Особенности применения методов вспомогательной репродукции у ВИЧ-инфицированных больных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Исакова Камила Муслимовна

• Исакова Камила Муслимовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Исакова Камила Муслимовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ__5

ВВЕДЕНИЕ__8

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ_16

1.1. ВИЧ-инфекция - эпидемиология, классификация, клиническая картина, методы диагностики и лечения_16

1.1.1. История открытия ВИЧ - инфекции__19

1.1.2. Возбудитель ВИЧ-инфекции__21

1.1.3. Основные пути передачи ВИЧ__24

1.1.4. Классификации ВИЧ инфекции__29

1.1.5. Диагностика и лечение ВИЧ-инфекции__34

1.2. Гинекологическое здоровье и особенности репродуктивного поведения ВИЧ-инфицированных пациентов_39

1.3. Методы вспомогательной репродукции для безопасной реализации репродуктивной функции у ВИЧ-инфицированных пациентов__41

1.3.1. Особенности реализации репродуктивной функции в дискордантных парах с инфицированным мужчиной__42

1.3.2. Особенности реализации репродуктивной функции в дискордантных парах с инфицированной женщиной_46

1.3.3. Особенности реализации репродуктивной функции в конкордантных супружеских парах__49

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ_52

2.1. Объем исследования. Критерии включения и исключения__52

2.2. Алгоритм обследования ВИЧ-инфицированных пациентов__54

2.3. Режим работы лаборатории ЭКО при лечении ВИЧ-инфицированных пациентов__

2.3.1. Работа с ВИЧ-инфицированными женщинами_59

2.3.2. Работа с ВИЧ-инфицированными мужчинами. Подготовка спермы __60

2.4. Трансвагинальная пункция яичников с последующим эмбриологическим этапом__

2.5. Статистическая обработка результатов_71

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ_72

3.1. Социальные, клинические и инфекционные характеристики пациентов __71

3.2. Репродуктивное поведение и репродуктивная функция ВИЧ-инфицированных пациентов____80

3.3. Программы ЭКО у ВИЧ-инфицированных пациентов. Особенности проведения__85

3.3.1. Анализ протоколов стимуляции и показателей фолликулогенеза ____85

3.3.2. Анализ показателей стероидогенеза и концентраций СД4 в циклах стимуляции яичников__89

3.3.3. Анализ параметров оо-эмбриогенеза ВИЧ-позитивных и ВИЧ-негативных пациенток___91

3.3.4. Результаты лечения с переносом размороженных эмбрионов__95

3.3.5. Эффективность программ ЭКО в зависимости от инфицирования партнёра и накопления опыта проведения лечения__96

3.3.6. Исходы программ ЭКО у ВИЧ-инфицированных супружеских пар _101

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ_105

ВЫВОДЫ_126

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ_128

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминтрансфераза

АМГ - антимюллеровский гормон

АРТ - антиретровирусная терапия

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АТ-ТПО - антитела к тиреоидной пероксидазе

АЧТВ - активированное частичное тромбиновое время

АТ - антинела

аГнРГ - агонисты гонадотропин-рилизинг гормона

антГнРГ - антагонист гонадотропин-рилизинг гормона

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВМИ - внутриматочная инсеминация

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВПГ - вирус простого герпеса

ВПЧ - вирус папилломы человека

ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии

В ИО - вирус иммунодефицита обезьян

ДГЭА-С - дегидроэпиандростерон сульфат

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЕЦ - естественный цикл

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

ИБ - иммунный блок

ИКСИ (ICSI - IntraCytoplasmic Sperm Injection) - введение сперматозоида в цитоплазму, интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида ИП - ингибиторы протеазы

ИППП - инфекции передающиеся половым путем ИФА - иммуноферментный анализ ИМТ - индекс массы тела ЛГ - лютеинизирующий гормон

МЕ - международные единицы

МЗРФ - министерство здравоохранения российской федерации

МНО - международное нормализованное отношение

НИОТ - ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

ОТ - обратная транскриптаза (1)

Прл - пролактин

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЦР - полимеразноцепная реакция

ПЭ - перенос эмбрионов

рФСГ- рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон

РНК - рибонуклеиновая кислота

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита

СПКЯ - синдром гиперстимуляции яичников

ССО - стимуляция суперовуляции

СЦ - стимулированный цикл

ТПБ - трубно-перитонеальное бесплодие

Т - тестостерон

Т4 своб. - свободный тироксин

ТВ - тромбиновое время

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХГЧ - хорионический гонадотропин человака

ЦНС - центральная нервная система

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦТЛ - цитотоксические Т-лимфоциты (1)

чМГ - человеческий менопаузальный гонадотропин

ЧНБ- частота наступления беременности

ЧНБПЭ- частота наступления беременности на перенос эмбрионов ЧНБсц- частота наступления беременности на стимулированный цикл

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

CDC (Center for Disease Control and Prevention) - Центр по Контролю и Профилактике Заболеваний, США

CIN (Cervical intraepithelial neoplasia) - цервикальная интраэпителиальная неоплазия

CREATHE - Centres for Reproductive Assistance Technigues in HIV in Europe, Е2 - эстрадиол

EKAF - федеральная комиссия по вопросам СПИДа

ЕМА (European Medicines Agency) - Европейское агентство по лекарственным средствам HLA - human leucocyte antigens

HSIL (High-grade Squamous Intraepithelial Lesions) - высокий класс

плоскоклеточных интраэпителиальных поражений

HTLV - human T-lymphotropic virus

ICAM - Inter-Cellular Adhesion Molecule

LAV - lymphadenopathy associated virus

LSIL (Low-grade Squamous Intraepithelial Lesions) - низкий класс плоскоклеточных интраэпителиальных поражений SIV - Simian Immunodeficiency Virus

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности применения методов вспомогательной репродукции у ВИЧ-инфицированных больных»

Актуальность исследования

С момента обнаружения вируса иммунодефицита в 1982г., ВИЧ инфицированные больные зарегистрированы практически во всех странах земного шара [110]. Накопленный клиническим опыт и фундаментальные медицинские исследования значительно изменили течение ВИЧ заболевания. Если раньше больные СПИДом не имели шанса излечиться, то в настоящее время ВИЧ является хроническим, длительно текущим, управляемым заболеванием. Это произошло вследствие изучения самого вируса иммунодефицита и, особенно, разработки и внедрения в клиническую практику антиретровируснои терапии (АРТ) [112]. То, что произошло дальше, осталось неповторимым феноменом в медицине: в течение нескольких лет после открытия заболевания из заведомо смертельного, оно превратилось в состояние, которое эффективно поддается длительной терапии. Именно антиретровирусная терапия позволила перевести ВИЧ инфекцию в управляемую хроническую патологию [115]. И хотя сегодня мы не можем говорить об излечении ВИЧ, активная работа ученых в области совершенствования диагностических тестов и лекарственных средств, упорный труд над созданием вакцины против ВИЧ, внушает обоснованный оптимизм в том, что ВИЧ инфекция будет побеждена [58]. Уже сегодня ВИЧ инфицированные люди живут, работают и являются, в достаточной степени, социально адаптированными. Последние исследования показали изменения социального и гендерного состава инфицированных граждан, возрастает число инфицированных женщин, инфекция диагностируется не только среди маргинальных, но и вполне благополучных групп населения, среди впервые инфицированных возрастает число лиц старшего возраста, нарастает гетеросексуальный путь передачи инфекции [88].

