Клиническая характеристика, патогенез и лечение двигательных расстройств при диабетической невропатии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, доктор медицинских наук Зиновьева, Ольга Евгеньевна

• Зиновьева, Ольга Евгеньевна
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Зиновьева, Ольга Евгеньевна

Введение

Обзор литературы.

Глава 1. Материал и методы

Глава 2. Течение дистальной симметричной невропатии у больных сахарным диабетом I и II типа

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Клинико-ЭНМГ сопоставления у больных сахарным диабетом с клиническими проявлениями дистальной симметричной невропатии

2.3 Особенности клинических и ЭНМГ-проявлений дистальной симметричной невропатии у больных с I и II типом сахарного диабета

2.4 Роль иммунологических и микрососудистых нарушений в патогенезе дистальной симметричной полиневропатии у больных сахарным диабетом I и II типа

Глава 3. Проксимальная диабетическая невропатия: особенности патогенеза и клинических проявлений

3.1 Клинико - ЭНМГ сопоставления у больных сахарным диабетом II типа с проксимальной диабетической невропатией

3.2 Клинико - ЭНМГ сопоставления у больных с дистальной симметричной сенсорно-моторной невропатией с наличием проксимальной слабости и проксимальной диабетической невропатией

Глава 4. Патогенетические подходы к лечению дистальной симметричной и проксимальной диабетической невропатии 4.1 Методы лечебного плазмафереза и гемосорбции в терапии дистальной симметричной диабетической невропатии

4.2 Методы иммунокорригирующей терапии в лечении проксимальной диабетической невропатии

Обсуждение.

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая характеристика, патогенез и лечение двигательных расстройств при диабетической невропатии»

Сахарный диабет (СД) является самым распространенным эндокринным заболеванием, при этом число больных во всем мире неуклонно возрастает, приобретая характер эпидемии. Количество больных СД в России достигает 8 миллионов человек. На долю СД I типа приходится 10-15% больных, а 85-90% случаев составляют пациенты СД II типа (5, 41). Успехи в лечении привели к увеличению продолжительности жизни больных СД, которая в настоящее время лишь на 5-7 лет уступает средней продолжительности жизни в общей популяции. В сложившейся ситуации особую актуальность приобретают проблемы ранней диагностики и лечения, так называемых поздних осложнений СД, к которым относится и диабетическая невропатия (ДН). В зависимости от особенностей обследуемого контингента и используемых диагностических методов ДН отмечается у 12 - 95 % больных СД I и II типа (6, 36, 44, 91, 163, 165). Разработанная на сегодняшний день программа ЭНМГ обследования больных СД делает возможной объективизацию повреждения периферического нейромоторного аппарата (ПНМА), однако не позволяет оценить функциональное состояние наиболее проксимальных и дистальных отделов аксонов, которые при демиелинизирующем характере поражения страдают в первую очередь, что делает необходимым расширение ЭНМГ программы.

До настоящего времени, несмотря на большое число исследований, остаются недостаточно изученными клинические и патогенетические особенности двигательных расстройств при ДН. Наиболее распространенную клиническую форму ДН - дистальную симметричную невропатию, составляющую 50-65% в структуре поражения периферической нервной системы при СД, большинство авторов рассматривает как невропатию тонких волокон, сопровождающуюся сенсорными нарушениями (2, 178, 181, 221). В литературе встречаются лишь отдельные указания на поражение двигательных аксонов при этой форме ДН без анализа механизмов их развития и особенностей клинических проявлений (24, 27, 62).

Широко обсуждается роль микрососудитых нарушений в развитии ДН. Особое значение придается диабетической микроангиопатии (ДМА) эндоневральных сосудов, приводящей к ишемизации нервных стволов (28, 36). Учитывая, что микроциркуляторное русло всегда реагирует на патологическое воздействие как единая целостная система, определение поражения микрососудов в какой-либо доступной для исследования области дает адекватное представление о системе микроциркуляции в целом. (49). В связи с этим особое значение при обследовании больных СД приобретает простой и безопасный метод морфологического и иммуногистохимического исследования биоптатов кожи.

Все большее значение в поражении периферических нервов при СД придается иммунопатологическим реакциям (62, 74, 117, 121, 157). Участие иммунных нарушений в развитии ДН делает патогенетически обоснованными попытки проведения иммунокорригирующей терапии (21, 109, 140, 152, 169).

В литературе представлены лишь единичные проспективные наблюдения за течением дистальной симметричной и проксимальной диабетической невропатии без проведения клинико-электронейромиографических и морфологических сопоставлений (131, 158). Недостаточно разработаны методы лечения дистальной и проксимальной диабетической невропатии с учетом их патогенетических особенностей.

Цель исследования. Изучить клинические проявления и патогенетические механизмы двигательных расстройств при дистальной симметричной и проксимальной диабетической невропатии, разработать патогенетически обоснованные методы лечения.

Задачи исследования.

1. Изучить клинические и электронейромиографические характеристики двигательных расстройств при дистальной симметричной диабетической невропатии.

2. Изучить клинические и электронейромиографические характеристики двигательных нарушений при проксимальной диабетической невропатии.

3. Изучить состояние гуморального иммунитета при дистальной симметричной и проксимальной диабетической невропатии.

4. Изучить состояние микрососудов при морфологическом и иммуногитохимическом исследовании биоптатов кожи у больных с диабетической невропатией.

5. Изучить эффективность иммунокоррегирующей терапии в лечении дистальной сенсорно-моторной и проксимальной диабетической невропатии.

Научная новизна работы.

1. Разработана расширенная программа ЭНМГ обследования больных сахарным диабетом, включающая определение резидуальной латентности и параметров Б-волн, позволившая оценить функциональное состояние как самых дистальных, так и проксимальных отделов периферического нейромоторного аппарата. Показано, что изменения показателей резидуальной латентности и минимальных значений СРВ в проксимальных отделах аксонов являются наиболее информативными в диагностики субклинических проявлений демиелинизирующего поражения периферических нервов у больных СД.

2. Установлено прогредиентное течение дистальной симметричной диабетической невропатии с восходящим распространением двигательного дефекта у больных СД I и II типа.

3. Выявлен первично демиелинизирующий характер поражения нервов конечностей у больных СД I типа, в основе которого лежат дисметаболические и дизиммунные нарушения. В случаях СД II типа первичным является поражение осевых цилиндров нервов вследствие микрососудистых нарушений с последующей ишемизацией нервных стволов.

При длительном прогредиентном течении дистальной ДН развивается сочетанное аксональное и демиелинизирующее повреждение периферических нервов у больных СД как I, так и II типа.

4. Проведенная биопсия кожи с последующим морфологическим и иммуногистохимическим исследованием биоптатов показала наличие патогенетически неоднородных изменений микрососудов у больных СД I и II типа. У больных СД I типа преобладают признаки аутоиммунного васкулита, а у пациентов с СД II типа -диабетической микроангиопатии.

5. Выделены и описаны две клинические формы проксимальной диабетической невропатии:

- остро-подострая асимметричная;

- хроническая симметричная с возможной генерализацией и развитием периферического тетрапареза.

Показана ведущая роль иммунных нарушений в патогенезе обеих форм проксимальной диабетической невропатии.

6. Разработан алгоритм использования иммунокорригирующей терапии в лечении дистальной симметричной и проксимальной ДН.

Положения, выносимые на защиту.

1. Дистальная симметричная ДН имеет прогредиентный характер течения с восходящим распространением двигательных нарушений.

2. Дистальная симметричная ДН при СД I и II типа характеризуется патогенетической неоднородностью. В развитии ДН при СД I типа ведущее значение имеют метаболические и иммунные нарушения, приводящие к развитию миелинопатии. При СД II типа приоритетное значение имеют микрососудистые нарушения, приводящие к ишемии нервов и развитию аксонопатии.

3. Дизиммунные расстройства имеют важное значение в развитии двигательных нарушений при дистальной симметричной и проксимальной ДН.

4. Иммунокорригирующая терапия является эффективным патогенетически обоснованным методом лечения дистальной симметричной сенсорно-моторной и проксимальной диабетической невропатии.

Практическая значимость работы.

1. Предложена расширенная программа электронейромиографического обследования больных с диабетической невропатией, позволяющая оценить функциональное состояние как самых дистальных, так и проксимальных отделов двигательных аксонов и выявить ведущий патогенетический механизм повреждения периферических нервов.

2. Показана эффективность плазмафереза и гемосорбции в лечении дистальной симметричной диабетической невропатии на разных стадиях поражения периферических нервов. Выбор метода эфферентной терапии зависит от возраста больного и наличия сопутствующих заболеваний.

3. Подтверждена эффективность иммунокорригирующей терапии, включающей методы эфферентной терапии и кортикостероиды, в лечении острой асимметричной и хронической симметричной форм проксимальной диабетической невропатии.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Сахарный диабет (СД) - самое распространенное из эндокринных заболеваний, характеризующееся хронической гипергликемией и глюкозурией, вследствие абсолютной или относительной недостаточностью инсулина, приводящей к нарушению обмена веществ, поражению сосудов, нервов и патологическим изменениям в различных органах и тканях. По определению И.И.Дедова (1998), СД - системное гетерогенное заболевание, обусловленное абсолютным (I тип) или относительным (II тип) дефицитом инсулина, который вначале вызывает нарушение углеводного обмена, а затем всех видов обмена веществ, что в конечном итоге приводит к поражению всех функциональных систем организма (25).

Количество больных СД неуклонно увеличивается во всех странах и, по данным ВОЗ, уже превышает 150 миллионов человек, а по прогнозам Международного института сахарного диабета, к 2010 году это число достигнет 218,3 миллионов человек (6, 41, 102) В целом считается, что происходит увеличение числа пациентов с СД на 3% в год. В России за последние 15 лет число больных возросло более чем в 2 раза, достигнув в отдельных регионах 2-4% от всего населения, причем на долю СД I типа приходится 10-15% больных, а 85-90% случаев составляют пациенты СД II типа (5).

Несмотря на сходство клинических и лабораторных проявлений, СД I и II типа по происхождению, патогенетическому развитию и клиническим проявлениям представляют собой разные заболевания. СД I типа в настоящее время рассматривается как аутоиммунная болезнь, имеющая стадийное течение и развивающаяся вследствие воздействия аутоиммунного патогенного фактора на островковые клетки поджелудочной железы, приводя к абсолютному дефициту инсулина (1, 26, 27, 32, 41, 59, 234). Патогенез СД II типа представляется следующим образом: у большинства больных первичным нарушением является инсулинорезистентность, которая приводит к усилению секреции инсулина. Гиперинсулинемия с одной стороны, уменьшает число рецепторов на клетках-мишенях, усиливая инсулинорезистентность, с другой стороны, способствует ожирению, ир- клетки теряют способность реагировать на гипергликемию. Нарушается регенерация р - клеток и возникает относительный дефицит инсулина. Из-за дефицита инсулина снижается утилизация глюкозы в тканях и усиливается гликогенолиз и глюконеогенез в печени - возникает гипергликемия. Для больных СД II типа с ожирением характерны дислипопротеидемии, так как избыток инсулина стимулирует липогенез и секрецию липопротеидов низкой плотности. У 30% больных СД II типа без ожирения через 5-10 лет после клинического проявления заболевания возникает абсолютный дефицит инсулина (5, 25, 48, 102). У части пациентов выявляются антитела к антигенам р -клеток, предполагают, что в таких случаях абсолютный дефицит инсулина вызван аутоиммунным разрушением р - клеток (32, 58, 153,216).

