Особенности антистрессорного действия тенотена (антитела к мозгоспецифическому белку S-100) в зависимости от типа эмоционально-стрессовой реакции (экспериментальное и клиническое исследования) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Духина, Инесса Анатольевна

• Духина, Инесса Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Духина, Инесса Анатольевна

Введение Обзор литературы

1. Стресс, тревога и роль индивидуальной чувствительности для реализации антистрессорного действия препаратов.

2. Характеристика мозгоспецифического белка S100 и антител к белку S-100.

Глава 1. Экспериментальные исследования.

Изучение антистрессорного действия тенотена и диазепама в зависимости от типа индивидуальной реакции животных на стресс.

Методы и материалы

1. Метод разделения животных на разные типы индивидуального реагирования на стрессорную ситуацию.

1.1. Оценка типа индивидуального эмоционального реагирования на стрессорную ситуацию и разделение животных на высоко- и низкоактивных по методике Nomura.

1.2. Оценка типа индивидуального эмоционального реагирования1 на стрессорную ситуацию и разделение животных на высоко- и низкоактивных на освещенной малой площадке по методике Broudy, Nauta.

2. Методика оценки эмоционального стресса у высоко- и низкоактивных животных на модели конфликтной ситуации.

3. Методика оценки эмоционального стресса у высоко- и низкоактивных животных на модели приподнятого крестообразного лабиринта.

4. Методика оценки эмоционального стресса у высоко- и низкоактивных животных в тесте открытого поля.

5. Методика стресса ожидания боли на модели условного эмоционального рефлекса («условный страх»).

5.1. Методика оценки спонтанной эмоциональной реакции в условиях стресса ожидания боли у высоко- и низкоактивных животных.

5.2. Методика оценки эмоциональной реакции в условиях стресса ожидания боли при дополнительной провокации у высоко- и низкоактивных животных.

6. Методика оценки нарушения координации движений

7. Животные; вещества, способ их введения и дозы.

8. Методы статистической обработки результатов.

Результаты экспериментального исследования

1. Разделение крыс на различные типы индивидуального реагирования на стрессорную ситуацию.

1.1. Оценка типа эмоционального реагирования на стрессорную ситуацию и разделение животных на высоко- и низкоактивных по методике Nomura.

1.2. Оценка индивидуальной эмоциональной реакции на стресс высоко- и низкоактивных животных (разделенных по методу Nomura) в тесте освещенной малой площадки по методике Broudy, Nauta.

1.3. Оценка индивидуальной эмоциональной реакции на стресс высоко- и низкоактивных животных (разделенных по методу Nomura) в тесте освещенной малой площадки при исгТользовании провоцирующих тест стимулов.

2. Изучение действия тенотена и диазепама на эмоциональную реакцию на стресс высоко- и низкоактивных животных по методике Broudy, Nauta.

3. Изучение действия тенотена и диазепама на проявления эмоционального стресса у высоко- и низкоактивных животных на модели конфликтной ситуации.

4. Изучение действия тенотена и диазепама на проявления эмоционального стресса у высоко- и низкоактивных животных на модели приподнятого крестообразного лабиринта.

5. Изучение действия тенотена и диазепама на проявления эмоционального стресса у высоко- и низкоактивных животных в тесте открытого поля.

6. Изучение действия тенотена и диазепама на стресс ожидания боли у высоко- и низкоактивных животных на модели условного эмоционального рефлекса («условный страх»).

6.1. Изучение влияния тенотена и диазепама на спонтанную эмоциональную реакцию в условиях стресса ожидания боли.

6.2. Изучение влияния тенотена и диазепама на эмоциональную реакцию в условиях стресса ожидания боли при дополнительной аверсивной провокации.

7. Изучение миорелаксатного действия тенотена и диазепама у высоко- и низкоактивных крыс.

Глава 2. Изучение антистрессорного действия тенотена в сравнении с диазепамом у пациентов с разным типом эмоциональной реакции на стресс на поликлиническом стоматологическом приеме.

2.1. Методы и материалы клинического исследования.

2.2. Результаты клинического исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности антистрессорного действия тенотена (антитела к мозгоспецифическому белку S-100) в зависимости от типа эмоционально-стрессовой реакции (экспериментальное и клиническое исследования)»

Приоритетным достижением отечественной науки является установление зависимости эффекта психотропных веществ от наследственно контролируемого типа ответа на эмоционально-стрессовую реакцию (Середенин С.Б. и соавт., 1982, 1998, 2001; Середенин С.Б.,2004). Установлена связь наследственно детерминированного типа эмоционально-стрессовой реакции с качественным эффектом бензодиазепиновых транквилизаторов (диазепама, феназепама и гидазепама) и анксиолитиков нового типа (афобазол, ладастен).

В последние годы при поиске новых нейропсихотропных препаратов внимание исследователей привлекают нейропептиды и мозгоспецифические белки. Среди них существенный интерес представляет семейство мозгоспецифических белков S-100, которые являются важнейшими регуляторами интегративной деятельности мозга, принимая участие в реализации фундаментальных базовых функций нейронных систем, таких как генерация и проведение нервного импульса, синаптическая передача (Штарк М.Б., 1985; Donato, 2001; Heizmann et al., 2002) и определяют иммунные функции ЦНС (Adami et al., 2001; Rothermundt et al., 2003). В ряде экспериментов показана стресс-протекторная роль белка S100B в условиях острого повреждающего воздействия.

