Оптимизация профилактики и лечения бисфосфонатных остеонекрозов челюстей у больных со злокачественными новообразованиями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.14, кандидат наук Заславская, Наталья Александровна

• Заславская, Наталья Александровна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Заславская, Наталья Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 .Химическая структура и механизм действия

бисфосфонатов

1.2.Патогенез, диагностика, лечение и профилактика бисфосфонатного остеонекроза челюстей

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.Общая характеристика больных

2.2. Клиническая характеристика больных

2.3. Оценка боли

2.4. Лучевые методы обследования

2.5. Методы иммунологического исследования

2.6. Морфологическое исследование

2.7. Аппаратура и методика проведения местной озонотерапии

2.8. Аппаратура и методика получения плазмы крови пациентов

2.9. Статистическая обработка полученных

результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты клинического обследования больных с бисфосфонатным остеонекрозом челюстей

3.2. Результаты рентгенологического обследования больных с бисфосфонатным остеонекрозом челюстей

3.3. Результаты лечения больных с бисфосфонатным остеонекрозом

челюстей

3.4. Результаты морфологического и морфометрического исследований

3.5. Профилактика развития бисфосфонатного остеонекроза челюстей

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация профилактики и лечения бисфосфонатных остеонекрозов челюстей у больных со злокачественными новообразованиями»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Лечение пациентов с патологией костной ткани занимает особое место в практике врачей-стоматологов [7, 16, 56]. С середины 50-х годов XX столетия в терапии больных с различными нарушениями костной системы стали применять бисфосфонаты. Бисфосфонаты (БФ) - устойчивые синтетические аналоги пирофосфата, эффективные при лечении состояний, сопровождающихся повышенной резорбцией костной ткани остеокластами (болезнь Педжета, остеопороз), а также лечения паранеопластических осложнений (гиперкальциемия, остеолизис, патологические переломы) [49, 65]. Пациентам с остеопорозом бисфосфонаты назначаются в пероральной форме [45], тогда как в комплексной терапии больных множественной миеломой, раком предстательной железы, раком молочной железы, раком почки и т.д. применяются бисфосфонаты, вводимые внутривенно [72].

Остеонекроз челюсти - серьезное осложнение, которое встречается у пациентов, получающих лечение с применением бисфосфонатов. Развитие бисфосфонатного остеонекроза может быть обусловлено проведением инвазивных стоматологических вмешательств (например, операции удаления зуба) или хронической травмой слизистой оболочки ротовой полости нерационально изготовленными протезами [19, 168]. Бисфосфонатный остеонекроз челюстей (БОНЧ) у больных злокачественными новообразованиями впервые был описан Marx и Stern в книге «Oral and Maxillofacial Pathology: A Rationale for the Diagnosis and Treatment» в 2001 году [141]. Впоследствии различными авторами опубликовано более 1100 статей, посвященных остеонекрозу челюсти у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами.

Частота встречаемости остеонекроза челюсти у пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих терапию бисфосфонатами,

составляет от 0,8 до 18,6% [134]. Однако, в исследованиях, проведенных Brown и соавт. в 2013 году [96], было показано, что частота развития остеонекроза челюсти у пациентов, получающих терапию золендроновой кислотой, после удаления зубов, на фоне плохой гигиены полости рта или использующих съемные протезы, значительно выше и составляет 86,4%.

Степень разработанности темы

В странах Европы и Америки с 2001 года опубликовано большое количество исследований, посвященных проблемам диагностики и лечения бисфосфонатного остеонекроза челюстей. Американской ассоциацией челюстно-лицевых хирургов (2009 г.) предложены различные схемы лечения больных с остеонекрозом челюсти в зависимости от стадии процесса [169]. Лечение состоит из антисептической обработки очагов в сочетании с антибактериальной терапией, а при наличии секвестров включает хирургическое лечение, заключающееся в секвестрэктомии, в некоторых случаях - резекции челюсти.

Однако проблема профилактики, диагностики и эффективного лечения бисфосфонатного остеонекроза челюстей до настоящего момента окончательно не решена. Это особенно актуально для нашей страны, так как в России не разработаны научно-обоснованные рекомендации по лечению данной группы больных. Обращает на себя внимание недостаточная информированность пациентов, врачей-стоматологов и врачей-онкологов о данной проблеме.

Принимая во внимание все вышесказанное, очевидно, что разработка эффективных методов профилактики и лечения остеонекроза челюстей у больных, получающих терапию бисфосфонатами, является актуальной проблемой современной хирургической стоматологии, челюстно-лицевой хирургии и онкологии.

Цель исследования

Повышение эффективности профилактики и лечения остеонекроза челюстей у больных различными первичными опухолями с метастатическими поражениями костей, для лечения которых применялись бисфосфонаты.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинической картины бисфосфонатного остеонекроза челюстей у больных со злокачественными новообразованиями.

2. Изучить особенности рентгенологической картины бисфосфонатного остеонекроза челюстей.

3. Изучить морфологические особенности костной ткани при бисфосфонатном остеонекрозе.

4. Изучить эффективность применения озонотерапии при лечении остеонекроза челюсти на основании клинического обследования, рентгенологического и иммунологического исследований.

5. Разработать принципы профилактики и комплексного лечения бисфосфонатного остеонекроза челюстей.

Научная новизна

1. Впервые получены данные об особенностях клинической и рентгенологической картины бисфосфонатного остеонекроза у больных со злокачественными новообразованиями различной локализации с метастатическим поражением костей. Предложена рабочая классификация бисфосфонатного остеонекроза челюстей.

2. Изучены и определены характерные особенности морфологической картины бисфосфонатного остеонекроза по результатам морфометрии.

3. Обоснована эффективность применения озонотерапии при лечении бисфосфонатного остеонекроза на основании динамики показателей местного иммунитета, клинической и рентгенологической картины, изменения болевого синдрома.

4. Впервые предложены принципы профилактики развития остеонекроза при проведении хирургических вмешательств у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами.

5. Предложен протокол лечения бисфосфонатного остеонекроза челюстей у пациентов, получавших терапию бисфосфонатами в связи с наличием костных метастазов различных злокачественных новообразований.

Теоретическая значимость:

Определены характерные клинические и рентгенологические особенности бисфосфонатного остеонекроза. На основании проведенной морфометрии выявлены особенности, отличающие бисфосфонатный некроз от других атипичных некрозов челюстей.

Предложена рабочая классификация бисфосфонатного остеонекроза челюстей, что важно для определения стадии заболевания, возможных рисков и прогноза лечения.

Обоснована эффективность применения местной озонотерапии для профилактики и лечения бисфосфонатного остеонекроза челюстей.

Практическая значимость:

Предложены практические рекомендации по диагностике и необходимым дополнительным методам обследования для постановки диагноза «бисфосфонатный остеонекроз челюсти».

Разработаны и внедрены в практику клиники Центра стоматологии и челюстно-лицевой хирургии (ЦС и ЧЛХ) МГМСУ им. А.И. Евдокимова протоколы профилактики и лечения бисфосфонатного остеонекроза челюстей у больных злокачественными новообразованиями.

Результаты исследования включены в программу лекций и практических занятий со студентами и ординаторами на кафедрах челюстно-лицевой хирургии, гериатрической стоматологии и лучевой диагностики ГБОУ ВПО Московский

государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова МЗ и СР РФ.

Методология и методы исследования

В работе использованы стандартные клинические методы исследования (выяснение жалоб, сбор анамнеза пациентов, осмотр), а также дополнительные методы исследования: рентгенологическое обследование (ортопантомография, мультиспиральная компьютерная томография), анализ показателей общего иммунитета и местного иммунитета в полости рта, патоморфологический и морфометрический анализ образцов удаленных секвестров.

Полученные результаты подвергнуты статистической обработке с применением методов вариационной статистики.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Бисфосфонатный остеонекроз челюстей у больных злокачественными новообразованиями представляет собой отдельную нозологическую единицу, обладающую рядом клинических, рентгенологических и морфологических особенностей, отличающих его от других патологических процессов в костной ткани.

2. Применение мультиспиральной компьютерной томографии у больных с бисфосфонатным остеонекрозом челюстей эффективно для проведения диагностики, а также во время динамического наблюдения в процессе лечения.

3. Разработана методика комплексного лечения бисфосфонатного остеонекроза челюстей с применением местной озонотерапии. Разработанный протокол лечения бисфосфонатного остеонекроза с применением местной озонотерапии является эффективным, минимально инвазивным, позволяет повысить качество жизни пациентов.

4. Разработаны рекомендации по профилактике развития бисфосфонатного остенекроза челюстей после проведения хирургических стоматологических

^ Г I

»к ' I

вмешательств у пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих терапию бисфосфонатами.

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены на совместном заседании кафедры челюстно-лицевой хирургии, кафедры гериатрической стоматологии и кафедры лучевой диагностики 23.12.2013г. Материалы диссертации доложены и обсуждены на:

1. V Евразийской конференции по поддерживающей терапии у онкологических больных. 9-10 марта 2012г., Санкт-Петербург.

2. Глобальном онкологическом форуме Евразийской федерации онкологии. 4-6 мая 2012 года, Москва.

3. 21 Конгрессе Европейской ассоциации черепно-челюстно-лицевых хирургов. 11-15 сентября 2012 года. Дубровник, Хорватия.

4. Евразийском форуме по хосписной, паллиативной помощи и поддерживающей терапии (при поддержке Всемирной Организации Здравоохранения). 27-28 апреля 2013г, Москва.

