Оптимизация подготовки эндометрия в криопротоколах у пациенток с многократными неудачными имплантациями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Вороная, Виктория Вячеславовна

• Вороная, Виктория Вячеславовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Вороная, Виктория Вячеславовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ИМПЛАНТАЦИОННЫЙ ПОТЕНЦИАЛ ЭНДОМЕТРИЯ И ЗНАЧЕНИЕ КРИОПРОТОКОЛОВ В ПРЕОДОЛЕНИИ ПОВТОРНЫХ НЕУДАЧ В ПРОГРАММАХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эволюция результативности вспомогательных

репродуктивных технологий

1.2. Динамика развития и перспективы криоконсервации в

структуре вспомогательных репродуктивных технологий

1.3. Многократные неудачи вспомогательных репродуктивных технологий

1.3.1. Роль имплантации эмбриона в структуре многократных неудач вспомогательных репродуктивных технологий

1.3.2. Механизмы имплантации как возможные предикторы многократных неудач вспомогательных репродуктивных технологий

1.3.3. «Окно имплантации» в аспекте повышения результативности имплантаций

1.3.4. Рецептивность эндометрия

1.3.5. Роль внутриматочной патологии в неудачных имплантациях

1.3.6. Роль толщины эндометрия в неудачных имплантациях

1.3.7. Роль соматического статуса пациентки в неудачных имплантациях

1.4. Перспективы оптимизации подготовки эндометрия в

криопротоколах у пациенток с многократными неудачными имплантациями в программах вспомогательных репродуктивных 33 технологий на современном этапе ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.1.1. Цикл диагностики

2.1.2. Цикл лечения

2.1.3. Цикл подготовки эндометрия без переноса

размороженного эмбриона

2.1.4. Цикл подготовки эндометрия с переносом

размороженного эмбриона

2.1.5. Цикл контроля после переноса размороженного

эмбриона

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинические методы исследования

2.2.2. Эхографические методы исследования

2.2.3. Эндоскопические методы исследования

2.2.4. Лабораторные методы исследования

2.2.5. Морфологические методы исследования

2.2.6. Статистические методы исследования 55 ГЛАВА 3. РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ И КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОК С МНОГОКРАТНЫМИ НЕУДАЧНЫМИ ИМПЛАНТАЦИЯМИ 57 ГЛАВА 4. ПРОСПЕКТИВНЫЙ ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ. ОСОБЕННОСТИ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С МНОГОКРАТНЫМИ НЕУДАЧНЫМИ ИМПЛАНТАЦИЯМИ В АНАМНЕЗЕ

4.1. Клиническая характеристика пациенток проспективной

группы исследования

4.2. Особенности гистероскопической картины у пациенток с

многократными неудачными имплантациями в анамнезе

4.3. Морфологическая структура эндометрия у пациенток с многократными неудачными имплантациями в анамнезе

4.4. Дифференцированный подход к ведению пациенток с многократными неудачными имплантациями в анамнезе в цикле лечения

4.5. Результаты исследования структуры эндометрия в цикле подготовки при различных вариантах назначения заместительной гормональной терапии без переноса размороженного эмбриона

4.5.1. Особенности эхографической структуры эндометрия при различных его схемах подготовки на заместительной гормональной терапии

4.5.2. Оценка уровня экспрессии рецепторов эндометрия к эстрогенам и маркера пролиферативной активности эндометрия (Ю-67) при различных его схемах подготовки на заместительной гормональной терапии в протоколах

подготовки эндометрия к переносу размороженного эмбриона

4.5.3. Особенности динамики эстрадиола крови в зависимости от препаратов заместительной гормональной терапии у пациенток с многократными неудачными имплантациями

4.6. Оценка эффективности предложенного алгоритма ведения пациенток с многократными неудачными имплантациями в анамнезе после переноса размороженного эмбриона

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация подготовки эндометрия в криопротоколах у пациенток с многократными неудачными имплантациями»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Согласно итоговому отчету о репродуктивном здоровье населения Российской Федерации за 2011 г. у 4,0 % женщин в возрасте от 15 до 44 лет установлен диагноз «бесплодие» [12]. Одним из наиболее эффективных методов лечения бесплодия являются вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), в числе которых перенос селективно выбранного размороженного эмбриона (бластоцисты). Однако, несмотря на все достижения в этом направлении, частота наступления беременности в программах переноса размороженных эмбрионов в расчете на цикл составляет - 38,6%, на перенос — 39,9 %, и не менее 40,0-45,0 % пациенток, даже после многократно проведенных криопереносов (2 и более) имеют неудачи имплантации эмбрионов (отрицательный результат) [25].

Одна из главных причин отрицательного результата в криопротоколах с многократными неудачными имплантациями остается проблема эндометрия [8]. Ключевым фактором, определяющим результативность программ ВРТ в криопереносах селективно выбранной бластоцисты, является его адекватная подготовка [110]. По данным литературы, контрольные гистероскопии с последующим выскабливанием полости матки и гистологическим исследованием у этих пациенток показывают изменения в эндометрии в 24,0-62,0 % случаях [8]. Нередко невозможность преодолеть патологию эндометрия приводит к необходимости переходить на программу суррогатного материнства.

Состояние рецепторного аппарата эндометрия в условиях подготовки эндометрия на заместительной гормональной терапии в криопротоколах ВРТ является отражением сложных и многофакторных процессов. С одной стороны, гормональные препараты оказывают существенное влияние на систему рецепторов [49, 158]. С другой - нарушения в рецепторном аппарате эндометрия, на фоне тех или иных приобретенных патологических состояний, могут привести

к недостаточной его восприимчивости к экзогенному гормональному воздействию [9, 109, 150]. В то же время, сведения о соотношениях между показателями экспрессии рецепторов эндометрия к различным по химической структуре эстрогенам при различных его схемах подготовки на заместительной гормональной терапии в криопротоколах противоречивы и фрагментарны.

Все вышеперечисленное указывает на актуальность проблемы повышения эффективности программ ВРТ с использованием размороженных эмбрионов, особенно у женщин с многократными неудачными имплантациями в анамнезе, и перспективность исследований в этой области.

Несмотря на немалое количество отечественных и зарубежных публикаций по проблеме неудачных имплантаций в криопротоколах ВРТ, литературные данные по выбору оптимальной схемы подготовки эндометрия практически отсутствуют, хотя необходимость в этом, на современном этапе не вызывает сомнений. Все это и определяет актуальность выбранного научного направления.

Степень разработанности темы исследования. Вопросу преодоления многократных неудачных имплантаций в программах ВРТ уделяется большое внимание как отечественными, так и зарубежными специалистами [14, 34, 35, 36, 40, 41, 42, 43, 50, 65, 118, 178]. Однако большинство исследований не затрагивают программы с использованием размороженных эмбрионов. Наличие принципиальных различий не позволяет транспонировать результаты исследований, полученных в программах ВРТ с использованием «свежих» эмбрионов, на программы с использованием размороженных эмбрионов. Единичные исследования по данной проблеме не отображают проблему многократных неудачных имплантаций в программах ВРТ с использованием размороженных эмбрионов в полном объеме и не позволяют ответить на вопросы, поставленные в данном исследовании.

Остается до конца нерешенным вопрос использования заместительной гормональной терапии при подготовке эндометрия к переносу размороженного эмбриона. Методические рекомендации и исследования по данной проблеме крайне ограничены. Российской Ассоциацией Репродукции Человека был

предпринят ряд мер, направленных на систематизацию и разработку алгоритмов использования эстрогенов в программах ВРТ, однако несмотря на широту представленных материалов, ряд вопросов остался незатронутым, в том числе клинические особенности влияния различных форм эстрогенов на эндометрий. Ближайшим по содержанию является исследования китайских ученых [63], однако особенности влияния различных форм эстрогенов на рецепторный статус эндометрия авторами изучены не были.

Ограниченные литературные данные и единичные исследования в рамках проблемы многократных неудачных имплантаций в программах переноса размороженных эмбрионов указывают на актуальность проведенного исследования и необходимость поиска новых путей решения данной проблемы.

Цель исследования. Повысить частоту наступления беременности в программах переноса размороженного эмбриона на заместительной гормональной терапии у пациенток с многократными неудачными имплантациями в анамнезе.

Задачи исследования:

1. Провести ретроспективный анализ частоты, причин и факторов риска многократных неудачных имплантаций в программах переноса размороженного эмбриона.

2. Проанализировать состояние репродуктивной системы у пациенток с многократными неудачными имплантациями в криопротоколах в анамнезе с целью их дальнейшего предупреждения.

3. Изучить морфологическую структуру эндометрия у пациенток с многократными неудачными имплантациями в криопротоколах в анамнезе.

4. Сравнить уровни экспрессии рецепторов эндометрия к эстрогенам и маркера пролиферативной активности эндометрия (Кь67) при различных его схемах подготовки на заместительной гормональной терапии в криопротоколах.

5. Оптимизировать схему подготовки эндометрия в криопротоколах у пациенток с многократными неудачными имплантациями в анамнезе и оценить ее клиническую эффективность.

Научная новизна. В работе впервые определены вероятные факторы риска, нарушающие имплантационный потенциал эндометрия и способствующие многократным неудачным имплантациям в протоколах переноса размороженного эмбриона.