В настоящее время не существует низкомолекулярных лигандов, с помощью которых можно было бы регулировать активность белка S100. Однако воздействие на функции белка S100 возможно осуществить с помощью поликлональных антител к белку S100, которые способны блокировать индукцию длительной потенциации (ДПТП) в срезах гиппокампа и изменять мембранотропные эффекты (Lewis, Teyler, 1986; Эпштейн О.И. и соавт. 1999а; Мотин В.Г. и соавт., 2002; Rebaudo et al., 2000). Принципиально новым направлением регуляторного воздействия на белок S100 является использование антител к белку S100 в сверхмалых дозах (Эпштейн О.И.,1999; 2002.; 2003).

Установлено, что антитела к мозгоспецифическому белку S-100 в сверхмалых дозах оказывают модифицирующее влияние на подавляющий эффект нативной антисыворотки к белку S-100, вызывая отмену ее блокирующего действия на развитие ДПТП и восстанавливают нарушенную индукцию ДПТП. (Эпштейн О.И. и соавт. 1999; Штарк М.Б. и соавт.,2000). Основываясь на этой идеологии был создан препарат пропротен (НПФ «Материа Медика Холдинг»), который представляет собой аффинно очищенные антитела к мозгоспецифическому белку S-100 в сверхмалых дозах (разведение С1000). В настоящее время пропротен широко применяется в медицинской практике в качестве средства лечения алкогольного абстинентного синдрома и алкогольной мотивации. (Бохан Н.А. и соавт.,2003; Гофман А.Г., и соавт.1997, 2003; Крылов Е.Н.,2003).

В развитие этого направления исследований в НПФ «Материа Медика Холдинг» разработан препарат тенотен, который представляет собой аффинно очищенные антитела к мозгоспецифическому белку S-100 в сверхмалых дозах в разведении С12, СЗО, С200. В экспериментальных исследованиях получены данные о том, что тенотен обладает выраженным стресспротективным, анксиолитическим действием у животных в тесте конфликтной ситуации и по эффективности превосходит пропротен (Хейфиц И.А. и соавт., 2006).

В связи с вышеизложенным, представлялось целесообразным исследовать особенности антистрессорного действия тенотена в сравнении с диазепамом в зависимости от типа индивидуальной реакции животных на стресс, а также изучить особенности антистрессорного эффекта тенотена и диазепама у пациентов с различным типом реагирования на стресс при их применении в качестве средств премедикации на амбулаторном стоматологическом приеме.

Цели и задачи исследования.

Целью исследования явилось изучение особенностей антистрессорного действия тенотена и диазепама в зависимости от типа индивидуальной реакции на стресс у животных в эксперименте и у пациентов на амбулаторном стоматологическом приеме.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности антистрессорного действия тенотена и диазепама у высоко- и низкоактивных животных по шкале Broudy, Nauta.

2. Изучить эффекты тенотена и диазепама у высоко- и низкоактивных животных в условиях наказуемого поведения в конфликтной ситуации.

3. Изучить действие тенотена и диазепама на моторные и сомато-вегетативные проявления стресса у высоко- и низкоактивных животных в условиях приподнятого крестообразного лабиринта.

4. Изучить действие тенотена и диазепама на проявления эмоционального стресса у высоко- и низкоактивных животных в тесте открытого поля.

5. Изучить действие тенотена и диазепама на стресс ожидания боли у высоко-и низкоактивных животных с оценкой моторных и сомато-вегетативных проявлений стресса.

6. Изучить особенности антистрессорного действия тенотена в сравнении с диазепамом у пациентов с разным типом эмоциональной реакции на стресс на поликлиническом стоматологическом приеме.

Научная новизна

Показано, что белые нелинейные крысы, разделенные по типу индивидуальной реакции на эмоциональный стресс на высоко- и низкоактивных (пассивных) в тесте вынужденного плавания по Nomura, сохраняют тип поведенческого ответа и в других стрессорных ситуациях: конфликтной ситуации, приподнятого крестообразного лабиринта, тесте Broudy, Nauta, открытого поля. Вместе с тем, высоко- и низкоактивные крысы достоверно не отличаются по выраженности вегетативных реакций на стресс.

Установлено, что антистрессорный эффект тенотена (2,5 мл/кг) и диазепама (1,5 мг/кг) в тестах Broudy, Nauta, конфликтной ситуации, приподнятого крестообразного лабиринта, открытого поля, стресса ожидания боли зависит от типа индивидуальной реакции животного на стресс. Тенотен и диазепам нормализуют поведение высокоактивных крыс, в тесте Broudy, Nauta, уменьшая их активность, однако у низкоактивных животных тенотен активирует поведение, тогда как диазепам не обладает достоверным эффектом. Тенотен обладает выраженным антистрессорным эффектом у высокоактивных и, особенно, у низкоактивных крыс при стрессе ожидания боли, в условиях конфликтной ситуации и приподнятого крестообразного лабиринта, тогда как диазепам, наоборот, более эффективен у высокоактивных животных. Оба препарата уменьшают сомато-вегетативные проявления стресса ожидания боли как у пассивных, так и у активных крыс.