Таким образом, иммунопатологические механизмы играют роль в патогенезе СД I и II типа, что послужило основанием для выделения аутоиммунного сахарного диабета (АИСД), при котором дефицит инсулина или его функции обусловлены развитием аутоагрессии к антигенам островковых клеток или тканевым рецепторам инсулина. АИСД включает такие клинические формы, как СД I типа, варианты СД с образованием антител к рецепторам инсулина и инсулин-аутоиммунный синдром (1,41)

В настоящее время достаточно хорошо изучены патогенетические механизмы СД, разработаны эффективные методы лечения, что привело к значительному увеличению продолжительности жизни больных, которая сегодня составляет около 65 лет и лишь на 5-7 лет уступает средней продолжительности жизни в популяции в целом (28). В этой связи все большее значение приобретают вопросы профилактики и лечения поздних осложнений, таких как диабетическая микро- (ретинопатия и нефропатия) и макроангиопатия (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), периферическая невропатия, которые могут приводить к ранней инвалидизации и даже смерти больных. Так, в США зарегистрировано более 16 миллионов больных СД, при этом болезнь является основной причиной слепоты в трудоспособном возрасте, хронической почечной недостаточности и нетравматической ампутации в общей популяции (92).

Частота поражения периферической нервной системы при СД, по данным разных авторов, колеблется от 12 до 95% (7, 36, 44, 63, 76, 91, 123, 165). Такой большой разброс обусловлен особенностями обследованного контингента, критериями и методами диагностики. Наибольшая частота диабетической невропатии (ДН) отмечается в исследованиях, где в качестве диагностического стандарта используются ЭНМГ и биотензиометрия (определение порога вибрационной чувствительности) (2, 7, 24, 40, 52, 62, 103, 114, 154, 185).

Классификация диабетической невропатии.

В настоящее время предложено несколько вариантов классификаций ДН, используемых в клинической практике. P.J.Dyck с соавторами (1999) выделяют:

1. Симметричную дистальную полиневропатию с сенсорными, вегетативными и двигательными нарушениями.

2. Симметричную проксимальную моторную невропатию.

3. Асимметричную невропатию: краниальную, туннельную, множественную мононевропатию, туловищную радикулопатию и плексопатию.

4. Смешанные формы.

В представленной классификации отсутствуют указания на поражение центральной нервной системы при СД, что делает ее недостаточно полной. В.М.Прихожан (1981,1987) предложил выделять центральную и периферическую невропатию. И.А.Строков с соавторами (1998), учитывая актуальность профилактики ДН, обращают особое внимание на субклиническую (бессимптомную) периферическую невропатию, выявляемую при использовании инструментальных методов исследованиях (количественное тестирование сенсорных волокон, ЭНМГ). С.В.Котов с соавторами (2000) предприняли попытку объединения предыдущих классификаций в более полную версию. А. Периферическая невропатия

1. симметричная, преимущественно сенсорная и дистальная полиневропатия;

2. асимметричная, преимущественно моторная и чаще проксимальная полиневропатия;

3. радикулопатия;

4. мононевропатия, в том числе множественная;

5. автономная (висцеральная) невропатия Б. Центральная невропатия

1. диабетическая энцефалопатия, энцефаломиелопатия;

2. острые нервно-психические расстройства на фоне декомпенсации метаболизма;

3. острое нарушение мозгового кровообращения (преходящее, инсульт).

Авторы предложенной классификации подчеркивают, что разделение на центральную и периферическую невропатию носит условный характер, так как поражение центральной и периферической нервной системы у больных СД часто развивается одновременно.

К наиболее часто встречающимся формам ДН относится дистальная симметричная преимущественно сенсорная полиневропатия, клинические проявления которой отмечаются у 3050% больных СД, в то время как субклинические нарушения, выявляемые при инструментальном обследовании, имеют место более чем в 90% случаев (7, 36, 71, 79, 106). Дистальная ДН развивается постепенно, имеет медленно прогрессирующее течение. Субъективные ощущения при ДН включают боли, жжение, онемение, парестезии, болезненные судороги икроножных мышц. В типичных случаях отмечается нарушение всех видов чувствительности по полиневропатическому типу в дистальных отделах конечностей по типу «носков» и «перчаток». О поражении вегетативных волокон свидетельствуют трофические изменения кожи, ногтей, образование безболевых язв. Определявшиеся у больных с дистальной ДН расстройства болевой и температурной чувствительности, а также трофические изменения в области голеней и стоп, привели к предположению, что дистальная симметричная ДН является невропатией тонких слабомиелинизированных волокон (82, 188, 219, 221). В то же время, выявляемые у больных СД нарушения вибрационной чувствительности, снижение ахилловых рефлексов, указывают на вовлечение в патологический процесс толстых быстропроводящих нервных волокон. В развернутой клинической стадии ДН отмечаются двигательные нарушения в виде слабости, преимущественно в дистальных отделах ног, сопровождающейся умеренной гипотрофией мышц голеней и стоп (24, 68, 78, 97). Одним из частых симптомов дистальной ДН является боль, носящая невропатический характер и возникающая на любой стадии течения заболевания. Клинические варианты невропатической боли (дизестезическая, трункальная, мышечная) указывают на поражение различных типов нервных волокон. Так, дизестезические (жгучие, стреляющие) боли, сопровождающиеся нарушениями поверхностной чувствительности и вегетативными расстройствами, свидетельствуют о преимущественном повреждении тонких волокон нервов конечностей (55, 82). У больных с клиническими проявлениями ДН чаще имеет место сочетание различных вариантов невропатической боли, указывающее на повреждение как тонких слабомиелинизированных, так и быстропроводящих волокон периферических нервов.

Дистальная симметричная ДН с одинаковой частотой отмечается у больных СД I и II типа. Различия в патогенезе основного заболевания не могут не сказаться на развитии и клинических проявлениях ДН в зависимости от типа СД. В литературе представлены лишь отдельные попытки сравнения особенностей течения ДН у больных СД I и II типа (46, 74, 203). Несомненный интерес представляет анализ особенностей течения дистальной симметричной невропатией у детей, страдающих СД I типа (27, 44). На большом клиническом материале авторами показано, что для ДН в детском и подростковом возрасте наиболее характерно:

- снижение ахилловых и коленных рефлексов при отсутствии выраженных нарушений чувствительности;

- болевой синдром нередко отсутствует на всем протяжении развития дистальной полиневропатии;

- вибрационная чувствительность у детей страдает в последнюю очередь, вслед за расстройствами поверхностных видов и отмечается при тяжелых формах дистальной полиневропатии;

- двигательные нарушения у детей предшествуют сенсорным. Таким образом, у взрослых пациентов СД с дистальной симметричной ДН на ранних стадиях заболевания преобладают сенсорные и вегетативные нарушения, указывающие на поражение тонких слабомиелинизированных волокон. По мере прогрессирования заболевания присоединяются двигательные нарушения в виде слабости преимущественно в дистальных отделах ног, снижение мышечно-суставного чувства, сопровождающееся в ряде случаев проявлениями сенситивной атаксии. Указанные клинические проявления свидетельствуют о повреждении толстых быстропроводящих волокон.

К редким формам ДН относится преимущественно моторная проксимальная диабетическая невропатия (синонимы: диабетическая амиотрофия, проксимальная амиотрофия, диабетическая пояснично-крестцовая радикулоплексоневропатия, синдром Брунса -Гарланда), частота которой, по данным разных авторов, составляет ОД — 0,5% случаев (22, 44, 15, 103). Впервые асимметричную атрофию и слабость проксимальных групп мышц нижних конечностей без сенсорных изменений у больных СД описал Ь.Вгипз в 1890 году. Позже Н.Оаг1ап<1 назвал этот синдром диабетической миелопатией, а затем, после тщательного клинического и ЭНМГ исследования - диабетической амиотрофией (121). Проксимальная диабетическая невропатия в основном развивается у пожилых больных СД II типа, описаны единичные случаи развития заболевания у пациентов с СД I типа (207, 225). Основными клиническими проявлениями ПДН являются: боль, слабость и гипотрофия проксимальных групп мышц нижних конечностей, снижение или отсутствие коленных рефлексов на стороне поражения, чувствительные нарушения в области бедер выражены незначительно или отсутствуют (65, 73, 103, 111). Симптомы ПДН могут сочетаться с проявлениями дистальной симметричной невропатии, крайне редко в патологический процесс вовлекаются мышцы плечевого пояса с развитием верхнего вялого парапареза и гипотрофией мышц (169, 227). В большинстве случаев описывают острое или подострое развитие болевого синдрома с последующим присоединением асимметричной мышечной слабости в проксимальных отделах ног и гипотрофией пораженных групп мышц. Боли в области бедер нередко носят жгучий, стреляющий характер, иррадиируют в промежность, ягодицы, усиливаясь в ночное время. Степень пареза варьирует от минимальной до глубокой. Отмечаются положительные симптомы натяжения нервных стволов. Нередко в течение несколько месяцев отмечается прогрессирующее снижение веса до 10-12 килограммов (10, 94, 110, 143, 175, 191, 207, 228),. А.К.АзЬигу и 1и.Ваго1т с соавторами обратили внимание на клиническую и, вероятно, патогенетическую неоднородность ПДН (72, 73). А.К.АзЬигу предлагает выделять две формы ПДН - острую или подострую асимметричную и хроническую симметричную (72). Большинство авторов отмечают склонность ПДН к самостоятельному восстановлению в течение от нескольких месяцев до года, по некоторым данным — до 2 лет (120, 187, 225). В то же время, есть указания на довольно высокий процент рецидивов заболевания (19 - 20%), неполного восстановления двигательных функций, а также возможность прогрессирования симптомов ПДН (140, 211).

Электронейромиография и игольчатая миография при диабетической невропатии.

В настоящее время в клинической практике используются электронейромиографическое (ЭНМГ) и электромиографическое (ЭМГ) исследования для объективизации поражения различных структур периферического нейромоторного аппарата, в том числе на доклинической стадии; определения ведущего патогенетического механизма и тяжести поражения, а также для оценки эффективности проводимой терапии (3, 18, 24, 37, 40, 45, 62, 71, 79, 80, 145, 168, 181, 185)

К наиболее широко используемым ЭНМГ методам относятся определение скорости распространения возбуждения (СРВ) по двигательным и чувствительным волокнам в дистальных отделах нервов конечностей, оценка параметров вызванных М-ответов, а также потенциалов двигательных единиц при игольчатой ЭМГ (2, 37, 87, 130, 132, 149, 160).

Важную роль в диагностике субклинических форм невропатий играет оценка проксимально-дистального (П/Д) коэффициента, который представляет собой соотношение СРВ в проксимальных и дистальных участках нервов конечностей. Этот показатель позволяет определить относительное снижение СРВ при нормальных абсолютных значениях (19).

Для измерения СРВ в проксимальных отделах нервов используют показатели F-волны. Рядом авторов подтверждена информативность исследования данного параметра в диагностике поражения проксимальных участков нервов при различных невропатиях (19, 67, 119, 144, 150, 170, 173,226).

В зависимости от преимущественного повреждения миелиновой оболочки или осевых цилиндров периферических нервов выделяют аксональную и демиелинизирующую полиневропатию. ЭНМГ критериями поражения миелиновой оболочки является снижение СРВ по двигательным и чувствительным волокнам. Вызванные М-ответы часто полифазны, растянуты, их амплитуда может быть несколько снижена (40, 44, 45, 87, 117). Результаты ЭНМГ обследования с оценкой этих параметров, показали, что использование одного критерия снижения СРВ для подтверждения поражения миелиновых оболочек периферических нервов является недостаточным, так как на ранних стадиях поражения (до 3 недель) этот показатель остается в норме в 90% случаев (79, 91, 95). В последние годы расширился арсенал ЭНМГ показателей, указывающих на нарушение проводящей функции периферических нервов и подтверждающих демиелинизирующий характер патологического процесса. К таким показателям относятся: увеличение резидуальной латентности и латентностей Р-волн, выпадения Р-волн, повышение временной дисперсии поздних моторных ответов, развитие блоков проведения возбуждения (18, 20, 62, 146, 150). При игольчатой ЭМГ у больных с демиелинизирующим поражением периферических нервов регистрируются полифазные и псевдополифазные ПДЕ увеличенной амплитуды и длительности при относительно малом числе денервационных потенциалов - ПФ и ПОВ (18, 19, 145).

