Состояние системы антиоксидантной защиты при диабетических поражениях нервной системы (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Григоренко, Григорий Анатольевич

• Григоренко, Григорий Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Григоренко, Григорий Анатольевич

Список сокращений

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1. Патогенез поражения нервной системы при сахарном диабете

1.2. Роль активации ПОЛ в патогенезе поражения нервной системы при сахарном диабете

1.3. Система антиоксидантной защиты нервной ткани и ее нарушения при сахарном диабете

1.4.Антиоксидантная терапия в коррекции нарушений диабетических поражений нервной системы

Глава 2. Общая характеристика материалов и методо исследования

2.1. Материалы исследования

2.1.1. Характеристика обследованных больных с диабетической невропатией

2.1.2. Характеристика подопытных животных

2.2.Моделирование аллоксанового сахарного диабета у крыс

2.3. Определение глюкозы в крови и в моче

2. 4. Методы клинического обследования больных

2.4.1. Определение вибрационной чувствительности

2.4.2. Оценка выраженности симптомов диабетической невропатии с помощью общей шкалы неврологических симптомов

Total Symptoms Score,TSS)n шкалы нейропатического дитсфункционального счета(Neuropathy Disability Score, NDS)

2.5. Определение электрофизиологических показателей функционального состояния периферических нервов

2.6. Методы исследования поведения животных

2 . 7 . Приготовление гомогенатов из ткани головного мозга

2.8. Определение содержания малонового диальдегида(МДА

2.9. Определение активности ферментных компонентов антиоксидантной системы:

2.9.1. Супероксиддисмутазы

2.9.2. Глутатионпероксидазы

2.9.3. Глутатионредуктазы

3.0. Определение антирадикальной активности в ткани и тромбоцитах

3.1. Определение уровня окисленного и восстановленного глутатиона в тромбоцитах

3.2. Электронномикроскопические исследования периферических нервов

3.3. Методы статистической обработки полученных данных

Глава 3.Состояние периферического отдела нервной системы в динамике развития экспериментального сахарного диабета

3.1. Функциональное состояние периферических нервов у крыс в динамике течения сахарного диабета.

3 .2 .Ультраструктурные изменения бедренного нерва у крыс с сахарным диабетом

3.3 Влияние введения альфа-липоевой кислотой на функциональные и структурные показатели периферической нервной ткани у крыс с сахарным диабетом

3.4. Обсуждение результатов

Глава 4.Состояние ЦНС (головного мозга крыс) в динамике развития экспериментального сахарного диабета

4.1 Поведенческие реакции у крыс в динамике развития экспериментального сахарного диабета

4. 2Содержание МДА как показателя активности процессов перекисного окисления липидов в головном мозгу крыс в динамике течения сахарного диабета

4.3.Система антиоксидантной защиты нервной ткани у крыс в динамике течения сахарного диабета

4.3.1. Ферментативное звено системы антиоксидантной защиты -активность СОД,ГП и ГР в головном мозге крыс сахарным диабетом

4 .3.2.Неферментативное звено системы антиоксидантной защиты-антирадикальная активность в головном мозгу крыс с сахарным диабетом

4.4. Влияние введения альфа-липоевой кислотой на функциональные, метаболические и структурные показатели нервной ткани у крыс с сахарным диабетом

4.5. Обсуждение результатов

Глава 5 Клинические исследования у больных СД 1 типа с диабетической невропатией

5.1. Характеристика обследованных больных сахарным диабетом

5.2. Состояние вибрационной чувствительности у пациентов с диабетической невропатией

5.3. Электрофизиологические показатели периферических нервов у больных с диабетической невропатией

5.4. Состояние компонентов системы антиоксидантной защиты и ПОЛ в тромбоцитах у больных диабетической невропатией

5.5 Обсуждение результатов

Глава б Влияние лечения а-ЛК на клинические, функциональные у больных диабетической невропатией

6.1 Динамика клинических показателей у больных диабетической невропатией под влиянием лечения а-ЛК

6.2 Динамика электрофизиологических показателей периферических нервов под влиянием лечения а-ЛК у больных диабетической невропатией; б.З. Влияние лечения а-ЛК-на состояние ПОЛ и САЗ в тромбоцитах у больных диабетической невропатией^

6.4. Обсуждение результатов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние системы антиоксидантной защиты при диабетических поражениях нервной системы (клинико-экспериментальное исследование)»

1.Актуальность темы.

Прогрессирующий рост заболеваемости сахарным диабетом (количество больных достигает по данным ВОЗ 14% от всей популяции) и его осложнений ставит исследование последних в центр внимания специалистов различного профиля. Поражение нервной системы (периферических нервов, автономной нервной системы, центральной нервной системы) является частым осложнением сахарного диабета (СД), приводящим к ранней инвалидизации. В связи с этим исследование механизмов неврологических осложнений при СД и разработка новых способов их лечения и профилактики приобретают особую актуальность .

Одним из ключевых звеньев в патогенезе СД и его неврологических осложнений является окислительный стресс, формирующийся на основе прооксидантно антиоксидантного дисбаланса в клетках и тканях организма. При СД гипергликемия индуцирует образование свободных радикалов за счет ускорения аутоокисления глюкозы, неферментативного гликозилирования белков и т .д. (Williamson J.R. et. al. , 1993;Sima A.F. et al.1999 и др.) . Образующиеся в этих процессах высокореактогенные кислородсодержащие свободные радикалы вызывают интенсификацию процессов пероксидации липидов и белков с образованием токсичных продуктов.

В клинических и экспериментальных исследованиях отечественных (Скоромец А. А. и соавт.,1993; Балаболкин М.И., 1994; Корчин В.И. 1994; Бобырева Л.Е.1996, Баранцевич Е.Р. 2000 и др.) и зарубежных авторов (Cameron N.E.,1996; Fuller С.J.1996; A.Vinick, 2003 и др.) показано важное патогенетическое значение повышения уровня перекисного окисления липидов (ПОЛ) и снижения некоторых компонентов системы антиоксидантной защиты (САЗ) нервной ткани в развитии ее поражений при СД. Однако структура системы САЗ, роль отдельных ее компонентов и последовательность их нарушений при формировании окислительных повреждений нервной ткани остаются неясными.