На стоматологическом поликлиническом приеме тенотен, также как диазепам (седуксен) и феназепам, устраняет тревогу, улучшает самочувствие и настроение у больных с низким, умеренным и высоким уровнем ситуационной тревожности. Тенотен не вызывает изменения артериального давления, но уменьшает частоту сердечных сокращений. Не уступая диазепаму и феназепаму по антистрессорной активности, тенотен не вызывает свойственных им побочных эффектов. Тенотен обладает значительно большей эффективностью, чем диазепам в устранении проявлений беспокойства, тревоги и страха у пациентов с заторможенной реакцией на стресс и имеет сходную активность с диазепамом в устранении тревоги у пациентов с активной реакцией.

Научно-практическая ценность.

Установлено, что тенотен обладает выраженным 1 анксиолитическим, антистрессорным действием и имеет преимущества перед известными препаратами - диазепамом и феназепамом. На стоматологическом поликлиническом приеме показано, что тенотен (4 таблетки) оказывает выраженное анксиолитическое действие у больных, испытывающих тревогу и страх перед лечением, не уступает по эффективности седуксену (5 мг) и феназепаму (1 мг) и не имеет побочных эффектов. Уровень ситуационной тревожности под влиянием тенотена нормализуется в среднем у 80-90% пациентов.

Полученные данные обосновывают целесообразность использования тенотена в качестве эффективного и безопасного средства премедикации пациентов на амбулаторном стоматологическом приеме у лиц с высокой, средней и низкой степенью напряжения, тревоги и страха у пациентов с пассивной и с активной индивидуальной реакцией на стресс.

Основные положения, выносимые на защиту.

Тенотен обладает выраженным антистрессорным, анксиолитическим эффектом и имеет преимущества перед известными анксиолитическими средствами диазепамом и феназепамом, которые заключаются в отсутствии побочных эффектов, свойственных для этих препаратов.

Антистрессорный эффект тенотенаи диазепама в тестах Broudy, Nauta, конфликтной ситуации, приподнятого крестообразного лабиринта, открытого поля, стресса ожидания боли зависит от типа индивидуальной реакции животного на стресс. В противоположность диазепаму тенотен оказывает активирующее действие у животных с пассивной, заторможенной реакцией на стресс и нормализующее действие у высокоактивных животных.

Тенотен обладает выраженным антистрессорным действием у больных, испытывающих тревогу и страх перед лечением на стоматологическом поликлиническом приеме, и не уступает по эффективности диазепаму и феназепаму. При этом, эффект тенотена наблюдается как у пациентов с заторможенной, так и с активной индивидуальной реакцией на стресс.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на: международном конгрессе «Прогресс в нейронауках для медицины и психологии» Крым, Судак, 2004 и 2005 г. и Международном междисциплинарном семинаре "Прогресс в биотехнологии и нейробиологии - интегративная медицина. Хургада, Египет, 2004 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы: 2 статьи в научных журналах и 2 тезисов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, собственных экспериментальных исследований, изложенных в 2-х главах, обсуждения

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Духина, Инесса Анатольевна

Выводы

1. Крысы, разделенные по типу индивидуальной реакции на эмоциональный стресс на высоко- и низкоактивных (пассивных) животных в тесте вынужденного плавания по Nomura, сохраняют тип индивидуального ответа и в других стрессорных ситуациях: тесте Broudy, Nauta, конфликтной ситуации, приподнятого крестообразного лабиринта, открытого поля. Во всех ситуациях высокоактивные животные сохраняют активный тип индивидуальной эмоциональной реакции на стресс, а низкоактивные - заторможенное поведение. Вместе с тем, высоко- и низкоактивные крысы достоверно не отличаются по выраженности вегетативных реакций на стресс.

2. Антистрессорный эффект тенотена (2,5 мл/кг) и диазепама (1,5 мг/кг) в тестах Broudy, Nauta, конфликтной ситуации, приподнятого крестообразного лабиринта, открытого поля, стресса ожидания боли зависит от типа индивидуальной реакции животного на стресс.

3. Тенотен (2,5 мл/кг) и диазепам (1,5 мг/кг) в тесте Broudy, Nauta нормализуют поведение высокоактивных крыс, уменьшая их активность. У низкоактивных животных тенотен, наоборот, активирует поведение, уменьшая в 2 раза процент крыс с реакцией замирания, тогда как диазепам не обладает достоверным эффектом у крыс с этим типом реакции на стресс.

4. Тенотен оказывает сходный с диазепамом эффект у высокоактивных крыс, но обладает достоверно большей активностью в сравнение с диазепамом у низкоактивных крыс в тестах конфликтная ситуация и приподнятый крестообразный лабиринт.

5. Тенотен не изменяет двигательное и исследовательское поведение высокоактивных крыс, но достоверно увеличивает число горизонтальных перемещений и число актов груминга у низкоактивных животных в тесте открытого поля. Диазепам у высокоактивных животных оказывает угнетающее седативное действие на двигательную активность (горизонтальные и вертикальные перемещения). Тенотен и диазепам как у высоко-, так и у низкоактивных животных вызывает достоверное увеличение числа перемещений животных в центре освещенного поля, уменьшение числа фекальных болюсов и мочеиспусканий, что свидетельствует об их анксиолитическом эффекте.