Произошедшие изменения поставили перед медициной новые задачи,

это качественная медицинская помощь, способная сохранить здоровье и обеспечить полноценную жизнь инфицированным гражданам. В этом контексте наиболее важным аспектом является реабилитация репродуктивнои функции ВИЧ инфицированных пациентов, предотвращение инфицирования партнера и рождение здоровых детеи Такая возможность существует при правильном наблюдении за ВИЧ-инфицированными пациентками, применении антиретровируснои" терапии и адекватных пособиях для достижения беременности [83]. Известно, что ВИЧ инфицированные дискордантные и, часто, конкордантные пары предохраняются от беременности, боясь инфицировать партнера или контаминации вируса, т.е. они вынужденно бесплодны, что несомненно, сказывается на качестве жизни, а решение проблемы реабилитации репродуктивной функции инфицированных больных является актуальной проблемой медицины [78]. Многие аспекты этой проблемы не решены, а именно, влияет ли ВИЧ инфекция или антиретровирусная терапия на репродуктивную функцию человека, качество женских и мужских гамет, частоту наступления беременности. И, наконец, отличается ли частота встречаемости и структура факторов бесплодия в специфическои группе от популяционных данных.

На сегодняшний день известно, что методы вспомогательной" репродукции могут обеспечить преодоление как вынужденного бесплодия, так и фактического у этои" группы населения. Практически во всех развитых странах, в том числе и в РФ, сформированы Национальные руководства, регламентирующие использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у ВИЧ-инфицированных (приказ МЗ РФ №107н от 2012 г.). Тем не менее, хотя законодательный акт существует, в нашеи стране до настоящего времени не проведены исследования и нет клинического опыта, который позволил бы эффективно и безопасно использовать программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) для реабилитации

репродуктивнои функции ВИЧ-инфицированных пациентов. Это, несомненно, создает определенные трудности в практической работе и мешает эффективному проведению лечебных мероприятии.

Медико-социальная значимость ВИЧ-инфекции и немногочисленность исследований, посвященных этой проблеме, послужили основанием для проведения настоящей работы.

Степень разработанности темы исследования

Проблема реализации репродуктивной функции у ВИЧ-инфицированных пар является актуальной во всех странах мира. Несмотря на интерес и достаточное количество зарубежных работ, посвящённых этой проблеме многие вопросы остаются неясными, а именно: показания для проведения ЭКО; отбор пациентов; до сих пор обсуждается вопрос использования метода внутриматочной инсеминации в серодискордантных парах, когда инфицирован один из партнеров; необходимость очистки спермы ВИЧ-инфицированного мужчины методом двойного центрифугирования и ее тестирования на наличие РНК и ДНК ВИЧ при благоприятном инфекционном статусе пациента. Также разнятся мнения о эффективности программ ЭКО, когда инфицирована женщина или мужчина. Неясным является влияние антиретровирусной терапии на качество ооцитов и сперматозоидов. Отсутствие научно обоснованных рекомендаций по использованию методов вспомогательной репродукции для реализации репродуктивной функции у ВИЧ-инфицированных пар обусловило написание данной диссертации.

Цель исследования

Разработать принципы использования методов вспомогательной репродукции для достижения беременности у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Задачи исследования:

1. Оценить социальные и инфекционные характеристики ВИЧ-инфицированных пациентов.

2. Выделить и охарактеризовать группы больных в зависимости от инфицирования партнера в супружеских парах.

3. Разработать тактику работы отделения ЭКО при проведении лечения ВИЧ-инфицированных пациентов.

4. Исследовать состояние гинекологического здоровья, репродуктивный анамнез и параметры овариального резерва ВИЧ-инфицированных женщин, провести спермиологическое и инфекционное исследование спермы инфицированных мужчин.

5. Провести сравнительный анализ показателей фолликуло-оо-эмбриогенеза при стимуляции яичников в программах ЭКО в зависимости от инфицирования партнеров.

6. Оценить эффективность лечения бесплодия методом ЭКО в зависимости от наличия ВИЧ-инфекции у партнеров.

7. Разработать тактику реабилитации репродуктивной функции методом ЭКО у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Научная новизна исследования

Впервые изучено состояние репродуктивнои" системы ВИЧ инфицированных пациентов детородного возраста; определены показания для достижения беременности методом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО); определены оптимальные методики проведения программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО); оценено качество гамет у ВИЧ инфицированных пациентов; уточнены методики подготовки и тестирования спермы у ВИЧ инфицированных мужчин; оценена эффективность реализации репродуктивнои" функции методом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у ВИЧ инфицированных

пациентов; предложена патогенетическая концепция влияния препаратов АРТ на качество ооцитов.

Теоретическая и практическая значимость работы

В клиническую практику внедрены алгоритмы обследования и подготовки к программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) ВИЧ инфицированных пациентов. Определены оптимальные протоколы стимуляции яичников в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), показана необходимость культивирования эмбрионов до стадии бластоцисты, разработаны методики подготовки спермы к оплодотворению у ВИЧ инфицированного мужчины. Предложены организационно-методические принципы работы отделения ЭКО, занимающегося лечением ВИЧ-инфицированных пациентов. Теоретическая значимость работы заключается в том, что доказано нарушение показателей раннего эмбриогенеза у ВИЧ-инфицированных женщин, предположительно, связанное с повреждающим действием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (основных препаратов АРТ) на митохондриальный комплекс ооцита. Предложено заменять препараты на менее токсичные пациенткам, планирующим беременность.

Методология и методы исследований

На клинической базе государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии (МОНИИАГ) обследовано 106 ВИЧ-инфицированных супружеских пар, которым планировалось проведение программы ЭКО. Программа ЭКО проведена у 60 ВИЧ-инфицированных пар.

В зависимости от наличия ВИЧ-инфекции они были разделены:

• дискордантные пары 46(76,7%), из них инфицирован мужчина - 28 (60,9%), инфицирована женщина - 18 (39,1%),

• конкордантных пар - 14 (23,3%).

У всех пациенток было получено информированное согласие на использование данных обследования в научных целях, также получено согласие этического комитета на проведение исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. ВИЧ-инфицированные пациенты программ ЭКО относятся к социально устойчивой группе населения, имеющей образование, работу, стабильно благополучный инфекционный статус, желающие иметь здоровых детей и способные их воспитывать. Гендерные отношения указывают на двукратное преобладание мужчин по сравнению с инфицированными женщинами и серодискордантных пар по сравнению с конкордантными. Источником инфицирования у 2/3 мужчин и четверти женщин является парентеральное употребление наркотиков.

2. Неблагополучное состояние гинекологического здоровья инфицированных женщин (воспалительные заболевания органов малого таза, CIN, сопряженный с носительством онкогенных типов ВПЧ, ИППП), и неблагополучный репродуктивный анамнез (аборты, внематочные беременности, неразвивающиеся беременности и выкидыши), формируют бесплодие у этого контингента больных и требуют расширения спектра обследования перед проведением программы ЭКО.

3. Эффективность программ ЭКО в два раза ниже при наличии инфекции у женщин по сравнению с ситуацией здоровой женщины и инфицированного мужчины, что связано с дефектами ооцитов и плохим качеством эмбрионов.

4. Для повышения эффективности программ ЭКО у ВИЧ-инфицированных пациенток необходима замена препаратов АРТ на менее токсичные перед ЭКО, культивирование эмбрионов до стадии бластоцисты

с целью отбора лучших из них, использование программ с переносом криоконсервированный эмбрионов.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Лично автором было проведено клинико-анамнестическое, инструментальное обследование, анализ лабораторных и ультразвуковых данных, статистическая обработка полученных результатов у 106 супружеских пар, включенных в исследование. Самостоятельно проведены 90 программ ЭКО у 60 пациенток. Проведена сравнительная оценка клинических исходов и эмбриологических параметров программ ЭКО в зависимости от наличия или отсутствия ВИЧ-инфекции. Проведена статистическая обработка полученных результатов.

Степень достоверности, апробация и внедрение результатов

диссертации

Достоверность полученных результатов обусловлена системной проработкой проблемы, глубоким изучением литературных источников, а также статистической обработкой полученных данных с использованием прикладных компьютерных программ 6»). Для оценки

достоверности различий между сопоставляемыми группами по качественным признакам использовали непараметрический критерий

л

Пирсона (х -тест).

