Значимость прегравидарной подготовки и переноса одного эмбриона в улучшении перинатальных исходов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Папышева Елена Игоревна

• Папышева Елена Игоревна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Папышева Елена Игоревна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЗНАЧИМОСТЬ ПРЕГРАВИДАРНОЙ ПОДГОТОВКИ И ПЕРЕНОСА ОДНОГО ЭМБРИОНА В УЛУЧШЕНИИ ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ИСХОДОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эффективность ЭКО в лечении бесплодия

1.2. Течение и исходы беременности, наступившей в программах ЭКО

1.3. Рецептивность эндометрия, как ключ к увеличению частоты наступления беременности и снижению перинатальных осложнений

1.4. Адекватная гемодинамика матки, как фактор успешной имплантации и неосложненного течения беременности

1.5. Современные методы оценки имплантационного потенциала эндометрия

1.6. Значимость прегравидарной подготовки в улучшении исходов ЭКО

1.7. Метод витрификации эмбрионов в программах ЭКО

1.8. Количество перенесенных эмбрионов и исходы ВРТ

1.9. Влияние качества эмбриона на исход программы ЭКО

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ

2.1. Характеристика клинического материала

2.2. Дизайн исследования

2.3. Методы первичного обследования больных

2.4. Этапы проведения ЭКО и протокол криоконсервации эмбрионов

2.5. Подходы к ведению беременных после ЭКО. Методы оценки течения беременности, родов и перинатальных исходов

2.6. Статистическая обработка материала

ГЛАВА 3. УЛУЧШЕНИЕ ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ИСХОДОВ ПРИ НЕЭФФЕКТИВНОСТИ ЭКО (РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ)

3.1. Прегравидарная подготовка у пациенток с бесплодием и неэффективностью ЭКО в анамнезе (I группа)

3.1.1. Общие и репродуктивные нарушения у пациенток с бесплодием и неудачными попытками ЭКО в анамнезе

3.1.2. Эффективность прегравидарной подготовки в повышении частоты наступления беременности и улучшении перинатальных исходов у больных с бесплодием и неэффективным ЭКО в анамнезе

3.2. Улучшение перинатальных исходов за счет переноса одного эмбриона (II группа)

3.2.1. Обоснованность применения 1111 перед переносом эмбрионов

3.2.2. Течение беременности

3.2.3. Методы родоразрешения при одноплодной беременности и двойне

3.2.4. Перинатальные исходы при одноплодной и многоплодной беременности

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БИБЛИОГАФИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значимость прегравидарной подготовки и переноса одного эмбриона в улучшении перинатальных исходов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ежегодно регистрируется около 2 миллионов новых бесплодных супружеских пар, и их число неуклонно растет, что является общей проблемой во всем мире (Протопопова Н.В. и соавт., 2018; Esteves S.C. et al., 2019; Simopoulou M. et al., 2019). Эффективным методом лечения бесплодия считаются вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), в первую очередь, экстракорпоральное оплодотворение [ЭКО] (Краснопольская К.В. и соавт., 2015; Серебренникова К.Г. и соавт., 2017; Боярский К.Ю., 2018; González-Ortega C. et al., 2019; Truong T.T., Gardner D.K., 2020).

Показатель эффективности ЭКО на сегодняшний день доходит до 3040% (Шумовская В.В. и соавт., 2018; Lisovskaya T.V. et al., 2017; Artini P.G. et al., 2018). Врачи разных стран считают важнейшей задачу дальнейшего увеличения частоты наступления беременности (ЧНБ) после ВРТ (Соболева В.В. и соавт., 2018; Савельева Г.М., 2019; Zhong Y. et al., 2019). В связи с вышеперечисленным, актуальным является вопрос проведения прегравидарной подготовки (ПП) эндометрия перед переносом эмбрионов при безуспешных попытках предыдущих ЭКО с целью повышения рецептивности эндометрия (РЭ). Однако в научных работах чаще представлены общие схемы подготовки к ПЭ с целью коррекции РЭ и нарушений маточного кровообращения при ряде заболеваний с различным патогенезом, объединенных под термином «тонкий эндометрий», без детализации терапии для того или иного вида патологии.

