Экспериментальное обоснование применения сулодексида при бисфосфонатном остеонекрозе челюсти тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Петросян Александр Львович

• Петросян Александр Львович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Петросян Александр Львович

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Степень разработанности темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Внедрение результатов исследования в практику

Публикации

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Личный вклад автора в проведённые исследования

Структура и объем работы

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патофизиология бисфосфонатного остеонекроза

1.1.1. Особенности костного метаболизма

1.1.2. Инфекционный фактор и воспаление

1.1.3. Нарушение кровообращения

1.2. Экспериментальные модели бисфосфонатного остеонекроза челюсти

1.3. Кровоснабжение пародонта у крысы

1.4. Заключение

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ и МЕТОДЫ

2.1. Исследование кровотока в мягкой и твердой тканях нижней челюсти у крысы

2.1.1. Проведение пробы с ацетилхолином

2.1.2. Определение кровотока в костной ткани нижней челюсти у крысы

2.2. Гистологическое исследование тканей

2.3. Оценка объема повреждения кости (зоны некроза)

2.4. Статистическая обработка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Развитие остеонекроза после различных сроков введения

золедроновой кислоты

3.2. Влияние золедроновой кислоты на состояние кровотока в пародонте у крысы

3.2.1. Состояние микроциркуляции в пародонте при действии золедроновой кислоты

3.2.2. Влияние накопительного эффекта золедроновой кислоты на состояние микроциркуляции в пародонте у крысы

3.2.3. Влияние золедроновой кислоты на состояние кровотока

в костной ткани нижней челюсти у крысы на разных сроках введения

3.2.4. Влияние отмены золедроновой кислоты на состояние микроциркуляции в пародонте у крысы

3.3. Влияние сулодексида на состояние микроциркуляции в пародонте у крысы

и развитие бисфосфонатного остеонекроза

3.4. Рентгенологические и морфологические изменения нижней челюсти у крысы

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное обоснование применения сулодексида при бисфосфонатном остеонекрозе челюсти»

Актуальность работы

Бисфосфонаты являются препаратами, влияющими на метаболизм костной ткани. Пожилые люди принимают их для профилактики и лечения остеопороза, кроме того, их часто назначают для предупреждения резорбции костей и метастазирования при некоторых онкологических заболеваниях, поскольку именно кости скелета являются местом формирования метастазов при злокачественных новообразованиях. Чаще всего в кости метастазируют опухоли молочной железы, предстательной железы, щитовидной железы, легких, почек [81, 95]. Однако прием бисфосфонатов также может сопровождаться и долгосрочными побочными эффектами, включая болезни сердца, токсическое действие на почки и остеонекроз челюсти. Частота бисфосфонатного остеонекроза зависит от заболевания, при котором вводят бисфосфонаты, и от пути введения. Так, если у пациентов с остеопорозом риск развития остеонекроза при условии приема алендроната перорально (per os) составил менее 0,04 %, то после экстракции он возрастал почти в 9 раз. Внутривенное введение бисфосфонатов, практикуемое при онкологических заболеваниях, приводит к остеонекрозу почти у 1 % пациентов, в то время как после экстракции зуба — у 7-9 % [170].

Предложенные методики предупреждения развития остеонекроза достаточно разнообразны, но не полностью предотвращают его развитие. Среди таких методик можно отметить временную отмену бисфосфонатов при планируемых хирургических вмешательствах на челюстно-лицевой области, так называемые «лекарственные каникулы (drug holidays)», санацию полости рта перед оперативным вмешательством, профилактическое применение антибиотиков, уменьшение травматичности за счет щадящих хирургических вмешательств и некоторые другие. Однако все эти методы в недостаточной степени предупреждают развитие остеонекроза, и единого мнения по их приоритету не

существует. Нет даже обоснованных рекомендаций о необходимом сроке отмены препаратов при плановых операциях. Так, даже в клинических рекомендациях (guidelines) Канадского общества челюстно-лицевых хирургов предлагают различные сроки отмены бисфосфонатов при плановых хирургических вмешательствах — от 2 нед и более [146] до 6 мес [86]. С учетом того, что риск осложнений от отмены бисфосфонатов может быть значительно выше риска остеонекроза, длительную отмену S. Y. Jung и соавт. считают необходимым пересмотреть [174].

Еще одним направлением предупреждения медикаментозно-обусловленного остеонекроза является минимизация травматического повреждения, например удаление не всего зуба, а резекция корней [74], что имеет значение при неотложных операциях.

До настоящего времени механизм развития бисфосфонатного остеонекроза не изучен. В немногих работах, посвященных этой теме, наиболее значимыми факторами считают:

- особенности структуры костной ткани челюстей, в которых содержание коллагена больше, чем в длинных костях [207];

- нарушение соотношения остеобласты/остеокласты, что связано с влиянием бисфосфонатов на образование TGF-в и торможение синтеза RANKL [179];

- действие инфекционного фактора, особенно предсуществующего, в виде внутризубной и периодонтальной инфекции [193];

- нарушение иммунной регуляции [173];

- расстройства ангиогенеза [145].

В единичных работах обсуждается самостоятельная роль нарушений микроциркуляции как одного из важных механизмов бисфосфонат-ассоциированного остеонекроза [80, 110, 134, 197]. Однако систематизированных исследований в этом направлении не проводили. Несмотря на то, что указанные выше механизмы развития остеонекроза не являются взаимоисключающими, установление роли микроциркуляторных нарушений не только расширит

представление о патогенезе бисфосфонатного остеонекроза, но и позволит разработать комплекс профилактических мер для предупреждения этого серьезного осложнения.

Степень разработанности темы исследования

Механизм развития бисфосфонатного остеонекроза недостаточно изучен. Работ, в которых отдельно исследовали нарушение костного метаболизма и микроциркуляции, немного. Систематизированных исследований в этом направлении не проводили.

Цель исследования

Выявление роли нарушения микроциркуляции в мягкой и костной тканях нижней челюсти в механизме развития бисфосфонатного остеонекроза и разработка методов его предотвращения в эксперименте.

Задачи исследования

1. Установить оптимальные условия введения золедроновой кислоты и удаления зуба для получения модели бисфосфонатного остеонекроза у крыс.

2. Разработать неинвазивный метод оценки кровотока в костной ткани нижней челюсти крысы и оценить состояние костного кровотока при введении золедроновой кислоты.

3. Оценить состояние микроциркуляции пародонта на разных сроках введения золедроновой кислоты, а также при формировании бисфосфонатного остеонекроза у крыс.

4. Сопоставить степень нарушения микроциркуляции в пародонте и костной ткани нижней челюсти с размером остеонекроза на фоне введения золедроновой кислоты.

5. Установить значение накопительного эффекта при различной длительности введения золедроновой кислоты в развитии бисфосфонатного остеонекроза.

6. Изучить длительность нарушения микроциркуляции в пародонте крысы после отмены введения золедроновой кислоты.

7. Исследовать возможность уменьшения риска развития бисфосфонатного остеонекроза с помощью профилактического введения антикоагулянта (сулодексид).

Научная новизна

1. Впервые установлена роль комплексной оценки сосудистого компонента в патогенезе остеонекроза челюсти.

2. Установлено значение накопительного эффекта золедроновой кислоты в развитии остеонекроза и нарушения микроциркуляции в ткани пародонта.

3. Определена длительность негативного воздействия на кровоток в пародонте и костной ткани челюсти крысы после отмены препарата.

4. Впервые исследована возможность профилактики бисфосфонатного остеонекроза с помощью введения антикоагулянта (сулодексида).

Теоретическая и практическая значимость работы

Расширены представления о механизмах развития бисфосфонатного остеонекроза. Доказано, что сформировавшееся до удаления зуба нарушение микроциркуляции в костной ткани является одним из ключевых звеньев дальнейшего повреждения. Установлено, что нарушение реактивности сосудов слизистой оболочки отражает состояние кровотока в костной ткани и может служить диагностическим критерием состояния эндотелия при лечении бисфосфонатами. Получены данные об эффективности применения сулодексида как препарата, способного уменьшить развитие бисфосфонатного остеонекроза при использовании его превентивно, до нанесения травмы в виде удаления зуба.

Автором доказано, что одним из механизмов развития бисфосфонатного остеонекроза является дисфункция эндотелия, и предложено проведение профилактики остеонекроза препаратами с эндотелиотропным действием,

в частности сулодексидом. Полученные результаты исследования могут быть использованы в практической работе при выборе сроков отмены бисфосфонатов у пациентов, которым предстоит плановая или экстренная операция в области челюсти. Предложенный метод оценки кровотока в твердой ткани челюсти крысы (патент) может быть полезен в экспериментальных исследованиях.

Методология и методы исследования

Исследование выполнено в соответствии с основными принципами доказательной медицины, изложенными в Хельсинкской декларации (принята в июне 1964 г., пересмотрена в октябре 2013 г.), и одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова Минздрава России.

Работа выполнена в рамках «Руководства по использованию лабораторных животных для научных и учебных целей в ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова», составленного в соответствии с Директивой Европейского парламента и Совета Европейского союза 2010/63/ЕС от 22 сентября 2010 г. о защите животных, используемых для научных целей [5].

Диссертационная работа является экспериментальным исследованием, в котором были применены методы научного познания, а также последовательное использование доказательств.

Теоретическая основа работы представлена систематизированным анализом литературы, представленной в базах данных PubMed, Elsevier, Google Scholar, eLibrary, по теме диссертационного исследования.

Методологическую работу проводили по клиническому, морфологическому направлениям.

Для изучения объектов исследования были использованы патоморфологический метод, метод высокочастотной ультразвуковой допплерографии, лазерной допплеровской флоуметрии, метод диагностики; кости нижней челюсти визуализировали с помощью трехмерной компьютерной томографии; метод статистического учёта, обработки и анализа данных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Введение крысам золедроновой кислоты в течение 3 и 6 нед и последующее удаление нижнего моляра приводит к развитию остеонекроза, объем которого зависит от длительности введения, при этом однократное введение золедроновой кислоты не вызывает достоверных нарушений.

2. Золедроновая кислота вызывает снижение реактивности микрососудов пародонта на ацетилхолин, а также нарушение кровообращения в твердой ткани нижней челюсти, что предполагает патогенетическое значение расстройств микроциркуляции в развитии бисфосфонатного остеонекроза.

3. Нарушения микроциркуляции в мягкой и костной тканях нижней челюсти пропорциональны длительности введения золедроновой кислоты и сохраняются не менее 4 нед после прекращения ее введения.

4. Нарушение реактивности сосудов пародонта на ацетилхолин доказывает системную дисфункцию эндотелия, вызванную золедроновой кислотой, применение препарата с эндотелиотропным действием (сулодексид) на фоне введения золедроновой кислоты достоверно улучшает состояние микроциркуляции и уменьшает объем остеонекроза.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Диссертационное исследование было выполнено по плану реализации темы № АААЛ-Л18-118122590033-3 государственного задания «Изучение механизмов бисфосфонатного некроза и разработка методов его патогенетического лечения» ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова Минздрава России.

