Оптимизация терапии хронического эндометрита у больных с миомой матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Островская Анна Евгеньевна

• Островская Анна Евгеньевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Островская Анна Евгеньевна

Введение

Глава 1. Современный взгляд на проблему этиологии и лечения хронического эндометрита и миомы матки. Обзор литературы

1.1. Диагностика и лечение хронического эндометрита

1.2. Патогенез, роль иммунной дисфункции и хронического эндометрита

в развитии миомы матки

1.3. Варианты органосохраняющего лечения миомы матки

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Дизайн исследования

2.2. Методы исследования

2.3. Клиническая характеристика обследованных женщин

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Ретроспективный анализ результатов лечения хронического эндометрита и миомы матки

3.2. Результаты лабораторно-инструментальных методов диагностики у обследованных пациенток

3.2.1. Особенности бактериологического пейзажа половых путей и инфекционного скрининга при хроническом эндометрите и миоме матки

3.2.2. Определение общего иммунного статуса и локального синтеза цитокинов

3.2.3. Система гемостаза при осложнениях гормонотерапии миомы матки

3.2.4. Результаты инструментальных методов диагностики

3.2.5. Корреляционный анализ показателей ультразвуковой допплерометрии с концентрацией общих и локальных цитокинов

3.3. Научное обоснование и оценка эффективности комплексного двухэтапного способа консервативной терапии хронического эндометрита у больных с миомой матки

3.4. Сравнительный анализ отдаленных результатов комплексного

лечения хронического эндометрита и миомы матки

Обсуждение результатов исследования

Выводы

Практические рекомендации

Указатель литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

а-ГнРГ - агонисты гонадотропин-рилизинг гормона

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время

ВПГ - вирус простого герпеса

ИЛ - интерлейкин

ИНФ - интерферон

ИППП - инфекции, передаваемые половым путем ИР - индекс резистентности ИФА - иммуноферментный анализ КВЧ-терапия - крайне высокочастотная терапия КОК - комбинированные оральные контрацептивы ММ - миома матки

МРТкФУЗ - дистанционное разрушение опухолей фокусированным

ультразвуком под контролем магнитно-резонансной томографии

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РКМФ - растворимые комплексы мономеров фибрина

СМРП - селективный модулятор рецепторов прогестерона

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФНО - фактор некроза опухоли

ХЭ - хронический эндометрит

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

ЭМА - эмболизация маточных артерий

CIN - цервикальная интраэпителиальная неоплазия

Fas-L - Fas-лиганд

Ig - иммуноглобулины

Vmax - максимальная артериальная скорость Vmin - минимальная артериальная скорость

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Сохранение и восстановление репродуктивного здоровья женщин являются одной из основных задач современного здравоохранения. Как известно, в структуре гинекологических заболеваний воспалительные процессы половых органов занимают первое место [35]. И на протяжении многих лет немаловажное значение в снижении фертильности, неудачах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), невынашивании беременности, а также развитии гиперпластических процессов в эндометрии отводится хроническому эндометриту (ХЭ) [19, 63, 75, 101, 116, 117, 165, 176]. При этом частота распространенности ХЭ, по данным различных авторов, находится в широком диапазоне: от 0,2% до 70% [19, 63, 75, 101, 116, 117, 165, 176].

В то же время в популяции женщин репродуктивного возраста все чаще диагностируется миома матки (ММ) [11, 39, 53, 54, 59, 60, 64, 72, 81, 102, 103, 132, 138, 147, 184, 185, 191]. По различным литературным источникам удельный вес доброкачественной опухоли матки в структуре генитальной патологии варьирует от 20 до 70% [2, 26, 82, 85, 138, 167, 185, 187]. А средний возраст пациенток с впервые выявленной ММ не превышает 32 лет [32].

Выявление ММ, как правило, отодвигает на второй план возможное сочетание опухоли с ХЭ, даже при наличии указаний на перенесенные воспалительные процессы гениталий, что способствует ограничению объема обследования женщин в рамках существующих стандартов.

Известно, что при ХЭ отсутствуют типичные клинические проявления заболевания [19, 35]. А основные клинические симптомы ММ, в виде аномальных маточных кровотечений, тазовой боли, железодефицитной анемии, учащенного мочеиспускания и диспареунии, оказывают существенное влияние на состояние здоровья и качество жизни женщин [26, 115, 119, 138, 156, 173]. Кроме того, наибольшее значение проблема

приобретает в связи с трудностями реализации репродуктивной функции у этого контингента больных. Бесплодие при ММ диагностируется у 25-56%, а невынашивание беременности составляет 15-22% [30, 33, 91, 129, 138, 152, 164, 175]. В то же время, как единственная причина бесплодия, ММ регистрируется лишь у 1-20% женщин [105, 175].

На сегодняшний день опубликовано огромное количество исследований, посвященных изучению причин и механизмов образования и роста миоматозных узлов. Среди теорий патогенеза ММ выделены: мезенхимальная, эндокринная, генетическая, инфекционная и иммунологическая [2, 23, 41, 56, 67, 73, 78, 95, 118, 171, 176, 189, 191]. Однако, несмотря на наличие широкой доказательной базы, до сих пор не определено значение конкретного фактора, имеющего первостепенное значение в этиопатогенезе ММ.

Согласно существующим рекомендациям в лечении ММ необходимо отдавать предпочтение органосохраняющим методам, которые подразделяются на хирургические (миомэктомия, эмболизация маточных артерий - ЭМА, дистанционное разрушение опухолей фокусированным ультразвуком под контролем магнитно-резонансной томографии - МРТкФУЗ) и консервативные. Среди практикующих врачей наиболее популярным из хирургических методов остается операция миомэктомии. В то же время необходимо помнить, что удаление узлов ММ не избавляет пациентку от возможности рецидива, в связи с сохранением митотической активности в зоне формирования рубца и патогенетических механизмов для образования новых зачатков опухоли [78]. Вероятность рецидива заболевания после консервативной миомэктомии в течение 5 лет составляет 45-55% [20]. Кроме того, миомэктомия не всегда решает проблему восстановления и реализации фертильности. Образование рубца, особенно после эндоскопических операций, увеличивает риск разрыва матки при беременности, что непосредственно отражается на показателях материнской и перинатальной

смертности [140].

В связи с этим приоритет в органо сохраняющем лечении ММ принадлежит гормонотерапии, используемой как в качестве нео- и адьювантной, так и самостоятельного варианта лечения [82]. На сегодняшний день существует огромный выбор лекарственных средств для консервативной терапии ММ - прогестагены, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ), антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона, модуляторы рецепторов прогестерона (антигестагены), а также селективный модулятор рецепторов прогестерона (СМРП) [1, 2, 80, 92, 104, 115, 125, 172, 173, 191]. Однако следует признать, что в ряде случаев при приеме гормональных препаратов возникают побочные эффекты и осложнения в виде болевого или геморрагического синдромов, частота которых достаточно «скромно» освещается в научно-медицинской литературе [37, 38, 87, 88, 98]. Не менее важное значение имеет и тот факт, что после прекращения гормональной терапии возникает, так называемый, ребаунд-эффект - узлы ММ вновь начинают быстро расти с появлением характерной симптоматики [135].

Появление нежелательных явлений ставит перед врачом и пациентом проблему выбора дальнейшей тактики ведения: продолжить консервативное лечение или склониться в пользу хирургического вмешательства. По сведениям отечественной и зарубежной литературы, до сих пор гистерэктомия, как метод лечения ММ, остается самой распространенной операцией у гинекологов всего мира [23, 60, 69, 76, 82, 124, 153, 172]. Удельный вес хирургических вмешательств в связи с ММ составляет 50-70%, из них радикальных операций - 60,9-95,5%. По данным A.R.W. Williams (2017), в США ежегодно выполняется 200 тысяч гистерэктомий по поводу ММ [191]. Неблагоприятный вклад в статистику вносит и пассивное наблюдение пациенток с ММ, что приводит к увеличению оперативных методов лечения.

Возможно, детальное изучение патогенетических механизмов развития

осложнений гормонотерапии позволит расширить представления о патогенезе опухоли. А полученные данные станут основой для оптимизации существующих подходов к консервативной терапии и станут резервом для снижения частоты радикальных операций и сохранения фертильности у данной категории больных.

Цель работы: Повышение эффективности терапии хронического эндометрита у больных с миомой матки, на основании комплексного изучения патогенетических механизмов осложнений гормонотерапии и оптимизации лечебных мероприятий. Задачи исследования:

1. Выявить причины недостаточной эффективности и осложнений гормонотерапии миомы матки у женщин репродуктивного возраста.

2. Изучить особенности бактериологического пейзажа и инфекционного скрининга при миоме матки в сочетании с хроническим эндометритом и геморрагическим синдромом.

3. Определить характерные изменения общего, локального иммунитетов, системы гемостаза и УЗИ с допплерометрией при осложнениях гормонотерапии миомы матки.

4. Установить характер взаимосвязи маточной гемодинамики с интенсивностью синтеза общих и локальных цитокинов при сочетании хронического эндометрита и миомы матки, осложненной геморрагическим синдромом на фоне гормонотерапии.

5. Разработать и оценить эффективность комплексного двухэтапного консервативного лечения хронического эндометрита у пациенток с миомой матки.

Научная новизна.

Впервые установлены причины осложнений при проведении гормонотерапии у больных с миомой матки - сочетание с хроническим эндометритом и очагами генитальной инфекции.

В сравнительном аспекте изучены лабораторно-инструментальные особенности при сочетании миомы матки с геморрагическим синдромом на фоне приема гормональных препаратов. Выявлены нарушения гемостатического потенциала крови, десинхронизация системного и локального иммунитетов на фоне усиления васкуляризации опухоли и изменений гемодинамики в маточных артериях, стандартными проявлениями которых являются: превалирование микроскопической картины бактериального вагиноза в сочетании с морфологическими признаками хронического эндометрита.

Впервые определены корреляционные связи между изменениями систолической скорости кровотока в маточных артериях и концентрацией системных и локальных цитокинов при сочетании хронического эндометрита и миомы матки.

Доказано, что эмпирическое назначение антимикробной терапии сопровождается сохранением дисфункции общего и локального иммунитетов с повышением частоты выявления к возбудителям ИППП и

нарушениями гемодинамики в маточных артериях, что оказывает негативное влияние на процесс регресса миоматозных узлов при проведении гормонотерапии, увеличивая частоту осложнений и рецидива роста опухоли в течение 6 месяцев после отмены гормонального препарата

Впервые в сравнительном аспекте изучены клинические и лабораторно-инструментальные результаты использования разработанного двухэтапного способа комплексной терапии хронического эндометрита и миомы матки (патент на изобретение № 2632105 от 02.10.2017 г.). Установлено, что применение разработанного способа повышает эффективность лечения за счет последовательного воздействия на этиопатогенетические факторы возникновения миомы матки: на 1 этапе -ликвидация инфекционного фактора, коррекции иммунных нарушений, восстановление нейрорегуляторной связи репродуктивных структур и

эндометриальной дисфункции (использование комбинированной антимикробной терапии в сочетании с КВЧ-терапией, препарата «Лактожиналь®») и на 2 этапе - гормонотерапия. Доказана 100% эффективность и безопасность применения разработанного способа комплексного лечения.

Практическая значимость.

Выделение и знание основных причин возникновения осложнений гормонотерапии миомы матки, в совокупности с детально собранным анамнезом, может помочь практикующему гинекологу выбрать адекватный объем обследования и лечения до назначения гормональных средств.