Апробация диссертации проведена на заседании Ученого Совета Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» 23 мая 2017 года.

Результаты исследования доложены на: XXIV международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Ярославль, 2014 г.); XXV Юбилейной международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Сочи «Дагомыс», 2015 г.);

Общероссийский семинар «Репродуктивный патенциал России: версии и контраверсии Московские чтения» (Москва, 2016 г.); XI Региональном научно-образовательном форуме «Мать и Дитя» (Сочи, 2016 г.); XXVI международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Москва, 2016 г.); IV Национальном конгрессе «Дискуссионные вопросы современного Акушерства» (Санкт-Петербург, 2017 г.); XXVII международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Санкт-Петербург, 2017 г.).

Результаты исследования внедрены в работу отделения репродуктологии Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», также рекомендованы для использования в клинической практике центров ЭКО.

Публикации

По результатам проведенной работы опубликовано 7 научных работ, в том числе 3 статьи в научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация написана на русском языке, изложена на 124 страницах компьютерного текста. Состоит из введения, обзора литературы, трех глав результатов собственных исследовании, главы с обсуждением результатов, выводов, практических рекомендации и списка использованной литературы, включающего 153 источников, из них 21 отечественных и 132 зарубежных. Диссертация содержит 16 таблиц и 5 рисунков.

ГЛАВА 1. ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ О ВИЧ-ИНФЕКЦИИ И СПОСОБАХ БЕЗОПАСНЙ РЕАЛИЗАЦИИ РЕПРОДУКТИВНОЙ

ФУНКЦИИ У ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. ВИЧ-инфекция - эпидемиология, классификация, клиническая картина, методы диагностики и лечения.

ВИЧ-инфекция - медленно прогрессирующее антропонозное заболевание с контактным механизмом передачи, характеризующееся специфическим поражением иммунной системы с развитием синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа). Клинические проявления СПИДа, приводящие к гибели инфицированного человека обуславливают оппортунистические (вторичные) инфекции, злокачественные новообразования и аутоиммунные процессы [9].

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что ВИЧ-инфекция стала важнейшей медико-социальной проблемой, так как кроме непосредственного социального значения, болезни и смерти миллионов людей, СПИД наносит экономический и политический ущерб, что позволяет эту инфекцию отнести к значимой социопатии современности. Общепризнано, что социальные и экологические детерминанты являются существенными факторами, влияющими на сохранение здоровья человека, его потомства, а, следовательно, настоящих и будущих поколений людей. В этой связи, профилактика и борьба с ВИЧ определяется как одна из главных стратегий во многих странах мира [53].

Признано, что эпидемиологическая ситуацию по ВИЧ-СПИД в России не является благополучной, о чем свидетельствуют данные ФБУН ЦНИИ эпидемиологии [9], согласно которым в 2010 г. общее число ВИЧ-инфицированных составляло 589 581 человек, причем 87,5% приходилось на лиц в возрасте 18-39 лет. Из всех зарегистрированных случаев ВИЧ-

инфекции, 44,4% были выявлены среди женщин, из которых 87,8% находятся в детородном возрасте [8].

На 1 ноября 2015 года общее число лиц с ВИЧ-инфекцией, зарегистрированных в РФ, составило 986 тысяч 657 человек, а по официальным данным Минздрава России на январь 2016 года зарегистрировано уже 1 006 388 ВИЧ-инфицированных граждан, хотя истинное число людей, живущих с ВИЧ-инфекцией, не известно. Анализируя эпидемиологические данные, необходимо делать поправку на то, что выявленное число людей, инфицированных ВИЧ, всегда отличается от истинного количества по ряду причин [9]. Так, хорошо известно, что проверка на ВИЧ выполняется либо по просьбе самого заинтересованного лица, либо при его направлении на лабораторное исследование по тем или иным причинам. Показаниями к тестированию могут служить как наличие типичной для ВИЧ-инфекции клинической симптоматики, так и необходимость в уточнении зараженности ВИЧ перед проведением оперативных вмешательств, при постановке на учет по беременности или при получении разрешения на некоторые виды работ. Приходится констатировать, что с учетом всех возможных ситуаций, обосновывающих необходимость тестирования на ВИЧ, суммарное число обследованных на наличие/отсутствие данной инфекции составляет за 1 год в России не более 20% от общей популяции жителей [20]. Очевидно, что указанная относительно небольшая доля обследованных в принципе не позволяет составить объективного представления о действительной численности ВИЧ-позитивных лиц в нашей стране. Всегда следует иметь в виду, что существенному занижению показателя распространенности ВИЧ-инфекции способствует то обстоятельство, что для нее характерен длительный бессимптомный период, в течение которого больной не имеет причин для контакта с врачом и сдачи анализа и, соответственно, не регистрируется как ВИЧ-инфицированное лицо. С учетом всего этого некоторые специалисты, использовавшие различные математические модели для оценки вероятных

истинных размеров популяции ВИЧ-инфицированных лиц, пришли к заключению, что в России число людей, живущих с ВИЧ-инфекцией, увеличивается ежегодно на 0,8-1,2 млн человек [20].

Последние десятилетие значительно изменило портрет ВИЧ-инфицированных пациентов, что выражается в постепенном преобладании гетеросексуального пути инфицирования, увеличении доли инфицированных женщин, увеличении доли людей старшего возраста с впервые выявленной инфекцией (30-40 лет - 9,9% в 2000 г. против 47,7% в 2015 г). По данным ФбуН ЦНИИ Эпидемиологии Минздрава России ВИЧ-инфекцией поражены, в основном молодые люди, в возрасте 20-40 лет, из всех зарегистрированных случаев ВИЧ-инфекции, 37% составляют женщины, доля которых с 2002 года увеличивается [20]. Распространение ВИЧ происходит не только в группах с высоким риском инфицирования, но и среди социально благополучной категории населения.

Для сравнения можно представить данные о эпидемиологической ситуации по СПИДу в различных регионах мира. Эпидемическая ситуация по СПИДу, по данным UNAIDS, 2013.

Таблица 1. Эпидемическая ситуация по СПИДу, по данным ШАГО8, 2013 г.

ВИЧ-инфициро-ванные Распространенно Впервые Ежегодное

взрослые сть ВИЧ- выявленные количество

и дети инфекции среди взрослых людей случаи ВИЧ-инфекции в 2012 смертей от СПИДа в 2012

в 2012 году году году

Африка южнее 25 000 4,7 % 1 600 000 1 200 000

Сахары 000

Ближный Восток 260 000 0,1 % 32 000 17 000

и Северная Африка

Южная и Юго- 3 900 0,3 % 270 000 220 000

Восточная Азия 000

Восточная Азия 880 000 <0,1 % 81 000 41 000

Океания 51 000 0,2 % 2100 1200

Латинская 1 500 0,4 % 86 000 52 000

Америка 000

Сегодня, 35 лет спустя, ВИЧ продолжает практически непрерывное распространение, что приводит к 2,5 млн новых случаев инфицирования в год. По мнению международных экспертов высокая частота первичного инфицирования наблюдается в странах Восточной Европы и Азии и означает наличие большого количества проблем в области профилактики, с которыми необходимо работать в настоящее время и в ближайшем будущем [58].

1.1.1. История открытия ВИЧ-инфекции.

Принято датировать знания о вирусе иммунодефицита человека восьмидесятыми годами прошлого столетия, когда в 1981 году появились первые три научные статьи о необычных случаях развития пневмоцистной пневмонии и саркомы Капоши у гомосексуальных мужчин [9].