Достоверность результатов подтверждена развёрнутым обзором информации из выполненных ранее научно-исследовательских работ по предмету исследования, наличием достаточного объёма клинического материала, современными практическими и экспериментальными методами исследований, а также статистическим учётом, обработкой и анализом данных.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в лечебную практику клиники челюстно-лицевой хирургии НИИ стоматологии и челюстно-лицевой хирургии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова Минздрава России, работу отделения челюстно-лицевой хирургии СПб ГБУЗ «Городская многопрофильная больница № 2», а также в учебный процесс кафедры патофизиологии с курсом клинической патофизиологии и кафедры стоматологии хирургической и челюстно-лицевой хирургии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ и один патент, в том числе шесть статей в рецензируемых журналах, входящих в перечень рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки России для публикации основных научных результатов диссертаций.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует паспорту научной специальности 3.3.3. Патологическая физиология (п. 2, 5, 7), 3.1.2. Челюстно-лицевая хирургия (п. 3).

Личный вклад автора в проведённые исследования

Автором лично выполнен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой теме диссертационной работы. Разработаны дизайн и алгоритм исследования, сформированы исследуемые группы животных. Автор самостоятельно проводил работу с помощью инструментальных методов, собирал материал для гистологического изучения. Автор лично собрал и систематизировал результаты исследования, составил базу данных и самостоятельно выполнил статистическую обработку материала. Анализ, интерпретация и обобщение

полученных результатов, а также формулировка выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично. По результатам исследования автором подготовлены публикации и доклады для научно-практических конференций.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 118 страницах компьютерного текста и состоит из введения, четырех глав, обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 37 рисунками. Список литературы содержит 211 источников (из них отечественных — 50, иностранных — 161).

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Во всем мире отмечается проблема старения населения. Так, по прогнозу Федеральной службы государственной статистики о предположительной численности и структуре населения в Российской Федерации до 2035 г., прогнозируемое увеличение ожидаемой продолжительности жизни в нашей стране достигнет 77 лет и доля пожилых людей в этом случае составит 30,1% [16]. В связи с постепенным старением населения увеличивается доля возраст-ассоциированных заболеваний, в том числе остеопороза. Последним страдают более 200 млн человек в мире, ежегодно только в США отмечают более 2 млн переломов, связанных с остеопорозом, и число госпитализаций с остеопоротическими переломами превышает число случаев сердечных приступов, инсульта и рака молочной железы вместе взятых [74, 85]. По данным статистики, в России остеопороз выявляют у 33,8 % женщин и 26,9 % мужчин в возрасте 50 лет и старше, а у 43,3 % женщин и 44,1 % мужчин определяют признаки остеопении [25].

Основным методом лечения остеопороза, особенно у женщин в менопаузе, являются бисфосфонаты [3, 6, 7, 100, 138, 175]. Главным механизмом их действия является подавление активности остеокластов и, соответственно, уменьшение резорбции костной ткани [4, 15]. Лечение бисфосфонатами обычно продолжается несколько лет, хотя, по некоторым данным, длительность лечения более 8 лет может приводить к ремоделированию костей и быть самостоятельной причиной низкоэнергетических переломов [80]. Еще одной патологией, при которой применяют бисфосфонаты, являются онкологические заболевания [65, 148], особенно те, которые осложняются метастазированием в кости, поскольку именно кости скелета являются местом метастазирования многочисленных видов злокачественных новообразований [45, 49]. Чаще всего метастазы в кости отмечают при множественной миеломе (70-100 %), раке предстательной железы (65-90 %), молочной железы (65-75 %), щитовидной железы (60 %), легких (30-40 %),

мочевого пузыря (30-40 %), опухоли почек (20-25%) и другой локализации [21, 81, 95, 131, 141, 157, 189, 198, 201].

Бисфосфонаты являются препаратами, улучшающими метаболизм костной ткани. Однако их прием может сопровождаться долгосрочными побочными эффектами, которые включают ранние и поздние (отсроченные) осложнения [94, 106, 135, 149, 150, 196].

Так, к ранним осложнениям бисфосфонатов относят:

- расстройства верхних отделов желудочно-кишечного тракта (при пероральном приеме);

- реакции острой фазы — лихорадка, миалгия и артралгия (при внутривенном введении);

- сильные мышечно-скелетные боли;

- воспаление тканей глаза (увеит, конъюнктивит, эписклерит и т. д.);

- гипокальцемия.

К поздним или отсроченным осложнениям относят:

- фибрилляцию предсердий;

- нарушения костного метаболизма, что может привести к атипичным переломам;

- подвертельные переломы бедра;

- остеонекроз челюсти.

Кроме того, не исключается вероятное влияние длительного приема пероральных бисфосфонатов на развитие рака пищевода и желудка, хотя этот вопрос пока является дискуссионным [25].

Медикаментозный остеонекроз челюсти (МЯОШ) — серьезная медицинская проблема, с которой нередко сталкиваются челюстно-лицевые хирурги и врачи других специальностей [1, 2, 17, 29, 60, 107, 183]. Помимо медицинского аспекта, это заболевание в значительной степени ухудшает качество жизни пациентов, получающих в связи с основным заболеванием бисфосфонаты [10, 60, 183]. Учитывая, что частота приема последних и, соответственно, бисфосфонатного остеонекроза (БОН) с каждым годом

увеличиваются, актуальность этого заболевания будет только возрастать [37, 43, 67, 149].

Медикаментозный остеонекроз челюсти — сравнительно новая группа заболеваний, которая впервые была описана в 2003 г. R. E. Marx у больных, получавших лечение бисфосфонатами [147]. Данные по частоте остеонекроза у пациентов, принимающих бисфосфонаты, сильно различаются в отдельных исследованиях. Кроме того, частота БОН зависит от заболевания, при котором вводят бисфосфонаты, и от пути введения. По данным V. M. Cartso и соавт. (2008), пациенты, которым вводят бисфосфонаты внутривенно, имеют достоверно более высокий риск (в 4,4 раза) остеонекроза челюсти по сравнению с пероральным приемом и достоверно больший риск (в 6,8 раза) выполнения операции вследствие некротического или воспалительного процесса [87]. При пероральном применении бисфосфонатов, в первую очередь в связи с остеопорозом, частота остеонекроза очень низкая и составляет от 0,15 % до менее 0,001 % человеко-лет воздействия и лишь немного выше, чем у пациентов, не страдающих остеопорозом [115]. По данным T. Mavrokokki и соавт. (2007), у пациентов с остеопорозом при еженедельном приеме алендроната внутрь, частота остеонекроза составила 0,01-0,04 %, однако она резко возрастала после экстракции зуба (0,09-0,34 %). При внутривенном введении бисфосфонатов при онкологических заболеваниях частота остеонекроза составляла уже 0,88-1,15 %, а при экстракции зуба — 6,67-9,1 % [158]. Кроме удаления зуба, остеонекроз челюсти могут спровоцировать и другие травмы, например нерационально изготовленный съемный протез или окклюзионное повреждение в результате перегрузки опорного аппарата зубов [18]. Развитие БОН также связано с ингибированием ангиогенеза и подавлением мобилизации клеток костного мозга [102].

Еще одной, отдельной медицинской проблемой является развитие остеонекроза у лиц с наркотической зависимостью, которые принимают фосфорсодержащие наркотические средства. Так, по данным Н. Г. Виноградовой и соавт. (2017), до 50 % больных, поступивших в стационар с диагнозом

остеонекроза челюсти, связанного с употреблением препаратов фосфора, были пациенты, принимающие наркотические суррогаты [11].

Риск развития остеонекроза челюсти зависит от длительности лечения бисфосфонатами. Так, при лечении в течение 12 мес он составляет около 1 %, после 4 лет — до 11 %. При этом терапия только золедроновой кислотой (ЗК) — чаще всего применяемым препаратом, который вводят внутривенно, — увеличивает риск остеонекроза до 21 % после 3-го года лечения. При пероральном применении бисфосфонатов риск остеонекроза челюсти меньше, но также увеличивается с длительностью лечения. Из-за их медленного накопления клинические проявления в виде открытой кости не возникают до окончания трехлетнего лечения, однако частота и тяжесть заболевания также увеличиваются с каждым дополнительным годом лечения [163, 121, 126].

У онкологических пациентов с метастазами в кости риск значительно выше, поскольку они подвергаются более интенсивному ингибированию остеокластов и внутривенному введению высоких доз бисфосфонатов. Кроме того, заболеваемость варьирует в зависимости от основного состояния. E. P. Wang и соавт. (2007) провели пятилетнее ретроспективное исследование, в которое вошли 292 пациента, получавших внутривенно бисфосфонаты, у которых развился остеонекроз. Было установлено, что 3-8 % пациентов страдали множественной миеломой, 2-5 % — раком молочной железы и 2,9 % — раком предстательной железы [125]. Ретроспективное исследование M. H. Abu-Id и соавт. (2008) показало, что остеонекроз развился у 2-11 % больных множественной миеломой, у 1-7 % больных раком молочной железы и у 6-15 % больных раком предстательной железы [73]. В ретроспективном исследовании 2011-2015 гг., включавшем жителей Ставропольского края, получены данные о развитии остеонекроза челюсти у 915 % пациентов, принимавших бисфосфонаты [40, 138]. В настоящее время представление о медикаментозном остеонекрозе значительно расширилось, и список препаратов, которые могут вызвать это осложнение, стал включать не только вещества против остеопороза, но и некоторые противоопухолевые препараты, влияющие на ангиогенез.

Сегодня медикаментозный остеонекроз челюсти ассоциируется не только с бисфосфонатами, но и с применением антител к RANK-лиганду (деносумаб), а также ингибиторов тирозинкиназы (иматиниб, сунитиниб) и препаратов, нарушающих ангиогенез через механизм сосудисто-эндотелиального фактора роста (сорафениб и бевацизумаб) [108, 155, 186, 208]. Тем не менее, наиболее частой группой препаратов, которые вызывают медикаментозный остеонекроз челюсти, являются бисфосфонаты.

Для предотвращения развития этого осложнения была введена практика временной отмены бисфосфонатов при планируемых хирургических вмешательствах на челюстно-лицевой области, так называемые «лекарственные каникулы (drug holidays)». И если экстренные хирургические операции, как вынужденная мера, сопровождаются отменой бисфосфонатов во время заживления операционной раны, то при плановых операциях единого мнения о продолжительности отмены препаратов перед операцией не существует. Так, клинические рекомендации (guidelines) Канадского общества челюстно-лицевых хирургов предлагали разные сроки отмены бисфосфонатов при плановых хирургических вмешательствах — от 2 нед и более [146] до 6 мес [86]. Однако и этот подход стал подвергаться пересмотру. По данным S.Y. Jung и соавт. (2019), нет достоверной корреляции срока отмены бисфосфонатов и развития остеонекроза [166]. Из всех наблюдений более 50 % случаев остеонекроза произошли после того, как терапия была приостановлена, а большинство случаев — в течение 2-3 лет после прекращения терапии. В связи с этими данными авторы пришли к выводу, что риск осложнений от отмены препаратов может быть значительно выше риска остеонекроза, и необходимость отмены препаратов требует пересмотра. К схожим выводам приходят и другие исследователи [128, 138, 180, 181, 184].