В случаях аксонального характера поражения при ЭНМГ исследовании отмечалось снижение амплитуды М-ответов при показателях СРВ близких к норме. Результаты игольчатой ЭМГ показали наличие денервационных изменений в виде ПФ и ПОФ при меньшей выраженности изменений амплитуды и длительности ПДЕ и их полифазии (19, 45).

Необходимо отметить, что изолированные аксональные и демиелинизирующие полиневропатии наблюдаются только на ранних этапах патологического процесса. При прогрессировании заболевания выявляются признаки сочетанного аксонального и демиелинизирующего поражения периферических нервов, и определить первичный характер повреждения нервных волокон в большинстве случаев не представляется возможным (145).

Электронейрофизиологические методы высокоинформативны в выявлении и определении степени, а также характера поражения периферических нервов у больных СД.

Большинство авторов отмечает, что ЭНМГ показатели коррелируют с клиническими проявлениями ДН и длительностью основного заболевания (2, 36, 40, 44, 71, 210). В случаях с дистальной ДН отмечается симметричный характер поражения нервов конечностей, более выраженный в дистальных отделах, на что указывает снижение СРВ по двигательным и чувствительным волокнам, увеличение П/Д коэффициента (24, 62). У больных на доклинической стадии ДН с небольшой длительностью СД СРВ в дистальных отделах нервов может оставаться нормальной, но в ряде случаев отмечается ее снижение (62). Подобные изменения происходят, если наблюдается поражение быстропроводящих двигательных волокон большого диаметра, а тонкие медленнопроводящие волокна остаются сохранными. У пациентов с клиническими проявлениями дистальной сенсорной невропатией наиболее часто наблюдается снижение потенциала действия чувствительных нервов, особенно в нижних конечностях (103, 171).

В .случаях с проксимальной диабетической невропатией (ПДН) отмечается более выраженное нарушение проводимости в проксимальных отделах нервов конечностей, о чем свидетельствует снижение СРВ в проксимальных сегментах нервов, сопровождющееся уменьшение П/Д коэффициента, выпадения Б-волн (22, 62, 72, 94, 228). У больных с хронической симметричной ПДН ЭНМГ-признаки поражения проксимальных сегментов нервов сочетаются с проявлениями дистальной невропатии в виде снижения СРВ в дистальных отделах нервов и амплитуды М-ответов мышц стоп (73, 103,207).

В целом, в литературе встречаются противоречивые данные о зависимости клинических и ЭНМГ признаков ДН от особенностей 1 I течения основного заболевания. По данным некоторых исследований, поражение периферических нервов более выражено при длительном течении СД (24, 36, 71), однако другие работы этот факт не подтверждают (97, 114). В ряде наблюдений отмечена зависимость степени поражения ПНМА от эффективности метаболического контроля (84, 123), однако другие авторы не выявили подобной взаимосвязи (95, 113). Подобные противоречия могут быть связаны с тем, что сопоставления проводились без учета особенностей отдельных форм ДН, клинический полиморфизм которых вероятно обусловлен патогенетической неоднородностью.

Широко обсуждается вопрос о последовательности вовлечения в патологический процесс различных структур ПНМА у больных с ДН.

Прихожан В.М. подчеркивал, что при СД в процесс постепенно вовлекаются все отделы периферической нервной системы (клетки передних рогов спинного мозга, аксоны, мышцы), однако ведущей является патология чувствительных волокон (44).

Неретин В.Я. с соавторами отмечали, что при СД преимущественно страдает сегментарный аппарат спинного мозга на поясничном уровне с преобладанием' снижения СРВ в срединных сегментах нервов ног (40).

Ефимова О.В. показала, что у пациентов с СД преобладали изменения со стороны чувствительных волокон и зависели от длительности основного заболевания (29).

Бадалян Л.О. с соавторами выявили у пациентов с СД поражение двигательных и чувствительных нервов конечностей, проявлявшееся снижением СРВ и амплитуды М-ответа мышц кистей и стоп и свидетельствовавшее о сочетанном повреждении аксонов и миелиновых оболочек (2).

Райхель Г. обнаружил преимущественно демиелинизирующий тип изменений ЭНМГ параметров у пожилых больных СД II типа (45). Результаты исследования ВЛ.Неретина с соавторами показали преобладание процессов демиелинизации у молодых больных СД I типа, причем наиболее выраженное снижение СРВ зарегистрировано в проксимальных сегментах нервов конечностей (40). По данным Щекиной Р.В., у больных СД первично страдает миелиновая оболочка нервов, что проявляется снижением СРВ на субклинической стадии, затем присоединяются изменения со стороны осевых цилиндров и усугубляются процессы демиелинизации (62).

Результаты комплексного ЭНМГ и ЭМГ обследования пациентов с ПДН выявляют сочетанное аксональное и демиелинизирующее поражение периферических нервов, причем признаки миелинопатии преобладали в проксимальных отделах аксонов, а проявления аксонопатии - в дистальных участках нервов ног (22, 72, 73).

В ряде работ авторы делают попытку выделить наиболее информативный метод ЭМГ диагностики ДН. V.Bril и M.R.Werb полагают, что ЭМГ отдельного мышечного волокна позволяет выявить признаки поражения ПНМА у больных СД при нормальных показателях СРВ. Авторы отмечают, что джиггер-феномен и показатель плотности мышечных волокон в двигательных единицах у больных СД положительно коррелирует с уровнем гликозилированного гемоглобина (HbAl), в то время как связи СРВ с HbAl не обнаружено (80).

Накопление значительного фактического материала, затруднения при систематизации полученных данных делают необходимым разработку единых методических подходов к ЭНМГ и ЭМГ исследованию у больных СД. Единая программа ЭНМГ и ЭМГ обследования была разработана в 1988 году на международной конференции с Сан-Антонио (США)(185). В 1992 году были приняты рекомендации и дополнения, касающиеся стандартизации методов исследования ДН (182). Однако, на сегодняшний день, с учетом развития представлений о патогенезе различных невропатий, в том числе ДН, появилась необходимость включения дополнительных параметров в стандартную программу ЭНМГ обследования. В первую очередь речь идет о более детальном изучении показателей проводимости в проксимальных сегментах нервов, включающем определение максимальных и минимальных значений СРВ, оценку временной дисперсии моторных и сенсорных ответов, выпадений F-волн.

Патогенез дисталъной симметричной диабетической невропатии.

Патогенез дистальной симметричной ДН сложен и является результатом взаимодействия многих факторов, к которым относятся различные метаболические, сосудистые, аутоиммунные, генетические и другие нарушения. До недавнего времени патогенетические механизмы поражения нервной системы сводятся к двум основным взаимодополняющим теориям: метаболической и сосудистой. Доказана тесная взаимосвязь метаболических сдвигов и состояния эндоневрального кровотока (44, 49, 51, 89, 90, 115, 148, 197, 202, 231).

В основе метаболической теории развития ДН лежит активизация полиолового пути превращения глюкозы с образованием сорбитола с помощью фермента альдозоредуктазы. Затем, при участии сорбитолдегидрогеназы, сорбитол превращается во фруктозу. Полиоловый путь активируется только в условиях гипергликемии. Сорбитол, являясь мощным осморегулятором, накапливается в тканях, в том числе в шванновских клетках, вызывая их отек, набухание и гибель (64, 88, 122, 134, 147). Однако, в последние годы показано, что сорбитол накапливается в микромолярных, а не в миллимолярных концентрациях и не может существенно влиять на осмотический градиент (7, 34, 129, 164, 177). Вместе с тем, не вызывает сомнений, что активизация полиолового пути трансформации глюкозы может влиять на состояние интраневрального кровотока, приводя к его снижению, развитию хронической гипоксии и, как следствие, к функциональным и структурным изменениям нервов (109, 129, 137, 192, 199). Встает вопрос о поиске связующего звена метаболических и сосудистых нарушений. Все большее внимание исследователей привлекает оксид азота - N0, являющийся мощным локальным вазодилататором. Повышение активности альдозоредуктазы препятствует образованию N0, что приводит к нарушению кровоснабжения нервов (93, 124, 161). Помимо сорбитола и оксида азота в развитии ДН участвуют простогландины, нарушение метаболизма которых вызывает нарастание тканевой гипоксии. Снижение синтеза простогландинов, являющихся сильными вазодилататорами, приводит к сужению интраневральных сосудов, агрегации тромбоцитов, нарастанию микроваскулярной ишемии и эндоневральной гипоксии. Кроме того, некоторые простогландины снижают ноцицептивный порог и участвуют в генерации болевого импульса (109, 118).

В последнее десятилетие интенсивно изучается один из предрасполагающих механизмов развития ДН - дефицит нейротрофического обеспечения, осуществляемый факторами роста (66, 240). Нейротрофические факторы необходимы для роста и поддержания нормальной функции сенсорных, симпатических и двигательных нейронов, помогают предотвратить ретроградную дегенерацию, участвуют в процессе регенерации нервов (127, 138, 180, 193, 209, 213). Инсулин, инсулиноподобные факторы роста, а также рецепторы к ним обнаружены в тканях нервной системы и скелетных мышц. Показано, что их содержание снижено при СД, что соотносится с тяжестью повреждения периферических нервов и микрососудистых нарушений (12,139, 214, 234). Нейротрофические факторы защищают нейроны от апоптоза. Усиление неферментного гликирования всех белков, включая белки периферических нервов, приводит к нарушению их функции. Изменения происходят в различных белковых структурах нервного волокна, включая нейрофиламенты, являющиеся основными структурными составляющими аксонов (7, 83, 85, 193). В экспериментах показано, что количество продуктов гликозилирования коррелирует с выраженностью поражения периферических нервов (84, 86, 205, 214).

Гипергликемия и недостаточность инсулина при СД приводит к развитию метаболического стресса, в результате происходит повышенное образование свободных радикалов, нарушающих функции клеточных мембран, что ведет к нарушению функции нервной ткани. У больных СД отмечается недостаточность эндогенных антиоксидантных систем, накапливаются продукты свободных радикалов и перекисей, оказывающие токсическое воздействие на клеточные структуры, в том числе на нейрональные мембраны (116, 136, 159, 180, 186,218).

Развитию ДН способствует недостаточность витаминов группы В. Нервная ткань относится к инсулиннезависимым и для поддержания в ней биохимических преобразований на достаточном уровне требуется комплекс витаминов группы В, включая тиамин и пиридоксин. Гиповитаминоз В и С ведет к нарушению обмена углеводов в нервной ткани и накоплению свободных радикалов и продуктов ПОЛ (7, 201, 229).

В настоящее время продолжается полемика относительно роли сосудистого фактора в патогенезе ДН. Известно, что при СД в эндоневральных сосудах развиваются изменения, характерные для диабетической микроангиопатии (утолщение базальной мембраны капилляров, гиперплазия перицитов, увеличение периваскулярного пространства), приводящие к снижению кровотока и к эндоневральной гипоксии и ишемии нервов (49, 77, 137, 148, 162, 195). В то же время, ряд исследователей наблюдали утолщение базальной мембраны капилляров при других заболеваниях, а также у практически здоровых людей. Важная роль в регуляции эндоневрального кровотока принадлежит нейрональному контролю. Эпи- и периневральные сосуды иннервируются симпатическими нервами, которые страдают на ранних стадиях СД (189) Кроме того, эндоневральную гипоксию усугубляют гемореологические факторы - повышенная вязкость крови, пониженная способность эритроцитов к деформации, нарушение константы диссоциации гемоглобина в результате неферментного гликирования (85, 86, 108, 117). Таким образом, микроциркуляторные нарушения участвуют в развитии ДН, причем наибольшее значение придается изменениям в системе интраневральных сосудов.

В последние годы особое внимание уделяется участию аутоиммунных механизмов в патогенезе ДН (7, 98, 152). У больных с дистальной симметричной полиневропатией обнаружены специфические антитела к глутаминовой кислоте. Наличие этих антител сочеталось со снижением скорости распространения возбуждения по нервам, указывающим на демиелинизирующий характер поражения (146). Кроме того, доказано, что при СД I типа антитела к инсулину могут нейтрализовать факторы роста нервов. Наибольший дефицит факторов роста нервов определяется в периферических нервных волокнах, проводящих болевую и тактильную чувствительность (240). Таким образом, аутоиммунные механизмы при СД I типа могут способствовать быстрому прогрессированию и тяжелому течению ДН (117, 190). У больных СД II типа иммунные нарушения возникают, как правило, не первично, а в ответ на имеющиеся метаболические сдвиги, которые и вызывают появление аутоантигенов, но именно дизиммунные расстройства в значительной мере определяют развитие и течение ДН и ДМ А.