5. I Междисциплинарном конгрессе по заболеваниям органов головы и шеи. 27-29 мая 2013 года, Москва.

6. XXI Интернациональной конференции хирургов стоматологов и челюстно-лицевых хирургов. 21-24 октября 2013 года. Барселона, Испания.

7. II Междисциплинарном конгрессе по заболеваниям органов головы и шеи. 27-29 мая 2014 года, Москва.

Публикации

По результатам исследования опубликовано 20 работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований.

Личное участие автора

Автором лично проведено клиническое обследование 75 пациентов, анализ и статистическая обработка 150 анкет болевого опросника. Проведен анализ 67 компьютерных томограмм и 75 ортопантомограмм пациентов, сравнительный анализ информативности лучевых методов исследования.

Лично автором разработан протокол лечения больных с бисфосфонатным остеонекрозом челюстей с применением курсов местной озонотерапии, а также протокол профилактики развития остеонекроза при проведении хирургических вмешатеоьств у данной категории больных. Проведено лечение 75 пациентов, в том числе хирургические вмешательства - 20 секвестрэктомий, удаление 15 зубов согласно разработанному протоколу профилактики развития бисфосфонатного остеонекроза челюстей. В процессе лечения пациентов 1 и 2 групп исследования проанализированы и статистически обработаны результаты иммунологического исследования. Проведен анализ результатов морфологических и морфометрических методов исследований.

Лично автором проводилась подготовка публикаций по выполненной работе, научных работ по теме диссертации.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Химическая структура и механизм действия бисфосфонатов

Своевременная диагностика, лечение и реабилитация больных со злокачественными новообразованиями (ЗНО) различной локализации является одной из актуальных проблем современной медицины, так как ежегодно заболеваемость населения растет. Согласно последним опубликованным данным статистики в 2012 году в России было выявлено 525 931 новых случаев злокачественного новообразования [31]. Прогрессирование злокачественного процесса, развитие метастазов, существенно ухудшает качество жизни больных и прогноз основного заболевания. Так, метастазы в костную ткань вызывают боль, патологические переломы, неврологические нарушения и прогрессирующую скованность движений [52]. Особое место среди осложнений занимают гиперкальциемия и инфекции [40].

Гиперкальциемия - повышение уровня кальция (белок-скорригированного) выше нормального значения, составляющего 2,1-2,7 ммоль/л. Это наиболее серьезное из угрожающих жизни больного метаболических осложнений, которые регистрируются в 40% наблюдений. Гиперкальциемия может быть связана с развитием костных остеолитических метастазов или возникать в результате действия паратгормонподобного пептида, секретируемого клетками опухоли. Основная причина гиперкальциемии при злокачественных опухолях - резорбция кости, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови возрастает, почки не справляются с его экскрецией, что может привести к их поражению [74].

Бисфосфонаты (БФ) - устойчивые синтетические аналоги пирофосфата, мощные ингибиторы резорбции кости остеокластами [32, 59]. БФ входят в состав

I •

терапии больных миеломной болезнью, а также раком предстательной железы, раком молочной железы и другими ЗНО, для которых характерно развитие костных метастазов [12, 38, 39, 88, 90]. В России, по данным анализа структуры заболеваемости ЗНО в 2012 году, среди женщин первое место занимает рак молочной железы (20,7%), среди мужчин - опухоли легкого (18,7%), предстательной железы (12,1%) [31]. БФ, обладая мощной антирезорбтивной активностью, являются ключевыми препаратами в комплексном лечении больных вышеперечисленными ЗНО, облегчают боль, снижают риск патологических переломов и улучшают общее состояние больных, существенно повышая качество жизни пациентов [22, 23].

В 2003 году впервые были описаны случаи атипичного некроза челюсти у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами [140, 146, 184]. Впоследствии в США, Франции, Англии, Италии, Германии и других странах было описано множество подобных клинических случаев развития остеонекроза челюсти. В настоящее время в мире опубликовано более 1300 статей и описано более 15000 случаев бисфосфонатного остеонекроза челюстей (БОНЧ) [85, 89, 95, 111, 112, 121,128, 133, 135,142,145, 146, 148, 153, 174, 181, 189].

Признанными в мире критериями для постановки диагноза «бисфосфонатный остеонекроз челюсти» является наличие участка обнаженной костной ткани в челюстно-лицевой области, присутствующее более 8 недель, при наличии у пациента терапии бисфосфонатами в анамнезе или в настоящее время, при условии отсутствия лучевой терапии в области челюсти [169].

БФ являются химическими аналогами неорганического пирофосфата и характеризуются основной цепью, состоящей из атомов фосфора и углерода Р-С-Р и двух боковых групп R1h R2, присоединенных к центральному атому углерода [56, 164]. Химическая стабильность БФ и их устойчивость к ферментативному и кислотному гидролизу объясняется наличием атома углерода, который обеспечивает стабильность молекулы и устойчивость ее к распаду, а также Р-С-Р

структурой, которая обеспечивает способность связывать бивалентные ионы

2+

металлов, например Са (Рисунок 1). Гидроксильный или аминорадикалы R1

усиливают способность связываться с минеральным матриксом кости, тогда как радикалы 112 влияют на антирезорбтивную способность [170].

В организме человека неорганический пирофосфат является продуктом многих химических реакций, благодаря чему может быть обнаружен во многих тканях. Первые исследования, проведенные в 1960-х годах показали, что неорганический пирофосфат обеспечивал ингибирование кальцификации за счет связывания с кристаллами гидроксиаппатита, на основе чего была сформулирована гипотеза, что регулирование уровня неорганического фосфата можно использовать для регулирования минерализации кости [97].

БФ в основном связываются с теми участками в кости, где происходят активные процессы ремоделирования. Они быстро выходят из системной циркуляции и осаждаются на поверхности минерального матрикса кости в участках с повышенной активностью остеокластов.

когда i положении R1 гидроксилыщи радикал, увеличивается способность слязыхаться с ионами халышя

структура Р-С-Р обеспечивает сильную афинность к кокам кальция

R1

ОН

I

о

I

он

боковая цепь х положении R2 определяет силу антирезрбтнхной актихности

Этидронат: R* = -CHj Памидронат: R2 « (-СН2)2 -NH2 Алендронат R2 = (-СН2)3 -NH2

Ризедронат: R2 » -СН}

N

Золгцроват: R* ¡г .СН2- N N

Рис.1. Схема. Строение молекулы бисфосфонатов (по De Ponte, 2012, с изменениями) [94].

Было доказано, что в фазе резорбции остеокласты находятся в кислой микросреде, которая способствует высвобождению БФ с поверхности костной ткани, обеспечивая локальную высокую их концентрацию [165]. Далее БФ поглощаются остеокластами, что приводит к прямому ингибированию активности остеокластов вследствие токсического действия на клетку (сокращение остеокластов в размере, конденсация, клеточная фрагментация), приводящего к апоптозу. С другой стороны, ингибирование может происходить вследствие нарушения внутриклеточного везикулярного транспорта [80], что приводит к дезорганизации цитоплазматического скелета и нарушению формирования «гофрированного края» остеокласта [165]. «Гофрированный край» или «щеточная каемка»- это зона, формирующаяся на стороне прилегания остеокласта к разрушаемой поверхности, где происходит секреция гидролитических ферментов. Костная резорбция происходит под «гофрированным краем», в замкнутом пространстве.

БФ, по данным Roelofs A.J. и соавт. (2006 г.), оказывают действие как на клетки костной ткани (остеокласты, остеобласты, остеоциты) [140, 161], так и на макрофаги [99, 163], эндотелиальные клетки [117, 189], моноциты, опухолевые клетки (например, клетки множественной миеломы и рака простаты) [120, 185].

Влияние на остеокласты, уменьшение количества остеокластов, уменьшение активности остеокластов, угнетение адгезии остеокластов к костной ткани, запуск процессов апоптоза остеокластов [115, 165, 173, 190].

Влияние на остеобласты: по мнению Shipman et al. (1997г.), бисфосфонаты стимулируют образование остеобластами фактора, который ингибирует активацию и образование остеокластов (ингибитор остеокластической резорбции) [178]. Точный механизм этого процесса окончательно не выяснен.

Основываясь на проведенных исследованиях молекулярного механизма действия, бисфосфонаты могут быть разделены на две группы (Таблица 1): безазотистые бисфосфонаты (препараты 1 поколения), а также азотсодержащие (нитроген-содержащие) бисфосфонаты (препараты 2 и 3 поколений) [101].

1 ¡ч

чч;

J ц I

г V

1 1 [

Бисфосфонаты первого поколения (клодронат, этидронат) метаболизируются внутриклеточно до цитотоксических аналогов АТФ, которые не могут подвергнуться гидролизу в клетке и, соответственно, удерживают энергию, необходимую для синтеза изопентил-пирофосфата. Накопление этих метаболитов внутри клетки ингибирует клеточные функции и запускает процессы апоптоза, вследствие ингибирования АТФ-зависимых ферментов [161].

