Оптимизация ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с эпилепсией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Златорунская, Мария Алексеевна

• Златорунская, Мария Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Златорунская, Мария Алексеевна

СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Эпилепсия и беременность.

1.2 Осложнения во время беременности и родов.

1.3 Тератогенность

1.4 Особенности течения родов и послеродового периода.

1.5 Грудное вскармливание и

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

2 Л Клиническая характеристика больных.

2.2 Клинико-лабораторные методы исследования.

2.3 Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ и ПОСЛЕРОДОВЫЙ ПЕРИОД У ЖЕНЩИН С ЭПИЛЕПСИЕЙ

Результаты собственных исследований.

ЗЛ Течение беременности.

3.2 Течение родов, исходы.

3.3 Исследование системы гемостаза у женщин с эпилепсией во время беременности.

ГЛАВА 4.0БСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ

РЕЗУЛЬТАТОВ.

Катамнез детей, рожденных матерями с эпилепсией.

ВЫВОДЫ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ

РЕКОМЕНДАЦИИ. список

ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

АЭП - антиэпилептические препараты

ИГЭ - идиопатическая генерализованная эпилепсия

КПЭ - криптогенная парциальная эпилепсия

СП - симптоматическая парциальная эпилепсия

ГСП - генерализованный судорожный приступ

ЭЭГ - электроэнцефалограмма

КТ -компьютерная томография головного мозга

МРТ -магнитно-резонансная томография головного мозга

ПМК -пролапс митрального клапана

КТГ -кардиотокограмма

УЗИ -Ультразвуковое исследование

ПОНРП -преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты

СЗРП -синдром задержки развития плода

ПН -плацентарная недостаточность

ИППП -инфекции, передающиеся половым путем

ВПК -вальпроевая кислота

КБЗ -карбамазепин

ФБ -фенобарбитал

АЧТВ-активированное частичное тромбопластиновое время

АВР-активированное время рекальцификации

АДФ-аденозиндифосфат

АФА -антифосфолипидные антитела

АФС -антифосфолипидный синдром

ВА-волчаночный антикоагулянт

ГФТ-гирудофармакотерапия

ДВС-диссеминированное внутрисосудистое свертывание ИТП -индекс тромбодинамического потенциала НГ-нефракционированный гепарин НМГ-низкомолекулярный гепарин ПДФ-продукты деградации фибрина-фибриногена ТЭГ-тромбоэластограмма ша-максимальная амплитуда тромбоэластограммы r+k -показатель хронометрической коагуляции тромбоэластограммы

ПИ-протромбиновый индекс

МНО-международное нормализованное отношение ГА -гестационная адаптация

ВАСПМ-вакуум-аспирация содержимого полости матки СЗП-свежезамороженная плазма ЭТН-эндотрахеальный наркоз

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с эпилепсией»

Актуальность проблемы беременности у женщин с эпилепсий не вызывает сомнений из-за широкой распространенности заболевания, тяжелой социальной и экономической стигматизации не только для больного и его родственников, но и для общества в целом.

Известно, что частота встречаемости эпилепсии в популяции составляет 1%, из них 25-40% женщины детородного возраста (Delgado Escueta A, Janz D, 1992, Yerby МД991). Около 1% беременных женщин страдают эпилепсией; среди них у 13% дебют заболевания приходится на период беременности, а в 14% случаев припадки наблюдаются исключительно во время беременности («гестационная эпилепсия»). В настоящее время установлено, что 0,3 — 0,4% всех детей в мире, родились от женщин с эпилепсией(Тотзоп, 1997).

Высок риск развития во время беременности такого угрожающего жизни состояния, как эпилептический статус, частота которого может достигать 1-2%(The EURAP Study Group,2006).

На практике спектр вопросов, которые приходится решать акушером-гинекологом во время беременности у больных эпилепсией, чрезвычайно широк: каким будет взаимное влияние эпилепсии и беременности: особенности ведения беременности и родов; тератогеный эффект антиэпилептических препаратов; прогноз рождения здорового ребенка, возможность грудного вскармливания на фоне приема антиэпилептических препаратов и другие (Карлов В.А.,2010).

Однако в России публикации по данной теме единичны (Доброхотова Ю.Э.,2005, Власов П.Н., 2006).

Перечисленные проблемы подтверждают высокую значимость вопросов для практической медицины и требуют дальнейшего изучения.

Цель исследования.

Исходя из вышеизложенного, целью исследования явилась разработка принципов ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин, страдающих эпилепсией, обеспечивающих благоприятный исход для матери и ребенка.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с эпилепсией.

2. Провести сравнительный анализ течения беременности, родов и послеродового периода у женщин, страдающих эпилепсией с планируемой и незапланированной беременностью.

3.Исследовать систему гемостаза по триместрам у беременных женщин, страдающих эпилепсией.

