosterone treatment //Aging Male. - 2006. - T. 9. - №. 1. - C. 4-?.

108. Ferreira I. et al. The metabolic syndrome, cardiopulmonary fitness, and subcutaneous trunk fat as independent determinants of arterial stiffness: the Amsterdam Growth and Health Longitudinal Study //Archives of Internal Medicine. - 2005. - T. 165.-№. 8.-C. 875.

109. Fogari R. et al. Effect of antihypertensive treatment with valsartan or atenolol on sexual activity and plasma testosterone in hypertensive men //European journal of clinical pharmacology. - 2002. - T. 58. -№. 3. - C. 177-180.

110. Fogari R. et al. Sexual activity in hypertensive men treated with valsartan or carvedilol: a crossover study //American journal of hypertension. - 2001. - T. 14. - №. l.-C. 27-31.

111. Ford E. S. et al. Explaining the decrease in US deaths from coronary disease, 1980-2000 //New England Journal of Medicine. - 2007. - T. 356. - №. 23. - C. 23882398.

112. Foresta С. et al. Reduced number of circulating endothelial progenitor cells in hypogonadal men //Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2006. - T. 91. -№. 1 l.-C. 4599-4602.

113. Francomano D. et al. Cardiovascular effect of testosterone replacement therapy in aging male //Acta Biomed. - 2010. - T. 81. - №. Suppl 1. - C. 101-106.

114. Freeman J. S. A physiologic and pharmacological basis for implementation of incretin hormones in the treatment of type 2 diabetes mellitus //Mayo Clinic Proceedings. - Elsevier, 2010. - T. 85. - №. 12. - C. S5-S14.

115. Friedl K. E. et al. High-density lipoprotein cholesterol is not decreased if an aromatizable androgen is administered //Metabolism. - 1990. - T. 39. - №. 1. - C. 6974.

116. Garban H. J., Buga G. M., Ignarro L. J. Estrogen receptor-mediated vascular responsiveness to nebivolol: a novel endothelium-related mechanism of therapeutic vasorelaxation //Journal of cardiovascular pharmacology. - 2004. - T. 43. - №. 5. - C. 638-644.

117. Gerstein H. C. et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia //New England Journal of Medicine. - 2012. - T. 367. - №. 4. - C. 319328.

118. Godsland I. F. et al. Sex, plasma lipoproteins, and atherosclerosis: prevailing assumptions and outstanding questions //American heart journal. - 1987. - T. 114. - №. 6.-C. 1467-1503.

119. Golay A. Metformin and body weight //International Journal of Obesity. - 2007. -T. 32. - №. l.-C. 61-72.

120. Goncharov N. P. et al. Testosterone and obesity in men under the age of 40 years //Andrologia. - 2009. - T. 41. - №. 2. - C. 76-83.

121. Gorbachinsky I., Akpinar H., Assimos D. G. Metabolic syndrome and urologic diseases //Reviews in urology. - 2010. - T. 12. - №. 4. - C. el57.

122. Gordon S. M. et al. High density lipoprotein: it's not just about lipid transport anymore //Trends in Endocrinology & Metabolism. - 2011. - T. 22. - №. l.-C. 9-15.

123. Grant P. J. Beneficial effects of metformin on haemostasis and vascular function in man //Diabetes & metabolism. - 2003. - T. 29. - №. 4. - C. 6S44-6S52.

124. Greco E. A., Spera G., Aversa A. Combining testosterone and PDE5 inhibitors in erectile dysfunction: basic rationale and clinical evidences //european urology. - 2006. -T. 50. - №. 5.-C. 940-947.

125. Greenland P. et al. 2010 ACCF/AHA Guideline for Assessment of Cardiovascular Risk in Asymptomatic AdultsA Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Developed in Collaboration With the American Society of Echocardiography, American Society of Nuclear Cardiology, Society of Atherosclerosis Imaging and Prevention, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Cardiovascular Computed Tomography, and Society for Cardiovascular ... //Journal of the American College of Cardiology. - 2010. - T. 56. - №. 25. - C. e50-el03.

126. Greenstein A. et al. Does sildenafil combined with testosterone gel improve erectile dysfunction in hypogonadal men in whom testosterone supplement therapy alone failed? //The Journal of urology. - 2005. - T. 173. -№. 2. - C. 530-532.