6. В условиях стресса ожидания тенотен оказывает антистрессорный эффект у животных как с реакцией замирания, так и с активной реакцией на стресс и увеличивает (в 4,3 раза) процент животных со спокойной реакцией на ситуацию. Диазепам обладает антистрессорным действием преимущественно у крыс с активной реакцией на стресс и малоэффективен у животных с пассивной реакцией замирания. Тенотен и диазепам уменьшают сомато-вегетативные проявления стресса ожидания боли как у пассивных, так и у активных крыс.

7. На стоматологическом поликлиническом приеме тенотен, также как диазепам (седуксен) и феназепам, устраняет тревогу, улучшает самочувствие и настроение у больных с низким, умеренным и высоким уровнем ситуационной тревожности. Тенотен не вызывает изменения артериального давления, но уменьшает частоту сердечных сокращений. Не уступая диазепаму и феназепаму по антистрессорной активности тенотен не вызывает свойственных им побочных эффектов.

8. Тенотен обладает значительно большей эффективностью, чем диазепам в устранении проявлений беспокойства, тревоги и страха у пациентов с пассивной реакцией на стресс и имеет сходную активность с диазепамом в устранении тревоги у пациентов с активной индивидуальной реакцией на стресс.

9. Полученные данные обосновывают целесообразность использования тенотена в качестве эффективного и безопасного средства премедикации пациентов на амбулаторном стоматологическом приеме у лиц с высокой, средней и низкой степенью напряжения, тревоги и страха у пациентов с пассивной и с активной индивидуальной реакцией на стресс.

Практические рекомендации.

В результате выполненных исследований можно сформулировать следующие практические рекомендации по индивидуально направленной коррекции состояния стресса у пациентов на амбулаторном стоматологическом приеме.

Для пациентов с высокой степенью напряжения, тревоги и страха рекомендуется использование тенотена в дозе 2+2 таблетки с интервалом в 5 минут за 20 минут до начала лечения.

Для пациентов с умеренным уровнем напряжения и тревоги тенотен рекомендуется в дозе 1+1 таблетки за 20 минут до начала лечения.

Тенотен можно назначать пациентам как с беспокойным, так и с заторможенным типом реакции на стрессорную ситуацию.

Апробированная медикаментозная подготовка пациента устраняет тревогу, страх, эмоциональный дискомфорт, вызванный ожидаемым болевым воздействием, снимает напряжение у врача стоматолога, создает условия комфорта при работе.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Духина, Инесса Анатольевна, 2006 год

1. Авдеева Н.Н, Анциферова Л.И., Арсеньев А.С.- Психологический словарь // ред. Зинченко В.П., Мещеряков Б.Г.- 2 изд.- Педагогика-Пресс, Москва, - 1996,- 440 С.

2. Аведисова А.С., Панюшкина С.В., Коган Б.М.- К вопросу о патогенетическом обосновании дифференцированной психофармакологии тревожных состояний// Социальная и клиническая психиатрия. 1995,- Т.З.- С.106-113.

3. Александрова Н.В., Гофман А.Г., Крылов Е.Н., Эпштейн О.И. Опыт использования потенцированных препаратов при купировании абстинентного синдрома и опийного абстинентного синдрома // Бюлл. СО РАМН.-1999.-№1.- с.95-99.

4. Александровский Ю.А. Психиатрия и психофармакотерапия.// Избранные лекции и выступления.//М. Издательский дом ГЭОТАР-МЕД. -2004.-С.432.

5. Александровский Ю.А., Руденко О.М., Незнамов Г.Г. и др. Унифицированная система оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными нервно-психическими расстройствами. М. 1984; 69.

6. Аракелов Г.Г. Стресс и его механизмы// Вестник МГУ, сер.14 Психология.- 1995.- Т.4.- С. 45-54.

7. Арушанян Э.Б., Анксиолитические средства// Ставрополь.- 2001.- С.240

8. Бизяев А.Ф., Иванов С.Ю., Лепилин А.В., Рабинович С.А. Обезболивание в условиях стоматологической поликлиники. М,- 2002, 140 с.

9. Боровиков В.П.// Статистика: искусство анализа данных на компьютере для профессионалов. С/П, Питер, 2001.

10. Ю.Бохан Н.А., Аболонин А.Ф., Крылов Е.Н. и др. Сравнительная эффективность препарата "Пропротен-100" при лечении больных алкоголизмом на этапе формирования терапевтической ремиссии. Бюлл экспер биол мед 2003; Приложение 1: 91-96.

11. И.Вальдман А.В. Психофизиологические аспекты эмоционального стресса// Вестн. АМН СССР.- 1975.- № 8,- С. 26-33.

12. Вальдман А.В. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса// М Медицина,- 1979,- 360 С.

13. Вальдман А.В., Александровский Ю.А. Психофармакотерапия невротических расстройств// М. Медицина - 1987. - 288 С.

14. Воронина Т.А., Вихляев Ю.И., Неробкова Л.Н. и др. Фармакология феназепама.// Кн. "Феназепам" (Богатский А.В. ред).- Киев,- Наукова Думка.-1982.- С.87-169.

15. Воронина Т.А. Спектр фармакологической активности гидазепама и его место среди известных транквилизаторов.// Кн. "Гидазепам" ( Андронати С.А., Воронина Т.А., Головенко Н.Я. ред.).- Киев,- изд. Наукова Думка,-1992.- С.63-75.

16. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска анксиолитиков нового поколения// Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002,-т.65(5).-с.4-17 .

17. Воронина ТА, , Молодавкин Г.М., Дугина Ю.Л., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Спектр психотропных эффектов пропротена.// Поликлиника. -2003. №1. С.32-33.

18. Воронина Т.А., , Молодавкин Г.М., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Анксиолитический эффект "Пропротена" в условиях наказуемого и ненаказуемого поведения.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. - Приложение 1. - С.31-33.

19. Воронина Т.А., , Молодавкин Г.М., Дугина Ю.Л., Сергеева С.А., Эпштейн О.И. Экспериментальное исследование анксиолитической и антидепрессивной активности пропротена.// Архив психиатрии. Киев. -2003. - Т.9. - №1 (32). - С.47-48.

20. Гайнутдинов Х.Л., Штарк М.Б. Монокпональные антитела в нейробиологии (ред. Штарк М.Б., Старостина М.В.)// Новосибирск,- 1995.-с.121-143.

21. Гофман А.Г., Кожинова Т.А., Крылов Е.Н. и др. Применение антиоксидантов в качестве средств купирования алкогольного абстинентного синдрома // Новые направления в создании лекарственных средств. Конгресс "Человек и лекарство".М,- 1997.-е. 35.

22. Гофман А.Г., Пятницкая И.Н., Валентик Ю.В. и др. Препарат "Пропротен-100" в купировании алкогольного абстинентного синдрома. Бюлл экспер биол мед 2003; Приложение 1: 86-90.

23. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Проблема инсульта в России //Ж. неврол. и психиатр, им.С.С.Корсакова. 2003. вып.9 (прил. Инсульт). С.3-7.

24. Иноземцев А.Н., Воронина Т.А., Прагина Л.Л. и др., Различие в эффектах пирацетама и феназепама при эмоциональном напряжении,вызываемом пространственной переделкой навыка.// Экспер. и Клин. Фармакол., 1997.-Т.59,- N 6,- С.101-103.

25. Калуев А.В. Новые проблемы в ГАМК-ергической фармакологии тревожности//Эксперим. и клин. Фармакология. 1997,-Т.60.-№5,- С.3-7.

26. Калуев А.В. Стресс, тревожность и поведение // Киев. Центр физико-биохимических проблем.- 1998.- 98 С.

27. Козловский В.Л. От патогенеза тревоги к применению анксиолитиков // Психиатр, и психофармакотерап, 2002. Т.4. №2. С.51-54.

28. Крылов Е.Н. Психотропная активность препарата пропротен-100. Бюлл экспер биол мед 2003; Приложение 1: 97-101.

29. Лазарус Р.И. Теория стрессса и психофизиологические исследования. Эмоциональный стресс. Л. 1970. С. 178-208.

30. Ларенцова Л.И. Профессиональный стресс врачей-стоматологов и методы его коррекции.//Дисс. докт. мед. наук. М. 2003.

31. Ларенцова Л.И. Профессиональный стресс врачей стоматологов, М., 2004. Медицинская книга. 148 с.

32. ЗЭ.Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: концепция долговременной адаптации// Москва.- Дело.-1993,- 138 С.

33. Молодавкин Г.М., Т.А.Воронина, А.Л.Мдзинаришвили. Особенности влияния фармакологических веществ разных классов на вынужденное плавание у крыс. Эксперим. и клин, фармакол., 1994, т. 57, № 1, с.З. -5.

34. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А. Многоканальная установка для поиска транквилизаторов и изучения механизма их действия по методу конфликтная ситуация // Эксперим. и кпинич. фармакология. 58 (2): 54-56.1995.

35. Мотин В.Г., Никитин В.П., Шерстнев В.В. Влияние антител против белка S100B на синаптическую передачу и долговременную потенциациюнейронов области СА1 гиппокампа крысы. Бюлл. Экспер. биол. мед 2002; 133. 2: 132-135.

36. Нуллер Ю.Л. Тревога и ее терапия // Психиатр, и психофармакотерап. 2002. Т.4. №2. С. 46-48.

37. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии (продолжение)// Патофизиология. 2000 и 2001. - № 1 - С. 2631; №2 - С.18 - 25; №3 - С. 20-26; №4 - С. 22-29.

38. Раевский К.С. Антидепрессанты: нейрохимические аспекты механизма действия // Психиатр, и психофармакотерап. 2001. Т.З. №5. С. 162-166.

39. Рейковский Я. Экспериментальная психология эмоций// Прогресс.-Москва.- 1979.- 392 С.

40. Середенин С.Б., Бледнов Ю.А., Бадыштов Б.А. О роли наследственности в реакциях на лекарственные средства//Итоги науки и техники, серия "Генетика человека". 1982. - Т. 6. - С. 90 - 141.

41. Середенин С.Б., Бледнов Ю.А., Дурнев А.Д., Гордей М.Л. Фармакогенетическое исследование и оценка мутагенных свойств гидазепама//Гидазепам. Киев.: Наукова думка, 1992. - С. 92-103.

42. Середенин С.Б., Виглинская И.В., Колик Л.Г., Исследование анксиолитического действия нового производного 2-меркаптобензамидазола у MR и MNRA крыс// Экспер. и Клин. Фармакол.,1997, т.60, N 3. С.3-6.