В мировой литературе рассматриваются различные направления профилактики и лечения медикаментозного остеонекроза, которые включают оперативное вмешательство и санацию полости рта до назначения бисфосфонатов [41, 30, 138], минимизацию травматического повреждения, например технику резекции корня вместо удаления всего зуба [51], применение антибиотиков как для профилактики,

так и при лечении [138, 192, 198, 207], использование тромбоцитарной плазмы как источника факторов роста в лунку после удаления зуба [197], применение обогащенного тромбоцитами фибрина [15, 143, 163, 196, 201], лазерную терапию [143], назначение антиагрегантов [101, 117] и некоторые другие технологии. Многие вопросы профилактики и лечения, тем не менее, остаются открытыми [39].

Медикаментозному (включая бисфосфонатный) остеонекрозу посвящено множество оригинальных работ и обзоров литературы [9, 33, 173, 140, 165]. На основании имеющихся данных, во многих странах созданы клинические рекомендации, которые нередко значительно различаются между собой. В «зонтичном» обзоре, подводящем итоги 18 лет исследований, в котором были оценены обзорные статьи и клинические рекомендации, издававшиеся на протяжении этого времени, сделан неутешительный вывод: «Проанализированные данные подтвердили, что знания, лежащие в основе медикаментозного остеонекроза (МЯОШ) за последние 20 лет, все еще основаны на слабых доказательствах. Этот всеобъемлющий обзор выявил широко распространенное низкое качество исследований и множество плохо написанных обзоров» [209].

1.1. Патофизиология бисфосфонатного остеонекроза

До настоящего времени механизм развития БОН не изучен. В работах, посвященных этой теме, можно выделить несколько наиболее значимых факторов, влияющих на его развитие. Проведенные исследования, как правило, не исключают, а дополняют друг друга, делая акценты на различных звеньях патогенеза. В целом можно выделить три основных группы факторов, которые влияют на механизм развития БОН:

- особенности костного метаболизма;

- инфекционный фактор и воспаление;

- нарушение кровообращения.

1.1.1. Особенности костного метаболизма

Считается, что особенность метаболизма костной ткани челюсти может играть важнейшую роль в развитии БОН и других вариантов медикаментозного остеонекроза. Так, известно, что в костной ткани челюстей содержание коллагена и кальция больше, чем в длинных костях, что приводит к абсорбции большего количества бисфосфонатов [99]. Хотя этот вопрос не решен однозначно, поскольку в эксперименте на крысах показано, что при введении бисфосфонатов они одинаково накапливаются во всех костях, включая длинные, позвонки и челюсти [69]. Бисфосфонаты вызывают увеличение образования активных форм кислорода в фибробластах периодонтальной связки и угнетают их миграцию и пролиферацию, причем не оказывают такого действия на фибробласты кожи [83]. М. Ы и соавт. (2020) получили данные, что бисфосфонаты угнетают пролиферацию, адгезию и миграцию стволовых клеток периодонтальной связки, а также нарушают их способность к остеогенной дифференцировке. Эти данные свидетельствуют об особых свойствах тканей пародонта и влиянии на них бисфосфонатов [97].

В большом количестве работ БОН связывают с нарушением образования остеокластов [8, 60]. Ремоделирование кости инициируется ее резорбцией, которая опосредована остеокластами, после чего резорбированные структуры замещаются свежей костной тканью, произведенной остеобластами. Бисфосфонаты усиливают апоптоз остеокластов, что приводит к снижению резорбции и замедлению ремоделирования кости. Это приводит к нарушению соотношения остеобласты/остеокласты, что связывают с влиянием бисфосфонатов на уменьшение образования трансформирующего фактора роста (ТОБ-Р) и торможение синтеза ЯЛККЬ [80]. Уменьшение образования ТОБ-Р при действии бисфосфонатов, приводящее к подавлению остеокластов, считается важным механизмом БОН, что описано и в других работах [56].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Петросян Александр Львович, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алеева, М. М. Бисфосфонатные остеонекрозы челюстей: факторы риска и особенности лечения / М. М. Алеева, Е. В. Уракова, Р. В. Лексин // Практич. мед. - 2017. - № 8 (109). - С. 13-17.

2. Анализ литературы рандомизированных исследований о возможностях стоматологических вмешательств у больных при терапии бисфосфонатами и рисками развития остеонекроза нижней челюсти / А. М. Аванесов, Ю. Г. Седов, В. А. Демина, О. С. Морданов // Вестн. РНЦРР. - 2018. - № 4. - С. 88-99.

3. Арсланова, А. А. Возможность использования азотсодержащих бисфосфонатов для фармакотерапии остеопороза / А. А. Арсланова, Л. И. Ярмухаметова, Д. Г. Дианова // /папБ^епа ММ. - 2019.- № 11-1 (36). - С. 35-38.

4. Беловол, А. Н. Бисфосфонаты в лечении остеопороза / А. Н. Беловол, И. И. Князькова // Клин. фармакол. и тер. - 2014. - Т. 23, № 5. - С. 75-79.

5. Белозерцева, И. В. Руководство по использованию лабораторных животных для научных и учебных целей в ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова / И. В. Белозерцева, О. А. Драволина, М. А. Тур. - СПб., 2014. - 80 с.

6. Беляева, И. Б. Эффективность, безопасность и приверженность лечению внутривенными бисфосфонатами при постменопаузальном остеопорозе / И. Б. Беляева // РМЖ. - 2021. - Т. 29, № 4. - С. 74-77.

7. Беляева, И. Б. Современные принципы диагностики и терапии постменопаузального остеопороза: фокус на бисфосфонаты / И. Б. Беляева,

B. И. Мазуров, А. Л. Чудинов // Мед. совет. - 2020. - № 11. - С. 146-153.

8. Бисфосфонатные остеонекрозы челюстей / Е. В. Фомичев, М. В. Кирпичников, Е. Н. Ярыгина [и др.] // Вестн. Волгоградского ГМУ. - 2019. - № 1 (69). -

C. 3-8.

9. Буйко, М. А. Остеонекроз челюстей как осложнение терапии бисфосфонатами в стоматологической практике / М. А. Буйко, В. Г. Атрушкевич // Остеопороз и остеопатии. - 2013. - Т. 16, № 2. - С. 19-21.

10. Виноградова, Н. Г. Анализ показателей качества жизни у пациентов с диагнозом бисфосфонатный остеонекроз / Н. Г. Виноградова, М. П. Харитонова, К. В. Львов // Уральский мед. журн. - 2019. - № 7 (175). - С. 90-94.

11. Виноградова, Н. Г. Распространенность и клинические особенности медикаментозно-ассоциированных остеонекрозов челюстей / Н. Г. Виноградова, К. В. Львов, М. П. Харитонова // Пробл. стоматол. -2017. - Т. 13, № 4. - С. 38-42.

12. Власов, Т. Д. Дисфункция эндотелия. Правильно ли мы понимаем этот термин? / Т. Д. Власов, Н. Н. Петрищев, О. А. Лазовская // Вестн. анестезиол. И реаниматол. - 2020. - Т. 17, № 2. - С. 76-84.

13. Власов, Т. Д. Эндотелиальная дисфункция: от частного к общему. Возврат к «старой парадигме»? / Т. Д. Власов, И. И. Нестерович, Д. А. Шиманьски // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2019. - Т. 18, № 2 (70). -С. 19-27.

14. Гликокаликс — определяющий фактор в развитии эндотелиальной венозной дисфункции и возможности ее коррекции / Ю. Л. Шевченко, Ю. М. Стойко,

B. Г. Гудымович, Т. Ю. Черняго // Ангиология и сосудистая хирургия. -2020. - Т. 26, № 4. - С. 71-77.

15. Дедух, Н. В. Остеопороз: механизм лечебного действия бисфосфонатов и клинические перспективы / Н. В. Дедух // Травма. - 2013. - Т. 14, № 2. -

C. 36-40.

16. Демографические тенденции в борьбе с остеопорозом и его последствиями / В. Е. Ершов, С. С. Родионова, А. В. Кривова, В. П. Захаров // РМЖ. - 2019. -Т. 27, № 4. - С. 11-14.

17. Жукова, Н. А. Стадирование бисфосфонатного остеонекроза челюстей у больных злокачественными новообразованиями по данным мультисрезовой компьютерной томографии / Н. А. Жукова // Мед. визуализация. - 2016. -№ 3. - С. 17-27.

18. Заславская, Н. А. Опыт лечения остеонекрозов челюстей у пациентов, получающих антирезорбтивную терапию (бисфосфонаты, «деносумаб») /

Н. А. Заславская, А. Ю. Дробышев, А. Г. Волков // Cathedra-Кафедра. Стоматол. образование. - 2014. - № 47. - С. 32-37.

19. Значение условно-патогенной микрофлоры в развитии остеонекрозов челюстей / К. А. Поляков, Т. П. Иванюшко, Л. Д. Аразашвили и др. // Head and Neck / Голова и шея. Российское издание. Журн. Федерации специалистов по лечению заболеваний головы и шеи. - 2018. - № 2. - С. 15-19.

20. Исследование условно-патогенных микроорганизмов у больных с бисфосфонатным остеонекрозом челюстей / Т. П. Иванюшко, К. А. Поляков, Ю. А Медведев [и др.] // Стоматология. - 2016. - Т. 95, № 1. - С. 44-48.

21. Каприн, А. Д. Состояние онкологической помощи населению России / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, Г. В. Петрова. - Москва: МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФБГУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2016. - 235 с.

22. Комплекс диагностики дисфункции эндотелия сосудов / Н. Н. Петрищев, М. А. Меншутина, Т. Д. Власов и др. Патент на полезную модель № 47202. Приоритет полезной модели 12.04. 2005 г.

23. Кудряшова, Е. Систематический обзор и метаанализ зависимости между применением бисфосфонатов и развитием рака пищевода и желудка / Е. Кудряшова // Актуальная эндокринология. - 2016. - № 1. - С. 44-57.

24. Лазерная допплеровская флоуметрия в оценке состояния и расстройств микроциркуляции крови: Методическое пособие для врачей / В. И. Козлов, Г. А. Азизов, О. А. Гурова, Ф. Б. Литвин. - Москва, 2012.