В 1983 году в двух лабораториях: Институте Пастера во Франции под руководством Люка Монтанье и Национальном институте рака в США под руководством Роберта Галло независимо друг от друга ученые идентифицировали новый вирус. Результаты исследований, в которых из тканей пациентов с симптомами СПИДа впервые удалось выделить новый ретровирус, были опубликованы 20 мая 1983 года в журнале Science [56]. В этих же работах, выделенный от больных СПИДом вирус, был впервые успешно размножен в культивируемых Т-лимфоцитах. Французская группа исследователей показала, что серологически этот вирус отличается от HTLV-I, и назвала его LAV («вирус, ассоциированный с лимфаденопатией»), а американская группа назвала его HTLV-III, ошибочно отнеся к группе HTLV-вирусов. Исследователи выдвинули предположение, что вирус может вызывать синдром приобретенного иммунного дефицита [57]. В 1986 году было обнаружено, что вирусы, открытые в 1983 г. французскими и американскими исследователями, генетически идентичны.

Первоначальные названия вирусов были упразднены и предложено одно общее название-вирус иммунодефицита человека. В 2008 году Люк

Монтанье и Франсуаза Барр-Синусси были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины «за открытие вируса иммунодефицита человека» [23]. В нашей стране ВИЧ-инфекция впервые была зарегистрирована в 1987 г. [9].

Позднее стало ясно, что ВИЧ-инфекция служит причиной прогрессирующего нарушения функций иммунной системы человека, что сопровождается развитием у больных глубокой иммунной недостаточности, проявляющейся в том, что безопасные для здорового человека микроорганизмы приобретают способность вызывать тяжелые инфекционные заболевания (так называемые оппортунистические инфекции) и некоторые онкологические заболевания, которые обычно не встречаются у людей в молодом возрасте. Это состояние получило наименование СПИД (синдром приобретённого иммунодефицита).

Представленные данные являются официальной версией, тем не менее, существуют предположения о более раннем обнаружении вируса иммунодефицита человека. Так, есть сведения о том, что вирус мог появиться в 1920-1930-е гг., когда вирус иммунодефицита обезьян ВИО), преодолев межвидовой барьер, перешёл от шимпанзе к человеку [72], а распространение ВИЧ-инфекции в Западно-Центральной Африке произошло задолго до пандемии СПИДа [76].

Существуют публикации, указывающие на обнаружение ВИЧ-инфицированного образца человеческой крови в Киншасе в 1959 г., серологические признаки ВИЧ-инфекции были найдены в образцах сыворотки крови из Уганды, датируемых 1972 г., и из Малави, датируемых 1974 г., на основании чего можно сделать вывод, что ВИЧ в эти годы уже циркулировал среди африканского населения.

Все это подтверждает факт того, что ВИЧ остается вирусом-загадкой и требует дальнейшего серьезного изучения.

1.1.2. Возбудитель ВИЧ-инфекции.

Что же представляет из себя вирус, ввергший в шок человечество и названный «чумой» 20-го века?.

Структура вируса

ВИЧ является ретровирусом, который относится к семейству лентивирусов. Инфекции, вызванные лентивирусами, протекают хронически, характеризуются длительной латентной фазой, персистирующей виремией, а также поражением центральной нервной системы. ВИЧ-1 был впервые описан в 1983 году (Barre-Sinoussi 1983, Gallo 1983), ВИЧ-2 - тремя годами позже (Clavel 1986) [23, 56]. Под электронным микроскопом оба вируса выглядят практически одинаково, однако они отличаются молекулярной массой белков и расположением регуляторного гена. Сегодня считается, что ВИЧ-2 менее патогенен, чем ВИЧ-1. Поскольку ВИЧ-2 встречается только в некоторых районах Западной Африки, и им вызвано менее 1% случаев ВИЧ-инфекции во всем мире, интерес представляет, преимущественно, ВИЧ-1.

Морфология

Вирусная частица ВИЧ-1, имеющая размер около 100 нм, окружена липопротеиновой оболочкой, в состав которой входит в общей сложности 72 гликопротеиновых комплекса, имеющих размер около 10 нм. Каждый комплекс состоит из поверхностной части (gp120) и трансмембранной части (gp41). С учетом того, что gp120 слабо связан с gp41 и мембраной вирусной оболочки, gp120 может спонтанно отщепляться, что носит название «шеддинг». В связи с этим у ВИЧ-инфицированных пациентов гликопротеин gp120/160 может определяться как в сыворотке крови, так и в лимфатических тканях. Кроме того, вирусная оболочка содержит различные белки клетки организма-хозяина, к примеру, молекулы HLA I и II класса, которые встраиваются в мембрану вируса из вирус-продуцирующей клетки во время его «отпочковывания», а также адгезионные белки, такие как ICAM-1, которые обеспечивают прикрепление к другим клеткам-мишеням. К внутренней стороне вирусной оболочки прилежит матричный белок p17.

Центральную часть вируса составляет капсидный антиген p24 («ядерный антиген»), который имеет цилиндрическую форму и содержит 2 копии РНК ВИЧ, которые, в свою очередь, представляют собой комплекс белков и нуклеиновых кислот, связанный с нуклеопротеином p7 и обратной транскриптазой p66. Помимо обратной транскриптазы (ОТ), вирусная частица содержит также другие ферменты, необходимые для распространения вируса.

Проникновение ВИЧ в клетку-мишень

CD4 как первичная мишень для ВИЧ: CD4 представляет собой тяжелый мономер гликопротеина с молекулярной массой 58 кДа. Он находится на поверхности приблизительно 60% всех T-лимфоцитов, от предшественников T-лимфоцитов в костном мозге и тимусе до моноцитов, макрофагов, эозинофилов, дендритных клеток и микроглиоцитов в ЦНС. Уже в 1984 году было установлено, что CD4 является основным рецептором, обязательным для проникновения в клетку ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИО (Dalgleish 1984, Klatzmann 1984). Связывание с CD4 является не только необходимым этапом инфицирования клеток CD4+, но и влияет на внутриклеточные пути сигнальной передачи, а также способствует апоптозу Т-клеток (Banda 1992).

Таким образом, репликация ВИЧ связана только с определенными клетками. Считается, что вирус способен активно проникать в клетки, на поверхности которых находится рецептор CD4, с которым он взаимодействует. Этот рецептор несут в основном клетки, циркулирующие в крови, лимфе и тканевой жидкости, а также относящиеся к неспецифическим элементам нервной ткани.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Исакова Камила Муслимовна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Белопольская, М. А. Особенности течения беременности, родов и состояние новорожденных у женщин с хроническим вирусным гепатитом С и ВИЧ -инфекцией. / Дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. - 2003. - 116 с.

2. Бычков, Е. Н. Особенности течения хронических вирусных гепатитов у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом / Дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. - Саратов. - 2003. - 157 с.

3. ВИЧ-инфекция и СПИД. / под ред. В.В.Покровского. - 2-е изд., перераб. и доп. - М., ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 192 с.

4. Гафуров, Ю.Т. Особенности патологии шейки матки у больных с ВИЧ-инфекцией / Гафуров Ю.Т., Краснопольская К.В., Назаренко Т.А., Сундуков А.В. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. - Т. 13. -№1. - С. 17-22 (перечень ВАК РФ).

5. Глобальный доклад: Доклад ЮНЭЙДС о глобальной эпидемии СПИДа, 2013 г.«ЮНЭЙДС

6. Иванова, В.В. Структурно -резонансная терапия при заболеваниях шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией. / Дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. - 2005. - 125 с.

7. Канестри, В. Г., Кравченко А. В., Тишкевич О. А. Хронический гепатит С у ВИЧ-инфицированных. / Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2001. -№1. - С. 56-57.

8. Кузьмин, В.Н. Вульвовагинальный кандидоз: от традиционных представлений к современным тенденциям / Гинекология - 2011.- Том 13.-№3. С. 50 - 54.

9. .Кулбужева, М. И. Характер течения и ближайшие исходы НС V и ассоциированной НСV - ВИЧ/СПИД инфекции у беременных в зависимости от гормонального фона и фазы патологического процесса. / Дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. - 2004. - 152 с.