В связи с концепцией окислительного стресса наряду с лечебными средствами, направленными на достижение эугликемии при сахарном диабете, является логичным использование препаратов, воздействующих на патогенетические процессы в нервной ткани с целью их коррекции и профилактики. Протективный эффект наблюдается у некоторых 'препаратов антиоксидантного, метаболического действия (а-токоферол, никотинамид, а- липоевая кислота). Отмечены в разной степени выраженное улучшение невральной проводимости, уменьшение явлений внутриневральной гипоксии, уменьшение интенсивности ПОЛ (Дедов И.И и соавт. 1992; Балаболкин М.И. 1998; Packer L.et al. 1995; Cameron N.E.,1996) Представляется, что в условиях необходимости проведения длительной (практически в течение всей жизни) терапии диабетических поражений нервной системы перспективным является разработка новых способов лечения и профилактики с включением в комплексную терапию препаратов антиоксидантного действия.

2.Научная новизна.

Проведено параллельное комплексное исследование функциональных, метаболических и ультраструктурных показателей периферического и центрального ( головной мозг) отделов нервной системы в динамике развития и течения экспериментального сахарного диабета(СД).

Выявлены нарушения нервной ткани в обоих отделах нервной системы уже в ранние сроки (30 сут) заболевания и их прогрессирование в соответствии с продолжительностью СД.

Установлена последовательность развивающегося при СД дефицита ферментативных и неферментативных компонентов САЗ и их роль в формировании показателям) и поведенческие реакции крыс в динамике течения СД.

3.Выявить влияние a-JIK на состояние компонентов САЗ и интенсивность ПОЛ в гомогенатах головного мозга, функциональную активность периферических нервов и поведенческие реакции крыс в динамике течения СД.

4.Определить состояние компонентов САЗ и интенсивность процессов ПОЛ в тромбоцитах у больных диабетической невропатией.

5.Оценить влияние а-ЛК на состояние вибрационной чувствительности и электрофизиологические показатели функции периферических нервов у больных с неврологическими проявлениями СД.

6.Выявить влияние а-ЛК на состояние компонентов САЗ и интенсивность ПОЛ в тромбоцитах больных с диабетической невропатией.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Полученные результаты уточняют представления о патогенезе неврологических расстройств при СД, в частности о роли снижения САЗ в формировании

На экспериментальной модели СД и в клинических исследованиях показано, что снижение резерва САЗ и интенсификация ПОЛ возникают на ранних сроках развития сахарного диабета и сочетаются с нарушениями периферических нервов и ЦНС.

Это является обоснованием раннего начала лечения препаратом а-ЛК с целью профилактики прогрессирования неврологических осложнений, как на доклинической стадии, так и при выраженных диабетических неврологических синдромах.

Данные об изменении антиоксидантного статуса тромбоцитов у больных диабетической полиневропатией позволяет использовать определения САЗ в тромбоцитах для контроля за эффективностью проводимой терапии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1.При экспериментальном аллоксановом сахарном диабете параллельно с увеличением срока заболевания происходит прогрессирующее снижение антиоксидантного резерва в нервной ткани в основном за счет развивающегося дефицита активности супероксидисмутазы, глутатионпероксидазы и неферментативных компонентов САЗ. Это обусловливает прогрессирующую интенсификацию процессов ПОЛ в нервной ткани.

2. Введение a-JIK (эспа-липон) животным с СД (100 мг/кг в течение 3 0 сут) оказывает положительный эффект, повышая антиоксидантный резерв и снижая интенсивность ПОЛ в ткани головного мозга.

3.Повышение антиоксидантного резерва и снижение ПОЛ в нервной ткани под влиянием а-ЛК (эспа-липон) животным с СД улучшает функциональное состояние периферического отдела (увеличивается скорость распространения возбуждения по периферическим нервам, возрастает длительность и амплитуда потенциала двигательных единиц мышц) и центрального отдела нервной системы (улучшение поведенческие реакции у животных).

4. У больных с диабетической невропатией снижается буферная емкость системы антиоксидантной защиты в тромбоцитах как за счет ферментативных, так и неферментативных компонентов, что сопровождается активизацией процессов ПОЛ.

5. а-ЛК (эспа-липон) в дозе бООмг/сут оказывает положительное влияние на состояние ферментативного и неферментативного звеньев САЗ и снижает интенсивность ПОЛ в тромбоцитах больных с диабетической невропатией.

6.Проведение курса лечения а-ЛК (эспа-липон) у больных с диабетической невропатией увеличивает скорость распространения возбуждения по периферическим нервам (преимущественно по чувствительным) и улучшает вибрационную чувствительность.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования внедрены в практическую работу городской многопрофильной больницы N 2 Санкт-Петербурга, клинике нервных болезней СПбГМУ имени академика И. П. Павлова. Данные о патогенезе неврологических расстройств и их коррекции а-ЛК при сахарном диабете внедрены в учебный процесс кафедры неврологии и нейрохирургии, кафедры патофизиологии СПбГМУ имени академика И. П. Павлова^

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ

Материалы выполненного исследования представлены в виде докладов и обсуждены на: Международной конференции «Свободнорадикальные процессы: экологические, фармакологические и клинические аспекты» (Санкт-Петербург, 1999), Российской конференции «Актуальные вопросы эндокринологии» (Санкт-Петербург,

2000), Четвертом всероссийского конгресса эндокринологов, (Санкт-Петербург 2001), Третьем Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием «Дизрегулядионная патология органов и систем» (экспериментальная и клиническая патофизиология) (Москва,2004) .

По теме диссертации опубликовано 14 работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕТАЦИИ Диссертация состоит из введения, б глав с обсуждением, общего заключения, выводов и практических рекомендаций. В работе содержится 12 6 листов машинописного текста, 21 рисунок и 11 таблиц. Список литературы содержит 214 названий работ, в том числе 170 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Григоренко, Григорий Анатольевич

ВЫВОДЫ

1.У крыс с хроническим аллоксановом сахарном диабетом нарушается функциональное состояние периферических нервов, характеризующееся снижением злектрофизиологических показателей и центрального отдела нервной системы, проявляющееся в изменении поведения животных в специальных тестах. Эти изменения выявляются на 60 сут течения сахарного диабета и усиливаются в более поздние сроки сахарного диабета.

2. При экспериментальном (аллоксановом) сахарном диабете параллельно с увеличением срока заболевания происходит пргрессирующее снижение буферной емкости системы антиоксидантной защиты в ткани головного мозга за счет истощения ферментативных компонентов' i.i супероксиддисмутазы, глутатиоредуктазы, глутатионпероксидазы, и неферментных i 1 компонентов(антирадикальной активности) и параллельная активизация процессов пероксидации липидов.

3.Длительное введение альфа-липоевой кислоты(10 0 мг/кг,30 сут) животным с сахарным диабетом приводит к повышению антиокислительного резерва и снижению уровня липопероксидации в ткани головного мозга.