4. Определить факторы риска неблагоприятного течения беременности и родов у женщин, страдающих эпилепсией.

5.Дать оценку состояния новорожденных, проанализировать катамнез детей, рожденных женщинами с эпилепсией.

Научная новизна работы.

Впервые на репрезентативном материале дана комплексная оценка влияния эпилепсии и антиэпилептических препаратов на течение беременности, родов, послеродового периода у женщин, страдающих эпилепсией.

Впервые исследована система гемостаза в период беременности по триместрам, у женщин с эпилепсией на фоне приема различных АЭП, а также у женщин с эпилепсией, не получающих АЭП.

Проведено одновременное исследование концентраций АЭП в сыворотке крови матери и новорожденного во время родов.

Представлены научно обоснованные принципы ведения беременных женщин с эпилепсией.

Обоснованы рекомендации по выбору оптимального метода родоразрешения.

Практическая значимость работы.

На основании полученных результатов оптимизировано ведение беременности, родов и послеродового периода у женщин с эпилепсией,' представляющих группу высокого риска.

Разработаны практические рекомендации по ведению беременности у женщин с эпилепсией, позволяющие снизить неблагоприятное влияние эпилепсии и антиэпилептической терапии на течение беременности, родов, обеспечить снижение перинатальной заболеваемости и смертности.

Даны рекомендации в отношении родоразрешения беременных женщин, страдающих эпилепсией.

Предложены методы коррекции системы гемостаза у беременных, страдающих эпилепсией и принимающих АЭП.

Основные положения, выносимые на защиту.

1.Течение беременности, родов, послеродового периода у женщин с эпилепсией, длительно принимающих АЭП, зависит от тяжести течения основного заболевания, от адекватности назначенной антиэпилептической терапии, предгравидарнсгй подготовки эпилептологом.

2.Беременность у женщин с эпилепсией, при правильно подобранной антиэпилептической терапии, протекает с усилением коагуляционного гемостаза и не вызывает патологической активации свертывания крови. Риск геморрагических осложнений в родах у женщин с эпилепсией, принимающих АЭП, не выше, чем у соматически неотягощенных женщин.

3. Ведение беременности у женщин с эпилепсией, совместно акушером-гинекологом и неврологом-эпилептологом, позволяет добиться более благоприятных исходов беременности и родов, улучшения прогноза для ребенка, контроля приступов при использовании минимальных доз АЭП.

Личный вклад.

Автором было проведено обследование и динамическое наблюдение 117 беременных женщин с эпилепсией. На каждую пациентку заведена амбулаторная карта, составлен план обследования, лечения и план родоразрешения. 47 пациенток были родоразрешены при непосредственном участии автора. Выбор методов исследования, анализ результатов, выполнение расчетов, статистическая обработка полученных клинико-инструментальных данных, обсуждение результатов, их сравнение с данными литературы, оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно.

Публикация результатов исследования.

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Внедрение результатов исследования.

Результаты настоящего исследования используются в лечебно-практической работе и в учебно-педагогическом процессе родильного дома №6 им. A.A. Абрикосовой (кафедра репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ), в родильном доме при ГКБ №68 (кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ).

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Златорунская, Мария Алексеевна

Выводы.

1. Течение беременности, родов и послеродового периода у женщин с эпилепсией зависит от тяжести течения основного заболевания. Предгравидарная подготовка неврологом-эпилептологом позволяет добиться ремиссии основного заболевания у 78 % женщин на протяжении всей беременности, предупредить развитие смертельных акушерских осложнений, а так же эпилептического статуса во время беременности и родов.

2. Гестационный процесс у женщин с эпилепсией осложняется: угрозой прерывания в 24%, гестозом в 17%, анемией в 11 %, плацентарной недостаточностью в 10%, несвоевременным излитием околоплодных вод в 7%, слабостью родовой деятельности в 6%, родовозбуждением в 4%, многоводием в 2% ,гипоксией плода в 2%, нарастанием тяжести гестоза в родах в 2%. Частота оперативного родоразрешения (кесарево сечение), составила 46%.

3. Планирование и ведение беременности, совместно с неврологом-эпилептологом, у женщин, страдающих эпилепсией, снижает частоту припадков во время беременности в 5-7 раз; акушерских осложнений: угрозу прерывания в 3 раза, многоводие - в 2 раза, плацентарную недостаточность в 1,6 раз, гестозов в 1,3 раза, процент оперативного родоразрешения в 1,4 раза.

4. Исследование влияния антиэпилептических препаратов на различные звенья системы гемостаза у беременных, рожениц и родильниц, страдающих эпилепсией, не выявило существенных нарушений системы гемостаза. Коррекция гемостаза проводится по показаниям, при возникновении акушерской патологии. Риск геморрагических осложнений в родах у женщин, страдающих эпилепсией и принимающих АЭП, не превышает общепопуляционного.