Впервые выявлена и детально изучена структура морфофункциональных изменений эндометрия у пациенток с многократными неудачными имплантациями в протоколах переноса размороженного эмбриона.

Впервые проведен сравнительный анализ уровней экспрессии а-эстрогеновых рецепторов в эндометрии и пролиферативной активности клеток при различных его схемах подготовки на заместительной гормональной терапии в протоколах переноса размороженного эмбриона.

На основании полученных данных разработан и внедрен дифференцированный подход в тактике ведения пациенток с многократными неудачными имплантациями в протоколах переноса размороженного эмбриона в анамнезе.

Теоретическая и практическая значимость работы. Определены факторы риска и сформированы группы риска пациенток с многократными неудачными имплантациями в протоколах переноса размороженного эмбриона.

Разработан алгоритм диагностических мероприятий с целью повышения частоты наступления беременностей у пациенток с многократными неудачными имплантациями в протоколах переноса размороженного эмбриона в анамнезе.

Разработан алгоритм лечебных мероприятий, способствующих повышению результативности программ ВРТ с использованием размороженного эмбриона.

Методология и методы исследования. Клинические, инструментальные, биохимические, морфологические и статистические.

Объект исследования. Женщины с многократными неудачными имплантациями в криопротоколах в анамнезе.

Предмет исследования. Причины неудачных имплантаций в криопротоколах, морфологическая структура эндометрия у женщин с многократными неудачными имплантациями в криопереносах; уровни экспрессии

а-эстрогеновых рецепторов (а-ЭР) и маркера пролиферативной активности клеток эндометрия (Кь67) в различных схемах подготовки эндометрия на заместительной гормональной терапии в криопротоколах; предложенная схема подготовки эндометрия в криопротоколе у пациенток с многократными неудачными имплантациями в анамнезе.

Положения, выносимые на защиту:

1. Факторами риска развития многократных неудачных имплантаций в протоколах переноса размороженных эмбрионов являются: два и более гинекологических заболевания в анамнезе, два и более экстрагенитальных заболевания, два и более оперативных вмешательств на органах малого таза в анамнезе, два и более внутриматочных вмешательств в анамнезе, наличие в анамнезе одной и более беременностей с абортивным исходом, патоморфологические изменения в эндометрии, два и более фактора бесплодия, длительность бесплодия более 10 лет.

2. В основе многократных неудачных имплантаций в протоколах переноса размороженного эмбриона лежит морфофункциональная патология эндометрия. Прогностическим критерием успешной имплантации в протоколах переноса размороженного эмбриона является уровень экспрессии а-эстрогеновых рецепторов в эндометрии, не коррелирующий с уровнем эстрадиола крови.

3. Разработанный алгоритм лечебно-диагностических мероприятий позволяет увеличить результативность программ ВРТ с использованием размороженного эмбриона у пациенток с многократными неудачными имплантациями в протоколах переноса размороженного эмбриона в анамнезе.

Степень достоверности и апробация результатов.

Основные положения работы доложены и обсуждены на заседаниях: проблемной комиссии Медицинской академии имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского» и межкафедральном собрании сотрудников кафедр акушерства и гинекологии № 1 и № 2, кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФПКМК и ДПО (протокол № 4 от 30 мая 2018 года); на XX международной медико-

биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2017); XXX международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологического заболеваний» (Москва, 2017); научно-практической конференции для студентов и молодых ученых (Ялта, 2017); 89-й международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Теоретические и практические аспекты современной медицины» (Симферополь, 2017); XXVII международной конференции «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Санкт-Петербург, 2017); III Научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава, аспирантов, студентов и молодых ученых «Дни науки КФУ им. В. И. Вернадского» (Симферополь, 2017); Международном конгрессе «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии» (Судак, 2017, 2018).

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 4 поименованных в перечне Высшей аттестационной комиссии (ВАК).

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 177 страницах компьютерного текста (Time New Roman 14) и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, раздела обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Список цитируемой литературы включает 182 источников, из которых 62 на русском языках, 120 на иностранных языках. Работа иллюстрирована 45 таблицами, 32 рисунками.

ГЛАВА 1

ИМПЛАНТАЦИОННЫЙ ПОТЕНЦИАЛ ЭНДОМЕТРИЯ И ЗНАЧЕНИЕ КРИОПРОТОКОЛОВ В ПРЕОДОЛЕНИИ ПОВТОРНЫХ НЕУДАЧ В ПРОГРАММАХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эволюция результативности вспомогательных репродуктивных технологий

ХХ век ознаменовался множеством экспериментов в области оплодотворения яйцеклетки человека во всем мире — J. Rock, M. F. Menkin (США, 1944 г.) [161], L. Shetteles (США, 1953-1955 г.) [108], Г. Н. Петров (СССР, Крым, 1955-1959 гг.) [47, 48]). В 1978 г. эмбриолог Edwards R. совместно с гинекологом Steptoe P. достигли успеха 25 июля в Олдхеме (Великобритания) в Bourn Hall Clinic, завершилась родами первая беременность, полученная путем экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Первые попытки ЭКО характеризовались высоким процентом неудач, а беременности носили спорадический характер. Последовавшие в 80-х и 90-х годах множественные открытия в области репродукции человека и усовершенствования технологии ЭКО (использование в схемах индукции суперовуляции (ИСО) гонадотропинов, разработка и внедрение микрохирургической эпидидимальной аспирации сперматозоидов (MEZA) (1988 г.), технологии экстракорпорального созревания яйцеклетки (IVM) (1990 г.), предимплантационной генетической диагностики (ПГД) (1989-1990 гг.), вспомогательного хетчинга (1992 г.), интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ) (1992 г.), тестикулярной экстракции сперматозоидов из яичка (TESE) (1995 г.)), позволили уже к концу 90-х годов достигнуть эффективность 26,0-30,0 %. В 1999 г. Европейское Общество по вопросам репродукции человека и эмбриологии

(ESHRE) сообщало о проведении 258 460 циклов ВРТ (соответственно в ЭКО 125 370, ИКСИ 95 221), результативность которых в расчете на перенос эмбрионов составляла соответственно 27,7 % и 27,9 % [147]. По данным Регистра ВРТ Российской Ассоциации репродукции человека (РАРЧ) в 2000 году в России было проведено 6 003 циклов ВРТ (ЭКО — 74,3 %, ИКСИ 25,7 %), процент наступления беременности, в расчете на перенос эмбриона, составил соответственно 30,4 % и 28,3 % [24].

1.2. Динамика развития и перспективы криоконсервации в структуре вспомогательных репродуктивных технологий

Исследования в области криоконсервации биологических объектов были начаты еще в конце XIX века (земноводные и пресмыкающиеся), однако прорыв в области замораживании и переносе размороженных человеческих эмбрионов (РЭ) произошел только в 1990 г. и ознаменовался рождением первого в мире ребенка в результате криоконсервации дробящихся эмбрионов.

По данным Регистра ВРТ РАРЧ за 2000 г. программы с использованием РЭ составляли всего 5,6 % в структуре ВРТ, частота наступления беременности, в расчете на перенос РЭ, составляла 17,9 % [24]. В тот период во всех странах Европы и мира, в том числе и России, перенос одного эмбриона осуществлялся в 11,9 % случаев, двух — 39,2 %, трех— 39,6 % и более четырех — 9,3 %.

В 2000 году профессор М. Kuwayama (Япония) совершил прорыв в области криоконсервации эмбрионов (и ооцитов). Усовершенствованная им технология витрификации и создание метода сверхбыстрого замораживания с использованием криопротекторного раствора, позволило избежать при охлаждении кристаллизации и последующего повреждения эмбрионов. Использования данной технологии позволило достигнуть приблизительно 90,0 % выживаемости эмбрионов (по данным Kuwayama М. et а1. — 90,0 %, Panagiotidis Т et а1. — 84,1 %, Stehlik Е. I et а1. — 100,0 %, СоЬо А. et а1. — 95,7 %) [144, 146].

Технология витрификации позволяет сохранять у размороженных эмбрионов имплантационный потенциал, аналогичный «свежим» [146], и позволяет избегать осложнений, связанных с синдромом гиперстимуляции яичников (СГЯ), а также детально моделировать программу, избегая отмены переноса эмбрионов ввиду неадекватного роста эндометрия, осложнений после пункции в виде кровотечения, повышенного уровня прогестерона крови в день триггера или любых других незапланированных событий [142, 147]. Все это обуславливает безопасность и практичность использования размороженных эмбрионов.

По данным Регистра ВРТ (РАРЧ) в 2015 году переносы РЭ составили 22,9 % от программ ЭКО, ИКСИ (в 2000 г. — 5,6 %), а процент наступления беременностей на перенос эмбриона (ПЭ) в программах ЭКО, ИКСИ составил 37,6 %, для РЭ — 39,9 % (в 2000 г. наступление беременности в циклах ЭКО составлял 30,4 %, ИКСИ — 28,3 %, РЭ — 17,9 %) [22, 25] (Рисунок 1.1).

Д ЭКО, ИКСИ —РЭ

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

Рисунок 1.1 — Динамика показателей частоты наступления беременности в циклах ЭКО, ИКСИ и криоциклах по данным РАРЧ за 2000-2015 гг.