Бисфосфонаты второго поколения (памидронат и алендронат) и третьего поколения (ризедронат, ибандронат, золендронат) влияют на мевалонатный путь, за счет ингибирования фарнезилбифосфатсинтетазы (согласно исследованиям Coxon F.P. и соавт.) [100, 101]. Ингибирование данного фермента препятствует процессам прениляции малых ГТФ-аз (Ras, Rho, Rab), которые являются важными сигнальными белками, необходимыми для нормальной активности остеокластов [91, 124, 170]. Прениляция - процессприсоединения гидрофобных молекул некоторых из продуктов метаболизма холестерина к белкам. Малые протеины, такие как ГТФ-азы, встраиваются в клеточную мембрану с помощью фарнезил- и геранилгеранил- боковых цепей и посылают специфические сигналы в клетку, которые регулируют множество клеточных функций. Однако, как только белки не имеют боковых липидных цепей, они не способны передавать сигналы. Поэтому клетки инактивируются, теряют свои мембрано-специфические протеины, и в конечном итоге запускаются процессы апоптоза. Такое блокирование происходит в остеокластах вследствие поглощения ими бисфосфонатов с поверхности костной ткани [131] (Рисунок 2).

Общая характеристика бисфосфонатов различных групп

Поколение Примеры R1 R2 Антирезорбтивный потенциал Показания к применению

1 Этидронат (Didronel) OH CH3 1 X Остеопороз

Клодронат (Bonefos, Loron) C1 C1 10х Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями

II Памидронат (Aredia, Novarlis) OH (CH2)2NH2 100 х Метастатическое поражение костей, множественная миелома

Алендронат (Fosamax, Merck) OH (CH2)3NH2 1000 х Остеопороз, болезнь Педжета

III Ризедронат (Actonel, P &G) OH СН2-3-пиридин 5000 х Остеопороз, болезнь Педжета

Ибандронат (Bonviva, Roche) OH CH2CH2N(CH3) (C5Hn) 10000х Остеопороз

Золендроновая кислота (Zometa, Novartis) OH СН2-имидазол 20000 х Метастатическое поражение костей, множественная миелома

Золендроновая кислота (Aclasta, Novartis) OH СН2-имидазол 20000 х Остеопороз, болезнь Педжета

Лтиммн

1Ч"Тч'11К

ГМГ-КоА

Аисптм оч- кик 1;+ггз

Мсвалоипт

ЛТФ

ЛДФ

\ У

©

КЛОДРОНАТ ЭП1ДРОНАТ ТИЛУДРОНАТ

©

Дныстъ].! 1Н.1 РР

II ЯМКИТт-РР

ПАМ11ДРОНАТ

ИБАНДРОНАТ

АЛЕНДРОНАТ

РИЗЦДРОНАТ

ЮЛЕДРОНАТ

I

©

Играни.* РГ

Г

'>СГрч"1КК

г

Фирнснм РР ;

Гиапм

-Г-

КортИЮМ

ИБАНДРОНАТ

РШЕДРОНАТ ЗОЛЕДРОНАТ

Г>дшшл1 ера пил РР

Г1 рс 11 ИЛЗ1]К| Ы11 иы с тслкн I КИо. ИлЬ. {^л.' ечк 421

ВнтричнД

Рис. 2. Схема. Механизм действия бисфосфонатов (по Ваг11 Я. е1 а\., с дополнениями) [88].

1.2. Патогенез, диагностика, лечение бисфосфонатного остеонекроза

челюстей

В настоящее время патогенез остеонекроза челюстей у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами, окончательно не ясен.

Согласно гиподинамической костной теории, основным механизмом развития остеонекроза челюсти на фоне терапии бисфосфонатами, является избыточное подавление процессов ремоделирования костной ткани: локальные повреждения, возникающие при нормальных механических нагрузках или вследствие хирургических вмешательств или травмы, не могут быть восстановлены, в результате приводя к некрозу костной ткани [81, 82, 119, 154, 184]. В норме остекластическая резорбция тесно связана с процессами образования костной ткани остеобластами, и содружественная активность всех клеток костной ткани необходима для осуществления процессов ремоделирования. Ремоделирование - физиологический процесс, включающий образование костной ткани остеобластами и резорбцию кости остеокластами. Известно, что основным эффектом БФ является ингибирование активности остеокластов. Так как активность остеокластов и остеобластов тесно связаны, в результате действия БФ происходит супресссия ремоделирования костной ткани [83, 116, 170].

Другая теория, объясняющая механизм развития БОНЧ, основана на антиангиогенных свойствах БФ, т.к. ряд авторов полагают, что БФ приводят к развитию аваскулярного некроза костной ткани челюсти, вызывая облитерацию регионарных кровеносных сосудов. При удалении зубов или другой травме костной ткани происходит локальное высвобождение БФ, которые будут ингибировать пролиферацию эпителиальных клеток и нарушать заживление

мягких тканей, в результате чего костная ткань подвергается длительному контакту с микрофлорой полости рта [130, 143, 167].

Азотсодержащие бисфосфонаты обладают рядом негативных влияний на местное кровообращение. В ряде исследований было показано, что бисфосфонаты ингибируют функционирование эндотелиальных клеток in vitro и in vivo и значительно уменьшают уровень циркулирующего сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), который является сильным ангиогенным фактором, что приводит к угнетению образования капилляров [171, 189].

Другие авторы полагают, что высокие концентрации бисфосфонатов оказывают токсическое действие на клетки слизистой оболочки [158]. В работе Agis и соавт. (2010 г.) подтверждается, что не связанный с костной тканью золендронат токсичен для фибробластов [76].

Также существуют теории, в которых обращается внимание на иммуномодулирующее влияние бисфосфонатов на иммунокомпетентные клетки [162].

В 2010 году Otto S. и соавт. [155] была предложена новая теория, в которой основная роль в патогенезе БОНЧ принадлежит локальной инфекции и обусловленному ей изменению рН. Азотсодержащие бисфосфонаты связываются с костью при нейтральном рН, и освобождаются и активируются в кислой среде [173, 176]. Таким образом, следствием снижения рН является не только местный цитотоксический эффект, но также и локальное повышение активности бисфосфонатов. Такая «рН-зависимая» динамика частично объясняет патогенез БОНЧ, а также отвечает на вопрос, почему процесс остеонекроза развивается именно в челюсти (костная ткань которой наиболее склонна к проникновению инфекции и, соответственно, созданию кислой среды). Этот механизм был доказан на клеточном уровне in vitro: было показано, что азотсодержащие бисфосфонаты обладают значительно более выраженным цитотоксическим эффектом в кислой среде, по сравнению с безазотистыми производными.

Однако до настоящего времени не известно, является ли повреждение (например, удаление зуба) или инфекция ведущим тригтерным фактором для развития БОНЧ.

Факторы риска развития БОНЧ (по мнению Американской ассоциации челюстно-лицевых хирургов и хирургов-стоматологов) можно разделить на факторы, связанные с применяемыми препаратами, местные и общие факторы [169].

1. Факторы риска, связанные с применяемыми бисфосфонатами.

A. Тип препарата: золендронат обладает большей антирезорбтивной активностью, чем памидронат, а памидронат более активен по сравнению с пероральными бисфосфонатами. Внутривенное введение бисфосфонатов приводит к большим концентрациям препарата в тканях организма, чем пероральное [86, 87, 105]. По результатам исследований, проведенных Durie В. (2005 г.) и Wessel G.H. (2008 г.), риск развития БОНЧ у пациентов со злокачественными новообразованиями, лечение которых включает внутривенную терапию бисфосфонатами, значительно выше по сравнению с пациентами, не получающими вышеуказанную терапию [103, 105, 126, 151, 187].

B. Длительность терапии: длительная терапия сопряжена с большим риском развития БОНЧ в связи с увеличением концентрации препарата в костной ткани организма [87, 155, 169].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Заславская, Наталья Александровна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агапов, B.C. Перспективы применения озонотерапии в комплексном лечении травматических повреждений костей лицевого скелета [Текст] / B.C. Агапов, А.И. Воложин, М.С. Агабабаев // Современные проблемы стоматологии : сб. научн. тр. к 70-летию В.Н. Копейкина. - Москва, 1999. -2с.

2. Агапов, B.C. Применение медицинского озона в комплексном лечении хронических и вялотекущих гнойных инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области [Текст] / B.C. Агапов, В.В. Шулаков, С.Н. Смирнов, H.A. Фомченков // Клин, стоматология. - 2000. -№3. - С. 22-25.

3. Агапов, B.C. Озонотерапия хронических остеомиелитов нижней челюсти [Текст] / B.C. Агапов, В.В. Шулаков, H.A. Фомченков // Стоматология. -2001.-№5.-С. 14-17.

4. Акулич, И.И. Озонотерапия в комплексном лечении параназальных синуситов: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.04 / Акулич Иван Иванович. - М., 1997. - 21 с.

5. Андоус, В.Н. Эффективность озона против микроорганизмов на тест-поверхностях [Текст] / В.Н. Андоус // Эколого-эпидемиологический надзор за природно-очаговыми инфекциями в Северном Прикаспии: сб. науч. труд. - Астрахань, 1996. - С. 154.

6. Апсатаров, Э.А. Озонотерапия хирургической инфекции [Текст] / Э.А. Апсатаров, С.А. Жамалов, А.К. Алимжанов, Ч.Ч. Бекишев // Актуальные вопросы хирургической инфекции : мат. науч.-практич. конф. -Семипалатинск, 1991. - С. 16-17.

7. Атрушкевич, В.Г. Использование препаратов для коррекции минерального

обмена в комплексном лечении заболеваний пародонта [Текст] /В.Г. Атрушкевич, Е.В. Зорян, O.JI. Величенко // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сб. материалов конгр, г.Москва, 14-18 апреля 2008 г. - М.,2008.- С. 31.

8. Басин, Е.М. Остеонекрозы костей лицевого скелета у лиц с наркотической зависимостью (клиника, диагностика, лечение) [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.14 / Басин Евгений Михайлович. - М., 2012. - 137 с.