5. Факторами риска неблагоприятного течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с эпилепсией являются тяжесть основного заболевания, отсутствие предгравидарной подготовки, совместного ведения акушером-гинекологом и эпилептологом.

6. Проведение пренатальной диагностики у беременных с эпилепсией позволило в 98,2% случаев избежать рождения детей с врожденными мальформациями. Частота мальформаций составила 1,8%. Микроаномалии зафиксированы у детей в 7,6%, что не превышает общепопуляционную частоту.

7. Состояние новорожденных и течение раннего неонатального периода более благоприятное у детей, рожденных женщинами с эпилепсией, прошедших предгравидарную подготовку и наблюдающихся во время беременности у акушера-гинеколога и невролога-эпилептолога. Потерь плода и прерываний беременности по медицинским показаниям в этой группе не было. Анализ катамнеза 30 детей, рожденных матерями с эпилепсией показал, что достоверно значимых различий с контрольной группой не выявлено.

Практические рекомендации.

1. Беременность у женщин с эпилепсией должна планироваться совместно с эпилептологом на стадии стойкой медикаментозной ремиссии, на монотерапии, минимально эффективных дозах АЭП.

2. Решение о возможности планирования и ведения беременности без противосудорожных препаратов, принимается эпилептологом.

3. Рекомендуется прием фолиевой кислоты 4-5 мг/с до зачатия и в 1 триместре беременности с целью профилактики пороков развития плода.

4. Обязательно медико-генетическое консультирование для определения вероятного риска заболевания ребенка эпилепсией.

5. Необходима психипрофилактика на этапе планирования и в течение всей беременности. Крайне важно формирование доверительных отношений с пациенткой и её родственниками, выполнение всех рекомендаций по режиму, своевременному обследованию и коррекции лечения.

6. Наблюдение беременной женщины, страдающей эпилепсией, должно осуществляться в тесном сотрудничестве с эпилептологом, в связи, с чем целесообразно открыть кабинеты в межокружных отделениях пароксизмальных состояний для совместного наблюдения беременных с эпилепсией акушером-гинекологом и эпилептологом.

7. Беременным с эпилепсией показана дородовая госпитализация за 7-10 дней до предполагаемого срока родов. В стационаре, учитывая акушерскую ситуацию, и течение основного заболевания, рекомендации эпилептолога, окончательно принимается решение о способе родоразрешения.

8. При стойкой ремиссии заболевания на протяжении беременности или редких, безсудорожных приступах следует рекомендовать родоразрешение через естественные родовые пути. Диагноз «эпилепсия» не является показанием к кесареву сечению.

9. В родах показано обезболивание. Оптимально применение региональных методов.анестезии.

10. Больным с эпилепсией в стадии в стойкой ремиссии, не противопоказаны роды в родильном доме общего профиля.

11. Вопрос о грудном вскармливании решается индивидуально.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Златорунская, Мария Алексеевна, 2010 год

1. АдамяшЛ.В., Кунькина Ю.Б., Жидкова И.А., Казначеева Т.В. Моллекулярные механизмы влияния эпилепсии и антиэпилептической терапии на репродуктивную; систему женщины; (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2009. - Том 15. - № 2. - С. 13 - 17.

2. Александров Б.Д., // Исследование системы гемостаза и обоснование; противотромботической терапии низкомолекулярным гепарином (фраксипарином) у беременных с гестозом. // Автореф. дисс.к.м.н., М., 2000. 22с.

3. Аляутдина О.С. Клиническое значение оценки адаптивных изменений системы гемостаза при беременности, родах и послеродовом периоде // Автореф. дисс. .к.м.н.,М., 1998.-20с.

4. Алеев С.Н., Макацария А.Д.Роль исходных нарушений системы гемостаза в патогенезе акушерских кровотечений. Акуш. и гин.-1988:-№4-с.35-36

5. Балуда В.П., Балуда М.В. Эпидемиология тромбозов, их профилактика // Материалы III Всеросс. Конференции «Тромбозы и геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения». Москва. - 1997. - с. 21-22.

6. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов Н.И.,Трепщуков И.К. « Физиология системы гемостаза».-М.: Медицина, 1995г.-243с.

7. Бершинов А.О., Вйлневицкая Т.Л., Гусев В.А. Материалы Пленума правления Рос. Общества неврологов. Иркутск 1992; с.41-44

8. Вильневийкая Т.Л., Бушинов А.О., ГусевВ.А. и др. Болезни и дисфункции, при? беременности и в поелеродовом периоде.- Рязань, 1994.с:21-26. .

9. Власов П.Н. Эпилепсия у женщин: клинические, электрофизиологические, гормональные и терапевтические аспекты //Автореф^, дис. д.м.н., М., 2001. -48 с.

