Изучение механизмов развития антиостеокластически-ассоциированных остеонекрозов челюстей и совершенствование методик их предупреждения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Косач Герман Александрович

• Косач Герман Александрович
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Косач Герман Александрович

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Степень достоверности и апробации результатов

Внедрение результатов исследования

Личный вклад автора в выполнение работы

Публикации

Объем и структура работы

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиологии и распространенности ААОЧ

1.2. Роль ингибиторов RANKL в развитии ААОЧ

1.3. Роль аминобисфосфонатов в развитии ААОЧ

1.4. Особенности иммуноферментного анализа маркеров костной резорбции

1.5. Анализ нарушения функции эндотелия сосудов после приема антиостеокластических препаратов

1.6. Методы и оценка результатов лечения ААОЧ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн клинической фазы исследования

2.1.1. Анализ анамнестических факторов пациентов, ассоциированных с остеонекрозами челюстей

2.1.2. Оценка состояния системной реактивности сосудов у пациентов с ААОЧ, принимающих препараты антиостеокластического ряда

2.2. Дизайн экспериментальной фазы исследования

2.2.1. Моделирование деносумаб-ассоциированного остеонекроза

2.2.2. Сравнение течения ААОЧ разного генеза в условиях остеопороза

2.2.3. Использование низкомолекулярных гепаринов во вторичной профилактике микроциркуляторных расстройств в модели ААОЧ

2.3. Ультразвуковой метод исследования

2.3.1. Высокочастотная ультразвуковая допплерография

2.3.2. Лазерная допплеровская флоуметрия

2.4. Конусно-лучевая компьютерная томография челюстей крыс в моделировании ААОЧ

2.5. Морфологическое исследование

2.6. Иммуноферментный анализ маркеров костной резорбции и эндотелиальной дисфункции

2.7. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Результаты оценки анамнестических факторов исследуемых больных, ассоциированных с ААОЧ

3.2. Оценка системного нарушения состояния микрогемодинамики у пациентов с ААОЧ

3.3. Моделирование ААОЧ, индуцированного препаратом ДБ

3.4. Исследование течения ААОЧ на фоне предшествующего ГККС-индуцированного остеопороза у крыс

3.5. Исследование протективной возможности низкомолекулярного гепарина в течении ААОЧ в эксперименте

3.6. Исследование маркеров эндотелиальной функции и биорегенерации кости челюсти крыс

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение механизмов развития антиостеокластически-ассоциированных остеонекрозов челюстей и совершенствование методик их предупреждения»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Неоднократно в литературе встречаются данные о том, что препараты антиостеокластического ряда могут вызывать нежелательное заболевание антиостеокластически-ассоциированный остеонекроз челюсти (далее - ААОЧ). ААОЧ впервые описаны у Marx 2003 [88]. После чего вследствие увеличения внимания средств массовой информации, регистрация таких случаев увеличилась и ААОЧ начали занимать особое место в классификации заболеваний, однако до сих пор нет четкого понимания патогенеза заболевания и долгосрочных профилактических методов его предотвращения [42, 83, 117, 124, 161]. К сожалению, количество поступающих пациентов в челюстно-лицевые стационары, заболевших ААОЧ не уменьшается, так как количество больных группы риска продолжает расти каждый год из-за увеличения числа людей, принимающих антиостеокластические препараты и постепенного расширения показаний к применению данных лекарств.

В настоящий момент основными лекарствами, влияющие на костный метаболизм являются: корректоры метаболизма [88], цитотоксические антиметаболиты [36], ингибиторы костной резорбции [167]. Данные препараты применяются при таких заболеваниях, как остеопороз (первично-ассоциированный, т.н. постменопаузальный [171], либо вторично-ассоциированный препаратами, т.н. глюкокортикостероид-ассоциированный [34]), метастазирование злокачественных образований являются основной мишенью действия таких препаратов [31]. Тем не менее, сравнительных данных влияния костно-модифицирующих препаратов на микрогемодинамику почти отсутствуют [110]. Существует несколько теорий, которые могут объяснить появление остеонекроза при использовании антирезорбтивных препаратов. Одна из них связана с нарушением метаболизма костной ткани, другая - с избыточным воспалением и нарушением иммунной регуляции. Также есть предположения о

том, что остеонекроз может быть вызван ускорением апоптоза остеобластов и остеоцитов, а также бактериальной инвазией [19, 91, 166]. Однако, в некоторых работах отмечается, что нарушение кровообращения также может иметь патогенетическое значение, что приводит к нарушению микрогемодинамики в челюстно-лицевой области [17, 65, 89]. Это может привести к нарушениям в эндотелии сосудов, возникновению тромбозов и нарушению гликокаликса, что может послужить развитию асептического остеонекроза вследствие невозможности ангиогенеза, а также наличия микропереломов, вызванных снижением костного обмена [63, 87].

Оценка объема поражения, диагностика компонентов костной и мягких тканей челюстно-лицевой области у больных ААОЧ определяют критическое значение в выборе методик его устранения и профилактики [1, 2]. В отечественной литературе проведение функциональных проб, а также использование допплерографии (ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) и лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ)) для выявления нарушений микроциркуляции микрогемодинамики получило широкое распространение [6, 7, 10]. В последние годы проводились исследования, посвященные оценке реактивности сосудов в различных областях человека для оценки системности воздействия заболеваний или препаратов на гемодинамические показатели [17, 133]. В целом, исследования подтверждают, что функциональные пробы в области ногтевого ложа и в других областях являются эффективным методом оценки микроциркуляторной функции и могут быть использованы для изучения системности воздействия препаратов на организм человека.

При этом отсутствует стандартизированный алгоритм проведения диагностики и не нормируются погрешность измерения и референсных значений приборов. Единственной возможностью повысить достоверность измерений методами УЗДГ и ЛДФ являются использование функциональных проб с определением динамики изменений скорости кровообращения, то есть определением реактивности сосудов - способности сосудов реагировать в ответ

на раздражитель и оптимизировать кровоток соответственно эти условиям [3, 8]. Наиболее простыми в техническом исполнении функциональные пробы, направленные на эндотелий-зависимую вазодилатацию сосудов, являются артериальная окклюзия и аппликационную пробу с препаратом ацетилхолин (АХ). В обоих случаях измеряется начальный показатель микрогемодинамики, после чего проводится тест и регистрируются динамическое изменение скорости кровотока до тех пор, пока она не восстановится к начальным значениям. Таким образом, полученные данные разными допплерографами можно переводить в процентное отношение к исходным значениям, что значительно увеличивает клинические возможности оценки состояния кровотока.

С учетом вышесказанного, можно предположить, что мероприятия, направленные на снижение нарушений состояния микрогемодинамики может обеспечить улучшение течения ААОЧ. Мы выдвигаем гипотезу о том, что прием препаратов антиостеокластического ряда может сопровождаться системным нарушением реактивности сосудов в организме человека. Это может стать одним из факторов, способных вызвать ААОЧ.

В связи с этим, является актуальным совершенствование методик диагностики течения ААОЧ, а также делает оправданным моделирование остеонекроза на фоне различных антиостеокластических препаратов у лабораторных животных с последующим экспериментальным лечением.

Степень разработанности темы исследования

К сожалению, количество поступающих пациентов в челюстно-лицевые стационары, заболевших антиостеокластически-ассоциированным

остеонекрозом челюсти не уменьшается, так как количество больных группы риска продолжает расти каждый год из-за увеличения числа людей, принимающих антиостеокластические препараты и постепенного расширения показаний к применению данных лекарств. Препараты назначаются, в основном, пациентам с остеопорозом, онкологическими заболеваниями, метастазирующих

в кость. Инвазивные стоматологические операции - удаление зуба, дентальная имплантация являются основными триггерами развития заболевания ААОЧ у таких пациентов. Известно несколько теорий возникновения ААОЧ, одной из которых является нарушение состояния микроциркуляции. Однако, подход к ранней диагностике, направленной на выявление нарушений микрогемодинамики в условиях ААОЧ не систематизирован и малоизучен. В отечественной и зарубежной литературе проведение функциональных проб и использование допплерографии (УЗДГ и ЛДФ) для выявления стоматологических микроциркуляторных нарушений получило широкое распространение. При этом отсутствует оптимальный алгоритм использования функциональных проб для оценки системного нарушения препаратов антиостеокластического ряда.

Цель исследования

Повысить эффективность диагностики пациентов с антиостеокластически-ассоциированными остеонекрозами челюстей на основании изучения отдельных механизмов развития заболевания и оценки результатов экспериментального лечения.

Задачи исследования

1. Оценить особенности анамнестических факторов пациентов, которые могут быть ассоциированы с ААОЧ.