9. Бажанов, H.H. Показатели фагоцитарной активности нейтрофилов крови в зависимости от характера клинического течения одонтогенных флегмон [Текст] / H.H. Бажанов, А.К. Чикорин, В.В. Берченко // Стоматология.- 1987. - №3. - С. 32-34.

10. Белокуров, Ю.Н. Озонотерапия гнойных ран [Текст] / Ю.Н. Белокуров, Молодкин В.М. // Озон в биологии и медицине : матер II Всероссийской научн. практ. конф. - Н. Новгород, 1998. - С. 29-30.

П.Болгов, В.Ф. Состояние функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов в раневом отделяемом на фоне озонотерапии [Текст] / В.Ф. Болгов, С.И. Мирошин // Озон в биологии и медицине: мат. втор. Всерос. конф. с междунар. уч. - Н.Новгород, 1995. - С. 9-10.

12. Бондарук, О.И. Эффективность золендроната при лечении метастатического поражения костей у пациентов с различными первичными опухолями / О.И. Бондарук, О. Пономарева, Н. Огородникова, А. Москалец // Онкология. - 2006. - Т.8, №4. - С. 348-354.

13. Волков, A.B. Гистоморфометрия костной ткани в регенеративной медицине / A.B. Волков, Г.Б. Большакова // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2013. - № 3(7). - С. 65-72.

14. Воложин, А.И. Роль активации фагоцитоза в механизме лечебного действия медицинского озона у больных с вялотекущими гнойными воспалительными процессами мягких тканей челюстно-лицевой области [Текст] // А.И. Воложин, B.C. Агапов, В.В. Шулаков, С.Н. Смирнов, Т.И. Сашкина // Стоматология. - 2001. - №6. - С. 22-24.

15. Горбунов, С.Н. Возможности использования медицинского озона в военной медицине и медицине катастроф [Текст] / С.Н. Горбунов, С.П. Перетягин. -Н.Новгород, 1996.

16. Гунько, М.В. Остеопороз и дентальная имплантация [Текст] / М.В. Гунько // Стоматология. - 2009. - №6. - С. 73-78.

17. Дурново, Е.А. Обоснование использования озона в комплексном лечении флегмон лица и шеи: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.21 /Дурново Евгения Александровна. - М., 1998. - 25с.

18. Дурново, Е.А. Профилактика воспалительных осложнений открытых переломов нижней челюсти с использованием озонотерапии [Текст] / Е.А. Дурново, И.Д. Киняпина, Н.Е. Хомутинникова // Тр. VI съезда Стомат. ассоц. России. - Москва, 2000. - С. 299-301.

19. Дымников, А.Б.Остеонекроз нижней челюсти после удаления зубов у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами / А.Б. Дымников, H.A. Жукова (H.A. Заславская), Л.Г. Мазур, A.B. Виноградов, C.B. Тарасенко// Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина. - 2009. - Том 20. - №2. - Приложение 1. -[Мат.евраз.конгр. по опух, головы и шеи, Респ. Беларусь, г. Минск] — С. 133.

20. Ефанов, О.И. Получение озона с помощью ультрафиолетового излучения и параметры дозирования процедуры [Текст] / О.И. Ефанов, А.Г. Волков , Н.Ж. Дикопова, В.В. Носов, A.A. Третьяков // Образование, наука и практика в стоматологии по объединённой тематике: Здоровый образ жизни с раннего возраста. Пути повышения качества стоматологической помощи» : сб. тр. 9-й Всерос. науч.-практ.конф. / под ред. О.О. Янушевича, И.Ю. Лебеденко. - СПб.: Человек, 2012. - С. 85-86.

21. Ефанов, О.И. Исследование антибактериальной активности озона invitro [Текст] / О.И. Ефанов, А.Г. Волков, Н.Ж. Дикопова, A.A. Третьяков // Образование, наука и практика в стоматологии» по единой тематике «Стоматология и социально значимые заболевания: сб. тр. X Всерос. науч.-практ. конф. - М., 2013. - С. 86.

22. Жабина, A.C. Роль бисфосфонатов для профилактики и лечения метастазов в кости [Текст] / A.C. Жабина // Практическая онкология. - 2011. - Т.12, №3. -С. 124-131.

23. Жуков, Н.В. Добавление к химиотерапии препарата зомета значительно увеличивает общую выживаемость ранее не леченных больных множественной миеломой / Н.В. Жуков // Фарматека. - 2010.- № 17. - С. 7880.

24. Зайцев, А.Б. Локальная озонотерапия в комплексном хирургическом лечении больных с хроническим остеомиелитом [Тест] / А.Б. Зайцев // Нижегородский медицинский журнал. - 2003. - Приложение, «озонотерапия». - С. 207-208.

25. Заславская, H.A. Опыт лечения больных бисфосфонатными остеонекрозами челюстей с применением озонотерапии / H.A. Заславская, А.Ю. Дробышев, А.Г. Волков, Н.Ж. Дикопова, Т.П. Шипкова, Р.З. Саберов, И.Д. Заславский // Новые технологии в стоматологии: матер. XVIII Международ, конф. чел.-лиц. хир. и стомат., г. Санкт-Петербург, 14-16 мая 2013 г. - СПб., 2013. - С. 69-70.

26. Заславская H.A. Опыт применения озонотерапии при лечении бисфосфонатных остеонекрозов челюстей у больных со злокачественной патологией в анамнезе [Текст] / H.A. Заславская, А.Ю. Дробышев, А.Г. Волков, Н.Ж. Дикопова, Т.П. Шипкова // Dental Forum. - 2013. - №3. -[Материалы XXXV итог. науч. конф. молодых ученыхМГМСУ им. А.И. Евдокимова]. - С. 45.

27. Заславская, H.A. Проблемы своевременной диагностики и лечения остеонекрозов челюстей у больных злокачественными новообразованиями, получающих антирезорбтивную терапию [Текст] / H.A. Заславская, А.Ю. Дробышев, А.Г. Волков, Д.А. Лежнев, Н.Ж. Дикопова // XXI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сборн. мат. контр, (тезисы докл.). - М., 2014. - С. 131.

28. Заславская, H.A. Диагностика и лечение остеонерозов челюстей у больных

злокачественными новообразованиями, получающих терапию антирезорбтивными препаратами (бисфосфонаты, деносумаб) [Текст] / H.A. Заславская, А.Ю. Дробышев, А.Г. Волков, Д.А. Лежнев // Медицинский вестник МВД. - 2014. - Том LXVIII, №1 (68). - С. 14-16.

29. Заславская, H.A. Опыт лечения остеонекрозов челюстей у пациентов, получающих антирезорбтивную терапию (бисфосфонаты, «Деносумаб») [Текст] / H.A. Заславская, А.Ю. Дробышев, А.Г. Волков // Cathedra. - 2014. -№47.-С. 32-34.

30. Заславская, H.A. Опыт лечения пациентки, больной бисфосфонатным остеонекрозом челюсти на фоне хронического периодонтита зубов нижней челюсти (клиническое наблюдение) [Текст] / H.A. Заславская, А.Ю. Дробышев, Д.А. Лежнев, А.Г. Волков, C.B. Тарасенко // Эндодонтия Today. - 2014 - №2. - С. 22-26.

31. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность) [Текст] / под ред. А.Д. Каприн

М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России,

2014? 250 с.

32. Зубкова, И.И., Ризедронат в лечении остеопороза: эффективность и переносимость [Текст] / И.И. Зубкова, Ю.А. Сафонова, Е.Г. Зоткин // Фарматека. - 2012. - № 16. - С. 51-55.

33. Идов, И.Э. Лечебные свойства озона [Текст] / И.Э. Идов // Мед. новости. -1998.-№1.-С. 90-94.

34. Калер, Г.В. Взаимодействие озона с мембранами эритроцитов [Текст] / Г.В. Калер, A.M. Мельников, В.К. Матус, С. В. Конев // Биол. медицины. - 1989. -Т.6,№11.-С.1164-1169.

35. Киняпина, И.Д. Использование озонотерапии в комплексном лечении воспалительных одонтогенных заболеваний челюстно-лицевой области [Текст] / И.Д. Киняпина, Е.А. Дурнова // Казанский вестник стоматологии. -1996.-№2.-С. 93.

36. Кокшаров, И.А. Вызываемые озоном изменения физических параметров

эритроцитарных мембран. Дозозависимые эффекты [Текст] / И.А. Кокшаров, С.П. Перетягнн, В.Г. Яхно // Озон в биологии и медицине : тез. 1 Всерос. научн. практ. конф. - Н. Новгород, 1992. - С. 15-16.

37. Кольцов, B.C. Применение озонированных растворов для лечения острых гнойных воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области [Текст] / B.C. Кольцов, Ю.В. Веретельников // Актуальные вопросы реконструктивной и восстановительной хирургии: сб. итог. науч. раб. -Иркутск, 1999. - С. 38-40.

38. Кондратьев, В.Б., Метастазы в кости: осложненные формы, гиперкальциемия, синдром компрессии спинного мозга, медикаментозное лечение [Текст] / В.Б. Кондратьев, В.В. Мартынюк, JI.A. Ли // Практическая онкология. - 2000. - № 2. - С. 41-45.

39. Кондратьева, А.П. Основные аспекты применения бисфосфонатов в онкологии [Текст] // Современная онкология. - 2005. - №2. - С. 87-88.