В патогенезе дистальной ДН принимают участие гены, задействованные в синтезе ламинина - гликопротеина, являющегося составной частью мембраны капилляров и участвующего в процессах регенерации нервов (49, 163). Проводятся исследования по определению роли генов, кодирующих синтез витамина Д в развитии ДН, так как в настоящее время установлена важная роль витамина Д в аутоиммунных реакциях (7).

Таким образом, показана тесная взаимосвязь и взаимовлияние различных звеньев патогенеза дистальной ДН.

Патогенез проксимальной диабетической невропатии.

На сегодняшний день нет единого мнения по поводу того, является ли проксимальная моторная невропатия специфическим осложнением СД и каков патогенез этого клинического варианта невропатии. В литературе представлены описания подострого развития асимметричной поясничной радикулоплексоневропатии как у больных СД II типа, так и при его отсутствии (110). В обоих случаях подчеркивается аутоиммунный механизм развития заболевания, отмечается, что в ряде случаев у больных с недиабетической природой заболевания впоследствии развился СД. Ряд авторов относят проксимальную амиотрофию к редким моторным формам ДН и выделяют две ее клинических разновидности: подострую асимметричную и хроническую симметричную проксимальную диабетическую невропатию (72). Обсуждается метаболическая природа заболевания, аргументом в пользу которой является наличие сегментарной демиелинизации в корешках и проксимальных участках нервов как проявление невральной дисфункции метаболического генеза (111). Остается неясным, почему ПДН развивается чаще у пациентов, страдающих СД II типа с умеренными показателями гликемии, и почему нормализация углеводного обмена лишь у небольшой части больных ведет к регрессу неврологической симптоматики, в то время как у большинства - наблюдается прогрессирование двигательных расстройств.

Сторонники сосудистой теории патогенеза ПДН, на основании результатов морфологических исследований, рассматривают эту клиническую форму ДН как результат ишемического повреждения корешков и проксимальных отделов двигательных аксонов вследствие первично развившейся диабетической микроангиопатии (103). Однако на сегодняшний день, установлено, что, несмотря на большую продолжительность СД, проявления микроангиопатии могут быть выражены незначительно или отсутствовать. Результаты проведенных в последние годы иммуногистохимических исследований у больных с ПДН, свидетельствуют о том, что изменения микрососудов являются проявлениями аутоиммунного васкулита с признаками лифоцитарно-макрофагальной инфильтрации и эндоневрального отека (99, 156, 187, 207).

В настоящее время широко обсуждается роль дизиммунных механизмов в патогенезе как СД II типа, так и его осложнений, в том числе - ПДН. Пусковым фактором иммунных нарушений при СД является гипергликемия, которая приводит к усилению неферментного гликирования тканей, в том числе белковых и липидных компонентов миелиновых оболочек. Гликолипиды и гликопротеиды, связанные с миелином приобретают антигенные свойства. Антигены периферических нервов обусловливают выработку аутоантител. В ряде работ показано, что IgM являются антителами к антигенам миелина периферических нервов - MAG (миелин, ассоциированный гликопротеид), и их титр резко повышен при демиелинизирующих невропатиях (121, 222). В случаях подострой асимметричной ПДН выявлено отложение депозитов антиген-антитело, IgM и компонентов комплемента в эндотелии микрососудов, что, по мнению авторов, является проявлением острой стадии аутоиммуного процесса (48, 49). Авторы предполагают, что фиксация в эндотелии микрососудов IgM, комплемента, фибриногена и других компонентов плазмы является следствием деструкции базальной мембраны или нарушения проницаемости гематоневрального барьера на фоне аутоиммунного васкулита (143). Обращает внимание наличие умеренной белково-клеточной диссоциации в цереброспинальной жидкости у больных с ПДН (103, 152, 228). Подобный гиперпротеиноз в ликворе отмечается и при других полирадикулоневропатиях аутоиммунной этиологии.

Таким образом, с учетом представленных в литературе фактов, допустимо участие иммунопатологических реакций, играющих роль пускового фактора в патогенезе ПДН с последующим присоединением структурных изменений эндоневральных сосудов (по типу ДМА) и ишемизацией нервных волокон.

Лечение диабетической невропатии.

Многофакторный характер патогенеза ДН делает обоснованными различные подходы к лечению этой патологии. Основное проявление СД - хроническая гипергликемия, которая индуцирует цепь метаболических нарушений в органах и тканях, поэтому первостепенное значение в лечении осложнений СД, в том числе ДН, имеет коррекция углеводного обмена. В случаях острой гипергликемической болевой полиневропатии восстановление эугликемического состояния приводило к регрессу неврологической симптоматики (55, 103, 108). Результаты мультицентрового рандомизированного исследования (Diabetes Control and Complications Trial - DCCT), а также проспективного исследования больных СД в Великобритании (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKJPDS) показали роль хронической гипергликемии в развитии поздних осложнений СД (101, 216). По данным DCCT, интенсивная инсулинотерапия снижает риск развития клинических проявлений невропатии у больных СД I типа на 64% через 5 лет от начала строгого метаболического контроля. Нарушения СРВ по нервам и симптомы автономной невропатии уменьшаются соответственно на 44% и 53%. Доказано, что поддержание нормальных показателей гликемии (НЬА1с< 7,0%) значительно уменьшает риск развития диабетической невропатии у больных СД I типа (27, 107, 155, 239). Вместе с тем, столь жесткий контроль показателей углеводного обмена у многих пациентов недостижим, так как сопровождается увеличением частоты гипогликемических состояний, которые, в свою очередь, могут стать причиной развития невропатии. В случаях СД II типа контроль показателей гликемии существенно не повлиял на развитие и прогрессирование ДН. Наиболее рациональным является поддержание показателей углеводного обмена на уровне эугликемии и предотвращение их колебаний в течение суток (1, 5, 81, 206, 212).

Таким образом, остается актуальным поиск новых патогенетически обоснованных методов профилактики и лечения поздних осложнений СД.

Применение ингибиторов альдозоредуктазы (ИАР), блокирующих патологический полиоловый путь превращения глюкозы, представлялся перспективным направлением лечения ДН. Использование ИАР - изодибута, сорбинила, толрестата, фидарестата, поналрестата, зенарестата — оказывало положительное воздействие на клинические проявления ДН, а в ряде случаев, достоверно улучшало нейрофизиологические показатели функции нервов (88, 125, 133, 135, 142). Немногочисленные исследования, посвященные изучению влияния ИАР на морфологические характеристики периферических нервов, дали противоречивые результаты. P.J.Dyck с соавторами не обнаружили морфологических изменений в парных биоптатах нервов до и после применения ИАР (103). A.A.F.Sima с соавторами выявили снижение содержания сорбитола в биоптатах на 42% и увеличение регенерирующих миелиновых волокон у пациентов, принимавших сорбинил в течение 1 года, по сравнению с группой, получавшей плацебо (198). В экспериментальных исследованиях при МРТ-спектроскопии периферических нервов крыс обнаружено достоверное уменьшение уровня гидратации нервов у животных, пролеченных ИАР, по сравнению с группой не получавшей ИАР. На . основании полученных данных, обсуждалась возможность использования ИАР для профилактики ДН, однако, длительное применение указанных препаратов невозможно из-за их гепато- и нефротоксичности (168, 178, 179).

В настоящее время не разработаны лекарственные препараты, блокирующие на начальных стадиях неферментное гликирование белков. Обсуждалась роль аминогуанидина, ингибирующего образование конечных продуктов избыточного гликирования белков (AGEs). В экспериментальных исследованиях прием аминогуанидина улучшал функцию проводимости по двигательным и чувствительным волокнам периферических нервов, предупреждал снижение эндоневрального кровотока у животных с СД (83, 84). Однако широкое внедрение этого препарата в практику оказалось невозможным из-за его побочных эффектов.

Традиционно в качестве симптоматической терапии ДН применялись витамины группы В. До последнего времени имелись только водорастворимые формы витаминов Bl, В6, В12, которые в терапевтических дозах плохо проникали в нервную ткань и потому были малоэффективны. Бенфотиамин является жирорастворимой формой производных тиамина, свободно проникает через гематоневральный барьер и только внутриклеточно превращается в активный метаболит производных тиамина, не влияя при этом на уровень глюкозы в крови (8, 14, 47, 141, 204). В то же время, появились данные, указывающие на способность препаратов бенфотиамина (бенфогамма 150, мильгамма 100 и мильгамма N) блокировать образование AGEs, что делает патогенетически обоснованным использование препаратов этой группы в лечении ДН (56, 204).

Несомненный интерес для фармакотерапии ДН представляли нейротрофические факторы. Применение их у животных с длительным экспериментальным диабетом предупреждало нарушение проводимости по моторным и сенсорным волокнам периферических нервов (69, 183, 217). Однако при проведении клинических испытаний эффективность человеческого рекомбинантного фактора роста нерва (ФРН) не превышала эффект плацебо, кроме того на фоне терапии ФРН отмечалось развитие болевого синдрома вследствие усиленного образование субстанции Р (70, 131,211,220).

В настоящее время одним из наиболее перспективных направлений в профилактике и лечении ДН является использование антиоксидантов. Результаты клинических испытаний показали эффективность препаратов а - липоевой кислоты (тиоктацид, тиогамма, берлитион, эспа-липон) в терапии ДН (9, 15, 23, 184, 203, 236). Лечебный эффект указанной группы препаратов можно объяснить следующими механизмами действия: увеличивают проникновение глюкозы в периферические нервы, стимулируют фактор роста нервов (126), способствуют регенерации нервных волокон, стимулируя коллатеральный спраутинг (105), улучшают метаболизм в нерве, посредством нормализации активности Na-K-АТФазы (232).

Учитывая роль микрососудистых и гемореологических нарушений в патогенезе ДН, в лечении этого осложнения СД широко применяют вазоактивные и реотропные препараты (вазодилататоры и антиагреганты), которые путем увеличения эндоневрального кровотока и содержания Na-K-АТФазы улучшают проводящую функцию нервных волокон и повышают устойчивость нервной ткани к гипоксии (81, 96, 128).

В настоящее время можно считать доказанной роль иммунных нарушений в патогенезе СД I и II типа и его поздних осложнений, что делает обоснованным проведение иммунокорригирующей терапии, включающей кортикостероиды и методы эфферентной терапии (ПЛФ и ГС).

С иммунопатолгической концепцией патогенеза ПДН связано использование иммуносупрессивной терапии в лечении этой формы ДН (10, 22, 62). Аналогичный опыт есть и за рубежом, где ряд авторов описывают драматический эффект от кортикостероидов у больных с ПДН (103, 150, 189, 223). При назначении препаратов этой группы для профилактики декомпенсации углеводного обмена показан перевод больных СД с пероральных сахароснижающих средств на дробное введение инсулина короткого действия. Таким образом, показана эффективность метода снижения иммунологической реактивности с помощью кортикостероидов, однако, сами препараты имеют достаточно широкий спектр противопоказаний.

В последнее десятилетие в клиническую практику широко внедряются методы ЭТ (ПЛФ и ГС), обладающие детоксикационным, иммунотропным и гемореологическим воздействием.

