Организация фолликулов и парафолликулярных регионов яичников на этапах их позитивного и атретического развития (иммуноцитохимические аспекты) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.25, кандидат медицинских наук Бичерова, Ирина Анатольевна

• Бичерова, Ирина Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бичерова, Ирина Анатольевна

ВВЕДЕНИЕЗ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИСС ЛЕДОВ АНИ41 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И PIX ОБСУЖДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Организация фолликулов и парафолликулярных регионов яичников на этапах их позитивного и атретического развития (иммуноцитохимические аспекты)»

Актуальность проблемы. В настоящее время актуальность проблемы овофолликулогенеза обусловлена высокой частотой заболеваний яичников, связанных с нарушениями процесса их развития, возникновением в репродуктивном периоде дисфункциональных состояний, возможностью бесплодия (Amsterdam A., Sasson R., 2002; Г.Т.Сухих и др. 2006 и многие другие). Накопленные данные позволяют сделать заключение, что женские половые железы относятся к наиболее динамичным системам организма, характеризующимся не только сложностью происходящих в них морфогенетических преобразований (для развивающихся фолликулов характерен целый комплекс тканей с высокой динамикой развития за очень короткий период времени), но и сложностью и многообразием механизмов регуляции их функции.

Литературные данные и проведенная большая работа в нашей лаборатории свидетельствуют, что система регуляции фолликулогенеза представлена сложным иерархическим комплексом, включающим гипоталамический, гипофизарный и гонадный уровни. Кроме того, в регуляции развития яичников и фолликулогенеза принимают участие гормоны периферических эндокринных желез (щитовидной, надпочечников) (Алкадарская И.М. 1980; Миловидова Н.С. 1987; Волкова О.В., Боровая Т.Г. 1998). Нарушение физиологического баланса гормонов и других биологически активных веществ в рассматриваемой системе неблагоприятно влияет на органогенез и гистофизиологию яичников па последовательных этапах развития.

Однако, полученные данные, и в том числе в нашей лаборатории, свидетельствуют, что именно внутрияичниковым, внутрифолликулярным механизмам принадлежит ключевая роль в физиологическом течении фолликулогенеза, ибо они опосредуют и модулируют действие центральных и многих других механизмов регуляции (О.В.Волкова,3Т.Г.Боровая 1999; Боярский К. Ю. 2001; Weestergaad L. et al. 2004; Erickson G. et al. 2007).

Локальные биологически активные соединения модифицируют центральные влияния и в случае их недостаточности определенное время даже поддерживают региональный гомеостаз фолликула в границах физиологической нормы (Бурлеев В.А. и др. 1998; Adashi A. et al. 2000; Erickson G. et al. 2001).

В настоящее время сохраняется пристальное внимание к локальным регуляторным механизмам. Именно им принадлежит определяющая роль в селекции фолликулов, генезе атрезии, ановуляторных состояний и бесплодия. Среди ведущих влияний этих механизмов: различия в активности рецепции фолликулами гонадотропных гормонов, разные уровни интрафолликулярного синтеза эстрадиола, неравноценное гемообеспечение фолликулярных регионов и многое другое. (Zeleznik A.J. 1981; Shipper 1., Hop W. and Fauser B. 1998; Stouffer R., Dahl К. 2002).

К таким местным модуляторным механизмам относятся, неспецифичекие факторы роста и многочисленные внутриклеточные белки — регуляторы процессов пролиферации и апоптоза (Diebold J., Baretton G., Felcgner M. et al. 1996; Curry Т.Е., Osteen K.G. 2003; Cristina С., Diaz-Torga G. 2005).

Наиболее яркими и информативным белками, отражающими протекающие синтетические процессы в клетках и тканях, являются белки Ki-67 и PCNA. К белкам, регулирующим процессы апоптоза относятся белки семейства Вс1-2, р-53, каспазы. В исследованиях последних лет уделено большое внимание экспрессии этих белков и факторов элементами яичника (Sirotkin A.V., Dukesova J. 2002; Spicer L.J. 2004; Butt A.J., Dickson K.A., Jambazov S. et al. 2005; Dragovic R.A., Ritter L.J. 2005; McNatty K.P., Fidler A.E. 2006).Наиболее широко изучается пролиферативная активность, механизмы клеточных иммунологических взаимодействий, механизмы апоптоза клеток созревающих иатрезирующихся фолликулов (Huirne J. and Lambalk С. 2001; Gougeon L. 2004).

С аспектом проблемы фолликулярной селекции тесно сопряжено и дальнейшее исследование систем передачи гормональных сигналов в соматических клетках фолликулярных гистионов, от состояния которых во многом зависит реализация всего комплекса регуляторных сигналов, поступающих в фолликул, включая местные пара- и аутокринные влияния. К таким вторичным мессенджерным системам относятся аденилилцпклазная система, фосфатидилинозитольный механизм, принимающий участие в механизме передачи гормональных сигналов соматическим клеткам фолликулов в процессе роста и атрезии (Кулинский В.И. 1997; Волкова О.В., Боровая Т.Г.2000; Kodaman Р.Н., Behrman H.R. 2005; Emmen J.M., Couse J.F. 2008).

Цель и задачи исследованияПолучить новую информацию о структурно-цитохимической организации фолликулов яичников и их тканевого микроокружения. Выявить внутриклеточные белки и факторы роста в различных структурах яичников и проследить динамику этих химических соединенеий на этапах позитивного и атретического овофолликулогенеза, развития желтых тел.

Для этих целей использовать комплексный морфологический, иммуногистохимический анализ структур яичников:1. Провести исследование спектра белков, участвующих в процессах пролиферации и регуляции апоптоза в указанных структурах (белки PCNA, Ki-67, Bcl-2, р-53, каспаза-9).

2. Исследовать распределение неспецифических факторов роста (васкулярного эндотелиального, эпидермального, инсулиноподобного фактора роста-1) и оценить их роль в процессе овофолликулогенеза и лютеогенеза.

3. Исследовать состояние внутри- и парафолликулярного матрикса на примере системы матриксных метал л опротеиназ-1,9 и тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ-1,2.

4. Исследовать состояние гормонтрансдукторньтх систем соматических клеток фолликулов (на примере анализа содержания универсальных мессенджерных соединений - сс-субъединиц в-белков, аденилилциклазы, фосфолипазы С-Р).

5. Сопоставить активность и количественное распределение исследуемых соединений в структурах фолликулов и их микроокружения, временные параметры их взаимодействия в течение процесса позитивного и атретического овофолликулогенеза, развития желтых тел.

Научная новизнаВ настоящей работе впервые проведено комплексное, многогранное изучение распределения химических соединений, выполняющих пара- и аутокринное влияние в обеспечении жизнедеятельности структур яичников: 1)белков клеточной пролиферации и апоптоза (белки РОЧА, Кл-67, Вс1-2, р-53, каспаза-9), 2)ростовых факторов (васкулярного эндотелиального, эпидермального, инсулиноподобного фактора роста-1), 3)системы матриксных металлопротеиназ-1,9 и тканевых ингибиторов матриксных металл опротеиназ-1,2, 4)гормонтрансдукторной системы ( а-субъединиц О-белков, аденилилциклазы, фосфолипазы С-Р). Оценены распределение и закономерности синтеза этих соединений в половых клетках, фолликулярном эпителии, клетках желтых тел, в структурах парафолликулярных регионов (в текальных оболочках, интерстиции и кровеносных сосудах) на этапах позитивного и атретического развития фолликулов и желтых тел.