Внедрение в практику разработанного двухэтапного способа терапии хронического эндометрита и миомы матки позволяет повысить эффективность лечения, способствует сохранению полученного позитивного результата более длительное время, пролонгируя тем самым сроки возникновения и снижая частоту рецидива роста опухоли, что создает условия для успешной реализации репродуктивной функции женщины.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Возникновение геморрагических осложнений гормонотерапии при миоме матки обусловлено хроническими воспалительными процессами гениталий (93,8%); сопутствующей соматической патологией с превалированием очагов хронической инфекции (74,1%); несоблюдением стандартов обследования (74,1%); неадекватным лечением урогенитальных инфекций (31,3%); пренебрежением современными рекомендациями при назначении гормональных препаратов больным с миомой матки (33,9%).

2. Геморрагический синдром при миоме матки, как правило, сочетается с дисбиотическими нарушениями вагинальной микробиоты, морфологическими признаками хронического эндометрита, десинхронизацией системного и локального иммунитетов, развитием

хронической формы ДВС-синдрома на фоне усиления васкуляризации опухоли и изменений гемодинамики в маточных артериях. 3. Доказана клиническая и лабораторно-инструментальная эффективность использования разработанного двухэтапного способа комплексной консервативной терапии хронического эндометрита и миомы матки, что позволяет улучшить результаты лечения за счет уменьшения размеров узлов на 48,2%, снижения частоты осложнений при назначении гормональных препаратов, пролонгирования сроков возникновения рецидива и снижения риска роста опухоли до 15,5% в течение 9 месяцев, создавая условия для успешной реализации репродуктивной функции женщины.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация терапии хронического эндометрита у больных с миомой матки»

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II Региональной научно-практической конференции «Приоритетные задачи охраны репродуктивного здоровья и пути их решения» (Ростов-на-Дону, 2425 апреля, 2014); VII Региональном научном форуме «Мать и дитя» (Геленджик, 25-27 июня, 2014); Международной научной конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс» (Испания-Франция), 26 июля - 2 августа 2014); XV Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 23-26 сентября, 2014); III Региональной научно-практической конференции «Приоритетные задачи охраны репродуктивного здоровья и пути их решения» (Ростов-на-Дону, 23-24 апреля, 2015); Международной научной конференции «Фундаментальные исследования» (Тунис, Хаммамет, 9-16 июня 2016).

В завершенном виде диссертационная работа доложена и обсуждена «21» февраля 2018 года на заседании проблемной комиссии по проблемам материнства и детства ФГБОУ ВО «Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России.

По теме диссертационного исследования опубликовано 11 научных

работ, в том числе 4 статьи в журналах, входящих в Перечень ведущих научных журналов и изданий ВАК Минобрнауки России. Получен 1 патент на изобретение Яи № 2632105 «Способ комплексного консервативного лечения миомы матки» от 02.10.2017 г.

Внедрение результатов работы.

Результаты диссертационной работы внедрены в практику гинекологических отделений и женских консультаций ГУЗ «Саратовская городская клиническая больница № 8» и ГУЗ «Городская поликлиника № 10» г. Саратов. Материалы диссертации используются в учебном процессе, лекционном курсе, на практических занятиях кафедр акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России.

Объём и структура работы.

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 разделов главы собственных наблюдений, обсуждения результатов исследования, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 27 рисунками. Список литературы включает 96 отечественных и 98 иностранных источников.

За помощь при выполнении настоящей работы выражаю глубокую признательность и благодарность научному руководителю - заведующей кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета, доктору медицинских наук Н.Ф. Хворостухиной.

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: Современный взгляд на проблему этиологии и лечения хронического эндометрита и миомы матки

Хронический эндометрит (ХЭ) представляет собой клинико-морфологический синдром, проявлениями которого являются множественные вторичные морфофункциональные изменения эндометрия в следствии постоянного повреждения его инфекционными патогенами, что приводит к нарушению циклической биотрансформации и рецептивности слизистой оболочки тела матки. Частота встречаемости ХЭ находится в широких пределах, в зависимости от последствий данной патологии. Так при бесплодии морфологические критерии ХЭ диагностируются у 65,2% женщин, при привычном невынашивании беременности - у 45-70% [19, 63, 75, 101, 116, 117, 165]. Кроме того, в исследовании D. Song et al. (2018) гистологические признаки хронического повреждения эндометрия верифицированы у 40,7% пациенток с аномальными маточными кровотечениями, у 50% - с гиперплазией эндометрия и у 59,1% - с субмукозной миомой матки в сочетании с геморрагическим синдромом [176]. По данным А.А. Лукача (2010) ХЭ выявляется у 85,2% больных с гиперпластическими процессами эндометрия, в сочетании с миомой матки и аденомиозом, а инфекционные агенты при этом обнаруживаются лишь у 62,9% больных [41].

В настоящее время установлены факторы риска развития ХЭ [19, 75]:

• воспалительные и инфекционные процессы половых органов;

• инвазивные внутриматочные вмешательства (гистероскопия, выскабливание матки, аспирационная биопсия эндометрия, гистеросальпингография, инсеминации, ЭКО и т.д.);

• инфекционные осложнения после родов;

• оперативные вмешательства на органах малого таза.

По мнению В.Е. Радзинского и соавт. (2016), диагноз ХЭ следует ставить абсолютно всем женщинам после неразвивающейся беременности, не проводя дополнительного обследования [63].

Этиология ХЭ достаточно широко изучена многими исследователями. Немаловажное значение в развитии ХЭ отводится урогенитальной инфекции. Однако, согласно последним публикациям, при ХЭ частота выявления бактериальных возбудителей сократилась практически в 2 раза (с 71% до 37%), а выделение различных вирусов (ВПЧ, герпес-вирусы, энтеровирусы и аденовирусы) возросло почти на треть [19, 63, 154, 176]. При этом почти у половины женщин с ХЭ не удается обнаружить какую-либо микрофлору, в связи с чем эти случаи патологии эндометрия рассматривают как аутоиммунный процесс [24, 63].

Классификация ХЭ построена с учетом этиологического и морфологического факторов [19, 35, 75]. На основании этиологии возбудителей выделяют специфический и неспецифический эндометрит. По морфологии ХЭ подразделяется на:

• атрофический, когда при гистологическом исследовании отмечается атрофия желез, фиброз стромы, инфильтрация ее лимфоидными элементами;

• кистозный, для которого характерным является сдавление протоков желез фиброзной тканью, сгущение содержимого протоков с образованием кисты;

• гипертрофический - слизистая оболочка подвергается гиперплазии в результате хронического воспаления в эндометрии.

Не меньший удельный вес в структуре генитальной патологии принадлежит и миоме матки (ММ), которая продолжает оставаться самой распространенной доброкачественной опухолью у женщин, особенно, репродуктивного возраста, что привлекает внимание многих исследователей во всем мире [11, 53, 59, 60, 64, 72, 81, 102, 103, 132, 138, 147, 184, 185, 191].

Частота ММ варьирует, по различным источникам, от 20 до 50% [2, 26, 85, 138, 167, 185, 187]. В публикациях Day Baird D et al. (2003) [121], а также A.R.W. Williams (2017) [191] высказано предположение, что у женщин до 50 лет удельный вес ММ в ближайшем будущем вырастет до 70%. По последним сведениям, средний возраст пациенток с впервые выявленной ММ не превышает 32 лет [32]. Но на сегодняшний день все больше появляется работ, указывающих на омолаживание патологии и выявление опухоли у женщин в возрасте от 20 до 30 лет [8, 38, 78, 91, 115, 160, 173, 179].

Проблема приобретает наибольшую значимость в связи с трудностями реализации репродуктивной функции у этого контингента больных. Известно, что первичное бесплодие при ММ диагностируется в 18-24% наблюдений, вторичное - уже в 25-56%, а невынашивание беременности составляет 15-22% [30, 33, 91, 96, 129, 138, 175, 164]. По данным P.P. Mohan et al. (2003), частота самопроизвольных выкидышей при интрамуральной локализации опухоли соответствует 20,4%, а при субсерозной -увеличивается до 46,7% [152]. В то же время, как единственная причина бесплодия, ММ регистрируется лишь у 1-20% женщин [105, 175]. Кроме того, сопутствующая клиническая симптоматика ММ, в виде аномальных маточных кровотечений и болевого синдрома, оказывает существенное влияние на качество жизни женщин [26, 115, 119, 138, 156, 173].

В практической деятельности врачей акушеров-гинекологов используются различные варианты классификации ММ и наиболее распространенной остается Международная классификация болезней (десятый пересмотр), в которой выделены 4 рубрики с учетом локализации опухоли:

• D 25.0 Подслизистая лейомиома.

• D 25.1 Интрамуральная лейомиома.

• D 25.2 Субсерозная лейомиома.

• D 25.9 Лейомиома матки неуточненная.

Классификация Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) основана на степени дифференцировки ММ. В ней выделены:

• обычная лейомиома (зрелая доброкачественная опухоль);

• клеточная лейомиома;

• причудливая лейомиома;

• лейомиобластома (эпителиоидная лейомиома);

• внутрисосудистый лейомиоматоз (метастазирующая лейомиома, но имеет все черты доброкачественной опухоли, способна рецидивировать и метастазировать в сосудистые щели);

• пролиферирующая лейомиома (растет медленно);

• лейомиома с явлениями предсаркомы (малигнизирующаяся).

Совсем недавно К.Е. КоЛекааБ е! а1. (2018) в своем отчете описали

редкий случай диагностики и успешного лечения забрюшинной лейомиомы с метастазами в легкие [143].

Существует также гистероскопическая классификация субмукозной ММ, принятая в 1995 году Европейской ассоциацией гистероскопистов [162]. Согласно этой классификации, определены типы узлов в зависимости от интрамурального компонента:

0 тип - узел на ножке;

1 тип - узел, выступающий в полость матки более чем на 50%;

II тип - узел, расположенный более чем на 50% в миометрии.

В своей публикации Р. СартаБ е! а1. (2016), предложили выделить еще и III тип интрамуральной миомы, при котором узел расположен близко к эндометрию, но не деформирует полость матки [106]. Авторы рекомендуют, при наличии у женщин клиники кровотечения, болевого синдрома или бесплодия, и такой локализации узла ММ, гистероскопическую его резекцию, с целью купирования симптомов и сохранения фертильности.

В настоящее время достаточно хорошо изучены факторы риска возникновения ММ [26, 31, 41, 42, 72, 123, 138, 169, 191]. Большинство

исследователей к ним относят:

• принадлежность к афроамериканской расе;

• репродуктивный возраст;

• наследственную предрасположенность;

• раннее начало менархе;

• ранние роды или отсутствие родов и лактации к 30 годам;

• хронические воспалительные заболевания половых органов;

• аборты и другие внутриматочные вмешательства, использование ВМС;

• сопутствующую соматическую патологию (заболевания сердечнососудистой системы, желудочно-кишечного тракта, эндокринопатии);

• стресс.

Надо отметить, что общими факторами риска развития ХЭ и ММ являются: репродуктивный возраст, воспалительные процессы гениталий и различные внутриматочные вмешательства.

В работе И.Е. Рогожиной (2012) отдельно проведен анализ факторов риска геморрагического синдрома у больных ММ, которым предстояло хирургическое лечение [70]. Автор дополнительно выделила: длительность существования ММ более 4 лет; центрипетальный рост узлов; эпизодическое и неадекватное лечение пациенток с ММ, а также неполноценную реабилитацию после реконструктивно-пластических операций на матке.