25. Михайлов, Е. Е. Эпидемиология остеопороза и переломов / Е. Е. Михайлов, Л. И. Беневоленская // В кн.: Руководство по остеопорозу. - Москва: БИНОМ, 2003. - С. 10-53.

26. Мостовой, С. О. Патоморфологическое исследование побочных эффектов воздействия аминобисфосфонатов на нижнечелюстную кость лабораторных белых крыс / С. О. Мостовой, В. Ф. Шульгин, М. В. Пешков // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2017. - № 1 (21). -С. 41-47.

27. Онохова, Т. Л. Регулирующая роль про- и противовоспалительных цитокинов у пациентов с хроническими деструктивными процессами нижней челюсти / Т. Л. Онохова, Е. В. Кульчицкая // Апробация. - 2016. - № 6 (45). - С. 193-195.

28. Определение гистологической картины костной ткани челюстей у больных с бисфосфонатным остеонекрозом с точки зрения прогнозирования исходов заболевания / Е. М. Спевак, Д. Ю. Христофорандо, К. С. Гандылян, Е. М. Шарипов // Мед. вестн. Северного Кавказа. - 2016. - Т. 11, № 3. -С.429-431.

29. Опыт междисциплинарного подхода к диагностике и лечению пациентов с бисфосфонатным остеонекрозом верхней челюсти / Н. М. Хелминская, М. М. Магомедов, А. В. Гончарова [и др.] // Вестн. оториноларингол. -2019. - Т. 84, № 5. - С. 44-47.

30. Особенности бисфосфонатного остеонекроза челюстей. Тактика лечения / Е. В. Уракова, Р. Ю. Ильина, М. М. Алеева, Р. В. Лексин // Практич. мед. -2016. - № 4-2 (96). - С. 120-122.

31. Остеонекроз. Часть 1. Факторы риска и патогенез / Е. В. Ильиных, В. Г. Барскова, П. И. Лидов, Е. Л. Насонов // Современная ревматология. -2013. - Т. 7, № 1. - С. 17-24.

32. Оценка эндотелийзависимой вазодилатации в клинике: какой эндотелиальный фактор мы изучаем? / Е. Ю. Васина, З. Л Малахова., И. А. Аносов, А. В. Тишков [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2020. -Т. 26, № 2. - С. 211-218.

33. Предупреждение бисфосфонатного остеонекроза у стоматологического пациента с остеопорозом / Д. В. Стоматов, Ю. В. Ефимов, А. В. Стоматов [и др.] // Мед. алфавит. - 2019. - Т. 4, № 34 (409). - С. 5-6.

34. Применение обогощенного тромбоцитами фибрина при лечении остеонекрозов нижней челюсти / А. А. Андреев, И. В. Степанов, В. И. Хрячков [и др.] // Смоленский мед. альманах. - 2020. - № 3. - С. 20-23.

35. Ранняя диагностика бисфосфонатных остеонекрозов челюстей / М. М. Валиева, О. В. Нестеров, Е. В. Уракова [и др.] // Практич мед. - 2018. - № 7-2. - С. 26-29.

36. Роль различных эндотелиальных вазодилататоров в регуляции тонуса артерий у крыс / Г. И. Лобов, Е. Ю. Васина, З. Л. Малахова, Т. Д. Власов // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 2018. - Т. 104, № 3. - С. 327-337.

37. Согачева, В. В. Бисфосфонатные остеонекрозы челюстей / В. В. Согачева,

B. А. Семкин // Стоматология. - 2022. - № 6. - С. 85-90.

38. Спевак, Е. М., Эпидемиологическая характеристика бисфосфонатных остеонекрозов челюстей на территории Ставропольского края за 20112015 гг. / Е. М. Спевак, Д. Ю. Христофорандо // Институт стоматологии. -

2016. - № 2 (71). - С. 64-65.

39. Спевак, Е. М., Бисфосфонатные остеонекрозы челюстей: современное состояние проблемы / Е. М. Спевак, А. Н. Цымбал // Казанский мед. журн. -

2017. - Т. 98, № 1. - С. 91-95.

40. Спевак, Е. М., Патоморфологическая характеристика бисфосфонатных остеонекрозов челюстей / Е. М. Спевак, Д. Ю. Христофорандо // Рос. стоматол. журн. - 2016. - Т. 20, № 5. - С. 273-276.

41. Сулейманов, А. М. Бисфосфонатные остеонекрозы челюстей / А. М. Сулейманов, Г. Г. Мингазов, Г. А. Саляхова // Мед. вестн. Башкортостана. - 2012. - Т. 7, № 2. - С. 112-115.

42. Тактика лечения больных с бисфосфонатным остеонекрозом челюстей /

C. В. Тарасенко, А. Ю. Дробышев, Т. П. Шипкова [и др.] // Рос. стоматол. -2012. - Т. 5, № 2. - С. 3-13.

43. Частота встречаемости бисфосфонатного остеонекроза (анализ архивных данных) / С. Ю. Мельникова, Я. А. Попович, Е. М. Спевак, Д. Ю. Христофорандо // Междунар. студенческий науч. вестн. - 2016. -№ 4-1. - С. 120-121.

44. Эбзеев, А. К. Бисфосфонатный остеонекроз челюстей у онкологических пациентов / А. К. Эбзеев // Казанский мед. журн. - 2020. - Т. 101, № 2. -С.226-231.

45. Эбзеев, А. К. Влияние терапии экзогенным монооксидом азота на изменение гистологической картины костной ткани пациентов с бисфосфонатным

остеонекрозом челюстей / А. К. Эбзеев, Д. Ю. Христофорандо, Е. М. Спевак // Институт стоматологии. - 2020. - № 4 (89). - С. 60-61.

46. Эбзеев, А. К. Влияние терапии экзогенным монооксидом азота на результаты микробиологического исследования у пациентов с бисфосфонатным остеонекрозом челюстей / А. К. Эбзеев, Д. Ю. Христофорандо, Е. М. Спевак // Верхневолжский мед. журн. - 2021. - Т. 20, № 2. - С. 23-26.

47. Экспериментальное моделирование остеонекроза нижней челюсти / А. А. Нестеров, Г. П. Снигур, Ю. В. Ефимов [и др.] // Волгоградский науч.-мед. журн. - 2019. - № 2. - С. 32-34.

48. Эндотелиальный гликокаликс: методы исследования и перспективы их применения при оценке дисфункции эндотелия / Т. Д. Власов, О. А. Лазовская, Д. А. Шиманьски [и др.] // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. -2020. - Т. 19, № 1 (73). - С. 5-16.

49. Юдинцев, М. А. Бисфосфонатный остеонекроз челюстей у онкологических больных: современное состояние проблемы / М. А. Юдинцев, А. С. Михайлова // Молодой ученый. - 2021. - № 22 (364). - С. 62-67.

50. Якушевская О. В., Патогенетические основы развития острой фазы ответа на внутривенное введение азотсодержащих бисфосфонатов / О. В. Якушевская, С. В. Юренева // Остеопороз и остеопатии. - 2014. -Т. 17, № 1. - С. 30-32.

51. A multicenter retrospective study of the risk factors associated with medication-related osteonecrosis of the jaw after tooth extraction in patients receiving oral bisphosphonate therapy: can primary wound closure and a drug holiday really prevent MRONJ? / T. Hasegawa, A. Kawakita, N. Ueda [et al.] // Osteoporosis Int. - 2017. - Vol. 28(8). - P. 2465-2473. doi:10.1007/s00198-017-4063-7.

52. A novel animal model to study non-spontaneous bisphosphonates osteonecrosis of jaw / M. Biasotto, S. Chiandussi, S. Zacchigna [et al.] // J. Oral Pathol. Med. -2010. - Vol. 39, № 5. - Р. 390-396. doi: 10.1111/j.1600-0714.2009.00878.x.

53. A novel non-containing-nitrogen bisphosphonate inhibits both in vitro and in vivo angiogenesis / Y. Hamma-Kourbali, M. Di Benedetto, D. Ledoux [et al.] //

Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - Vol. 310, № 3. - P. 816-823. doi: 10.1016/j.bbrc.2003.09.083. PMID: 14550277.

54. A support vector machine-based algorithm to identify bisphosphonate-related osteonecrosis throughout the mandibular bone by using cone beam computerized tomography images / B. O. Gürses, E. Alpoz, M. §ener [et al.] // Dentomaxillofac Radiol. - 2023. - Vol. 52, № 4. - P. 20220390. doi:10.1259/dmfr.20220390.

55. Actinomycosis of the jaws — histopathological study of 45 patients shows significant involvement in bisphosphonate-associated osteonecrosis and infected osteoradionecrosis / T. Hansen, M. Kunkel, E. Springer [et al.] // Virchows Arch. -2007. - Vol. 451, № 6. - P. 1009-1017. doi:10.1007/s00428-007-0516-2.

56. Adipose-Derived Stem Cells Promote Bone Coupling in Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw by TGF-01 / X. Dong, L. He, X. Zang [et al.] // Front Cell Dev. Biol. - 2021 - Vol. 12, № 9. - P. 639590. doi: 10.3389/fcell.2021.639590.

57. Agarwala, S. Bisphosphonate Combination Therapy in the Management of Postchemotherapy Avascular Necrosis of the Femoral Head in Adolescents and Young Adults: A Retrospective Study From India / S. Agarwala, S. D. Banavali, M. Vijayvargiya // J. Glob. Oncol. - 2018. - Vol. 4. - P. 1-11. doi: 10.1200/JG0.17.00083.

58. Agarwala, S. Alendronate in the treatment of avascular necrosis of the hip / S. Agarwala // Rheumatology. - 2002. - Vol. 41, № 3. - P. 346-347. doi:10.1093/rheumatology/41.3.346-a.

59. Agarwala, S. Bisphosphonate combination therapy for non-femoral avascular necrosis / S. Agarwala, M. Vijayvargiya // J. Orthopaed. Surg. Res. - 2019. -Vol. 14, № 1. doi:10.1186/s13018-019-1152-7.

60. Alternativas terapéuticas de osteonecrosis maxilar asociada a medicamentos (ONMAM): reportes de dos casos clínicos y revisión de la literatura [Therapeutic alternatives for drug-associated maxillary osteonecrosis (MRONJ): reports of two clinical cases and review of the literature] / N. Leonardi, G. Gilligan, E. Piemonte, R. Panico // Rev. Fac. Cien. Med. Univ. Nac. Cordoba. - 2022. - Vol. 79, № 4. -P. 379-382.

61. Analysis of pathological characteristics of medication-related osteonecrosis of the jaw and discussion of clinical treatment strategies based on the pathological analysis results / Y. X. Guo, J. Y. Zhang, D. C. Wang, C. B. Guo // Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2022. - Vol. 54, № 6. - P. 1190-1195.