40. Константинома, М.М. Новые поддерживающие средства (противорвотные, бисфосфонаты, колониестимулирующие факторы) [Текст] / М.М. Константинова // Практическая онкология. - 2002. - Т.З, №2. - С. 309-319.

41. Коротких, Н.Г. Влияние озона на микробиологические характеристики ротовой жидкости у больных с переломами нижней челюсти [Тест] / Н.Г. Коротких, О.В. Лазутиков, В.В. Дмитриев // Стоматология. - 2000. - №2. - С. 20-21.

42. Красный, А.Г. Озонотерапия в комплексном лечении переломов нижней челюсти: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.27, 14.00.21 / Красный Александр Григорьевич. - М., 2000. - 27с.

43. Лазутников, О.В. Применение растворов барботированных озоном в лечении первичных гнойных ран челюстно-лицевой области и шеи: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.21, 14.00.27 / Лазутников Олег Владимирович. - Воронеж, 1997. - 26с.

44. Лепилин, A.B. Опыт применения озонотерапии при хроническом генерализованном пародонтите [Текст] / A.B. Лепилин, Д.В. Каргин, И.В. Козлова // Современные наукоемкие технологии. - 2005. - №10. - С.46-47.

45. Мкртумян, А. М. Бисфосфонаты в терапии остеопороза [Текст] / А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова // Пробл. эндокринологии. - 2008. - Т.54, № 3. -С. 51-55.

46. Миненков, A.A. Основные принципы и тактика озонотерапии [Текст] / A.A. Миненков. - М., 2001. - 36 с.

47. Мовсесян, Г.В. Применение медицинского озона в комплексном лечении флегмон челюстно-лицевой области: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.21 / МовсесянГарегин Вачаганович. - М., 2001. - 22 с.

48. Никитин, В.Г. Применение озонотерапии в комплексном лечении острых гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.21 / Никитин Вячеслав Геннадьевич. - М., 2001. - 31с.

49. Константинова, М.М. Новые поддерживающие средства (противорвотные, бисфосфонаты, колониестимулирующие факторы) [Текст] / М.М. Константинова // Практическая онкология. - 2002 - Т.З, № 4. - С. 309-319.

50. Основы лучевой терапии и некоторые частные вопросы лечения злокачественных опухолей [Текст] : уч.-методич. пособие / под ред. Ю.И. Воробьева. - Москва, 1996. - 94с.

51.Пашенков, В.Д. Влияние озона иа лейкоциты человека [Текст] / В.Д. Пашенков, A.B. Симонова, С.П. Радько // Озон в биологии и медицине: матер. I Всерос. научн.- практ. конф. - Н. Новгород., 1992. - С.4-5.

52. Переверзев, A.C. Костные метастазы рака предстательной железы: патогенез, диагностика, лечение [Текст] / A.C. Переверзев, А.Н. Дубинина // Здоров'я Украши. - 2012. - № 3. - С. 30-32.

53. Перетягин, С.П. Механизмы лечебного действия озона при гипоксии [Текст] / С.П. Перетягин // Озон в биологии и медицине : тез. докл. I Всеросс. Науч- практ. конф. - Н. Новгород, 1991. - С. 4-5.

54. Першин, A.B. Комплексное лечение больных с одонтогенными флегмонами челюстно-лицевой области с использованием озоно-ультразвуковых технологий: дис. ... канд. мед. наук : 14.00.21 / Першин Андрей Васильевич. - Омск, 2000. - 158 с.

55. Петров, Г.М. Эффективность применения препаратов озона в комплексном лечении параназальных синуситов [Текст] / Г.М. Петров, Б.П. Кудрявцев, И.И. Акулич // Воен. мед. журнал. - 1996. - Т.37, №12. - С. 26-28.

56. Поворознюк, В.В. Бисфосфонаты: роль ибандроновой кислоты в лечении постменопаузального остеопороза [Текст] /В.В. Поворознюк // Здоров'я Украши. - 2007. - № 5. - С. 57-58.

57. Рабинович, С.А. Современные технологии местного обезболивания в стоматологии [Текст] / С.А. Рабинович - М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2000. - 144 с.

58. Разумовский, С.Д. Озон и его реакции с органическими соединениями [Текст] / С.Д. Разумовский, Г.Е. Замков - М.: Наука, 1974. - 322с.

59. Скворцов, В.В. Диагностика и лечение остеопороза: фокус на бисфосфонаты [Текст] / В.В. Скворцов, В.В. Одинцов, Е.М. Скворцова // Справочник врача общей практики. - 2011. - №1. - С. 31-34.

60. Смирнов, С.Н. Применение медицинского озона в комплексном лечении ограниченных вялотекущих воспалительных процессов мягких тканей челюстно - лицевой области: дис. ... канд. мед. наук : 14.00.21 / Смирнов Сергей Николаевич. - Москва, 1999. - 158 с.

61. Спиридонова, Т.Г. Локальная озоно-кислородная терапия в комплексном лечении ожогов конечностей: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.27 / Спиридонова Тамара Георгиевна. - Москва, 1994. - 158 с.

62. Суховольская, Р.П. Токсическое действие фосфора на полость рта [Текст] / Р.П. Суховольская // Советская стоматология.- 1934. - №4. - С. 57-68.

63. Тарасенко, C.B. Опыт применения Er:YAG лазера в лечении остеонекроза челюсти у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами [Текст] / C.B. Тарасенко, А.Б. Дымников, H.A. Жукова (H.A. Заславская) // Инновационные подходы в практическом решении актуальных вопросов

* Î > И / \ I

современной челюстно-лицевой хирургии и стоматологии: сб. тр. респ. науч.-практ.конф. с междунар.уч., «Паринские чтения», г. Минск, 6 мая 2010 г. - Минск: изд-во БГУ, 2010. - С. 53-55.

64. Тарасенко, C.B. Тактика лечения больных с бисфосфонатным остеонекрозом челюстей [Текст] / C.B. Тарасенко, А.Ю. Дробышев, Т.П. Шипкова, H.A. Жукова (H.A. Заславская), И.В. Тарасенко // Российская стоматология. - 2012. - №2. - С. 3-13.

65. Торопцова, Н.В., Бисфосфонаты и их роль в профилактике переломов у женщин с постменопаузальным остеопорозом [Текст] / Н.В. Торопцова, Л.И. Беневоленская // Русский медицинский журнал: независимое издание для практикующих врачей. - 2008. - Том 16, № 10. - С. 680-683.

66. Трухачева, Т.В. Кинетические закономерности гибели микроорганизмов под действием озона [Текст] / Т.В. Трухачева, В.В. Гаврилов, P.A. Малама, с соавт. // Микробиология. - 1994, - Т.4, №4. - С. 660-665.

67. Фомченков, H.A. Применение медицинского озона в комплексном лечении хронического травматического и одонтогенного остеомиелитов нижней челюсти : дис. ... канд. мед.наук : 14.00.21 / ФомченковНиколай Андреевич. -М., 2000.-188с.

68. Фомченков, H.A. Применение медицинского озона в комплексном лечении хронического травматического и одонтогенного остеомиелита нижней челюсти: автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 14.00.21 / Фомченков Николай Андреевич. - Москва, 2001. - 26с.

69. Французов, В.Н. Озонотерапия в косплексном лечении анаэробной неклостридиальной инфекции мягких тканей [Текст] / В.Н. Французов, A.A. Новожилов // Воен. мед. журнал. - 1997. - №11. - С. 54.

70. Хомутинникова, Н.Е. Лечение больных с открытими переломами нижней челюсти и профилактика посттравматических воспалительных осложнений с использованием озонотерапии: дис. ... канд. мед. наук : 14.00.21 / Хомутинникова Нина Евгеньевна. - Н. Новгород, 2002. - 185с.

71.Чернохвостова, Е.В. Исследование иммуноглобулинов и других белков в секретах человека [Текст] / Методические рекомендации. МЗ РСФСР. М., 1987.-35с.

72.Шимановский, Н.Л., Новые возможности в лечении бисфосфонатами костных осложнений при злокачественном метастазировании: Бонефос -препарат выбора [Текст] / Н.Л. Шимановский, Ю.А. Свищенко // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2001. - № 4. - С. 67-74.

73.Шулаков, В.В. Иммуностимулирующее действие озона при лечении вялотекущего гнойного воспаления челюстно-лицевой области [Текст] / В.В. Шулаков, С.Н. Смирнов, B.C. Агапов // Вопросы стоматологии : сб. посвящ. 70-летию проф. Э.С. Тихонова. - Рязань, 1998г. - С. 309-311.

74.Энциклопедия клинической онкологии: Руководство для практикующих врачей / М.И. Давыдов, Г.Л. Вышковский и др.; Под общ. ред. М.И. Давыдова, Г.Л. Вышковского. - М.: РЛС-2005, 2004 - 1536 с.

75.Abu-ID, М.Н. «Bis-phossy jaws» - high and low risk factors for bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw [Text] / M.H. Abu-ID, P.H. Warnke, J. Gottschalk [et al.] // J. Craniomaxillofac. Surg. - 2008. - N 36. - P. 95-103.

76.Agis, H. Is zoledronate toxic to human periodontal fibroblasts? [Text] / H. Agis, J. Blei, G. Watzek, R. Gruber // J. Dent. Res. - 2010. -N89(1). - P.40-45.

77.Agrillo, A. New therapeutic protocol in the treatment of avascular necrosis of the jaws [Text] / A. Agrillo, M.T. Petrucci, M. Tedaldi [et al.] // J. Craniofacial.