Однако, ни в одном из исследований не проводился анализ причин развития осложнений гормональной терапии ММ, в виде аномального маточного кровотечения, чему мы посвятили отдельный раздел настоящей работы.

1.1. Диагностика и лечение хронического эндометрита

Диагностика ХЭ представляет определенные трудности, в виду отсутствия четких клинических симптомов заболевания.

Обследование пациенток с нозологической формой заболевания по

МКБ-10 - N71.9 «Воспалительная болезнь матки неуточненная», осуществляется согласно приказа Минздрава России от 12 ноября 2012 года №572н (Приложение № 20).

Безусловно, анализ анамнестических данных и клинических симптомов (при их наличии) имеют значение для постановки диагноза. Бактериологическое и бактериоскопическое исследования являются обязательными при выполнении стандартов обследования больных с воспалительными процессами половых органов. Для обнаружения возбудителей урогенитальных инфекций широко используется инфекционный скрининг методами ПЦР и ИФА.

Цитологический метод относится к скрининговым программам во всем мире для диагностики заболеваний шейки матки. Использование этого метода у больных с ХЭ обосновано и необходимо, особенно в случаях сочетанной генитальной патологии, а также для дифференциальной диагностики при аномальных маточных кровотечениях. Чувствительность цитологического скрининга варьирует от 46% до 74%, а специфичность - от 77% до 99% [58, 65, 159].

Кольпоскопия является обязательным дополнением к проведению цитологического скрининга. Следует отметить не только высокую информативность, но и доступность метода при диагностике заболеваний шейки матки, в случае их сочетания с ХЭ [65]. Чувствительность и специфичность метода, составляют, соответственно, 96% и 48%. Метод заключается в оценке покровного эпителия и сосудистого рисунка при увеличении в 7 и более раз. В настоящее время существует достаточное количество литературы, где представлены все возможные варианты цервикальной патологии [45, 65].

Наиболее популярным и распространенным методом диагностики различной генитальной патологии следует считать ультразвуковое сканирование с допплерометрией [2, 19, 35, 75, 136, 138, 180]. В настоящее

время подробно описаны эхографические признаки ХЭ, к которым следует отнести:

• изменение толщины, повышение эхогенности, неровный контур и неоднородность эхоструктуры эндометрия;

• неравномерное расширение полости матки и неровность линии смыкания эндометрия передней и задней стенок матки;

• наличие инородного тела, газообразных пузырьков, синехий в полости матки;

• гиперэхогенные включения в проекции базального слоя;

• диффузно-очаговые и кистозные изменения в субэндометриальной зоне миометрия;

• расширение вен миометрия более 3 мм и параметрия более 5 мм.

Однако, важно отметить, что ультразвуковое исследование (УЗИ) следует считать вспомогательным методом диагностики ХЭ, а для верификации окончательного диагноза необходимо использование инвазивных методов исследования [19, 75, 101, 193].

Гистероскопия является «золотым стандартом» в диагностике внутриматочной патологии [2, 10, 12, 101, 106, 116, 162, 165, 176, 193]. При визуальной оценке полости матки возможно без труда диагностировать субмукозный узел ММ, полипы эндометрия, внутриматочные синехии и т.д. Кроме того, гистероскопия в сочетании с биопсией эндометрия позволяет обнаружить визуальные и морфологические признаки ХЭ, диагностика которого имеет весомое значение для определения лечебной тактики, особенно у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе [94, 101, 117, 145, 165, 186, 193]. К сожалению, типичных макроскопических признаков ХЭ не существует, что по мнению многих исследователей, создает определенные трудности своевременной постановки диагноза. Гистероскопическую картину ХЭ чаще сравнивают с видом клубники: на фоне локальной или диффузной гиперемии можно увидеть центрально расположенные

белесоватые очаги [19, 28, 170]. Биопсию эндометрия целесообразно и необходимо брать именно с этих измененных участков.

К типичным морфологическим признакам ХЭ относят: наличие плазматических клеток, воспалительных инфильтратов, фиброза стромы и склероза спиральных артерий. При этом для постановки диагноза необходимо сочетание как минимум трех из перечисленных критериев. А наличие плазматических клеток является основным маркером ХЭ. В то же время, нередко выявляются формы эндометритов, к проявлениям которых можно отнести только обнаружение лимфоидных инфильтратов в строме эндометрия. В таких случаях, по рекомендациям Г.Т. Сухих и А.В. Шуршалиной (2010) возможно использование термина «неполная морфологическая картина ХЭ», но лечение должно соответствовать тактике ведения больных с ХЭ [75].

Лечение ХЭ на сегодняшний день представляет собой достаточно сложную задачу. Бессимптомно протекающий воспалительный процесс в эндометрии, как правило, не требует назначения специфической терапии. При репродуктивных потерях или появлении клинических симптомов обострения заболевания показано проведение комплексной антибактериальной, противовоспалительной, иммуномодулирующей и физиотерапии [35].

До настоящего времени продолжаются дискуссии о целесообразности назначения при ХЭ антимикробных препаратов. Многие ученые приветствуют применение эмпирической антибиотикотерапии ХЭ на этапе прегравидарной подготовки, а также после эвакуации неразвивающейся беременности [19, 63]. С этой целью, учитывая результаты бактериологического исследования и инфекционного скрининга, могут быть использованы антибиотики широкого спектра действия, антипротозойные, противовирусные и антимикотические препараты.

С другой стороны, в последние годы все больше появляется работ,

свидетельствующих о недостаточном эффекте этиотропного лечения ХЭ, что чаще обусловлено ростом антибиотикорезистентности этиологически значимых инфекционных патогенов [75, 126, 182]. Еще одной причиной провала эмпирической противомикробной терапии, по данным отечественной и зарубежной литературы, следует считать развитие асептического воспаления эндометрия аутоиммунной природы [19, 63, 117]. В исследовании Н.Ю. Катковой и соавт. (2016) доказана нецелесообразность применения антибиотиков при гипопластическом варианте ХЭ, который, по мнению ученых, является аутоиммунным процессом [24]. Авторы рекомендуют включать в комплексную терапию пациенток с данной патологией иммуномодулятор (гидролизат плаценты Лаеннек) и флеботоник (диосмин 600) в связи с позитивным влиянием этих препаратов на кровоснабжение эндометрия.

Для успешного лечения ХЭ все шире используются препараты для коррекции иммунной дисфункции [19, 48, 84, 94, 182]. Имеются сведения о дополнительном применении препарата «Эпигаллат» в комплексе лечения ХЭ, что позволяет усилить действие антибиотиков [63].

Кроме того, необходимым этапом системной терапии ХЭ является восстановление морфофункционального потенциала ткани и активности рецепторного аппарата эндометрия. Для реабилитации больных с ХЭ обычно применяют метаболическую терапию и физиолечение.

Спорным остается вопрос о назначении гормональных препаратов при ХЭ. Существует мнение, что потенциал к патологической регенерации ткани, который таит в себе хроническое воспаление, при назначении циклической заместительной гормональной терапии может быть усилен и реализован [19].

Таким образом, ХЭ является в большей степени гистологическим диагнозом, а неоднозначность выбора терапии при данной патологии, особенно при сочетании с ММ, послужило основанием для проведения настоящего исследования.

1.2. Патогенез, роль иммунной дисфункции и хронического эндометрита

в развитии миомы матки

Надо сказать, что до сих пор не определено значение конкретного общепринятого фактора, играющего роль в этиологии и патогенезе ММ. Существует множество теорий о причинах возникновения и роста миоматозных узлов. Наиболее распространенные теории патогенеза ММ -мезенхимальная, эндокринная, генетическая, инфекционная и иммунологическая [95].

Мезенхимальная теория основана на возможности длительной пролиферации в антенатальном периоде (с 14 по 30-ю неделю эмбрионального развития) гладкомышечных клеток мезодермального происхождения. Воздействие неблагоприятных факторов на эти недифференцированные клетки приводит к их мутациям и в последствии, с наступлением полового созревания, данные клетки наиболее склонны к туморогенезу под влиянием эстрогенов и прогестерона [35, 46, 47, 95, 171, 191].

Достаточно большое количество работ посвящено изучению роли гормональных нарушений в патогенезе ММ. Доказана роль эстрогенов и прогестерона, влияющих на митотическую активность, и, как следствие, на рост узла миомы [2]. Как правило, ММ развивается при овуляторном менструальном цикле, что подтверждается результатами исследований содержания половых гормонов в крови, а также заключениями гистологических анализов яичников, удаленных у больных ММ [82]. Увеличение экспрессии маркеров пролиферации Кь67 в миометрии во время лютеиновой фазы свидетельствует о прямом воздействии прогестерона на рост опухоли на клеточном уровне. Кроме того, прогестерон принимает активное участие в стимуляции синтеза эпидермального фактора роста (ЕОБ), инсулиноподобного фактора роста 1 (ЮБ-1) и антиапоптического протоонкогена Вс1-2.

Среди других гормонов можно выделить пролактин, который способен влиять на митотическую активностью клеток лейомиомы и миометрия [47].

Еще одна гипотеза принадлежит влиянию генетических мутаций и хромосомных перестроек в развитии ММ [73, 105, 171, 192]. В настоящее время выявлена аберрантная экспрессия микро-РНК, которая может приводить к репрограммированию экспрессии специфических генов и трансформации миофибробластных клеток в лейомиоме [158]. Учеными установлен контроль mir-21 экспрессии рецептора трансформирующего фактора роста-в 2-го типа, что способствует опухолевой трансформации миометрия [128]. Выявлено ингибирующее влияние накопления внеклеточного матрикса (ЕСМ) mir-29b, который подавляет экспрессию 170-эстрадиола и прогестерона и активирует микро-РНК для нескольких коллагенов в ксенотрансплантатах ММ.

В исследованиях C.C. Chang et al. (2010) [111], а также F. Keshavarzi et al. (2017) [137] доказана молекулярная корреляционная зависимость между полиморфизмом генов сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и ростом ММ. При изучении связи ММ и белком рецептора тирозинфосфатазы типа 22 (PTPN22), F. Gloria-Bottini et al. (2015), обнаружили не только положительное влияние генотипа *С/*Т на предрасположенность к развитию ММ у молодых женщин, но и доказали, что данный генотип способствует интенсивному росту опухоли [130].

Практический интерес представляет инфекционная теория, предложенная А. Л. Тихомировым [78]. Суть ее заключается в том, что под воздействием инфекционных агентов и воспалительной реакции возникает локальная ишемия миометрия, которая способствует гиперплазии клеток и формированию зоны роста ММ. Работами отечественных и зарубежных ученых установлена связь вирусной и бактериальной инфекций с риском возникновения опухоли [23, 41, 56, 154]. Изучению роли инфекций как триггера в патогенезе ММ способствовало выявление характерной реакции

миометрия при развитии воспаления в матке. При гистологическом исследовании обнаружено, что острые формы воспаления нередко протекают с дистрофией и дисфункцией гладкомышечных волокон матки. При стихании процесса развивается картина хронического миометрита, с наличием круглоклеточных инфильтратов, разрастанием соединительнотканных волокон, наличием очаговых или чаще диффузных лимфоцитарных скоплений. А при тщательном морфологическом исследовании маток, пораженных эндомиометритом, вокруг воспалительных очагов можно визуализировать зачатки миоматозных узлов [74]. В настоящее время также активно обсуждается значение ХЭ в генезе ММ [10, 74, 125, 182, 189]. Согласно результатам исследования А.А. Лукача (2010), ХЭ обнаружен у 85,2% женщин с гиперпластическими процессами матки, при этом у 92,7% больных с ММ выявлены инфекционные агенты, преимущественно Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum [41]. А по данным D. Song et al. (2018) морфологические признаки ХЭ были визуализированы у 59,1% больных ММ с клиникой аномального маточного кровотечения [176]. В публикации Н.И. Кан и соавт. (2016) отмечено, что у женщин с ММ на фоне уреаплазмоза нарушена микробиота влагалища с преобладанием анаэробных бактерий, при этом ассоциации Ureaplasma urealyticum с другими ИППП прослежены у 84,2% [23].