10. Ю.Власов П.Н. Фармакогормональные взаимоотношения при эпилепсии у женщин: обзор литературы'// Эпилепсия: приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. C.G. Корсакова. — 2006. №1. с. 47-52.

11. П.Власов П.Н. Алгоритмы диагностики и терапии эпилепсии у взрослых в поликлинических условиях // Фарматека. 2006. - № 7.с. 1-9.

12. Власов П.Н., Карлов В.А., Петрухин A.B. Терапевтическая тактика при эпилепсии во время беременности // Российский медицинский журнал. 2003. -№ 4. - С.15 - 19.

13. Власов П.Н. Планирование и ведение беременности у женщин, страдающих эпилепсией // Лечащий врач. 2004. - № 6. - С.66 - 68.

14. Ш.Гилязутдинова и савт. Экстрагенитальная патология и беременность. М. МЕДпресс 1998. 386-416 с.

15. Доброхотова Ю.Э., Гехт А.Б., Локшина О.Б. и др. Некоторые аспекты течения беременности и родов у женщин, страдающих эпилепсией // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2005. Том 5. - № 6. — С. 13-17

16. Доброхотова Ю.Э., Гехт А.Б., Локшина О.Б. и др. Особенности течения беременности у женщин, страдающих эпилепсией (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2005. — Том 11. - № 4. - С.51 - 56.

17. Дьячков С.К. Экспериментальное и клиническое обоснование применения, препарата Пиявит в комплексном лечении гестозов. // Автореф., дисс. . .к.м.н., М., 1994.-23с.

18. Ельцова- Стрелкова Л.И., Мищенко А.Л., Шенгелия М.Т. Состояние системы гемостаза при физиологическом течении беременности, родов, послеродового периода( Акуш. и гинек. 1987.-№ 12.с 3-5.

19. Казаковцев Б.А. Психические расстройства при эпилепсии. — М., 1999. 416 с.

20. А.А. Карапетова, М.Х. Содиковой Акуш. и гинек.-1981.-№3.-с.57

21. Карлов В.А., Власов П.Н., Краснопольский В.И., Петрухин В.А. Терапевтическая тактика при эпилепсии во время беременности: Метод, указания № 2001/130. Москва, 2001. - 15с.

22. Карлов В.А. Эпилепсия у женщин. // Эпилепсия: приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2006. - № 1. - С. 41-46.

23. Карлов В.А.Эпилепсия у детей и взрослых, женщин и мужчин// Руководство для врачей.-М.:ОАО « Издательство Медицина», 2010.-720 с.

24. Макацария А.Д., Раскуражев А.Б., Мищенко А.Л., Табакова Е.В. Вопросы патогенеза, диагностики и терапии осложнений беременности, связанных с циркуляцией волчаночного антикоагулянта. // Акуш. и гинек. 1987. - № 12. -С. 62-67.

25. Макацария А.Д., Клиническая и лабораторная диагностика синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике ( Акуш. и гин. -1983.- №8.с 68-71).

26. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г., Долгушина Н.В. Роль антифосфолипидного синдрома в акушерской практике // Материалы научного форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии». 1999.

27. Мищенко А.Л., Макацария А.Д.// Вестник Российской Ассоциации акушеров-гинекологов. 2000.№3.с.101-107

28. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Прием антиэпилептических препаратов и грудное вскармливание младенцев. В кн.: Эпилептология детского возраста. Под ред. А.С.Петрухина. М: Медицина 2000; 588-595.

29. Насонов E.JI. Антифосфолипидный синдром. — М.: Литтерра, 2000.- 440с.

30. Петрухин А.С.,Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю. Прием антиконвульсантов матерью и грудное вскармливание // Педиатрия. 1998. - №1. - С. 82-87

31. Пискунова Ю.А. Принципы проведения гирудофармакотерапии для профилактики и лечения синдрома потери плода и гестоза у беременных с тромбофилией//Дисс. .к.м.н., М., 2005. С. 115.

32. Прудникова Л.З., Сайкова Т.В. Волчаночный антикоагулянт, методические подходы к определению. // Лаб. Дело. 1988.-№8.-С.38-40.

33. Ридер Ф.К., Авакян Г.Н., Бадалян О.Л. и др. Особенности эпилепсии у беременных // Неврологический вестник им. В.М. Бехтерева. 2006. - Том. 38. -№ 3/4. -С. 91-95.

34. Сидельникова В.М., Кирющенков П.А. Гемостаз и беременность.- М.: «Триада -X», 2004.-208 с.

35. СидироваИ.С. Поздний гестоз.//М., 1996.-201с.

36. Серов В.Н., Критические состояния в акушерстве М. 1997, 2003. С.704.