127. Grundy S. M. Pre-diabetes, metabolic syndrome, and cardiovascular risk //Journal of the American College of Cardiology. - 2012. - T. 59. -№. 7. - C. 635-643.

128. Gyllenborg J. et al. Cardiovascular risk factors in men: the role of gonadal steroids and sex hormone-binding globulin //Metabolism. - 2001. - T. 50. - №. 8. - C. 882-888.

129. Haffner S. M. et al. Low levels of sex hormone-binding globulin and testosterone predict the development of non-insulin-dependent diabetes mellitus in men //American journal of epidemiology. - 1996. - T. 143. - №. 9. - C. 889-897.

130. Haring R. et al. Prediction of metabolic syndrome by low serum testosterone levels in men results from the study of health in Pomerania //Diabetes. - 2009. - T. 58. - №. 9. -C. 2027-2031.

131. Heinemann L. et al. Four week administration of an ACE inhibitor and a cardioselective |3-blocker in healthy volunteers: no influence on insulin sensitivity //European journal of clinical investigation. - 1995. - T. 25. - №. 8. - C. 595-600.

132. Hosoyamada M, Takiue Y, Shibasaki T, Saito H. The effect of testosterone upon the urate reabsorptive transport system in mouse kidney. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2010 Jul;29(7):574-9.

133. Hsing A. W. Hormones and prostate cancer: what's next? //Epidemiologic reviews. - 2001. - T. 23. - №. l.-C. 42-58.

134. Hu G. et al. Joint effects of physical activity, body mass index, waist circumference and waist-to-hip ratio with the risk of cardiovascular disease among middle-aged Finnish men and women //European Heart Journal. - 2004. - T. 25. - №. 24.-C. 2212-2219.

135. Hu G., Lin J. D. et al. Gender differences in the prevalence of metabolic syndrome and its components among adults with disabilities based on a community health check up data //Research in developmental disabilities. - 2013. - T. 34. - №. l.-C. 516-520.

136. Ignarro L. J. Experimental evidences of nitric oxide-dependent vasodilatory activity of nebivolol, a third-generation (3-blocker //Blood pressure. - 2004. - T. 13. -№. SI.-C. 2-16.

137. Isidori A. M. et al. Leptin and androgens in male obesity: evidence for leptin contribution to reduced androgen levels //Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 1999. - T. 84. - №. 10. - C. 3673-3680.

138. Jadhav S. et al. Effects of Metformin on Microvascular Function and Exercise Tolerance in Women With Angina and Normal Coronary ArteriesA Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study //Journal of the American College of Cardiology. - 2006. - T. 48. - №. 5. - C. 956-963.

139. Jafri H., Alsheikh-Ali A. A., Karas R. H. Meta-analysis: statin therapy does not alter the association between low levels of high-density lipoprotein cholesterol and increased cardiovascular risk //Annals of internal medicine. - 2010. - T. 153. - №. 12. -C. 800-808.

140. Johnson B. F. The emerging problem of plasma lipid changes during antihypertensive therapy //Journal of cardiovascular pharmacology. - 1982. - T. 4. - C. S222.

141. Jones T. H. Testosterone deficiency: a risk factor for cardiovascular disease? //Trends in Endocrinology & Metabolism. - 2010. - T. 21. - №. 8. - C. 496-503.

142. Julius S. et al. The hemodynamic link between insulin resistance and hypertension //Journal of hypertension. - 1991. - T. 9. -№. 11. - C. 983-986.

143. Kalinowski L. et al. Third-Generation ß-Blockers Stimulate Nitric Oxide Release From Endothelial Cells Through ATP Efflux A Novel Mechanism for Antihypertensive Action //Circulation. - 2003. - T. 107. - №. 21. - C. 2747-2752.

144. Kanis J. A. et al. A reference standard for the description of osteoporosis //Bone. -2008. - T. 42. - №. 3. - C. 467-475.

145. Kaplan N. M. Effects of antihypertensive therapy on insulin resistance //Hypertension. - 1992. - T. 19. - №. 1 Suppl. - C. II16.

146. Kasiske B. L. et al. Effects of antihypertensive therapy on serum lipids //Annals of internal medicine. - 1995. - T. 122. - №. 2. - C. 133-141.