Не угасает интерес ученых к изучению роли цитокинов и факторов роста в развитии ММ [79]. Впервые термин «цитокины» был предложен в 1974 году N. Cohen. В современном представлении цитокины представляют собой биологически активные вещества, белковопептидные молекулы, контролирующие воспалительные процессы, процессы пролиферации и апоптоза в организме [17, 22, 51, 67, 71, 72, 88, 118, 122, 182, 184, 194].

Не вызывает сомнений, что цитокиновый путь регуляции клеточной пролиферации связан с фактором некроза опухолей (ФНО-а). В больших концентрациях этот цитокин активирует проапоптические рецептор-

опосредованные сигналы, а в малых концентрациях может действовать как фактор пролиферации. Ни один из цитокинов не имеет столь многообразных механизмов активации транскрипции генов. Противоопухолевое действие ФНО выражается в прямой и непрямой цитотоксичности, которые характеризуются активацией иммунного ответа, ухудшением капиллярной микроциркуляции опухолевой ткани и блокированием ангиогенеза в опухоли [76].

Результатами исследования И.Е Рогожиной и соавт. (2011) доказана связь ММ с недостаточностью полимодальной активности мононуклеарно-фагоцитирующей системы клеток, редукцией функции ТЫ- и ТИ2-лимфоцитов, а также угнетением синтеза цитокинов и апоптоза [67].

В работе С. А. Мукашевой и соавт. (2013) установлено статистически значимое снижение содержания в крови цитокинов, обладающих противовоспалительным действием при быстром росте ММ [49].

По мнению Н.И. Кан и соавт. (2016), у больных ММ в сочетании с уреаплазменной инфекцией имеет место развитие количественно-качественной недостаточности клеточных факторов иммунитета, которые создают предпосылки к развитию аутоаллергических и пролиферативных процессов [23]. Авторы полагают, что внутриклеточные патогены различных видов (вирусы, бактерии, грибы) подавляют эффективный клеточный ответ ТЫ-типа двумя способами: нарушая синтез ИЛ-12 или стимулируя ИЛ-10 и ТСБ-Р антиген-представляющими клетками. С другой стороны, предложена гипотеза, что повышенная продукция макрофагальных цитокинов (ИЛ-1 в и ИЛ-10) в эндометрии, а также ИЛ-2 может приводить к подавлению противоопухолевого иммунитета и быстрому росту ММ.

Хорошо известно, что ключевую роль в развитии фиброза играет фактор роста ТОБР (трансформирующий фактор роста бета). Избыточная экспрессия ТОБР и его рецепторов в миометрии и узле ММ влияет на рост узлов и на клиническую картину, особенно, в случае участия в данном

процессе изофоромы TGF03 [79, 118].

Установлена роль экстрацеллюлярного матрикса, гиперпродукция белков которого также приводит к росту узла миомы, за счет повышения протоонкогена Bcl-2 в клетках миомы, блокирующего процессы апоптоза [4, 36]

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Островская Анна Евгеньевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян, Л.В. Антипролиферативное и проапоптотическое действие

селективного модулятора рецепторов прогестерона улипристала на лейомиому матки in vivo / Л.В. Адамян, О.В. Зайратьянц, А.Л. Тихомиров, И.Б. Манухин, К.В. Опаленов, В.В. Казенашев, Т.Д. Алиева // Проблемы репродукции. - 2014. - № 3. - С. 41-44.

2. Адамян, Л.В. Миома матки: диагностика, лечение и реабилитация: клин. рекомендации (протокол лечения) /Л.В. Адамян и др. - М.: МЗ РФ, 2015. - 101 с.

3. Акышбаева, К.С. Клинико-эпидемиологические факторы, определяющие распространенность и клиническое течение урогенитального трихомоноза у женщин / К.С. Акышбаева, С.М. Нурушева, Л.Т. Альменова // Инфекция и иммунитет. - 2016. - Т. 6, № 1. - С. 73-80.

4. Берлим, Ю.Д. Современные аспекты этиологии, патогенеза, клиники и лечения миомы матки / Ю.Д. Берлим, Е.С. Никитина, А.Н. Рымашевский // Главный врач Юга России. - 2013. - № 4 (35). - С. 2024.

5. Берлим, Ю.Д. ФУЗ-аблация - отдаленные результаты лечения миомы матки / Ю.Д. Берлим, В.И. Домбровский, А.Ю. Исаев, Н.И. Минеев, В.В. Волошин, А.И. Паленый // Russian electronic journal of radiology. -2016. - Т. 6, № 1. - С. 91-106.

6. Боровкова, Н.В. Апоптоз клеток эндометрия в норме и при пролиферативных заболеваниях матки / Н.В. Боровкова, М.М. Дамиров, О.Н. Олейникова // Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. - 2016. - № 2. - С. 48-53.

7. Буянова, С.Н. Репродуктивный прогноз при миоме матки / С.Н. Буянова, Л.С. Логутова, Е.Л. Бабунашвили // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. - № 3;4. - С. 47.

8. Буянова, С.Н. Тактика ведения пациенток с миомой матки от раннего репродуктивного до постменопаузального возраста / С.Н. Буянова, Н.В. Юдина, С.А. Гукасян, Е.Н. Шеина // РМЖ. - 2015. - Т. 23, № 1. - С. 35.

9. Воронин, Д.Н. Изменение мембранной экспрессии CD 16 молекул эндометриальными макрофагами, локализованными в непосредственной близости от миоматозного узла, у пациенток с быстрорастущей лейомиомой матки / Д.Н. Воронин, А.Н. Кирсанов, А.И. Малышкина, Ю.С. Анциферова // Медицинская иммунология. -

2015. - Т. 17, № 5. - С. 260.

10. Воропаева, Е.Е. Клинико-морфологические детерминанты эндометриальной дисфункции у пациенток с миомой матки, не требующей хирургического лечения, и хроническим эндометритом при бесплодии в браке / Е.Е. Воропаева, Э.А. Казачкова, Л.Е. Мирошниченко, Е.Л. Казачков // Уральский медицинский журнал. -2017. - № 4 (148). - С. 116-121.

11. Давыдов, А.И. Лечение миомы матки: от настоящего к будущему (Jacques Donnez And Marie-Madeleine Dolmans, 22.11.2016). Реальность, перспективы, комментарии / А.И. Давыдов, Л.Д. Белоцерковцева, Е.М. Чочаева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2017. - Т. 16, № 1. - С. 7-17.

12. Давыдов, А.И. Подслизистая миома матки. Социальная значимость и пути решения проблемы / А.И. Давыдов, Е.М. Чочаева, М.Н. Шахламова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -

2016. - Т. 15, № 4. - С. 46-58.

13. Дамиров, М.М. Современные подходы к патогенезу лейомиомы матки, осложненной маточным кровотечением (Обзор литературы) / М.М. Дамиров // Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. - 2015. - № 2. - С. 11-15.

14. Дамиров, М.М. Эндоваскулярный гемостаз при маточном кровотечении у больных с лейомиомой матки / М.М. Дамиров, Л.С. Коков, Г.Е. Белозеров, Е.Ю. Трофимова, О.Н. Олейникова, Г.П. Титова // Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь.

- 2017. - Т. 6, № 1. - С. 24-29.

15. Демура, Т. А. Молекулярные механизмы и морфологические проявления редукции лейомиомы под воздействием селективных модуляторов рецепторов прогестерона / Т.А. Демура, З.В. Ревазова, Е.А. Коган, Л.В. Адамян //Архив патологии. - 2017. - Т. 79, № 3. - С. 19-26.

16. Джакупов, Д.В. Патогенетические особенности изменения морфологической структуры при миоме матки, осложненной кровотечением / Д.В. Джакупов, В.Н. Локшин, В. А. Хамко// Вестник Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого.

- 2014. - № 78. - С. 122-124.

17. Дивакова, Т.С. Роль апоптоза, индуцированного Луприд Депо, в лечении женщин с интерстициальной миомой матки в репродуктивном возрасте / Т.С. Дивакова, В.Я. Бекиш // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. - 2014. - № 1 (31). - С. 123-128.

18. Долгушина, В.Ф. Клинико-морфологическая характеристика хронического эндометрита у женщин с миомой матки / В.Ф. Долгушина, Н.А. Трошина, Т.В. Надвикова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2014. - Т. 63, № 5. - С. 46-50.

19. Зароченцева, Н.В. Хронический эндометрит: этиология, клиника, диагностика, лечение / Н.В. Зароченцева, А.К. Аршакян, Н.С. Меньшикова, Ю.П. Титченко // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. - Т. 13, № 5. - С. 21-27.

20. Зацепин, А.В. Сравнение эффективности фармакологических методов антирецидивного лечения миомы матки после консервативной миомэктомии / А.В. Зацепин, В. А. Новикова, И.Б. Васина // Кубанский научный медицинский вестник. - 2012. - № 2. - С. 88-93.

21. Златник, Е.Ю. Факторы локального иммунитета при раке эндометрия и миоме матки / Е.Ю. Златник, И.С. Никитин, В.П. Никитина, И.А. Новикова, О.Е. Кравцова, А.В. Бахтин, О.Н. Селютина // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 4. - С. 294.

22. Кадагидзе, З.Г. Цитокины / З.Г. Кадагидзе // Практическая онкология. -2003. - Т. 4, № 3. - С. 131-139.

23. Кан, Н.И. Патогенетические аспекты развития миомы матки у женщин с уреаплазменной инфекцией / Н.И. Кан, Н.И. Потатуркина-Нестерова, Е.П. Тарабрина // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2016.

- № 3. - С. 100-110.

24. Каткова, Н.Ю. Лечение гипопластического варианта хронического эндометрита: аргументация отказа от антибактериальной терапии / Н.Ю. Каткова, Г.О. Гречканев, Т.С. Качалина, Е.С. Купцова, Л.Д. Андосова, Е.М. Кучер, И.А. Черемушкина, О.И. Гусева // Современные технологии в медицине. - 2016. - Т. 8, № 4. - С. 99-103.

25. Кира, Е.Ф. Роль лапароскопической робот-ассистированной миомэктомии при восстановлении фертильности у больных с миомой матки в репродуктивном периоде / Е.Ф. Кира, А.К. Политова, В.А. Гудебская, В.С. Кузьмичев // Акушерство и гинекология. - 2016. - № 3.

- С. 58-63.

26. Кичигин, О.В. Факторы риска развития миомы матки и качество жизни пациенток, оперированных по поводу миомы матки / О.В. Кичигин, И.М. Арестова, Ю.В. Занько // Охрана материнства и детства. - 2013. -№ 2 (22). - С. 36-41.