Немаловажным является экономический аспект — общая стоимость (в долларах США), связанная с проведением цикла ЭКО, ИКСИ значительно выше в группе с использованием «свежих» эмбрионов (23 059 72 ±2 347 02), по

сравнению с РЭ (19 156 73 ±1 732 99), что делает политику криоконсервации всех эмбрионов экономически эффективной стратегией [102].

Исследования последних лет также отмечают определенные клинические преимущества протекающих беременностей, наступивших в результате переноса РЭ, а также снижение акушерской и перинатальной заболеваемости и смертности [99, 102, 111, 143, 145].

Достигнутые в сфере криоконсервации успехи зародили тенденцию перевода всех «свежих» протоколов в «крио» (Рисунок 1.2), сформулировав стратегию, цель которой в помещении эмбриона в более выгодную внутриматочную среду, без негативного влияния гормонального фона на рецептивность эндометрия, что неизбежно при проведении «свежих» протоколов[102, 112].

80,00% 60,00% 40,00% 20,00% 0,00%

Рисунок 1.2 — Изменение структуры циклов ВРТ по данным РАРЧ

за 2000-2015 гг.

На фоне стремительного развития и популяризации программ с использованием РЭ, на первый план постепенно выходит проблема многократных неудачных имплантаций (МНИ). Несмотря на значительное увеличение результативности программ ВРТ, в том числе с использованием РЭ, частота наступления беременностей в которых в 2015 г. превысила частоту наступления беременностей в «свежих» циклах [25], результат более 60,0 % переносов РЭ на сегодняшний день остается отрицательным [25].

□ ЭКО ПИКСИ ПРЭ

2000200120022003200420052006200720082009201020112012201320142015

1.3. Многократные неудачи вспомогательных репродуктивных технологий

1.3.1. Роль имплантации эмбриона в структуре многократных неудач вспомогательных репродуктивных технологий

Этиопатогенез МНИ сложен и зависит от множества факторов, основные из которых — эмбриональный и имплантационный.

После переноса визуально здоровых эмбрионов, по данным литературы, имплантация не наступает почти в 70,0 % случаев. После проведения ПГД и исключения негативного влияния вероятных факторов, нарушающих имплантацию эмбриона, данную ситуацию расценивают как сбой на этапе имплантации эмбрионов [41]. Учитывая ограниченное число показаний к проведению ПГД и высокую стоимость данной процедуры, а также необходимость витрификации эмбрионов с последующим переносом в криоцикле, поводом для исключения эмбриологического фактора зачастую служит визуальная оценка качества эмбрионов, что может искажать данные статистики. Качество эмбрионов на стадии дробления оценивается по наличию фрагментации цитоплазмы и количеству бластомеров [73]. По результатам анализа Европейского регистра ESHRE за 2001 год установлено, что перенос эмбрионов с рано наступившим первым делением и быстрыми темпами дробления, имеющих на 3-й день более семи бластомеров одинаковой формы, равного размера с наличием менее 15,0 % цитоплазматических фрагментов, ассоциируется с высокой частотой имплантаций и беременностей в циклах ЭКО [26, 94]. Качество бластоцисты оценивается на 5-й день с помощью оценки степени экспансии, а также качества развития трофэктодермы и внутриклеточной массы [7, 94]. При этом, перенос бластоцисты хорошего качества, по данным литературы, увеличивает эффективность эмбриотрансфера в 1,5-2 раза и ассоциируется с частотой беременности 50,0-60,0 % [17, 94, 104]. Несмотря на указанные сложности в оценке истинного качества эмбриона и исключения влияния эмбрионального фактора на исход имплантации, большинство исследователей

высказываются о преобладании имплантационного фактора в структуре неудачных имплантаций.

Оценка состояния эндометрия и выявление значимых и применимых в широкой практике показателей, прогнозирующих исход имплантации, несомненно внесет значительный вклад в изучение проблемы МНИ в программах ВРТ и позволит разработать специфические методы ведения пациенток, способствующие оптимизации подготовки эндометрия к переносу РЭ и повышению результативности программ ВРТ с использованием РЭ.

1.3.2. Механизмы имплантации как возможные предикторы многократных неудач вспомогательных репродуктивных технологий

Имплантация эмбриона представляет собой взаимодействие структур, генетически и иммунологически отличных, и включает в себя каскад молекулярных и клеточных взаимодействий, регулируемых пара- и аутокринными факторами. По ряду причин, как материально-технических, так и религиозно-этических, многие аспекты имплантации человеческого эмбриона и задействованные в этом механизмы, на данном этапе недоступны для изучения и понимания.

Изучение этиологии и патогенеза МНИ невозможно без понимания механизмов имплантации эмбриона в эндометрий. Имплантация происходит в три этапа: аппозиция, адгезия и инвазия. Нарушения на любом из указанных этапов влечет за собой последовательные нарушения и способствует неудачной имплантации [30, 37, 38, 45, 53, 123].

Значительное влияние на процесс имплантации оказывают ранние стадии дробления и развития эмбриона, а также его микроокружение. Секреция фолликулярной и трубной жидкостей, участвующих в заключительных этапах созревания ооцитов, модулируется присутствием эмбриона [95, 132, 133, 140, 152]. Сигнальные молекулы, выделяемые фидерными клетками, в числе которых эмбриотропные факторы, цитокины, факторы роста и другие, в частности металлотионеины, элиминирующие эмбриотоксические факторы (тяжелые

металлы, аммиак, свободные радикалы и другие) оказывают благоприятное воздействие на развитие эмбрионов [3]. В ряде исследований было показано, что повышение уровня лейкемия-ингибирующего фактора (LIF) во внутриматочном секрете на 26-ой день стимулированного цикла значительно снижает вероятность благополучного исхода имплантации [42, 86, 129]. Долгое время причиной преимплантационных потерь в циклах ВРТ с культивированием эмбрионов in vitro была неполноценность преимплантационного эмбриона в результате отсутствия воздействия микроокружения. Использование для культивирования эмбрионов сред, насыщенных факторами роста и цитокинами, а также ко-культивирование с клетками эндометрия матери, позволило решить эту проблему в настоящее время [23].

Началом процесса имплантации считают хетчинг — исчезновение блестящей оболочки оплодотворенной яйцеклетки, обеспечивающее экспрессию специфических поверхностных рецепторов и секрецию сигнальных молекул, вовлекающихся в дальнейшие этапы имплантации [62, 96]. Вначале первой фазы имплантации, аппозиции или фазы «свободной бластоцисты», происходит обмен сигнальными молекулами между первичным трофобластом и поверхностным эндометрием матки [8, 45, 53, 163]. Данное взаимодействие представляет собой основу дальнейшей синхронизации созревания эндометрия и развития эмбриона [45, 123, 141]. Характерными для фазы аппозиции являются множественные стромально-эпителиальные перестройки, в основе которых воздействие пиноподий и растворимых медиаторов — цитокинов, хемокинов (интерлейкин 8 (IL-8), моноцитарный хемотаксический протеин (MCP-1), цитокин A5 (RANTES) и пр.) и циклооксигеназ (COX) COX-1 и COX-2, регулирующих биосинтез простагландинов. Сближению бластоцисты с поверхностью эндометрия также способствует электроотрицательный заряд на поверхности эпителиальных клеток [18].

Переход фазы аппозиции в фазу адгезии достаточно условен и характеризуется установлением многочисленных контактов между первичным трофобластом и эндометрием [28, 163, 179]. Решающее значение в фазе адгезии

играют входящие в структуру эндометрия активные гликопротеиновые фракции и карбогидраты (в частности муцин-1 (МиС-1)), L-селектин и его олигосахаридный лиганд, а также молекулы адгезии пиноподий (гепаринсвязывающий эпидермальный фактор роста и трофинин) [3, 20, 74, 83, 86, 89, 92, 109, 116, 135, 158, 163, 172]. Хорошо изученными в аспекте имплантации являются интегрины, в частности интегрин аУр3, снижение экспрессии которого обнаружено при частых неудачных имплантациях у женщин с эндометриозом [122]. Ряд исследований также выявил снижение экспрессия МИС-1 в среднюю лютеиновую фазу у пациенток с повторными потерями беременности и повышение частоты носительства короткого варианта аллеля МИС-1 у пациенток с повторными имплантационными потерями [20, 35, 38], что позволяет делать выводы о непосредственном участии молекулы МИС-1 в процесс адгезии [113, 133].

Инвазия эмбриона характеризуется активной секрецией протеолитических ферментов (серин-протеаз, катепсинов, коллагеназ, желатиназ, стромелизинов, мембранных металлопротеиназ и другие). Активный протеолиз, в свою очередь, запускает воспалительноподобный процесс децидуолизации [45, 91, 123], что и позволяет трофобласту проникнуть в строму матки.

Помимо морфологического субстрата большую роль в имплантации эмбриона играют временные рамками, так называемые «окно имплантации».

1.3.3. «Окно имплантации» в аспекте повышения результативности имплантаций

В 1995 году группой исследователей, возглавляемой G. De1age, было установлено, что имплантация эмбриона в эндометрий возможна только в ограниченный интервал времени, характеризующийся наибольшей рецептивностью эндометрия [2, 13, 34, 38, 62]. Данный временной промежуток был назван «окно имплантации».