ГС обеспечивает активное удаление из кровеносного русла различных веществ благодаря активированным углям, обладающим высокой пористостью и сорбционной способностью. На поверхности сорбента фиксируются различные токсические молекулярные комплексы, что обеспечивает основной детоксикационный эффект операции (30, 33, 62). Помимо этого, в результате ГС улучшается периферическое кровообращение, реологические свойства крови, устраняется тканевая гипоксия (11, 13, 39, 42). В последние годы ведутся работы по созданию специфических сорбентов с использованием принципов ионообмена, гидрофобного связывания, биоспецифических и иммунных взаимодействий. На основе высокоселективных иммуносорбентов развивается ЫЭЬ-аферез -удаление из крови липопротеидов низкой плотности (ЛИНИ), широко применяемый у больных с семейной гиперхолистеринемией, атеросклерозом (38). Создан биоспецифический сорбент для удаления антител к инсулину (4).

Сущность ПЛФ состоит в дробной эксфузии крови с последующим отделением форменных элементов от плазмы. Плазму вместе с циркулирующими в ней патологическими соединениями удаляют, замещают донорской или кровезамещающими растворами, а форменные элементы реинфузируют. ПЛФ обеспечивает восстановление нормальной микроциркуляции, нормализацию гепаринорезистентности, деблокирование макрофагальной системы. Особо подчеркивается иммунотропное действие ПЛФ за счет освобождения кровеносного русла от ЦИК, клеток-киллеров, супрессоров, комплексов антиген-антитело, компонентов комплемента. Эффект процедур связан и с удалением из крови продуктов нарушенного метаболизма, токсических веществ низкой и средней молекулярной массы, неизвестных медиаторов заболевания (30,31).

В настоящее время курсы ГС и ПЛФ рассматриваются как методы неспецифической терапии, повышающие эффективность общепринятых методов лечения, особенно в случаях резистентности к ним больного. Методы гравитационной хирургии крови показаны при всех патологических состояниях, где требуется коррекция состава плазмы, клеток крови и иммунных нарушений (13, 30). В последние годы ПЛФ успешно используется при лечении невропатий аутоиммунного генеза (острой и хронической воспалительной демиелинизирующей невропатии) (57).

ПЛФ и ГС используются в лечении аутоиммунного СД и таких его осложнений, как диабетическая ангиопатия нижних конечностей, ретинопатия, невропатия (21, 39). Показано, что методы ЭТ оказывают выраженное иммунокорригирующее действие, улучшают гемореологические показатели, стабилизируют углеводный обмен, уменьшают потребность в инсулине (13, 61).

В последние годы предприняты успешные попытки использования в качестве одного из методов иммунокорригирующей терапии внутривенного человеческого иммуноглобулина в лечении ПДН (167, 196).

Таким образом, развитие представлений о патогенезе ДН способствуют разработке и внедрению в клиническую практику новых методов патогенетической терапии. Однако, несмотря на накопленный большой фактический материал, остаются неясными некоторые механизмы развития и прогрессирования различных клинических форм ДН. Назрела необходимость систематизации результатов многочисленных исследований в области нейродиабетологии, что делает актуальным разработку новых методических подходов к обследованию и определению терапевтической тактики в отношении больных СД с различными клиническими формами ДН.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Зиновьева, Ольга Евгеньевна

Выводы.

1. Двигательные нарушения у больных сахарным диабетом отмечаются как в случаях дистальной симметричной, так и проксимальной диабетической невропатии, однако, сроки их развития, клинические проявления различны и обусловлены патогенетическими особенностями разных клинических форм диабетической невропатии.

2. Дистальная симметричная диабетическая невропатия характеризуется восходящим прогредиентным течением. Дистальная невропатия, начинаясь как невропатия тонких волокон, проводящих болевую и температурную чувствительность, прогрессируя, приводит к поражению более толстых миелинизированных волокон, что клинически проявляется присоединением двигательного дефекта в дистальных отделах ног с последующим проксимальным распространением мышечной слабости.

3. Прогрессирование дистальной симметричной невропатии у больных сахарным диабетом I и II типа приводит к развитию сочетанного демиелинизирующего и аксонального поражения нервов конечностей.

4. Двигательные нарушения как проявления дистальной сенсорно моторной невропатии чаще развиваются у больных сахарным диабетом I типа, что связано с особенностями патогенеза основного заболевания. В патогенезе дистальной симметричной невропатии у больных сахарным диабетом I типа ведущая роль принадлежит метаболическим и иммунным нарушениям, следствием которых является преимущественно демиелинизирующее поражение периферических нервов.

5.Метод электронейромиографии является высокоинформативным в диагностике субклинической стадии дистальной диабетической невропатии и определении ведущего патогенетического механизма повреждения периферических нервов при сахарном диабете.

6. Показатели резидуальной латентности и временной дисперсии волн являются ранними маркерами поражения миелиновых оболочек нервов конечностей у больных сахарным диабетом. При демиелинизирующем поражении проксимальных отделов аксонов сначала отмечается увеличение временной дисперсии Р-волн, затем нарастает количество выпадений Р-волн и лишь на заключительном этапе регистрируется снижение максимальных значений скорости распространения возбуждения в проксимальных сегментах нервов.

7. Показана роль иммунопатологического фактора в патогенезе дистальной диабетической невропатии, что подтверждают результаты иммунологического (повышение содержания ^М и ЦИК в плазме крови) и иммуногистохимического исследования (фиксация в стенках микрососудов ^М, ^О, комплемента и антител к инсулину)

8. Морфологическое исследование биоптатов кожи указывает на приоритетное значение микрососудистых нарушений в патогенезе дистальной симметричной невропатии при сахарном диабете II типа, которые вследствие ишемизации нервных волокон, приводят к развитию аксонопатии.

9. Участие иммунопатологических и микрососудистых нарушений в патогенезе диабетической невропатии является основанием для использования методов эфферентной терапии (плазмаферез и гемосорбция) в ее лечении. Показана равноценная клиническая эффективность гемосорбции и плазмафереза в лечении дистальной симметричной невропатии, выбор метода эфферентной терапии определяется индивидуально, с учетом возраста больного и наличия сопутствующих заболеваний.

10. Проксимальная диабетическая невропатия клинически неоднородна и включает две формы:

- остро-подострую асимметричную;

- хроническую симметричную с возможной генерализацией патологического процесса и развитием тетрапареза.

В основе патогенеза обеих форм лежат дизиммунные нарушения, приводящие к демиелинизирующему поражению проксимальных отделов аксонов нервов конечностей.

11.Методы иммунокорригирующей терапии эффективны в лечении проксимальной диабетической невропатии, однако, хроническая форма проксимальной невропатии более торпидна к лечению и, в ряде случаев, целесообразно проведение комбинированной терапии, включающей, помимо эфферентной терапии (плазмафереза или гемосорбции), также и кортикостероиды.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Зиновьева, Ольга Евгеньевна, 2005 год

1. Аметов A.C. Стратегии в области сахарного диабета: начало новой эры.// Русский Медицинский Журнал 1998; 6(12):

2. Бадалян JI.O., Подобедова Н.С., Дунаевская Г.Н., Скворцов И.А. Клинико-электромиографическое исследование диабетических полиневропатий.//Клин. Медицина 1976; 54(3): 112-115.

3. Байкушев С., Манович З.Х., Новикова В.П. Стимуляционнаяэлектромиография и электронейрография в клинике нервных болезней. -М.: Медицина, 1974. 144с.

4. Бакаланская О.Н., Коваль Н.М., Карабун П.М., Картель Н.Т. Биоспецифический гемосорбент для извлечения антител к инсулину.//Эфферентная терапия 1997; 3(1): 21-25.

5. Балаболкин М.И. Диабетология. М.: Медицина, 2ООО. - 672с.

6. Балаболкин М.И. Эндокринология. -М.: Медицина, 1994 384с.

7. Балаболкин М.И., Креминская В.М. Диабетическая невропатия.//Журн. невропатол. и психиатр.,2000; 10: 57-64.

8. Балаболкин М.И., Мкртумян A.M. Применение препарата Мильгамма 100 для лечения диабетической полиневропатии.// Клин. Фармакология и терапия, 1998; 7: 52-54.

9. Бровина Ф.Я., Верхозин И.А., Нефедова Е.В. Опыт применения тиоктацида у больных сахарным диабетом.// Актуальные проблемы современной эндокринологии. Материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов. — С-Пб., 2001:34.

10. Ю.Вейн A.A., Горбачева Ф.Е., Крутик З.И. Острая полирадикулоневропатия у больных сахарным диабетом.// VIII Всесоюзный съезд невропатологов, психиатров и наркологов: тез. докл. М.1988: 24-26.

11. Веретенников C.B., Сускова B.C. Влияние гемосорбции на состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных сосложненными, длительно текущими формами сахарного диабета.// Эфферентные методы в клинической практике. Ижевск, 1993,40-43.

12. Волеводз H.H., Тощевикова А.К. СТГ и ИФР-I при сахарном диабете: роль в патогенезе микрососудистых осложнений.// Сахарный диабет. 2000; 1: 53-60.

13. Гаврилов O.K., Гаврилов А.О. Коррекция агрегатного состояния крови методами гравитационной хирургии. М., 1995. 164с.

14. Галстян Г.Р. Лечение дистальной диабетической полинейропатии.//Рус. Мед. Журн. 2002; 10(11): 506-511.

15. Галстян Г.Р.,Удовиченко О.В., Анциферов М.Б. Токтацид в лечении диабетической полинейропатии.//Врач. 2000; 1: 21-24.

16. Гашкова В, Мфтл И, Кашлик И. и др. Циркулирующие комплексы антиген-антитело у больных с иммунокомплексным заболеванием и после трансплантации почек. // Чехословацкая медицина 1978; 2: 117-122.

17. Генес B.C., Аркшутов А.К., Джафаров Г.А. Действие ионизирующих излучений на живые оранизмы. Киев 1958.

18. Гехт Б.М., Меркулова Д.М., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И. Клиника, диагностика и лечение демиелинизирующих полиневропатий.//Неврологический журнал. 1996; 1: 12-17.

19. Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И., Санадзе А.Г. Электромиография в диагностике нервно-мышечных заболеваний. Таганрог: Издательство ТРТУ, 1997. - 370с.

20. Гехт Б.М., Меркулова Д.М. Практические аспекты клиники и лечения полиневропатий.// Неврологический журнал. 1997; 2: 4-9.

21. Горбачева Ф.Е., Алексеева М.Е., Зиновьева O.E., Парфенов В.А. Клинический опыт применения плазмафереза в терапии диабетической невропатии.// Клин. Медицина. 1994; 72(4): 34-36.

22. Горбачева Ф.Е., Алексеева М.Е., Зиновьева O.E. и др. Диабетическая амиотрофия: походы к лечению. // Неврологический журнал. 1997; 2: 17-22.

23. Горбачева Ф.Е., Зиновьева O.E., Королева Т.В., Мохова О.И. Опыт применения препарата Тиогамма (альфа-липоевая кислота) в лечении диабетической невропатии.// Неврологический журнал, 2000; 5(1): 46-49.

24. Горбачева Ф.Е., Зиновьева O.E., Мохова О.И., Щекина Р.В. Течение дистальной симметричной невропатии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.// Неврологический журнал, 2003; 3: 21-25.

25. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения.// Сахарный диабет. 1998; 1: 31-33.

26. Дедов И.И., Абугова И.А., Шишко П.И., Шамхалова М.Ш. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных сахарным диабетом на ранних этапах его развития; опыт лечения иммуносупрессантом азатиоприном.// Проблемы эндокринологии. 1993; 39(1): 3-7.

27. Дедов И.И., Кураева Т.Д., Петеркова В.А., Щербачева JI.H. Сахарный диабет у детей и подростков. М.: Универсум Паблишинг, 2002. - 391с.

28. Ефимов A.C. Диабетические ангиопатии. 2-е изд. М. 1989: 288с.

29. Ефимова О.В. Диабетическая дистальная полиневропатия.// Автореф. дисс. канд. мед. наук. -М. 1993.

30. Калинин А.П., Неймарк М.И. Эфферентная терапия в комплексном лечении эндокринных заболеваний аутоиммунного генеза. М. 1994.-30с.

31. Калинин H.H. Современное состояние проблемы плазмафереза.// Гематол. и трансфузиол. 1995; 40(2): 46-48.