2. Исследовать влияние антиостеокластических препаратов на реактивность сосудов в различных анатомических областях (в области челюсти и ногтевого ложа) у пациентов с ААОЧ с помощью проведения функциональных проб.

3. Разработать модель остеонекроза нижней челюсти у крыс, вызванного моноклональными антителами - ингибиторами ЯАМ^ (деносумаб).

4. Изучить особенности течения ААОЧ, вызванных аминобисфосфонатами и ингибиторами КАМКЬ в условиях предшествующего остеопороза в эксперименте.

5. Исследовать возможность экспериментального лечения расстройств микроциркуляции препаратами антикоагулянтного ряда в модели ААОЧ у крыс.

Научная новизна

Впервые была предложена методика сравнительной оценки нарушения показателей микрогемодинамики в области челюсти и ногтевого ложа больного ААОЧ с помощью высокочастотной допплерографии и доказано системное угнетение реактивности сосудов антиостеокластическими.

Впервые разработана модель деносумаб-ассоциированного остеонекроза челюсти, возникающего после операции удаления зуба у крысы с минимальной дозировкой и длительностью внутривенного введения препарата ингибитора ЯДЖК

Впервые исследована протективная возможность низкомолекулярных гепаринов во вторичной профилактике расстройств микроциркуляции после операции удаления зуба на фоне приема препаратов антиостеокластического ряда в экспериментальной модели ААОЧ.

Теоретическая и практическая значимость работы

Заключается в расширении понимания патогенетических механизмов развития остеонекроза челюсти у пациентов, принимающих антиостеокластические препараты.

Исследование показало, что применение антиостеокластических препаратов может приводить к реактивности сосудов челюсти и ногтевом ложе больных ААОЧ. Разработана модель остеонекроза челюсти на фоне внутривенного введения препарата деносумаб при операции удаления зуба у крыс. Исследована протективная возможность ангиотропных препаратов -гепарин натрия в профилактике развития остеонекроза у крыс. Введение препарата привело к статистически достоверному восстановлению реактивности

сосудов после воздействия вазоактивного вещества ацетилхолин в эксперименте. Экспериментальное лечение расстройств микроциркуляции может быть основной формулирования новых методик и фармакологических решений в возникновении осложнении ААОЧ у больных, что повысит эффективность проводимого лечения.

Методология и методы исследования

Настоящая научная работа является клинико-экспериментальным исследованием и выполнена в соответствии с принципами и правилами доказательной медицины. В процессе исследования использовались клинические, лабораторные (иммуноферментный анализ крови крыс), инструментальные (гистоморфометрия, радиографическая диагностика) методы исследования, функциональная диагностика (ультразвуковая допплерография, лазерная допплеровская флоуметрия с проведением вазодилатационных проб), алгоритмы математического сбора и обработки данных. Объектом изучения экспериментальной фазы исследования были 90 крыс линии Вистар, которым вызывался остеонекроз челюсти препаратами моноклональных антител и аминобисфосфонатов при нормальных условиях и при условиях остеопороза, вызванного глюкокортикостероидами. В качестве профилактики развития нарушений микроциркуляции последним этапом эксперимента являлась оценка введения низкомолекулярного гепарина. Всем крысам измерялся кровоток челюсти во время исследования методами высокочастотной ультразвуковой допплерографии и лазерной флоуметрии. Эксперимент заканчивался выводом животного с последующим исследованием плазмы крови методом ИФА, костной структуры посредством проведения лучевой диагностики - КЛКТ челюстей, после чего проводилось патоморфологическое исследование. Макропрепараты челюсти проводилась по общепринятым методикам.

Объектами изучения клинической фазы исследования были 33 добровольца (информированное согласие на участие в исследовании получено), госпитализированных в стационар челюстно-лицевой хирургии ФГБОУ ВО

«ПСПбГМУ им. И. П. Павлова» Минздрава России, а также 83 медицинские архивные карты больных с диагнозом лекарственный остеонекроз. Предметом исследования является оценка состояния микроциркуляции в процессе образования и течения ААОЧ. На каждом из этапов определялись критерии включения и исключения исследуемых. В процессе исследования использовались клинические, лабораторные и инструментальные методы диагностики, алгоритмы математического сбора и обработки данных.

Положения, выносимые на защиту

1. Удаление зуба, установка дентальных имплантатов, зубосохраняющие операции, прием аминобисфосфонатов более 1 года, прием моноклональных антител, наличие злокачественных новообразований (метастазы в костях, рак предстательной железы, рак молочной железы), табакокурение, болезни кровообращения, пожилой, старческий возраст (по классификации, рекомендованной ВОЗ), скелетно-мышечные нарушения являются предрасполагающими факторами в развитии ААОЧ.

2. Использование высокочастотной ультразвуковой допплерографии с применением функциональных проб и оценкой линейной скорости кровотока позволяет оценить реактивность сосудов у пациентов, принимающих препараты антиостеокластического ряда и заподозрить нарушения уровня микрогемодинамики.

3. Внутривенное введение препарата деносумаб крысам линии Вистар в дозировке 0,5 мг/кг 1 раз в неделю - 4 недели, на фоне операции удаления зуба, которая проводится после 2 введения препарата, достаточно для достоверного развития ААОЧ;

4. Внутривенное введение низкомолекулярного гепарина в дозировке 500 МЕ/кг 2 раза в неделю - 2 недели в моделировании ААОЧ у крыс приводит к восстановлению реактивности сосудов челюсти.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование «Изучение механизмов развития антиостеокластически-ассоциированных остеонекрозов челюстей и совершенствование методик их предупреждения» соответствует паспорту научной специальности: 3.1.2. Челюстно-лицевая хирургия, п.3 «Изучение этиологии, патогенеза, эпидемиологии, методов диагностики, лечения и реабилитации пациентов с воспалительными заболеваниями и некрозами челюстно-лицевой области», п.13 «экспериментальные исследования целью разработки новых методов лечения, методик и материалов по разделу челюстно-лицевая хирургия».

Степень достоверности и апробации результатов

Высокая степень достоверности результатов базируется на достаточном репрезентативном объеме: 90 крыс (функциональные методы исследования: лазерная допплеровская флоуметрия - 180 иссл., ультразвуковая допплерография - 180 иссл., рентгенологические - 90 иссл., гистологические -90 иссл., иммуноферментный анализ - 270 иссл.), анализе 83 медицинских архивных карт больных и обследовании 33 пациентов (функциональный метод исследования: ультразвуковая допплерография - 66 иссл.), использовании современных методов клинических исследований, статистической обработке данных.

Материалы диссертации представлены на конференциях: LXXX, LXXXI, LXXXII, LXXXIV научно-практические конференции с международным участием «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины -2019, 2020, 2021, 2023», (Санкт-Петербург, 20 апреля 2019, 10-11 ноября 2020, 10 апреля 2021, 14 апреля 2023); Международная конференция «Достижения и проблемы фундаментальной науки и клинической медицины» (Душанбе, 17 ноября 2022); I всероссийская научно-практическая конференция с международным участием (Самара, 17 декабря 2020); IV Международный

Конгресс Стоматологов «Актуальные проблемы стоматологии и челюстно-лицевой хирургии» (Ташкент, 10-11 декабря 2021); VIII Санкт-Петербургский септический форум и конгресс ассоциации по неотложной хирургии (Санкт-Петербург, 13-14 сентября 2021); юбилейная научно-практическая конференция «Стоматологическое образование и наука XXI века» (Санкт-Петербург, 25-26 января 2019); VII международный медицинский конгресс (Санкт-Петербург, 6-8 декабря 2017); I Всероссийской конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Современные достижения хирургической стоматологии» (Москва, 15 октября 2018); XI Международная конференция «Микроциркуляция и геморология (Ярославль, 10 июня 2017).

Апробация диссертации проведена на совместном заседании сотрудников отделения челюстно-лицевой хирургии, оториноларингологии ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России 06 апреля 2023 года (протокол №172).

Внедрение результатов исследования

Результаты научной работы и проведенного исследования внедрены в учебный процесс кафедры стоматологии хирургической и челюстно-лицевой хирургии ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» МЗ РФ (197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6-8), в практику лечебной работы врачей хирургов-стоматологов и челюстно-лицевых хирургов онкологического отделения №8 (челюстно-лицевой хирургии) НИИ стоматологии и челюстно-лицевой хирургии ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. И. П. Павлова» Минздрава России (197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6-8) и лечебной работы врачей хирургов-стоматологов и челюстно-лицевых хирургов клиники СПб ГБУЗ «ГМП №2» (194354, Санкт-Петербург, Учебный пер., 5).