Принято считать, что в естественном 28-ми дневном овариально-менструальном цикле (ОМЦ) у фертильных женщин «окно имплантации»

соответствует 21-24-му дню менструального цикла (МЦ) [13, 19, 87, 173]. В циклах ЭКО с проведением ИСО отмечено «преждевременное открытие» «окна имплантации» на 18-20-й день МЦ [97]. Период «открытия» «окна имплантации» составляет в среднем 48 часов и соответствует средней стадии секреции [34, 128, 73].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Вороная, Виктория Вячеславовна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамова, В. Н. Значение иммуногистохимического исследования при патологии эндометрия у пациенток с неудачами в программах вспомогательных репродуктивных технологий / В. Н. Абрамова, С. Н. Гайдуков, А. Н. Тайц // Педиатрия. - 2017. - Т. 8, №. 1. - С. 82-88.

2. Агаджанова, Л. Эндометриальные пиноподии, как маркеры имплантации человека (обзор литературы) / Л. Агаджанова // Проблемы репродукции. - 2004. - № 3. - С. 24-26.

3. Алешкин, В. А. Иммунология репродукции: пособие для врачей, ординаторов и научных работников / В. А. Алешкин, А. Н. Ложкина, Э. Д. Загородняя. - Чита, 2004. - 79 с.

4. Аллельный полиморфизм генов некоторых цитокинов у пациенток с неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения / М. В. Белокурова, Л. М. Самоходская, М. П. Крамаренко [и др.] // Акушерство и гинекология. -

2014. - Т. 4, № 2. - С. 62-66.

5. Аномальное гиперметилирование генов Н0ХА10 и НОХА11 при бесплодии, ассоциированном с хроническим эндометритом / Г. Т. Сухих, А. И. Осипьянц, Л. И. Мальцева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. - Т. 12. - С. 69-73.

6. Аномальные маточные кровотечения (АМК) - современные возможности оптимизации тактики лечения / Ю. Ю. Табакман, А. Г. Солопова, А. Х. Биштави [и др.] // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2016. - Т. 10, № 1. - С. 123-128.

7. Аполихин, О. И. Современная демографическая ситуация и проблемы улучшения репродуктивного здоровья населения России / О. И Аполихин, Н. Г. Москалева, В. А. Комарова // Экспериментальная и клиническая урология. -

2015. - № 4. - С. 4-14

8. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению / Под ред. В. И. Кулакова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 774 с.

9. Вартанян, Э. В. Преодоление повторных неудач ВРТ: дис. ... д-ра. мед. наук: 14. 01. 01 / Вартанян Эмма Врамовна. - М., 2012. - 242 с.

10. Веселовский, В. В. Случай успешного ремоделирования эндометрия трансдермальной формой натурального эстрадиола - Дивигелем /

B. В. Веселовский, Т. Д. Задорожная, О. А. Берестовой // Здоровье женщины. -2004. - Т. 17, № 1. -С. 78.

11. Волкова, Л. В. Клинико-диагностическое значение сосудисто-эндотелиального фактора роста при неудачных попытках ЭКО / Л. В. Волкова, О. С. Аляутдина // Акушерство и гинекология. - 2011. - Т. 4. - С. 126-129.

12. Воспалительные заболевания органов малого таза: влияние на репродуктивное состояние женщин, перспективы лечения / Т. Н. Савченко, А. З. Хашукоева, И. Ю. Ильина [и др.] // Лечащий врач. - 2014. - № 12. - С. 8-11.

13. Гайдуков, С. Н. Современный взгляд на проблему рецептивности и тонкого эндометрия в программах ВРТ (обзор литературы) / С. Н. Гайдуков, Ю. К. Боярский, Н. А. Пальченко // Проблемы репродукции. - 2013. - Т. 4. -

C. 51-60.

14. Горбачева, Т. И. Предикторы эффективности экстракорпорального оплодотворения у пациенток с хроническим эндометритом: дис. . канд. мед. наук: 14. 00. 01 / Горбачева Татьяна Ивановна. - Кемерово, 2013. - 160 с.

15. Горшинова, В. К. Персонализация программы экстракорпорального оплодотворения у женщин с избыточной массой тела и ожирением на основании оценки функциональной активности митохондриального аппарата: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Горшинова Виктория Константиновна. - М., 2016. - 148 с.

16. Гублер, Е. В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е. В. Гублер, А. А. Генкин. - Л.: Медицина, 1973. - 144 с.

17. Гюльмамедова, И. Д. Проблемы имплантации в программе IVF (обзор литературы) / И. Д. Гюльмамедова, О. К. Межова // Новости медицины и фармации. - 2008. - № 253. - С. 17-27.

18. Зазулина, Я. А. Многофакторный анализ предикторов результативности метода экстракорпорального оплодотворения на этапе имплантации эмбриона / Я. А. Зазулина, О. В. Самыкина, В. А. Мельников // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2015. - Т. 17, № 2. - С. 304-309.

19. Закрытое окно / И. О. Маринкин, В. М. Кулешов, Н. А. Илизарова [и др.] // Status Praesens. - 2014. - Т. 6, № 23 (12). - С. 74-80.

20. Илизарова, Н. А. Привычное невынашивание беременности: патоморфологический анализ эндометрия, клинические особенности и обоснование стратегии терапии: автореф. дис. ...д-ра. мед. наук: 14.00.15, 14.00.01 / Илизарова Наталья Александровна. - Новосибирск, 2009. - 29 с.

21. Иммуногистохимическая характеристика рецептивности эндометрия в циклах ЭКО / Д. А. Ниаури, А. М. Гзгзян, И. М. Кветной [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 9. - С. 44-49.

22. Имплантационные потери в программах ЭКО: роль наследственной и приобретенной тромбофилии (обзор литературы) / Т. А. Охтырская, К. А. Яворовская А. В. Шуршалина [и др.] // Проблемы репродукции. - 2010. - № 2. - С. 53-55.

23. Ко-культивирование эмбриона человека с эндометрием оптимизация экстракорпорального оплодотворения / Э. К. Айламазян, А. О. Дурнова, В. О. Полякова [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - Т. LXI, № 4. - С. 16-22.

24. Корсак, В. С. Мониторинг ВРТ 2000 г.: Регистр ВРТ (РАРЧ) / В. С. Корсак. - М., 2000. - С. 6.

25. Корсак, В. С. Мониторинг ВРТ 2015 г.: Регистр ВРТ (РАРЧ) / В. С. Корсак. - СПб., 2017. - С. 20 - 48.

26. Крстич, Е. В. Влияние качества ооцитов и состояния овариального резерва на терапевтический потенциал экстракорпорального оплодотворения у пациенток позднего репродуктивного возраста / Е. В. Крстич, М. Крстич,

B. Н. Юдаев // Альманах клинической медицины. - 2014. - № 31. - С. 70 -75.

27. Крылова, Ю. С. Иммуногистохимические критерии имплантационной восприимчивости эндометрия: дис. ... канд. мед. наук: 14.03.02 / Крылова Юлия Сергеевна. - СПб, 2015. - 123 с.

28. Крылова, Ю. С. Рецептивность эндометрия: молекулярные механизмы регуляции имплантации / Ю. С. Крылова, И. М. Кветной, Э. К. Айламазян // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - Т. 62, № 2. - С. 63-74.

29. Кузьмичев, Л. Н. Экстракорпоральное оплодотворение. Информация к размышлению / Л. Н. Кузьмичев, Ю. А. Штыря // М.: Издательство СИМК, 2012. - 128 с.

30. Лечение женского и мужского бесплодия / Под ред. В. И. Кулакова, Б. В. Леонова, Л. Н. Кузьмичева. - М.: МИА, 2005. - 592 с.

31. Локальная лимфотропная иммунотерапия как новый подход к лечению хронического эндометрита / И. В. Ярема, Ш. М. Гайнулин, А. И. Марченко [и др.] // Вестник лимфологии. - 2013. - № 4. - С. 18-24.

32. Лызикова, Ю. А. Хронический эндометрит как причина нарушений репродуктивной функции у женщин / Ю. А. Лызикова // Проблемы здоровья и экологии. - 2015. - Т. 3, № 45. - С. 9-16.

33. Манухин, И. Б. Комплексное лечение хронических эндометритов у женщин с привычным невынашиванием беременности / И. Б. Манухин, Т. П. Захарова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2001. - Т. 3, № 5. -

C. 54-55.

34. Мартынова, А. Е. Морфофункциональное состояние эндометрия и исходы программы экстракорпорального оплодотворения у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием и миомой матки: дис. . канд. мед. наук: 14. 01. 01 / Мартынова Анна Евгеньевна. - М., 2013. - 115 с.

35. Маслова, М. А. Подготовка пациенток с бесплодием к программе экстракорпорального оплодотворения с учетом молекулярно-генетических маркеров в эндометрии: дис. ... канд. мед. наук: 14. 01. 01 / Маслова Майя Анатольевна. - М., 2015. - 156 с.