10. Либман, Г., Мак адон Х. Дж. ВИЧ -инфекция. / пер. с англ. под ред. А.И. Мазуса, Т.П. Бессараба. - М., ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 560 с.

11. Мельниченко, П.И. Проблема ВИЧ-инфекции в стране, вооруженных силах Российской Федерации и пути ее решения // Военно-медицинский журнал. 2002. - Т.З, № 4. - С. 43-49.

12. Плавинский, С.П., Зайцева Е.Е., Баринова А.Н. Удержание в программе АРВ-терапии и факторы, влияющие на эффективность лечения. -М., 2009. - 52 с.

13. Покровский В. В., Ермак Т. Н., Беляева В. В., Юрин О. Г. ВИЧ -инфекция: клиника, диагностика и лечение / под общ. ред. В. В. Покровского. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2003. - 488 с.

14. Приймак, Д. В. Система профилактики передачи ВИЧ -инфекции от материребенку в РФ / Автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. -Москва. -2006. - 27 с.

15. Саламов, Г. Г., Деткова, Н. В. ВИЧ -инфекция, вирусные гепатиты и сифилис у лиц, занимающихся проституцией / Эпидемиология и инфекц ионные болезни . - 2001.- №1. - С. 20-22.

16. Семена, И. В. Папилломавирусная инфекция: клинико -иммунологические особенности у женщин и методы комбинированной терапии Дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. - 2005. - 128 с.

17. Сенаторова, Л. В. Особенности течения и исхода беременности у ВИЧ- инфицированных женщин / Дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук.

- М.,2007. - 115 с.

18. Снигур, Н. В. Интраэпителиальные неоплазии и микроинвазивный рак шейки матки. Клинические и молекулярно -биологические особенности. / Ди с. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. -2009. - 120 с.

19. Социальный портрет ВИЧ -инфицированных / Медицина и Здоровье. - 2007. -№ 6 (14).

20. Хоффман, К., Рокштро, Ю.К. Лечение ВИЧ-инфекции 2009. -М.: Р. Валент,2012. - 736 с.

21. Эффективные стратегии разработки и реализации региональных программ противодействия распространению ВИЧ -инфекции. Информационно -методическое пособие. - Москва, 2009 г. - 210 с.

22. Anderson J. R, Paramsothy P., Heilig C. Accuracy of Papanicolaou test among HIV-infected women. / Clin. Infect. Dis. 2006 Feb 15; 42(4):562-8.

23. Barre-Sinoussi F, Chermann JC, Rey F, et al. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for AIDS. Science 1983, 220: 86871.

24. Bartholomew CF, Jones AM. Human bites: a rare risk factor for HIV transmission. AIDS 2006, 20:631-2.

25. Bentsen C, McLaughlin L, Mitchell E, et al. Performance evaluation of the Bio-Rad Laboratories GS HIV Combo Ag/Ab EIA, a 4th generation HIV assay for the simultaneous detection of HIV p24 antigen and antibodies to HIV-1 (groups M and O) and HIV-2 in human serum or plasma. J Clin Virol 2011, 52 Suppl 1:S57-61.

26. Branson BM. Point-of-Care Rapid Tests for HIV Antibodies. J Lab Med 2003; 27:288-295.

27. Branson BM, Handsfield HH, Lampe MA, et al. Revised recommendations for HIV testing of adults, adolescents, and pregnant women in health-care settings. MMWR 2006, 55:1-17.

28. Brauer M, De Villiers JC, Mayaphi SH. Evaluation of the Determine fourth generation HIV rapid assay. J Virol Methods 2013; 189: 180-183.

29. Brust S, Duttmann H, Feldner J, Gürtler L, Thorstensson R, Simon F. Shortening of the diagnostic window with a new combined HIV p24 antigen and anti-HIV-1/2/O screening test. J Virol Meth 2000; 90:153-165.

30. Busch MP, Satten GA. Time course of viremia and antibody seroconversion following human immunodeficiency virus exposure. Am J Med 1997; 102(suppl 5B): 117-24.

31. Castro KG, Lieb S, Jaffe HW, et al. Transmission of HIV in Belle Glade, Florida: lessons for other communities in the US. Science 1988, 239: 193-7.

32. Centers for Disease Control (1982a). Epidemiologic notes and reports persistent, generalized lymphadenopathy among homosexual males. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982, 31: 249

33. Centers for Disease Control (1982b). Epidemiologic notes and reports update on kaposi's sarcoma and opportunistic infections in previously healthy persons - United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982, 31: 294. Centers for Disease Control (1993a).Investigations of persons treated by HIV-infected health-care workers - United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1993, 42: 329-31.

34. Centers for Disease Control (2008). Revised surveillance case definitions for HIV infection among adults, adolescents, and children aged <18 months and for HIV infection and AIDS among children aged 18 months to <13 years - United States, 2008. MMWR Recommendations and Reports 2008;57:1-8

35. Chetty V, Moodley D, Chuturgoon A. Evaluation of a 4th generation rapid test for earlier and reliable detection of HIV infection in pregnancy. J Clin Virol 2012; 54: 180-184.

36. Chudy M, Weber-Schehl M, Pichl L. Blood screening nucleic acid amplification tests for human immunodeficiency virus Type 1 may require two different amplification targets. Transfusion 2012, 52(2), 431-439.

37. Davis K. R., Susan C. W. The effectiveness of condoms in reducing heterosexual transmission of HIV // J. Family Planning Perspectives. 1999; 31 (6).

38. Deutsches Institut für Normung e.V (DIN). DIN-Norm 58969-41. DIN-Taschenbuch 222: Medizinische Mikrobiologie und Immunologie, Diagnostische Verfahren, 3. Auflage, Stand 2000. Berlin, Wien, Zürich: Beuth -Verlag. Fiebig EW, Wright DJ, Rawal BD, et al. Dynamics of HIV viremia and antibody seroconversion in plasma donors: implication for diagnosis and staging o fprimary infection. AIDS 2003, 17: 1871-1879.

39. Essex M, Adult T-cell leucemia/lymphoma: role of a human retrovirus. J Natl Cancer Inst 1982; 69: 981-985 Essex M, McLane MF, Lee TH, et al. Antibodies to cell membrane antigens associated with human T-cell leucemia virus in patients with AIDS. Science 1983; 22: 859-862

40. Essex ME.Origin of acquired immunodeficiency syndrome. In: VT DeVita jun, S Hellman, SA Rosenberg: AIDS: Biology, diagnosis, treatment and prevention. 4th edition, Lippincott-Raven Publ, 3-14; 1997 Eyster ME, Koch KL, Abt AB, et al. Cryptosporidiosis in a hemophiliac with acquired immunodeficiency. Blood 1982; 60 (Suppl 1): 211A (abstract)

41. Femandes A. P., Gon?alves M. A., Duarte G. HPV16, HPV18, and HIV infection may influence cervical cytokine intralesional levels. / Virology. 2005 Apr 10; 334(2):294-8.

42. Fiore S., Heard I., Thorne C., et al. Reproductive experience of HIV-infected women living in Europe. / Hum Reprod 2008, 23: 2140-2144.

43. Firnhaber C., Smeaton L., Saukila N., Flanigan T., Gangakhedkar R., Kumwenda J., La Rosa A., Kumarasamy N., De Gruttola V., Hakim J. G., Campbell T. B. Comparisons of anemia, thrombocytopenia, and neutropenia at initiation of HIV antiretroviral therapy in Africa, Asia, and the Americas. / Int. J. Infect. Dis.- 2010 Dec; 14 (12): e1088-92.

44. Firnhaber C., Van Le H., Pettifor A. Association between cervical dysplasia and human papillomavirus in HIV seropositive women from Johannesburg South Africa. / Cancer Causes Control. 2010 Mar;21(3):433-43.