Получены свидетельства о том, что регуляция жизнедеятельности яичников осуществляется не одним специфическим фактором, а6экспрессией различных химических соединений, присутствующих в структурных компонентах яичника одновременно и меняющихся в количественном отношении в течении фолликулогенеза. Сочетание комплекса этих факторов обеспечивает адекватную реализацию функционального эффекта в каждый период овофолликуло- и лютеогенеза.

Кроме качественной оценки интенсивности иммуногистохимических реакций нами впервые был проведен сравнительный количественный анализ функциональной активности структур фолликулов и их регионов методом компьютерной морфоденситометрии (КМДМ).

Теоретическая и практическая значимость работы.

Исследование носит экспериментальный характер, направлено на изучение закономерностей ов о фолликулогенеза и лютеогенеза, оценки механизмов регуляции этих процессов (в частности пара- и аутокринных).

С использованием метода иммуногистохимии получена новая информация о наличии, взаимодействии и динамических преобразованиях важнейших внутри органных белков (белки РСИА, Кь 67, Вс1-2, р-53, каспаза-9) и ростовых факторов (васкулярного эндотелиального, эпидермального, инсулиноподобного фактора роста-1) в структурах фолликулов (овоцит, фолликулярные клетки), желтых тел и окружающей их гормонпродуцирующей интерстициальной ткани на всех этапах их позитивного и атретического развития. Особенности структуры яичника позволили одновременно визуализировать на серийных срезах исследуемые белки на этапах роста и атрезии фолликулов и желтых тел.

При подробном анализе фолликулогенеза были уточнены наиболее ответственные процессы в химической организации структур яичников, необходимые для поддержания жизнеспособности овоцитов, сохранения блока мейоза, подготовки к овуляции, образованию гормонопродуцирующих желтых тел и атретических фолликулов.

Положения, выносимые на защиту:1. Выявлен комплекс факторов - химических соединений, взаимодействие которых обуславливает оптимальность течения процессов роста и атрезии фолликулов и развития желтых тел. Этим местным внутрияичниковым регуляторным факторам принадлежит ключевая роль в физиологическом течении фолликулогенеза и лютеогенеза (они опосредуют и модулируют действия центральных нервных и гуморальных механизмов).

2. Важнейшими компонентами этих химических соединений в овоцитах, фолликулярном эпителии, гормонопродуцирующей интерстициальной ткани, в желтых телах на всех этапах позитивного роста и атрезии являются:а) группа внутриклеточных белков (PCNA, Кл-67), ответственных за пролиферацию и дифференцировку, индукцию митотической активности;б) группа внутриклеточных белков (Вс1-2, р-53, каспаза-9), осуществляющих контроль за процессами апоптоза в указанных элементах яичника. Интенсивность их экспресси варьирует на этапах ф о лликулогенеза.

3. Универсальные ростовые факторы (инсулиноподобный-1, васкулярный эндотелиальный, эпидермальный) — перманентные компоненты химической организации овоцитов, фолликулярного эпителия, гормонопродуцирующей интерстициальной ткани и желтых тел яичника. Интенсивность их экспрессии неоднозначна на различных этапах овофолликулогенеза, лютеогенеза и атретических процессов.

4. Выявлена экспрессия матриксных металлопротеиназ (1,9) и их тканевых ингибиторов (1,2) структурами фолликулов, желтых тел и парафолликулярного окружения. Спектр этих соединений меняется в соответствии со стадией развития фолликулов и желтых тел на этапах8позитивного и атретического процесса, что свидетельствует об их значении, как региональных механизмов в реаранжировке тканевых структур яичников, обеспечивающих оптимальные условия роста фолликулов и желтых тел.

5. Выявлена закономерность в интенсивности экспрессии компонентов гормонотрансдукторной системы фолликулярного эпителия в процессе развития и созревания фолликулов.

Внедрение в практику. Полученные данные найдут применение в курсах обучения студентов гистологии, эмбриологии, эндокринологии, работе научно-исследовательских лабораторий по репродукции и в клинической практике для разработки новых подходов в оценке гипопластических и дисфункциональных состояний яичников.

Апробация работы. Основные результаты исследования были доложены на I съезде физиологов СНГ (Сочи, 2005); Всероссийской научной конференции «Человек и лекарство» (Москва, 2005); Всероссийской научной конференции «Бабухинские чтения в Орле» (Орел, 2006); Всероссийском конгрессе гистологов и морфологов (Москва, 2006); на съезде Всероссийского научного общества анатомов, гистологов, эмбриологов (Казань, 2007); совместной научной конференции кафедр гистологии, цитологии, эмбриологии лечебного и педиатрического факультетов РГМУ.

Публикации. Результаты исследования отражены в одиннадцати печатных работах.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЙ В ДИССЕРТАЦИИАЦ — аденилилциклазаВЭФР — васкулярный эндотелиальный фактор роста ИЛ — интерлейкины ИФ — интерфероныИПФР — инсулиноподобный фактор роста КМДМ — компьютерный метод морфоденситометрии ЛГ — лютеинизирующий гормон ММП — матриксные металлопротеиназыММПМТ — матриксные металлопротеиназы мембранного типаРЭФР — рецепторы эпидермального фактора ростаТИММП — тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназТФР-а — трансформирующий фактор роста-аФИ-система - фосфатидилинозитольная системаФЛ — фосфолипазаФНО — фактор некроза опухолиФР — факторы ростаФРТ — фактор роста тромбоцитовФРФ — фактор роста фибробластовФСГ — фоликулостимулирующий гормонЭФР — эпидермальный фактор роста

Заключение диссертации по теме «Гистология, цитология, клеточная биология», Бичерова, Ирина Анатольевна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обобщая полученные данные, следует заключить, что в основе физиологического течения фолликулогенеза и лютеогенеза лежит комплекс структурно-функциональных интрагонадных механизмов, важнейшими из которых являются ово-соматические и межфолликулярные отношения. Соматические элементы фолликулов играют важную роль в регуляции созревания овоцита и развития фолликула, осуществляя защиту и трофику овоцита, способствуют возникновению блока мейоза и последующую реинициацию мейоза.

Развивающиеся и атрезирующиеся фолликулы, желтые тела характеризуются необычайно высокой динамикой развития большого комплекса тканей в очень короткий промежуток времени, и, как показали наши исследования, обеспечиваются химическими соединениями активными стимуляторами деления и дифференцировки их клеток. Это местные внутригонадные модуляторы. Они воспринимают внешние и внутриовариальные сигналы нервной, эндокринной и иммунной природы, тем самым локально регулируют состояние развивающихся фолликулов и желтых тел.

В нашей работе получены весомые доказательства наличия различных химических соединений - белков, которые синтезируются в яичнике и накапливаются в структурах фолликулов, желтых тел и их окружения.

К ним относятся белки пролиферации и апоптоза (РСМА, Кь67, Вс1-2, р-53, каспаза-9).

Белок РСИА, участвующий в контроле процессов пролиферации в физиологических условиях, в случае повреждения ДНК задерживает клетку на переходе 8-периода (период репликации молекулы ДНК) до момента полного восстановления структуры ДНК. Белок Кь67 присутствует во время всех активных фаз клеточного цикла. Повышение его содержания и белка

РСЫА является свидетельством активации пролиферативных процессов в фолликулах.

Параллельно с процессами пролиферации и дифференцировки в структурах яичника происходит физиологическая гибель клеток, проявляясь, в частности, в атрезии фолликулов и обратном развитии желтых тел. Семейство белков Вс1-2 занимает центральное место в регуляции процесса апоптоза в структурах фолликулов. С другой стороны белок Вс12 является фактором выживания клетки, защищая ее от программированной гибели.