36. Машкова, Т. Я. Клиническое значение определения факторов ангиогенеза, генетических и приобретенных форм тромбофилиии в системе мероприятий профилактики повторных неудач ЭКО: дис. ... канд. мед. наук: 14. 00. 01 / Машкова Тамара Якобовна. - М., 2016. - 132 с.

37. Молекулярно-биологические аспекты имплантации у человека и животных / А. Б. Егорова, А. В. Светлаков, М. В. Яманова [и др.] // Проблемы репродукции. - 2002. - Т. 2. - С. 16-28.

38. Молекулярно-генетические аспекты процесса имплантации у пациенток программы экстракорпорального оплодотворения (обзор литературы) / М. А. Охрименко, Д. А. Хачатурян, В. Ю. Смольникова [и др.] // Гинекология. -2013. - Т. 5. - С. 51-55.

39. Молекулярные и морфологические аспекты нарушений рецептивности эндометрия при хроническом эндометрите / Е. А. Коган, Т. А. Демура, В. Я. Водяной [и др.] // Архив патологии. - 2012. - Т. 74, №. 3. -С. 15-27.

40. Монастырная, О. А. Значение оценки гормонального профиля репродуктивной системы женщин в повышении эффективности ЭКО: дис. ... канд. мед. наук: 14. 00. 01 / Монастырная Ольга Аркадьевна. - М., 2016. - 154 с.

41. Носенко, Е. Н. Рецепторный статус эндометрия у бесплодных женщин с неудачными попытками вспомогательных репродуктивных технологий в анамнезе / Е. Н. Носенко, А. И. Саенко, И. Г. Постолюк // Таврический медико-биологический вестник. - 2013. - Т. 16, № 2 (2). - С. 80-82.

42. Носенко, Е. Н. Экспрессия лейкемию ингибирующего фактора и альфа-У-бета-3-интегринов в эндометрии женщин с неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона в период предполагаемого окна имплантации // Е. Н. Носенко, А. И. Саенко,

И. Г. Постолюк // Медико-социальные проблемы семьи. - 2011. - Т. 16, № 3. -С. 51-54.

43. Особенности формирования пиноподий в эндометрии в зависимости от наличия в нем хронических воспалительных и гиперпролиферативных процессов у женщин хороших ответчиков с неудачными попытками вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в анамнезе / Е. Н. Носенко, А. И. Саенко, О. И. Парницкая [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - Т. 6. - С. 1158-1159.

44. Оценка рецептивности эндометрия у пациенток с безуспешными программами экстракорпорального оплодотворения в анамнезе / М. М. Левиашвили, Т. А. Демура, Н. Г. Мишиева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2012. - Т. 4, №. 1. - С. 65-70.

45. Пальцев, М. А. Руководство по нейроиммуноэндокринологии: учебник для студентов медицинских вузов / М. А. Пальцев, И. М. Кветной // Изд. 3-е, доп. и расш. - М.: Шико, 2014. - 748 с.

46. Патогенетические особенности макротипов хронического эндометрита / Е. Р. Виктор, Ю. А. Петров, Е. А. Калинина [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2017. - Т. 98, № 1. - С. 27-34.

47. Петров, Г. Н. Оплодотворение и первые стадии дробления яйца человека вне организма / Г. Н. Петров // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1958. - Т. 35, № 1. - С. 88-91.

48. Петров, Г. Н. Оплодотворение яйцеклеток у человека вне организма / Г. Н. Петров // Труды Крымского мединститута. - 1957. - Т. 17. - С. 25-26.

49. Подзолкова, Н. М. Особенности ВРТ у пациенток с ожирением (обзор литературы) / Н. М. Подзолкова, М. Б. Аншина, Ю. А. Колода // Проблемы репродукции. - 2008. - № 4. - С.35-38.

50. Порубова, Я. П. Клинико-лабораторные и морфологические особенности состояния эндометрия при бесплодии у пациенток с неудачами вспомогательных репродуктивных технологий в анамнезе: дис. ... канд. мед. наук: 14. 00. 01 / Порубова Янина Петровна. - Хабаровск, 2014. - 173 с.

51. Предгравидарная подготовка эндометрия у женщин с неспецифическим хроническим эндометритом и нарушением репродуктивной функции / Е. А. Михнина, Н. И. Давыдова, Е. К. Комаров [и др.] // Всероссийский конгресс «Амбулаторно-поликлиническая практика — новые горизонты»: сборник тезисов 29.03 - 02. 04. 2010, г. Москва. - М., 2010. - С. 227-228.

52. Применение эстрогенов в программах ВРТ: научно-практические рекомендации Российской Ассоциации Репродукции Человека. - М., 2015. - 24 с.

53. Радзинский, В. Е. Гинекология / В. Е. Радзинский, А. М. Фукс // М.: Медицинское информационное агенство, 2005. - 615 с.

54. Репродуктивное здоровье населения России 2011: резюме отчета / Федер. служба гос. статистики (Росстат); - Офиц. изд. - М.: Статистика России, 2012. - 58 с.

55. Рудакова, Е. Б. Новые возможности диагностики внутриматочной патологии в программах вспомогательных репродуктивных технологий / Е. Б. Рудакова, П. В. Давыдов, В. В. Давыдов // Лечащий врач. - 2013. - Т. 11. -С. 10-14.

56. Рудакова, Е. Б. Хронический эндометрит в аспекте результативности программ экстракорпорального оплодотворения / Е. Б. Рудакова, О. А. Лобода // Лечащий врач. - 2012. - № 1. - С. 22-24.

57. Сметник, В. П. Неоперативная гинекология: руководство для врачей /

B. П. Сметник, Л. Г. Тумилович // 3-е издание, перераб. и доп. - М.: Медицинское информационное агентство, 2005. - 632 с.

58. Суханова, Л. П. Современные тенденции репродуктивного процесса и организации службы родовспоможения в России / Л. П. Суханова, М. С. Скляр, Г. Ю. Уткина // Здравоохранение Российской Федерации. - 2008. - № 5. -

C. 37-42.

59. Таболова, В. К. Влияние хронического эндометрита на исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий: морфо-функциональные и молекулярно-генетические особенности / В. К. Таболова, И. Е. Корнеева // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 10. - С. 17-22.

60. Таболова, В. К. Клиническое и молекулярно-генетическое обоснование подготовки эндометрия при хроническом эндометрите в программах вспомогательных репродуктивных технологий: дис. ... канд. мед. наук: 14. 00. 01 / Таболова Виктория Кимовна. - М., 2016. - 160 с.

61. Хронический эндометрит, эндокринная функция яичников и рецептивность эндометрия: есть ли связь? / Е. Л. Казачков, И. Г. Хелашвили, Э. А. Казачкова [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана.

- 2014. - № 5. - С. 20 - 23.

62. Шуршалина, А. В. Морфо-функциональные перестройки эндометрия в «окно имплантации» / А. В. Шуршалина, Т. А. Демура // Акушерство и гинекология. - 2011. - Т. 7, № 2. - С. 9-13.

63. Application of Femoston in hormone replacement treatment-frozen embryo transfer and its clinical outcomes / W. Xu, F. Zhou, C. Li [et al.] // National Medical Journal of China. - 2013. - Vol. 93, № 47. - P. 3766-3769.

64. A proteomic analysis of the endometrium in obese and overweight women with recurrent miscarriage: preliminary evidence for an endometrial defect / M. Metwally, R. Preece, J. Thomas [et al.] // Reproductive Biology and Endocrinology

- 2014. - Vol. 5, № 12. - P. 75.

65. A Randomized Trial to Evaluate the Effect of Local Endometrial Injury on the Clinical Pregnancy Rate of Frozen Embryo Transfer Cycles in Patients With Repeated Implantation Failure / E. S. Tehraninejad, M. Dashti, B. Hossein-Rashidi [et al.] // Journal of Family & Reproductive Health. - 2016.- Vol. 10, № 3. - P. 108-114.

66. Achilles, S. L. Endometrial plasma cells: do they indicate subclinical pelvic inflammatory disease? / S. L. Achilles, A. J. Amortegui, H. C. Wiesenfeld // Sexually Transmitted Infections. - 2005. - Vol. 32, № 3. - P. 185-188.

67. Activity of moxifloxacin against the urogenital mycoplasmas Ureaplasma spp., Mycoplasma hominis and Mycoplasma genitalium and Chlamydia trachomatis / C. M. Bebear, B. de Barbeyrac, S. Pereyre [et al.] // Clinical Microbiology and Infection. - 2008. - Vol. 14, № 8. - P. 801-805.

68. Adipokines and the female reproductive tract / M. Reverchon, R. Christelle, B. Michael [et al.] // International Journal of Endocrinology. - 2014. - P. 232-254.

69. Altman, D. G. Statistics with confidence. Confidence intervals and statistical guidelines / D. G. Altman, D. Machin, T. N. Bryant, M. J. Gardner. - Bristol: BMJ Books, 2003. - 240 p.

70. Amui, J. Successful twin pregnancy in a donor oocyte recipient despite a maximum endometrial thickness in the late proliferative phase of 4 mm / J. Amui, J. H. Check, R. Cohen // Clinical & Experimental Obstetrics & Gynecology. - 2011. -Vol. 38. - P. 328-329.