32. Камаева О.И. Иммунологические аспекты развития сахарного диабета и его осложнений.// Тер. Архив. 1994; 66(10): 14-17.

33. Картель Н.Т. Возможности терапевтического действия медицинских сорбентов на основе активированных углей.// Эфферентная терапия. 1995; 1(4): 11-18.

34. Касаткина Л.Ф. Функциональное состояние двигательных единиц скелетных мышц при хронических заболеваниях мотонейронов и их аксонов // Неврологический вестник. 1995. - Т. 27, N 1-2. - С. 5-11.

35. Касаткина Л.Ф. Особенности течения денервационно-реиннервационного процесса при различных уровнях поражения периферического нейромоторного аппарата (клинико-патофизиологическое исследование): Автореф. дис. . докт. биол, наук. М., 1996. - 46 с.

36. Котов C.B., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. М. Медицина, 2000. 227с.

37. Коуэн Х.Л., Брумлик Д. Руководство по электромиографии и электродиагностике: Пер. с англ. М.: Медицина, 1975. - 192с.

38. Кулаев Д.В. Специфическая гемосорбция. Кинетика и физиологические эффекты.// Вестн. Росс. АМН, 1995; 3: 59-63.

39. Лопухин Ю.М. Эфферентные методы в клинической практике. // Русский медицинский журнал 1996; 5: 5-8.

40. Неретин В .Я., Котов C.B., Петина Л.В., Камынина Т.С. Клинико-электрофизиологическое изучение состояния нервно-мышечной системы у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов.// Журн. Невропатол. и психиатр. 1997; 97(2): 34-38.

41. Один В.И. Аутоиммунный сахарный диабет. С.-П6.2003. 343с.

42. Остапенко В.А. Механизмы лечебного действия гемосорбции.// Эфферентная терапия. 1995; 1(2): 20-25.

43. Прихожан В.М. Классификация диабетической нейропатии.// Пробл. Эндокринол. 1987; 33(3): 79-85.

44. Прихожан В.М. Поражение нервной системы при сахарном диабете (основы нейродиабетологии). М. Медицина, 1981. 296с.

45. Райхель Г. Электронейрографическая диагностика диабетической полинейропатии.// 7 Всесоюзный съезд невропатологов и психиатров (тез. Докладов). М. 1981; 2: 447-448.

46. Рунов Г.П., Занозина О.В. Диабетическая полинейропатия: Информ.

47. Письмо / Под ред. В.Г.Вогралика. Нижний Новгород, 1996: 46с.

48. Садеков P.A., Данилов А.Б., Вейн A.M. Лечение диабетической полиневропатии препаратом мильгамма 100.// Журн. неврол. и психаитрии 1998; 9: 30-32.

49. Салтыков Б.Б., Зиновьева O.E. Особенности патогенеза микроангиопатии и невропатии у пожилых больных сахарным диабетом 2 типа.// Журн. Клинич. Геронтол. 2003; 10: 29-33.

50. Салтыков Б.Б., Пауков B.C. Диабетическая микроангиопатия. М.: Медицина, 2002 238с.

51. Скоромец A.A., Скоромец Т.А. Топическая диагностика заболеваний нервной системы. С.-Пб., 1996 319с.

52. Скоромец A.A., Баранцевич Е.Р. Патогенез поражения нервной системы при сахарном диабете.// Материалы международного симпозиума «Метаболическая терапия в кардиологии, эндокринологии и неврологии» 1998, С.- Пб., 25-29.

53. Строков И.А., Аметов A.C., Козлова H.A., Галеев И.В. Клиника диабетической невропатии.// Рус. Мед. Журн. 1998; 6(12): 797801.

54. Строков И.А., Козлова H.A., Мозолевский Ю.В. Эффективность внутривенного введения трометамоловой соли тиоктовойкислоты при диабетической невропатии.// Журн. невропатол. и психиатр. 1999; 99(6): 18-22.

55. Строков И.А., Новосадова М.В., Баринов А.Н., Яхно H.H. Клинические методы оценки тяжести диабетической полинеропатии.//Неврол. Журн. 2000; 5: 14-19.

56. Строков И.А., Баринов А.Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии. // Неврол. Журн. 2001; 6: 47-54.

57. Строков И.А., Ишунина A.M., Новосадова М.В. и др. Антиоксидантная терапия диабетической полиневропатии и ретинопатии у больных сахарным диабетом типа 2: эффективность танакана.// Неврол. Журн. 2003;2: 43-49.

58. Супонева H.A., Никитин С.С., Пирадов М.А. Тяжелые острые демиелинизирующие полиневропатии: некоторые аспекты клиники, диагностики и лечения.// Рус. Мед. Журн. 2003; 11(25): 1377-1385.

59. Фролов В.М., Пересадин H.A., Петруня A.M., Пинский Л.Л. Иммунный статус у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.//Пробл. Эндокринол. 1994; 40(4): 7-8.

60. Фролов В.М., Пинский Л.Л., Пересадин H.A., Векслер Х.М. Аутоиммунная и иммунокомплексная патология у больных инсулинзависимым сахарным диабетом.// Пробл. Эндокринол. 1991; 37(5): 22-24.

61. Хохлов А.П., Савченко Ю.Н. Миелин и молекулярные основы процесса демиелинизациию .// Журн. невропатол. и психиатр. 1990; 90(8): 104-109.

62. Шустов С.Б., Раков А.Л. Влияние гравитационной хирургии крови на углеводный метаболизм у больных инсулинзависимым сахарным диабетом.// Хирургия эндокринных желез. С.-Пб. 1995: 205-207.

63. Alan YW, Chung LSM, Chung SSM. Contributions of polyol pathway to oxidative stress in diabetic cataract. // The FASEB Journal. 1999; 13:23-30.

64. Amato AA, Barohn RJ. Diabetic lumbosacral polyradiculoneuropathies. // Curr. Treat. Optons Neurol. 2001; 3(2): 139-146.

65. Anand P, Terenghi G. The role of endogenous nerve growth factor in human diabetic neuropathy. // Nature Medicine 1996; 2: 703-707.

66. Andersen H, Stalberg E, Falck B. F-wave latency, the most sensitive nerve conduction parameter in patients with diabetes mellitus. // Muscle Nerve. 1997; 20(10): 1296-1302.

67. Andersen H. Motor function in diabetic neuropathy. // Acta Neurol. Scand. 1999; 100(4): 211-220.

68. Apfel SC, Kessler JA, Adornato ВТ et al., the NGF study group. Recombinant human nerve growth factor in the treatment of diabetic polyneuropathy.//Neurology 1998; 51:695-702.

69. Apfel SC, Schwartz S, Adornato ВТ, et al. Efficacy and safety of recombinant human nerve growth factor in patients with diabetic polyneuropathy // JAMA 2000; 284(17): 2215-2221.

70. Arezzo JC. The use of electrophysiology for assessment of diabetic neuropathy. //Neurosci Res Commun 1997; 21: 13-23.

71. Asbury AK. Proximal diabetic neuropathy. // Ann Neural 1977; 2; 762-770.

72. Barohn RJ, Sahenk Z, Warmolts JR, et al. The Bruns-Garland syndrome (diabetic amyotrophy) revisited 100 years later.// Arch. Neurol. 1991; 48: 1130-1135.

73. Baum P, Hermann W, Verlohren HJ, et al. Diabetic neuropathy in patients with «latent autoimmune diabetes of the adults» (LADA) compared with patients with type 1 and 2 diabetes. // J. Neurol. 2003; 250(6): 682-687.

74. Bhandankar R, Sudheer K, Rogers A. Diabetic amyotrophy masquerading as quadriceps tendon rupture: a word of caution // J R Coll Surg Edinb 2001; 46(6): 375-376.

75. Boulton AJM, Malik RA, Arezzo JC, et al. Diabetic Somatic Neuropathies. // Diabetes Care 2004; 27(6): 1458-1486.

76. Bradley JL, Thomas PK, King RHM, et al. Morphometry of endoneurial capillaries in diabetic sensory and autonomic neuropathy. //Diabetologia 1990; 33: 611-618.

77. Bradley JL, Thomas PK, King RHM, et al. Myelinated nerve fibre regeneration in diabetic sensory polyneuropathy: correletion with type of diabetes. // Acta Neuropathol 1995; 90: 403-410.

78. Bril V. Role of electrophysiological studies in diabetic neuropathy.// Canad J Neurol Scien 1994; 21: S8-S12.

79. Bril V, Werb MR, Green DA, et al. Single-fiber electromyography in diabetic peripheral polyneuropathy. // Muscle Nerve 1996; 19(1): 2-9.

80. Bril V. Current treatment of diabetic neuropathy // Can J Diabetes Care 2000; 24(Suppl.2): 67-75.

81. BritIand ST, Young RJ, Sharma AK, et al. Acute and remitting painful diabetic polyneuropathy: A comparison of peripheral nerve febre pathology. //Pain 1992; 48; 361-369.

82. Brownlee M, Cerami A, Vlassara H. Advanced glycosylation end products in tissue and the biochemical basis of diabetic complications. // N Engl J Med 1988; 318: 1315-1321.

83. Brownlee M. Glycation and diabetic complications // Diabetes 1994; 43: 836-841.

84. Brownlee M. Negative consequences of glycation. // Metabolism 2000; 49: 9-13.

85. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. //Nature 2001; 414: 813-820.

86. Buchthal F, Rosenfalk A. Evoked action potentials and conduction velocity in human sensory nerves.// Brain Res 1966; 3: 1-122.

87. Cameron NE, Leonard MB, Ross IS, et al. The effects of sorbinil on peripheral nerve conduction velocity, polyol concentretions and morfology in the streptozotocin-diabetic rat. // Diabetology 1986; 29: 168-174.

88. Cameron NE, Cotter MA. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy.// Diabetes 1997; 46(Suppl 2): S31-S37.

89. Cameron NE, Eaton SEM, Cotter MA. Vascular factor and metabolic interaction in the pathogenesis of diabetic neuropathy. // Diabetologia 2001; 44: 1973-1988.

90. Celiker R, Basgose O, Bayaktran M. Early detection of neurological involvement in diabetes mellitus. // Electromyogr. Clin. Neurophysiol. 1996; 36(1): 29-35.

91. Centers for Disease Control and Prevention: Diabetes Surveillance, 1997. Atlanta,Department of Health and Human Services, 1997.

92. Ceriello A, Morocutti A, Mercury F, et al. Altereted intracellular antioxidant enzyme production may account for the geneticpredisposition to diabetic nephropathy. // Diabetes 1998; 47(suppl. 1): 493.

93. Chokroverty S. Proximal nerve dysfunction in diabetic proximal amyotrophy: electrophysiology and electron microscopy.// Arch Neurol 1982; 39: 403-407.

94. Claus D, Mustafa C, Vogel W, et al. Assesment of diabetic neuropathy: definition of norm and discrimination of abnormal nerve function//Muscle Nerve 1993; 16: 757-768.

95. Cohen SM, Matthews T. Pentoxifylline in the treatment of distal diabetic neuropathy.//Angiology 1991 1991; 42; 741-744,

96. Cornblath DR, Drachman DB, Griffin JW. Demyelinating motor neuropathy in patients with diabetic polyneuropathy. // Ann Neurol 1987; 22: 126-132.

97. Costigan DA, Krendal DA, Hopkins LS, et al. Inflammatory neuropathy in diabetes // Ann Neurol 1990; 28:272.

98. Courtney AE, McDonnell, Patterson VH. Human immunoglobulin for diabetic amyotrophy a promising prospect ? // Postgrad. Med. J. 2001; 77: 326-328.

99. Creighton W.D., Lambert P.M., Niescher P.A. Detection of antibodies and soluble antigen-antibody complexes by precipitation with polyethylene glycol.//J. Immunology 1973; 111: 1219-1227.

100. DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy jn the development and progression of neuropathy. // Ann Int Med 1995; 122:561-568.

101. De Courten M, Bennet PH, Tuomilehto J, et al. Epidemiology of NIDDM in non-europids. In: Alberti KGN, Zimmet P., DeFronzo RA (eds) International textbook of diabetes mellitus, 2-nd ed., 1997.