Белок р-53 является одним из транскрипционных факторов, повышенная экспрессия которого приводит к задержке клеток в фазе клеточного цикла С-1 и в-2 и делает возможной репарацию поврежденной ДНК, предотвращая появление мутантных клеток.

Каспаза-9 - основной индуктор эффекторной фазы апоптоза в фолликулах и желтых телах. Активация каспазы-9 связана с распадом гетеродимеров белков семейства Вс1-2. Путем апоптоза погибает большинство овоцитов и фолликулов в яичнике. Этому способствует активная экспрессия каспазы-9 в крупных фолликулах и клетках атретических тел. Апоптоз также вовлечен в процесс регрессии желтых тел.

Подробно исследованы полипептидные ростовые факторы (васкулярный эндотелиальный, инсулиноподобный фактор роста-1), специфические клеточные рецепторы (рецепторы эпидермального фактора роста). Эти факторы являются цитокинами, каждый из них имеет свои особенности действия, но в целом, они способствуют пролиферации и дифференцировке фолликулярных и не эпителиальных клеток, потенцируют действие гонадотропных гормонов, предотвращают развитие апоптоза клеток гранулезы, обладают ангиогенной активностью (особенно ВЭФР) и др., что подтверждает их функциональную необходимость в региональном механизме ауто- и паракринной регуляции текущих процессов в яичнике.

Информативные данные получены при исследовании системы передачи гормональных сигналов в соматических клетках фолликулов, от состояния

которых во многом зависит реализация всего комплекса регуляторных сигналов, поступающих в фолликул, включая ауто/паракринные влияния. Синтезируемые в клетках гранулезной оболочки фолликулов белки семейства О-протеинов, принимают участие в передаче гормональных сигналов гранулезными клетками фолликулов в процессе фолликулогенеза. Динамика мечения а-БЙтикйэгу и а-тЫЬйогу субъединиц О-белков в гранулезных оболочках фолликулов сходна. Это предполагает, что под влиянием различных комбинаций внешних и внутрифолликулярных регуляторных факторов каждый фолликул имеет шансы развиваться как по пути позитивного, так и по пути атретического развития. Фосфатидилинозитольному механизму и его ключевому ферменту фосфолипазе -Ср может принадлежать важное значение в регуляции финальных стадий фолликулогенеза, связанное с увеличением внутриклеточного синтеза простагландинов.

Новая информация получена при исследовании матриксных металлопротеиназ (ММП-1,9) и тканевых ингибиторов (ТИММП-1,2). В яичнике внеклеточный матрикс представляет собой определенный барьер для активного и постоянного роста фолликулов и их оболочек, атрезирующихся фолликулов, желтых тел и всего процесса овуляции в целом. При этих процессах происходит и перманентная перестройка сосудистого микроциркуляторного русла. Изначально клетки, прикрепленные к матриксу, должны приобрести миграционную способность. Этот процесс требует (помимо активации моторной функции цитоскелета) локальной перестройки матрикса. Металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы продуцируются локально (изменяют стабильность и растворяют молекулы коллагена). В основе ремоделирования внеклеточного матрикса яичника лежит постоянное взаимодействие в системе указанных ММП и их тканевых ингибиторов, которые и обуславливают локальное специфическое действие.

Структуры яичника реагируют не на какой-либо один специфический фактор, а на комплекс факторов. Это затрудняет выяснение роли конкретных

условий в регуляции фолликулогенеза, лютеогенеза и структур их окружения.

В яичнике протекают сложнейшие биологические процессы в очень короткий период времени, важнейшая роль в регуляции которых, наряду с центральными и гуморальными механизмами, принадлежит региональным (внутри овариальным и интрафолликулярным) белковым химическим соединениям — локальным регуляторам.

Благодаря особенностям приготовления препаратов (серийные срезы), удалось получить как обзорные препараты, окрашенные гематоксилином и эозином, так и на последующих (соседних срезах) препараты после проведения иммуногистохимических реакций, свидетельствующие о распределении различных внутриклеточных белков и неспецифических факторов роста, белков гормонтрансдукторных систем, матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов. Полагаем, что эти данные явятся базисной гистохимической характеристикой физиологического течения процессов позитивного и атретического фолликулогенеза и лютеогенеза. И, несомненно, будут использоваться гистологами и биологами в экспериментах со стимуляцией и ингибированием фолликулогенеза, представляя интерес и для клиницистов, работающих в сфере репродукции -в оценке патогенеза дисфункциональных состояний и бесплодия.

Исходя из наших первых наблюдений по разработке и использованию метода компьютерной морфоденситометрии (КМДМ) с целью количественной оценки функциональных показателей химической организации сложных структур яичника полагаем, что можно рекомендовать использование этого метода.

выводы.

1) Использование метода иммуногистохимии позволило определить различия в активности ряда химических соединений в структурах яичников: ростовые факторы (инсулиноподобный, васкулярный эндотелиальный и эпидермальный), внутриклеточные белки - регуляторы пролиферации (РСМА, Кл-67) и апоптоза (вс1-2, р-53, каспаза-9), матриксные металлопротеиназы-1,9, тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ-1,2, компоненты гормонтрансдукторной системы.

2) Выявлена динамика экспрессии исследуемых внутриклеточных белков на стадиях позитивного и атретического процесса овофолликулогенеза и лютеогенеза:

• В примордиальных фолликулах (в овоцитах и фолликулярных клетках) на границе их начала роста уже выявляется положительное иммуномечепие, что обеспечивает активный переход фолликулов в стадию большого роста.

• В течение последующего роста фолликулов и, особенно, в антральных стадиях и стадии расцвета желтых тел происходит прогрессирование экспрессии изучаемых белков с дальнейшим снижением их активности в финальных стадиях овофолликулогенеза.

• В стадии преовуляторных фолликулов (и затем в начале овуляции в период отрыва овоцита и лучистого венца) выявляется резкое снижение экспрессии внутриклеточных белков («опустошение»), в то время как в фолликулярной жидкости идентифицируется видимое накопление пептидов.

• В ходе атретических процессов минимальная экспрессия белков отмечена в начале стадии атрезии с последующим максимальным содержанием в период завершения формирования атретического тела.

3)Выявлена перманентная экспрессия ростовых факторов: инсулиноподобного, васкулярного эндотелиального и эпидермального.

Иммуномечение овоцитов, фолликулоцитов, стероидпродуцирующих клеток теки, интерстициальной ткани и желтых тел свидетельстует о постоянстве этих химических компонентов в обеспечении хода процессов развития и атрезии в яичнике.

Для фолликулов на начальных стадиях атрезии характерна волна снижения экспрессии ростовых факторов с последующим подъемом их количественного представительства при формировании активно продуцирующего гормоны атретического тела.

По своей динамике экспрессии эти факторы во многом тождественны динамике экспрессии внутриклеточных белков, активизирующих процессы пролиферации. Особенно функционально активны инсулиноподобный и васкулярный эндотелиальный факторы.

4) Наличие маркирования клеток покровного эпителия и интраовариальной сети предполагает возможность их функционального участия в жизнедеятельности структур яичника.

5) Соединительнотканная строма при иммуиогистохимическом анализе на указанные белки и ростовые факторы иммунонегативна. В структурных компонентах сосудов экспрессия слабая и локусная. Более выраженное иммуномечение эндотелия обнаруживается при реакции на выявление васкулярного эндотелиального фактора роста.