45. Firnhaber C., Zungu K., Levin S. Diverse and high prevalence of human papillomavirus associated with a significant high rate of cervical dysplasia in human immunodeficiency virus-infected women in Johannesburg, South Africa. / Acta Cytol. 2009 Jan-Feb; 53(1):10-7.

46. Fleming D. T., Wasserheit J. N. From epidemiological synergy to public health policy and practice: The contribution of other sexually transmitted diseases to sexual transmission of HIV infection. / Sexually Transmitted Infection. - 1999, - 75: 3-17.

47. Foley E., Patel R. Treatment of genital herpes infections in HIV-infected patients. / J. HIV Ther. - 2004. - Feb; 9(1): 14-8

48. Fonseca-Moutinho J. A. Vulvar intraepithelial neoplasia: a current problem / Rev. Bras. Ginecol. Obstet. - 2008 Aug; 30(8):420-6.

49. Fontaine J., Hankins C., Mayrand M.H. High levels of HPV-16 DNA are associated with high-grade cervical lesions in women at risk or infected with HIV. / AIDS. 2005 May 20; 19(8):785-94.

50. Foulot H., Heard I., Potard V. Surgical management of cervical intraepithelial neoplasia in HIV-infected women. / Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2008 Dec; 141(2):153-7.

51. Frankel R. E., Selwyn P. A., Mezger J., Andrews S High prevalence of gynecologic disease among hospitalized women with human immunodeficiency virus infection. / Clin. Infect. Dis. 25, 706-712.

52. Franceschi S., Jaffe H. Cervical cancer screening of women living with HIV infection: a must in the era of antiretroviral therapy. / Clin. Infect. Dis. 2007 Aug 15; 45(4): 510-3.

53. Frega A., Biamonti A., Maranghi L. Follow-up of high-grade squamous intra-epithelial lesions (H-SIls) in human immunodeficiency virus (HIV)-positive and human papillomavirus (HPV)-positive women analysis of risk factors. / Anticancer Res. 2006 Jul-Aug; 26(4B):3167-70.

54. Fridmann S., Boufassa F., Cartier I. Risk factors for incident cervical intraepithelial neoplasia (CIN) among HIV-infected women: a prospective study / J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2006 Sep; 35(5 Pt 1):490-6.

55. Frimer M.,Chudnoff S., Hebert T. Pseudoepitheliomatous hyperplasia mimicking vulvar cancer in a patient with AIDS. / J. Low. Genit. Tract. Dis. -2011. Jan; 15(1):66-8.

56. Gallo RC, Sarin PS, Gelmann EP, et al. Isolation of human T-cell leucemia virus in acquired immunodeficiency syndrome. Science 1983; 220: 865867

57. Gaur A, Dominguez K, Kalish M, Rivera-Hernandez D, Donohoe M, Mitchell C. Practice of offering a child pre-masticated food: an unrecognized possible risk factor for HIV transmission. Abstract 613b, 15 th CROI 2008, Boston.

58. Gingelmaier A, Hollwitz B, Casteleyn et al. Schwangerschaftsverlauf und kindliches Outcome bei 599 HIV- exponierten Schwangerschaften an deutschen Schwerpunktzentren 1999-2003. Geburtshilfe und Frauenheilkunde 2005, 65:1058-1063.

59. Greenwald JL, Burstein GR, Pincus J, Branson B. A rapid review of rapid HIV antibody tests. Current Infectious Disease Reports 2006,

60. Goldsmith JC, Moseley PL, Monick M, et al. T-lymphocyte subpopulation abnormalities in apparently healthy patients with hemophilia. Ann Intern Med 1983; 98: 294-296

61. Gottlieb MS (1981a), Schanker HM, Fan PT, et al. Pneumocystis Pneumonia - Los Angeles. MMWR Weekly 1981, 30: 250-2s.

62. Gottlieb MS (1981b), Schroff R, Schanker HM, et al. Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men: evidence of a new acquired cellular immunodeficiency. N Engl J Med 1981, 305:1425-31.

63. Haas S., Park T. W., Voigt E. Detection of HPV 52, 58 and 87 in cervicovaginal intraepithelial lesions of HIV infected women. / Int. J. Mol. Med. 2005 Nov; 16(5):815-9.

64. Hagan H., Jenness S. M., Wendel T. Herpes simplex virus type 2 associated with HIV infection among New York heterosexuals living in high-risk areas. / Int. J. STD AIDS. 2010 Aug; 21(8):580-3.

65. Hanson J., Posner S., Hassig, S. Assessment of sexually transmitted diseases as risk factors for HIV seroconversion in a New Orleans sexually transmitted disease clinic, 1990-1998. / Ann. Epidemiol. - 2005. - Jan; 15(1). - 1320.

66. Harlow S. D., Schuman P., Cohen M., Ohmit S. E., Cu-Uvin S., Lin X., Anastos K., Burns D., Greenblatt R., Minkoff H. et al. Effect of HIV infection on menstrual cycle length. / J. Acquir Immune Defic Syndr - 2000. - 24, 68-75.

67. Hawes S. E., Critchlow C. W., Sow P. S. Incident high-grade squamous intraepithelial lesions in Senegalese women with and without human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) and HIV-2. / J. Natl. Cancer Inst. 2006 Jan 18;98(2): 100-9.

68. Hay P. Recurrent bacterial vaginosis. / Curr. Opin. Infect. Dis. 2009 Feb;22(1):82-6.

69. Hayes R., Watson-Jones D., Celum C. Treatment of sexually transmitted infections for HIV prevention: end of the road or new beginning? / AIDS. 2010 Oct; Suppl 4:S15-26.

70. Heard I., Palefsky J. M., Kazatchkine M. D. The impact of HIV antiviral therapy on human papillomavirus (HPV) infections and HPV-related diseases. / Antivir. Ther. - 2004. - Feb; 9(1). - 13-22.

71. Heard I., Potard V., Foulot H. High rate of recurrence of cervical intraepithelial neoplasia after surgery in HIV-positive women. / J. Acquir Immune Defic. Syndr. 2005 Aug 1;39(4):412-8.

72. Heard I., Potard V., Costagliola D. Limited impact of immunosuppression and HAART on the incidence of cervical squamous intraepithelial lesions in HIV-positive women. / Antivir. Ther. - 2006. -11(8): 1091-6.

73. Heard I., Sitta R., Lert F. et al. Reproductive choice in men and women living with HIV: evidence from a large representative sample of outpatients attending Franech hospitals (ANRS-EN12-VESPA Stusy). / AIDS 2007, 21 (suppl 1): 77-82.

74. Heard I. Prevention of cervical cancer in women with HIV. / Curr. Opin. HIV AIDS. 2009 Jan;4(1):68-73.

75. Heikinheimo O., Lahteenmaki P. Contraception and HIV infection in women. / Hum Reprod Update. 2008, 1-11.

76. Hel Z., Stringer E., Mestecky J. Sex steroid hormones, hormonal contraception, and the immunobiology of human immunodeficiency virus-1 infection. / Endocr. Rev. 2010 Feb;31(1):79-97.

77. Henderson DK, Fahey BJ, Willy M, et al. Risk for occupational transmission of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) associated with clinical exposures. A prospective evaluation. Ann Intern Med 1990, 113:740-6.

78. Hilber A. M., Chersich M. F., van de Wijgert J. H. Vaginal practices, microbicides and HIV: what do we need to know? / Sex Transm. Infect. - 2007; 83:505.

79. Hill A., Pozniak A. A normal life expectancy, despite HIV infection? / AIDS 2010, 24: 1583-1584.

80. Hladik F., Hope T. J. HIV infection of the genital mucosa in women. / Curr HIV/AIDS Rep. 2009 Feb; 6(1):20-8.

81. Hluangdansakul W., Phinchantra P., Bowonwatanuwong C. Prevalence of SIL and SCCA in human immunodeficiency virus-seropositive women at anonymous clinic in Chonburi Hospital. / J. Med. Assoc Thai. 2006 Mar;89(3):289-93.