62. Application of Biomaterials in Treating Early Osteonecrosis of the Femoral Head: Research Progress and Future Perspectives [published online ahead of print, 2023 Apr 18] / H. Quan, C. Ren, Y. He, F. Wang [et al.] // Acta Biomater. - 2023. -Vol. 164. - P. 15-73. doi:10.1016/j.actbio.2023.04.005.

63. Assessment of leukocytes function in peripheral blood in patients with medicinal jaws osteonekrosis / T. Ivanyushko, K Polyakov, L. Arazashvili, S. Arshinova // Georgian Med. News. - 2021. - Vol. 316. - P. 74-78.

64. Association between bisphosphonates and jaw osteonecrosis: A study in Wistar rats / M. P. Maahs, A. A. Azambuja, M. M. Campos [et al.] // Head & Neck. -2011. - Vol. 33, № 2. - P. 199-207. doi:10.1002/hed.21422.

65. Association Between Malignant Diseases and Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ): A Systematic Review and Meta-Analysis / S. Yao, X. Ding, G. Rong [et al.] // J. Craniofac. Surg. - 2023. - Vol. 34, № 2. - P. 669-673.

66. Avascular jaw osteonecrosis in association with cancer chemotherapy: series of 10 cases / J. V. Bagan, J. Murillo, Y. Jimenez [et al.] // J. Oral Pathol. Med. - 2005. -Vol. 34. - P. 120-123.

67. Awareness of patients receiving bisphosphonates: a cross-sectional study / R. A. Lima-Souza, A. C. L. D. S. Leonel, Ä. L. B. P. Duarte [et al.] // Braz. Oral Res. - 2022. - Vol. 36. - P. e0126.

68. Barney, J. Femoral Head Avascular Necrosis [Updated 2021 Jul 6] / J. Barney, N. S. Piuzzi, H. Akhondi // In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing/ - 2021, Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK546658.

69. Bauss, F. Ibandronate uptake in the jaw is similar to long bones and vertebrae in the rat / F. Bauss, T. Pfister, S. Papapoulos // J. Bone Miner Metab. - 2008. - Vol. 26, № 4. - P. 406-408. doi: 10.1007/s00774-007-0837-x.

70. Bernick, S. Age changes in the blood supply to molar teeth of rats / S. Bernick // Anat. Record. - 1962. - Vol. 144, № 3. - P. 265-274. doi:10.1002/ar.1091440310.

71. Beyond bisphosphonates: Thrombophilia, hypofibrinolysis, and jaw osteonecrosis / R. E. McMahon, J. E. Bouquot, C. J. Glueck, J. Griep // J. Oral Maxillofac. Surg. -

2006. - Vol. 64, № 11. - P. 1704-1705. doi:10.1016/j.joms.2006.07.007.

72. Biodistribution and plasma protein binding of zoledronic acid / H. M. Weiss, U. Pfaar, A. Schweitzer [et al.] // Drug Metab Dispos. - 2008. - Vol. 36, № 10. -P. 2043-2049. doi: 10.1124/dmd.108.021071.

73. «Bis-phossy jaws» - high and low risk factors for bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw / M. H. Abu-Id, P. H. Warnke, J. Gottschalk [et al.] // J. Craniomaxillofac. Surg. - 2008. - Vol. 36, № 2. - P. 95-103.

74. Bisphosphonate administration prior to tooth extraction delays initial healing of the extraction socket in rats / H. Hikita, K. Miyazawa, M. Tabuchi [et al.] // J. Bone Miner Metab. - 2009. - Vol. 27, № 6. - P. 663-672. doi: 10.1007/s00774-009-0090-6.

75. Bisphosphonate induced osteonecrosis of the jaws: Unravelling uncertainty in disease causality / F. C. Kelleher, M. McKenna, C. Collins [et al.] // Acta Oncol. -

2007. - Vol. 46, № 5. - P. 702-704. doi:10.1080/02841860600979021.

76. Bisphosphonate modulation of the gene expression of different markers involved in osteoblast physiology: possible implications in bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw / F. J. Manzano-Moreno [et al.] // Int. J. Med. Sci. - 2018. -Vol. 15. - P. 359-367.

77. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: a review of the literature / E. A. Sigua-Rodriguez, R. da Costa Ribeiro, A. C. de Brito [et al.] // Int. J. Dent. -2014. - Vol. 2014. - P. 192320. doi:10.1155/2014/192320.

78. Bisphosphonates inhibit angiogenesis in vitro and testosterone-stimulated vascular regrowth in the ventral prostate in castrated rats / P. Fournier, S. Boissier, S. Filleur [et al.] // Cancer Res. - 2002. - Vol. 62, № 22. - P. 6538-6544.

79. Bone mineralization and vascularization in bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: an experimental study in the rat / J. D. Kün-Darbois, H. Libouban,

G. Mabilleau [et al.] // Clin. Oral Investig. - 2018. - Vol. 22, № 9. - P. 2997-3006. doi: 10.1007/s00784-018-2385-2.

80. Bone Quality and Fractures in Women With Osteoporosis Treated With Bisphosphonates for 1 to 14 Years / H. H. Malluche, J. Chen, F. Lima [et al.] // JBMR Plus. - 2021. - Vol. 5, № 11. - P. e10549. doi:10.1002/jbm4.10549.

81. Bone turnover markers as predictors of skeletal complications in prostate cancer, lung cancer, and other solidtumors / J. E. Brown, R. J. Cook, P. Major [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2005. - Vol. 97. - P. 59-69.

82. Bony changes in the jaws of rats treated with zoledronic acid and dexamethasone before dental extractions mimic bisphosphonate-related osteonecrosis in cancer patients / S. T. Sonis, B. A. Watkins, G. D. Lyng [et al.] // Oral Oncology. - 2009. -Vol. 45, № 2. - P. 164-172. doi:10.1016/j.oraloncology.2008.04.013.

83. BPs induced reactive oxygen species inhibit proliferation and migration of oral fibroblast: a pathogenesis of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw / N. Taniguchi [et al.] // J. Periodontol. - 2019. - Vol. 91, № 7. - P. 947-955. https://doi.org/10.1002/JPER.19-0385 ().

84. Brody, A. Targeted histological evaluation shows high incidence of actinomyces infection in medication-related osteonecrosis of the jaws / A. Brody, B. Scheich, C. Dobo-Nagy // Sci. Rep. - 2022. - Vol. 12, № 1. - P. 3406. doi:10.1038/s41598-022-07375-1.

85. Burden of illness for osteoporotic fractures compared with other serious diseases among postmenopausal women in the United States / A. Singer, A. Exuzides, L. Spangler [et al.] // Mayo Clin. Proc. - 2015. - Vol. 90, № 1. - P. 53-62.

86. Canadian consensus practice guidelines for bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaw. Canadian Association of Oral and Maxillofacial Surgeons / A. A. Khan, G. K. Sandor, E. Dore [et al.] // J Rheumatol. - 2008. Vol. 35, № 7. -P. 1391-1397. Epub 2008 Jun 1. Erratum in: J Rheumatol. 2008 Aug;35(8):1688.

87. Cartsos, V. M. Bisphosphonate Use and the Risk of Adverse Jaw Outcomes / V. M. Cartsos, S. Zhu, A. I. Zavras // J. Amer. Dental Ass. - 2008. - Vol. 139, № 1. - P. 23-30. doi:10.14219/jada.archive.2008.0016.

88. Carulli, C. Bone vascularization in normal and disease conditions / C. Carulli, M. Innocenti, M. L. Brandi // Front Endocr. (Lausanne). - 2013. - Vol. 26, № 4. -P. 106. doi: 10.3389/fendo.2013.00106.

89. Case report: primary osteonecrosis associated with thrombophilia-hypofibrinolysis and worsened by testosterone therapy / M. I. Jarman, K. Lee, A. Kanevsky [et al.] // BMC Hematol. - 2017. - Vol. 17, № 5. https://doi.org/10.1186/s12878-017-0076-x.

90. Case series of medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ) patients prescribed a drug holiday / A. Hamid, S. Thomas, C. Bell, M. Gormley // Brit. J. Oral Maxillofac. Surg. - 2023. - Vol. 61, № 3. - P. 227-232. doi:10.1016/j.bjoms. 2023.02.003.

91. Chotanaphuti, T. Low molecular weight heparin prevents the progression of precollapse osteonecrosis of the hip / T. Chotanaphuti, S. Thongprasert, A. Laoruengthana // J. Med. Ass. Thai. - 2013. - Vol. 96, № 10. - P. 1326-1330.

92. Cilostazol and Tocopherol in the Management of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: New Insights From a Case Report / E. F. De Carvalho, M. Bertotti, C. A. Migliorati, A. C. Rocha // J. Oral Maxillofac. Surg. - 2021. -Vol. 79, № 12. - P. 2499-2506. doi:10.1016/j .joms. 2021.06.036. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34339622/.

93. Clinical and diagnostic imaging of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws / S. Chiandussi, M. Biasotto, F. Dore [et al.] // Dentomaxillofac. Radiol. -2006. - Vol. 35, № 4. - P. 236-243.

94. Clinical risk factors for severity and prognosis of antiresorptive agent-related osteonecrosis of the jaw: a retrospective observational study / M. Nashi, T. Hirai, T. Iwamoto, T. J. Takenobu // Bone Miner Metab. - 2022. - Vol. 40, № 6. -P.1014-1020.

95. Coleman, R. E. Metastatic bone disease: Clinical features, pathophysiology and treatment strategies / R. E. Coleman // Cancer Treat Rev. - 2001. - Vol. 27. -P.165-176.

96. Conservative Management of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws (MRONJ): A Retrospective Cohort Study / E. M. Varoni, N. Lombardi, G. Villa

[et al.] // Antibiotics (Basel). - 2021. - Vol. 10, № 2. - P. 195. Published 2021 Feb 17. doi:10.3390/antibiotics10020195.

97. Decreased Osteogenic Ability of Periodontal Ligament Stem Cells Leading to Impaired Periodontal Tissue Repair in BRONJ Patients / M. Li, Y. Yu, Y. Shi [et al.] // Stem Cells Dev. - 2020. - Vol. 29, № 3. - P. 156-168. doi: 10.1089/scd.2019.0151.

98. Development of a rat model of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) / K. L. Marino, I. Zakhary, R. A. Abdelsayed [et al.] // J. Oral Implantol. -2012 (Sep;38). - Spec. No. - P. 511-518. doi: 10.1563/AAID-JOI-D-11-00057.

99. Distinct characteristics of mandibular bone collagen relative to long bone collagen: relevance to clinical dentistry / T. Matsuura [et al.] // Biomed. Res. Int. - 2014. -Vol. 2014. Article ID 769414.

100. Drake, M. T. Bisphosphonates: mechanism of action and role in clinical practice / M. T. Drake, B. L. Clarke, S. Khosla // Mayo Clin. Proc. - 2008. - Vol. 83, № 9. -P.1032-1045.