4. У крыс с сахарным диабетом ,получавших альфа-липоевую кислоту(100 мг/кг,30 сут) улучшаются I злектрофизиологические показатели функции периферических нервов(увеличивается скорость распространения возбуждения, возрастает длительность и амплитуда потенциала двигательных единиц мышц) и поведение крыс в специальных тестах.

5. У больных с диабетической невропатией снижается антиоксидантный резерв тромбоцитов причем, как за счет ферментативного (активность супероксиддисмутазы), так и неферментного (антирадикальная активность, уровень глутатиона) звеньев системы антиоксидантной защиты.

6. Проведения курса лечения альфа-липоевой кислотой (600 мг/сут внутривенно-14 сут, перорально-60 сут) больным с диабетической невропатией приводит к увеличению скорости распространения возбуждения по периферическим нервам, преимущественно по чувствительным нервам и улучшению вибрационной чувствительности.

7. Лечение больных с диабетической невропатией альфа-липоевой кислотой (курс-600 мг/сут внутривенно-14 сут, перорально-60 сут) оказывает положительное влияние на состояние системы антиоксидантной защиты (повышает активность супероксиддисмутазы, антирадикальную активность, уровень восстановленного глутатиона) и параллельно снижает интенсивность перекисного окисления липидов в тромбоцитах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Для изучения особенностей патогенеза диабетических поражений нервной системы целесообразно использовать модель аллоксанового диабета у крыс, позволяющую изучать механизмы патогенеза и эффективности различных методов лечения.

2. Для лечения и профилактики прогрессирования диабетической невропатии целесообразно использовать альфа-липоевую кислоту в виде последовательного курса внутривенных инфузий и перорального приема в дозе 600 мг/сут в течение 3-х месяцев.

3. Определение состояния системы антиоксидантной защиты и уровня ПОЛ в тромбоцитах у пациентов с диабетической невропатией позволяет оценить эффективность препаратов антиоксидантного действия на нервную систему.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Григоренко, Григорий Анатольевич, 2004 год

1. Агаджанов М.И.,Межлумян Л.М.,Миракян Ж.Е.,

2. Мхитарян В. Г. Всесоюзная конференция

3. Биоантиоксидант", 3-я: Доклады .М., 1989-Т2-С.92-93.

4. Беккер М.А., Муравьева Л.Е. Современные проблемы экспериментальной и клинической эндокринологии Киев 1987 с.30.

5. Бобырева Л.Е. Свободнорадикальное окисление , антиоксиданты и диабетические ангиопатии .Проблемы эндокринологии №6,т.42,1996.с.10-15.

6. Верболович П. А. ,Утешев А. Б. В кн. Железо в животном организме с.68-106Алма-Ата 19 67.

7. Владимиров Ю.А., Аракчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах М.: Наука -1972.

8. Воскресенский О.Н.,Туманов В.А. Ангиопротекторы Киев 1982.

9. Воскресенский О.Н. Общие проблемы биологии М. 198 6 т.5-с.163-201.

10. Балаболкин М.И.,Мамаева Г.ГПолякова А.П. Применение липолитического препарата ливакор в терапии больных сахарным диабетом Пробл. эндокринологии -1992-№б-с34-35.

11. Балаболкин М.И.,Михайлова Е.В.,Князева А.П, Панкова С. С. Влияние больших доз токоферола на процессы перекисного окисления липидов и секрецию инсулина у больных инсулинзависимым диабетом.1994 №3 с10-14.

12. Балаболкин М.И. Метаболическая терапия в эндокринологии и неврологии•// Экспресс-бюллетень.-1998.- с.3.

13. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. М.,1994. - 384с.

14. Балаболкин М.И., Гаврилюк Л. И. Диагностический справочник эндокринолога //Кишинев, 1984.-201с.

15. Балаболкин М.И., Хасанова Э.Р., Мкртумян A.M., Кремлинская В.М. Альфа-липоевая кислота (эспа-липон) в комплексном лечении диабетической нейропатии // Клинич. Фармакол. 1998.- т.7, N2.-с. 95-99.

16. Баранцевич Е.Р.,Скоромец А.А. ,Мельникова Е.В.,Шляхто Е.В. Патогенез поражений нервной системы при сахарном диабете//Материалы международного симпозиума «Метаболическая терапия в кардиологии ,эндокринологии и неврологии»-Спб,1998-с.25-29.

17. Баранцевич Е.Р. Неврологические проявления сахарного диабета (клинико-экспериментальное исследование.Автореферат диссертации на соискание ученой степни доктора медицинских наук.//С-Петербург, 2000.-40с.

18. Бобырев В.Н. Свободнорадикальное окисление в патогенезе заболеваний, сопряженных со старением. Пат. физиология 1989 №5 с.90-94.

19. Болдырев А.А., Куклей М.Л. Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге //Нейрохимия.-1996 .-Т.13,N4.- с.271-278.

20. Вартанян Л.С ,Рашба Ю.Э.,Наглер Л.С. Мембраны субклеточных органелл как источник супероксидных радикалов при ишемии// Бюлл.эксперим. биологии и медицины-1990.-№6, с.550-552.

21. Гаврилов В.Б.,Гаврилова А.Р.,Мажуль Л.М. Анализ методовопределения продуктов окисления липидов всыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой// Вопросы медицинской химии.-1987 . -т.33.№1-с.118-122.

22. Дедов И.И.,Фадеев В.В. Введение в диабетологию:Руководство для врачей-М.:Берег,1998-200с.

23. Ефимов А.С., Скробонская Н.А., Карабул П.М., Данилова А.И., Зубкова С.Т. и др. Некоторые аспекты патогенетической терапии диабетических ангиопатий // Клин.мед. 1994 - N1 - с.20-23.

24. Ещенко Н.Д. Энергетический обмен головного мозга // В книге: Нейрохимия. Под ред. И.П. Ашмарина, П.В. Стукалова / М. 1996. с.145-190.

25. Журавлев А.И. Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии С.3-3 6 М . Наука 1982.

26. Зелинский Б.АЗелинская С.Ц. Современные проблемы экспериментальной и клинической эндокринологии. Киев,1987-е.14 9-150.

27. Зубкова С.Т. Национальный конгресс геронтологов и гериатров Украины,2-й.Тезисы докладов -Киев 1994-ч.1-е.271.

28. Карагезян К.Г.,,Овсепян Л.М.,Адонц К.Г. Окмслительные процессы и обмен фосфолипидов в мембранных структурах гепатоцитов приаллоксановом диабете.1990 -№2-с.10-12.

29. Кузнецов Н.С.,Абдель Мохсин Абулела, Нескоромный В.Н. О применении антиоксидантов (а-токоферола ацетата) в лечении сахарного диабета.Проблемы эндокринологии -1993-№2-с.9-11.