43. Середенин С.Б. Воронина Т.А., Незнамов Г.Г. Бледнов Ю.А., Бадыштов Б.А., Виглинская И.В., Козловская М.М., Колотилинская Н.В., Яркова М.А., Фармакогенетическая концепция анксиоселективного эффекта// Вестник РАМН.- 1998.- № 11.- С.3-9.

44. Середенин С.Б., Бадыштов Б.А., Незнамов Г.Г., Махнычева А.Л., Колотилинская Н.В., Надоров С.Н. Прогноз индивидуальных реакций на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы// Экспер и клин фармакол.- 2001.- Т.64.- №1.- С.3-12.

45. Середенин С.Б. Генетические механизмы индивидуальной чувствительности к лекарственным средствам//Первая международная конференция "Клинические исследования лекарственных средств". Материалы конференции. М.:Святигор, 2002. - С. 5-11.

46. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М.: МИА, 2004.

47. Силькис И.Г. Универсальный постсинаптический механизм пластичности в стриатуме, неокортексе, гиппокампе и мозжечке // Росс. Физиол. Ж. Им. И.М.Сеченова 2000. Т.86. №5. С.519 531.

48. Симонов П.В. Созидающий мозг // Наука.- Москва.- 1993,- 112 С.

49. Словарь физиологических терминов, М., Наука.- 1987.- С.364.

50. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине: Руководство для врачей М.: Медицинское информационное агентство, 2001. 256 с.

51. Судаков К.В. Новые акценты классической концепции стресса.// Бюлл. Экспер. Биол. и Мед. -1997. Т.2. - С. 124-130.

52. Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В., Рыбникова Е.А. Кортикотропин-рилизинг гормон в интеграции эндокринных функций и поведения // Успехи физиол.наук. 2003. Т.34. №4. С.75-92.

53. Штарк М.Б., Мозгоспецифические белки (антигены) и функции нейрона. Новосибирск, 1985.

54. Эпштейн О.И. Возможные механизмы действия потенцированных лекарственных средств и некоторые вопросы функционирования биосистем. Бюлл СО РАМН 1999; 1:.132-149.

55. Эпштейн О.И., Гайнутдинов Х.Л., Штарк М.Б. Влияние гомеопатических доз антител к антигену S-100 на электрические характеристики нейрональных мембран// Бюлл Экспер. Биол. и Мед. -19996.-127.-№4,-с.466-477.

56. Эпштейн О.И., Воробьева Т.В., Берченко О.Г., Гейко В.В., Гарбузова С.Н., Бевзюк Д.А. Влияние потенцированной формы антител к мозгоспецифическому белку S-100 на интегративную деятельность мозга // Бюлл Экспер. Биол. и Мед.- 1999в,- № 5.-С.547-549

57. Эпштейн О.И., Регуляторные возможности сверхмалых доз. Бюлл экспер биол мед 2002; Приложение 4:.8-14.

58. Эпштейн О. И. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. Автореф. Диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Томск 2003; 48.

59. Эпштейн О.И., Молодавкин Г.М., Воронина Т.А., Сергеева С.А. Антидепрессивные свойства пропротена и амитриптиллина: сравнительное экспериментальное исследование. Бюллетеньэкспериментальной биологии и медицины. 2003. - Приложение 1. -С.34-36.

60. Эпштейн О.И., Штарк М.Б., Дыгай A.M., Сергеева С.А., Гольдберг Е.Д., Петров В.И., Воронина Т.А., Старостина М.В. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функциий. М. Издательство РАМН. -2005,-С. 226.

61. Adami С, Sorci G, Blasi E, et al. S100B expression in and effects on microglia. Glia 2001; 33(2):131-42.

62. Addae J.I., Youssef F.F., Stone T.W. Neuroprotective role of learning in dementia: a biological explanation // J Alzheimers Dis. 2003. Vol.5. №2. P.91-104.

63. Adell A, Celada P, Abellan MT, Artigas F. Origin and functional role of the extracellular serotonin in the midbrain raphe nuclei // Brain Res Brain Res Rev. 2002. Vol.39(2-3). P.154-180.

64. Aldskogius H. Microglia in neuroregeneration // Microsc Res Tech. 2001 Vol.54(1). P.40-46.

65. Bagdy E, Kiraly I, Harsing LG Jr. Reciprocal innervation between serotonergic and GABAergic neurons in raphe nuclei of the rat // Neurochem Res. 2000. Vol.25. №11. P.1465-1473.

66. Bali B, Kovacs KJ. GABAergic control of neuropeptide gene expression in parvocellular neurons of the hypothalamic paraventricular nucleus // Eur J Neurosci. 2003. Vol.18. №6. P.1518-1526.

67. Barraclough R. Calcium-binding protein S-100A4 in health and disease// Biochem. Biophys. Acta.-1998.-v.1448,- N2.- p.190-199.

68. Bourassa M., Bayland J. F. Stress Situations in Dental practice.//Journal 1994. Vol. 60, №1 - P. 65 - 71.

69. Coupland N.J., Nutt D.J.- Neurobiology of anxiety and panic: In: Cholecystokinin and anxiety: from neuron to behavior.- eds J. Bradwein, E. Vasar.- Springer-Verlag.- NY.-1995.- P.1-32.