6) Матриксные металлопротеиназы (ММП-1,9) и тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ (ТИММП-1,2) параллельно нарастающие по мере роста фолликулов и желтых тел, в своем взаимодействии контролируют специфичность локального ремоделирования внеклеточного матрикса яичника, обуславливая адекватность условий как для роста и размещения значительно увеличивающихся в объеме фолликулов и желтых тел, так и для перестройки тека при атрезии.

7)Позитивная динамика иммуномечения компонентов гормонтрансдукторной системы свидетельствует об активации передачи гормональных сигналов

фолликулярными клетками по мере роста фолликулов, достигая максимума к преовуляторной стадии.

8) Распределение и динамика экспрессии исследуемых внутриклеточных белков (белки пролиферации РСЫА, Кл-67 и апоптоза вс1-2, р-53, каспаза-9), ростовых факторов (инсулиноподобный, васкулярный эндотелиальный, эпидермальный), матриксных металлопротеиназ-1,9, тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ-1,2, состояния гормонтрансдукторной системы свидетельствуют о функционировании многогранной локальной регуляции функции яичников. Эти механизмы являются неотъемлемыми компонентами прогрессивного развития овофолликулогенеза, лютеогенеза и процесса атрезии, и их динамичное взаимодействие лежит в основе оптимального течения этих сложнейших, скоротечных процессов в яичнике.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бичерова, Ирина Анатольевна, 2008 год

1. Аббасова С.Г., Липкин В.М., Трапезников H.H., Кушлинский Н.Е. Система Fas-FasL в норме и при патологии.// Вопросы биол. мед. и фарм. химии.-1999.-№3- с.3-16.

2. Авдонин П.В., Ткачук В.А. Рецепторы и внутриклеточный кальций.-М.:Наука.-1994.-с.94-96.

3. Агол В.А. Самопожертвование клетки. М.-1997.- с.99.

4. Алкадарская И.М. Морфология процесса овуляции в норме и при изменении уровня простагландинов в организме.// Автореф. дис. к.м.н.-М.,1982. -с.19.

5. Белушкина H.H., Северин С.Е. Молекулярные основы патологии апоптоза.//

6. Арх. пат.-2001.-Вып.1 -Т.63. -с.51-60.

7. Белушкина H.H. Роль апоптоза в патогенезе заболеваний.// Арх. пат.-2005.-№4- с.13-16.

8. Боровая Т.Г. Фолликулогенез и факторы его модуляции// Автореф. дис. д.м.н.- М., 1993.-е. 17.

9. Боровая Т.Г. Желтое тело: развитие, строение, функция.//М.,2005.-с.40-47.

10. Боровая Т.Г., Волкова О.В. Морфологическая характеристика гистионов развивающихся и атретических фолликулов яичника человека.//Бюлл. эксп.биол. и мед.-1995.-Вып.8. -с. 188-191.

11. Ю.Боярский К.Ю. Овариальная стимуляция и фолликулогенез.// Пробл. репрод.-1997.-Т.З.-№4.-с.61-68.

12. Боярский К.Ю. Фолликулогенез и современная овариальная стимуляция (обзор литературы).//Центр планирования семьи.-СПб.-2003.

13. Бурлев В.А., Гаспаров A.C., Аванесян Н.С., Волков Н.И., Стыгар Д.А. Факторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции у больных с синдромом поликистозных яичников (обзор литературы).// РНИЦ акуш., гинек. и перинат РАМН.- М.-2006.

14. Волкова O.B. Структура и регуляция функции яичников.- М.-1970.- с. 180.

15. Н.Волкова О.В., Алкадарская И.М., Миловидова Н.С. Морфологические изменения в яичнике при овуляции.//Архив АГЭ.-1980.-Т.79.-№8.-с.5-18.

16. Волкова О.В., Мельникова Л.М., Пекарский М.И., Повалий Т.М. Динамика структурных преобразований микроциркуляторного русла растущих и атретических фолликулов яичников.//Бюлл. экспер. биол. и мед.-1980.-Вып.2.- с. 229-232.

17. Волкова О.В. Функциональная морфология женской репродуктивной системы.- М.:Медицина,- 1983.- с.211.

18. Волкова О.В., Миловидова Н.С. Становление фолликулогенеза в неонатальном периоде развития яичника.// Арх. анат.-1987.-Т.92.- С.-34-39.

19. Волкова О.В., Боровая Т.Г. Методы количественного анализа в оценке морфофункционального состояния яичника.//Арх.анат., гист. и эмбр.-1990.-№1-с.81-84.

20. Волкова О.В., Боровая Т.Г. Морфогенетические основы развития и функции яичников. М.-1999.- с.-110-125.

21. Высоцкий М.М. Молекулярно-биологические факторы в патогенезе опухолей яичников и их роль в выборе объема операции.//Дисс.докт. мед. наук.- М.-2006.

22. Диндяев C.B. Паракринная и аутокринная регуляция фолликулогенеза яичников.//Иваново.-2002.-Деп. в ВИНИТИ -1.02.02.- №211-В2002.

23. Киселев С.М., Луценко C.B., Северин С.Е. Ингибиторы опухолевого ангиогенеза.//Биохимия-2003-№68(5)-с.611-631.

24. Китаев Э.М. Элиминация половых клеток в процессе гаметогенеза и ее значение в репродукции.// Акуш. и гинек.-1977.-№86- с.61-68.

25. Китаев Э.М., Никитин А.И. Закономерности фолликулогенеза в яичниках млекопитающихся животных и человека// Пробл. репрод.-1995.-Вып.З.- с. 10-15.

26. Коган Э.М., Жукоцкий A.B., Копылов В.М. Компьютерный морфоденситометрический анализ клеток крови.//М.,1993.-с.145-156.

27. Коптева A.B., Дзенис И.Г., Бахарев В.А. Гипоталамо-гипофизарная регуляция репродуктивной системы (обзор литературы).// Пробл. репрод.-2000.-№3.-с.63-78.

28. Кулаков В.И., Сухих Г.Т., Гатаулина Р.Г. Апоптоз в клинике гинекологических заболеваний (обзор литературы).// Пробл. репрод.-1999.-вып.-2.-с. 15-26.

29. Кулаков В.И., Адамян J1.B. Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний.//Конгресс: Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний.//М.-2006-с.З-П.

30. Кулинский В.И. Передача и трансдукция гормонального сигнала в разные части клетки.// Соровский образовательный журнал.-1997.- №9.- с.14-19.

31. Кулинский В.И., Колесниченко J1.C. Общая гормонология.// Биомедицинская химия 2004.-№50(4)-с.344-366.

32. Курило Л.Ф. Развитие яичника человека в пренатальный период.// Арх. анат.-1980.- Вып.7. -с.73-79.

33. Курило Л.Ф., Пшеничникова Т.Я. Современное представление о влиянии повреждающих факторов на половые клетки человека.//Вопр. охр. мат. и дет.-1983.-Т.28.- с.29-31.

34. Лукьянова Н.Ю., Кулик Г.И., Чехуп В.Ф. Роль генов р-53 и bcl-2 в апоптозе лекарственной резистентности опухолей.// Вопросы онкологии.-2000.-Вып.2.-Т.46- с.121-124.

35. Лушников Е.Ф., Загребин В.М. Апоптоз клеток: морфология, биологическая роль, механизмы развития.// Арх. пат.-1987.-т.49- с.84-89.