37. Сухих Г.Т., Адамян.Л.В. //Репродуктивное здоровье семьи. Материалы второго международного конгресса по репродуктивной медицине.2008 С 5

38. Тетерюков К.Е. Особенности течения беременности, родов и перинатальные исходы у женщин с идиопатическим многоводием: Автореф.дис. .канд.мед.наук.М.,2005-22с.

39. Чернуха Е.А. « Родовой блок» М. 2005.707 с.

40. Adab N, Kini U, Vinten J, et al. The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2004; 75: 1575-1583.

41. Austen D.E.G., Rhymes I.Z.A laboratory manual of blood coagulation. Oxford, 1975.-P.65

42. Andermann E., Dansky L., Kinch R.A.// Complications of pregnancy, labour and delivary in epileptic women. In: Epilepsy, Pregnancy, and the Child. 1982. - Raven Press, New York. P. 61 - 74.

43. Annegers J.F., Baumgartner K.B., Hauser W.A., Kurland L.T.// Epilepsy, antiepileptic drugs, and the risk of spontaneous abortion. — Epilepsia. 1988. - 29. -P.451-458.

44. Akhtar N. and Millac P. Epilepsy and pregnancy: a study of 188 pregnancies in 92 patients // Br J Clin Pract. 1987. - № 41. - P. 862 - 864.

45. Astedt B. Antenatal drugs affecting vitamin K status of the fetus and the newborn // Semin.Thromb. Hemost. 1995. - 21. - P.364 - 370.

46. Atkinson DE, Boyd RD, Sibley CP 2006 Placental transfer. In: Neill JD (ed) Knobil and Neill's Physiology of Reproduction. Elsevier, pp. 2787-2846

47. Bardy A.H. Incidence of seizures during pregnancy, labor and puerperium in epileptic women: a prospective study. Acta Neurol Scand 1987; 75: 356-360.

48. Bittigau P, Sifringer M, Genz K, et al. Antiepileptic drugs and apoptotic neurodegeneration in the developing brain. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99(23): 15089-94

49. Battino D. Major congenital malformations and AEDs: what have we learned from the pregnancy registries? Abstracts from the 8th European Congress on Epileptology 2008, p.23.

50. Bennet P.N. and the WHO Working Group. // Drugs and Human Lactation. 1988. -Elsevier, Amsterdam.

51. Bonnar J. The coagulation and fibrinolytic systems during pregnancy //ClinObsten.Gynec.-1975. Vol.2, № 2-P.321-344.

52. Briggs G.G., Freeman R.K., Yaffe S J. // Drugs in Pregnancy and Lactation. 1994. - 4th edn. - Williams & Wilkins, Baltimore, MD.

53. Browne T R, Gregory L, Holmes G L, Montouris G D. Special considerations inWomen. In: Browne T R, Holmis G L (eds), Handbook of Epilepsy, 3rd edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2004 pp. 216.

54. BulauP., Paar W.D. and von Untruh G.E. // Pharmacokinetics of oxcarbazepine and' 10-hydroxy-carbazepine inthe newborn child of an oxcarbazepine-treated mother.// Eur J Clin «Pharmacol. 1988: - 34. - P. 311 - 313.

55. Bjerkedal T. and Bahna S.L. The course and outcome of pregnancy in women with epilepsy // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1973. - № 52. - P. 245-248.

56. Commission on Genetics, Pregnancy and the Child, International League against Epilepsy. Guidelines for the care of women of child-bearing age with epilepsy. Epilepsia 1993; 34: 588-589.

57. Crawford P, Lee P. Gender difference in management of epilepsy—what women are hearing. Seizure 1999; 8:135-9.

58. Crawford P. CPD-education and self-assessment: epilepsy and nancy. Seizure 2001;10:212-9

59. Cramer J.A., Mattson R.H. Hormones and epilepsy // The treatment of epilepsy: principles and practice / Ed. by E. Willie. Lea and Febiger: Philadelphia/London, 1993.-P. 686-691.,

60. Dalessio D.G. N Engl- J Med 1985; 312: 559—563., Knight A.H., Rhind E.G. Epilepsia (Amst.) 1975; 16: 99—110

61. Delgado-Escueta A. and Janz D. Pregnancy and teratogenesis in epilepsy. Neurology 1992, 42, Suppl.5, 7.

62. Dravet C, Julian C, Legras C, et al. Epilepsy, anti-epileptic drug, and malformations in children of women with epilepsy: a French prospective cohort study. Neurology 1992;42(suppl. 5):75-82

63. Eeg Olofsson O., Chen M. F., Andermann E. et al. Evaluation of placental morphology and growth' factor receptors in women receiving antiepileptic drugs: a pilot study. // Epilepsia. - 1990. - 31. - P. 446 - 452.

64. EURAP. An International Antiepileptic Drugs and Pregnancy Registry. Interim Report. - May 2008. -P.l - 15.

65. Fairgrieve S., Jackson M., Jonas P. et al. Population based, prospective study of the care of women with epilepsy in pregnancy. Br Med J 2000; 321: P. 674-5.