147. Katzmarzyk P. T. et al. The Importance of Waist Circumference in the Definition of Metabolic Syndrome Prospective analyses of mortality in men //Diabetes care. -2006. - T. 29. - №. 2. - C. 404-409.

148. Kaufman J. M., Vermeulen A. The decline of androgen levels in elderly men and its clinical and therapeutic implications //Endocrine Reviews. - 2005. - T. 26. - №. 6. -C. 833-876.

149. Keating N. L. et al. Dia betes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy: observational study of veterans with prostate cancer //Journal of the National Cancer Institute. - 2012. - T. 104.-№. 19. - C. 1518-1523.

150. Khaw K. T., Barrett-Connor E. Endogenous sex hormones, high density lipoprotein cholesterol, and other lipoprotein fractions in men //Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 1991. - T. 11. -№. 3. - C. 489-494.

151. Khera A. V. et al. Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis //New England Journal of Medicine. - 2011. - T. 364. - №. 2. - C. 127-135.

152. Kim Y. W. et al. Metformin Restores the Penile Expression of Nitric Oxide Synthase in High-Fat—Fed Obese Rats //Journal of andrology. - 2007. - T. 28. - №. 4. -C. 555-560.

153. Kirpichnikov D., McFarlane S. I., Sowers J. R. Metformin: an update //Annals of internal medicine. - 2002. - T. 137. - №. 1. - C. 25-33.

154. Kodama S. et al. Effect of aerobic exercise training on serum levels of high-density lipoprotein cholesterol: a meta-analysis //Archives of internal medicine. - 2007. - T. 167.-№. 10.-C. 999.

155. Korn J. H. et al. Digital ulcers in systemic sclerosis: prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist //Arthritis & Rheumatism. - 2004. - T. 50. - №. 12.-C. 3985-3993.

156. Kupelian V. et al. Association of lower urinary tract symptoms and the metabolic syndrome: results from the Boston Area Community Health Survey //The Journal of urology.-2013.-T. 189. -№. l.-C. S107-S116.

157. Kupelian V. et al. Low sex hormone-binding globulin, total testosterone, and symptomatic androgen deficiency are associated with development of the metabolic syndrome in nonobese men //Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2006. -T. 91. - №. 3.-C. 843-850.

158. Laaksonen D. E. et al. Metabolic syndrome and development of diabetes mellitus: application and validation of recently suggested definitions of the metabolic syndrome in a prospective cohort study //American Journal of Epidemiology. - 2002. - T. 156. -№. 11.-C. 1070-1077.

159. Laaksonen D. E. et al. Sex hormones, inflammation and the metabolic syndrome: a population-based study //European Journal of Endocrinology. - 2003. - T. 149. - №. 6. -C. 601-608.

160. Lakka H. M. et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men //JAMA: the journal of the American Medical Association. - 2002. - T. 288. - №. 21. - C. 2709-2716.

161. Leenen R. et al. Visceral fat accumulation in relation to sex hormones in obese men and women undergoing weight loss therapy //Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 1994.-T. 78.-№. 6. - C. 1515-1520.

162. Liao C. H. et al. Testosterone replacement therapy can increase circulating endothelial progenitor cell number in men with late onset hypogonadism //Andrology. -2013.

163. Libby P. The Forgotten MajorityUnfinished Business in Cardiovascular Risk Reduction //Journal of the American College of Cardiology. - 2005. - T. 46. - №. 7. -C. 1225-1228.

164. Lifshitz F., Hall J. G. Reduction in the incidence of type II diabetes with lifestyle intervention or metformin //J Med. - 2002. - T. 346. - C. 393-403.

165. Lima N. et al. Decreased androgen levels in massively obese men may be associated with impaired function of the gonadostat //International journal of obesity and related metabolic disorders: journal of the International Association for the Study of Obesity. - 2000. - T. 24.-№. 11.-C. 1433-1437.

166. Lloyd-Jones D. M. et al. Prediction of lifetime risk for cardiovascular disease by risk factor burden at 50 years of age //Circulation. - 2006. - T. 113. - №. 6. - C. 791798.

167. Lustman P. J., Clouse R. E. Depression in diabetic patients: the relationship between mood and glycemic control //Journal of Diabetes and its Complications. -2005. - T. 19. - №. 2. - C. 113-122.