Личный вклад автора в выполнение работы

Автор непосредственно участвовал в выборе направления исследования, самостоятельно проводил поиск и анализ зарубежной и отечественной

литературы по диагностике и лечению антиостеокластически-ассоциированным остеонекрозам челюстей. Автором лично проведено экспериментальное исследование, а также клиническое исследования, включая ретроспективный анализ историй болезни пациентов и проведение функциональных проб высокочастотной ультразвуковой допплерографии пациентам в клинике челюстно-лицевой хирургии ПСПбГМУ им акад. И.П. Павлова. Автор участвовал в разработке дизайна и методологии исследования. Автор самостоятельно проанализировал полученные клинические результаты, провел анализ и статистическую обработку материала. Подготовка и написание статей, докладов по теме исследования, автореферата и диссертации выполнены автором в полном объеме.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ: 3 статьи в рецензируемых журналах, входящих в перечень рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки России, 2 статьи, опубликованных в профильных рецензируемых иностранных журналах, входящих в наукометрические базы Scopus журналах для публикации основных научных результатов диссертаций.

Объем и структура работы

Диссертационная работа выполнена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав: «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», «Результаты собственных исследований», заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначения, списка литературы (171 источников: 9 отечественных и 162 зарубежных), иллюстрирована 54 рисунками, содержит 22 таблицы).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиологии и распространенности ААОЧ

Антиостеокластически-ассоциированный остеонекроз челюсти (ААОЧ) -заболевание, связанное с осложнением лечения таких патологий, как постменопаузальный остеопороз, у женщин - снижение костной массы при лечении рака молочной железы ингибиторами ароматазы, потеря костной массы у мужчин, которые проходят гормон-депривационную терапию по поводу рака предстательной железы. Определение ААОЧ заключается в том, что это экспозиция кости или ее обнаженный участок, который можно ощутить через интраоральный или экстраоральный свищ в области челюсти и лица, сохраняющийся более 8 недель у пациентов, без эпизода использования лучевых методов терапии [123, 166]. При клиническом обследовании пациента с диагнозом ААОЧ частыми симптомами являются: отек, боль, образование свищей, выделение гноя в полость рта или на кожу, которые по мере прогрессирования могут вызывать патологические переломы и сепсис [141].

Существует несколько теорий, которые могут объяснить появление остеонекроза при использовании антирезорбтивных препаратов. Одна из них связана с нарушением метаболизма костной ткани, другая - с избыточным воспалением и нарушением иммунной регуляции. Также есть предположения о том, что остеонекроз может быть вызван ускорением апоптоза остеобластов и остеоцитов, а также бактериальной инвазией [19, 91]. Изучение механизмов возникновения остеонекроза на фоне приема антирезорбтивных препаратов является важным направлением исследований. Однако, некоторые исследования указывают на патогенетическое значение нарушения кровообращения и повреждения эндотелия, что приводит к нарушению кровообращения в костной ткани [16, 65, 88, 89, 101]. Тромбоз сосудов, нарушение остеогенеза и эндотелиальная дисфункция являются основными патологическими

механизмами развития ААОЧ. На основе этих данных можно разработать методы профилактики и лечения данного заболевания.

Первые сообщения об остеонекрозе челюсти у пациентов, принимающих бисфосфонаты, были опубликованы в 2003 году [88]. Однако, в ходе многочисленных научных работ и клинических наблюдений, было обнаружено, что ААОЧ может вызывать не только бисфосфонаты, но и таргетные препараты (деносумаб), синтезированные в 2010 году. В международном протоколе челюстно-лицевых хирургов за 2014 год термин был заменен на медикаментозно-ассоциированный остеонекроз челюсти (МАОЧ) [123]. Согласно экспертным оценкам, РОССТАТ и ПЕТРОСТАТ на 2020 год, около 11,3% всех пациентов находятся в группе риска развития ААОЧ. Это составляет 252,6 тыс. человек с заболеваниями кровообращения, 236,2 тыс. человек с патологией костно-мышечной системы и соединительной ткани, а также 120,6 тыс. человек с новообразованиями, что является частью общего числа зарегистрированных заболеваний в Санкт-Петербурге за период с 2016 по 2019 годы, которое составило 5410,6 тыс. человек. Стоит отметить, что данная статистика показывает тенденцию к увеличению числа больных с каждым годом. Так, на 2015 год количество людей с новообразованиями составило 77,7 тыс. человек (в сравнении с 86,2 тыс. человек на 2017 год), а с болезнями костно-мышечной системы и соединительной ткани - 168,5 тыс. человек (в сравнении с 178,8 тыс. человек на 2017 год). (Рисунок 1)

: ЯиЯьМцЯя

■ Заболевания костно-мышечной системы ■ Системы кровообращения ■ Новообразования

Рисунок 1 - Группы риска развития ААОЧ пациентов с диагнозом, установленным впервые в жизни (тысяч человек) 2016-2019 гг. г. СПб и ЛО («Управление Федеральной службы государственной статистики по г. Санкт-Петербургу и Ленинградской области» - 2020 г.)

По литературным данным развитию ААОЧ у пациентов группы риска, предшествует протезирование зубов (41%) и удаления зубов (35%) [15, 123]. Важно отметить, что зарегистрированных пациентов с остеонекрозов челюсти на фоне приема деносумаба (ДБ) меньше, чем золедроновой кислоты. Это связано с высокой стоимостью препарата, что уменьшает потенциальное количество пациентов, принимающих моноклональные антитела и увеличивает альтернативные варианты лечения, предусматривающие использование аминобисфосфонатов. Более того, применение препарата ДБ хронологически появилось значительно позже использования золедроновой кислоты (ЗК). Таким образом, отдаленные результаты и регистрация побочных заболеваний в виде остеонекрозов также меньше в количественном отношении. Общая частота развития остеонекроза у больных раком, получающих ДБ, составляет около 1,7%, при этом локализация процесса, в основном, концентрируется в области нижней челюсти. Частота возникновения остеонекроза нижней челюсти возрастает с увеличением продолжительности наблюдения (приема антиостеокластических препаратов) следующим образом: 3% через 1 год, 7% через 2 года и 8% через 30 месяцев. При этом страдает эндотелий сосудов, возникают тромбозы, нарушения гликокаликса, что может послужить развитию асептического остеонекроза вследствие невозможности ангиогенеза, а также наличия микропереломов, вызванных снижением костного обмена [63, 87].

Таким образом, процент прироста целевой группы составляет в среднем 8,5% за 2 года (10,9 % (новообразования), 6,11 % (костно-мышечные заболевания)). Отсутствие новых подходов к лечению таких пациентов (включающее раннюю неинвазивную комплексную диагностику, определение тактики и непосредственное лечение) приведет к увеличению общего количества регистрируемых заболеваний в г. СПб, повышению когорты пациентов с осложнениями антирезорбтивного лечения в ходе стоматологических вмешательств и развития ААОЧ. В статье Л§Иа1оо е1 а1. (2010) впервые опубликованы данные о возникновении некроза челюстей на фоне подкожного

введения ингибиторов RANKL человеку [15]. В системном обзоре и ретроспективном анализе Limones A. et al. (2020) проведено тщательное изучение частоты заболевания, рисков возникновения, возможных прогнозов в группе онкологических пациентов, принимающих ДБ в качестве моноклонального антитела, либо ЗК в качестве аминобисфосфонатов [79]. Данные показали, что частота возникновения деносумабового остеонекроза достигает 0.5-2.1% в течение лечения первого года (введение препарата подкожно 1 раз в месяц), от 1,1-3,0% на 2 год, 1,3-3,2 % после 3 года. Частота возникновения бисфосфонат-индуцированных остеонекрозов на фоне приема ЗК составляет 0,4-1,6 % в течение 1 года, 0,8-2,1% на 2 год, 1,0-2,3% после 3 года введения препарата. Из этого следует, что риск возникновения деносумаб-индуцированного некроза выше бисфосфонат-ассоциированного. В обзоре Lamy O. et al. (2020) показано, что прекращение приема ДБ с высокой долей вероятности может вызвать эффект рикошета, который выражается в резком увеличении множественных спонтанных переломов позвонков и уменьшением минеральной плотности [76]. Прекращение приема ДБ может быть связана с желанием пациента, пропуском одной дозы введения препарата, началом адьювантной терапии, либо во время лечения остеопороза женщин и мужчин при достижении нормальных показателей метаболизма вне зоны остеопороза (в случаях приема препаратов по поводу лечения остеопороза). В статье Reich et al. (2015) проведен анализ данных на 2015 год о вариантах возникновения, различий лечения пациентов с ААОЧ [116]. Так, статистически чаще встречаются остеонекрозы челюстей у онкологических пациентов в отношении пациентов с остеопорозом (15% против 0.3%) [56, 103]. В системном обзоре Owen et al. (2021) были собраны данные, в которых указываются насколько высоки риски установки дентальных имплантатов у пациентов, принимающих антиостеокластические препараты [105]. Так, после обзора 29 источников, включённых в обзор, было выяснено, что приём бисфосфонатов на фоне остеопороза может спровоцировать возникновение остеонекроз челюсти.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Косач Герман Александрович, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Басин, Е. М. Токсические фосфорные некрозы лицевого черепа: дис. ... доктора мед. Наук: 14.01.14 / Басин Евгений Михайлович. - 2017. - с. 332.