30. Крыжановский Г.Н. Из книги: Общая патофизиология нервной системы. Руководство .- М.: Медицина,1997-с.97-100.

31. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения // С.-Пб.- М.Харьков-Минск, 1999.-505с.

32. Костюк В.А., Потапович А.И., Ковалева И.В. Простой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутаз, основанный на реакции окисления кверцетина // Вопр. мед. химии.- 1990.- Т.36, N 2.-с. 88-91.

33. КорчинВ.И.,Балаболкин М,АМедведев В. И. //Клиническая витаминология.-1994-М.-с.309-310.

34. Ляйфер А.И., Солун М.Н. Система перекисного окисления липидов, антиоксидантная защита и роль ее нарушений в патогенезе сахарного диабета и ангиопатий // Пробл. Эндокринологии.-1993.- N1.с. 57-60.

35. Никушкин Е.В. Перекисное окисление липидов в ЦНС в норме и при патологии // Нейрохимия. -198 9.т.8,N1.- с.124-144.

36. Осадчая J1.M. Свободные аминокислоты нервной системы // В кн. Нейрохимия. Под ред. Ашмарина И.П., Стукалова П.В. / М.,1996.-с.37-68.

37. Петрович Ю.АПодорожная Р.П. Селеноэнзимы и другие селенопротеиды,их биологическое значение//успехи соврем, биологии.-1981.-т81,№1-с.127-144.

38. Прихожан В.М. Поражения нервной системы при сахарном диабете // М.,1981.- 29бс.

39. Сальникова Л.А.,Мусатова Н.В. ,Лопатина Н.И . Там же -1990-№1-с.39-41.

40. СамойловМ.О. Реакция нейронов мозга на гипоксию Л. Наука 1985.с.60-65.

41. Скоромец А.А., Султанова Л.С. Улицкий Л.А. Поражения нервной системы при нарушении углеводного обмена // Ашхабад, 1990.- 204с.

42. Скоромец А.А., Улицкий Л.А., Чухловина М.Л. Поражения периферической нервной системы и мышц при сахарном диабете // Сов. медицина.-1986.- N4.с.106-108.

43. Строков И.А.,Моргоева Ф.А.Стратегия профилактики и лечения неврологичекских осложнений сахарного диабета// Русский медицинский журнал.-2003.- т. 11.-№6.-с.120-129.

44. Туманова С.Ю. Липиды центральной нервной системы и структура клеточных мембран // В кн. Нейрохимия. Под ред. Ашмарина И.П., Стукалова П.В. / М.,1996.-с.96-144.

45. Хохлов А.П., Савченко Ю.Н. Миелин и молекулярные основы демиелинизации // Журнал невропатологии ипсихиатрии им. Корсакова. 1990.- т.90,N8.-с.104-113.

46. Banes J.W., Thorpe S.R. Role of oxidative stress in diabetic complications: a new perspective on an old paradigm//Diabetes.-199 9.-N4 8-p.1-9.

47. Baumgarten H.G., Lachenmayer L. Anatomical features and physiological properties of central serotoninergic neurons// Pharmacopsychiatri.-1985.-v.18-p.180-187.

48. Beckman J.S., Beckman T.U., Chen J. Apparent hydroxilradical production by peroxinitrite: implications for endothelial injury from nitric oxide and superoxide//Proc.Nat.Acad.Sci. USA.-1990.-87.-p.1620-1624.

49. Beutler E. Red cell metabolism-N.Y., London, 1975160 p.

50. Cameron N.E., Cotter M.A., Robertson S. Angiotensin converting enzyme inhibition prevents the development of muscle and nerve dysfunction and stimulates angiogenesis in streptozotocin-diabetic rats// Diabetologia.-19 92.-V.32.-p.12-18

51. Cameron N.E., Cotter M.A. Neurovascular dysfunction in diabetic rats // J. Clin. Invest.- 1995.- V.96.-p.1159-1163.

52. Cameron N.E., Cotter M. A. The relationship of vascular changes to metabolic factors in diabetes mellitus and their role in the development of peripheral nerve complications // Diabetes Metab.

53. Rev. -1994.-V.10.-p.189-224. I

54. Cameron N.E., Cotter M.A., Dines K.C. The potential contribution of endotelin-1 to neurovascular abnormalities in streptozotocin-diabetic rats// Diabetologia.-1994.-V.37.-p/120 9-1215.

55. Cameron N.E., Cotter M.A., Low P.A. Nerve blood flow in early experimental diabetes in rats: relation to conduction deficits // Am. J . Physiol. 1991.- v.261.- P.1-8.

56. Cameron N.E., Cotter M.A., Robertson S. Angiotensin converting enzyme inhibition prevents the development of muscle and nerve dysfunction and" * stimulates angiogenesis in streptozotocin-diabetic rats// Diabetologia.-1992.-V.32.-p.12-18

57. Cameron N.E., Cotter M.A. Neurovascular dysfunction in diabetic rats // J. Clin. Invest.- 1995.- V.96.-p. 1159-1163.

58. Cameron N.E., Cotter M. A. The relationship of vascular changes to metabolic factors in diabetes mellitus and their role in the development of peripheral nerve complications // Diabetes Metab. Rev. -1994.-V.10.-p.189-224.

59. Cameron N.E., Cotter M.A., Dines K.C. The potential contribution of endotelin-1 to neurovascular abnormalities in streptozotocin-diabetic rats// Diabetologia.-1994.-V.37.-p/1209-1215.

60. Cameron N.E., Cotter M.A., Ferguson K., Robertson S., Radcliff M.A. Effects of chronic a-adrenergic receptor blokade on peripheral nerve conduction, hypoxic resistance, polyols, Na+ -K+-ATPase activity, and vascular supply in STZ-D Rats

61. Diabetes.-1991.-V.40.-p.1652-1658.

62. Cameron N.E., Cotter M.A., Robertson S. Rapid reversal of a motor nerve conduction deficit in streptozotocin-diabetic rats by the angiotensin converting inhibitor lisinopril // Acta Diabetol.-1993.-V.30.-p.46-48

63. Campbell I.C., Marangos P.J.,Pearce A.G.E. Neurone specific enolase (NSE) in human blood platelets: implications for the neuronal model// Rec. Adv. Neuropsychopharm.-1981.-v.31.-p.203-211.

64. Cao X., Phillis G. W. "The free radical scavenger, alpha- lipoic acid protects against cerebral ischemia- reperfusion injury in herbils"//Free Radic. Res. 1995 v.23 p.365-370

65. Capsaicin Study Group: Effect of treatment with capsaicin on daily activities of patients with painful diabetic neuropathy // Diabetes Care.-1992.- V.15.- p.152.