168. Makhsida N. et al. Hypogonadism and metabolic syndrome: implications for testosterone therapy //The Journal of urology. - 2005. - T. 174. - №. 3. - C. 827-834.

169. Malkin C. J. et al. The effect of testosterone replacement on endogenous inflammatory cytokines and lipid profiles in hypogonadal men //Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2004. - T. 89. - №. 7. - C. 3313-3318.

170. Mamputu J. C., Wiernsperger N. F., Renier G. Antiatherogenic properties of metformin: the experimental evidence //Diabetes & metabolism. - 2003. - T. 29. - №. 4.-C. 6S71-6S76.

171. Masuo K. et al. Serum uric acid and plasma norepinephrine concentrations predict subsequent weight gain and blood pressure elevation //Hypertension. - 2003. - T. 42. -№. 4. - C. 474-480.

172. McLaughlin T. et al. Use of metabolic markers to identify overweight individuals who are insulin resistant //Annals of internal medicine. - 2003. - T. 139. - №. 10. - C. 802-809.

173. McNeely W., Goa K. L. Nebivolol in the management of essential hypertension //Drugs. - 1999.-T. 57.-№. 4.-C. 633-651.

174. Meigs J. B. et al. Prevalence and characteristics of the metabolic syndrome in the San Antonio Heart and Framingham Offspring Studies //Diabetes. - 2003. - T. 52. - №. 8.-C. 2160-2167.

175. Militaru C. et al. Serum testosterone and short-term mortality in men with acute myocardial infarction //Cardiol J. - 2010. - T. 17. - №. 3. - C. 249-53.

176. Nakanishi N. et al. Serum uric acid and risk for development of hypertension and impaired fasting glucose or Type II diabetes in Japanese male office workers //European journal of epidemiology. - 2003. - T. 18. -№. 6. - C. 523-530.

177. National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases and the American Diabetes Association. Dr. Dandona American Association of Clinical Endocrinologists 2013 Scientific & Clinical Congress. Abstract 280, presented May 2, 2013.

178. National Institutes of Health et al. Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) //NIH publication. - 2001. - T. 1. - C. 3670.

179. Navab M. et al. HDL and cardiovascular disease: atherogenic and atheroprotective mechanisms //Nature Reviews Cardiology. - 2011. - T. 8. - №. 4. - C. 222-232.

180. Netelenbos J. C. et al. Adherence and profile of non-persistence in patients treated for osteoporosis—a large-scale, long-term retrospective study in The Netherlands //Osteoporosis international. - 2011. - T. 22. - №. 5. - C. 1537-1546.

181. Nieschlag E., Behre H. M., Nieschlag S. (ed.). Testosterone: action, deficiency, substitution. - Cambridge University Press, 2012.

182. Oh J. Y. et al. Endogenous sex hormones and the development of type 2 diabetes in older men and women: the Rancho Bernardo study //Diabetes care. - 2002. - T. 25. -№. l.-C. 55-60.

183. Ohlsson C. et al. High Serum Testosterone Is Associated With Reduced Risk of Cardiovascular Events in Elderly MenThe MrOS (Osteoporotic Fractures in Men) Study

in Sweden //Journal of the American College of Cardiology. - 2011. - T. 58. - №. 16. -C. 1674-1681.

184. Ohlstein E. H. et al. Inhibition of sympathetic outflow by the angiotensin II receptor antagonist, eprosartan, but not by losartan, valsarían or irbesartan: relationship to differences in prejunctional angiotensin II receptor blockade //Pharmacology. - 1997. -T. 55. - №. 5.-C. 244-251.

185. Ouslimani N. et al. Metformin reduces endothelial cell expression of both the receptor for advanced glycation end products and lectin-like oxidized receptor 1 //Metabolism. - 2007. - T. 56. - №. 3. - C. 308-313.

186. Ozata M. et al. Effects of gonadotropin and testosterone treatments on Lipoprotein (a), high density lipoprotein particles, and other lipoprotein levels in male hypogonadism //Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 1996. - T. 81. -№. 9.-C. 3372-3378.

187. Palatini P., Benetos A., Julius S. Impact of increased heart rate on clinical outcomes in hypertension //Drugs. - 2006. - T. 66. - №. 2. - C. 133-144.