2. Вербо Е.В. Определение объема поражения тканей челюстно-лицевой области у пациентов с остеорадионекрозом челюстей / Вербо Е.В., Крайтор А.С., Бабиченко И.И., Буцае С.Б., Гилева К.С. // Стоматология. - 2019. - №2. - С. 3338

3. Власов Т.Д. Дисфункция эндотелия. Правильно ли мы понимаем этот термин? / Власов Т.Д., Петрищев Н.Н., Лазовская О.А. // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2020. - №2. - С. 76-84

4. Дрыгина, Л.Б. Методическое пособие: современные методы диагностики, профилактики и лечения остеопороза / Л.Б. Дрыгина, И.В. Трофимова, О.А. Саблин, И.Д. Никифорова // ФГБУ ВЦЭРМ им. А. М. Никифорова МЧС России. - 2011. - 86 с.

5. Жабина, А.С. Роль бисфосфонатов для профилактики и лечения метастазов в кости // Практическая онкология, - 2011. - № 3. - с. 124-131.

6. Кириенкова Е.А. Использование метода высокочастотной ультразвуковой допплерографии в оценке состояния гемоциркуляции тканей пародонта у пациентов с анатомо-функциональными нарушениями мукогингивального комплекса / Кириенкова Е.А., Токмакова С.И., Чудова Л.В. // Пародонтология. -2017. - №4. - С. 44-50.

7. Кречина Е.К., Маслова В.В., Фролова С.А., Рассадина А.В., Мардахаева В.Н., Харькова А.А., Петренко А.В. Оценка состояния гемомикроциркуляции в тканях пародонта по данным лазерной и ультразвуковой допплерографии. Стоматология. 2007;7:45-47. Krechina EK, Maslova VV, Frolova SA, Rassadina AV, Mardakhaeva VN, Kharkova AA, Petrenko AV. Assessment of the state of

hemomicrocirculation in periodontal tissues according to laser and ultrasound dopplerography. Dentistry. 2007;7:45-47. (In Russ.).

8. Лапитан Д.Г. Функциональные исследования системы микроциркуляции крови методом лазерной доплеровской флоуметрии в клинической медицине: проблемы и перспективы // Лапитан Д.Г., Рогаткин Д.А. Альманах клинической медицины, 44(2), 2016. - с.249-259.

9. Медведев Ю.А., Испарян Д. Оптимизация хирургического лечения пациентов с препарат-ассоциированным некрозом средней зоны лица / Head and Neck. - 2019. - №3. - C. 28-35

10. Орехова Л.Ю. Изучение функционального состояния системы микроциркуляторного русла в тканях пародонта у лиц различных возрастных групп / Орехова Л.Ю., Петров А.А., Лобода Е.С., Березкина И.В., Шадрина К.В. // Стоматология детского возраста и профилактика. - 2929ю - №2ю - С. 88-94.

11. Сулейманов, А.М. Бисфосфонатные остеонекрозы челюстей / Сулейманов А. М., Мингазов Г.Г., Саляхова Г.А. // Медицинский Вестник Башкортостана. -2012. - № 2. - С. 112-115.

12. Тарасенко, C.B. Тактика лечения больных с бисфосфонатным остеонекрозом челюстей / C.B. Тарасенко, А.Ю. Дробышев, Т.П. Шипкова, H.A. Жукова, И.В. Тарасенко // Российская стоматология. - 2012. - № 2. - С. 3-13.

13. Эбзев А.К. Влияние экзогенной NO-терапии на качество жизни пациентов с бисфосфонатными остеонекрозом челюсти / Эбзев А.К., Спевак Е.М., Христофорандо Д.Ю., Абдулахова Д.А. // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2020. - №4. - 552-554.

14. Achiou Z. Sclerostin Antibody and Interval Treadmill Training Effects in a Rodent Model of Glucocorticoid-Induced Osteopenia/ Achiou Z., Toumi H., Touvier J. et al. // Bone. - 2015. - no 81. - pp. 691-701

15. Aghaloo T. L. / Osteonecrosis of the jaw in a patient on Denosumab / Aghaloo T. L., Felsenfeld A. L., Tetradis S. // Journal of oral and maxillofacial surgery: official journal of the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. - 2010. - no 5. - pp. 959-963.

16. Andrew E. Osteomyelitis and osteonecrosis / Rosenberg A. E., Khurana J. S. // Diagnostic Histopathology. - 2016. - no 10. - pp. 355-368.

17. Angeloudi E. Study of Peripheral Microcirculation Assessed by Nailfold Video-Capillaroscopy and Association with Markers of Endothelial Dysfunction and Inflammation in Rheumatoid Arthritis / Angeloudi E., Bekiari E., Pagkopoulou E. Mediterr J Rheumatol. - 2022. - no 3. - pp. 375-379

18. Assessment report for Xgeva International non-proprietary name: denosumab Procedure No. EMEA/H/C/002173 [Electronic resource]. - 2011. - Mode od access: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/xgeva-epar-public-assessment-report_en.pdf

19. Bartl R. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: A pathophysiologic approach / Bartl R. Mast G. // Bone. - 2008. - no 1. - p. s92.

20. Baud'huin M. Osteoprotegerin: multiple partners for multiple functions / Baud'huin M., Duplomb L., Teletchea S. et al. // Cytokine & growth factor reviews. -2013. - no 5. - pp. 401-409.

21. Blus C. Use of Ultrasonic Bone Surgery (Piezosurgery) to Surgically Treat Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws (BRONJ). A Case Series Report with at Least 1 Year of Follow-Up / Blus C., Szmukler-Moncler S., Giannelli G. et al. // The open dentistry journal. - 2013. - no 7. - pp. 94-101.

22. Boffa G. M. Correlations between clinical presentation, Brain natriuretic peptide, big endothelin-1, tumor necrosis factoralpha and cardiac troponins in heart failure patients / Boffa G. M., Zaninotto M., Bacchiega E. et al. // Italian heart journal: official journal of the Italian Federation of Cardiology. - 2005. - no 2. - pp. 125-132.

23. Brierly G. I. Investigation of Sustained BMP Delivery in the Prevention of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ) in a Rat Model / Brierly G. I., Ren J., Baldwin J. et al. // Macromolecular bioscience. - 2019. - no 11. - pp. 1-10.

24. Cardoso C. L. Treatment of bisphosphonate-related osteonecrosis using platelet-rich plasma: microtomographic, microscopic, and immunohistochemical analyses / Cardoso C. L., Curra C., Curi M. M. et al. // Brazilian oral research. - 2019. - no 33. -pp. 1-12.

25. Chen Q. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and tolerability of single-dose denosumab in healthy Chinese volunteers: A randomized, single-blind, placebo-controlled study / Chen Q., Hu C., Liu Y. et al. // PLoS One. - 2018. - no 6. -pp. 1-13.

26. Chiang T. I. Osteopontin regulates anabolic effect in human menopausal osteoporosis with intermittent parathyroid hormone treatment / Chiang T. I., Chang I. C., Lee H. S. et al. // Osteoporosis international: a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA. - 2011. - no 2. - pp. 577-585.

27. Chrcanovic B. R. Osteoradionecrosis of the jaws--a current overview--part 1: Physiopathology and risk and predisposing factors / Chrcanovic B. R., Reher P., Sousa A. A. et al. // Oral and maxillofacial surgery. - 2010. - no 1. - pp. 3-16.

28. Christgau S. Circadian variation in serum crosslaps concentration is reduced in fasting individuals // Clinical chemistry. - 2000. - no 3. - p. 431.

29. Coleman R. E. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2006. - no 20. - pp. 6243s-6249s.

30. Compston J. UK clinical guideline for the prevention and treatment of osteoporosis / Compston J., Cooper A., Cooper C. et al. // Archives of osteoporosis. -2017. - no 1. - pp. 1-24.

31. Coskun B. I. Denosumab in the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis // Rheumatology international. - 2018. - no 11. - pp. 1975-1984.

32. Davenport A. P. Endothelin / Davenport A. P., Hyndman K. A., Dhaun N. et al. // Pharmacological reviews. - 2016. - no 2. - pp. 357-418.

33. De Rossi G. Shed syndecan-2 inhibits Angiogenesis / De Rossi G., Evans A., Kay E. et al.// Journal of cell science. - 2014. - no 21, - pp. 4788-4799.