27. Козаченко, А.В. Клинико-морфологическое обоснование проведения предоперационной подготовки улипристала ацетатом перед органосохраняющими операциями у больных миомой матки с маточными кровотечениями и анемией / А.В. Козаченко, З.В. Ревазова, Л.В. Адамян, Т. А. Демура // Медицинский совет. - 2017. - № 13. - С. 814.

28. Кондриков, Н.И. Патология матки. - М.: Практическая медицина, 2008.

- 334 с.: ил.

29. Коренная, В.В. Органосохраняющие методы лечения миомы матки: есть ли повод для дискуссии? / В.В. Коренная, Н.М. Подзолкова, К.В. Пучков // Гинекология. - 2015. - Т. 17, № 1. - С. 78-82.

30. Коротких, И.Н. Преждевременные роды при беременности с миомой матки / И.Н. Коротких, В.Н. Самодай, М.С. Бабкина // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2016. - Т. 15, № 3.

- С. 424-427.

31. Кравчук, Т. А. Факторы риска развития миомы матки и её ассоциации / Т.А. Кравчук, О.В. Гринько, Д.Р. Сахабутдинова, Е.А. Яковлева // European science. - 2017. - № 5(27). - C. 92-93.

32. Краснопольский, В.И. Оперативная гинекология / В.И. Краснопольский, С.Н. Буянова, Н.А. Щукина, А.А. Попов. - 3-е изд. -М.: МЕДпресс-информ, 2017. - С. 98-103

33. Крутова, В. А. Опыт ведения пациенток с миомой матки и бесплодием / В.А. Крутова, Э.В. Баширов, Л.М. Чуприненко, О.В. Тарабанова, А.А. Ордокова // Доктор.Ру. - 2017. - № 9 (138). - С. 22-26.

34. Кузнецова, И.В. Миома матки и фертильность / И.В. Кузнецова, Л.В. Евсюкова // Гинекология. - 2016. - Т. 18, № 3. - С. 23-29.

35. Кулаков, В.И. Гинекология: национальное руководство / Под ред. В.И. Кулакова, И.Б. Манухина, Г.М. Савельевой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 1088 с.

36. Ланчинский, В.И. Современные аспекты патогенеза, диагностики и хирургического лечения миомы матки : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.01 / Ланчинский Виктор Иванович. - Москва, 2007. - 47 с.

37. Леваков, С. А. Влияние медикаментозной терапии мифепристоном на качество жизни пациенток с миомой матки / С.А. Леваков, Н.А. Шешукова // Медицинский совет. - 2017. - № 2. - С. 136-141.

38. Леваков, С.А. Роль агонистов рилизинг-гормонов в комплексном лечении молодых больных миомой матки / С.А. Леваков, А.Г. Кедрова, Н.С. Ванке, Е.В. Кожурина // Эффективная фармакотерапия. - 2011. -№ 3. - С. 46-48.

39. Леваков, С.А. Современные аспекты терапии миомы матки (Обзор зарубежной литературы) / С.А. Леваков, Е.И. Боровкова // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. - 2015. - Т. 2, № 1. - С. 13-17.

40. Логутова, Л.С. Лечение бактериальной инфекции у женщин репродуктивного возраста / Л.С. Логутова // РМЖ. - 2015. - Т. 23, № 1. - С. 10-12.

41. Лукач, А. А. Инфекционно-воспалительная концепция развития гиперпластических процессов гениталий / А.А. Лукач // Уральский медицинский журнал. - 2010. - № 5 (70). - С. 156-159.

42. Магакян, С.Г. Соматические и гинекологические заболевания у пациенток с миомой матки / С.Г. Магакян, С.П. Синчихин, Л.В. Степанян // Актуальные вопросы современной медицины: Сборник научных трудов по итогам межвузовской ежегодной заочной научно-практической конференции с международным участием. Некоммерческое партнёрство «Инновационный центр развития образования и науки», 03 марта 2014 г. - Екатеринбург, 2014. - С. 1820.

43. Мазуренко, А.И. Диагностика, профилактика и комплексная коррекция системы гемостаза у больных с миомой матки в периоперационном периоде / А.И. Мазуренко // Украшський журнал екстремально! медицини iменi Г.О. Можаева. - 2013. - Т. 14, № 1. - С. 63-67.

44. Макацария, А.Д. Системные синдромы в акушерско-гинекологической клинике: руководство для врачей /Под ред. А.Д. Макацария. - М.: МИА, 2010. - 888с.

45. Маршетта, Ж. Кольпоскопия. Метод и диагностика / Жак Маршетта, Филипп Декамп ; пер. с франц.; под общ. ред. проф. В.Н.Прилепской. -3-е изд. - М. : МЕДпресс-информ, 2014. - 200 с. : ил."

46. Можейко, Л.Ф. Миома матки: этиопатогенез, течение беременности и родов / Л.Ф. Можейко, И.А. Гузей, К.В. Белонович // Охрана материнства и детства. - 2014. - № 1 (23). - С. 99-103.

47. Можейко, Л.Ф. Современный взгляд на этиопатогенез миомы матки / Л.Ф. Можейко, К.В. Белонович // Медицинский журнал. - 2014. - № 3 (49). - С. 19-22.

48. Мотовилова, Т.М. Патогенетические аспекты комплексной терапии хронического эндометрита / Т.М. Мотовилова, Х.М. Клементе Апумайта, Н.Н. Никишов, М.Р. Гайнуллин, Д.А. Стрелкова, Ю.А. Гагаева // Медицинский альманах. - 2017. - № 6 (51). - С. 91-94.

49. Мукашева, С.А. Клинико-иммунологические параллели при миоме матки / С.А. Мукашева, З.А. Манамбаева, Д.К. Кенбаева // Вестник КРСУ. - 2013 г. - Т. 13, № 6. - С. 169-171.

50. Озерская, И.А. Изменения гемодинамики матки, поражённой миомой, у женщин репродуктивного и пременопаузального возраста / И.А. Озерская, А. А. Девицкий // Медицинская визуализация. - 2014. - № 1. - С. 70-80.

51. Орадова, А.Ш. Методы исследования цитокинов (обзорная статья) / А.Ш. Орадова, Г.О. Устенова, Г.С. Стабаева // Medicine. - 2014. - № 10.

- С. 84-87.

52. Островская, А.Е. Бактериологический пейзаж и инфекционный скрининг при миоме матки, осложненной геморрагическим синдромом / А.Е. Островская, Н.Ф. Хворостухина, Н.Н. Степанова, Л.К. Василевич // Врач-аспирант. - 2017. - Т. 81, № 2.1. - С. 108-115.

53. Подзолкова, Н.М. Миома матки / Н.М. Подзолкова, В.В. Коренная, Ю.А. Колода. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 160 с.

54. Подзолкова, Н.М. Эффективность вспомогательных репродуктивных технологий при миоме матки (Обзор литературы) / Н.М. Подзолкова, Ю.А. Колода, В.В. Коренная, К.Н. Кайибханова // Гинекология. - 2015.

- Т. 17, № 2. - С. 60-64.

55. Поротикова, И.Е. Современные методы лечения миомы матки у женщин репродуктивного возраста (Обзор литературы) / И.Е. Поротикова, Т.Ю. Гаврилова, Л.В. Адамян // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2015. - Т. 14, № 2. - С. 215224.

56. Посисеева, Л.В. Значение вирусной инфекции в патогенезе миомы матки / Л.В. Посисеева, А.И. Малышкина, Н.Ю. Сотникова, Ю.С. Анциферова, Л.П. Перетятко // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 1. - С. 42-45.

57. Почос, Е.В. Лечение миомы матки сочетанием КВЧ и фитотерапии / Е.В. Почос, Н.В. Богданкевич // Сибирский научный медицинский журнал. - 2005. - Т. 25, № 3. - С. 41-43.

58. Прилепская, В.Н. Заболевания шейки матки и генитальные инфекции / под ред. проф. В.Н. Прилепской. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 384 с.

59. Радзинский, В.Е. Лечение миомы: вариативность как проблема. Сравнительная эффективность и безопасность двух схем Мифепристона для медикаментозной терапии миомы матки /В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц, В. А. Хорольский /^аШБРгаевепБ. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. - 2015. - № 3 (26). - С. 3845.

60. Радзинский, В.Е. Миома матки: проблемы и перспективы начала века /

B.Е. Радзинский, М.П. Архипова // Медицинский совет. - 2014. - № 9. -

C. 30-33.

61. Радзинский, В.Е. Молочные железы и гинекологические болезни: от общности патогенетических воззрений к практическим решениям. Возможности оздоровления женщин с сочетанием миомы матки и доброкачественных дисплазий молочных желез / В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц, М.Н. Масленникова, Е.А. Павлова // Здоровье женщины. -2016. - № 6 (112). - С. 104.

62. Радзинский, В.Е. Сравнительная эффективность двух схем применения гинестрила при терапии миомы матки / В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц, В.А. Хорольский // Кубанский научный медицинский вестник. - 2017. - Т. 24, № 4. - С. 115-121.

63. Радзинский, В.Е. Эндометрий в огне. Острое и хроническое воспаление эндометрия: от новых взглядов к новым стратегиям / В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц, Т.А. Добрецова // 81а1;ивРгаевепв. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. - 2016. - № 2 (31). - С. 126-132.

64. Ревазова, З.В. Результаты комплексного лечения пациенток репродуктивного возраста с миомой матки, сопровождающейся меноррагиями / З.В. Ревазова, Л.В. Адамян, А.В. Козаченко // Акушерство и гинекология. - 2016. - № 9. - С. 94-100.

65. Роговская, С.И. Шейка матки, влагалище, вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция: руководство для практикующих врачей. - 2-е изд., перераб и доп./ под ред. С.И. Роговской, Е.В. Липовой. - М.: Издательство журнала 81а1;ивРгаевепв, 2016. - 832 с.

66. Рогожина, И.Е. Влияние эмболизации маточных артерий на систему гемостаза у больных миомой матки / И.Е. Рогожина, Н.Ф. Хворостухина // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2011. - № 3. - С. 96-105.

67. Рогожина, И.Е. Влияние эмболизации маточных артерий на состояние иммунной системы у больных миомой матки / И.Е. Рогожина, НФ. Хворостухина, У.В. Столярова, И.В. Нейфельд // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 9 (2). - С. 290-294.

68. Рогожина, И.Е. Малоинвазивные технологии и система гемостаза при миоме матки / И.Е. Рогожина, Н.Ф. Хворостухина // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т. 7, № 3. - С. 587-592.

69. Рогожина, И.Е. Преимущества эмболизации маточных артерий в хирургическом лечении миомы матки / И.Е. Рогожина, Н.Ф. Хворостухина, И.В. Нейфельд, Е.В. Проданова // Лечение и профилактика. - 2013. - № 2 (6). - С. 13-19.

70. Рогожина, И.Е. Рентгеноэндоваскулярная окклюзия артериальных сосудов при кровотечениях в акушерско-гинекологической клинике : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.01 / Рогожина Ирина Евгеньевна - Волгоград, 2012. - 54 с.

71. Рогожина, И.Е. Цитокиновый профиль у больных с миомой матки, перенесших эмболизацию маточных артерий / И.Е. Рогожина, Н.Ф. Хворостухина, У.В. Столярова, И.В. Нейфельд // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2011. - Т. 11, № 4. - С. 17-20.

72. Сидорова, И.С. Современное состояние вопроса о патогенезе, клинике, диагностике и лечении миомы матки у женщин репродуктивного возраста / И.С. Сидорова, А. Л. Унанян, М.Б. Агеев, Н.В. Ведерникова, М.Н. Жолобова // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2012. - Т. 6, № 4. - С. 22-28.