82. Ho D.D. Dynamics of HIV replication in vivo / J. Clin. Invest. - 1997. - vol.99. - P. 2565 - 7.

83. Hoffmann C., Mulcahy F. ART 2006. Perspective. In: HIV Medicine 2006/ ed. by C. Hoffmann, J. Rockstroh, B. Kamps. Flying Publishers, Paris 2006, p. 89-93.

84. Holcomb K., Runowicz C. D. Cervical cancer screening. / Surg. Oncol. Clin. N. Am. 2005 Oct; 14(4):777-97.

85. Holmes R. S., Hawes S. E., Toure P. HIV infection as a risk factor for cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia in Senegal. / Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2009 Sep;18(9):2442-6.

86. Howell-Jones R., Bailey A., Beddows S. Multi-site study of HPV type-specific prevalence in women with cervical cancer, intraepithelial neoplasia and normal cytology, in England. / Br. J. Cancer. 2010 Jul 13; 103(2):209-16.

87. Ibarrola Vidaurre M., Benito J., Azcona B. Infectious pathology: vulvovaginitis, sexually transmitted diseases, pelvic inflammatory disease, tubo-ovarian abscesses / An. Sist. Sanit. Navar. 2009; 32 Suppl 1:29-38.

88. Ibrahim F. W, Schembri G., Taha H. Cervical surveillance in HIVpositive women: a genitourinary medicine clinic experience. / J. Fam. Plann. Reprod. Health Care. 2009 Apr; 35(2):101-3.

89. Jensen S. E., Lehman B., Antoni M. H. Virally mediated cervical cancer in the iatrogenically immunocompromised: applications for psychoneuroimmunology. / Brain Behav. Immun. - 2007 - Aug; 21(6):758-66.

90. Johnsen S., Dolan S. E, Fitch K. V. Absence of polycystic ovary syndrome features in human immunodeficiency virus-infected women despite significant hyperinsulinemia and truncal adiposity. / J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005 Oct; 90(10):5596-604.

91. Josephine M., Issac E., George A. Patterns of skin manifestations and their relationships with CD4 counts among HIV/AIDS patients in Cameroon. / Int. J. Dermatol. 2006 Mar; 45(3):280-4.

92. Kornfeld H, Vande-Stouwe RA, Lange M, et al. T-lymphocyte subpopulations in homosexual men. New Engl J Med 1982; 307: 729-731 Введение 15

93. Lifson AR, O'Malley PM, Hessol NA, et al. HIV seroconversion in two homosexual men after receptive oral inter-course with ejaculation: implications for counseling concerning safe sexual practices. Am J Public Health 1990; 80: 1509-1511

94. Luban NLC, Kelleher JF jr, Reaman GH. Altered distribution of T-lymphocyte subpopulations in children and ado-lescents with haemophilia. Lancet 1983; 1: 503-505

95. Mahiane SG, Legeai C, Taljaard D, et al. Transmission probabilities of HIV and herpes simplex virus type 2, effect of male circumcision and interaction: a longitudinal study in a township of South Africa. AIDS 2009; 23: 377383

96. Mandelbrot L., Heard I., Henrion-Göant E. and Henrion R. Natural conception in HIVnegative women with HIV-infected partners // Lancet. 1997; 349 (9055): 850-851.

97. Marx JL. New disease battles a medical community. Science 1982; 217: 618-621

98. Masur H, Michelis MA, Greene JB, et al. An outbreak of community-acquired Pneumocystis carinii pneumonia: initial manifestation of cellular immune dysfunction. N Engl J Med 1981, 305:1431-8.

99. Mildvan D, Mathur U, Enlow RW, et al. Opportunistic infections and immune deficiency in homosexual men. Ann Intern Med 1982; 96: 700-704

100. Nicopoullos J. D., Almeida P. A., Ramsay J. W., Gilling-Smith C. The effect of human immunodeeciency virus on sperm parameters and the outcome of intrauterine insemination following sperm washing. Human Reproduction 2004;19:2289-97 HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed? term=Gentili%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=.

101. O'Brien TR, Blattner, WA, Waters D, et al. Serum HIV-1 RNA-levels and time to development of AIDS in the Multicenter Hemophilia Cohort Study. JAMA 1996; 276: 105-110

102. Ocheni S., Aken'Ova Y. A. Association between HIV/AIDS and malignancies in a Nigerian tertiary institution. / West Afr. J. Med. - 2004. - Apr-Jun; 23(2). - 151103. Oliveira P. M, Mascarenhas R. E, Ferrer S. R Vaginal infections in

human immunodeficiency virus-infected women / Rev. Bras. Ginecol. Obstet. -2008. Mar; 30(3):121-6.

104. Omar T., Schwartz S., Hanrahan C. Progression and regression of premalignant cervical lesions in HIV-infected women from Soweto: a prospective cohort. / AIDS. 2011 Jan 2; 25(1):87-94.

105. Oster A. M., Sullivan P. S., Blair J. M. Prevalence of cervical cancer screening of HIV-infected women in the United States. / J. Acquir Immune Defic. Syndr. 2009 Aug 1; 51(4):430-6.

106. Palefsky J. Biology of HPV in HIV infection. / Adv Dent Res. 2006 Apr 1; 19(1):99-105.

107. Palefsky J. Human papillomavirus-related tumors in HIV. / Curr Opin Oncol. 2006 Sep; 18(5):463-8.

108. Palefsky J. Human papillomavirus infection in HIV-infected persons. / Top HIV Med. 2007 Aug-Sep; 15 (4): 130-3.

109. Pantanowitz L., Michelow P. Review of human immunodeficiency virus (HIV) and squamous lesions of the uterine cervix. / Diagn. Cytopathol.- 2011 Jan; 39(1):65-72.

110. Parham G. P., Sahasrabuddhe V.V., Mwanahamuntu M. H. Prevalence and predictors of squamous intraepithelial lesions of the cervix in HIV-infected women in Lusaka, Zambia. / Gynecol Oncol. 2006 Dec; 103(3): 1017-22.

111. Passos A. M., Treitinger A., Spada C. An overview of the mechanisms of HIV-related thrombocytopenia. / Haematol. - 2010; 124 (1): 13-8.

112. Pavia C., Navarra A., Pisani G. Knowledge and use of Pap-smear among HIV-positive women. / Minerva Ginecol. 2006 Jun; 58(3):233-8.

113. Peedicayil A., Thiyagarajan K., Gnanamony M. Prevalence and risk factors for human papillomavirus and cervical intraepithelial neoplasia among HIV-positive women at a tertiary level hospital in India. / J. Low Genit. Tract Dis. 2009 Jul;13(3):159-64.

114. Pena J. E., Thornton M. H. Assessing the clinical utility of in vitro fertilization with intracytoplasmic sperm injection in human immunodeeciency virus type 1 serodiscordant couples: report of 113 consecutive cycles // Fertility and Sterility2003; 80: 356-362.

115. Pirotta M., Fethers K. A., Bradshaw C. S. Bacterial vaginosis - More questions than answers. / Fam. Physician. 2009 Jun; 38(6):394-7.

116. Pitsos M., Skurnick J., Heller D. Association of pathologic diagnoses with clinical findings in chronic endometritis. / J. Reprod. Med. 2009 Jun; 54(6):373-7.