70. Dawbarn D, Allen SJ. Neurotrophins and neurodegeneration // Neuropathol Appl Neurobiol. 2003. Vol. 29. №3. P. 211-230.

71. Delgado PL, Moreno FA. Role of norepinephrine in depression // J Clin Psychiatry. 2000. Vol.61. Suppl 1. P.5-12.

72. Dhandapani KM, Mahesh VB, Brann DW. Astrocytes and brain function: implications for reproduction II Exp Biol Med (Maywood). 2003. Vol. 228(3). P.253-260.

73. Donato R. S100: a multigenic family of calcium-modulated proteins of the EF-hand type with intracellular and extracellular functional roles. Int J Biochem Cell Biol 2001; 33: 637-668.

74. Esch T, Stefano GB, Fricchione GL, Benson H. The role of stress in neurodegenerative diseases and mental disorders // Neuroendocrine Lett. 2002. Vol. 23(3). P. 199-208.

75. File S.E. Animal models of different anxiety states// In: GABAa receptors and anxiety: from neurobiology to treatment.- N.Y. Raven Press.- 1995.- P.93-113.

76. File S.E. Recent developments in anxiety, stress and depression// Pharmacology, Biochemistry and Behavior.-1996.-V.54.-N 1,- P.3-12

77. Galeffi F, Sinnar S, Schwartz-Bloom RD. Diazepam promotes ATP recovery and prevents cytochrome с release in hippocampal slices after in vitro ischemia //J Neurochem. 2000. Vol. 75(3). P.1242-1249.

78. Geller I., Seifter J. The effects of meprobamate, barbiturates, d-amphetamine and promazine on experimentally induced conflict in the rat// Psychopharmacologia.- 1960,- V.1.- P.482-489.

79. Griebel G., R. J. Rodgers, G. Perrault, and D. J. Sanger. The effects of compounds varying in selectivity as 5-HT(1A) receptor antagonists in three rat models of anxiety// Neuropharmacology.- 2000.-v.24.- p. 1848-1857.

80. Hata, E. Itoh, and H. Nishikawa. Stress-induced anxiety and endogenous anxiogenic substances//Nippon.Yakurigaku.Zasshi.-2000,- v. 115.-p. 13-20.

81. Heizmann C.W., Fritz G., Schafer B.W.- S100 proteins: structure, functions and pathology// Frontiers in Bioscience.- 2002,- v.7.- p.1356-1368.

82. Helmuth L. Neuroscience. A possible target for better benzodiazepines// Science.- 2000,- v. 290,- p. 23-25.

83. Hevers W., Korpi E. R., Luddens H., Assembly of functional alpha6beta3gamma2delta GABA(A) receptors in vitro// Neuroreport.- 2000.- v. 11.-p. 4103-4106.

84. Hutchinson M.A., Smith P.F., Darlington C.L. Tranquillizers in stress.// Progress in Neurobiol.- 1996,- V.49.- P.73-97.

85. Kaufman J, Charney D. Comorbidity of mood and anxiety disorders // Depress Anxiety. 2000. Vol. 12. Suppl 1. P. 69-76.

86. Kempermann G. Regulation of adult hippocampal neurogenesis -implications for novel theories of major depression // Bipolar Disord. 2002. Vol. 4(1). P. 17-33.

87. Kiewitz R., Acklin C., Minder E., Huber P.R., Schafer B.W., Heizmann. S100A1, a new marker for acute myocardial ischemia// Biochem. Biophys. Res. Commun.-2000.- v.274.- p.865-871.

88. Koene P., Vossen J.M. Drug effects on speed of conflict resolution in the skinnerbox// In: Animal Models in Psychopharmacology.- Adv. Pharmacol. Sci.- ( Oliver В., Mos J., Slangen J.L., eds).- Birkhauser Verlag Basel.- 1991,-P.53-58.

89. Lang P.J., Davis M., Ohman A. Fear and anxiety: animal models and human cognitive psychophysiology. J Affective Disorders 2000; 61: 137-159.

90. Lee AL, Ogle WO, Sapolsky RM. Stress and depression: possible links to neuron death in the hippocampus // Bipolar Disord. 2002. Vol. 4(2). P. 117-128.

91. Lelas S., Gerak L. R., France C. P., Antagonism of the discriminative stimulus effects of positive gamma-aminobutyric acid(A) modulators in rhesus monkeys discriminating midazolam// J.Pharmacol.Exp. Ther.- 2000. -v. 294.-p. 902-908.

92. Lewis D., Teyler T.J., Anti-S-100 serum blocks long-term potentiation in hippocampal slice// Brain Res.- 1986.- v.383- N1-2.-p.159-164.

93. Lister R.G. The use of plus-maze to measure anxiety in the mouse// Psychopharmacology.- 1987,-V.92.- P.180-185.

94. Maer S.F. Learned helpessness: Relationships with fear and anxiety// In: Stress from synapse to syndrome.- (eds S.C.Stanford, P.Salmon ).-Academic Press.- London.-1993,- P.301-316.

95. MacDonald BK, Cockerell ОС, Sander JW, Shorvon SD. The incidence and lifetime prevalence of neurological disorders in a prospective community-based study in the UK // Brain. 2000. Vol. 123 (Pt 4). P. 665-676.

96. McNaughton N. Stress and behavioural inhibition// In: Stress from synapse to syndrome.- ( eds S.C.Stanford, P.Salmon).- Academic Press.-London.-1993.- P.191-206.