34. Deeks E. D. Denosumab: A Review in Postmenopausal Osteoporosis // Drugs Aging. - 2018. - no 2. - pp. 163-173.

35. Del Fattore A. Osteoclast receptors and signaling / Del Fattore A, Teti A, Rucci N. // Archives of biochemistry and biophysics. - 2008. - no 2. - pp. 147-160.

36. Dhillon S. Zoledronic Acid (Reclast, Aclasta): A Review in Osteoporosis // Drugs. - 2016. - no 17. - pp. 1683-1697.

37. Di Nisio C. RANK/RANKL/OPG signaling pathways in necrotic jaw bone from bisphosphonate-treated subjects / Di Nisio C., Zizzari V. L., Zara S. et al. // European journal of histochemistry: EJH. - 2015. - no 1. - pp. 45-50.

38. Ding D. Dihydroartemisinin attenuates osteoclast formation and bone resorption via inhibiting the NF kB, MAPK and NFATc1 signaling pathways and alleviates osteoarthritis / Ding D., Yan J., Feng G. et al. // International journal of molecular medicine. - 2022. - no 1. - pp. 1-18.

39. Diniz-Freitas M. Mandibular cortical indices on cone-beam computed tomography images in osteoporotic women on treatment with oral bisphosphonates / Diniz-Freitas M., Fernández-Montenegro P., Femández-Feijoo J. et al. // Gerodontology. - 2016. - no 2. - pp. 155-160.

40. Eastell R. Pharmacological management of osteoporosis in postmenopausal women: an Endocrine Society clinical practice guideline / Eastell R., Rosen C. J., Black D. M. et al. // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2019. - no 5. -pp. 1595-1622.

41. Eastell R. Use of bone turnover markers in postmenopausal osteoporosis / Eastell R., Szulc P. // The lancet. Diabetes & endocrinology. - 2017. - no 11. - pp. 908-923.

42. Egloff-Juras C. Denosumab-related osteonecrosis of the jaw: A retrospective study / Egloff-Juras C., Gallois A., Salleron J. et al. // Journal of oral pathology & medicine: official publication of the International Association of Oral Pathologists and the American Academy of Oral Pathology. - 2018. - no 1. - pp. 66-70.

43. Ellenbroek S. I. Rho GTPases: functions and association with cancer / Ellenbroek S. I., Collard J. G. // Rho GTPases: functions and association with cancer. Clinical & experimental metastasis. - 2007. - no 8. - pp. 657-672.

44. El-Rabbany M. Effectiveness of treatments for medication-related osteonecrosis of the jaw: A systematic review and meta-analysis / El-Rabbany M., Sgro A., Lam D. K.et al // Journal of the American Dental Association. - 2017. - no 8. - pp. 584-594.

45. Fink H. A. Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) Study Group. Clinical utility of routine laboratory testing to identify possible secondary causes in older men with osteoporosis: the Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) Study / Fink H. A., Litwack-Harrison S., Taylor B. C. et al. // Osteoporosis international: a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA. - 2016. - no 1. - pp. 331-338.

46. Flora L. Endothelin-1: The Yin and Yang on Vascular Function / Flora L. Montagnani M., Potenza M. A. // Current medicinal chemistry. - 2006. - no 14. - pp. 1655-1665.

47. Fournier P. Bisphosphonates inhibit angiogenesis in vitro and testosterone-stimulated vascular regrowth in the ventral prostate in castrated rats / Fournier P., Boissier S., Filleur S. et al. // Cancer research. - 2002. - no 22. - pp. 6538-6544.

48. Galvano A. Denosumab for bone health in prostate and breast cancer patients receiving endocrine therapy? A systematic review and a meta-analysis of randomized

trials / Galvano A., Scaturro D., Badalamenti G. et al. // Journal of bone oncology. -2019. - no 18. - pp. 1-7.

49. Getzmann J. M. Impact of acceleration on bone depiction quality by ultrashort echo time magnetic resonance bone imaging sequences in medication-related osteonecrosis of the jaw / Getzmann J. M., Huber F. A., Nakhostin D. et al. // European journal of radiology open. - 2022. - no 9. - p. 1-7.

50. Gönen Z. B. Osseous changes in patients with medication-related osteonecrosis of the jaws / Gönen Z. B., Yillmaz A. C, Zararsiz G. et al.// Dento maxillo facial radiology. - 2018. - no 1. - pp. 1-8.

51. Guggenberger R. Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw: comparison of disease extent on contrast-enhanced MR imaging, [18F] fluoride PET/CT, and conebeam CT imaging / Guggenberger R., Fischer D. R., Metzler P. et al. // AJNR. American journal of neuroradiology. - 2013. - no 6. - pp. 1242-1247.

52. Hadaya D. Antiresorptive-Type and Discontinuation-Timing Affect ONJ Burden / Hadaya D., Soundia A., Gkouveris I. et al. // Journal of dental research. -2021. - no 7. - pp. 746-753.

53. Hallmer F. Bacterial diversity in medication-related osteonecrosis of the jaw / Hallmer F., Bj0rnland T., Andersson G. et al. // Oral surgery, oral medicine, oral pathology and oral radiology. - 2017. - no 4. - pp. 436-444.

54. Hannon R. A. Biochemical markers of bone turnover and fracture prediction / Hannon R. A., Eastell R. // The journal of the British Menopause Society. - 2003. - no 1. - pp. 10-15.

55. Hassumi J. S. Alveolar bone healing in rats: micro-CT, immunohistochemical and molecular analysis / Hassumi J. S., Mulinari-Santos G., Silva Fabris A. L. et al. // Journal of applied oral science: revista FOB. - 2018. - no 26. - pp. 1-12.

56. Hoff A. O. Frequency and risk factors associated with osteonecrosis of the jaw in cancer patients treated with intravenous bisphosphonates / Hoff A. O., Toth B. B.,

Altundag K. et al. // Journal of bone and mineral research: the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research. - 2008. - no 6. - pp. 826-836.

57. Holroyd E. W. Tissue factor pathway inhibitor blocks angiogenesis via its carboxyl terminus / Holroyd E. W., Delacroix S., Larsen K. et al. // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2012. - no 3. - pp. 704-711.

58. Hortobagyi G. N. Indirect Evaluation of Bone Saturation with Zoledronic Acid After Long-Term Dosing / Hortobagyi G. N., Zheng M., Mohanlal R. // The oncologist. - 2019. - no 2. - pp. 178-184.

59. Huang Y. Ischemia-reperfusion and immediate T cell responses / Huang Y., Rabb H., Womer K. L. // Cellular immunology. - 2007. - no 1. - pp. 4-11.

60. Inoue A. The human endothelin family: three structurally and pharmacologically distinct isopeptides predicted by Three separate genes / Inoue A., Yanagisawa., Kimura S. et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1989. - no 8. - pp. 2863-2867.

61. Insalaco L. Analysis of Molecular Mechanisms and Anti-tumoral Effects of Zolendronic acid in Breast Cancer Cells / Insalaco L., Gaudio F. D., Terrasi M. et al. // Journal of cellular and molecular medicine. - 2012. - no 9. - pp. 2186-2187.

62. Ishii T. OC-STAMP promotes osteoclast fusion for pathogenic bone resorption in periodontitis via up-regulation of permissive fusogen CD9 / Ishii T., Ruiz-Torruella M., Ikeda A. et al. // FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. - 2018. - no 7. - pp. 4016-4030.

63. Izzotti A. Biphosphonates-associated osteonecrosis of the jaw: the role of geneenvironment interaction / Izzotti A., Menini M., Pulliero A. // Journal of preventive medicine and hygiene. 2013. - no 3. - pp. 138-145.

64. Jagtap V. R. Effect of antiresorptive therapy on urinary hydroxyproline in postmenopausal osteoporosis / Jagtap V. R., Ganu J. V. // Indian journal of clinical biochemistry. - 2012. - no 1. - pp. 90-93.

65. Janovszky A. / Periosteal microcirculatory reactions in a zoledronate-induced osteonecrosis model of the jaw in rats // Clinical oral investigations. - 2015. - no 6. -pp. 1279-1288.

66. Jelkmann W. Pitfalls in the measurement of circulating vascular endothelial growth factor // Clinical chemistry. - 2001. - no 4. - pp.617-623.

67. Kamijo S. Amelioration of bone loss in collagen-induced arthritis by neutralizing anti-RANKL monoclonal antibody / Kamijo S., Nakajima A., Ikeda K. et al. // Biochemical and biophysical research communications. - 2006. - no 1. - pp. 124132.

68. Karmatschek M. Improved purification of human bone sialoprotein and development of a homologous radioimmunoassay / Karmatschek M., Maier I., Seibel M. J. et al. // Clinical chemistry. - 1997. - no 11. - pp. 2076-2082.