36. Лушников Е.Ф., Абросимова А.Ю. Гибель клетки (апоптоз).//М.: Медицина-2001-c. 192.

37. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кушлинский Н.Е. Синдром поликистозных яичников.//М.: Медицинское информационное агентство.-2004-с.190.

38. Маянский А.Н., Маянский H.A., Абаджиди М.А., Заславская М.И Апоптоз: начало будущего.//Микробиол.-1997.-№2- с.88-94.

39. Мельникова JI.M. Сосудисто-тканевой регион фолликулов яичника в процессе роста и атрезии.//Автореф. дис. к.м.н,- М.-1979.- с.24-25.

40. Миловидова Н.С., Алкадарская И.М. Морфология преовуляторного фолликула в условиях гормонально индуцированной овуляции.//Тр. 2-го Моск.медиц.ин-та.-1981.-Т. 164-серия «Гистология»-вып.2.-с.40-47.

41. Нестерова М.В., Чщ-Чанг Ю.С., Северин Е.С. Роль олигонуклеотидов в регуляции клеточных процессов.// Вопросы биол. мед. и фарм. химии. -1998.-№4- с.3-14.

42. Никитин А.И., Воробьева О.В. Факторы регуляции дифференцировки соматических клеток фолликулов яичников млекопитающих.// Цитология.-1988.- с.1115-1171.

43. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель.- СПб.:Наука.-1996. -с.194-211.

44. Павлович C.B., Бурлеев В.А. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста в патогенезе синдрома гиперстимуляции яичников.//Акуш. и гинек.-2004-№2-с. 11-13.

45. Пальцев М.А. Введение в молекулярную медицину.//М., Медицина-2004-с.496.

46. Панков Ю.А. Новые системы проведения сигналов в механизмах гормональной регуляции.//Проблемы эндокринологии.-2000.-Т.46.-№2.-с.3-8.

47. Персианинов Л.С. Роль простагландинов в регуляции репродуктивной функции у женщин.//В кн.: Простагландины и их применение в акушерстве.-М.: Медицина-1977.-с.9-25.

48. Петропавловская М.С. Инициация роста фолликулов в норме и придисбаллансе стромального и фолликулярного компонентов яичника мыши.// Морфология.-1994.-Вып.-6.-с. 140-148.

49. Пирс Э. Гистохимия//М.:Изд.ИЛ.-1962.-е. 175-178.

50. Полушкина И.Н., Степанова Е.В., Дбар Ж.Н. Молекулярно-биологические маркеры, характеризующие апоптоз, пролиферацию и ангиогенез при раке яичников.//Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.-2004-№4-с.60-64.

51. Попов Л.С., Корочкин Л.И. Генетически программированная смерть клеток (апоптоз).//Генетика.-2004.-№40(2)-с. 149-166.

52. Рухадзе Е.В. Структурно-функциональная характеристика прозрачной зоны овоцитов, ее биогенез и значение для репродуктивной функции.// Автореф. дис. К.М.Н.-М.-1986.- с.20.

53. Савицкий Г.А., Иванова Р.Д. Некоторые итоги изучения гематофолликулярного барьера в яичнике.//Акуш. и гин.-1981.-№12.-с.8-11.

54. Савченко О.Н., Степанов Г.С. Механизмы гормональной регуляции функции яичников и роль принципа обратной связи в этих процессах.//Механизмы гормональной регуляции и роль обратных связей в явлениях развития и гомеостаза. - М.-1981.-С.203-228.

55. Семенов В.В., Китаев Э.М., Никитин А.И., Иванова Р.Д. Ультраструктурное изучение процесса атрезии фолликулов яичника человека при некоторых нарушениях репродуктивной функции.//Акуш. и гин.-1983.-№2.-с. 18-20.

56. Серов В.Н., Кудрявцева Л.И. Доброкачественные опухоли и опухолевидные образования яичников.// М.-1999-С.152.

57. Слинченко H.H., Курский М.Д. Механизмы регуляции аденилатциклазной активности.//Успехи современной биологии.-1979.-Т.88.-№3.-с.337-352.

58. Степанова Е.В., Барышников А.Ю., Личиницер М.Р. Оценка ангиогенеза опухолей человека.//Успехи соврем. биологии.-2000.-№120(6).-с.599-604.

59. Степанова Е.В., Полушкина И.Н., Дбар Ж.Н.-2002.-№.4.-с. 14-20.

60. Сухих Г.Т., Дементьева М.М., Серов В.Н., Жданов A.B., Файзуллин Л.З.

61. Апоптоз в гормонально-зависимых тканях репродуктивной системы.// Акуш. и гин.-1999.-Вып.5.- с.12-14.6¡.Тимошенко Л.И., Травянко Т.Д., Лялъкина А.И. Циркадный контроль репродуктивной системы женского организма.//Акуш. и гин.-1981.-№8.-с.4-7.

62. Титов В.Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной системы (обзор литературы).//Клинич.лабораторная диагностика.-2003.-№12.-с.З-10.

63. Уманский С.Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы.// Молекулярная биология.-1996.-t.30- вып.З- с.487-502.

64. Черняева Л.К. Дифференциальный анализ примордиальных фолликулов и окружающей их стромы в яичниках кролика.//Тр.Крым.мед.ин-та.-1984.-T.102.-C.100-102.

65. Хиршдиад А.Н, Шмидт В.А. Кинетические аспекты развития фолликулов у крыс.//Онтогенез.-1989.-№1.-с.5-27.

66. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме.-М.: Медицина.-1998.-Вып.8.-с.42-44.

67. Adashi E., Baird D. and Crosignani P. Folliculogeneses and gonadotropins. In book Gonadotropins and fertility in the women.// Serono Fertility Series.-Rome.-1999.- p. 1-10.

68. Aittomaki K., Tapanainen J., Huntaniemi I. FSH and FSH receptor - new developments in molecular genetics.// World Congress of Pediatr. Adolescent Gynecol. Helsinki.-1998.-WS76.

69. Amstrdam A., Tajima K., Sasson R. Cell-specific regulation of apoptosis byglucocorticoids: implication to their anti-inflammatory action.// Biochem. Pharmacol.-2002.-Sep.-v.64(5-6)- p.843-850.

70. Arends M.J., Wyllie A.H. Apoptosis. Mechanism and role in patology.// Intern. Rev. Exp. Pathol.-1991.-v.32- p.223-254.

71. Baird D. A model for follicular selection and ovulation: lessons from superovulation.// J.Steroid. Biochem.-1987.-v.27- p. 15-23.

72. Baker S. and Spears N. The role of intra-ovarian interactions in the regulation of follicle dominance.// Human Reprod. Update.-1999.-vol.5- p.153-165.

73. Berker B., Dunder I., Ensari A., Cengiz S.D. Prognostic value of p53 accumulation in epithelial ovarian carcinomas.//Arch.Gynecol.Obstet.-2002.-v.266-p.205-209.

74. Biswas S.K., Huang J., Persaud S., Basu A. Down-regulation of Bcl-2 is associatet with cisplatin resistance in human small lung cancer H69 cells.//Mol.Cancer Ther.-2004.-v.3-p.327-334.

75. Bomone T., Lee J.Y., Park D.C. et al. Expression profiling of serous low malignant potential, low grade and high grade tumors of ovary.//Cancer Res.-2005.-v.65 (22)-p. 10602-12.

76. Brown J. Pituitary control of ovarian function - concepts derived from gonadotropin therapy. // J. Obstet. Gynaec.-1978.-v.18- p.47-54.