102. Diabetic Neuropathy. Eds: Dyck PJ, Thomas PK, 2-nd ed. Saunders company, Philadelphia 1999.-515p.

103. Digeon M., Laver M., Riza J. Detection of circulating immune complexes in human sera by simplified assays with polyethylene glycol.//J. Immunol. Meth. 1977; 16(2): 165-183.

104. Dimpfel W., Spuler M., Pierau F.K., et al. Thioctic acid induced dose-dependent sprouting of neurities in cultured rat neuroblastoma cells.//Dev. Pharmacol. Ther. 1990; 14: 193-199.

105. Draune HJ. Early detection of diabetic neuropathy: neurophysiological study on 100 patients. // Electromyogr. Clin. Neurophysiol. 1997; 37(7): 399-407.

106. Dyclc PJ, Kratz KM, Karnes JL, et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population based cohort: the Rochester diabetic neuropathy study. //Neurology 1993; 43: 817-824.

107. Dyck PJ, Giannini C. Pathologic alterations in the diabetic neuropathies of humans: a review. // J. Neuropathol Exp Neurol 1996; 55: 1181-1193.

108. Dyck PJ, Norell JE, Dyck PJ Microvasculitis and ischemia in diabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathy. // Neurology 1999; 53(9): 2113-21.

109. Dyck PJ, Windebank AJ. Diabetic and nondiabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathies: new insights into pathophysiology and treatment. //Muscle Nerve 2002; 25: 477-491.

110. Ehler E. Proximal diabetic neuropathy basic clinical aspects // CeskNeurol Neurochir 1989; 52(2): 120-123.

111. Ekberg K, Brismar T, Johansson B, et al. Amelioration of sensory nerve dysfunction by C-peptide in patients with type 1 diabetes. // Diabetes 2003;52(2): 536-541.

112. Engelstad JK, Davies JL. No evidence for axonal atrophy in human diabetic polyneuropathy. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1997; 56(3): 255-262.

113. Feki I, Lefaucheur JP. Correlation between nerve conduction studies and clinical scores in diabetic neuropathy // Muscle Nerve 2001; 24: 555-558.

114. Feldman EL, Stevens MJ, Green DA. Pathogenesis of diabetic neuropathy.//Clin. Neurosci. 1997; 83: 176-178.

115. Feldman EL. Oxidative stress and diabetic neuropathy: a new understanding of an old problem. // J. Clin. Invest. 2003; 111: 431433.

116. Fierro B, Modica A, Cardella F, et al. Nerve conduction velocity and circulating immunocomplex in type I diabetic children. // Acta Neurol Scand 1991; 83: 176-178.

117. Flynn MD, Tooke JE. Diabetic neuropathy and the microcirculation. //DiabetMed 1995; 12: 298-301.

118. Fraser JL, Olney RK. The relative diagnostic sensitivity of different F-wave parameters in various polyneuropathies. // Muscle Nerve. 1992; 15(8): 912-918.

119. Garland H. Diabetic amyotrophy. // Br Med J 1955; 2(4951): 12871291.

120. Gauthier VJ, Mannik M. Immune complexes in the pathogenesis of vasculitis. In: Leroy EC, ed. Systemic vasculitis: biological basis. New York: Marsel Dekker, 1992: 401-420.

121. Green DA, Lattimer SA, Sima AA. Are disturbances of sorbitol, phosphoinositide, and Na+-K+-ATPase regulation involved in pathogenesis of diabetic neuropathy?// Diabetes 1988; 37: 688-693.

122. Green DA, Sima AAF, Albers JW, et al. Diabetic neuropathy. In diabetes mellitus, theory and practice, 4th ed., Rifkin H, and Porte DP Jr, Eds. Elsevier, New York, 1990: 710-755.

123. Green DA, Stevens MJ, Obrosova I, et al. Glucose-induced oxidative stress and programmed death in diabetic neuropathy. // Eur. J. Pharmacol. 1999;375(1-3): 217-223.

124. Greene D.A., Arezzo J.C., Brown M.B. Effect of aldose reductase inhibition on nerve conduction and morfometry in diabetic neuropathy Zanarestat Study Group.//Neurology 1999; 53: 580-591.

125. Haak E, Usadel KH. Effect of alpha-lipoic acid on microcirculation in patients with diabetic neuropathy. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 2000; 108(3): 168-174.

126. Hell weg R, Härtung HD. Endogenous levels of nerve growth factor (NGF) are altered in experimental diabetes mellitus: a opssible role for NGF in the pathogenesis of diabetic neuropathy. // J Neurosci Res 1990; 26: 258-267.

127. Hendriksen PH, Oey PL, Wieneke GH, et al. Antihypoxic treatment at an early stage of diabetic neuropathy: an electrophysiological study. // Acta Neurol Scand 1992; 86(5): 506-551.

128. Hendriksen PH, Oey PL, Wieneke GH, et al. Hypoxic neuropathy versus diabetic neuropathy. An electrophysiological study in rats. // J Neurol Sei 1992; 110(1-2): 99-106.

129. Herrmann DN, Ferguson ML, Logigian EL. Conduction slowing in diabetic distal polyneuropathy. // Muscle Nerve 2002; 26(2): 232-237.

130. Hilz MJ, Marthol H, Neundorfer B. Diabetic somatic polyneuropathy. Pathogenesis, clinical manifestations and therapeutic concepts. //Fortschr Neurol Psychiatr 2000; 68(6): 278-288.

131. Hodes R, Larrabce MG, German W. The human electromyogram in response to nerve stimulation and the conduction velocity of motor axon: Studies in normal and in injured peripheral nerves.// Arch. Neurol. Psychiatry 1948; 60: 340-365.

132. Hotta N, Sakamoto N, Shigeta Y, et al. Clinical investigation of epalrestat, an aldose reductase inhibitir, on diabetic neuropathy in Japan: multicenter study. // J Diabetes Complications 1996; 10: 168172.

133. Hotta N. New concepts and insights on pathogenesis and treatment of diabetic complications: poliol pathway and its inhibition. // Nagoya J. Med. Sci. 1997; 60(3-4): 89-100.

134. Hotta N, Toyota T, Matsuoka K. Clinical efficacy of fidarestat, a novel aldose reductase inhibitor, for diabetic peripheral neuropathy. // Diabetes Care 2001; 24(10): 1776-1782.

135. Hounson L, Corder R, Patel J, et al. Oxidative stress in participates in the breakdown of neuronal phenotipe in experimental diabetic neuropathy. // Diabetologia 2001; 44:424-428.

136. Ibrahim S, Harris ND, Radatz M, et al. A new minimally invasive technique to show nerve ischemia in diabetic neuropathy. // Diabetologia 1999; 42(6): 737-742.

137. Ichara C, Shimatsu F, Mizuta H, et al. Decreased neurotrophin-3 expression in skeletal muscles of streptosocin-induced diabetic rats. // Neuropeptides 1996; 30(4): 309-312.

138. Ishii DN. Insulin and related neurotrophic factors in diabetic neuropathy.//Diabet Med 1993; 10(5): 357-367.

139. Jaradeh SS, Prieto TE, Lobeck LJ. Progressive polyradiculoneuropathy in diabetes: correlation of variables and clinical outcome after immunotherapy.// J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67: 607-612.

140. Jermendy G. The effectivness of Milgamma in treatment of diabetic polyneuropathy.//Medicuc Universalis 1995; 217-220.

141. Kador PE, Robison WG, Kinoshita JH. The pharmacology of aldose reductase inhibitors.// Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1985; 25:691-714.

142. Kelkar P, Masood M, Parry GJ. Distinctive pathologic findings in proximal diabetic neuropathy (diabetic amyotrophy). // Neurology 2000; 55: 83-88.

143. Kimura J. F-wave velocity in the central segment of the median and ulnar nerves: a study in normal subjects and patients with Charcot-MarieTooth disease. //Neurology 1974; 24: 539-546.

144. Kimura J. Electrodiagnosis in diseases of nerve and muscle: principal and practice.2-nd ed. Philadelphia, PA. FA Davis, 1989.

145. Kimura J. Consequences of peripheral nerve demyelination: basic and clinical aspects. // Can J Neural 1993; 20(4): 263-270.

146. Kinoshita JH, Nishimura C. The involvement of aldose reductase in diabetic complications // Diabetes Metab Rev 1988; 4: 323-337.

147. Klein R. Hyperglycemia and microvascular disease in diabetes. // Diabetes Care 1995; 18: 258-271.

148. Krendal DA, Costigan CD, Hopkins LS. Successful treatment of neuropathies in patients with diabetes mellitus. // Arch Neurol 1995; 52; 1053-1061.

149. Krendal DA, Zacharias A, Younger DS. Autoimmune diabetic neuropathy. //Neurol Clin 1997; 15: 959-971.

150. Lahtela JT, Salmi J, Antonen J, et al. Severe antibody-mediated resistance to insulin reduced by plasmapheresis and by switching to human insulin analog. //Europ J Endocrinol 1995; 132 (suppl 1): 15.

151. Laroy V, Knoops PL, Hesselle N, et al. Diabetic polyneuropathy. A clinical and electrodiagnostic study. // Eur J Phys Med Rehabil 1996; 6(4): 121-124.

152. Larsen JR, Sjoholm H, Hanssen KF, et al. Optimal blood glucose control during 18 years preserves peripheral nerve function in patients with 30 years duration of type 1 diabetes. // Diabetes Care 2003; 26: 2400-2404.

153. Llewelyn JG, Thomas PK, King RHM. Epineural micro vasculitis in proximal diabetic neuropathy. // J. Neurol 1998; 245(3): 159-165.

154. Llewelyn JG. The diabetic neuropathies: types, diagnosis and managment. // J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: 15-19.

155. Loseron P, Nahum L, Lacroix C. Symtomatic diabetic and non-diabetic neuropathies in a series of 100 diabetic patients. // J Neurol 2002; 249: 569-575.

156. Low PA, Nicander KK, Tritschler HJ. The role of oxidative stress and antioxidant treatment in experimental diabetic neuropathy. // Diabetes 1997; 46(suppl.2): 38-42.

157. Ludin MP. Electromyography in practice.- Stuttgart, 1980 : 174p.

158. Maeda K, Yasuda H. Diabetic neuropathy: clinical ahd experimental progress in its pathogenesis and treatment. // Nippon Rinsho. 1999; 57(3): 578-583.o

159. Malik RA, Veves A, Masson EA, et al. Endoneural capillary abnormalities in mild human diabetic neuropathy. // J neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: 557-561.

160. Malik RA. The pathology of human diabetic neuropathy. // Diabetes 1997; 46(suppl 2): 50-53.

161. Mancini G, Carbonara AO, Heremans JF. Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion.// Immunochemistry 1965; 2(3): 235-254.

162. Martyn CN, Hughes RAC. Epidemiology of peripheral neuropathy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1997; 62: 310-318.

163. Oates PJ. The polyol pathway — a culprit in diabetic neuropathy ? // Neurosci. Res. Comm. 1997; 21(1): 33-40.

164. Ogava T, Taguchi T, Tanaka Y, et al. Intravenous immunoglobulin therapy for diabetic amyotrophy // Intern Med 2001; 40(4): 349-352.

165. Nakayama M, Nakamura J, Hamada Y, et al. Aldose reductase inhibition ameliorates pupillary light refex and F-wave latency in patients with mild diabetic neuropathy. // Diabetes Carev2001; 24: 1093-1098.

166. Ogawa K, Sasaki H, Kishi Y. A suspected case of proximal diabetic neuropathy predominantly presenting with scapulohumeral muscle weakness and deep aching pain // Diabetes Res Clin Pract 2001; 54(1): 57-64.

167. Ohgaki K, Nakano K, Shigeta H, et al. Ratio of motor nerve conduction velocity to F-wave conduction velocity in diabetic neuropathy. //Diabetes Care 1998; 21(4): 615-618.