69. Kobayashi K. Tumor necrosis factor alpha stimulates osteoclast differentiation by a mechanism independent of the ODF/RANKL-RANK interaction / Kobayashi K., Kobayashi K., Takahashi N. et al. // The Journal of experimental medicine. - 2000. -no 2. - pp. 275-86.

70. Kong Y. Y. OPGL is a key regulator of osteoclastogenesis, lymphocyte development and lymph-node organogenesis / Kong Y. Y., Yoshida H., Sarosi I. et al. // Nature. - 1999. - no 397. - pp. 315-323.

71. Kosach, G. A. Disorders of microcirculation in the mechanism of bisphosphonate osteonecrosis: preliminary study in rats / Kosach G. A., Kosach S. A., Ignatova V. D. et al. // British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. - 2020. - no 9. - pp. e38-344.

72. Kosach, G. A. Influence of the cumulative effect of zoledronic acid on periodontal microcirculation in rats / Kosach G. A., Petrosyan A. L., Yaremenko A. I. et al. // Oral and Maxillofacial surgery. - 2021. - no 4, - pp. 487-494.

73. Kostenuik P. J. Denosumab, a fully human monoclonal antibody to RANKL, inhibits bone resorption and increases BMD in knock-in mice that express chimeric (murine/human) RANKL / Kostenuik P. J., Nguyen H. Q., McCabe J. et al. // Journal of bone and mineral research: the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research. - 2009. - no 2. - pp. 182-195.

74. Kress B. C. Use of bone alkaline phosphatase to monitor alendronate therapy in individual postmenopausal osteoporotic women / Kress B. C., Mizrahi I. A., Armour K. W. et al. // Clinical chemistry. - 1999. - no 7. - pp. 1009-1017.

75. Kyd P. A. Clinical usefulness of bone alkaline phosphatase in osteoporosis / Kyd P. A., Vooght K. D., Kerkhoff F. et al.// Annals of clinical biochemistry. - 1998. - no 6. - pp. 717-725.

76. Lamy O. Stopping Denosumab / Lamy O., Stoll D., Aubry-Rozier B. // Current osteoporosis reports. - 2020. - no 1. - pp. 1-8.

77. Lee N. K. A crucial role for reactive oxygen species in RANKL-induced osteoclast differentiation / Lee N. K., Choi Y. G., Baik J. Y. et al. // Blood. - 2005. -no 3. - pp. 852-859.

78. Lenasi H. The measurement of cutaneous blood flow in healthy volunteers subjected to physical exercise with ultrasound Doppler imaging and laser Doppler flowmetry / Lenasi H., Potocnik N., Petrishchev N. et al. // Clinical hemorheology and microcirculation. - 2017. - no. 4. - p. 373.

79. Limones A. Medication-related osteonecrosis of the jaws (MRONJ) in cancer patients treated with denosumab VS. zoledronic acid: A systematic review and metaanalysis / Limones A., Saez-Alcaide L. M., Diaz-Parreno S. A. // Medicina oral, patologia oral y cirugia bucal. - 2020. - no 3. - pp. e326-e336.

80. Linossier M. T. Effects of short-term dry immersion on bone remodeling markers, insulin and adipokines / Linossier M. T., Amirova L. E., Thomas M. et al. // PLoS One. - 2017. - no 8. - pp. 1-17.

81. Lippi G. Biochemical markers for the diagnosis of venous thromboembolism: the past, present and future / Lippi G., Cervellin G., Favaloro E. J. et al. // Journal of Thrombosis and Trombosis. - 2010. - no 4. - pp. 459-471.

82. Lorenzo J. The many ways of osteoclast activation // The Journal of clinical investigation. - 2017. - no 7. - pp. 2530-2532.

83. Lorenzo-Pouso A. I. Association between periodontitis and medication-related osteonecrosis of the jaw: A systematic review and meta-analysis / Lorenzo-Pouso A. I., Pérez-Sayans M., Chamorro-Petronacci C. et al. // Journal of oral pathology & medicine: official publication of the International Association of Oral Pathologists and the American Academy of Oral Pathology. - 2020. - no 3. - pp. 190-200.

84. Lu X. L. Plasma level of thrombomodulin is an early indication of pancreatic necrosis in patients with acute pancreatitis / Lu X. L., Cai J. T., Lu X. G. et al. // Internal medicine (Tokyo, Japan). - 2007. - no 8. - pp. 441-445.

85. Lucinda L.M.F. Evaluation of the Anti-Osteoporotic Effect of Ginkgo Biloba L. In Wistar Rats with Glucocorticoid-Induced-Osteoporosis by Bone Densitometry Using Dualenergy x-Ray Absorptiometry (DEXA) and Mechanical Testing / Lucinda L.M.F., Aarestrup B.J.V., Reboredo M.M. et al. // Anais da Academia Brasileira de Ciências. - 2017. - no 1. - pp. 2833-2841

86. Lyu H. Delayed Denosumab Injections and Fracture Risk Among Patients With Osteoporosis: A Population-Based Cohort Study / Lyu H., Yoshida K., Zhao S.S. et al. // Annals of internal medicine. - 2020. - no 7. - pp. 516-526.

87. Marcu-Malina V. A novel prothrombotic pathway in systemic sclerosis patients: possible role of bisphosphonate-activated y5 T Cells / Marcu-Malina V., Balbir-Gurman A., Dardik R. et al. // Frontiers in immunology. - 2014. - no 5. - p. 414.

88. Marx R. E. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic // Journal of oral and maxillofacial surgery:

official journal of the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. -2003. - no 9. - pp. 1115-1117.

89. Marx R. Suppurative osteomyelitis, bisphosphonate induced osteonecrosis,osteoradionecrosis: a blinded histopathologic comparison and its implications for the mechanism of each disease / Marx R. E., Tursun R. // International journal of oral and maxillofacial surgery. - 2012. - no 3. - pp. 283-289.

90. Matsuo A. Bone quality of mandibles reconstructed with particulate cellular bone and marrow, and platelet-rich plasma / Matsuo A., Chiba H., Takahashi H. et al. // Journal of cranio-maxillo-facial surgery: official publication of the European Association for Cranio-Maxillo-Facial Surgery. - 2011. - no 8. - pp. 628-632.

91. Mawardi H. Role of oral bacteria in bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw / Mawardi H., Giro G., Kajiya M. et al. // Journal of dental research. - 2011. -no 11. - pp. 1339-1345.

92. Min J. K. Receptor activator of nuclear factor (NF)-kappaB ligand (RANKL) increases vascular permeability: impaired permeability and angiogenesis in eNOS-deficient mice / Min J. K., Cho Y. L., Choi J. H. et al. // Blood. - 2007. - no 4. - pp. 1495-1502.

93. Miyoshi A. Beneficial effects of switching to denosumab from bisphosphonates or selective estrogen receptor modulators in postmenopausal women with type 2 diabetes and osteopenia/osteoporosis / Miyoshi A., Kameda H., Nagai S. et al.// Journal of diabetes investigation. - 2020. - no 7. - pp. 1293-1300.

94. Moverare-Skrtic S. Osteoblast-derived WNT16 represses osteoclastogenesis and prevents cortical bone fragility fractures / Moverare-Skrtic S., Henning P., Liu X. et al. // Nature medicine. - 2014. - no 20. - pp. 1279-1288.

95. Nakashima T. Evidence for osteocyte regulation of bone homeostasis through RANKL expression / Nakashima T., Hayashi M., Fukunaga T. et al. // Nature medicine. - 2011. - no 10. - pp. 1231-1234.

96. Narayanan P. Denosumab: A comprehensive review // South Asian journal of cancer. - 2013. - no 4. - pp. 272-277.

97. Narayanan P. Efficacy and Safety of Nanosomal Docetaxel Lipid Suspension-Based Chemotherapy in Sarcoma: A Multicenter, Retrospective Study. / Narayanan P, Dattatreya PS, Prasanna R. et al. // Sarcoma. - 2019. - no 1. - pp. 1-7.

98. Newton D. J. Role of endothelium-derived hyperpolarising factor in acetylcholine-mediated vasodilatation in skin / Newton D. J., Davies J., Belch J. J. F. et al. // International angiology: a journal of the International Union of Angiology. -2013. - no 3. - pp. 312-318.

99. Obi A. T. Venous thrombosis epidemiology, pathophysiology, and anticoagulant therapies and trials in severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection / Obi A. T., Barnes G. D., Napolitano L. M. et al. // Journal of vascular surgery. Venous and lymphatic disorders. - 2021. - no 1. - pp. 23-35.

100. Ock S. RANKL blockade suppresses pathological angiogenesis and vascular leakage in ischemic retinopathy / Ock S., Park S., Lee J. et al. // Biochemical and biophysical research communications. - 2019. - no 2. - pp. 350-356.