97. Manji HK, Duman RS. Impairments of neuroplasticity and cellular resilience in severe mood disorders: implications for the development of novel therapeutics // Psychopharmacol Bull. 2001. Vol. 35(2). P. 5-49.

98. Miczek K.A., Weerts E., Haney M. Neurobiological mechanisms controlling aggression: preclinical developments for pharmacotherapeutic interventions (review)// Neurosci. Biobehav. Rev.- 1994,- V.18 .-P.97-110.

99. Miklos IH, Kovacs KJ. GABAergic innervation of corticotropin-releasing hormone (CRH)-secreting parvocellular neurons and its plasticity as demonstrated by quantitative immunoelectron microscopy // Neuroscience. 2002. Vol. 113(3). P. 581-592.

100. Nagatsu T, Mogi M, Ichinose H, Togari A. Changes in cytokines and neurotrophins in Parkinson's disease // J Neural Transm Suppl. 2000. №60. P.277-290.

101. Nomura S., Shimizu J., Kinjo M. et al. A new behavioral test for antidepressant drugs// Eur. J. Pharmacol.-1982.-v.83.-N3-4.- p.171-175.

102. Nutt D.J. The pharmacology of human anxiety// Pharmacology and Therapy.- 1990.-V.47.- P.233-366.

103. Nutt DJ, Malizia AL. New insights into the role of the GABA(A)-benzodiazepine receptor in psychiatric disorder // Br J Psychiatry. 2001. Vol. 179. P. 390-396.

104. Pardridge WM. Neurotrophins, neuroprotection and the blood-brain barrier//CurrOpin Investig Drugs. 2002. Vol. 3(12). P. 1753-1757.

105. Pellow S., Chopin P., File S.E., Driley M. Validation of open-close arm entries in an elevated plus maze as a measure of anxiety in the rat// J. Neurosci. Meth.- 1985.-V.14,- P. 149-167.

106. Poindexter A. R. Phenobarbital, propranolol, and aggression// J.Neuropsychiatry. Clin.Neurosci.-2000,-v. 12.(3.).-p.413.

107. Quinlan J. J., Firestone L, Homanics G. E., Mice lacking the long splice variant of the gamma 2 subunit of the GABA(A) receptor are more sensitive to benzodiazepines// Pharmacol.Biochem.Behav.-2000.- v. 66(2.).-p. 371-374.

108. Rebaudo R, Melani R, Balestrino M, et al. Antiserum against S-100 protein prevents long term potentiation through a cAMP-related mechanism. Neurochem Res 2000; 25(4):541-545.

109. Roche M, Commons KG, Peoples A, Valentino RJ. Circuitry underlying regulation of the serotonergic system by swim stress // J Neurosci. 2003. Vol. 23(3). P. 970-977.

110. Rodgers R.J., Johnson N.J. Factor analysis of spatiotemporal and ethological measures in the murine elevated plus-maze test of anxiety// Pharmacol. Biochem. Behav.-1995.- V.52.- N 2 P.297-303.

111. Rommer В., Ingebritsen Т., Kongstad P., Borgsen S.E. Traumatic brain damage: serum S-100 protein measurements related to neuroradiological findings// J. Neurotrauma.- 2000.- v. 17.- p.641-647.

112. Rothermundt M, Peters M, Prehn JH. S100B in brain damage and neurodegeneration. Microsc Res Tech 2003; 60(6):614-32.

113. Salehi A, Delcroix JD, Mobley WC. Traffic at the intersection of neurotrophic factor signaling and neurodegeneration // Trends Neurosci. 2003. Vol. 26(2). P. 73-80.

114. Schwartz-Bloom RD, Sah R. gamma-Aminobutyric acid(A) neurotransmission and cerebral ischemia //J Neurochem. 2001. Vol. 77(2). P. 353-371.

115. Sheng J.G., Mrak R.e., Bales K.R., Cordell S.M., Paul R.A., Jones R.A. et al. Overexpression of the neurotrophic cytokines S100 beta precedes the appearance of neurotic beta amyloid plaques in APPV717F mice// J. Neurochem.- 2000,- v.74.- p. 295-301.

116. Stiles J. Neural plasticity and cognitive development // Dev Neuropsychol. 2000. Vol. 18(2). P. 237-272.

117. Triet D.Animal models for the study of anti-axiety agents, a review// Neurosci. Biobehav. Reviews.- 1985.-V.9.- P.203-222.

118. Vaidya VA, Duman RS. Depresssion-emerging insights from neurobiology // Br Med Bull. 2001. Vol. 57. P. 61-79.

119. Vogel J., Beer В., Clody D., A simple and reliable conflict procedure for testing anti-anxiety agents// Psychopharmacologia.-1971,-V.21.- P. 1-7.

120. Yu W.H., Frazer P.E. S100 p interaction with tau is promoted by zinc and inhibited by hyperphosphorylation in Alzheimer's disease// J. Neuroscience.- 2001.- v.21.- p.2240-2246.

121. Zeng J, Kitayama I, Yoshizato H, et al. Increased expression of corticotropin-releasing factor receptor mRNA in the locus coeruleus of stress-induced rat model of depression // Life Sci. 2003. Vol. 73(9). P. 1131-1139.