73. Согоян, Н.С. Генетические механизмы развития миомы матки / Н.С. Согоян, Л.В. Адамян //Проблемы репродукции. - 2016. - Т. 22, № 1. -С. 28-34.

74. Соколова, Ю.А. Клинические и иммунологические аспекты миомы матки в сочетании с хроническим эндометритом / Ю.А. Соколова, А.А. Лукач // Уральский медицинский журнал. - 2011. - № 4 (82). - С. 90-94.

75. Сухих, Г.Т. Хронический эндометрит / Г.Т. Сухих, А.В. Шуршалина. -М: ГЭОТАР-Медиа 2010. - 64 с.

76. Тапильская, Н.И. Клиническая эффективность применения препарата мифепристон у больных миомой матки / Н.И. Тапильская, С.Н. Гайдуков // Журнал акушерства и женских болезней. - 2005. - Т. LIV, № 4. - С. 65-68.

77. Тигиева, А.В. Улипристала ацетат в лечении миомы матки / А.В. Тигиева // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. -2014. - № 3. - С. 86-88.

78. Тихомиров, А.Л. Миома. Патогенетическое обоснование органосохраняющего лечения / А.Л. Тихомиров. - М.: Медицина, 2013. - 319 с.

79. Тихомиров, А.Л. Патогенетическое обоснование профилактики миомы матки / А.Л. Тихомиров, А.А. Леденкова, А.Е. Батаева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2011. - Т. 10, № 1. - С. 7578.

80. Тихомиров, А.Л. Расширение возможностей органосохраняющего лечения миомы матки с использованием улипристала ацетата / А.Л. Тихомиров // Гинекология. - 2016. - Т. 18, № 1. - С. 56-60.

81. Тихомиров, А.Л. Современное медикаментозное лечение миомы матки

- возможность избежать гистерэктомии и ее негативных последствий / А.Л. Тихомиров // Медицинский алфавит. - 2017. - Т. 2, № 10 (307). -С. 17-22.

82. Тихомиров, А.Л. Современные принципы терапевтического лечения миомы матки / А.Л. Тихомиров //Эффективная фармакотерапия. - 2015.

- № 5. - С. 56-60.

83. Толибова, Г.Х. Сравнительная оценка морфологических критериев эндометриальной дисфункции у пациенток с первичным бесплодием, ассоциированным с воспалительными заболеваниями малого таза, наружным генитальным эндометриозом и миомой матки / Г.Х. Толибова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2016. - Т. 65, № 6. - С. 52-60.

84. Трошина, Н.А. Клинико-иммунологическая эффективность бовгиалуронидазы азоксимера в комплексной терапии хронического эндометрита у женщин с миомой матки / Н.А. Трошина, Т.В. Надвикова, Л.А. Смольникова // Российский иммунологический журнал. - 2017. - Т. 11, № 3. - С. 536-538.

85. Фисюк, В.А. Органосохраняющее лечение миомы матки / В.А. Фисюк, Д.С. Долока // Здравоохранение Дальнего Востока. - 2017. - № 3 (73). -С. 39-43.

86. Хворостухина, Н.Ф. Особенности маточной гемодинамики и системы гемостаза при миоме, осложненной геморрагическим синдромом / Н.Ф. Хворостухина, А.Е. Островская, И.Е. Рогожина, Д.А. Новичков, Н.Н. Степанова // Акушерство и гинекология. - 2016. - № 6. - С. 87-93.

87. Хворостухина, Н.Ф. Роль сексуально-трансмиссивных инфекций в патогенезе осложнений гормонотерапии миомы матки / Н.Ф. Хворостухина, Д.А. Новичков, А.Е. Островская // Международный журнал экспериментального образования. - 2014. - № 8-2. - С. 51-52.

88. Хворостухина, Н.Ф. Цитокиновый профиль при осложнениях гормонотерапии миомы матки / Н.Ф. Хворостухина, А.Е. Островская, Д.А. Новичков, Н.Н. Степанова // Медицинская иммунология. - 2017. -Т. 19, № 6. - С. 739-748.

89. Хорольский, В.А. Клинико-анамнестические особенности женщин с миомой матки, планирующих беременность после миомэктомии / В.А. Хорольский // Трудный пациент. - 2017. - Т. 15, № 1-2. - С. 20-22.

90. Хорольский, В. А. Обоснование выполнения миомэктомии у женщин с инфертильностью, ассоциированной с миомой матки / В. А. Хорольский // Практическая медицина. - 2016. - № 1 (93). - С. 91-94.

91. Цхай, В.Б. Миома матки и репродуктивная функция женщины. Связь миомы матки с бесплодием / В.Б. Цхай, Е.А. Штох // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2014. - Т. 8, № 4. - С. 42-47.

92. Чернуха, Г.Е. Возможности применения селективных модуляторов прогестероновых рецепторов у женщин репродуктивного возраста с миомой матки / Г.Е. Чернуха, М.Р. Думановская, Г.И. Табеева // Медицинский совет. - 2016. - № 12. - С. 126-130.

93. Шамугия, Н.М. Контроль кровотечения, уменьшение размеров миоматозных узлов и обратимые изменения эндометрия у больных с симптомной миомой матки при терапии улипристала ацетатом / Н.М. Шамугия, М.М. Сонова, Л.В. Адамян, О.В. Зайратьянц, О.Н. Логинова, А.В. Ласкевич, Н.В. Донскова, Т.Д. Алиева // Проблемы репродукции. -2014. - № 6. - С. 54-60.

94. Широкова, Д.В. Морфофункциональная вариабельность эндометрия как основа дифференцированного лечения бесплодия / Д.В. Широкова, Е.А. Калинина, М.Л. Полина, Ю.А. Петров // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 6-0. - С. 270.

95. Штох, Е.А. Миома матки. Современное представление о патогенезе и факторах риска. / Е.А. Штох, В.Б. Цхай // Сибирское медицинское обозрение. - 2015. - № 1 (91). - С. 22-27.

96. Юдина, Н.В. Клинико-морфологические, иммунологические и ультразвуковые критерии роста миоматозных узлов у женщин на этапе планирования беременности : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Юдина Наталья Владимировна. - Москва, 2014. - 26 с.

97. Adamou, H. Acute intestinal obstruction due to extrinsic compression by previa myoma and ectopic pregnancy: a case report / H. Adamou, I. Amadou Magagi, S. Oumarou Garba, O. Habou // J. Med. Case. Rep. - 2018. - Vol. 12(1). - P. 10. doi: 10.1186/s13256-017-1540-8.

98. Arora, D. A randomized control trial to assess efficacy of Mifepristone in medical management of uterine fibroid / D. Arora, J. Chawla, S.P.S. Kochar, J.C. Sharma // Med. J. Armed. Forces. India. - 2017. - Vol. 73(3). - P. 267273. doi: 10.1016/j.mjafi.2017.02.013.

99. Bartlett, E.C. Pelvic inflammatory disease / E.C. Bartlett, W.B. Levison, P.E. Munday // BMJ. - 2013. - 346 р.

100. Bhave Chittawar, P. Minimally invasive surgical techniques versus open myomectomy for uterine fibroids / P. Bhave Chittawar, S. Franik, A.W. Pouwer, C. Farquhar // Cochrane Database Syst. Rev. - 2014. Oct 21. -Vol. 10: CD004638.

101. Bouet, P.E. Chronic endometritis in women with recurrent pregnancy loss and recurrent implantation failure: prevalence and role of office hysteroscopy and immunohistochemistry in diagnosis / P.E. Bouet, H.El Hachem, E. Monceau [et al.] // Fertil. Steril. - 2016. - Vol. 105(1). - P. 106-

10. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.09.025.

102. Brüggmann, D. The uterine fibroid/myoma tumour: analysis of the global research architecture using density-equalizing mapping / D. Brüggmann, F. Louwen, T. Braun [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2018. - Vol. 36(2). -P. 227-238. doi: 10.1016/j.rbmo.2017.10.112.

103. Brar, R. Successful operative treatment of uterine leiomyoma with extensive intravenous extension to the IVC, right heart, and pulmonary arteries / R. Brar, A. Skervin, K. El-Sakka [et al.] // Acta Chir. Belg. - 2018. - Vol. 17. -P. 1-4. doi: 10.1080/00015458.2018.1427839.

104. Brun, J.L. Outcome of patients with uterine fibroids after 3-month ulipristal acetate therapy / J.L. Brun, J. Rajaonarison, A. Froeliger [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2017. - Vol. 222. - P. 13-18. doi: 10.1016/j.ejogrb.2017.12.033.

105. Bulun, S.E. Uterine fibroids / S.E. Bulun // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 369(14). - P. 1344-55. doi: 10.1056/NEJMra1209993.

106. Capmas, P. Hysteroscopic resection of type 3 myoma: a new challenge? / P. Capmas, A. Voulgaropoulos, G. Legendre [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2016. - Vol. 205. - P. 165-169. doi: 10.1016/j.ejogrb.2016.06.026.

107. Carp, H.J.A. The autoimmune bases of infertility and pregnancy loss / H.J.A. Carp, C. Selmi, Y. Shoenfeld // J. Autoimmun. - 2012. - Vol. 38(2-3). - P. J266-J274. doi.org/ 10.1016/j.jaut.2011.11. 016.

108. Carr, B.R. Essential reproductive medicine / B.R. Carr, R.E. Blackwell, R. Azziz // McGraw-Hill Medical. - 2015. - 542 p.

109. Carranza-Mamane, B. The management of uterine fibroids in women with otherwise unexplained infertility / B. Carranza-Mamane, J. Havelock, R. Hemmings // J. Obstet. Gynaecol. Can. - 2015. - Vol. 37(3). - P. 277-285. doi: 10.1016/S1701-2163(15)30318-2.

110. Chabbert-Buffet, N. Selective progesterone receptor modulators: current applications and perspectives / N. Chabbert-Buffet, K. Kolanska, E. Darai, P. Bouchard // Climacteric. - 2018. - Vol. 17. - P. 1-5. doi: 10.1080/13697137.2017.1386650.

111. Chang, C.C. Leiomyoma and vascular endothelial growth factor gene polymorphisms: a systematic review / C.C. Chang, Y.Y. Hsieh, W.H. Lin, C.S. Lin // Taiwan. J. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 49(3). - P. 247-53. doi: 10.1016/S1028-4559(10)60056-3.

112. Chang, I. HIFU: Effects and Clinical Effectiveness of Non-surgical Therapy for Uterine Fibroids / I. Chang, K.J. Hwang, H.J. Choi [et al.] // J. Menopausal. Med. - 2016. - Vol. 22(2). - P. 59-61. doi: 10.6118/jmm.2016.22.2.59.

113. Chao, H.T. Fertility outcomes after uterine artery occlusion in the management of women with symptomatic uterine fibroids / H.T. Chao, P.H. Wang // Taiwan. J. Obstet. Gynecol. - 2014. - Vol. 53(1). - P. 1-2. doi: 10.1016/j.tjog.2012.10.006.

114. Chen, R. The safety and effectiveness of volumetric magnetic resonance-guided high-intensity focused ultrasound treatment of symptomatic uterine fibroids: early clinical experience in China / R. Chen, B. Keserci, H. Bi [et al.] // J. Ther. Ultrasound. - 2016. - Vol. 4. - P. 27.