101. Drug holiday patterns and bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw / S. Y. Jung, H. S. Suh, J. W. Park, J. W. Kwon // Oral Dis. - 2018. - Vol. 25, № 2. - P. 471-480.

102. Effect of Bisphosphonate and Active Vitamin D Analog on Glucocorticoid-induced Osteoporosis in Patients with IgA Nephropathy: A Retrospective Observational Study / R. Takiguchi, S. Nishi, S. Goto, H. Fujii // Kobe J. Med. Sci. - 2023. - Vol. 69, № 1. - P. E9-E15. PMID: 37088694.

103. Effect of bisphosphonates on the mandibular bone and gingival epithelium of rats without tooth extraction / F. S. De Ponte, L. Catalfamo, G. Micali [et al.] // Exp. Ther. Med. - 2016. - Vol. 11, № 5. - P. 1678-1684. doi:10.3892/etm.2016.3168.

104. Effect of pentoxifylline and a-tocopherol on medication-related osteonecrosis of the jaw in rats: Before and after dental extraction / G. Delfrate, T. Mroczek, L. E. A. Mecca [et al.] // Arch. Oral Biol. - 2022. - Vol. 137. - P. 105397. doi:10.1016/j.archoralbio.2022.105397. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35286947/.

105. Endothelial Progenitor Cells inhibit jaw osteonecrosis in a rat model: A major adverse effect of bisphosphonate therapy / T. Tamari, R. Elimelech, G. Cohen

[et al.] // Sci. Rep. - 2019. - Vol. 9, № 1. - P. 18896. doi: 10.1038/s41598-019-55383-5.

106. Establishment of an Animal Model of Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws in Spontaneously Diabetic Torii Rats / K. Takaoka, M. Yamamura, T. Nishioka [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 12. - P. e0144355. doi: 10.1371/journal.pone.0144355.

107. Evaluation of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ) in Terms of Staging and Treatment Strategies by Dental Students at Different Educational Levels / D. Heimes, N. A. Mark, R. Kuchen [et al.] // Medicina (Kaunas). - 2023. -Vol. 59, № 2. - P. 252.

108. Evaluation of the in vitro and in vivo antiangiogenic effects of denosumab and zoledronic acid / G. Misso, M. Porru, A. Stoppacciaro [et al.] // Cancer Biol Ther. -2012. - Vol. 13, № 14. - P. 1491-1500. doi:10.4161/cbt.22274.

109. Evaluation of therapeutic effects of teriparatide in a rat model of zoledronic acid-induced bisphosphonate-related osteonecrosis / H. Ikeda, D. Yoshiga, S. Kokabu [et al.] // J. Oral Maxillofac. Surg. Med. Pathol. - 2019. - Vol. 31, № 5. - P. 333341. https://doi.org/10.1016/j.ajoms.2019.03.001.

110. Experimental model of osteonecrosis of the jaw in rats treated with zoledronic acid / M. E. Kolpakova, A. A. Zubareva, T. D. Artamonova [et al.] // Brit. J. Oral Maxillofac. Surg. - 2017. - Vol. 55, № 2. - P. 156-159. doi: 10.1016/j.bjoms.2016.10.006.

111. Factors associated with osteonecrosis of the jaw among bisphosphonate users / L. M. Hess, J. M. Jeter, M. Benham-Hutchins, D. S. Alberts // Amer. J. Med. -2008. - Vol. 121, № 6. - P. 475-483.

112. Favia, G. Histologic and histomorphometric features of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: an analysis of 31 cases with confocal laser scanning microscopy / G. Favia, G. P. Pilolli, E. Maiorano // Bone. - 2009. - Vol. 45. -P. 406-413. doi:10.1016/j.bone.2009.05.008.

113. Friedrich, R. E. Avascular mandibular osteonecrosis in association with bisphosphonate therapy: a report on four patients / R. E. Friedrich, F. A. Blake // Anticancer Res. - 2007. - Vol. 27, № 4A. - P. 1841-1845.

114. Giraudo, E. An amino-bisphosphonate targets MMP-9-expressing macrophages and angiogenesis to impair cervical carcinogenesis / E. Giraudo, M. Inoue, D. Hanahan // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 114, № 5. - P. 623-633. doi: 10.1172/JCI22087. PMID: 15343380; PMCID: PMC514591.

115. Gupta, M. Bisphosphonate Related Jaw Osteonecrosis. [Updated 2021 Jul 28] / M. Gupta, N. Gupta // In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. - 2021 Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK534771/.

116. Hamoudi, C. Avascular necrosis of the talus causing meniscoid lesions in the ankle joint: a case report / C. Hamoudi, A. Doljencu, T. Illes // J. Med. Case Rep. - 2022. -Vol. 16, № 1. - P. 83. Published 2022 Feb 26. doi:10.1186/s13256-022-03298-7.

117. Hansen, T. Osteonecrosis of the jaws in patients treated with bisphosphonates -histomorphologic analysis in comparison with infected osteoradionecrosis / T. Hansen [et al.] //J. Oral Pathol. Med. - 2006. - Vol. 35, № 3. - P. 155-160. doi: 10.1111/j.1600-0714.2006.00391.x.

118. Hay dock, M. M. Long-term direct oral anticoagulation in primary osteonecrosis with elevated plasminogen activation inhibitor / M. M. Hay dock, S. Elhamdani, M. Alsharedi // SAGE Open Med. Case Rep. - 2019. - Vol. 7. - P. 1-5. 2050313X1982774. doi:10.1177/2050313x19827747.

119. Heparin impairs glycocalyx barrier properties and attenuates shear dependent vasodilation in mice / J. W. Van Teeffelen, J. Brands, C. Jansen [et al.] // Hypertension. - 2007. - Vol. 50, № 1. - P. 261-267. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.089250.

120. Holroyd, C. Epidemiology of osteoporosis. / C. Holroyd, C. Cooper, E. Dennison // Best Pract. Res. Clin. Endocr. Metab. - 2008. - Vol. 22, № 5. - P. 671-685.

121. HORIZON Recurrent Fracture Trial. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture / K. W. Lyles, C. S. Colon-Emeric, J. S. Magaziner [et al.] // New Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357, № 18. - P. 1799-1809.

122. Huelke, D. F. The blood supply of the rat mandible / D. F. Huelke, W. A. Castelli // Anat. Record. - 1965. - Vol. 153, № 4. - P. 335-341. doi:10.1002/ar.1091530402.

123. Hypofibrinolysis: a common, major cause of osteonecrosis / C. J. Glueck, R. Freiberg, H. I. Glueck [et al.] // Amer. J. Hematol. - 1994. - Vol. 45, № 2. -P. 156-66. doi: 10.1002/ajh.2830450212.

124. IL-36 induces bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw-like lesions in mice by inhibiting TGF-^-mediated collagen expression / S. Kim [et al.] // J. Bone Min. Res. - 2017. - Vol. 32. - P. 309-318.

125. Incidence of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma and breast or prostate cancer on intravenous bisphosphonate therapy / E. P. Wang, L. B. Kaban, G. J. Strewler [et al.] // J. Oral Maxillofac. Surg. - 2007. - Vol. 65, № 7. - P. 1328-1331.

126. Incidence of serious side effects with intravenous bisphosphonate: a clinical audit / D. Powell, C. Bowler, T. Roberts [et al.] // QJM. - 2012. - Vol. 105, № 10. -P. 965-971.

127. Increased prevalence of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw with vitamin D deficiency in rats / A. Hokugo, R. Christensen, E. M. Chung [et al.] // J. Bone Miner Res. - 2010. - Vol. 25, № 6. - P. 1337-1349. doi:10.1002/jbmr.23.

128. Ineffectiveness of Antiresorptive Agent Drug Holidays in Osteoporosis Patients for Treatment of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: Consideration from Immunohistological Observation of Osteoclast Suppression and Treatment Outcomes / K. Omori, M. Otsuru, K. Morishita [et al.] // Int. J. Environm. Res. Publ. Health. - 2022. - Vol. 19, № 17. - P. 10898.

129. Influence of zoledronic acid on proliferation, migration, and apoptosis of vascular endothelial cells / M. Lang, Z. Zhou, L. Shi [et al.] // Brit. J. Oral Maxillofac. Surg. - 2016. - Vol. 54, № 8. - P. 889-893. doi:10.1016/j.bjoms.2016.05.030.

130. Introducing a protocol to create bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw in rat animal model / M. Zandi, A. Dehghan, H. Malekzadeh [et al.] // J. Cranio-Maxillofacial Surg. - 2016. - Vol. 44, № 3. - P. 271-278. doi: 10.1016/ j.jcms.2015.12.010.

131. Involvement of Impaired Angiogenesis and Myelosuppression in Antiresorptive-agent Related Osteonecrosis of the Jaw Mouse Model / H. Igarashi, S. Nishizawa,

T. Miyamoto [et al.] // Tokai J. Exp. Clin. Med. - 2023. - Vol. 48, № 1. -P. 22-31.

132. Jaw avascular bone necrosis associated with long-term use of bisphosphonates / R. Berté, A. Arcari, P. Bernuzzi [et al.] // Tumori. - 2006. - Vol. 92, № 4. -P. 361.

133. Jiang, R. Y. Effect of zoledronic acid on mandibular socket healing process of mice at an early stage / R. Y. Jiang, F. W. Kang // Shanghai Kou Qiang Yi Xue. - 2022. -Vol. 31, № 4. - P. 349-353.

134. Kapitola, J. Effect of pamidronate on bone blood flow in oophorectomized rats / J. Kapitola, J. Zák // Physiol. Res. - 1998. - Vol. 47, № 4. - P. 237-240. PMID: 9803469.

135. Kennel, K. A. Adverse Effects of Bisphosphonates: Implications for Osteoporosis Management / K. A. Kennel, M. T. Drake // Mayo Clinic Proceedings. - 2009. -Vol. 84, № 7. - P. 632-638. doi:10.1016/s0025-6196(11)60752-0.

136. Kindlová, M. Blood Vessels of the Rat Molar / M. Kindlová, V. Matena // J. Dental Res. - 1962. - Vol. 41, № 3. - P. 650-660. doi:10.1177/00220345620410031801.

137. Lechner, J. Osteonecrosis of the Jaw Beyond Bisphosphonates: Are There Any Unknown Local Risk Factors? / J. Lechner, V. von Baehr, B. Zimmermann // Clin. Cosmet. Investig. Dent. - 2021. - Vol. 13. - P. 21-37. https://doi.org/10.2147/ CCIDE.S288603.

138. Lee, J. Y. Successful New Dental Implant Installationin a Healed Site of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: A Case Report / J. Y. Lee, J. U. Park, S. Y. Lee // J. Oral Implantol. - 2023. - Vol. 49, № 2. - P. 117-123. doi:10.1563/ aaid-joi-D-20-00295.