168. Padua L, Saponara C, Ghirlanda G, et al. Lower limb nerve impairment in diabetic patients: multiperspective assessment // Eur J Neurol 2002; 9: 69-73.

169. Panaytopoulos CP, Scarpalezis S Dystrophia myotonica. Peripheral nerve involvement and pathogenetic implications.// J Neurol Sci 1976; 27: 1-16.

170. Panaytopoulos CP, Chroni E. F-waves in clinical neurophysiology: a review, methodological issues and overall value in peripheral neuropathies. // Electroenceph. Clin. Neurophysiol. 1996; 101: 365374.

171. Parker L, Kraemer K, Rimbach G. Molecular aspects of lipoic acid in the prevention of diabetes complications. // Nutrition 2001; 17(10): 888-895.

172. Pascoe MK, Low PA, Windebank AJ, et al. Subacute diabetic proximal neuropathy. Mayo Clin Proc 1997; 72: 1123-1132.

173. Perkins BA, Olaleye D, Zinman B, et al. Simple screening tests for peripheral neuropathy in the diabetes clinic // Diabetes Care 2001; 24: 250-256.

174. Perkins BA, Bril V. Diagnosis and management of diabetic neuropathy. // Curr. Diab. Rep. 2002; 2(6): 495-500.

175. Pfeifer MA, Schumer MP. Clinical trials of diabetic neuropathy: past, present and future. //Diabetes 1995; 44(12): 1355-1361.

176. Pfeifer MA, Schumer MP, Gelber DA. Aldose reductase inhibitors: The end of era or the need for different trial designs. // Diabetes 1997; 46(2): 82-89.

177. Pierson CR, Zhang W, Murakava Y, et al. Insulin deficiency rather than hyperglycemia accounts for impaired neurotrophic responses and nerve fiber regeneration in type 1 diabetic neuropathy. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2003; 62(3): 260-271.

178. Pozzessere G, Rossi P, Gabriele A, et al. Early detection of small-fiber neuropathy in diabetes. // Diabetes Care 2002; 25: 2355-2358.

179. Proceedings of a consensus development conference on standartized measures in diabetic neuropathy.// Neurology 1992; 42(9): 1823-1839.

180. Rask C, Sanders C, H, Haussier J. Positive results of phase II recombinant human nerve growth factor (rhNGF) triggers two phase III trials to conferm efficacy and safety in diabetic neuropathy. // J/ Neurol 1998; 245: 447.

181. Report and recommendations of the San Antonio Conference on Diabetic Neuropathy. //Neurology 1988; 38: 1161-1165.

182. Rosen P, Nawoth PP, King G, et al, The role of oxidative stress in the onset of diabetes and its complications. // Diabetes Metab. Res. Rev. 2001; 17(3): 189-212.

183. Said G, Elgrably F, Lacroix C, et al. Painful proximal diabetic neuropathy: inflammatory nerve lesions and spontaneous favorable outcome. //AnnNeurol 1997; 41: 762-770.

184. Said G, Slama G, Selva J. Progressive centripetal degeneration of axons in small fibre diabetic neuropathy. // Brain 1983; 106: 791-807.

185. Said G, Goulon-Goeau C, Lacroix C, et al. Nerve biopsy findings in different patterns of proximal diabetic neuropathy. // Ann Neurol 1994; 35: 559-569.

186. Said G, Lacroix C, Lozeron P, et al. Inflammatory vasculopathy in multifocal diabetic neuropathy. // Brain 2003; 126(2): 376-385.

187. Sander HW, Chokroverty S. Diabetic amyotrophy: current concepts.//Semin Neurol 1996; 16: 173-178.

188. Sasaki H, Low PA. Neuropathology and blood flow of nerve, spinal roots and dorsal root ganglia in longstanding diabetic rats. // ActaNeuropathol. 1997; 93: 118-127.

189. Schmidt RE. The role of nerve growth factor in the pathogenesis and therapy of diabetic neuropathy. // Diabet Med 1993; 10(5) suppl 2: 10S- 13S.

190. Sensi M, Pricci F, Andreani D, et al. Advanced nonenzymatic glycation endoproducts: Their relevance to aging and the pathogenesis of late diabetic complication.//Diabetes Res 1991; 16: 1-9.

191. Setter SM, Campbell RK, Cahoon CJ. Biochemical pathways for microvascular complications of diabetes mellitus. // Ann Pharmacother 2003; 37(12): 1858-1866.

192. Sharma KR, Cross J, Ayyar DR, et al. Diabetic demyelinating polyneuropathy responsive to intravenous immunoglobulin therapy. // Arch. Neurol. 2002; 59(5): 751-757.

193. Sheets MJ, King GL. Molecular understanding of hyperglycemia's adverse effects for diabetic complications.// JAMA 2002; 288: 25792588.

194. Sima AAF, Bril V, Nathaniel V, et al. Regeneration and repair of myelinated fibers in sural nerve biopsy specimens from patients with diabetic neuropathy treated with sorbinil. // N Engl J Med 1988; 319: 548-555.

195. Sima AAF, Nathaniel V, Prashar A, et al. Endoneural microvessels in human diabetic neuropathy: endothelial cell dysjunction and luck treatment effect by aldose reductase inhibitor. // Diabetes 1991; 40: 1090-1099.

196. Sima AAF, Sugimoto K. Experimental diabetic neuropathy: an update. //Diabetologia 1999; 42(7): 773-788.

197. Simmons Z, Feldman EL. Update on diabetic neuropathy. // Curr Opin Neurol 2002; 15: 595-603.

198. Stevens MJ, Feldman EL, Greene DA. The aetiology of diabetic neuropathy: the combined roles of metabolic and vascular defects.// DiabetMed. 1995; 12(7): 566-579.

199. Stevens MJ, Obrosova I, Cao X, et al. Effect of DL-alpha-Lipoik acid on peripheral nerve conduction, blood flow, energy metabolism and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy. // Diabetes 2000; 49(6): 1006-1015.

200. Strake H, Lemdermann A, Federlin KF A benfotiamine-vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy. // Exp Clin Endocrinol Diabetes 1996; 104: 311-316.

201. Strake H, Hammes HP, Werkmann D et al Efficacy of benfotiamine versus thiamine on function and glycation products of peripheral nerves in diabetes rats.// Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001; 109(6): 330-336.

202. Strowing S, Raskin P. Glycemic control and diabetic complications //Diabetes Care 1992; 15: 1126-1140.

203. Subramony SH, Wilbourn AJ. Diabetic proximal neuropthy clinical and electromyographic studies. // J Neural Sci 1982; 53: 293-304.

204. Sugimoto K, Murakawa Y, Sima AAF. Diabetic neuropathy a continuing enigma. //Diabetes/Metabolism 2000; 16(6): 408-433.

205. Thomas PK. Growth factors in diabetic neuropathy. // Diabet Med 1994; 11: 732-739.

206. Thomas PK. Classification, differential diagnosis, and staging of diabetic peripheral neuropathy. // Diabetes 1997; 46(suppl 2): S54-S57.

207. Thomas PK. Diabetic neuropathy: mechanisms and future treatment options. // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67(3): 277279.

208. Tkac I, Bril V. Glycemic control is related to the electrophysiologic severity of diabetic peripheral sensorimotor polyneuropathy // Diabetes Care 1998; 21: 1749-1752.

209. Tomlinson DR, Fernyhough P, Diemel LT, et al. Deficient neurotrophic support in the aetiology of diabetic neuropathy. // Diabetic Medidcine 1996; 13: 679-681.

210. Tomlinson DR, Fernyhough P, Diemel LT. Role neurotrophins in diabetic neuropathy and reatment with nerve growth factors. // Diabetes 1997; 46(suppl. 2): 43-49.

211. Tomlinson DR. Future prevention and treatment of diabetic neuropathy. // Diabetic Metab. 1998; 24 (suppl. 3): 79-83.

212. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33).// Lancet 1998; 352: 837-853.

213. Valk GD, Kappele AC, Tjon-Tsien AAML, et al. Treatment of diabetic polyneuropathy with neurutrophic peptide ORG 2766. // J. Neurol. 1996; 243(3): 257-263.

214. Van Dam PS, Van Asbeek BS, Erkelens DW, et al. The role of oxidative stress in neuropathy and other diabetic complications. // Diabetes Met. Rev. 1995; 11(3): 181-192.

215. Vinik AL Diabetic neuropathy: patogénesis and therapy // Am. J. Med. Suppl. 1999; 107: 17S-26S.

216. Vinik AI. Treatment of diabetic polyneuropathy with recombinant human nerve growth factor. // Diabetes 1999; 48(Suppl 1): A54-A55.

217. Vinik AI, Park TS, Stansberry KB, et al. Diabetic Neuropathies.// Diabetologia 2000; 43: 957-973.

218. Vrethem M, Ekerfelt C, Ernerudh J. Avidity distribution of antibodies against peripheral nerve myelin in patients with polyneuropathy associated with IgM monoclonal gammapathy and in healthy controls. //J. Neurol. Sei. 1995; 131(2): 190-199.

219. Walk D. Immunotherapy of neuropathies in patients with diabetes mellitus requires closer scrutiny. // Arch Neurol 1996; 53: 590-591.

220. Watkins PJ. The natural history of the diabetic neuropathies // Q J Med 1990; 77: 1209-1218.

221. Watkins PJ, Thomas PK. Diabetes mellitus and the nervous system. // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 65: 620-632.

222. Weber F. The diagnostic sensitivity of different F-wave parameters. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1998; 65: 535-540.

223. Wilbourn AJ. Diabetic neuropathies. In: Brown WF, Bolton CF, eds. Clinical electromyography, 2nd ed. Boston: ButterworthHeinemann, 1993; 477-516.

224. Williams IR, Mayer RF. Subacute proximal diabetic neuropathy. // Neurology 1976; 26: 108-116.

225. Windebank AJ, Feldman EL. Diabetes and the nervous system. // In Neurology and general medicine. M.J.Aminoff, ed Churchill Livingstone. Philadelphia, Pennsylvania, USA. 341-364.

226. Wolff SP. Diabetes mellitus and free radicals. Free radicals, transition metals and oxidative stress in the aetiology of diabetes mellitus and complications. // Br. Med. Bull. 1993; 49: 642-652.

227. Yagihashi S. Pathology and pathogenetic mehanisms of diabetic neuropathy.// Diabetes/ Metabolism Reviews 1995; 11(3): 193-225.

228. Yorec M. Reduced motor nerve conduction velocity and Na-K-ATPase activity in rats maintained on L-fucose diet. // Diabetes 1993; 42: 1401-1406.

229. Younger DS, Rosoklija G, Hays AP, et al. Diabetic peripheral neuropathy: a clinicopathologic and immunohistochemical analysis of sural nerve biopsies. // Muscle Nerve 1996; 19: 722-727.

230. Zanone MM, Peakman M, Purewal T, et al. Autoantibodies to nervous tissue structures are associated with autonomic neuropathy in type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. // Diabetologia 1993; 36: 564-569.

231. Zhuang HX, Snyder CK, Pu SF. Insulin-like grows factors reverse or arrest diabetic neuropathy: effects on hyperalgesia and impaired nerve regeneration in rats. // Exp Neurol 1996; 140(2): 198-205.

232. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, Gries FA, the ALADIN Study Group. Treatment of symptomatic peripheral neuropathy with the antioxidant a-lipoic acid.//Diabetologia 1995; 38: 1425-1433.

233. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid. A 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III study). // Diabetes Care 1999; 22(8): 1296-1301.

234. Ziegler D, Reljanovic M, Mehnert H, Gries F. A-Lipoic acid in the treatment of diabetic neuropathy in Germany: Current evidence from clinical trials.//Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 1999; 107: 421-430.

235. Ziegler D, Behler M, Akila F. Near- normoglycaemia maintained over 14 years from the diagnosis of type 1 diabetes prevents the development of polyneuropathy // Diabetologia 2001; 44(suppl. 1): A14.

236. Zohodne DW. Neurotrophins and other growth factors in diabetic neuropathy.//Semin Neurol 1996; 16(2): 1-53-161.