71. Apparao, K. B. Osteopontin and its receptor alphavbeta(3) integrin are coexpressed in the human endometrium during the menstrual cycle but regulated differentially / K. B. Apparao, M. J. Murray, M. A. Fritz // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2001. - Vol. 86. - P. 4991 - 5000.

72. Bagot, C. N. Alteration of manetral HOX 10 expression by in vitro gene transfection affects implantation / C. N. Bagot., P. J. Troy, H. S. Taylor // Gene Therapy. - 2000. - Vol. 7. - P. 1738-1384.

73. Bielanska, M. Chromosomal mosaicism throughout human preimplantation development in vitro: incidence, type, and relevance to embryo outcome / M. Bielanska,

5. L. Tan // Human Reproduction. - 2002. - № 17. - P. 413-419.

74. Bourgain, C. The endometrium in stimulated cycles for IVF / C. Bourgain, P. Devroey // Human Reproduction Update. - 2003. - Vol. 9, № 6. - P. 515-522.

75. Brosens, J. Submucous and outer myometrium leiomyomas are two distinct entities / J. Brosens, R. Campo, S. Gordts // Fertility and sterility. - 2003. - Vol. 79, №

6. - P. 1452-1454.

76. Bulletti, C. Myomas, pregnancy outcome, and in vitro fertilisation / C. Bulletti, D. Ziegler, P. Levi Setti // Annals of the New York Academy of Sciences. -2004. - Vol. 1034. - P. 84-92.

77. Cakmak, H. Molecular mechanisms of treatment resistance in endometriosis: the role of progesterone-hox gene interactions / H. Cakmak, H. S. Taylor // Seminars in Reproductive Medicine. - 2010. - Vol. 28, № 1. - P. 69-74.

78. Carp, H. J. A. Anti-phospholipid antibodies and infertility / H. J. A. Carp // Clinical Reviews in Allergy & Immunology- 2007. - Vol. 32. - P. 159-161.

79. Casini, M. L. Effect of the position of fibroids on fertility / M. L. Casini, F. Rossi, R. Agostini, V. Unfer // Gynecological Endocrinology. - 2006. - № 22. - P. 106-109.

80. Chronic endometritis: correlation among hysteroscopic, histologic, and bacteriologicfindings in a prospective trial with 2190 consecutive office hysteroscopies / E. Cicinelli, D. De Ziegler, R. Nicoletti [et al.] // Fertility and sterility. - 2008. - Vol. 89, № 3. - P. 677-684.

81. Circulating level of macrophage colony-stimulating factor can be predictive for human in vitro fertilization outcome / A. Salmassi, L. Mettler, W. Jonat [et al.] // Fertility and sterility. -2010. - Vol. 93, № 1. - P. 116-123.

82. Clinical efficacy of body mass index as predictor of in vitro fertilization and embryo transfer outcomes / S. Y. Ku, S. D. Kim, B. C. Jee [et al.] // Journal of Korean Medical Science. - 2006. - Vol. 21. - P. 300-303.

83. Coexpression of pinopodes and leukemia inhibitory factor, aswell as its receptor, in human endometrium / L. Aghajanova, A. Stavreus-Evers, Nikas Yat [et al.] // Fertility Sterility - 2003. - Vol. 79, № 1. - P. 808-814.

84. Cohen, M. A. Donor age is paramount to success in oocyte donation / M. A. Cohen, S. R. Lindheim, M. V Sauer // Human Reproduction. - 1999. - Vol. 14, № 11. - P. 2755-2758.

85. Combined analysis of endometrial thickness and pattern in predicting outcome of in vitro fertilization and embryo transfer: a retrospective cohort study / S. L. Chen, F. R. Wu, C. Luo [et al.] // Reproductive Biology and Endocrinology. -2010. - Vol. 24. - P. 30.

86. Concentration of leukaemia inhibitory factor (LIF) in uterine flushing fluid is highly predictive of embryo implantation / N. Ledee-Bataille, G. Lapree-Delage, J. L. Taupin. [et al.] // Human Reproduction. - 2012. - Vol. 17, № 1 - P. 213-218.

87. Cyclic endometrial changes: US assessment with histologic correlation / T. S. Forrest, M. K. Elyaderani, M. I Kuilenburg [et al.] // Radiology. - 1988. -Vol. 167. - P. 233-237.

88. Delage, G. In-vitro endometrial secretion of human interleukin for DA cells/leukaemia inhibitory factor by explant cultures from fertile and infertile women / G. Delage, J. F. Moreau, J. L. Taupin / Human Reproduction. - 1995. - Vol. 10, № 9. -P. 2483- 2488.

89. Direct regulation of beta3-integrin subunit gene expression by H0XA10 in endometrial cells / G. S. Daftary, P. J. Troy, C. N. Bagot [et al.] // Journal of Molecular Endocrinology. - 2002. - Vol. 16, № 3. - P. 571-579.

90. Does obesity really matter? The impact of BMI on embryo quality and pregnancy outcomes after IVF in women aged <38 years / D. L. Zander-Fox, R. Henshaw, H. Hamilton [et al.] // Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2012. - Vol. 52, № 3. - P. 270-276.

91. Dunn, C. L. Decidualization of the human endometrial stromal cell: an enigmatic transformation / C. L. Dunn, R. W. Kelly, H. O. Critchley // Reproductive Biomedicine Online. - 2003. - Vol. 7, № 2. - P. 151-161.

92. Effect of T-helper cytokines on secretion of T-helper 2 by term trophoplast cells in culture / R. Agrawal, A. Loganath, A. Roy [et al.] // Gynecological Endocrinology. - 2000. - Vol. 14. - P. 305-310.

93. Eldar-Geva, T. Effect of intramural, subserosal, and submucosal uterine fibroids on the outcome of assisted reproductive technology treatment / T. Eldar-Geva, S. Meagher, D. L. Healy // Fertility and sterility. - 1998. - Vol. 70, № 4. - P. 687-691.

94. Embryo fragmentation in vitro and its impact on treatment and pregnancy outcome / T. Ebner, C. Yaman, M. Moser [et al.] // Fertility and sterility. - 2001. -Vol. 76, № 2. - P. 281-285.

95. Embryologic outcome and secretome profile of implanted blastocysts obtained after coculture in human endometrial epithelial cells versus the sequential system / F. Dominguez, B. Gadea, A. Mercader Esteban [et al.] // Fertility and sterility.

- 2010. - Vol. 93, № 3. - P. 774-782.

96. Embryo transfer practices in the United States: a survey of clinics registered with the Society for Assisted Reproductive Technology / E. S. Jungheim, G. L. Ryan, E. D. Levens [et al.] // Fertility and sterility.. - 2010. - Vol. 94, № 4. - P. 1432-1436.

97. Endometrial polyps smaller than 1.5 cm do not affect ICSI outcome / M. Isikoglu, M. Berkkanoglu, Z. Senturk [et al.] // Reproductive Biomedicine Online. -2006. - Vol. 12, № 2. - P. 199-204.

98. Endometrial receptivity in terms of pinopode expression is not impaired in women with endometriosis in artificially prepared cycles / J. A. Garcia-Velasco, G. Nikas, J. Remohi [et al.] // Fertility and sterility. - 2001. - Vol. 75. - P. 1231-1233.

99. Endometrial scratching performed in the non-transfer cycle and outcome of assisted reproduction: a randomized controlled trial / C. O. Nastri, R. A. Ferriani, N. Raine-Fenning [et al.] // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. - 2013. - Vol. 42, № 4. - P. 375-82.

100. Endometriosis: epidemiology and etiological factors / P. Vigano, F. Parazzini, E. Somigliana [et al.] // Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. - 2004. - Vol. 18, № 2. - P. 177-200.

101. Estrogen and progesterone receptors: from molecular structures to clinical targets / S. Ellmann, H. Sticht, F. Thiel [et al.] // Cellular and Molecular Life Sciences.

- 2009. - Vol. 66, № 15. - P. 2405-2426.

102. Freeze-All Policy: Fresh vs Frozen-Thawed Embryo Transfer / M. Roque, M. Valle, F. Guimaraes [et al.] // Fertility and sterility. - 2015. - Vol. 103. - P. 11901193.

103. Fresh versus frozen embryo transfer: backing clinical decisions with scientific and clinical evidence / N. J. Evans, T. A. Hannan Edgell, B. J. Vollenhoven [et al.] // Human Reproduction Update. - 2014. - Vol. 20, № 8. - P. 8-21.

104. Gardner, D. K. A randomized trial of blastocyst culture and transfer in invitro fertilization: reply / D. K. Gardner, W. B. Schoolcraft // Human Reproduction. -1999. - Vol. 14, № 6. - P. 1663-1665.

105. Gene expression profiles of peri-implantation endometrium in natural and superovulation cycles / S. Y. Zhang, X. N. Lin, T. Song [et al.] // // National Medical Journal of China. - 2008. - Vol. 88, № 3. - P. 2343-2346.

106. Gene expression studies provide clues to the pathogenesis of uteine leiomyoma: new evidence and systematic review / A. A. Arslan, L. L. Gold, K. Mittal [et al.] // Human Reproduction. - 2005. - Vol. 20. - P. 852-863.

107. Glasser, S. R. The Endometrium / S. R. Glasser, J. D. Aplin, L. C. Giudice, S. Tabibzadeh // London: Taylor&Francis, 2002. - P. 675.