66. Finnell RH, Dansky LV. 1991. Parental epilepsy, anticonvulsant drugs, and reproductive outcome: epidemiologic and experimental fi ndings spanning three decades

67. Freid S. et al.: Drug Safety 2004; 27: 197-202.

68. Fonager K, Larsen H, Pedersen L, Sorensen HT. Birth outcomes in women exposed to anticonvulsant drugs. Acta Neurol Scand 2000;101:289-94

69. Gaily E, Granstrom ML 1992 Minor anomalies in children of mothers with epilepsy .Neurology 42:128-131

70. Gjerde IO, Strandjord RE, Ulstein M. The course of epilepsy during pregnancy: a study of 78 cases. Acta Neurol Scand 1988; 78:198-205.74.Gjerde 1. et al., 1989

71. Gjerde I., Strandjord R., Ulstein M., 1987

72. Goldman AS, Van Dyke DC, Gupta C, Katsumata M. 1987. Elevated glucocorticoid receptor levels in lymphocytes of children with the fetal hydantoin syndrome (FHS). Am J Med Genet 28:607-618

73. Guberman A.H., Bruni J. Essentials of clinical epilepsy (second edition). -Butterworth Heinemann, 1999. 207 p.

74. Gender R, Battino D, Canevini M. et al. Malformations in offspring of women with epilepsy: a prospective study. Epilepsia 1999; 40: 1231-1236.

75. Hansen DK, Billings RE. 1985. Phenytoin teratogenicity and effects on embryonic and maternal folate metabolism published errtum appears in Teratology 1986 Dec;34(3):487. Teratology 31:363-371 cgbcjryj 1997

76. Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota: 1935-1984. Epilepsia. 1993; 34: P.453-468.

77. Holmes L, Wyszynski D, Baldwin E. et al. Update from the North American Pregnancy Registry. Epilepsia 2005, Vol. 46, Suppl.6, p.40.

78. Hiilesmaa V.K., Bardy A. and Teramo K. Obstetric outcome in women with epilepsy // Am J Obstet Gynecol. 1985. - 152. - P.499- 504.

79. Hollingsworth D.R., Resnik R. Medical counselling before pregnancy. NewYork, Churchill Livingstone, 1988, p. 415.

80. Hunt S, Irwin B, Waddell R. et al. Levetiracetam therapy in Human pregnancy. Updated experience from the UK epilepsy andpregnancy register.// Abstracts from the 8th European Congress on Epileptology 2008, p.49.

81. Hunt S., Russell A., Smithson W.H., et al. Topiramat in Pregnancy: Preliminary experience from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. Neurology. - 2008. - 71 (4).-P. 272-276.

82. Hunter R.W. and Allen E.M. The course and outcome of pregnancy in women with epilepsy a 6-year prospective study. J. Obstet. Gynecol. - 1990. - 10. - P. 483 -491.

83. Isojarvi J., Rattya J., Myllyla V, et al. Valproate, lamotrigine and insulin-mediated risks in women with epilepsy // Ann Neurol. 1998. - 43. - P. 446 - 451.

84. Isojarvi J., Cunnington M., Messenheimer J. Twelve Years of Monitoring Through an International Observational Study of Pregnancy Outcomes Following Exposure to Lamotrigine // Epilepsia.

85. Karceski S, Morrel M, Carpenter D. Treatment of epilepsy in adults: expert opinion, 2005. Epilepsy & Behavior 7 (2005), Sl-S 64.

86. Kalviainen R. and Tomson T. Optimizing treatment of epilepsy during pregnancy. Neurology 2006, 67 (Suppl.4), pp.59-63.

87. Katz JM, Devinsky O. Primary generalized epilepsy: a risk factor for seizures in labor and delivery. Seizure 2003;12:217-9

88. Kini U, Adab N, Vinten J, Fryer A, Clayton-Smith J 2006 Dysmorphic features: an important clue to the diagnosis and'severity of fetal anticonvulsant syndromes. Arch« Dis Child Fetal Neonatal Ed 91 :F90-F95

89. Kolder H.J. Haemostasis. Physiology. Pathology. Diagnostics. Pentapharm LTD. -Basel. Switzerland. 2001. - 135 p.

90. Koppe J.K. The At- Risk infant- End S.Harel. New- York. 1985

91. Leung LLK. Overview of Haemostasis. Up To Date. .-2004. -P; 113. список

92. Levitt A., Yerby M., Robinspn N., Sells G.,. Ericson D. Epilepsy in pregnancy: developmental outcome of offspring at 12 months. // Neurology. 19921- 42: P. 141-143.список

93. Lindhout D, Omtzigt J, Cornel M. Spektrum of neural-tube defects in 34 infants prenatally exposed to antiepileptic drags. Neurology 1992; 42 (suppl.5): 111-118;

94. Mastroiacovo P., Bertollini R. and Licata D. Fetal growth in the offspring of epileptic women: results of an Italian multicentric cohort study // Acta Neurol Scand. 1988.-№88.-P. 110-114.