139. Li, J. Positive effect of pentoxifylline on medication-related osteonecrosis of the jaw / J. Li, W. Wang // J. Stomatol. Oral Maxillofac. Surg. - 2019. - Vol. 121, № 3. - P. 264-267. doi:10.1016/j.jormas.2019.12.003.

140. Lipowsky, H. H. Inhibition of inflammation induced shedding of the endothelial glycocalyx with low molecular weight heparin / H. H. Lipowsky, A. Lescanic // Microvasc. Res. - 2017. - Vol. 112. - P. 72-78. doi:10.1016/j.mvr.2017.03.007.

141. Littman, J. Spontaneous Bone Marrow Edema: Perfusion Abnormalities and Treatment with Surgical Decompression / J. Littman, H. Gil, R. Aaron // Int. J. Mol. Sci. - 2023. - Vol. 24, № 7. - P. 6761. doi: 10.3390/ijms24076761. PMID: 37047734; PMCID: PMC10095188.

142. Long term anticoagulation (4-16 years) stops progression of idiopathic hip osteonecrosis associated with familial thrombophilia / C. J. Glueck, R. A. Freiberg, R. Wissman, P. Wang // Adv. Orthop. - 2015. - Vol. 2015. - P. 138382. doi: 10.1155/2015/138382.

143. Low-level laser therapy prevents medication-related osteonecrosis of the jaw-like lesions via IL-1RA-mediated primary gingival wound healing / Y. Zheng, X. Dong, S. Chen [et al.] // BMC Oral Hlth. - 2023. - Vol. 23, № 1. - P. 14.

144. Magremanne, M. Pentoxifylline and tocopherol in the treatment of yearly zoledronic acid-related osteonecrosis of the jaw in a corticosteroid-induced osteoporosis / M. Magremanne, H. Reychler // J. Oral Maxillofac. Surg. - 2014. -Vol. 72, № 2. - P. 334-337. doi: 10.1016/j.joms.2013.06.188.

145. Maintenance of bone resorption markers in the low premenopausal range during the year following denosumab discontinuation is associated to bone density preservation. The ReoLaus study / G. Liebich, O. Lamy, B. Aubry-Rozier, E. Gonzalez-Rodriguez // Bone. - 2023. - Vol. 172. - P. 116764. doi: 10.1016/ j.bone.2023.116764. Epub ahead of print. PMID: 37062514.

146. Management of patients at risk of bisphosphonate osteonecrosis in maxillofacial surgery units in the UK / N. M. H. McLeod, B. J. B. Davies, P. A. Brennan // Surgeon. - 2009. - Vol. 7. - P. 18-23.

147. Marx, R. E. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic / R. E. Marx // J. Oral Maxillofac. Surg. -2003. - Vol. 61. - P. 1115-1117.

148. Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw in Cancer Patients: Result from the OneFlorida Clinical Research Consortium / G. Yang, R. Williams, L. Wang [et al.] // J. Bone Miner Res. - 2022. - Vol. 37, № 12. - P. 2466-2471.

149. Medication-related osteonecrosis of the jaw, a risk to reassess in osteoporotic patients / M. Debieve, L. Castiaux, A. van Maanen, M. Magremanne // J. Stomatol. Oral Maxillofac. Surg. - 2023. - Vol. 124, № 1S. - P. 101316.

150. Medication-related osteonecrosis of the jaw: A literature review and update / S. Kuroshima, F. A. Al-Omari, M. Sasaki, T. Sawase // Genesis. - 2022. - Vol. 60, № 8-9. - P. e23500.

151. Microcirculatory consequences of chronic bisphosphonate treatment after tooth extraction in a rat model / A. Janovszky, R. Varga, A. Szabo [et al.] // Int. J. Oral Maxillofac. Surg. - 2013. - Vol. 42, № 10. - P. 1187. doi:10.1016/j.ijom. 2013.07.08.

152. Microcirculatory consequences of limb ischemia/reperfusion in ovariectomized rats treated with zoledronic acid / L. Pocs, A. Janovszky, I. Ocsovszki [et al.] // J. Orthop. Surg. Res. - 2019. - Vol. 14, № 1. - P. 95. Published 2019 Apr 4. doi:10.1186/s13018-019-1117-x.

153. Microscopic Evaluation of the Effect of Oral Microbiota on the Development of Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws in Rats / F. M. Silveira, A. Etges, M. B. Correa, A. C. Vasconcelos // J. Oral Maxillofac. Res. - 2016. -Vol. 7, № 4. - P. e3. Published 2016 Dec 28. doi:10.5037/jomr.2016.7403.

154. Microvascular endothelial cell responses in vitro and in vivo: modulation by zoledronic acid and paclitaxel? / M. Michailidou, H. K. Brown, D. V. Lefley [et al.] // J. Vasc. Res. - 2010. - Vol. 47, № 6. - P. 481-493. doi: 10.1159/000313876. Epub 2010 Apr 30. PMID: 20431297.

155. Mitigating osteonecrosis of the jaw (ONJ) through preventive dental care and understanding of risk factors / J. T. Wan, D. M. Sheeley, M. J. Somerman, J. S. Lee // Bone Res. - 2020. - Vol. 8, № 1. doi:10.1038/s41413-020-0088-1.

156. MRONJ in breast cancer patients under bone modifying agents for cancer treatment-induced bone loss (CTIBL): a multi-hospital-based case series / R. Mauceri, M. Coppini, M. Attanasio [et al.] // BMC Oral Hlth. - 2023. -Vol. 23, № 1. - P. 71.

157. Myeloma bone disease: pathogenetic mechanisms and clinical assessment / F. Silvestris, L. Lombardi, M. De Matteo [et al.] // Leuk. Res. - 2007. - Vol. 31. -P. 129-138.

158. Nature and frequency of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws in Australia / T. Mavrokokki, A. Cheng, B. Stein, A. Goss // J. Oral Maxillofac. Surg. - 2007. - Vol. 65, № 3. - P. 415-423.

159. New trends in adjunctive treatment and diagnosis in medication-related osteonecrosis of the jaw: A 10-year review / D. De Santis, F. Gelpi, U. Luciano [et al.] // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. - 2020 . - Vol. 34, № 6 (2). - P. 37-48.

160. Nitrogen-containing bisphosphonates can inhibit angiogenesis in vivo without the involvement of farnesyl pyrophosphate synthase / V. Stresing, P. G. Fournier, A. Bellahcéne [et al.] // Bone. - 2011. - Vol. 48, № 2. - P. 259-266. doi: 10.1016/j.bone.2010.09.035.

161. Novel antiangiogenic effects of the bisphosphonate compound zoledronic acid / J. Wood, K. Bonjean, S. Ruetz [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - Vol. 302. - P. 1055-1061. doi:10.1124/jpet.102.035295.

162. Oncologic doses of zoledronic acid induce osteonecrosis of the jaw-like lesions in rice rats (Oryzomys palustris) with periodontitis / J. I. Aguirre, M. P. Akhter, D. B. Kimmel [et al.] // J. Bone Miner Res. - 2012. - Vol. 27, № 10. - P. 21302143. doi:10.1002/jbmr.1669.

163. ONJ in two dental practice-based research network regions. / J. L. Fellows, D. B. Rindal, A. Barasch [et al.] // J. Dent. Res. - 2011. - Vol. 90, № 4. -P. 433-438.

164. Operative Management of Avascular Necrosis of the Femoral Head in Skeletally Immature Patients: A Systematic Review / F. Migliorini, G. La Padula, F. Oliva [et al.] // Life (Basel). - 2022. - Vol. 12, № 2. - P. 179. doi: 10.3390/life12020179. PMID: 35207467; PMCID: PMC8879936.

165. Osteofibrous Dysplasia of the Clavicle Managed with Intravenous Bisphosphonates: A Case Report and Review of Literature / R. Preethiv, T. Mohanty, S. N. Nanda [et al.] // J. Orthop. Case Rep. - 2022. - Vol. 12, № 12. -

P. 35-38. doi: 10.13107/jocr.2022.v12.i12.3454. PMID: 37056607; PMCID: PMC10088391.

166. Osteonecrosis of the Femoral Head in Patients with Hypercoagulability-From Pathophysiology to Therapeutic Implications / E. Rezus, B. I. Tamba, M. C. Badescu [et al.] // Int. J. Molec. Sci. - 2021. - Vol. 22, № 13. - P. 6801. Published 2021 Jun 24. doi:10.3390/ijms22136801.

167. Osteonecrosis of the jaw in patients receiving intravenous bisphosphonate therapy / A. O. Hoff, B. B. Toth, Altundag K. [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. -P 84S.

168. Pathogenesis and multidisciplinary management of medication-related osteonecrosis of the jaw / L. He, X. Sun, Z. Liu [et al.] // Int. J. Oral. Sci. - 2020. -Vol. 12, № 1. - P. 30. doi: 10.1038/s41368-020-00093-2.

169. Pathogenesis and natural history of osteonecrosis / Y. Assouline-Dayan, C. Chang, A. Greenspan [et al.] // Seminars Arthr. Rheum. - 2002. - Vol. 32, № 2. - P. 94-124.

170. Pentoxifylline and tocopherol in the management of cancer patients with medication-related osteonecrosis of the jaw: an observational retrospective study of initial case series / A. A. Owosho, C. L. Estilo, J. M. Huryn, S. K. Yom // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. - 2016. - Vol. 122, № 4. - P. 455-459. doi: 10.1016/j.oooo.2016.06.019.

171. Periosteal microcirculatory reactions in a zoledronate-induced osteonecrosis model of the jaw in rats / A. Janovszky, A. Szabo, R. Varga [et al.] // Clin. Oral Investig. -2014. - Vol. 19, № 6.- P. 1279-1288. doi:10.1007/s00784-014-1347-6.

172. Platelet-rich plasma and platelet-rich fibrin in oral surgery: A narrative review / D. Egierska, M. Perszke, M. Mazur, I. Dus-Ilnicka // Dent. Med. Probl. - 2023. -Vol. 60, № 1. - P. 177-186. doi:10.17219/dmp/147298.

173. Potential pathophysiological mechanisms in osteonecrosis of the jaw / R. Landesberg, V. Woo, S. Cremers [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2011. -Vol. 1218. - P. 62-79. doi:10.1111/j.1749-6632.2010.05835.x.

174. Potential Relationship between Poor Oral Hygiene and MRONJ: An Observational Retrospective Study / S. D'Agostino, G. Valentini, M. Dolci, E. Ferrara // Int. J.

Environm. Res. Publ. Hlth. - 2023. - Vol. 20, № 7. - P. 5402. Published 2023 Apr 5. doi:10.3390/ijerph20075402.

175. Practical guidelines for the prevention, diagnosis, and treatment of osteonecrosis of the jaw in patients with cancer / S. Ruggiero, J. Gralow, R. E. Marx [et al.] // J. Oncol. Pract. - 2006. - Vol. 2, № 1. - P. 7-14. doi: 10.1200/JOP.2006.2.1.7.