66. Cavanagh P.R., Young M.J., Adams J.E. Radiographic abnormalities in diabetic feet // In: The Foot in Diabetes. Eds. Boulton A.J.M., Connor H., Cavanagh P.R. / Chichester, Wiley.-1994.- p.165-176.

67. Ceriello A., Giacomello R., Stel G., Motz E., Taboga C. Hyperglycemia induced thrombin formation in diabetes. The possible role of oxidative stress // Diabetes.- 1995.- V.44.- p.924-928 .

68. Ceriello A., Quatraro A., Giugliano D. Diabetes mellitus and hyperglycemia through oxidative stress // Diabetologia.- 1993.- V.36.- p.265-266.

69. Ceriello A., Quatraro A., Giugliano D. New insights on non-enzymatic glycosylation may lead to therapeutic approaches for the prevention of diabetic complications // Diabetic Med.- 1992.-V.9- p.297-299.

70. Chakrabarti S., Sima A.A.F., Nakajima Т., Yagihashi S., Greene D.A. Aldose reductase in the BB rat: isolation, immunological identification, and localisation in the retina, and peripheral nerve // Diabetologia.-1987.-V.30.-p.244-251.

71. Chance B.,Sies H.,Roveris A.Physiol.Revs.-1979.-v.59-p.527-605

72. Committee on Health Care Issnes, American Neurological Association: Does improved control of glycemia prevent or ameliorate diabetic polyneuropathy?// Ann. Neurol. 1986. - V.19. -p.288-290.

73. Coull B.M., Beamer N., de Garmo P. Chronic blood hyperviscosity in subjects with acute stroke, transient ischemic attack, and risk factors for stroke // Stroke.-1991.-V.22p.162-168.

74. Crawford C.L., Hobbs M.J. Neurotrophic factors in diabetic neuropathy // Trends Neurosci.-1995 .1. V.18.-p.15-16

75. Dawson T.M., Snyder S.H. Gases as biological messengers: Nitric oxide and carbon monoxide in the brain // J. Neuroscience. 1994.- V.14- p.5147-5159.

76. Deneke S.M. Thiol-based antioxidants//Curret Top Cell Regulation-2000-35-p.151-180.

77. Di Giulio A.M.,Picotti G.B.,Panerai A.E., Mantegazza P. Met-enkephalin immunoreactivity in blood platelets//Life science-1982.-v.30-p.-1605-1614.

78. Dingledine R., Mc Bain C.J. Excitatory amino acid transmitters // In: Basic Neurochemistry/ Eds C.J. Siegel, B.W. Agranoff, R.W. Albers, P.B. Molinoff / New York, 1993.- p.367.

79. Dyck P.J., Karnes J., O'Brien P.C. Diagnosis, staging and classification of diabetic neuropathy and associations with other complications // Jn: Diabetic Neuropathy Eds.Dyck P.J., Thomas P.К ./ Philadelphia, -1987.-p.36-44

80. Dyck P.J., Karnes J.L., Daube J., O'Brien P., Service F.J. Clinical and neuropathologic criteria for the diagnosis and staging of diabetic neuropathy // Brain.-1985.-V.108.-p.861-880.

81. Dyck P.J., Karnes J.L., O'brien P.L. The Rochester Diabetic Neuropathy Study: Reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged severity // Neurology.-1992.-V.42. -p.1164-1170.

82. Du X.L., Stockklauser-Faber K.,Rosen P. Geration of reactive oxygen intermediates,activation of NF-kappa B, and induction of apoptose in human endothelial cells by glucose: Role of nitric oxide synthase?// Free Radica Biol.Med.-1999.-v.27.-p.-752-763.

83. Eaton J.W., Mingwey Q. Interactions of copper and glycated proteins:possible involments in the etiology of diabetic neuropathy//Molecular and Cellular Biochemistry.-2 002.-v.234/235.-p.135-142 .

84. Erden M.,Bor N.N. changes in reduced glutathione,glutathione reductase and glutathione peroxidase after radiation//biochem.Med.-1984-31,N 2.-p. 217-227.

85. Faes T.J.C., De WeerdtO, Ganting P., Heimans J. J., Bertelsman F.W. Treatment of diabetic autonomic neuropathy with an aldose reductase inhibitor// J.Neurol.- 1993.-V.24 0.-p.15 6-160.

86. Faradji V., Sotelo J. Low serum levels of nerve grown factor in diabetic neuropathy // Acta Neurol Scand.- 1990.- V.81.- p.402-406.

87. Gabbay K.H. The polyol pathway and the complications of diabetes // N. Engl. J. Med.-1976.- V.288.- p.831-836.

88. Geisen K., Utz R., Grotsch H., Lang H.J., Nimmersgerm H. Sorbitol-accummulating pyrimidinederivates // Arzneim-Forch.-1994.- V.44.- p.1032-1043 .

89. Gha P., Flather M., Lonn E., Farkanh M.,Ynsuf S. "The antioxidant vitamins and cardiovascular disease: a critical review of epidemiologic and clinical trial data" //Ann. Intern. Med.- 1995.-v.123 № 11 p.860-872

90. Glazer E.J. , Steinbuush H., Verhofstad A.,Basbaum A.I. Serotonin neurons in nucleus raphe dorsalis and paragigantocellularis of the cat contain enkephalin//J. Physiol.-1981.-v.77-p.241-245.

91. Ginberg M.D., Busto R. Rodent models of cerebral ischemia // Stroke.- 1989.- V.20.-p.1627-1642 .

92. Giugliano D., Ceriello A., Paolisso G. Oxidative stress and diabetic vascular complications // Diabetes Care.- 1996.- V.19,N3.-p.257-267 . ^

93. Golwell J.A. Vascular thrombosis in type II diabetes mellitus // Diabetes.- 1993.- V.42.-p.8-11.

94. Glavind J. Antioxidants in animal tissue//Acta Chem.Scand-1963.-vol. 17,№13/p.1635-164 0.

95. Greene D.A., Lattimer S.A., Sima A.A. Sorbitol, phosphoinositides and sodium-potassium ATFase in the pathogenesis of diabetic complications // N. Engl. J.Med.-1987.-V.316.-p.599-606.

96. Griffith D.N., Saimbi S., Lewis C. Abnormal cerebrovascular carbon dioxide reactivity in people with diabetes // Diabetic Med.- 1987.- V.4.- p.217-220.