115. Chill, H.H. The Rising Phoenix-Progesterone as the Main Target of the Medical Therapy for Leiomyoma / H.H. Chill, M. Safrai, A. Reuveni Salzman, A. Shushan // Biomed. Res. Int. - 2017. - Vol. 2017. - P. 4705164. doi: 10.1155/2017/4705164.

116. Cicinelli, E. Chronic endometritis in patients with unexplained infertility: Prevalence and effects of antibiotic treatment on spontaneous conception / E. Cicinelli, M. Matteo, G. Trojano [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2018. - Vol. 79(1). doi: 10.1111/aji.12782.

117. Cicinelli, E. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy / E. Cicinelli, M. Matteo, R Tinelli [et al.] // Hum. Reprod. - 2015. - Vol. 30(2). - P. 323-30. doi: 10.1093/humrep/deu292.

118. Ciebiera, M. Role of Transforming Growth Factor P in Uterine Fibroid Biology / M. Ciebiera, M. Wlodarczyk, M. Wrzosek [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18(11). pii: E2435. doi: 10.3390/ijms18112435.

119. Cooper, N.A. Cost-effectiveness of diagnostic strategies for the management of abnormal uterine bleeding (heavy menstrual bleeding and post-menopausal bleeding): a decision analysis / N.A. Cooper, P.M. Barton, M. Breijer [et al.] // Health. Technol. Assess. - 2014. - Vol. 18(24). - P. 1-201, v-vi. doi: 10.3310/hta18240.

120. Davies, J. Heavy menstrual bleeding: An update on management / J. Davies, R.A. Kadir // Thromb. Res. - 2017. - Vol. 151. - Suppl 1:S70-S77. doi: 10.1016/S0049-3848(17)30072-5.

121. Day Baird, D. High cumulative incidence of uterine leiomyoma in black and white women: ultrasound evidence / D. Day Baird, D.B. Dunson, M.C. Hill [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol. 188(1). - P. 100-107.

122. de Almeida, B.C. Oncomirs Expression Profiling in Uterine Leiomyosarcoma Cells / B.C. de Almeida, N. Garcia, G. Maffazioli [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 19(1). pii: E52. doi: 10.3390/ijms19010052.

123. Donnez, J. Uterine fibroid management: from the present to the future / J. Donnez, M.M. Dolmans // Hum. Reprod. Update. - 2016. - Vol. 22(6). - P. 665-686.

124. Elzaher, M.A. Does medical debulking with gonadotrophin-releasing hormone agonist facilitate vaginal hysterectomy with a moderate enlarged uterus? A randomized control study / M.A. Elzaher, A. Moawad, W.A. Madkour [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2013. - Vol. 169(2). - P. 326-30. doi: 10.1016/j.ejogrb.2013.03.007.

125. Estadella, J. Ulipristal acetate for the management of acute heavy menstrual bleeding without fibroids / J. Estadella, P. Español, F. Ascencio [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2017. - Vol. 20. - P. 1-4. doi: 10.1080/09513590.2017.1417376.

126. Ferris, R.A. Model of Chronic Equine Endometritis Involving a Pseudomonas aeruginosa Biofilm / R.A. Ferris, P.M. McCue, G.I. Borlee // Infect. Immun. - 2017. - Vol. 85(12). pii: e00332-17. doi: 10.1128/IAI.00332-17.

127. Fischer, K. Potential of minimally invasive procedures in the treatment of uterine fibroids: a focus on magnetic resonance-guided focused ultrasound therapy / K. Fischer, N.J. McDannold, C.M. Tempany [et al.] // Int. J. Womens. Health. - 2015. - Vol. 7. - P. 901-12. doi: 10.2147/IJWH.S55564.

128. Fitzgerald, J.B. Role of microRNA-21 and programmed cell death 4 in the pathogenesis of human uterine leiomyomas / J.B. Fitzgerald, V. Chennathukuzhi, F. Koohestani [et al.] // Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 98(3).

- P. 726-734.e2. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.05.040.

129. Gambadauro, P. Dealing with uterine fibroids an reproductive medicine / P. Gambadauro // J. Obstet. Gynaecol. - 2012. - Vol. 32(3). - P. 210-6.

130. Gloria-Bottini, F. PTPN22 and uterine leiomyomas / F. Gloria-Bottini, A. Pietropolli, M. Ammendola [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.

- 2015. - Vol. 185. - P. 96-8. doi: 10.1016/j.ejogrb.2014.11.043.

131. Graesslin, O. Pelvic inflammatory diseases: guidelines for clinical practice -method and organization / O. Graesslin // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris) - 2012. - Vol. 41(8). - P. 833-834.

132. He, M. A retrospective study of ultrasound-guided high intensity focussed ultrasound ablation for multiple uterine fibroids in South Africa / M. He, H. Jacobson, C. Zhang [et al.] // Int. J. Hyperthermia. - 2018. - Vol. 5. - P. 1-7. doi: 10.1080/02656736.2017.1421323.

133. Ichikawa, S. MR-guided Focused Ultrasound for Uterine Fibroids: A Preliminary Study of Relationship between the Treatment Outcomes and Factors of MR Images Including Elastography / S. Ichikawa, U. Motosugi, M. Omori [et al.] // Magn. Reson. Med. Sci. - 2018. Jan 18. doi: 10.2463/mrms.tn.2017-0103.

134. Idowu, B.M. Uterine Artery Doppler Velocimetry of Uterine Leiomyomas in Nigerian Women / B.M. Idowu, B.O. Ibitoye, V.A. Adetiloye // Rev. Bras. Ginecol. Obstet. - 2017. - Vol. 39(9). - P. 464-470. doi: 10.1055/s-0037-1604489.

135. Kaganov, H. Uterine fibroids: Investigation and current management trends / H. Kaganov, A. Ades // Aust. Fam. Physician. - 2016. - Vol. 45(10). - P. 722-725.

136. Keizer, A.L. Role of 3-Dimensional Sonography in the Assessment of Submucous Fibroids: A Pilot Study / A.L. Keizer, L.L. Nieuwenhuis, J.W.R. Twisk [et al.] // J. Ultrasound. Med. - 2017. Aug 4. doi: 10.1002/jum.14331.

137. Keshavarzi, F. The -2549 insertion/deletion polymorphism of VEGF gene associated with uterine leiomyoma susceptibility in women from Southeastern Iran / F. Keshavarzi, S. Salimi, A. Mohammadpour-Gharehbagh [et al.] // Ginekol. Pol. - 2017. - Vol. 88(3). - P. 115-119. doi: 10.5603/GP.a2017.0022.

138. Khan, A.T. Uterine fibroids: current perspectives / A.T. Khan, M. Shehmar, J.K. Gupta // Int. J. Womens. Health. - 2014. - Vol. 6. - P. 95-114. doi: 10.2147/IJWH.S51083.

139. Kim, H.K. Three cases of complications after high-intensity focused ultrasound treatment in unmarried women / H.K. Kim, D. Kim, M.K. Lee [et al.] // Obstet. Gynecol. Sci. - 2015. - Vol. 58(6). - P. 542-6. doi: 10.5468/ogs.2015.58.6.542.

140. Kim, S.C. Incarceration of gravid uterus by growing subserosal myoma: case report / S.C. Kim, Y.J. Lee, J.E. Jeong [et al.] // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. - 2016. - Vol. 43(1). - P. 131-3.

141. Kim, Y.J. Preoperative 3-dimensional Magnetic Resonance Imaging of Uterine Myoma and Endometrium Before Myomectomy / Y.J. Kim, K.G. Kim, S.R. Lee [et al.] // J. Minim. Invasive Gynecol. - 2017. - Vol. 24(2). -P. 309-314. doi: 10.1016/j.jmig.2016.10.021.

142. Kirbas, A. Non-puerperal uterine inversion due to submucous myoma in a woman: a case report / A. Kirbas, K. Daglar, O. Kara [et al.] // J. Exp. Ther. Oncol. - 2016. - Vol. 11(3). - P. 221-223.

143. Kortekaas, K.E. Non-surgical intervention for retroperitoneal lymphogenic and pulmonary metastases of a benign leiomyoma: treatment with ulipristal acetate / K.E. Kortekaas, H.M.P. Pelikan // BMJ. Case Rep. - 2018. - Vol. 2018. pii: bcr-2017-222693. doi: 10.1136/bcr-2017-222693.

144. Ksi^zakowska-Lakoma, K. Removal of uterine fibroids by mini-laparotomy technique in women who wish to preserve their uterus and fertility / K. Ksi^zakowska-Lakoma, M. Zyla, J. Wilczynski // Wideochir. Inne. Tech. Maloinwazyjne. - 2016. - Vol. 10(4). - P. 561-566. doi: 10.5114/wiitm.2015.56998.

145. Kumar, A. Hysteroscopic Markers in Chronic Endometritis / A. Kumar, A. Kumar // J. Minim Invasive Gynecol. - 2017. - Vol. 24(7). - P. 1069-1070. doi: 10.1016/j.jmig.2017.02.007.

146. Laios, A. Uterine artery embolization for treatment of symptomatic fibroids; a single institution experience / A. Laios, N. Baharuddin, K. Iliou [et al.] // Hippokratia. - 2014. - Vol. 18(3). - P. 258-61.

147. Lee, M. Analysis of MED12 Mutation in Multiple Uterine Leiomyomas in South Korean patients / M. Lee, K. Cheon, B. Chae [et al.] // Int. J. Med. Sci. - 2018. - Vol. 15(2). - P. 124-128. doi: 10.7150/ijms.21856.

148. Lee, M.J. Uterine fibroid shrinkage after short-term use of selective progesterone receptor modulator or gonadotropin-releasing hormone agonist / M.J. Lee, B.S. Yun, S.J. Seong [et al.] // Obstet. Gynecol. Sci. - 2017. -Vol. 60(1). - P. 69-73. doi: 10.5468/ogs.2017.60.1.69.

149. Mallick, R. Treating symptomatic uterine fibroids with myomectomy: current practice and views of UK consultants / R. Mallick, F. Odejinmi // Gynecol. Surg. - 2017. - Vol. 14(1). - P. 28. doi: 10.1186/s10397-017-1033-1.

150. Marret, H. Therapeutic management of uterine fibroid tumors: updated French guidelines / H. Marret, X. Fritel, L. Ouldamer [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2012. - Vol. 165. - P. 157-159.

151. Mavrelos, D. The value of pre-operative treatment with GnRH analogues in women with submucous fibroids: a double-blind, placebo-controlled randomized trial / D. Mavrelos, J. Ben-Nagi, A. Davies [et al.] // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25. - P. 2264-2269.

152. Mohan, P.P. Uterine artery embolization and its effect on fertility / P.P. Mohan, M.H. Hamblin, R.L. Vogelzang // J. Vasc. Interv. Radiol. - 2013. -Vol. 24(7). - P. 925-30. doi: 10.1016/j.jvir.2013.03.014.

153. Morgan, D.M. Nationwide Trends in the Utilization of and Payments for Hysterectomy in the United States Among Commercially Insured Women / D.M. Morgan, N.S. Kamdar, C.W. Swenson [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2017: 26. pii: S0002-9378(17)32717-5. doi: 10.1016/j.ajog.2017.12.218.

154. Nair, S. Targeting adenoviral vectors for enhanced gene therapy of uterine leiomyomas / S. Nair, D.T. Curiel, V. Rajaratnam [et al.] // Hum. Reprod. -2013. - Vol. 28(9). - P. 2398-406. doi: 10.1093/humrep/det275.