Surg. -2006.-N17(6).-P1080-1083.

78.Agrillo, A. Ozone therapy in the treatment of avascular bisphosphonate-related jaw osteonecrosis [Text] / A. Agrillo, C. Ungari, F. Filiaci, P. Priore, G. Iannetti // J. Craniofacial. Surg. - 2007. - N18(5). - P.1071-1075.

79.Agrillo, A. Ozone therapy in extractive surgery on patients treated with bisphosphonates [Text] / A. Agrillo, P. Sassano, C. Rinna, P. Priore, G. Iannetti // J. Craniofacial. Surg. -2007. - N18(5). -P.l068-1070.

80. Alakangas, A. Alendronate disturbs vesicular trafficking in osteoclasts [Text] / A. Alakangas, K. Selander, M. Mulari [et al.] // Calcif. Tissue Int. - 2002. - N70.

- P. 40-47.

81. Allen, M.R. The pathogenesis of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: so many hypotheses, so few data [Text] / M.R. Allen, D.B. Burr // J. Oral Maxillofac. Surg. - 2009. - N67. - P.61-70.

82.Allen, M.R. Bisphosphonate effects on bone turnover, microdamage, and mechanical properties: What we think we know and what we know that we don't know[Text] / M.R. Allen, D.B. Burr // Bone. - 2011. - N49(1). - P.56-65.

83.Almazrooa, S.A. Bisphosphonate and nonbisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: a review [Text] / S.A. Almazrooa, S.B. Woo // J. Am. Dent. Assoc. - 2009. - N 140 (7). - P. 864-875.

84.Alons, K. Treating low- and medium-potency bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws with a protocol for the treatment of chronic suppurative osteomyelitis: report of 7 cases [Text] / K. Alons, S.C.C. Kuijpers, E. Jong, J.P. Richard van Merkesteyn. // Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontology. - 2009. - Vol.107, Iss. 2. - P. el-e7.

85.Assaf, A.T. Incidence of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw in consideration of primary diseases and concomitant therapies [Text] / A.T. Assaf, R. Smeets, B. Riecke, E. Weise [et al.] // Anticancer Res. - 2013. - N33(9). P. 3917-3924.

86.Badros, A. Osteonecrosis of the jaw in multiple myeloma patients: Clinical features and risk factors [Text] / A. Badros, D. Weikel, A. Salama [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2006. - N24. - P.945-952.

87.Bamias, A. Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors [Text] / E. Kastritis, C. Bamia [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2005. - N23. - P.8580-8587.

88.Bisphosphonates in Medical Practice [Text] / R.Bartl, B. Frisch, E. von Tresckow, C. Bartl. - Springer, 2007. - 265p.

89.Bedogni, A. Bisphosphonate-associated osteonecrosis can hide jaw mestastases [Text] / A. Bedogni, G. Saia, M. Ragazzo, G. Betini [et al.] // Bone. - 2007. -N41(6). - P.942-945.

90.Berenson, J.R. Efficacy of Pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma [Text] / J.R. Berenson, A. Lichtenstein, L. Porter [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334, N8. - P.488-493.

91.Bertoldo, F. Bisphosphonates and osteomyelitis of the jaw: A pathogenic puzzle [Text] / F. Bertoldo, D. Santini, V. LoCascio // Nat. Clin. Pract. Oncol. - 2007. -N4.-P. 711-721.

92.Bisdas, S. Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws: CT and MRI spectrum of findings in 32 patients [Text] / S. Bisdas, N. Chambron Pinho, A. Smolarz, R. Sader, T.J. Vogl, M.G. Mack // Clin. Radiol. - 2008. - N 63. - P. 7177.

93.Bocci, V. Ozone as bioregulator: Pharmacology and toxicology of ozone-therapy today [Text] / V. Bocci // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. - 1996. - N10. - P. 31-53.

94.Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw: a multidisciplinary approach [Text] / F.S. De Ponte. - Springer, 2011. - 194p.

95. Borgioli, A. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: the Florence experience [Text] / A. Borgioli, M. Duvina, L. Brancato [et al.] // Clin. Cases Miner. Bone Metab. - 2007. - N4(1). - P.48-52.

96. Brown, J. Risk fsctors for developing osteonecrosis of the jaw (ONJ) in patients receiving denosumab or zoledronic acid for bone metastases: Results from three phase 3 trials [Text] / J. Brown, F. Saad, A. Stopeck [et al.] // The European Cancer Congress 2013, Sep 30. - Abstract 1305.

97.Chapurlat, R.D. Drug insight: bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis [Text] / R.D. Chapurlat, P.D. Ddelmas // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. -2006.-N2.-P.211-219.

98.Chiandussi, S. Clinical and diagnostic imaging of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws [Text] / S. Chiandussi, M. Biasotto, F. Dore, F. Cavalli [et al.] // Dentomaxillofac. Radiol. - 2006. - N35. - P.236-243.

99.Coxon, F.P. Protein synthesis is required for caspase activation and induction of apoptosis by bisphosphonate drugs [Text] / F.P. Coxon, H.L. Benford, R.G.G.

Russel, MJ. Rogers // Mol. Pharmacol. - 1998. - N54. - P. 631-638.

100. Coxon, F.P. Identification of a novel phosphonocarboxylate inhibitor of Rab geranylgeranyl transferase that specifically prevents Rab prenylation in osteoclasts and macrophages [Text] / F.P. Coxon, M.H. Helfrich, B. Laijani // J. Biol. Chem. - 2001. - N276. - P.48213-48222.

101. Coxon, F.P. Phosphonocarboxylate inhibitors of Rab geranylgeranyl transferase disrupt the prenylation and membrane localization of Rab proteins in osteoclasts in vitro and in vivo [Text] / F.P. Coxon, F.H. Ebetino, E.H. Mules [et al.] // Bone. - 2005. - N37. - P.349-358.

102. Diego, R. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws: a therapeutic dilemma [Text] / R. Diego, O. D'Orto, D. Pagani, A. Agazzi [et al.] // Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontology. - 2007. - Vol.103, Iss. 3, March. - P.el-e5.

103. Dimopoulos, M.A. Osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates: evidence of increased risk after treatment with zoledronic acid [Text] / M.A Dimopoulos, E. Kastritis, A. Anagnostopoulos [et al.] // Haematologica. - 2006. - N91. - P.968-971.

104. Dore, F. Bone scintigraphy and SPECT/CT of bisphosphonate-induced osteonrcrosis of the jaw [Text] / F. Dore, L. Filippi, M. Biasotto, S. Chiandussi // J .Nucl. Med. - 2009. - N 50. - P.30-35.

105. Durie, B.G.M. Osteonecrosis of the jaws and bisphosphonates [Text] / B.G.M. Durie, M. Katz, J. Crowley // N. Engl. J. Med. - 2005. - N353. - P.99-102.

106. Eberhardt, H.G. The efficacy of ozone therapy as antibiotic [Text] / H.G. Eberhardt // Ozon World Congressman Franciesco - 1993. - P. 18-26.

107. Elad, S. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: clinical correlations with computerized tomography presentation [Text] / S. Elad, M.J. Gomori, N. Ben-Ami // Clin. Oral Investig. - 2010. - N14. - P.43-50.

108. Engroff, S.L. Treating bisphosphonate osteonecrosis of the jaws: is there a role for resection and vascularized reconstruction? [Текст] / S.L. Engroff, D.D.

11

л, > •> 1 I < Jftin

• '.

»/1N

г Л i/

у и1-!

Г If

'к

t i

Kim // J. Oral. Maxillofac. Surg. - 2007. - N65(11). - P.2374-2385.

109. Epstein, M.S. Management of bisphosphonate-associated osteonecrosis: pentoxifylline and tocopherol in addition to antimicrobial therapy. An initial case series [Text] / M.S. Epstein, F.W. Wicknick, J.B. Epstein [et al.] // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Rad. and Endod. - 2010. - N110(5). - P.593-596.

110. Estilio, C.L. Osteonecrosis of the maxilla and mandible in patients treated with bisphosphonates: a retrospective study [Text] / C.L. Estilio, C.H. Van Posnak, T. Williams [et al.] // J. Clin. Oncol. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2004. -Vol. 22.-P. 8088a.

111. Estilo, C.L. Osteonecrosis of the jaw related to bevacizumab [Text] / C.L. Estilo, N. Former, A. Farooki [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2008. - N 26(24). - P. 4037-4038.

112. Estilo, C.L. Osteonecrosis of the maxilla and mandible in patients with advanced cancer treated with bisphosphonate therapy [Text] / C.L. Estilio, C.H. Van Posnak, T. Williams [et al.] // Oncologist. - 2008. - N13(8). - P. 911-920.

113. Favia, G. Histologic and histomorphometric features of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: An analysis of 31 cases with confocal laser scanning microscopy [Text] / G. Favia, G.P. Pilolli, E. Maiorano // Bone. - 2009. - Volume 45, Issue 3. - P. 406-413.

114. Ferlito, S. Dental extractions in patient treated with intravenous bisphosphonates and risk of osteonecrosis of jaws: presentation of a preventive protocol and case series [Text] / S. Ferlito, C. Liardo, S. Puzzo // Minerva Stomatol. -2010. - N59(11-12). - P.593-601.

115. Fleisch, H. Mechanisms of action of the bisphosphonates [Text] / H. Fleisch // Medicina (B. Aires). - 1997. - N57, Suppl.l. - P.65-75.