97. Gupta S., Sussman I., Mc Arthur CC.S . , Tornheim К., Ccohen R.A., Ruderman N.B. Endothelium-dependent inhibition of Na/K-ATPase activity in rabbit aorta by hyperglycemia // J. Clin. Invest.- 1992.- V90.-p.727-732 .

98. Halliwell В., Gutteridge J. Free radicals in biology and medicine-Oxford.Clarendon Press.-1989.-767 p.

99. Hamada J. Kitoh R., Raskin P. Association of erythrocyte aldose reductase activity with diabetic complications in type I diabetes mellitus // Diabetic Med.-1993.-V.10.-p.33-38

100. Hamada J. Kitoh R., Raskin P. Clinical role of aldose reductase activity and plasma glucose level in sorbitol accumulation in erythrocytes from diabetic patients // Diabetes.-1991.-V.40.-p.1233-1240 .

101. Hamilton M.G., Tranmer B.I., Aner R.N. Insulin reduction of cerebral infarction due transient focal ischemia // J. Neurosurg.- 1995.-V.82,N2.-p.262-268.

102. Hanssen K. F., Bangstorel H. J., Brinchmann-Hanssen 0., Dahl Jorgensen K. Blood glucose control and diabetic microvascular complication: long-term effects of near-normoglycemia // Diabetic Med. - 1992. - V.9. - p.697-705

103. Harati Y. Diabetes and the nervous system // Endocr. Metab.Clin. of N Am.-1996.-V.25, №2 .-p.325-359.

104. Harder D., Campbell W.B., Roman R.J. Role of cytochrome P-450 enzymes and metabolites of arachidonic acid in the control of vascular tone // J. Vase. Res.-1995.- V.32.-p.79-92 .

105. Hassan H.M. Superoxide dismutase: an antioxidant defence enzyme// free radicals in molecular biology-Aging and desease/Ed. by D.Armstrong et al.-New York:Raven press,1984-p.47-96.

106. Hellweg R., Hartung H.-D. Endogenous levels of nerve growth factor (NGF) are altered in experimental diabetes mellitus: A possible role fore NGF in the pathogenesis of diabetic neuropathy // J. Neurosci Res.- 1990.- V.26.- p.258-267.

107. Hohman T.CC., Beg M.A. Diabetic complications: progress in the development of treatments // Exp.Opin. Invest Drugs.- 1994.- V.3.- p.1041-1049.

108. Hosier B.A., Brown R.N. Superoxide dismutase and oxygen radical neurotoxicity // Current Opinion in Neurol.- 1996.- V.9, N6.- p.486-491.

109. Huang P.L., Huany Z., Mashimo H., Bloch K.D., Moskowitz M.A. Hypertension in mice lacking the gene for endothelial nitric oxide synthase //Nature.-1995.- V.377(21).- p.239-242.

110. Huang S.W.,Mc Vie R. Insulin-dependent diabetes'4 a disease of autoagression//Science-1996-72-p.375-380.

111. Inogushi T. Pu X. Kunisaki M., Higashi S., King G.L. Insulin's effect on protein kinase с and diacylglycerol induced by diabetes and glucose invascular tissues // Am. J. Physiol. -1994.- V.30.-p.369-379.

112. Jakobsen J.Early and preventable changes of peripheral nerve structure and function in insulin-deficient diabetic rats. Jneurol Neurosurg Psychiatry.-1979-N42-p.50 9-518.

113. Jane S.K. Mc Vie. R. Effect of glycemic control,race and duration of diabet on reduced glutathione content in erythrocytes of diabetic patients//Metabolism.-1994-43-p.30 6-30 9.

114. Ji-Xin L.,Jun-Zhong F.hi-Feng L. Studies on reconstitution of copper-zinc superoxidedismutasae //Bochem. et biophys. acta-1984-v.-16 N5-p.480-485.

115. Kador P.F., Kinoshita J.H. Role of aldose reguctase in the development of diabetes-associated complications // An. J. Med. -1985.-V.79,№5A.-p.8-12

116. Kagan V.E., Serbinova E.A., Forte Т., Scita G., Packer L. Recycling of vitamin E in human low density lipoproteins //J. Lipid. Res. 1992 v. 33 p.385-397

117. Kagan V.E., Serbinova E.A., Packer L. Antioxidant effects of ubiquinones in microsomes and mitochondria are mediated by tocopherol recycling //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990 v.169 p.851-857.

118. Kagan V.E., Shvedova A., Serbinova E., Khan S., Swanson C. Dihydrolypoic acid- a universal antioxidant both in the membrane and in the aqueous phase. Reduction of peroxil, ascorbil and chromanoxyl radicals //Biochem. Pharmacol.- 1992.-v.44 p.1637-1649

119. Kastrup J., Rrsgaard S., Parving H.H. Impaired autoregulation of cerebral blood flow in long-term type 1 (insulin-dependent) diabetic patients with nephropathy and retinopathy // Clin. Physiol.-1986.- V.6,- p.549-559.

120. Keen H., Payan J., Allawi J. Treatment of diabetic neuropathy with gamma-linolenic acid // Diabetes Care.-1993.-V.16.-p.8-15.

121. Keegan A.,Wallbank H., Cotter M.A.,Cameron N.E. Chronic vitamin E treatment prevents defective endothelial relaxation in diabetic rataorta//Diabetologia.-1995.-v.38.-p.1475-1478.

122. Kern T.S., Engerman R.L. Immunohistochemical distribution of aldose reductase // Histochem. J.-1982.-V.14.-p.507-515

123. Khamaisi M.,Potashnick R.,Tirosh. Lipoic acid reduce glycemia and increases muscle GLUT 4 content in streptozotocin diabetes rats// Metabolism.-1997.-v.-46.-p.-763-768.

124. Klein R. Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes // Diabetes Care.-1995.- V.18.- p.269-271.

125. Kinoshita J.H., Nishimura C. The involvement of aldose reductase in diabetic complications // Diabetes Metab. Rev.-1988.-V.4.-p.323-337

126. Laborit H. (Лабори А.) Регуляция обменных процессов.- M.: Медицина, 1970.-384с.

127. Lambourne J.E., Tomlinson D.R., Brown A.M., Willars G.B. Opposite effects of diabetes and galactosemia on adenosine triphosphatase activity in rat nervous tissue // Diabetologia.- 1987.- V.30.- p.360-362.

128. Lauritzen Т., Frost-Larsen К., Larsen H-W, Deckert T. And the Steno Study Group: Two year experience with continuous subcutaneous insulin infusion in relation to retinopathy and neuropathy // Diabetes.-1985.-V.34.-p.74-79

129. Lewis E.J., Hu Y., Bain R.P., Rohde R.D. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy // N. Engl. J. Med.-1993.1. V.20.-p.1456-1462.