155. Nasiadek, M. The effect of cadmium on the coagulation and fibrinolytic system in women with uterine endometrial cancer and myoma / M. Nasiadek, A. Kilanowicz, A. Darago [et al.] // Int. J. Occup. Med. Environ

Health. - 2013. - Vol. 26(2).- P. 291-301. doi: 10.2478/s13382-013-0089-z.

156. Nelson, A.L. Severe anemia from heavy menstrual bleeding requires heightened attention / A.L. Nelson, J.J. Ritchie // Am. J. Obstet. Gynecol. -2015. - Vol. 213(1). - P. 97.e1-6. 10.1016/j.ajog.2015.04.023.

157. Nieuwenhuis, L.L. 3D power Doppler in uterine fibroids; influence of gain, cardiac cycle and off-line measurement techniques / L.L. Nieuwenhuis, W.J.K. Hehenkamp, H.A.M. Brolmann, J.A.F. Huirne // J. Obstet .Gynaecol.

- 2017. - Vol. 7. - P. 1-7. doi: 10.1080/01443615.2017.1330323.

158. Pan, Q. MicroRNA 21: response to hormonal therapies and regulatory function in leiomyoma, transformed leiomyoma and leiomyosarcoma cells / Q. Pan, X. Luo, N. Chegini // Mol. Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 16(3). - P. 215-27. doi: 10.1093/molehr/gap093.

159. Paunovic, V. Association of human papillomavirus infection with cytology, colposcopy, histopathology, and risk factors in the development of low and high-grade lesions of the cervix / V. Paunovic, S. Konevic, T. Paunovic // J BUON. - 2016. - Vol. 21(3). - P. 659-65.

160. Peker, N. Laparoscopic Management of Huge Cervical Myoma / N. Peker, S. Gundogan, F. §endag // J. Minim. Invasive Gynecol. - 2017. - Vol. 24(3).

- P. 345-346. doi: 10.1016/j.jmig.2016.09.002.

161. Peregrino, P.F.M. Review of magnetic resonance-guided focused ultrasound in the treatment of uterine fibroids / P.F.M. Peregrino, M. de Lorenzo Messina, R. Dos Santos Simoes [et al.] // Clinics. (Sao Paulo). - 2017. -Vol. 72(10). - P. 637-641. doi: 10.6061/clinics/2017(10)08.

162. Pritts, E.A. Fibroids and infertility: an updated systematic review of the evidence / E.A. Pritts, W.H. Parker, D.L. Olive // Fertil. Steril. - 2009. -Vol. 91(4). - P. 1215-23. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.01.051.

163. Pron, G. Magnetic Resonance-Guided High-Intensity Focused Ultrasound (MRgHIFU) Treatment of Symptomatic Uterine Fibroids: An Evidence-Based Analysis / G. Pron // Ont. Health. Technol. Assess. Ser. - 2015. -

Vol. 15(4). - P. 1-86.

164. Radhika, B.H. Case series: Pregnancy Outcome in Patients with Uterine Fibroids / B.H. Radhika, K. Naik, S. Shreelatha, H. Vana // J. Clin. Diagn. Res. - 2015. - Vol. 9(10). - P. QR01-4. doi: 10.7860/JCDR/2015/14375.6621.

165. Radzinsky, V.E. Diagnostic significance of chronic endometritis macrotypes differentiation among women with reproductive losses / V.E. Radzinsky, I.N. Kostin, Y.A. Petrov [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2017. - Vol. 33(sup1). - P. 36-40. doi: 10.1080/09513590.2017.1399697.

166. Rafie, S. Role of the community pharmacist in emergency contraception counseling and delivery in the United States: current trends and future prospects / S. Rafie, R.H. Stone, T.A. Wilkinson [et al.] // Integr. Pharm. Res. Pract. - 2017. - Vol. 6. - P. 99-108. doi: 10.2147/IPRP.S99541.

167. Ryan, G.L. Role, epidemiology, and natural history of benign uterine mass lesions / G.L. Ryan, C.H. Syrop, B.J. Van Voorhis // Clin. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 48. - P. 312-324.

168. Sabbioni, L. Non-contraceptive benefits of intrauterine levonorgestrel administration: why not? / L. Sabbioni, F. Petraglia, S. Luisi // Gynecol. Endocrinol. - 2017. - Vol. 33(11). - P. 822-829. doi: 10.1080/09513590.2017.1334198.

169. Schwartz, S.M. Epidemiology of uterine leiomyomata / S.M. Schwartz // Clin. Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 44(2). - P. 316-326.

170. Sharkey, A.M. The endometrium as a cause of implantation failure. Best Practice & Research / A.M. Sharkey, S.K. Smith // Clin. Obstet. Gynecol. -2003. - Vol. 17(2). - P. 289—307.

171. Siegler, L. Fumarate hydratase (FH) deficiency in uterine leiomyomas: recognition by histological features versus blind immunoscreening / L. Siegler, R. Erber, S. Burghaus // Virchows. Arch. - 2018. Jan 13. doi: 10.1007/s00428-018-2292-6.

172. Singh, S. Current Practices for Treatment of Uterine Fibroids / S. Singh, T. Thulkar, M. Pawanarkar, J. Thulkar // J. Midlife. Health. - 2017. - Vol. 8(4).

- P. 189-190. doi: 10.4103/jmh.JMH_65_17.

173. Singh, S.S. The past, present, and future of selective progesterone receptor modulators in the management of uterine fibroids / S.S. Singh, L. Belland, N. Leyland, S. von Riedemann, A. Murji // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2017.

- Vol. 21. pii: S0002-9378(17)32697-2. doi: 10.1016/j.ajog.2017.12.206.

174. Soeda, S. Unique Learning System for Uterine Artery Embolization for Symptomatic Myoma and Adenomyosis for Obstetrician- Gynecologists in Cooperation with Interventional Radiologists: Evaluation of UAE From the Point of View of Gynecologists Who Perform UAE / S. Soeda, T. Hiraiwa, M. Takata [et al.] // J. Minim. Invasive. Gynecol. - 2017. - Aug 11. pii: S1553-4650(17)30447-8. doi: 10.1016/j.jmig.2017.08.008.

175. Somigliana, E. Fibroids and female reproduction: a critical analysis of the evidence / E. Somigliana, P. Vercellini, R. Daguati [et al.] // Human. Reprod. Update. - 2007. - Vol. 13(5). - P. 465-476.

176. Song, D. Prevalence and confounders of chronic endometritis in premenopausal women with abnormal bleeding or reproductive failure / D. Song, X. Feng, Q. Zhang [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2018. - Vol. 36(1). - P. 78-83. doi: 10.1016/j.rbmo.2017.09.008.

177. Song, G.H. Influencing factors of reproduction status of patients undergoing laparoscopic myomectomy / G.H. Song, S.Y. Zhang, B.J. Li [et al.] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2013. - Vol. 93(35). - P. 2816-9.

178. Sonmez, F.C. Cotyledonoid Dissecting Leiomyoma with Symplastic Features: Case Report / F.C. Sonmez, Z .Tosuner, A.F.G. Karasu [et al.] // Rev. Bras. Ginecol. Obstet. - 2017. - Vol. 39(8). - P. 436-440. doi: 10.1055/s-0037-1604057.

179. Spari5, R. Intraoperative hemorrhage as a complication of cesarean myomectomy: analysis of risk factors / R. Spari5 // Vojnosanit. Pregl. -

2016. - Vol. 73(5). - P. 415-21.

180. Testa, A.C. Imaging techniques for evaluation of uterine myomas / A.C. Testa, A. Di Legge, M. Bonatti [et al.] // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2016. - Vol. 34. - P. 37-53. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2015.11.014.

181. Torre, A. Uterine artery embolization for severe symptomatic fibroids: effects on fertility and symptoms / A. Torre, B. Paillusson, V. Fain [et al.] // Hum. Reprod. - 2014. - Vol. 29(3). - P. 490-501. doi: 10.1093/humrep/det459.

182. Troshina, N.A. Effect of longidaze on microbial landscape of cervical canal and uterine cavity during therapy of women with chronic nonspecific endometritis and uterus myoma / N.A. Troshina, I.I. Dolgushin, V.F. Dolgushina [et al.] // Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. - 2015. - Vol. 4. - P. 71-4.

183. Van Heertum, K. Uterine fibroids associated with infertility / K. Van Heertum, L. Barmat // Womens. Health (Lond). - 2014. - Vol. 10(6). - P. 645-53. doi: 10.2217/whe.14.27.

184. Varga, I. Recently discovered interstitial cells "telocytes" as players in the pathogenesis of uterine leiomyomas / I. Varga, M. Klein, L. Urban [et al.] // Med. Hypotheses. - 2018. - Vol. 110. - P. 64-67. doi: 10.1016/j.mehy.2017.11.003.

185. Vilos, J.A. The management of uterine leiomyomas / J.A. Vilos, C. Allaire, P.Y. Laberge, N. Leyland // J. Obstet. Gynaecol. Can. - 2015. - Vol. 37(2). - P. 157-181. DOI: 10.1016/S1701-2163(15)30338-8.

186. Vitagliano, A. Chronic endometritis: Really so relevant in repeated IVF failure? / A. Vitagliano, C. Saccardi, P.S. Litta, M. Noventa // Am. J. Reprod. Immunol. - 2017. - Vol. 78(6). doi: 10.1111/aji.12758.

187. Wallach, E.E. Uterine myomas: an overview of development, clinical features, and management / E.E. Wallach, N.F. Vlahos // Obstet. Gynecol. -

2004. - Vol. 104. - P. 393-406.

188. Wang, S. Dydrogesterone has no effect on uterine fibroids when used to prevent miscarriage in pregnant women with uterine fibroids / S. Wang, X.T. Wang, R.H. Liu [et al.] // Ginekol. Pol. - 2017. - Vol. 88(12). - P. 679-685. doi: 10.5603/GP.a2017.0121.

189. Wegienka, G. Are uterine leiomyoma a consequence of a chronically inflammatory immune system? / G. Wegienka // Med. Hypotheses. - 2012. -Vol. 79(2). - P. 226-31. doi: 10.1016/j.mehy.2012.04.046.

190. Wiesenfeld, H.C. Subclinical pelvic inflammatory disease and infertility / H.C. Wiesenfeld, S.L. Hillier, L.A. Meyn [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 120. - P. 37-43.

191. Williams, A.R.W. Uterine fibroids - what's new? / A.R.W. Williams // F1000Res. - 2017. - Vol. 6. - P. 2109. doi: 10.12688/f1000research.12172.1.

192. Yang, Q. The Mechanism and Function of Epigenetics in Uterine Leiomyoma Development / Q. Yang, A. Mas, M.P. Diamond, A. Al-Hendy // Reprod. Sci. - 2016. - Vol. 23(2). - P. 163-75. doi: 10.1177/1933719115584449.

193. Yang, R. The hysteroscopy and histological diagnosis and treatment value of chronic endometritis in recurrent implantation failure patients / R. Yang, X. Du, Y. Wang [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2014. - Vol. 289(6). - P. 1363-9. doi: 10.1007/s00404-013-3131-2.

194. Zhang, Q. The selected biomarker analysis in five types of uterine smooth muscle tumors / Q. Zhang, M.J. Kanis, J. Ubago [et al.] // Hum. Pathol. -2017. - Vol. 16. pii: S0046-8177(17)30471-9. doi: 10.1016/j.humpath.2017.12.005.