95. Martz F, Failinger C3d, Blake DA. 1977. Phenytoin teratogenesis: correlation between embryopathic effect and covalent binding of putative arene oxide metabolite in gestational tissue. J Pharmacol Exp Ther 203:231-239

96. Martin P.J. and Millac P.A. Pregnansy, epilepsy, management and outcome: a 10 year prospective study // Seizure. - 1993. - № 2. - P. 227 - 280.

97. McGarrigle HH, Lachelin GG. Increasing saliva (free) oestriol to progesterone ratio in late pregnancy: a role for oestriol in initiating spontaneous labour in man? Br Med J 1984;289:457-9

98. Meador K. Anatomical and Behavioral Effects of in Utero Exposure to Antiepileptic Drugs. Epilepsy Currents, 2005, vol 5, issue 6, pp. 212-216.

99. Meador KJ, Baker GA, Finnell RH, Kalayjian LA, Liporace JD, Loring DW, Mawer G, Pennell PB, Smith JC, Wolff MC 2006 In utero antiepileptic drug exposure: fetal death and malformations. Neurology 67:407-412

100. Morrow J, Russell A, Gutherie E et al. Malformation risks of anti-epileptic drugs in pregnancy: A prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J. Neurology, Neurosurgery, Psychiatry 2006; 77:193-198.

101. Merlob P., Мог N., Litwin A. // Transient hepatic dysfunction in an infant of an epileptic mother treated with carbamazepine during pregnancy and breast-feeding. Ann Pharmacother . 1992. - 26: P. 1563 - 1565.106. Neriinger, 1889 .

102. Nelson.KB, Ellenberg JH : Maternal seizure disorders, outcome of pregnancy and neurologic abnormalities in children. Neurology 1982; 32 : 1247

103. Nieuwiand R., van Egmond S.A.G., Sturk A. Endothelial cell-derived microparticles are procoagulant. //Thromb. Haemost.,1999-9-p.95-96

104. Nikabadze I,' Kasradze S, Toidze O. Perinatal Death Among Women with Epilepsy. Epilepsia 2005, Vol.46; Suppl.6, p607.

105. Ogawa Y., Nomura Y., Kaneko S. et al. Insidious effect of antiepileptic drugs in the perinatal period. // Epilepsy, Pregnancy and the Child. 1982. — Raven Press. — P. 197-202.

106. Ornoy A, Cohen E. Outcome of children born to epileptic mothers treated with carbamazepine during pregnancy. Arch Dis Child 1996;75:517-20

107. Ornoy A 2006 Neuroteratogens in man: an overview with special emphasis on the teratogenicity of antiepileptic drugs in pregnancy. Reprod Toxicol 22:214-226

108. Ohman I., Vitols S., Luef G., et al. // Topiramate kinetic during delivery, lactation and in the neonate: preliminary observations.- Epilepsia. 2002. - 43.- P. 1157- 1160.

109. Ohman I, Vitols S, Tomson T. Pharmacokinetics of gabapentin during delivery, in the neonatal period, and lactation: does a fetal accumulation occur during pregnancy? Epilepsia 2005;46:1621-4

110. Pritchard P.B. Hyposexuality: a complication of complex partial epilepsy. Trans Am Neurol Asset. 1980. - 105. - P. 193-195. список 1971r

111. Pennel PB. Antiepileptic drug pharmacokinetics during pregnancy and lactation. Neurology 2003; 61: S35-42cgbcjr

112. PennelliPB 2002 Pregnancy in the woman with epilepsy: maternal'and fetal outcomes. Semin Neurol 22:299-308список

113. Pennell P.B. Pregnancy in women who have epilepsy. Neurol, clin. 2004. — 22 (4).-P. 799- 820.cgbcjr

114. Pennell PB, Ritchie JC, Newport DJ, et аГ. Pharmacokinetics of lamotrigine excretion into human breast milk. Neurology 2006;66(Suppl. 2):A72-3

115. Pennell P., Thompson P. Gender-specific psychosocial impact of living with epilepsy. Epilepsy & Behavior. 2009. - 15: P. 20-25.121. Reynolds 1974122. Rosenberg and Selhub 1986

116. Ropper Allan H, Brown Robert H. Epilepsy and other seizures disorders. Adam's and Victor's Principles of Neurology, 8th edition. McGraw Hill, 2005, pp 296

117. Ramsay RE, Slater JD. 1991. Effects of antiepileptic drugs on hormones. Epilepsia 32 Suppl 6:S60-S67

118. Ried S., Beck-Mannagetta G. Epilepsy, Pregnancy and the child // Blackwell Science. 1996.-82 p.

119. Sabers A, Ohman I, Tomson T. Lamotrigine plasma levels reduced by oral contraceptives. Epilepsia 2002; 43:47.

120. Sabers A., Ohman I., Christensens J., Tomson T. Oral contraceptives reduce lamotrigine plasma levels // Neurology. — 2003. — 61. — P.570 — 571.