188. Park J. H., Kwon H. M., Roh J. K. Metabolic syndrome is more associated with intracranial atherosclerosis than extracranial atherosclerosis //European journal of neurology. - 2007. - T. 14. - №. 4. - C. 379-386.

189. Penninx B. W. J. H. et al. Inflammatory markers and depressed mood in older persons: results from the Health, Aging and Body Composition study //Biological psychiatry. - 2003. - T. 54. - №. 5. - C. 566-572.

190. Penninx B. W. J. H. et al. Inflammatory markers and depressed mood in older persons: results from the Health, Aging and Body Composition study //Biological psychiatry. - 2003. - T. 54. - №. 5. - C. 566-572.

191. Phillips E, Reeve A, Bevan S, Mclntyre P. Identification of species-specific determinants of the action of the antagonist capsazepine and the agonist PPAHV on TRPV1. J Biol Chem. 2004;279:17165-17172.

192. Pike C. J. et al. Protective actions of sex steroid hormones in Alzheimer's disease //Frontiers in neuroendocrinology. - 2009. - T. 30. -№. 2. - C. 239-258.

193. Pitteloud N. et al. Increasing insulin resistance is associated with a decrease in Leydig cell testosterone secretion in men //Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2005. - T. 90. - №. 5. - C. 2636-2641.

194. Pope H. G. et al. Testosterone gel supplementation for men with refractory depression: a randomized, placebo-controlled trial //American Journal of Psychiatry. -2003.-T. 160. -№. l.-C. 105-111.

195. Preiss D. et al. The effects of 8 months of metformin on circulating GGT and ALT levels in obese women with polycystic ovarian syndrome //International journal of clinical practice. - 2008. - T. 62. - №. 9. - C. 1337-1343.

196. Qaseem A. et al. Screening for osteoporosis in men: a clinical practice guideline from the American College of Physicians //Annals of Internal Medicine. - 2008. - T. 148.-№. 9.-C. 680-684.

197. Rask E. et al. Tissue-specific dysregulation of Cortisol metabolism in human obesity //Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2001. - T. 86. - №. 3. - C. 1418-1421.

V

198. Reiner Z. et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) //European heart journal.-2011.-T. 32.-№. 14. - C. 1769-1818.

199. Rhoden E. L., Morgentaler A. Risks of testosterone-replacement therapy and recommendations for monitoring //New England Journal of Medicine. - 2004. - T. 350.

- №. 5.-C. 482-492.

200. Rodriguez A. et al. Aging, androgens, and the metabolic syndrome in a longitudinal study of aging //Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2007.

- T. 92. - №. 9. - C. 3568-3572.

201. Rosario E. R. et al. Brain levels of sex steroid hormones in men and women during normal aging and in Alzheimer's disease //Neurobiology of aging. - 2011. - T. 32. - №. 4.-C. 604-613.

202. Rosenstock J. et al. Comparison of Vildagliptin and Rosiglitazone Monotherapy in Patients With Type 2 Diabetes A 24-week, double-blind, randomized trial //Diabetes care. - 2007. - T. 30. - №. 2. - C. 217-223.

203. Rosmond R. et al. A 5-year follow-up study of disease incidence in men with an abnormal hormone pattern //Journal of internal medicine. - 2003. - T. 254. - №. 4. - C. 386-390.

204. Rossner S. et al. Long term propranolol treatment and changes in body weight after myocardial infarction //BMJ: British Medical Journal. - 1990. - T. 300. - №. 6729. - C. 902.

205. Rubinow K. B. et al. Acute sex steroid withdrawal increases cholesterol efflux capacity and HDL-associated clusterin in men //Steroids. - 2012. - T. 77. - №. 5. - C. 454-460.

206. Rubinow K. B. et al. Testosterone replacement in hypogonadal men alters the HDL proteome but not HDL cholesterol efflux capacity //Journal of Lipid Research. - 2012. -T. 53. - №. 7.-C. 1376-1383.

207. Saad F. The role of testosterone in type 2 diabetes and metabolic syndrome in men //Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia. - 2009. - T. 53. - №. 8. - C. 901-907.

208. Saad F., Gooren L. J. The role of testosterone in the etiology and treatment of obesity, the metabolic syndrome, and diabetes mellitus type 2 //Journal of obesity. -2010. - T. 2011.