108. Gleicher, N. M. Successful treatment of unresponsive thin endometrium / N. M. Gleicher, A. Vidali, D. Barad // Fertility and sterility. - 2011. - Vol. 95, № 6. - P. 2123.

109. Grindler, N. M. Maternal obesity, infertility and mitochondrial dysfunction: potential mechanisms emerging from mouse model systems / N. M. Grindler, K. H. Moley // Molecular Human Reproduction. - 2013. - Vol. 19, № 8. - P. 486-494.

110. Halasz, M. The role of progesterone in implantation and trophoblast invasion / M. Halasz, Szekeres-Barthj // American Journal of Reproductive Immunology. - 2013. - Vol. 97, № 1. - P. 43-50.

111. Haouzi, D. Identification of new biomarkers of human endometrial receptivity in the natural cycle / D. Haouzi, K. Mahmoud, M. Fourar // Human Reproduction. - 2009. - Vol. 24, № 1. - P. 198-205.

112. High ongoing pregnancy rates after deferred transfer through bipronuclear oocyte cryopreservation and post-thaw extended culture / B. S. Shapiro, S. T. Daneshmand, F. C. Garner [et al.] // Fertility and sterility. - 2008. - Vol. 92, № 5. - P. 1594-1599.

113. Hoxa-10 expressed in respons to sex steroids at the time of implantation in the human endometrium / H. S. Taylor, A. Arici, D. Olive [et al.] // The Journal of Clinical Investigation. - 1998. - Vol. 101. - P. 1379-1384.

114. HoxA-11 and FOXO1A cooperate to regulate decidual prolactin expression: towards inferring the core transcriptional regulators of decidual genes / V. J. Lynch, K. Brayer, B. Gellersen [et al.] // PLoS One. - 2009. - Vol. 4, № 9. -P. 6845.

115. Hoxa 11 is upstream of integrin alpha8 expression in the developing kidney / M. T. Valerius, L. T. Patterson, Y. Feng [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2002. - Vol. 99, № 12. - P. 8090-8095.

116. Human endometrial mucin MUC1 is up-regulated by progesterone and down-regulated in vitro by the human blastocyst / M. Meseguer, J. D. Aplin, P. Caballero-Campo [et al.] // Biology of reproduction. - 2001. Vol. 64, № 2. -P. 590-601.

117. Immunohistochemical analysis of estrogen receptor alpha, estrogen receptor beta and progesterone receptor in normal human endometrium Ioannis / I. Mylonas, U. Jeschke, N. Shabani [et al.] // Acta Histochemica. - 2004. - Vol. 106, № 3. - P. 245-252.

118. Impact of office hysteroscopy in repeated implantation failure: Experience of a single center / E. G. Pabuçcu, Í. Yalçin, T. Bodur [et al.] //J Turk Ger Gynecol Assoc. - 2016. -Vol. 17, № 4. - P. 197-200.

119. Influence of BMI on risk of miscarriage after single blastocyst transfer / V. Rittenberg, S. Sobaleva, A. Ahmad [et al.] // Human Reproduction. - 2011. - Vol. 26, № 10. - P. 2642-2650.

120. Initiation of gonadotropin-releasing hormone antagonist on day 1 as compared to day 6 of stimulation: effect on hormonal levels and follicular development in in vitro fertilization cycles / E. M. Kolibianakis, C. Albano, M. Camus [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2003. - Vol. 88, № 12. - P. 5632-5637.

121. Integrin adhesion molecules in the human endometrium. Correlation with the normal and abnormal menstrual cycle / B. A. Lessey, L. Damjanovich, C. Coutifaris [et al.] // The Journal of Clinical Investigation. - 1992. - Vol. 90, № 1. - P. 188-195.

122. Jiang, L. Expression of estrogen receptor, progesterone receptor and integrin-alphaV beta3 in endometrium of patients with luteinized unruptured follicle / L. Jiang, W. M. Xu // National Medical Journal of China. - 2009. - Vol. 44. - P. 929932.

123. Kimber, S. J. Blastocyst implantation: the adhesion cascade / S. J. Kimber, C. Spanswick // Seminars in Cell and Developmental Biology. - 2000. - Vol. 11. - P. 77-92.

124. King, A. Uterine leukocytes and decidualization / A. King // Human Reproduction Update. - 2000. - Vol. 6. - P. 28-36.

125. Kupesic, S. Uterine and ovarian perfusion during the periovulatory period assessed by transvaginal color Doppler / S. Kupesic, A. Kurjak // Fertility and sterility. - 1993. - Vol. 60, № 3. - P. 439-443.

126. Local injury of the endometrium induces an inflammatory response that promotes successful implantation / Y. Gnainsky, I. Granot, P. B. Aldo [et al.] // Fertility and sterility. - 2010. - Vol. 94, № 6. - P. 2030-2036.

127. Localisation of the Th2 cytokines IL-3, IL-4, IL-10, at thefetomaternal interface during human and murine pregnancy and lack of requirement for Fas/fas ligand interaction for successful allogenic pregnancy / C. Chaouat, V. Cayol, V. Mairovitz [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 1999. - Vol. 42. - P. 1-13.

128. Lopata, A. "Pinopodes" and implantation. / A. Lopata, U. Bentin-Ley, A. Enders // Reviews Endocrine Metabolic Disorders. - 2002. - Vol. 3, №2. - P. 77-86.

129. Mariee, N. Expression of leukaemia inhibitory factor and interleukin 15 in endometrium of women with recurrent implantation failure after IVF; correlation with the number of endometrial natural killer cells / N. Mariee, T. C. Li, S. Larid // Human Reproduction. - 2012. - Vol. 27, № 7. - P. 1946 -1954.

130. Mazur, M. T. Diagnostic of endometrial biopsies and curreting: A practical approach / M. T. Mazur, R. J. Kurman // New York: Springer, 2005. - 296 p.

131. Mechanism of reduced fertility in Hoxa-10 mutaht mice: uterine homeosis and loss of maternal Hoxa-10 expression / G. V. Benson, H. Lim, B. C. Paria [et al.] // Development. - 1996. - Vol. 122. - P. 2687-2696.

132. Mitochondrial functions on oocytes and preimplantation embryos / L. Wang, D. Wang, X. Zou [et al.] // Journal of Zhejiang University. - 2009. - Vol. 10, № 7. - P. 483-492.

133. Model for study of human ebruj implantation: choice of cell lines? / N. J. Hannan, P. Paiva, E. Dimitriadis [et al.] // Biology of Reproduction. - 2010. - Vol. 82, № 2. - P. 235-245.

134. Moragianni, V. A. The effect of body mass index on the outcomes of first assisted reproductive technology cycles / V. A. Moragianni, S. M. Jones, D. A. Ryley // Fertility and sterility. - 2012. - Vol. 98, № 1. - P. 102-108.

135. MUC1: a genetic susceptibility to infertility? / A. W. Horne, J. O. White, R. A Margara [et al.] // The Lancet. - 2001. - Vol. 357, № 9265. - P. 1336-1337.

136. Myomas and reproductive function: The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine in collaboration with The Society of Reproductive Surgeons / Fertility and sterility. - 2004. - Vol. 82, № l. - P. 3-6.

137. Nakamura, H. Redox regulation of cellular activation / H. Nakamura, K. Nakamura, J. Yodoi // Annual Review of Immunology. - 1997. - Vol. 15. - P. 351369.

138. Nygren, K. G. Assisted reproductive technology in Europe, 1999. Results generated from European registers by ESHRE / K. G. Nygre, A. N. Andersen // Human Reproduction. - 2002. - Vol. 17, № 12. - P. 3260-3274.

139. Nygren, K. G. Assisted reproductive technology in Europe, 2001. Results generated from European registers by ESHRE / K. G Nygren, A. N Andersen // Human Reproduction. - 2005. -Vol. 20. № 5. - P. 1158-1176.

140. Obesity and poor reproductive outcome: the potential role of the endometrium / J. Bellver, M. A. Melo, E. Bosch [et al.] // Fertility and sterility. - 2007. - Vol. 88, № 2. - P. 446-451.

141. Obesity reduces uterine receptivity: clinical experience from 9,587 first cycles of ovum donation with normal weight donors / J. Bellver, A. Pellicer, J. A. Garcia-Velasco [et al.] // Fertility and sterility. - 2013. - Vol. 100, № 4. - P. 10501058.

142. Obstetric and perinatal outcomes in svasngleton pregnancies resulting from IVF/ICSI: a systematic review and meta-analysis / S. Pandey, A. Shetty, M. Hamilton [et al.] // Human Reproduction Update. - 2012. - Vol. 18. - P. 485-503.

143. Obstetric outcomes after in vitro fertilization in obese and morbidly obese women / A. Dokras, L. Baredziak, J. Blaine [et al.] // Obstetrics and gynecology. -2006. - Vol. 108, № 1. - P. 61-69.

144. Open versus closed vitrification of blastocysts from an oocyte-donation programme: a prospective randomized study / Y. Panagiotidis, P. Vanderzwalmen, Y. Prapas [et al.] // Reproductive Biomedicine Online. - 2013. - Vol. 26, № 5. - P. 470476.