121. Seale GG, Morrell MJ; Nelson L, et al. Analysis of prenatal and gestational care given to women with epilepsy. Neurology 1998; 51:1039-^15.

122. Schmidt D. The effect of pregnancy on the natural history of epilepsy: a review of the literature. Epilepsy, Pregnancy, and the Child. New York: Raven Press, 1982. -P. 3-14.

123. Schmidt D, Canger R, Avanzini G, Battino D, Cusi C, Beck, Mannagetta G, et al. Change of seizure frequency in pregnant epileptic women. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1983; 46: 751—5.

124. Seizure control and treatment in- pregnancy: observations from the EURAPepilepsy pregnancy registry. The EURAP study group. Neurology 2006;66:354-60

125. Steegers-Theunissen R. P., Reiner O.W., Borm G.F. et al. Factors influencing the risk of abnormal pregnancy outcome in epileptic" women: a multicenter prospective study // Epilepsy Res. 1994. - 18. - P. 261 - 269.

126. Swartjes J.M., van Geijn H.P., Meinardi H. et al. Fetal motility and chronic exposure to antiepileptic drugs. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1992. — 45. — P.37-45.

127. Tomson T, Perucca E, Battino D. Navigating toward fetal and maternal health: the challenge of treating epilepsy in pregnancy. Epilepsia 2004; 45:1171-1175.

128. Tomson T, Lindbom U, Ekqvist B, Sundqvist A. Epilepsy and pregnancy: a prospective study of seizure control in relation to free and total plasma concentrations of carbamazepine and phenytoin. Epilepsia 1994; 35: 122-130.

129. Tomson T. Epilepsy and pregnancy. Wrightson Biomedical Publishing LTD.1997.215p.

130. The EURAP Study Group. Seizure control and treatment in pregnancy. Observations from the EURAP Epilepsy Pregnancy Registry. Neurology 2006; 66: 353-360.

131. Tanganelli P. and Regesta G. Epilepsy, pregnancy, and major birth anomalies: an Italian prospective, controlled study // Neurology. 1992. - 42 (suppl.5). — P. 89 — 93.

132. Vaida F.J, O'Brien TJ, Hitchcock A, et al. Critical Relationship between Sodium Valproate Dose and human Teratogenicity: Results of the Australian Register of Anti-Epileptic Drugs in Pregnancy. J.Clin Neurosci. 2004; 11: 854-858.

133. Vinten J, Adab N, Kini U, et al.; Liverpool and Manchester Neurodevelopment Study Group. Neuropsychological Effects of Exposure to anticonvulsant Medication in Utero. Neurology 2005; 64: 949-954.

134. Waters CH, Belai Y, Gott PS, et al. Outcomes of pregnancy associated with antiepileptic drugs. Arch Neurol 1994;51:250-3

135. Webster WS, Brown Woodman PD, Snow MD, Danielsson BR. 1996.Teratogenic potential of almokalant, dofetilide, and d-sotalol: drugs with potassium channel blocking activity. Teratology 53:168-175

136. Wyszynski DF, Nambisan M, Surve T, et al, Antiepileptic Drug Pregnancy Registry. Increased Rate of Major Malformations in Offspring Exposed to Valproate during Pregnancy. Neurology 2005; 64: 961-965.

137. Yerby M. Quality of life, epilepsy advances, and the evolving role of anticonvulsants in women with epilepsy. Nuerology 2000; 55(suppl 1): P. 21-31.

138. Yerby M.S. Clinical Care of Pregnant Women with Epilepsy: Neural Tube Defects and Folic Acid Supplementation. Epilepsia, 2003, 44 (Suppl.3): 33-40.

139. Yerby M.S. Pregnancy and the Mother with Epilepsy. North Pacific Epilepsy Research. 2006./ www.seizures.net

140. Yerby M. S. Management of Pregnancy in Women with Epilepsy. Noth Pacific Epilepsy Research. 2006./ www.seizures.net

141. Yerby M., Koepsell T. and Daling J. Pregnancy complications and outcomes in a cohort of women with epilepsy // Epilepsia. 1985. - 26, P.631 - 635.

142. Yerby MS. 1987. Problems and management of the pregnant woman with epilepsy. Epilepsia 28 Suppl 3:S29-S36

143. Zahn C. Neurologic Care of Pregnant Women with Epilepsy. Epilepsia, 1998, 39 (Suppl.8):26-31.