209. Sacks F. M. et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels //New England Journal of Medicine. - 1996. - T. 335. - №. 14. - C. 1001-1009.

210. Scarpello J. H. B. Improving survival with metformin: the evidence base today //Diabetes & metabolism. - 2003. - T. 29. - №. 4. - C. 6S36-6S43.

211. Schatzl G. et al. Endocrine patterns in patients with benign and malignant prostatic diseases //The Prostate. - 2000. - T. 44. - №. 3. - C. 219-224.

212. Scuteri A. et al. Metabolic syndrome amplifies the age-associated increases in vascular thickness and stiffness //Journal of the American College of Cardiology. -2004. - T. 43. - №. 8. - C. 1388-1395.

213. Sena C. M. et al. Metformin restores endothelial function in aorta of diabetic rats //British journal of pharmacology. - 2011. - T. 163. - №. 2. - C. 424-437.

214. Senmaru T. et al. Testosterone deficiency induces markedly decreased serum triglycerides, increased small dense LDL, and hepatic steatosis mediated by dysregulation of lipid assembly and secretion in mice fed a high-fat diet //Metabolism. -2013.

215. Shabsigh R. et al. Cardiovascular issues in hypogonadism and testosterone therapy //The American journal of cardiology. - 2005. - T. 96. - №. 12. - C. 67-72.

216. Sharma R. K., Singh V. N., Reddy H. K. Thinking beyond low-density lipoprotein cholesterol: strategies to further reduce cardiovascular risk //Vascular health and risk management. - 2009. - T. 5. - C. 793.

217. Shepherd J. et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia //New England Journal of Medicine. - 1995. - T. 333. - №. 20.-C. 1301-1308.

218. Shixin M. et al. Serum uric acid is not the independent risk factor for coronary artery disease //Chinese Journal of Practical Internal Medicine. - 2006. - T. 2. - C. 036.

219. Shuprovych A. A., Hurina N. M., Korpacheva-Zinych O. V. Disorders of uric acid metabolism in rats with fructose-induced experimental insulin resistance syndrome //Fiziolohichnyi zhurnal. - 2010. - T. 57. - №. 1. - C. 72-81.

220. Simon D. et al. Association between plasma total testosterone and cardiovascular risk factors in healthy adult men: The Telecom Study //Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 1997. - T. 82. - №. 2. - C. 682-685.

221. Skogastierna C. et al. A supraphysiological dose of testosterone induces nitric oxide production and oxidative stress //European journal of preventive cardiology. -2013.

222. Smith M. R. Changes in fat and lean body mass during androgen-deprivation therapy for prostate cancer //Urology. - 2004. - T. 63. - №. 4. - C. 742-745.

223. Smith M. R., Lee H., Nathan D. M. Insulin sensitivity during combined androgen blockade for prostate cancer //Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2006. -T. 91. - №. 4.-C. 1305-1308.

224. Stamler J. et al. Hypertension screening of 1 million Americans //JAMA: the journal of the American Medical Association. - 1976. - T. 235. - №. 21. - C. 22992306.

225. Stanworth R., Jones T. Testosterone in obesity, metabolic syndrome and type 2 diabetes //Frontiers of Hormone Research. - 2009. - №.37. - C. 74 - 90.

226. Stellato R. K. et al. Testosterone, sex hormone-binding globulin, and the development of type 2 diabetes in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts male aging study //Diabetes care. - 2000. - T. 23. - №. 4. - C. 490-494.

227. Stephenson A. J. et al. Salvage radiotherapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy //JAMA: the journal of the American Medical Association. -2004. - T. 291. - №. 11. - C. 1325-1332.

228. Sundstrom J. et al. Clinical value of the metabolic syndrome for long term prediction of total and cardiovascular mortality: prospective, population based cohort study //Bmj. - 2006. - T. 332. - №. 7546. - C. 878-882.

229. Svartberg J. et al. Waist circumference and testosterone levels in community dwelling men. The Tromso study //European journal of epidemiology. - 2004. - T. 19. - №. 7.-C. 657-663.

230. Tabak A. G. et al. Trajectories of glycaemia, insulin sensitivity, and insulin secretion before diagnosis of type 2 diabetes: an analysis from the Whitehall II study //The Lancet. - 2009. - T. 373.-№. 9682. - C. 2215-2221.