77. Bu S.Z., Yin D.L., Ren X.H. et al. Progesterone induces apoptosis and up-regulation of p53 expression in human ovarian carcinoma cell lines.// Cancer. -1997.-v.79:10- p.1944-1950.

78. Burke F., East N., Upton C. et al. Interferon gamma induced cell cycle arrest and apoptosis in a model of ovarian cancer.// Eur. J Cancer.-1997.- v.33:7p. 1114-1121.

79. Chi L., Zhou W., Prikhozhan A. et al. Cloning and characterization of thehuman GnRH receptor.// Mol. Cell Endocrinol.-1993.-v.91- p.Rl-R6.

80. Childs G.V., Ganten D., Pfaff D. Functional ultrastructure of gonadotropes.//Berlin. Reproduction.-1984.-v.39-p.258-266.

81. Chun S., Eisenhauer K., Kubo M. And Hsueh A. Interleukin-1? Suppresses apoptosis in rat ovarian follicles by increasing nitric oxide production.// Endocrinology.-1995.-v. 136- p.3120-3127.

82. Ciardiello F., Caputo R., Bianco R. et al. Inhibition of growth factor production and angiogenesis in human cancer cells, a selective epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor.//Clin.Cancer.Res.-2001-v.7 (5)-p. 1459-65.

83. Cook C., Siow Y., Brenner A. and Fallat M. Relationship between serum mullerian-inhibiting substance and other reproductive hormones in untreated women with polycystic ovary syndrome and normal women.// Fertil. Steril.-2002-v.77- p. 141-146.

84. Cooke R.G.L., Nothnick W.B., Komar C. et al. Collagenase and gelatinase messenger ribonucleic acid expression and activity during follicular development in the rat ovary.// Biol. Reprod.-1999.- Nov.,1.-61(5).- p.1309-1316.

85. Corcoran M.L., Emmer-Buck M.R., McClanahan J.L., Pelina-Parker M., Stetler-Stevenson W.G. TIMP-2 mediates cell surface binding of MMP-2. // Adv. Exp. Med. Biol.-1996.-v.389- p.295-304.

86. Cotman C. et al. The neuro-immune-endocrine connection.// New York. Raven Press.-1986.-p.150.

87. Couse J.F., Yates M.M., Deroo B.J., Korach K.S. Estrogen receptor-beta is critical to granulose cell differentiation and the ovulatory response to gonadotropins.// Endocr.-2005.-Apr.-v.14- p.34-41.

88. Cristina C., Diaz-Torga G., Baldi A., Gongora A. et al. Increased pituitary vascular endothelial growth factor-A in dopaminergic D2 receptor knockout female mice.// Endocrinol.-2005.-Apr.-v.7- p.219-225.

89. Cromoll J., Pekel E., Nieschlag E. The structure and organization of the human follicle-stimulating hormone receptor (FSHR) gene.// Genomics.-1996.-v. 15101р.308-311.

90. Curry Т.Е., Osteen K.G. The matrix metalloproteinase system: Changes,Regulation and Impact throughout the Ovarian and Uterine Reproductive Cycle.//Endocr. Rev. -2003.-Aug.l- 24(4).- p.428-465.

91. Curry Т.Е., Song L., Wheeler S.E. Cellular localization of gelatinases and tissue inhibitors of metalloproteinases during follicular growth, ovulation and early luteal formation in the rat.//Biol. Reprod.-2001.- Sept.,l.-65(3).-p.855-865.

92. Curry Т.Е., Osteen K.G. Cyclic changes in the matrix metalloproteinases system in the ovary and uterus.//Biol. Reprod.-2001.-May,l.-64(5).-p.l285-1296.

93. Curry Т.Е., Mann J.S., Estes R.S., Jones P.B. Alpha 2-macroglobulin and tissue inhibitor of metalloproteinases: collagenase inhibitors in human preovulatory ovaries.// Endocrinology.-2004.-vol.l27-p.63-68.

94. Debernardis D., Sire E.G., De-Feudis P. et al. P53 status does not effect sensitivity of human ovarian cancer cell lines to paclitaxel.// Cancer Res.- 1997.-v.57:5- p.870-874.

95. De Wet A., Laven J., de Jong F., Themmen A. and Fauser B. Antimulleran hormone serum levels: a putative marker for ovarian aging.// Fertil. Steril.-2002.-v.77.- p.357-362.

96. Diebold J., Baretton G., FelcgnerM. et al. Bcl-2 expression, p53 accumulation, and apoptosis in ovarian carcinomas.// J. Clin. Pathol.-1996.- v.l05:3- p.341-349.

97. Dissen I.A., Paredes A., Romero C. et al. Нервная и нейротрофная регуляция яичников.// J. Ovary.-2004.-v.l- р.3-4.

98. DiZerega G.G., Hodgen G.D. Folliculogenesis in the primate.// Biol, reprod.-1998.-v.2- p.27-49.

99. Dragovic R.A., Ritter L.J., Schulz S.J. et al. Role of oocyte-secreted growth differentiation factor 9 in the regulation of mouse cumulus expansion.// Endocrinol.-2005.-Mar.-v. 10- p.77-78.

100. Dufau M.L. The luteinezing hormone receptor.// Rev. Physiol.-1998.-v.60р.461-469.

101. Eliopoulos A.G., Kerr D.G., Herod J. et al. The control of apoptosis and drug resistance in ovarian cancer: influence ofp53 and bcl-2.// Oncogene.-1995.-v.l 1:7- p.1217-1228.

102. Emmen J.M., Couse J.F., Elmore S.A., et al. In vitro growth and ovulation of follicles from ovaries of estrogen receptor (ER)-a and (ER)-|3 null mice indicate a role for ER-(3 in follicular maturation.// Endocrinol.-2005.-Feb.-v.24- p.58-62.

103. Emmert BuckM.R., Emonard H.P., Corcoran M.L., Krutzsch H.C., Foidart J.M., Stetler-Stevenson W.G. Cell surface binding of TIMP-2 andpro-MMP-2/TIMP-2 complex.//FEBS Lett.-1995.-364- p.28-32.

104. Erickson G. and Shimasaki S. The role of oocyte in folliculogenesis.// Trends Endocrinol. Metab.-2000.-v. 11.- p. 193-198.

105. Erickson G. and Shimasaki S. The physiology of folliculogenesis: the role of novel growth factors.//Fertil Steril.-2001.-v.76- p.943-949.

106. Faddy M. and Gosden R. A mathematical model of follicle dynamics in the human ovary. //Human Reprod.-1995.-v.10- p.770-775.

107. Fauser B. Follicular development and oocyte maturation in hypogonadotrophic women employing recombinant FSH: the role of oestradiol.// Human Reprod. Update.-1997.-v.3-p. 101-108.

108. Fenichel P. Преждевременная яичниковая недостаточность: физиологическая роль иммунной системы в осуществлении яичниковой функции.// Endocrinol.-1999.-v.57-p. 114-116/

109. Fieber C., Baumann P., Vallon R., Tenneer C., Simon J.C., Hofmann M., Angel P., Herrlich P., and Sleeman J.P. Hyaluronan-oligosaccharide-induced transcription of metalloproteinases.// J. Cell. Sci.-2004.-Jan.15.-l 17(2)-p.359-367.

110. Filippovich I.V., Sorokina N.I., Robillard N., Chatal J.F. Radiation-induced apoptosis in human ovarian carcinoma cells growing as a monolayer and as multicell spheroids.// J. Cancer.-1997.- v.72:5- p.851-859.