101. Ofosu F. A. Pharmacological actions of sulodexide // Seminars in thrombosis and hemostasis. 1998. - no 2. - pp. 127-138.

102. Orbay H. Comparison of Endothelial Differentiation Capacities of Human and Rat Adipose-Derived Stem Cells / Orbay H., Devi K., Williams P. A. et al. // Plastic and reconstructive surgery. - 2016. - no 6. - pp. 1231-1241.

103. Otto S. Osteoporosis and bisphosphonates-related osteonecrosis of the jaw: not just a sporadic coincidence--a multi-centre study / Otto S, Abu-Id MH, Fedele S. et al. // Journal of cranio-maxillo-facial surgery: official publication of the European Association for Cranio-Maxillo-Facial Surgery. - 2011. - no 4. - pp. 272-277.

104. Otto S. Successful surgical management of osteonecrosis of the jaw due to RANK-ligand inhibitor treatment using fluorescence guided bone resection / Otto S.,

Baumann S., Ehrenfeld M.et al. // Journal of cranio-maxillo-facial surgery: official publication of the European Association for Cranio-Maxillo-Facial Surgery. - 2013. -no 7. - pp. 694-698.

105. Owen B. Is it safe to place implants in patients at risk of MRONJ? / Owen B., Bradley H. // Evidence-based dentistry. - 2021. - no 3. - pp. 108-109.

106. Petitclerc C. Quantitative fractionation of alkaline phosphatase isoenzymes according to their thermostability // Clinical chemistry. - 1976. - no 1. - pp. 42-48.

107. Peyvandi F. Role of von Willebrand factor in the haemostasis / Peyvandi F., Garagiola I., Baronciani L. // Blood transfusion = Trasfusione del sangue. - 2011. - no 2. - pp. 3-8.

108. Pichler K. The Dysregulated Galectin Network Activates NF-kB to Induce Disease Markers and Matrix Degeneration in 3D Pellet Cultures of Osteoarthritic Chondrocytes. / Pichler K.M., Weinmann D., Schmidt S., et al. // Calcif Tissue Int. -2021. - no 3. - pp. 377-390.

109. Pichler K. RANKL Is Downregulated in Bone Cells by Physical Activity (Treadmill and Vibration Stimulation Training) in Rat with Glucocorticoid-Induced Osteoporosis / Pichler K., Loreto C., Leonardi R. et al. // Histology and histopathology. - 2013. - no 9. - pp.1185-1196

110. Pittman K. Denosumab: Prevention and management of hypocalcemia, osteonecrosis of the jaw and atypical fractures / Pittman K., Antill Y. C., Goldrick A., Goh J. et al. // Asia-Pacific journal of clinical oncology. - 2017. - no 4. - pp. 266-276.

111. Poubel V. L. Evaluation of Mandibular Bone After Dental Extraction in Rats Treated With Antiresorptive Drugs / Poubel V. L., Capella D. L., Santos A. R. S. et al. // Journal of oral and maxillofacial surgery: official journal of the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. - 2018. - no 3. - pp. 474-482.

112. Prockop D. J. The biosynthesis of collagen and its disorders (second of two parts) / Prockop D. J., Kivirikko K. I., Tuderman L. et al. // New England journal of medicine.

- 1979. - no 2. - pp. 77-85.

113. Prockop D. J. The biosynthesis of collagen and its disorders / Prockop D. J., Kivirikko K. I., Tuderman L. et al // The New England journal of medicine. - 1979. -no 2. - pp. 77-85.

114. Qi W. X. Risk of osteonecrosis of the jaw in cancer patients receiving denosumab: A meta-analysis of seven randomized controlled trials / Qi W. X., Tang L. N., He A. N. et al.// International journal of clinical oncology. - 2014. - no 2. - pp. 403-410.

115. Querrer R. Differences between bisphosphonate-related and denosumab-related osteonecrosis of the jaws: a systematic review / Querrer R., Ferrare N., Melo N. et al. // Supportive care in cancer: official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. - 2020. - no 6. - pp. 2811-2820.

116. Reich W. Surgical treatment of bisphosphonate-associated osteonecrosis: Prognostic score and long-term results / Reich W., Bilkenroth U., Schubert J. et al // Journal of cranio-maxillo-facial surgery: official publication of the European Association for Cranio-Maxillo-Facial Surgery. - 2015. - 9. - pp. 1809-1822.

117. Reid I. R. Epidemiology and pathogenesis of osteonecrosis of the jaw / Reid I. R., Cornish J. // Nature reviews. Rheumatology. - 2011. - no 2. - pp. 90-96.

118. Reid I. R. Zoledronate / Reid I. R., Green J. R., Lyles K. W. et al. // Bone. -2020. - no 137. - pp. 1-11.

119. Reidy M. A. Injury induces increase of von Willebrand factor in rat endothelial cells / Reidy M. A., Chopek M., Chao S. et al. // The American journal of pathology.

- 1989 - no 4. - 857-864.

120. Rogers A. Circulating osteoprotegerin and receptor activator for nuclear factor Kb ligand: clinical utility in metabolic bone disease assessment / Rogers A, Eastell R.

// The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2005. - no 11. - pp. 63236331.

121. Rose-Ped A. M. Complications of radiation therapy for head and neck cancers. The patient's perspective / Rose-Ped A. M., Bellm L. A., Epstein J. B. et al. // Cancer nursing. - 2002. - no 6. - pp. 461-467.

122. Rotman M. Clinical and translational pharmacological aspects of the management of fibrous dysplasia of bone / Rotman M., Hamdy N. A. T., Appelman-Dijkstra N. M. // British journal of clinical pharmacology. - 2019. - no 6. - pp. 11691179.

123. Ruggiero S. L. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw--2014 update / Ruggiero S.L., Dodson T. B., Fantasia J. et al. // Journal of oral and maxillofacial surgery: official journal of the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. - 2014. - no 10. - pp. 1938-1956.

124. Ruggiero S. L. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons: American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws e 2009 update / Ruggiero S. L. Dodson T. B., Assael L. A. et al. // Journal of oral and maxillofacial surgery: official journal of the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. - 2009. No 5. - pp. 2-12.

125. Schilling A. F. Resorbability of bone substitute biomaterials by human osteoclasts / Schilling A. F., Linhart W., Filke S. et al. // Biomaterials. - 2004. - no 18.

- pp. 3963-3972.

126. Schoenau E. Assessment of bone metabolism and biochemical markers / Schoenau E., Rauch F. // Diagnostics of endocrine function in children and adolescents.

- 2003. - no 1. - pp. 460-70.

127. Seki K. Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw Subsequent to Peri-Implantitis: A Case Report and Literature Review / Seki K., Namaki S., Kamimoto A. et al. // The Journal of oral implantology. - 2020. - no 6. pp. 502-510.

128. Seo M. H. Effects of pentoxifylline and tocopherol on an osteoradionecrosis animal model / Seo M. H., Myoung H., Lee J. H. et al. // Journal of cranio-maxillo-facial surgery: official publication of the European Association for Cranio-Maxillo-Facial Surgery. - 2020. - no 7. - pp. 621-631.

129. Seyedin S. M. Immunoassay for urinary pyridinoline: the new marker of bone resorption / Seyedin S. M., Kung V. T., Daniloff Y. N. et al.// Journal of bone and mineral research: the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research. - 1993. - no 5. - pp. 635-641.

130. Sharma D. Animal models for bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws--an appraisal / Sharma D., Hamlet S., Petcu E. et al. // Oral diseases. - 2013. - no 8. -pp. 747-754.

131. Shin W. J. Prognostic factors for outcome of surgical treatment in medication-related osteonecrosis of the jaw / Shin W. J. Kim C. // Journal of the Korean Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. - 2018. - no 4. - pp. 174-181.

132. Shin W. J. Mechanisms and Functions of Chemerin in Cancer: Potential Roles in Therapeutic Intervention / Shin W.J., Zabel B.A., Pachynski R.K. // Front Immunol. - 2018. - no 9. - pp. 1-14

133. Shoji M. Paired Optic Nerve Microvasculature and Nailfold Capillary Measurements in Primary Open-Angle Glaucoma / Shoji M. Shoji L., Cousins C., Saini C. // Transl Vis Sci Technol. - 2021. - no 7. - 13.

134. Sigl V. RANKL/RANK: from bone loss to the prevention of breast cancer / Sigl V., Jones L. P., Penninger J. M. // Open biology. - 2016. - no 11. - pp. 1-9.

135. Siglec-15-targeting therapy protects against glucocorticoid-induced osteoporosis of growing skeleton in juvenile rats. / Sato D., Takahata M., Ota M. et al. // Bone. - 2020. - no 135. - pp. 1-10

136. Simonet W. S. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density / Simonet W. S., Lacey D. L., Dunstan C. R. et al. // Cell. -1997. - no 2. - pp. 309-319.