116. Fleish, H. The role of bisphosphonates in breast cancer: development of bisphosphonates [Text] / H. Fleish // Breast Cancer Res. - 2002. - N4(1). - P.30-34.

117. Fournier, P. Bisphosphonates inhibit angiogenesis in vitro and testosterone-stimulated vascular regrowth in the ventral prostate in castrated rats [Text] / P.

Fournier, S. Boissier, S. Filleur [et al.] // Cancer Res. - 2002. - N62. - P. 65386544.

118. Garcia-Ferrer, L. MRI of mandibular osteonecrosis secondary to bisphosphonates [Text] / L. Garcia-Ferrer, J.V. Bagan, V. Martinez-Sanjuan [et al.] // Am J. Rentgenol. - 2008. - N190. - P.949-955.

119. Gourion-Arsiquaud, S. Bisphosphonate treatment modifies canine bone mineral and matrix properties and their heterogeneity [Text] / S. Gourion-Arsiquaud, M.R.Allen, D.B. Burr, D. Vashishth // Bone. - 2010. - N46(3). -P.666-672.

120. Green, J.R. Bisphosphonates: Preclinical review [Text] / J.R. Green // Oncologist. - 2004. - N9. - P. 3-13.

121. Greuter, S. Bevacizumab-associated osteonecrosis of the jaw [Text] / S. Greuter, F. Schmid, T. Ruhstaller [et al.] // Ann. Oncol. - 2008. - N19 (12). - P. 2091-2092.

122. Hansen, T. Osteonecrosis of the jaws in patients treated with bisphosphonates — Histomorphologic analysis in comparison with infected osteoradionecrosis [Text] / T. Hansen, M. Kunkel, A. Weber, C. James Kirkpatrick // J. Oral Pathol. Med. - 2006. - N 35. - P.155-160.

123. Heufelder, M.J. Principles of oral surgery for prevention of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw [Text] / M.J. Heufelder, J. Hendricks, T. Remmerbach [et al.] // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. - 2014. - N117(6). - P.e429-435.

124. Hewitt, C. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: A comprehensive review [Text] / C. Hewitt, C.S. Farah // J. Oral Pathol. Med. -2007.-N36.-P. 319-328.

125. Hoff, A.O. Frequency and risk factors associated with osteonecrosis of the jaw in cancer patients treated with intravenous bisphosphonates [Text] / A.O. Hoff, B.B. Toth, K. Altunbag [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 2008. - N 23. -P.826-836.

126. Hoff, A.O. Epidemiology and risk factors for osteonecrosis of the jaw in cancer patients [Text] / A.O. Hoff, B. Toth, M. Hu [et al.] // Ann N Y Acad Sei. -2011.- N1218. -P.47-54.

127. Jadu, F. A retrospective study assessing the incidence, risk factors and comorbidities of pamidronate-related necrosis of the jaws in multiple myeloma patients [Text] / F. Jadu, L. Lee, M. Pharoah, D. Reece, L. Wang // Ann. Oncol. -2007.-N18.-P. 2015-2019.

128. Khan, A.A. Canadian consensus practice guidelines for bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaw. Canadian Association of Oral and Maxillofacial Surgeons [Text] / A.A. Khan, G.K. Sändor, E. Dore, A.D. Morrison [et al.] // J. Rheumatol. - 2008. - N35(7). - P.1391-1397.

129. Khosla, S. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research [Text] / S. Khosla, D. Burr, J. Cauley [et al.] // J. Bone. Miner. Res. - 2007. - N 22. - P.

1479-1491.

130. Koch, F.P. The impact of bisphosphonates on the osteoblast proliferation and Collagen gene expression in vitro [Electronic resource] / F. Koch, S.S. Yekta, C. Merkel [et al.] // Head Face Med. - 2010. - Vol.6 - 12. - access: http://www.head-face-med.eom/content/6/l/12.

131. Koch, F.P. Influence of bisphosphonates on the osteoblast RANKL and OPG gene expression in vitro [Text] / F.P. Koch, C. Merkel, T. Ziebart, R. Smeets [et al.] // Clin. Oral Investig. - 2012. - N16(1). - P.79-86.

132. Kos, M. Association of dental and periodontal status with bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. A retrospective case controlled study [Text] / M. Kos // Arch. Med. Sei. - 2014. - N 10(1). - P.l 17-123.

133. Krüger, T.B. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw in four Nordic countries and an indication of under-reporting [Text] / T.B. Krüger, M.N. Sharikabad, B.B. // Acta. Odontol. Scand. - 2013. - N71(6). - P. 1386-1390.

134. Kyrgidis, A. Bisphosphonaterelated osteonecrosis of the jaws: a case-

control study of risk factors in breast cancer patients [Text] / A. Kyrgidis, K. Vahtsevanos, G. Koloutsos [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2008. - N 26, - P. 46344648.

135. Lee, J.K. Bisphosphonates-related osteonecrosis of the jaw in Korea: a preliminary report [Text] / J.K. Lee, K.W. Kim, J.Y. Choi [et al.] // J. Korean Assoc. Oral Maxillofac. Surg. - 2013. - N 39(1). - P. 9-13.

136. Lerman, M.A. Conservative management of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: staging and treatment outcomes [Text] / M.A. Lerman, W. Xie, N.S. Treister [et al.] // Oral Oncol. - 2013. - N49(9). - P.977-983.

137. Lesclous, P.Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: A key role of inflammation? [Text] / P. Lesclous, S.A. Najm, J.-P. Carrel, B. Baroukh [et al.] // Bone. - 2009. - Volume 45, Issue 5. - P. 843-852.

138. Maiden, N. Dental extractions and bisphosphonates: the assessment, consent and management, a proposed algoritm [Text] / N. Maiden, C. Beltes, V. Lopes // Brit. Dent. Journal. - 2009. - N2, Vol. 206. - P. 93-98.

139. Mancini, G. Immuno-chemical quantitation of antogens by single radial immunodiffusion [Text] / G. Mancini, A.O. Garbonara, S.F. Heremans // Immunochemistry. - 1965. - Vol. 2, N 6. - P. 234-235.

140. Maruotti, N. Bisphosphonates: effects on osteoblast [Text] / N. Maruotti, A. Corrado, A. Neve, F.P. Cantatore // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2012. — Vol. 68, № 7. — P. 1013-1018.

141. Marx, R.E. Oral and maxillofacial pathology: a rationale for diagnosis and treatment [Text] / R.E. Marx, D. Stern. // Chicago: Quintessence Publishing. -2003.-908 p.

142. Marx, R.E. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) in- duced avascular necrosis of the jaws: A growing epidemic [Text] / R.E. Marx // J. Oral. Maxillofac. Surg. - 2003. - N61. - P. 1115-1117.

143. Marx, R.E. Bisphosphonate induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment [Text] / R.E. Marx, Y. Sawatari, M. Fortin [et al.] // J. Oral

Maxillofac. Surg. - 2005. -N63. - P. 1567-1575.

144. Marx, R.E. Reconstruction of defects caused by bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws [Text] / R.E. Marx //J. Oral Maxillofac. Surg. - 2009. -N67, Suppl.5. -P.107-119.

145. Mavrokokki, T. Nature frequency of bisphosphonte-associated osteonecrosis of the jaws in Australia [Text] / T. Mavrokokki, A. Cheng, B. Stein, A. Goss // J. Oral Maxillofac. Surg. - 2007. - N65(3). - P.415-423.

146. McArthur, H.L. Osteonecrosis of the jaw (ONJ) among intravenous (IV) bisphosphonate - and/or bevacizumab-treated patients (pts) at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) [Text] / H.L. McArthur, C. Estilo, J. Huryn [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2008. - N26 (155). - P. 9588.

147. Migliorati, C.A. Bisphosphanates and oral cavity avascular bone necrosis [Text] / C.A. Migliorati // J. Clin. Oncol. - 2003. - N21(22). - P.4253-4254.

148. Migliorati, C.A. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of mandibular and maxillary bone: an emerging oral complication of supportive cancer therapy [Text] / C.A. Migliorati, M.M. Schubert, D.E. Peterson, L.M. Seneda // Cancer. -2005. - N 104(1). - P83-93.

149. Morag, Y. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: a pictorial review [Text] / Y. Morag, M. Morag-Hezroni, D.A. Jamadar [et al.] // Radiographics. - 2009. - N 29. - P. 1971-1984.

150. Mücke, T. Bisphosphonate related osteonecrosis of the jaws treated by surgical resection and immediate osseous microvascular reconstruction [Text] / T. Mücke, S. Haarmann, K.-D. Wolff, F. Hölzle // Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery. - 2009. - Vol.37, Iss.5. - P. 291-297.

151. Nancollas, G.H. Novel insights into actions of bisphosphonates on bone: differences in interactions with hydroxyapatite [Text] / G.H. Nancollas, R. Tang, R.J. Phipps [et al.] // Bone. - 2006. - Vol. 38, N5. - P. 617-627.

152. Nocini, P.F. Vascularized fibula flap reconstruction of the mandible in bisphosphonate-related osteonecrosis [Text] / P.F. Nocini, G. Saia, G. Bettini [et al.] // Eur. J. Surg. Oncol. - 2009. - N35(4). - P.373-379.

» » ,M, ,ri * » " ' '■> <" „' ' i

153. Nomura, T., Bisphosphonate-related osteonecrosis of jaw (BRONJ) in Japanese population: a case series of 13 patients at our clinic [Text] / T. Nomura, T. Shibahara, T. Uchiyama [et al.] // Bull. Tokyo Dent. Coll. - 2013. - N 54(2). -P. 117-125.