111. Fink G., Knobil E., Neil J.D. In the physiology of reproduction.// New York.-1998.- p.1349-1377.

112. Fowler P. and Tempelton A. The nature and function of putative gonadotropin surge-attenuating/inhibiting factor (GnSAF/IF).// Endocrine Reviews.-1996.-v.17- p.103-120.

113. Fowler P., Sorsa T., Harris W., Knight P. and Mason H. Relationship between follicle size and gonadotropin surge attenuating factor (GnSAF) bioactivity during spontaneous cycles in women.// Human Reprod.-2001.-v.16- p. 13531358.

114. Frankel A., Buckman R., Kerbel R.S. Abrogation of taxol-indused G2-M arrest and apoptosis in human ovarian cancer cells grown as multicellular tumor spheroids.// Cancer Res.-1997.-v.57:12- p.2388-2393.

115. Ginter O., Wiltbank M., Fricke P., Gibbons J. and Kot K. Selection of the dominant follicle. //Biol. Repr.-1996.-v.55- p.l 187-1194.

116. Gougeon A. Regulation of ovarian follicular development in primates: facts and hypotheses.// Endocrine Rev.-1996.-v.17- p.121-155.

117. Gougeon L. Фолликулогенез: морфология, динамика и функциональные аспекты. // J. 0vary.-2004.-v.2- р.25-29.

118. Gregory L. Ovarian markers of implantation potential in assisted reproduction.// human Reproduction.-1998.-v.13- Suppl 4- p.l 17-132.

119. Groom N., Illingworth P., O'Brien M. et al. Measurement of dimeric inhibin В throughout the human menstrual cycle.// J. Clin. Endocrinol. Metab.-1996.-v.81- p.1401-1405.

120. Hagglund A-C., Ny A., Ny G.L. Regulation and localization of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in the mouse ovary during gonadotropin-induced ovulation.//Endocrinology.-2004.-vol.140.-9- p.4351-4358.

121. Havrilesky L.J., Hurteau J.A., Whitaker R.S. et al. Regulation of apoptosis in normal and malignant ovarian epithelial cells by transforming growth factor-beta.// Cancer Res.-1995.-v.55:4- p.944-948.

122. Hodgen G.D. Ovarian function for multiple follicle maturation.// Clin. Obstet. Gynecol.-1996.- v.29(l) p.127-140.

123. Huhtaniemi I. LH and LH receptor — new developments in molecular genetics.// World Congress of Pediatr. Adolescent Gynecol. Helsinki.-1998. WS75.

124. Huime J. and Lambalk C. Gonadotropin-reeasing-hormone-receptor antagonists.// Lancet.-2001.-v.358- p. 1793-1803.

125. Hulboy D.L., Rudolph L.A. and Matrisian L.M. Matrix metalloproteinases as mediators of reproductive function.//Mol. Hum. Reprod.-Jan.1997- 3.-p.27-45.

126. Evidence for autocrine or paracrine roles of a2-macroglobulin in regulation of estradiol production by granulosa cells and development of dominant follicles.// Endocrinology.-2004.-Jun.-145.-p.2784-2794.

127. Jameson J.L. Inherited disorders of the gonadotropin hormones.// Mol. Cell Endocrinol.1996.-v. 125 -p. 143-149.

128. Karsch F.J., Battaglia D.F., Breen K.M. et al. Mechanisms for ovarian cycle disruption by immune/inflammatory stress.// Stress.-2002.-Jun.-v.5(2)-p.l01-112.

129. Kerr Y.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics.// J. Cancer.-1972.-v.26:2- p.239-257.

130. Kodaman P.H., Behrman H.R. Endocrine-regulated and protein kinase C-dependent generation of superoxide by rat preovulatory follicles.// Endocrinol.-2001.-Feb.-v.142 (2)- p.687-693.

131. Koshikawa N., Minegishi T., Sharabi A., Quaranta V., Seiki M. Membranetype matrix metalloproteinase-1 (MT1-MMP) is a processing enzyme for human laminin gamma 2 chain.//J. Biol. Chem.-2004.-Nov.-v.3-p. 115-123.

132. Kuwashima Y., Kobayashi Y., Kavwarai A. et al. Expression of bcl-2 and apoptotic DNA fragmentation in human endometrial adenocarcinoma cella.// Anticancer Res.-1996.-v.l6:5B- p3221-3224.

133. Lacker H.M., Beers W.H., meuli L.E. et al. A theory of follicular selection: hypotheses and examples.// Biol. Reprod.-1987.-v.37- p.570-580.

134. Lafon C., Mathieu C., Guerrin M. et al. Transforming growth factor beta 1-induced apoptosis in human ovarian carcinoma cells: protection by the antioxidant N-acetylcysteine and bcl-2.// Cell Growth Differ.-1996.- v.7:8p.1095-1104.

135. Licht P., Wildt L. Luteal and extraluteal receptors for hCg and LH.// Zentral. Gynakol.-1998.-v.120- p.98-105.

136. Mahdavi A., Pejovic T., Nezhat F. Induction of ovulation and ovarian cancer: a critical review of the literature./ZFertil Steril.-2006.-v.85 (4)-p.819-826.

137. Martin D.C.,Folkes J.L., Babic B., Khokha R. Insulin-like growth factor II signaling in neoplastic proliferation is blocked by transgenic expression of the metalloproteinase inhibitor TIMP-1.// J.Cell.Biol.-1999.-146.-p.881-892.

138. Mason H., Carr L., Leake R. and Franks S. Production of transforming growth factor-? by normal and polycystic ovaries.// J. Clin. Endocrinol. Metab.-1995.-v.80- p.2053-2056.

139. McGee E. and Hsueh A. Initial and cyclic recruitment of ovarian follicles.// Endocrine Reviews.-2000.-v.21- p.200-214.

140. McGeehan G.M.,Becherer J.D., Bast R.C. et al. Regulation of tumour necrosis factor-alpha processing by a metalloproteinase inhibitor.// Nature.-1994.-370-p.558-561.

141. McNatty K.P., Smith D.M., Makris A., Osathanonolh R. The microenvironment of the human antral follicle: interrelations of the antral fluid, the population of granulose cells and the theca cells.// Endocrinol, and Metabol.-1979.-v.49- №6- p.851-860.

142. McNatty K.P., Fidler A.E., Juengel J.L. et al. Growth and paracrine factors regulating follicular formation and cellular function.// Mol. Cell. Endocrinol.-2000.-163-p.l 1-20.

143. Miller B.T., Lakoski J.M., Perez-Polo J.R., Liss A.R. Peptide modulation of luteinizing hormone releasing control of reproductive function.// Endocrinol.-1989.-v.56- p.255-271.

144. Motta P.M., Makabe S., Nottola S.A. The ultrastructure of human reproduction. The natural history of female gern cell: origin, migration and differentiation inside the developing ovary.// Hum. Reprod. Update.-1997- 3-p.281-295.

145. Murphy G., Knauper V., Cowell S., Hembry R., Stanton H., Butler G. et al. Evaluation of some newer matrix metalloproteinases.// The New York Academy of Sciences.-1999.-878- p.25-39.

146. Murrs R.P., Lobo J.D., Campeau J.D. et al. Correlation of human follicular fluid inhibin activity with spontant ovary maturation.// J. of Clinical Endocrinol, and metabol.-1987.-v.69- p.321-326.