145. Outcome of in vitro fertilization in endometriosis-associated infertility: a 5-year database cohort study / X. N. Lin, M. L. Wei, X. M. Tong [et al.] // Chinese medical journal (Engl). - 2012. - Vol. 25, № 15. - P. 2688-26893.

146. Outcomes of vitrified early cleavage-stage and blastocyst-stage embryos in a cryopreservation program: evaluation of 3,150 warming cycles / A. Cobo, M. J. de los Santos, D. Castello [et al.] // Fertility and sterility. - 2012. - Vol. 98, № 5. - P. 11381146.

147. Ovarian hyperstimulation syndrome: pathophysiology and prevention / C. O. Nastri, R. A. Ferriani, I. A. Rocha [et al.] // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. - 2010. - Vol. 27. - P. 121-128.

148. Pasquali, R. The impact of obesity on reproduction in women with polycystic ovary syndrome / R. Pasquali, A. Gambineri, U. Pagotto // BJOG. - 2006. -Vol. 113, № 10. - P. 1148-1159.

149. Paulson, R. J. Hormonal induction of endometrial receptivity / R. J. Paulson // Fertility Sterility. - 2011. - Vol. 96, № 3. - P. 530-535.

150. Pierson, R. A. Imaging the endometrium: are there predictors of uterine receptivity? / R. A. Pierson // Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada. - 2003. -Vol. 25. - P. 360-368.

151. Predicting the histologic dating of an endometrial biopsy specimen with the use of Doppler 250 ultrasonography and hormone measurements in patients undergoing spontaneous ovulatory cycles / K. Sterzik, M. Abt, D. Grab [et al.] // Fertility and sterility. - 2003. - Vol. 73. - P. 94 - 98.

152. Preimplantation Factor (PIF) correlates with early mammalian embryo development — bovine and murine models / C. W. Stamatkin, R. G. Roussev, M. Stout [et al.] // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2011. - Vol. 9, № 63. - P. 8-16.

153. Pritts, E. A. Fibroids and infertility: an updated systematic review of the evidence / E. A. Pritts, W. H. Parker, D. L. Olive // Fertility and sterility. - 2009. - Vol. 91. - P. 1215-1223.

154. Profiling the gene signature of endometrial receptivity: clinical results / T. Garrido-Gómez, M. Ruiz-Alonso, D. Blesa [et al.] // Fertility and sterility. - 2013. -Vol. 99, № 4. - P.1078-1085.

155. Rackow, B. W. Submucosal uterine leiomyomas have a global effect on molecular determinants of endometrial receptivity / B. W. Rackow, H. S. Taylor // Fertility and Sterility. - 2010. - Vol. 93, № 6. - P. 2027-2034.

156. Raghupathy, R. Maternal type-1 reactivity is associated with several complications op pregnancy / R. Raghupathy, M. Makhseed, F. Azizieh // Fertility and sterility. - 2010. - Vol. 92, № 4. - P. 231-232

157. Ramzy, A. M. Uterine myomata and outcome of assisted reproduction / A. M. Ramzy, M. Sattar, Y. Amin // Human Reproduction. - 1998. - Vol. 13, № 1. - P. 198-202.

158. Regulation of insulin-like growth factor binding protein-1 promoter activity by FKHR and H0XA10 in primate endometrial cells / J. J. Kim, H. S. Taylor, G. E. Akbas [et al.] // Biology of Reproduction. - 2003. - Vol. 68, № 1. - P. 24-30.

159. Reproductive outcome after IVF following hysteroscopic division of incomplete uterine septum / arcuate uterine anomaly in women with primary infertility /

M. Abuzeid, G. Ghourab, O. M. Abuzeid [et al.] // Facts, Views & Vision in ObGyn. -2014. - Vol. 6, № 4. - P. 194-202.

160. Risk of thrombophilia in carriers of thrombophilic genetic factors in unsuccessful assisted reproduction / P. Ivanov, R. Komsa-Penkova, K. Kovachev [et al.] // Akusherstvo i ginekologija (Sofiia). - 2007. - Vol. 46, № 6. - P. 3-8.

161. Robker, R. L. Inflammatory pathways linking obesity and ovarian dysfunction / R. L. Robker, L. L. Wu, X. Yang // American Journal of Reproductive Immunology. - 2011. - Vol. 88, № 2. - P. 142-148

162. Rock, J. In Vitro Fertilization and Cleavage of Human Ovarian Eggs / J. Rock, M. F. Menkin // Science. - 1944. - Vol. 100. - P. 105-107.

163. Salamonsen, L. A. Cytokines and chemokines during human emryo implantation: roles in implatation and early placentation / L. A. Salamonsen, N. J. Hannan, E. Dimitriadis // Seminars in Reproductive Medicine. - 2007. - Vol. 25, № 6. - P. 437-444.

164. Salpingectomy increases peri-implantation endometrial HOXA10 expression in women with hydrosalpinx / G. S. Daftary, U. Kayisli, E. Seli [et al.] // Fertility and sterility. - 2007. - Vol. 87. - P. 367-372.

165. Septate, subseptate and arcuate uterus decrease pregnancy and live birth rates in IVF/ICSI / T. Tomazevic, H. Ban-Frangez, I. Virant-Klun [et al.] // Reproductive BioMedicine Online. - 2010. - № 21. - P. 700-705.

166. Serum haptoglobin: a novel marker of adiposity in humans / C. Chiellini, F. Santini, A. Marsili [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2004. - Vol. 89, № 6. - P. 2678-2683.

167. Shetteles, L. A. Morula stage of human ovum developed in vitro / L. A. Shetteles // Fertility and sterility. - 1955. - Vol. 4. - P. 6.

168. Shmidt, L. Effect of infertility insurance mandates on fertility / L. Shmidt // The European Journal of Health Economics. - 2007. - Vol. 26, № 3. - P. 336-366.

169. Smith, S. K. Angiogenesis and reproduction / S. K. Smith // British Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2001. - Vol. 108. - P. 777-783.

170. Tamer, E. C. The impact of body mass index on assisted reproduction / E. C. Tamer, L. M. Senturk // Current Opinion in Gynecology and Obstetrics. - 2009. -Vol. 21, № 3. - P. 228-235.

171. Taylor, H. S. The role of HOX genes in human implantation / H. S. Taylor // Human Reproduction Update. - 2000. - Vol. 6, № 1. - P. 75-79.

172. Thatiah, A. MT1- MMP mediates MUC1 shedding independent of TACE/ADAM17 / A. Thatiah, D. D. Carson // Biochemical Journal. - 2004. - Vol. 382. - P. 363-373.

173. The endometrial receptivity array for diagnosis and personalized embryo transfer as a treatment for patients with repeated implantation failure / M. Ruiz-Alonso, D. Blesa, P. Diaz-Gimeno [et al.] // Fertility and sterility. - 2013. - Vol. 100, № 3. -P. 818-824.

174. The European IVF-monitoring (EIM) Consortium for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) Assisted reproductive technology in Europe, 2011: results generated from European registers by ESHRE / M. S. Kupka, T. D'Hooghe, A. P. Ferraretti [et al.] // Human Reproduction. - 2016. - Vol. 31, № 2. -P. 233-248.

175. The presence of pinopodes in the human endometrium does not delineate the implantation window / C. Quinn, E. Ryan, E. A Claessens [et al.] // Fertility and sterility. - 2007. - Vol. 87. - P. 1015-1021.

176. The role of thrombophilia and thyroid autoimmunity in unexplained infertility, implantation failure and recurrent spontaneous abortion / J. Bellver, S. Soares, C. Alvarez [et al.] // Human Reproduction. - 2008. - Vol. 23, № 2. - P. 278284.

177. The midluteal decline in serum estradiol levels is drastic but not deleterious for implantation after i vitro fertilization and embryo transfer in patients with normal or high responses / S. Friedler, A. Zimmermen, M. Schachter [et al.] // Fertility and sterility. - 2005. - Vol. 83, № 1. - P. 54-60.

178. Trans dermal estrogen (oestrogel) for endometrial preparation in freeze embryo transfer cycle: An RCT / E. S. Tehraninejad, R. Kabodmehri, B. H. Rashidi [et al.] // Int J Reprod Biomed (Yazd). - 2018. - Vol. 16, № 1. - P. 51-56

179. Trophoblast differentiation during embryo implantation and formation of the maternal-fetal interface / K. Red-Horse, Y. Zhou, O. Genbacev [et al.] // The Journal of Clinical Investigation. - 2004. - Vol. 114, № 6. - P. 744-754.

180. Uterine and circulating natural killer cells and their roles in women with recurrent pregnancy loss, implantation failure and preeclampsia / A. Fukui, A. Funamizu, M. Yokota [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. -2011. - Vol. 90, № 1. - P. 105-110.

181. Zhang, C. The role of inflammatory cytokines in endothelial dysfunction / C. Zhang // Basic Research in Cardiology. - 2008. - Vol. 103, № 5. - P. 398-406.

182. Zhioua, A. Morphometric analysis of the human endometrium during the implantation window. Light and transmission electron microscopy study / A. Zhioua, H. Elloumi, S. Fourati // European J. Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2012. - Vol. 41, № 3. - P. 235-242.