231. Tishova Y.A., et al. Effect of testosterone treatment on inflammatory markers in men with late-onset hypogonadism (LOH) and metabolic syndrome (MS) // Abstracts of the 5th Biennial World Congress of Men's Health and Genger, Austria, Vienna, September 21-23, 2007.

232. Tivesten A. et al. Low Serum Testosterone and High Serum Estradiol Associate With Lower Extremity Peripheral Arterial Disease in Elderly MenThe MrOS Study in

Sweden //Journal of the American College of Cardiology. - 2007. - T. 50. - №. 11. - C. 1070-1076.

233. Tonkin A. et al. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels //New England Journal of Medicine. - 1998. - T. 339. - №. 19. - C. 1349-1357.

234. Toolbar M. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) //Lancet. -1994.-T. 344.-C. 1383-89.

235. Traish A. M. et al. Long-term testosterone therapy in hypogonadal men ameliorates elements of the metabolic syndrome: an observational, long-term registry study //International Journal of Clinical Practice. - 2013.

236. Treatment of Mild Hypertension Research Group et al. The treatment of mild hypertension study: a randomized, placebo-controlled trial of a nutritional-hygienic regimen along with various drug monotherapies //Arch Intern Med. -1991.-T. 151.— №. 7.-C. 1413-1423.

237. Tse V., Stone A. R. Incontinence after prostatectomy: the artificial urinary sphincter //BJU international. - 2003. - T. 92. - №. 9. - C. 886-889.

238. van Poppel P. C. M. et al. Vildagliptin improves endothelium-dependent vasodilatation in type 2 diabetes //Diabetes Care. - 2011. - T. 34. - №. 9. - C. 20722077.

239. Vermeulen A. Androgens in the aging male //Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 1991.-T. 73.-№. 2. - C. 221-224.

240. Vermeulen A. et al. Estradiol in elderly men //The Aging Male. - 2002. - T. 5. -№. 2.-C. 98-102.

241. Villegas R. et al. Prevalence of the metabolic syndrome in middle-aged men and women //Diabetes Care. - 2003. - T. 26. - №. 11. - C. 3198-3199.

242. Wang C. et al. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males //International journal of andrology. - 2009. - T. 32. - №. 1. - C. 1-10.

243. What's what: A Guide to Acronyms for Cardiovascular Trials. - AstraZeneca, 1999.

244. World Health Organization. World health statistics 2012. - World Health Organization, 2012.

245. Wu F. C. W., von Eckardstein A. Androgens and coronary artery disease //Endocrine reviews. - 2003. - T. 24. - №. 2. - C. 183-217.

246. Wu M. S. et al. Effect of metformin on carbohydrate and lipoprotein metabolism in NIDDM patients //Diabetes Care. - 1990. - T. 13. - №. 1. - C. 1-8.

247. Wulffele M. G. et al. The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review //Journal of internal medicine. - 2004. - T. 256. - №. 1. - C. 1-14.

248. Yassin A. A., Saad F., Gooren L. J. Metabolic syndrome, testosterone deficiency and erectile dysfunction never come alone //Andrologia. - 2008. - T. 40. - №. 4. - C. 259-264.

249. Yeap B. B. et al. Lower testosterone levels predict incident stroke and transient ischemic attack in older men //Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2009. -T. 94. - №. 7.-C. 2353-2359.

250. Yusuf S. et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study //The Lancet. -2004. - T. 364. - №. 9438. - C. 937-952.

251. Yusuf S. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Commentary //Lancet. - 2002. - T. 360. - №. 9326. - C. 7-22.

252. Zhou G. et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action //Journal of Clinical Investigation. - 2001. - T. 108. - №. 8. - C. 1167-1174.

253. Zimmet P., Shaw J., Alberti K. Preventing Type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view //Diabetic medicine. - 2003. - T. 20. - №. 9. -C. 693-702.

254. Zmuda J. M. et al. Longitudinal relation between endogenous testosterone and cardiovascular disease risk factors in middle-aged men a 13-year follow-up of former multiple risk factor intervention trial participants //American Journal of Epidemiology. -1997.-T. 146.-№. 8.-C. 609-617.