147. Nagase H., Woessner J.F. Matrix metalloproteinases.// J. Biol. Chem.- 1999.-274.-p.21491-21494.

148. Nilsson M.B., Wangley R.R., Fidler I.Z. Interleukin-6, secreted by human ovarian carcinoma cells is a potent proangiogenic cytokine.//Cancer res.-2005.-v.65(23)-p. 10794-800.

149. Pepe G.J., Billiar R.B., Leavitt M.G., Zachos N.C., Gustafsson J.A., Albrecht E.D. Expression of estrogen Receptors a and p in the rat ovary.// Biol, of Repr.-2002.- 66- p.1054-1060.

150. Perez G., Robles R., Knudson M., Flaws J., Korsmeyer S. and Tilly J. Prolongation of ovarian lifespan into advanced chronological age by Bax — deficiency.//Nature Genetics.-1999.-v.21- p.200-203.

151. Perez-Polo J.R., Lakoski J.M. Introduction: neuroimmune modulation of reproductive function.//Endocrinol.-1989.-v.89- p.307-309.

152. Rajah R., Katz L., Nunn S. et al. Insulin-like growth factor binding protein (IGFBP) proteases: functional regulators of cell growth. // Prog. Growth Factor Res.-1995.-v.6- p.273-284.

153. Reed J.C. Apoptosis-based therapies.//Nat.Rev.Drug Discon.-2002.-v.l(2)-p.ll 1-121.

154. Reichmann E. The biological role of the Fas/FasL system during tumor formation and progression.//Cancer Biol.-2002.-v.l2-p.309-315.

155. Saegusa M., Kamata Y. et al. Bcl-2 expression is correlated with a low apoptosis index and associated with progesterone receptorin endometrial carcinomas.// J. Pathol.-1996.-v.180- p.275-282.

156. Saha S.K., Ghosh P., et al. Differential expression of plod and MMP isoformsin hypothyroid rat ovary and disintegration of extra cellular matrix.// Endocrinol.-2005.-Apr.-v.7- p. 113-119.

157. Schuler M., Bossy-Wetzel E., Goldstein J. et al. P53 induces apoptosis by caspase activation through mitochondrial citochrome c release.// J.Biol.Chem.-2000.-v.275.-p.7337-7342.

158. Seifer D., MacLaughlin, Christian B., Feng B. and Shelden R. Early follicular serum mullerian-inhibiting substance levels are associated with ovarian response during assisted reproductive technology cycles.// Fertil. Steril.-2002.-v.77.- p.468-477.

159. Shapiro S.D. Matrix metalloproteinase degradation of extracellular matrix: biological consequences.// Curr. Opin Cell Biol.-1998.-10.-p.602-608.

160. Sheets E.E., Yeh J. the role of apoptosis in gynaecologica malignancies.// Ann Med.-1997.-v.29- p.121-126.

161. Sirotkin A.V., Dukesova J., Pivko J., Makarevich A.V., Kubek A. Effect of growth factors on proliferation, apoptosis and protein kinase A expression in cultured porcine cumulus oophorus cells.// Reprod. Nutr. Dev.-2002.-Jan-Feb.-v.42(l)- p.35-43.

162. Skiles J.W., GonnellaN.C., Jeng A.Y. The design, structure, and clinical update of small molecular weight matrix metalloproteinase inhibitors.// Curr. Med. Chem.-2004.-Nov.-v. 11 (22)- p.2911-2977.

163. Skirnisdottir I., Seidal T., Gerdin E., Sorbe B. The prognostic importance of p53, bcl-2, and bax in early stage epithelial ovarian carcinoma treated with adjuvant chemotherapy.//Endocr.-Related Cancer.-2002.-v. 12-p.265-276.

164. Soini Y., Paakko P. Extent of apoptosis in relation to p53 and bcl-2 expression in germ cell tumor.//Human Pathol.-1996.-v.27:l 1- p.1221-1226.

165. Sogaard M., Kjaer S.K., Gayther S. Ovarian cancer and genetic susceptibility in relation to the BRCA1 and BRCA2 genes. Occurrence, clinical importance and intervention.// Acta Obstet Gynecol Ccand.-2006.-v.85(l)-p.93-105.

166. SpicerL.J. Proteolytic degradation of insulin-like growth binding proteins by ovarian follicles:a control mechanism for selection of dominant follicles.// Biol. Reprod.-2004.- May, 1 -70(5).-p. 1223-123 0.

167. Stegh A.H., Barnhart B.C., Volkland J. et al. Inactivation of caspase-8 on mitochondria of Bcl-XL-expressing MCF7-Fas cell. Role for the bifunctional apoptosis regulator protein.// J.Biol. Chem.-2002.-v.277-p.4351-4360.

168. Stouffer R., Dahl К. Влияние гонадотропинов на исходы индукции овуляции и уровень стероидных гормонов яичника.// Пробл. репрод.-2002.-№2-с.29-34.

169. Tajima К., Yoshii К., Orisaka М. et al. LH-induced ERK activation differently modulates progesterone and androstenedione production in bovine theca cells.// Endocrinol.-2005.-Apr-v.7- p.255-261.

170. Teixeira J., Maheswaran S. and Donahoe P. Mullerian inhibiting substance: an instructive developmental hormone with diagnostic and possible therapeutic applications.// Endocrine Reviews.-2001.-v.22- p.657-674.

171. Tsuji Y., Tamaoki Т.Н., Hasegawa A. et al. Expression of interleukin-18 and its receptor in mouse ovary.// J. Reprod. Immunol.-200l.-Nov.-v.46 (5)- p.349-357.

172. Vital-Reyes V., Rodriguez-Burford C., Chhieng D.C. Ovarian expression of markers associated with proliferation or apoptosis in women with diminished ovarian reserve.// Fértil. Steril.-2006.-May-v.25- p.275-284.

173. Vu Т.Н., Werb Z. Matrix metalloproteinases: effectors of development and normal physiology.// Genes Dev.-2000.-14.-p.2123-2133.

174. Weestergaad L., Andersen C. and Byskov A. Epidermal growth factors in small antral follicles in pregnant women.// Endocrinology.-1990.-v.127- p.363-367.

175. Wildt L. Die endocrine Kontrolle der Ovarialfimktion und die

176. Ovarialfunktionsstorungen.// Neue Wege in Diagnostik und Therapi. Stuttgart: Enke.-1987.-s.l-25.

177. Yasuda K., Hagiwara E., Takeuchi A. et al. Changes in the distribution of tenascin and fibronectin in mouse ovaiy during folliculogenesis, atresia, corpus luteum formation and luteolisis.// Endocrinol.-2005-Feb.-v.22(2).-p.237-245.

178. Yong P.Y., Harlow C., Thong K.J. et al. Regulation of 1 lbeta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 gene expression in human ovarian surface epithelial cells by interleukin-1.// Hum. Reprod.-2002.-Sep.-v.l7(9).- p.2300-2306.

179. Yu M.H., Woessner J.F. et al. Heparan sulfate proteoglycans as extracellular docking molecules for matrilysin (matrix metalloproteinase 7). //J.Biol.Chem.-2000.-275.-p.4183-4191.

180. Yu Q., Stamenkovic I. Cell Surface-localized matrix metalloproteinase-9 proteolytically activates TGF-beta and promotes tumor invasion and angiogenesis.// Genes & Dev.-2000.-14.-p.l63-176.

181. Zeleznik A.J., Schuler H.M., Reichert L.C. Gonadotropin by ovaiy: role of the vasculature in the selective distribution of preovulatory follicle.// Endocrinol.-1981-V.109- p.359-363.