137. Singh S. Serum Osteocalcin as a Diagnostic Biomarker for Primary Osteoporosis in Women / Singh S., Kumar D., Lal A. K. // ournal of clinical and diagnostic research: JCDR. - 2015. - no 8. - pp. 4-7.

138. Sobacchi C. Osteoclast-poor human osteopetrosis due to mutations in the gene encoding RANKL / Sobacchi C., Frattini A., Guerrini M. M. et al. // Nature genetics. - 2007. - no 8. - pp. 960-962.

139. Sobacchi C. The RANKL-RANK Axis: A Bone to Thymus Round Trip / Sobacchi C., Menale C., Villa A. // Frontiers in immunology. - 2019. - no 629. - pp. 1-10.

140. Sone E. The induction of RANKL molecule clustering could stimulate early osteoblast differentiation / Sone E., Noshiro D., Ikebuchi Y. et al. // Biochemical and biophysical research communications. - 2018. - no 2. - pp. 435-440.

141. Soutome S. Relationship between tooth extraction and development of medication-related osteonecrosis of the jaw in cancer patients / Soutome S., Otsuru M., Hayashida S. et al // Scientific reports. - 2021. - no 11. - pp. 1-8.

142. Spinar J. Big endothelin, chronic heart failure / Spinar J., Spinarova L., Ludka O. et al. // Vnitrni lekarstvi - 2002. - no 1. - pp. 3-7.

143. Starke R. D. Endothelial von Willebrand factor regulates angiogenesis / Starke R. D., Ferraro F., Paschalaki K. E. et al. // Blood. - 2011. - no 3. - pp. 1071-80.

144. Stewart D. J. Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease? / Stewart D. J., Levy R. D., Cernacek P. et al. // Annals of internal medicine. - 1991. - no6. - pp. 464-469.

145. Sun T. Guided osteoporotic bone regeneration with composite scaffolds of mineralized ECM/heparin membrane loaded with BMP2-related peptide / Sun T., Liu M., Yao S. et al. // International journal of nanomedicine. - 2018. - 13. - pp. 791-804.

146. Takaoka K. Establishment of an Animal Model of Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws in Spontaneously Diabetic Torii Rats / Takaoka K., Yamamura M., Nishioka T. et al. // PLoS One. - 2015. - no 12. - pp. 1-14.

147. Tamaoka J. Osteonecrosis of the jaws caused by bisphosphonate treatment and oxidative stress in mice / Tamaoka J., Takaoka K., Hattori H. et al. // Experimental and therapeutic medicine. - 2019. - no 2. - pp. 1440-1448.

148. Tamari T. Endothelial Progenitor Cells inhibit jaw osteonecrosis in a rat model: A major adverse effect of bisphosphonate therapy. / Tamari T., Elimelech R., Cohen G. et al. // Scientific reports. - 2019. - no 1. - pp. 1-11.

149. Tao J. TGF ß1 expression in adults with non traumatic osteonecrosis of the femoral head / Tao J., Dong B., Yang L. X. et al. // Molecular medicine reports. - 2017.

- no 6. - pp. 9539-9544.

150. Titorencu I. Osteoblast ontogeny and implications for bone pathology: an overview / Titorencu I., Pruna V., Jinga V. V. et al. // Cell and tissue research. - 2014.

- no 1. - pp. 23-33.

151. Tsourdi E. Discontinuation of Denosumab therapy for osteoporosis: A systematic review and position statement by ECTS / Tsourdi E., Langdahl B., Cohen-Solal M. // Bone. - 2017. - no 105. - pp. 11-17.

152. Tsourdi E. Fracture risk and management of discontinuation of denosumab therapy: a systematic review and position statement by ECTS / Tsourdi E., Zillikens

M. C., Meier C. et al. // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2020.

- no 26. - pp. 1-51.

153. Uccelli A. Vascular endothelial growth factor biology for regenerative angiogenesis / Uccelli A., Wolff T., Valente P. et al. // Swiss medical weekly. - 2019.

- no 149. - pp. 1-8.

154. Ueland T. Age-related changes in cortical bone content of insulin-like growth factor binding protein (IGFBP)-3, IGFBP-5, osteoprotegerin, and calcium in postmenopausal osteoporosis: a cross-sectional study / Ueland T., Brixen K., Mosekilde L. et al. // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2003. -no 3. - pp. 1014-1018.

155. Urbich C. Endothelial progenitor cells: characterization and role in vascular biology / Urbich C., Dimmeler S. // Circulation research. - 2004. - no 4. - pp. 343353.

156. Van Den Wyngaert T. RANK ligand inhibition in bone metastatic cancer and risk of osteonecrosis of the jaw (ONJ): Non bis in idem? / Van Den Wyngaert T., Wouters K., Huizing M. T. et al. // Supportive care in cancer: official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. - 2011. - no. 12. - pp. 20352040.

157. Vanhoutte P.M. Arginine and Arginase: Endothelial NO Synthase Double Crossed? // Circulation research. - 2008. - no 8. - pp. 866-868.

158. Vatter H. Cerebrovascular characterization of clazosentan, the first nonpeptide endothelin receptor antagonist clinically effective for the treatment of cerebral vasospasm / Vatter H., Zimmermann M., Tesanovic V. et al. // Journal of neurosurgery.

- 2005. - no 6. - pp. 1101-1107.

159. Vincenzi B. Serum VEGF levels as predictive marker of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw / Vincenzi B., Napolitano A., Zoccoli A. et al. // Journal of hematology & oncology. - 2012. - no 56. - pp. 1-2.

160. Wang K. Z. Changes of vessel in steroid-induced osteonecrosis of femoral head: experimental study of rabbits / Wang K. Z., Wang C. S., Wu Y. G. et al. // Zhonghua yi xue za zhi. - 2006. - no 29. - pp. 2024-2027.

161. Williams D. W. Impaired bone resorption and woven bone formation are associated with development of osteonecrosis of the jaw-like lesions by bisphosphonate and anti-receptor activator of NF-Kb ligand antibody in mice / Williams D. W., Lee C., Kim T. et al // American journal of pathology. - 2014. - no 11. - pp. 3084-3093.

162. Witwicka H. TRAFD1 (FLN29) Interacts with Plekhm1 and Regulates Osteoclast Acidification and Resorption / Witwicka H., Jia H., Kutikov A. et al. // PloS one. - 2015. - no 5. - pp. 1-12.

163. Xavier A. Animal Model for Glucocorticoid Induced Osteoporosis: A Systematic Review from 2011 to 2021 / Xavier A., Toumi H., Lespessailles E. // International journal of molecular sciences. - 2021. - no 1. - pp. 1-22

164. Xiong J. Soluble RANKL contributes to osteoclast formation in adult mice but not ovariectomy-induced bone loss / Xiong J., Cawley K., Piemontese M. et al. // Nature communications. - 2018. - no 1. - pp. 1-7.

165. Yanagisawa M. Molecular biology and biochemistry of the endothelins / M. Yanagisawa, T. Masaki // Trends in pharmacological sciences. - 1989. - no 9. - pp. 374-378.

166. Yarom N. Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: MASCC/ISOO/ASCO Clinical Practice Guideline / Yarom N., Shapiro C. L., Peterson D. E. et al. // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. -2019. - no 25. - pp. 2270-2290.

167. Yin J. Products of methotrexate during chlorination / Yin J., Niu Y., Shao B. // Journal of environmental sciences (China). - 2017. - no 55. - pp. 100-108.

168. Yousef M. A. Experimental Thromboprophylaxis with Low Molecular Weight Heparin After Microsurgical Revascularization / Yousef M. A., Dionigi P. // Journal of hand and microsurgery. - 2015. - no 2. - pp. 256-260.

169. Yuan H. Bu-Shen-Tong-Luo decoction prevents bone loss via inhibition of bone resorption and enhancement of angiogenesis in ovariectomy-induced osteoporosis of rats / Yuan H., Xiao L., Min W. et al. // Journal of ethnopharmacology. - 2018. - no 220. - pp. 228-238.

170. Zang X. Adipose-derived stem cells prevent the onset of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw through transforming growth factor p-1-mediated gingival wound healing / Zang X., He L., Zhao L. et al. // Stem cell research & therapy. - 2019.

- no 1. - p. 169.

171. Zheng G. Z. Meta-analysis comparing denosumab and zoledronic acid for treatment of bone metastases in patients with advanced solid tumours / Zheng G. Z., Chang B., Lin F. X. et al. // European journal of cancer care. - 2017. - no 6. - pp. 1-7.

172. Zi^tek Z. Endothelial Markers: Thrombomodulin and Von Willebrand Factor and Risk of Kidney Thrombosis After Transplantation // Transplantation proceedings.

- 2021. - no 5. - pp. 1562-1569.