176. Preventive Effect of Phosphodiesterase Inhibitor Pentoxifylline Against Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: An Animal Study / G. M. Yalcin-Ulker, A. Cumbul, G. Duygu-Capar [et al.] // J. Oral Maxillofac. Surg. - 2017. -Vol. 75, № 11. - P. 2354-2368. doi: 10.1016/j.joms.2017.04.017.

177. Procoagulants and osteonecrosis. / L. C. Jones, M. A. Mont, T. B. Le [et al.] // J. Rheum. - 2003. - Vol. 30, № 4. - P. 783-791.

178. Quantitative analysis of vascular response after mandibular fracture repair using microcomputed tomography with vessel perfusion / A. Donneys, C. N. Tchanque-Fossuo, A. S. Farberg [et al.] // Plast. Reconstr. Surg. - 2011. - Vol. 127, № 4. -P. 1487-1493. doi: 10.1097/PRS.0b013e318208f3c1. PMID: 21460657; PMCID: PMC3401940.

179. Regeneration of glycocalyx by heparan sulfate and sphingosine 1-phosphate restores inter-endothelial communication / S. A. Mensah, M. J. Cheng, H. Homayoni [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 10. - P. e0186116. Published 2017 Oct 12. doi:10.1371/journal.pone.0186116.

180. Relationship between drug holiday of the antiresorptive agents and surgical outcome of medication-related osteonecrosis of the jaw in osteoporosis patients / K. Morishita, S. Soutome, M. Otsuru [et al.] // Sci. Rep. - 2022. - Vol. 12, № 1. -P. 11545.

181. Relationship between Drug Holidays of Antiresorptive Agents and Surgical Outcomes in Cancer Patients with Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw / M. Otsuru, S. Soutome, K. Omori [et al.] // Int. J. Environm. Res. Publ. Hlth. - 2022. - Vol. 19, № 8. - P. 4624. Published 2022 Apr 12. doi:10.3390/ijerph19084624.

182. Repeated intermittent low-dose therapy with zoledronic acid induces an early, sustained, and long-lasting decrease of peripheral vascular endothelial growth factor

levels in cancer patients / D. Santini, B. Vincenzi, S. Galluzzo [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2007. - Vol. 13, № 15 (1). - P. 4482-4486. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0551.

183. Reporting Criteria for Clinical Trials on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ): A Review and Recommendations / C. Gaudet, S. Odet, C. Meyer [et al.] // Cells. - 2022. - Vol. 11, № 24. - P. 4097.

184. Risk factors associated with onset of medication-related osteonecrosis of the jaw in patients treated with denosumab / A. Wick, P. Bankosegger, S. Otto [et al.] // Clin. Oral Investig. - 2022. - Vol. 26, № 3. - P. 2839-2852.

185. Role of dendritic cell-mediated immune response in oral homeostasis: A new mechanism of osteonecrosis of the jaw / R. Elsayed, Z. Kurago, C. W. Cutler [et al.] // FASEB J. - 2020. - Vol. 34, № 2. - P. 2595-2608. doi: 10.1096/ fj.201901819RR.

186. Schwech, N. Incidence and risk factors for medication-related osteonecrosis after tooth extraction in cancer patients-A systematic review / N. Schwech, J. Nilsson, P. Gabre // Clin. Exp. Dent. Res. - 2023. - Vol. 9, № 1. - P. 55-65.

187. Serum VEGF levels as predictive marker of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw / B. Vincenzi, A. Napolitano, A. Zoccoli [et al.] // J. Hematol. Oncol. -2012. - Vol. 5. - P. 56. Published 2012 Sep 17. doi:10.1186/1756-8722-5-56.

188. Significance of medication discontinuation on bisphosphonate-related jaw osteonecrosis in a rat model / K. R. Mustakim, M. Y. Eo, J. H. Oh [et al.] // Sci. Rep. - 2022. - Vol. 12, № 1. - P. 21449.

189. Sousa, S. Bone-targeted therapies in cancer-induced bone disease / S. Sousa, P. Clézardin // Calcif. Tiss. Int. - 2018. - Vol. 102. - P. 227-250.

190. Spiess, B. D. Heparin: Effects upon the Glycocalyx and Endothelial Cells / B. D. Spiess // J. Extra Corpor. Technol. - 2017. - Vol. 49, № 3. - P. 192-197.

191. Sulodexide recovers endothelial function through reconstructing glycocalyx in the balloon-injury rat carotid artery model / T. Li, X. Liu, Z. Zhao [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 53. - P. 91350-91361. Published 2017 Aug 24. doi:10.18632/oncotarget.20518.

192. Teriparatide and the treatment of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: a rat model / N. Ersan, L. J. van Ruijven, A. L. Bronckers [et al.] // Dentomaxillofac. Radiol. - 2014. - Vol. 43, № 1. - P. 20130144. doi:10.1259/dmfr.20130144.

193. The dental management of patients at risk of medication-related osteonecrosis of the jaw: new paradigm of primary prevention / O. Di Fede [et al.] // Biomed. Res. Int. - 2018. - Vol. 2018. Article ID 2684924. doi.org/10.1155/2018/2684924.

194. The effect of bisphosphonates on the endothelial differentiation of mesenchymal stem cells / D. Sharma, S. M. Hamlet, E. B. Petcu, S. Ivanovski // Sci Rep. - 2016. -Vol. 9, № 6. - P. 20580. doi: 10.1038/srep20580.

195. The effects of zoledronic acid in the bone and vasculature support of hematopoietic stem cell niches / F. N. Soki, X. Li, J. Berry [et al.] // J. Cell Biochem. - 2013. -Vol. 114, № 1. - P. 67-78. doi:10.1002/jcb.24301.

196. The Efficacy of Bisphosphonate in the Treatment of Giant Cell Tumour of the Bone: A Systematic Review and Meta-Analysis / M. F. Deslivia, S. D. Savio, I. Wiratnaya [et al.] // Malays Orthop. J. - 2023. - Vol. 17, № 1. - P. 98-110. doi: 10.5704/M0J.2303.012. PMID: 37064619; PMCID: PMC10103925.

197. The Role of Platelet-Rich Fibrin (PRF) in the Prevention of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ) / M. Miranda, F. Gianfreda, C. Raffone [et al.] // Biomed. Res. Int. - 2021. - Vol. 13, № 2021. - P. 4948139. doi: 10.1155/2021/4948139.

198. The Use of Hydroxyapatite Loaded with Doxycycline (HADOX) in Dentoalveolar Surgery as a Risk-Reduction Therapeutic Protocol in Subjects Treated with Different Bisphosphonate Dosages / R. Sacco, S. C. Sartoretto, R. F. de Brito Resende [et al.] // Medicina (Kaunas). - 2022. - Vol. 59, № 1. - P. 46.

199. Therapeutic Restoration of Endothelial Glycocalyx in Sepsis / J. W. Song, J. A. Zullo, D. Liveris [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2017. - Vol. 361, № 1. -P. 115-121. doi:10.1124/jpet.116.239509.

200. Thrombophilia and hypofibrinolysis: pathophysiologies of osteonecrosis / C. J. Glueck, R. Freiberg, T. Tracy [et al.] // Clin. Orthop. Relat. Res. - 1997. -Vol. 334. - P. 43-56.

201. Use of Leukocyte-rich and Platelet-rich Fibrin (L-PRF) Adjunct to Surgical Debridement in the Treatment of Stage 2 and 3 Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw / G. M. Yalcin-Ülker, G. Duygu, G. Tanan [et al.] // J. Craniofac. Surg. -2023. - Vol. 34, № 3. - P. 1039-1044.

202. Vascular Alterations in the Sprague-Dawley Rat Mandible During Intravenous Bisphosphonate Therapy / C. S. Guevarra, J. L. Borke, M. R. Stevens [et al.] // J. Oral Implantol. - 2015. - Vol. 41, № 2. - P. e24-e29. doi:10.1563/aaid-joi-d-13-00074.

203. Vascular Analysis of Soft Tissues Around the Bone Lesion in Osteoradionecrosis, Medication-Related Osteonecrosis, and Infectious Osteomyelitis of the Jaw / Z. Wang, J. Xu, J. Wan [et al.] // J. Craniofac. Surg. - 2022. - Vol. 33, № 7. -P. e750-e754.

204. Vertebral Body Avascular Osteonecrosis: An Unusual Late Complication of Tracheostomy / A. Rozov, V. Dubov, E. Cherniavsky, E. Magen // Cureus. - 2022. -Vol. 14, № 2. - P. e22603. Published 2022 Feb 25. doi:10.7759/cureus.22603.

205. Vidal-Gutiérrez, X. Dental extraction following zoledronate, induces osteonecrosis in rat's jaw / X. Vidal-Gutiérrez, J. F. Gómez-Clavel, L. A. Gaitán-Cepeda // Med. Oral Patol. Oral Cir. Bucal. - 2017. - Vol. 22, № 2. - P. e177-184. doi: 10.4317/ medoral.21609.

206. Villalba, N. The Endothelial Glycocalyx as a Double-Edged Sword in Microvascular Homeostasis and Pathogenesis / N. Villalba, S. Baby, S. Y. Yuan // Front Cell Dev Biol. - 2021. - Vol. 14, № 9. - P. 711003. doi: 10.3389/ fcell.2021.711003. PMID: 34336864; PMCID: PMC8316827.

207. What is the Risk of Developing Medication-Related Osteonecrosis in Patients with Extraction Sockets Left to Heal by Secondary Intention? A Retrospective Case Series Study / R. Pippi, U. Giuliani, G. Tenore [et al.] // J. Oral Maxillofac. Surg. -2021. - Vol. 79, № 10. - P. 2071-2077. doi: 10.1016/jjoms.2021.05.031.

208. What is the Risk of Developing Osteonecrosis Following Dental Extractions for Patients on Denosumab for Osteoporosis? / A. Colella, E. Yu, P. Sambrook [et al.] // J. Oral Maxillofac. Surg. - 2023. - Vol. 81, № 2. - P. 232-237.

209. 18 Years of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ) Research: Where Are We Now? An Umbrella Review / R. Sacco, M. D. Calasans-Maia, J. Woolley [et al.] // Appl. Sci. - 2021. - Vol. 11. - P. 8818. https://doi.org/10.3390/ app11198818.

210. Zoledronate Impairs Socket Healing after Extraction of Teeth with Experimental Periodontitis / A. Soundia, D. Hadaya, N. Esfandi [et al.] // J. Dent. Res. - 2018. -Vol. 97, № 3. - P. 312-320. doi: 10.1177/0022034517732770.

211. Zoledronate inhibits ischemia-induced neovascularization by impairing the mobilization and function of endothelial progenitor cells / S. H. Tsai, P. H. Huang, W. C. Chang [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 7. - P. e41065. doi: 10.1371/journal.pone.0041065.