130. Malmgren R., Hasselmark L. The platelet and the neuron:Two cells in focus in migraine// Cephalgia.-1988.-v.8-N 1.-p.7-24.

131. Low P.A., Nickander K.K., Tritscher H.J. The role of oxidative stress and antioxidant treatment in experimental diabetic neuropathy // Diabetes.-1997.- V.46,N2.- p.38-42.

132. Love A.,Cotter M.A., Cameron N.E., Effects of alpha-tocopherol on nerve conduction velocity and regeneration following the freze lesion in immature diabetic rats//Naunyn-Schmeidebergs Arch Pharmacol.-1997.-v.355.-p.12 6-130.

133. Lyall F., Gibson J.L., Greer I.A., Eis A.L.W.,Myatt L. Increased nitrotyrosine in the diabeticplacenta-Evidence for oxidative stress // Diabetes Care.-1998.-v.21.-p.1753-1758.

134. Maestro L. Subcellular localization superoxide dismutases, glutathioneperoxidase and catalase in developing rat cerebral cortex//Mech Ageeing and Develop-198 9.-N1.-p.15-31.

135. Mc.Millan D., Utterback N., La Puma J. Reduced erythrocyte deformability in diabetes// Diabetes.-1978.-v.27.-p.-895-901.

136. Meldrum В., Garthwaite J Exicatory amino acid, neurotoxicity and neurodegenerative disease // Trends Pharmacol. Sci. 1990.- V.ll.- p.379-381.

137. Melton L.J., Dyck P.J. clinical features of diabetic neuropathies. Epidemiology // Jn. Diabetic Neuropathy. Eds. Dyck P.J., Thomas Р.К./ Philadelphia,-1987.-p.27-35

138. Merry A.D., Kamijo M., Lattimer S.A. Longterm prevention and intervention effects of acetyl—L— carnitine on diabetic neuropaathy // Diabetes.-1994.-V.43.-p.1081

139. Michelson A.M., Puget K., Durosay A. Biochemical and medical aspects of active oxygen.-Baltimore,1977225p.

140. Misra H.P., Fridovich J. Biol.Chem.-1972.-v 247.-p.3170-3175.

141. Mitchell I.J., Lawson S., Moser В., Laidlaw S.M., Cooper A.J., Walkinshaw G.,Waiters C.M. Glutamate-induced apoptosis results in a loss of striatal neurons in the parkinsonian rat // Neurosci. -1994. -V.63. p.1-5.

142. Moglia A., Lorim R., D'annunzio G. Clinical and neurophysiological study in diabetic children and adolescents // Funct.Neurol.-1994. v.9. -p.75-82.

143. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: Physiology, pathophysiology and pharmacology // Pharmacol. Rev.- 1991.- V.43.- p.109-142.

144. Morel D.W.,Chisolm G.Antioxidant treatment of diabeticx rats inhibits lipoprotein oxidation and cytotoxicity//Journal Lipid Res.-1989.-v.30-pl827-1834 .

145. Muller U., Krieglstein G. Prolonged pretreatment with alpha- lipoic acid protects cultured neurons against hypoxic, glutamat- or iron- induced injury //J. Cereb. Blood Flow Metab. 1995 v.15p.624-630

146. Nagamatsu M., Nickander K.K., Schmetzler J.D. Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress and improves distal nerve conduction in experimental diabeticneuropathy//Diabetes Care.-19 95.-v.18.-p.1160-1167.

147. Oppenheim R.W. Cell death during development of the nervous system // Ann. Rev. Neurosci. -1991,- V.14 -P.453-501.

148. Packer L., Tritschler H. G., Wessel К Neuroprotection by the metabolic antioxidant alpha-lipoic acid //Free Radic. Biol, and Med. 1997 v.22 №1/2 p.359-378

149. Pfeifer M.A., Schumer M. P. Clinical Trials of diabetic neuropathy : past, present and future // Diabetes.-1985.-V.44, № 12,-p.1355-1361.

150. Pieper G.M.Review of alterations in endothelial nitric oxide productionsin diabetes: protectiverole of arginine on endothelial dysfunction// >

151. Hypertension.-19 98.-v.31.-p.104 7-10 60.

152. Pirart J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4400 patients observed between 1947 and 1973 // Diabetes Care.-1978.-V.I.- p.168-188, 252-263

153. Prelm J.H.M., Karkontly C., Nuglisch J., Peruche В., Krieglstein J. Dihydrolipoate reduces neuronal injury after cerebral ischemia // J. Cereb. Blood Flow Metab.-1992-V.12.-p.78-87

154. Raskin P. Risk factors for the development of diabetic complications // J. of Diabetes and Its complications.-1994.-V.8.-p.195-2 00

155. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes.- 1988.- V.37.- p.1595-1607.

156. Rehcrona S. Studies on biochemical mechanisms of irreversible cell damage in brain ischemia // Lund, 1980-p203

157. Reichard P., Nilsson B-Y, Rosengvist U. The affect of long-term intensified insulin treatment on the development of microvascular complications of diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. -1993.1. V.329.-p.304-309

158. Rossen P., Ballhausen Т., Bloch W., Addicks K. Endothelial relaxation is disturbed by oxidative stress in the diabetic rat heart: influence of tocopherol as antioxidant// Diabetologia.-1995.-v.-38.-p.1475-1478.

159. Santiago J. V. Lessons from the Diabetes Controland Complications Trial // Diabetes.-1993.- V.42. -p.1549-1554.

160. Sima A.A.F., Merry A.C., Kannjo M., Basso M.,

161. Hohman Т.е. A comparative study of three aldose reductase inhibitors in the STZ diabetic rats // Proceed. Internat.Symp. Peripheral Nerve Socciiety.- 1994.- p.173.

162. Smith W.L. Prostanoid biosynthesis and mechanismsof action // Am. J. Physiol.- 1992.- V.263.- p.181191.

163. Sonole M., Yasuda H., Hisanaga Т., Maeda K.

164. Spector R., Ecles J. Federat Proc.-1984 .-v. 43 .-p.196-200.1 я 0

165. Stevens M. J., Dananberg J., Feldman E.L., Lattimer S.A. The linked roles of nitric oxide, aldose reductase and ( Na+ K+)-ATPase in the slowing of nerve conduction in the streptozotocin diabetic rat //J. Clin. Ynvest.-1994.-V.94.-p.853-859.

166. Stevens M.J., Feldman E.L., Greene D.A. Theaetiology of diabetic neuropathy: the combined roles of metabolic and vascular defects // Diabetic Med.- 1995.- V.12.-p.566-579.