117. Poiesz PJ, Ruscetti FW, Gazdar AF, et al. Detection and isolation of type C retrovirus particles from fresh and culture lymphocytes of a patients with cutanous T-cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci USA 1980; 77: 7415-7419

118. Popovic M, Sarngadharan MG, Read E, et al. Detection, isolation and continuous production of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS and pre-AIDS. Science 1984; 224: 497-500

119. Potthoff A., Brockmeyer N. H. HIV-associated tumors / Hautarzt. 2006 Nov; 57(11):988, 990-3.

120. Price M. A., Miller W. C., Kaydos-Daniels S. C. Trichomoniasis in men and HIV infection: data from 2 outpatient clinics at Lilongwe Central Hospital, Malawi / J. Infect. Dis. - 2004. - Oct 15; 190(8): 1448-55.

121. Ragni MV, Lewis JH, Spero JA, et al. Acquired immunodeficiencylike syndrome in two haemophiliacs. Lancet 1983; 1: 213-214

122. Rasi VP, Koistinen JL, Lohman CM, et al. Normal T-cell subset ratios in patients with severe haemophilia A treated with cryoprecipitate. Lancet 1984; 1: 461.

123. Rockstroh JK, Ewig S, Bauer T, et al. Male to female transmission of HIV in a cohort of hemophiliacs-frequency, risk-factors and effect of sexual counselling infection 1995; 23: 29-32

124. Schwartländer B, Horsburgh CR Jr, Hamouda O, et al. Changes in the spectrum of AIDS-defining conditions and decrease in CD4+ lymphocyte counts at AIDS manifestation in Germany from 1986 to 1991. AIDS 1992, 6:41320.

125. Semprini A. E., Levi-Setti P. at al. Insemination of HIV-negative women with processed semen of HIV-positive partners // Lancet. 1992; 340: 13171319.

126. Sa Joaquim. Applied Statistics Using Spss, Statistica, Matlab and R. -Berlin: Springer, 2007.

127. Stahl RE, Friedman-Kien A, Dubin R, et al. Immunologic abnormalities in homosexual men. Relationship to Kaposi's sarcoma.Am J Med 1982; 73:171-178

128. Stein DS, Lyles RH, Graham NM, et al. Predicting clinical progression or death in subjects with early-stage HIV infection: a comparative analysis of quantification of HIV RNA, soluble tumor necrosis factor type II receptors, neopterin, and beta2-microglobulin. J Infect Dis 1997, 176:1161-7.

129. Stürmer M, Doerr HW, Berger A, Gute P. Is transmission of HIV-I in non-viraemic serodiscordant couples possible? Antivir Ther 2008; 13:729-732

130. Vernazza P, Hirschel B, Bernasconi E, Flepp M. HIV-infizierte Menschen ohne andere STD sind unter wirksamer antiretroviraler Therapie sexuell nicht infektiös. Schweizerische Ärztezeitung 2008; 89:5, 165-169.

131. Vittinghoff E, Douglas J, Judson F, et al. Per-contact risk of hiv transmission between male sexual partners. Am J Epidemiol 1999, 150:306-11.

132. Wake R. M, Rebe K., Burch V. C. Patient perception of cervical screening among women living with human immuno-deficiency virus infection attending an antiretroviral therapy clinic in urban South Africa. / J. Obstet. Gynaecol. 2009 Jan; 29(1):44-8.

133. Walker F., Adle-Biassette H., Madelenat P. Increased apoptosis in cervical intraepithelial neoplasia associated with HIV infection: implication of oncogenic human papillomavirus, caspases, and Langerhans cells. / Clin. Cancer. Res. 2005 Apr 1;11(7):2451-8.

134. Wang C., Wright T. C., Denny L. Rapid rise in detection of human papillomavirus (HPV) infection soon after incident HIV infection among South African women. / J. Infect. Dis. - 2011.- Feb 15;203(4):479-86.

135. Wang J., Zhang W., Nardi M. A., Li Z. HIV-1 Tat-induced platelet activation and release of CD154 contribute to HIV-1-associated autoimmune thrombocytopenia. /J. Thromb. Haemost. - 2011 Mar;9 (3): 562-73.

136. Watts D. H., Fazzari M., Minkoff H. Effects of bacterial vaginosis and other genital infections on the natural history of human papillomavirus infection in HIV-1-infected and high-risk HIV-1-uninfected women. / J. Infect. Dis. 2005 Apr 1; 191(7): 1129-39. Epub 2005 Feb 21.

137. Watts D. H., Springer G., Minkoff H. et al. Occurrence of vaginal infections among HIV-infected and high-risk HIV-uninfected women: longitudinal findings of the Women's Interagency HIV Study. / J. AIDS 2006, 43:161-168.

138. Watts J., Park S., Cohn S. et al. Safety and tolerability of depot medroxyprogesterone acetate among HIV-infected women on antiretroviral therapy: ACTG A5093. / Contraception 2008, 77: 84-90.

139. Weintrob A. C., Gu W., Qin J. Syphilis co-infection does not affect HIV disease progression. / Int. J. STD AIDS. 2010 Jan; 21(1):57-9.

140. Wienecke R., Brockmeyer N. H., Kreuter A. Human papilloma virus-induced disease in HIV-positive patients / Hautarzt. 2006 Nov; 57(11):994-8.

141. Williams I, Churchill D. Management of advanced HIV disease with no other complications in women and in Africans. / Int. J. Clin Pract. 2007 Jan; 61(1): 119-29.

142. Williamson A. L, Passmore J. A, Rybicki E. P. Strategies for the prevention of cervical cancer by human papillomavirus vaccination. / Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2005 Aug; 19(4):531-2.

143. Wilson D. P, Law M. G., Grulich A. E. Relation between HIV viral load and infectiousness: a model-based analysis. / Lancet. 2008 Jul 26; 372(9635):314-20.

144. Wittek M., Sturmer M., Doerr H. W., Berger A. Molecular assays for monitoring HIV infection and antiretroviral therapy. Exp. Rev. Mol. Diagn2007; 7: 237-246.

145. Wolday D., G-Mariam Z., Mohammed Z. Risk factors associated with failure of syndromic treatment of sexually transmitted diseases among women seeking primary care in Addis Ababa. / Sex. Transm. Infect. - 2004. - Oct; 80(5). -392-4.

146. Wolday D., Gebremariam Z., Mohammed Z. The impact of syndromic treatment of sexually transmitted diseases on genital shedding of HIV-1. / AIDS. -2005. - 19(1):85-90.

147. Worobey M., Gemmel M., Teuwen D. E.,Haselkorn T.,Kunstman K.,Bunce M., Muyembe J. J., Kabongo J. M., Kalengayi R. M , Van Marck E., Gilbert M. T., Wolinsky S. M. Direct evidence of extensive diversity of HIV-1 in Kinshasa by 1960 / Nature. 2008 Oct 2; 455(7213):661-4.

148. Zaba B., Gregson S. Measuring the impact of HIV on fertility in Africa. / AIDS. - 1998. -12(Suppl 1), S41-S50.

149. Zara F., Nappi R. E, Brerra R. Markers of local immunity in cervico-vaginal secretions of HIV infected women: implications for HIV shedding / Sex Transm. Infect. - 2004. - Apr; 80(2): 108-12

150. Zariffard M. R., Sha B. E., Wang Q. J. Relationship of U1 cell HIV-stimulatory activity to bacterial vaginosis and HIV genital tract virus load. / AIDS Res Hum Retroviruses. 2005 Nov; 21(11):945-8.

151. Zehbe I.,Richard C., Lee K.F., et al. Lopinavir shows greater specificity than zinc finger ejecting compounds as a potential treatment for human papillomavirus-related lesions. /Antiviral. Res. - 2011 Aug; 91(2): 161-6.

152. Zhu T.,Korber B. T., Nahmias A. J., Hooper E., Sharp P. M., Ho D. D. An African HIV-1 sequence from 1959 and implications for the origin of the epidemic / Nature.1998 Feb 5; 391(6667):594-7.

153. Zorrilla C.D. HIV infection in women: perinatal issues and cervical cancer surveillance. / Top HIV Med. - 2007. - Feb-Mar; 15(1): 1-5.