154. Orriss, I.R., Inhibition of osteoblast function in vitro by aminobisphosphonates [Text] / I.R. Orriss, M.L. Key, K.W. Colston, T.R. Arnett // J. Cell. Biochem. - 2009. - N106 (1). - P.109-118.

155. Otto, S. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: is pH the missing part in the pathogenesis puzzle? [Text] / S. Otto, S. Hafher, G. Mast [et al.] // J. Oral Maxillofac. Surg. - 2010. - N 68. - P.l 158-1161.

156. Petrucci, M.T. Role of ozone therapy in the treatment of osteonecrosis of the jaws in multiple myeloma patients [Text] / M.T. Petrucci, C. Gallucci, A. Agrillo [et al.] // Haematologica. - 2007. -N92(9). - P. 1289-1290.

157. Phal, P.M. Imagimg findings of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws [Text] / P.M. Phal, R.W. Myall, L.A. Assael, J.L. Weissman // Am. J. Neuroradiol. - 2007. - N 28. - P.l 139-1145.

158. Reid, I.R. Is bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw caused by soft tissue toxicity? [Text] / I.R. Rrid, M.J. Bolland, A.B. Grey // Bone. - 2007. -N41.- P.318-320.

159. Reid, I.R., Osteonecrosis of the jaw [Text] / I.R. Reid, T. Cundy // Skelet. Radiol. - 2009. - N 38. - P. 5-9.

160. Ripamonti, C. Efficacy and safety of medical ozone (0(3)) delivered in oil suspension applications for the treatment of osteonecrosis of the jaw in patients with bone metastases treated with bisphosphonates: Preliminary results of a phase I-II study [Text] / Oral Oncol. -2011. -N47(3). - P.185-190.

161. Roelofs, A.J. Molecular mechanisms of action of bisphosphonates: current status [Text] / A.J. Roelofs, K. Thompson, S. Gordon // Clin. Cancer Res. - 2006. -N12.-P. 6222s-6230s.

162. Roelofs, A.J. Peripheral blood monocytes are responsible for gammadelta T cell activation induced by zoledronic acid through accumulation of

IPP/DMAPP [Text] / A.J. Roelofs, M. Jauhiainen, H. Monkkonen [et al.] // Br. J. Haematol. - 2009. - N144(2). - P.245-250.

163. Rogers, M.J. Bisphosphonates are incorporated into adenine nucleotides by human aminoacyl-tRNA synthetase nzymes [Text] / M.J. Rogers, R.J. Brown, V. Hodkin, G.M. Blackburn [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1996. -N224.-P. 863-869.

164. Rogers, M.J. Cellular and molecular mechanisms of action of bisphosphonates [Text] / M.J. Rogers, S. Gordon, H.L. Benford, F.P Coxon // Cancer. - 2000. - N88, Suppl. 12. - P. 2961-2978.

165. Rogers, M.J. New insights into the molecular mechanisms of action of bisphosphonates [Text] / M.J. Rogers // Curr. Pharm. Des. - 2003. - N9(32). -P.2643-2658.

166. Romeo, U. Observation of pain control in patients with bisphosphonate-induced osteonecrosis using low level laser therapy: preliminary results [Text] / U. Romeo, A. Galanakis, C. Marias [et al.] //Photomed. and Laser Surg. - 2011. N29(7). - P.447—452.

167. Ruggiero, S.L. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases [Text] / S.L. Ruggiero, B. Mehrotra, T.J. Rosenberg // J. Oral Maxillofac. Surg. - 2004. - N62. - P.527-534.

168. Ruggiero, S.L. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: background and guidelines for diagnosis, staging and management [Text] / S.L. Ruggiero, J. Fantasia, E. Carlson // Oral Surg. Oral Med. Oral Path. Oral Radiol. Endod. -2006. - N102. - P.433-441.

169. Ruggiero, S.L. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws - 2009 update [Text] /S.L. Ruggiero, T.B. Dodson, L.A. Assael, [et al.] // J. Oral Maxillofac. Surg. - 2009. - N67, Suppl. 5. - P. 2-12.

170. Rüssel, R.G. Bisphosphonates: mode of action and pharmacology [Text] / R.G. Russel // Pediatrics. - 2007. - N 119. - P.S150-S162.

171. Santini, D. Pamidronate induces modifications of circulating angiogenic

.^i»; nh , ¿ * o ! < > • , - ..

(tu i 'V <

factors in cancer patients [Text] / D. Santini, B. Vincenzi, G. Avvisati // Clin. Cancer Res. - 2002. - N8. - P. 1080-1084.

172. Sarasquete, M. BRONJ is associated with polymorphisms of the cytochrome P450 CYP2C8 in multiple myeloma: a genome-wide single nucleotide analysis [Text] / M. Sarasquete // Blood. - 2008. - N112. - P.2709-2712.

173. Sato, M. Bisphosphonate action. Alendronate localization in rat bone and effects on osteoclast ultrastructure [Text] / M. Sato, W. Grasser, N. Endo, R. Akins // J. Clin. Invest. - 1991. -N88(6). - P.2095-2105.

174. Saussez, S. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw and its associated risk factors: a Belgian case series [Text] / S. Saussez, R. Javadian, C. Hupin, M. Magremanne [et al.] // Laryngoscope. - 2009. - N119(2). - P.323-329.

175. Scoletta, M. Effect of low-level laser irradiation on bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws: preliminary results of a prospective study [Text] / M. Scoletta, P.G. Arduino, L. Reggio [et al.] // Photomed. and Laser Surg. - 2010. - N28(2). - P. 179-184.

176. Sedghizadeh, P.P. Identification of microbial biofilms in osteonecrosis of the jaws secondary to bisphosphonate therapy [Text] / P.P. Sedghizadeh,S.K. Kumar, A. Gorur [et al.] // J. Oral Maxillofac. Surg. - 2008. - N 66. - P.767-775.

177. Seth, R. Outcomes of vascularized bone graft reconstruction of the mandible in bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws [Text] / R. Seth, N.D. Futran, D.S. Alam, P.D. Knott //Laryngoscope. - 2010. - N120(11). -P.2165-2171.

178. Shipman, C.M. Bisphosphonates induce apoptosis in human myeloma cell lines: A novel anti-tumour activity [Text] / C.M. Shipman, M.J. Rogers, J.F. Apperley [et al.] // Br. J. Haemotol. - 1997. - N98. - P. 665 - 672.

179. Stockmann, P. Panoramic radiograph, computed tomography or magnetic resonance imaging. Which imaging technique should be preffered in bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw? A prospective clinical study [Text] / P. Stockmann, F.M. Hinkmann, M.M. Lell [et al.] // Clin. Oral. Investig.

-2010.- N 14.-P. 311-317.

180. Store, G. Mandibular osteoradionecrosis: a comparison of computed tomography with panoramic radiography [Text] / G. Store, T.A. Larheim // Dentomaxillofac. Radiol. - 1999. - N 28. - P.295-300.

181. Tubiana-Hulin, M. Physiopathology and management of osteonecrosis of the jaws related to bisphosphonate therapy for malignant bone lesions. A French expert panel analysis [Text] / M. Tubiana-Hulin, M. Spielmann, C. Roux, M. Campone [et al.] // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2009. - N71(1). - P. 12-21.

182. Vescovi, P. Bisphosphonate-associated osteonecrosis (BON) of the jaws: a possible treatment? [Text] / P. Vescovi, E. Mengo, M. Meleti, M.Manfredi // J. of Oral and Maxillofac. Surg. - 2006. - N64(9). - P. 1460-1462.

183. Vescovi, P. Nd:YAG laser biostimulation in the treatment of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: clinical experience in 28 cases [Text] / P. Vescovi, E. Merigo, M.Manfredi [et al.] // Photomed. and Laser Surg. - 2008. - N26(1). - P.37—46.

184. Walter, C. Incidence of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws in breast cancer patients [Text] / C. Walter, B. Al-Nawas, A. du Bois [et al.] // Cancer. - 2009. - N115(8). - P.1631-1637.

185. Walter, C. Influence of bisphosphonates on endothelial cells, fibroblasts, and osteogenic cells [Text] / C. Walter, M.O. Klein, A. Pabst [et al.] // Clin. Oral. Investig. - 2010. - N 14. - P.35-41.

186. Wang, G. Osteonecrosis of the jaws associated with cancer chemotherapy [Text] / G. Wang // J. Oral. Maxillofac. Surg. - 2003. - N61(9). - P.l 104-1107.

187. Wessel, J.H. Zoledronate, smoking, and obesity are strong risk factors for osteonecrosis of the jaw: A case-control study / J.H. Wessel, T.B. Dodson, A.I. Zavras // J. Oral Maxillofac. Surg. - 2008. - N66. - P. 625-631.

188. Woo, S.B. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates [Text] / S.B. Woo, K. Hande, P.G. Richardson // N. Engl. J. Med. - 2005. - N 353(1). - P.99-102.

189. Wood, J. Novel antiangiogenic effects of the bisphosphonate compound

zoledronic acid [Text] / J. Wood, K. Bonjean, S. Ruetz [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2002. - N302. - P. 1055-1061. 190. Zimolo, Z.Acid extrusion is induced by osteoclast attachment to bone. Inhibition by alendronate and calcitonin [Text] / Z. Zimolo, G. Wesolowski, G.A. Rodan // J. Clin. Invest. - 1995. - N96(5). - P.2277-2283.