167. Sun G.Y., Sun A.Y. Biochem. et biophys. acta-1972.-v.-280.-p.306-315.

168. Tada H., Kuboki K.,Isogai S. Impared catalase activity and altered glutathione redox ciycle in isolated glomeruli from STZ-induced diabetic rats// Proclamation of 15 Int. Diabeyes

169. Federation,Brussels-19 94-р.131a.

170. Ten-Cate H., Herry C.P., Ten-Cate J.W., Buller H.l. Clinical studies with low molecular weight heparin(oid)s: an intern analysis // An. J. Haematol.-198 8.-V.27.-p.146-153

171. Tesfamariam B. Free radicals in diabetic endothelial cell dysfunction //. Free radical Biol. Med.- 1994.- V.16.- p.383-391.

172. Tesfaye S.,Stevens L.,Stephenson. The prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its relation to glycamic control and potential risk factors: The EURODIAB IDDM complications stud// Diabetologia.1996.-v.3 9.-p.1377-1384.

173. The DCCT Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med.-1993.- V.329.- p.977.

174. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group : The effects of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N Engl J Med.-1993.-V.329.p. 977-986.

175. The St. Thomas's Diabetic Study Group: Failure of improved glycemic control to reverse diabeticautonomic neuropathy// Diabetic Med.- 1986.-V.3.-p.330-334

176. Thomas P.K., Brown M.J. Diabetic polyneuropathy // In: Diabetic Neuropathy Eds. Dyck P.J., Thomas P.K./ Philadelphia,-1987.-p.56-65

177. Tilton R.G., Chang K., Nyengaard J.R., Van den Euden M., Ido Y., Williamson J.R. Inhibition of sorbitol dehydrogenase. Effects on vascular and neural disfunction in streptozotocin-induced diabetic rats // Diabetes.-1995.- V.44.- p. 234242 .

178. Timimi F.K,Thing H.H.,Haley E.A.,Roddy M.A., ganz P., Creager M.A. Vitamin С improves endothelium-dependent vasodilatation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus// J. Am. Coll. Cardiol.-1998.-31.-p.552-557.

179. Vinik A.I.,Park T.s, Stansberry К.В.,Pittenger G.L. Diabetic neuropahies // Diabetologia.-2000.-v.43.-p. 957-973.

180. Vinik A.I., Maser R.E., Mitchell B.D., Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy// Diabetes Care,2 003.-v.-26.-1553-157 9

181. Van Dam P.S., Van Asbeck B.S., Erkelens D.W., Marx J.J.M., Gispen W.-H., Bravendoer B. The role of oxidative stress in neuropathy and other diabetic complications // Diab. Metab. Reviews.-1995.1. V.11,N3.- p.181-192.

182. Wagner K.R., Myers R.E. Hyperglycemia preserves brain mitochondrial respiration during anoxia // J. Neurochem.- 1986.- V.47.- p.1620-1626.

183. Walker D., Carrington A., Cannan S.A., Sawicki D., Bredy J., Boulton A.J. Structural abnormalities do not explain the early functional abnormalities in the peripheral nerves of the streptozotocin diabetic rat // J.Anat.- 1999.- V.195.- p.419-427.

184. Ward K.K., Low P.A., Schmelzer J.D., Zochode D.W. Prostacyclin and noradrenaline in peripheral nerve of chronic experimental diabetes in rats //

185. Brain.- 1989.- V.112.- p.197-208.

186. Weser U.,Barth G.,Djerassi c. Study of purified Apo-Erythrocuprein// Biochem et biophys. acta.-1972.-278.-p.28-44.4

187. Weisigen R.A , Fridovich J. Superoxide dismutase:organelle specifity//J.Biol.Chem.-1973 . -v.248 .-p.3582-3591.

188. Whietman M, Tritschler H., Halliwell B. Protection against peroxinitrite-dependent tyrosine and alpha-1 antiproteinase inactivation by oxidized and reduced lipoic acid//FEBS-Letts.-1996.-v.379.-N1.-p.74-76.

189. Williamson J.R., Chang K., Frangos M., Hasan K.S., Ido Y., Kawamura Т., Nyengaard J.R., Van den Enden M., Kilo C., Tilton R.G. Hyperglycemicpseudohypoxia and diabetic complications // Diabetes.- 1993.- V.43.- p.801-813.

190. Williamson J.R., Kilo C., Tilton R.G. Mechanisms of glucose- and diabetes-induced vascular dysfunction // In: Hyperglycemia, Diabetes, and Vascular Disease. Ed. Ruderman N.B., Williamson J.R., Brownlee M. / New York, 1992.- p.107-132.

191. Winegrad A.E. Does a common mechanism induce the diverse complications of diabetes?// Diabetes.-1987.- V.36.-p.396-406.

192. Wolff S.P., Jiang Z.Y., Hunt J.V. Protein glycation and oxidative stress in diabetes and aging // Free Radic. Biol. Med.-1991.- V.10.-p.339-352.

193. Wolff S.P. Diabetes mellitus and free radicals//Br. Med. Bull.-1993.-V.49.-p.64 2-652.

194. Yagihashi S. Pathology and pathogenetic mechanisms of diabetic neuropathy // Diabetes Metab. Rev.-1995.-V.11, №3.-p.193-225.

195. Yamamoto M., Shima Т., Uozumi Т., Sogabe Т., Yamada Т., A possible role of lipid peroxidation in cellular damage caused by cerebral ischemia and the protective effect of alpha- tocopherol administration //Stroke 1983 v.14 p.977-982

196. Young M.J.,Zhou Y.Q.,Rodrigues E. Variable relationships between peripheral somatic and autonomic neuropathy in patients with different syndromes of diabetic polyneuropathy//Diabetes-1986-V.35.-p.33-40.

197. Yudkoff M. Disorders of amino acid metabolism // In.: Basic Neurochemistry / Eds G.J. Siegel, B.W.

198. Agranoff, R.W. Albers., P.B. Molinoff./ New York, 1993.- p.813.

199. Zasslow M.A., Pearl R.G., Shner L.M. Hyperglycemia decreases acute neuronal ischemic change after middle cerebral artery occlusion in cats // Stroke.- 1989.- V.20.- p.519-523.

200. Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: prognosis, diagnosis and treatment // Diabetes/ Metabolism Rev.-1994.-V.10, № 4.- p.339-383

201. Ziegler D.,Hamefeld M.,Ruchau K.J.,Schutte K. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with antioxidant alpha-lypoic acid(ALADIN study group)//Diabetologica-1995-Vol.38-p.1425-1433.