Помимо рецептивности эндометрия на успех ЭКО оказывает влияние количество перенесенных эмбрионов. Во всем мире на протяжении ряда лет отмечается устойчивая тенденция к снижению числа перенесенных эмбрионов из-за наступления многоплодной беременности и ассоциирующихся с ней осложнений. Подобной стратегии, направленной на

снижение количества переносимых эмбрионов, сегодня придерживается ряд стран Европы, Северной и Латинской Америки, Японии (Freeman M.R. et al., 2019; Levi-Setti P.E. et al., 2019; Monteleone P.A. et al., 2019). В то же время, многие авторы до сих пор уверены, что частота наступления беременности выше при переносе двух эмбриона, по сравнению с переносом одного эмбриона (Lee A.M. et al., 2016; Berkhout R.P. et al., 2017). Следовательно, единой точки зрения в данном вопросе тоже нет.

Степень разработанности темы

Известно, что у 2/3 обследованных неэффективность ЭКО обусловлена низкой восприимчивостью (рецептивностью) эндометрия, повышение которой является ключом к успешной имплантации бластоцисты, увеличению частоты наступления беременности и снижению перинатальных осложнений (Крутова В.А. и соавт., 2017; Манухин И.Б. и соавт., 2018; Медведева В.В., Мальгина Г.Б., 2018; Тихомиров А.Л., 2019; Smith M.B., Paulson R.J. 2019).

В современной литературе имеется немало работ, направленных на повышение эффективности ЭКО (Краснопольская К.В. и соавт., 2015; Серебренникова К.Г. и соавт., 2017; Трифонова Н.С., и соавт., 2017; Zhai J. et al., 2019). Многие исследования посвящены прегравидарной подготовке, но, как правило, указанные в них рекомендации носят общий характер и не имеют индивидуальной направленности (Шалина Р.И. и соавт., 2015; Денисова М.В. и соавт., 2017; Лысенко О.В. и Рождественская Т.А., 2017; Щербакова Л.Н. и соавт., 2018). Сегодня изучается значимость ПП в группах риска, а также у женщин, не страдающих бесплодием (Савельева Г.М. и соавт., 2012; Савельева Г.М. и соавт., 2017). Исследования по изучению значимости ПП в повышении эффективности ЭКО у пациенток, имевших в анамнезе безуспешные попытки применения ВРТ, в настоящее время практически отсутствуют.

Долгое время в практике существовало мнение об улучшении результатов ЭКО при переносе нескольких эмбрионов (Edwards R.G., Steptoe P.C., 1983). Позже было установлено, что перенос нескольких эмбрионов приводит к повышению частоты наступления многоплодия, которое, в свою очередь, сопровождается рядом весьма неблагоприятных осложнений (Сичинава Л.Г., 2014; Трифонова Н.С. и соавт., 2017; Спиридонов Д.С., 2019).

Рядом авторов (Моисеева И.В. и соавт, 2018; Савельева Г.М, 2019) был предложен перенос одного эмбриона и доказано, что частота наступления беременности (ЧНБ) при этом не снижается. Исследования по оценки значимости переноса одного эмбриона продолжаются, и анализ результатов таких работ следует считать весьма актуальным. В связи с вышесказанным, нами была сформулирована цель настоящего исследования.

Цель исследования: улучшение перинатальных исходов после экстракорпорального оплодотворения за счет применения персонифицированной прегравидарной подготовки и переноса одного эмбриона.

Задачи исследования:

1. Проанализировать клинико-анамнестические данные пациенток с бесплодием и неэффективностью ЭКО в анамнезе для выявления ведущих факторов, предрасполагающих к нарушению рецептивности эндометрия.

2. На основании ультразвуковых и допплерометрических характеристик оценить состояние эндометрия в период предполагаемого «окна имплантации» у больных с бесплодием и неэффективностью ЭКО в анамнезе.

3. Определить прогностически благоприятные факторы эффективности ЭКО.

4. Разработать персонифицированный подход к назначению

прегравидарной подготовки в зависимости от выявленных эндокринных и гинекологических заболеваний, а также патологии системы гемостаза.

5. Определить эффективность прегравидарной подготовки на основании частоты наступления беременности, числа ранних репродуктивных потерь, количества преждевременных родов и перинатальных исходов.

6. Провести сравнительный анализ перинатальных исходов при переносе одного и двух эмбрионов.

Научная новизна

В оценке рецептивности эндометрия перед ПЭ показана необходимость определения толщины эндометрия по данным УЗИ в комплексе с изучением состояния кровотока в маточных, аркуатных и радиальных артериях.

Доказана корреляция между допплерометрическими параметрами кровотока в маточных, аркуатных, радиальных артериях и толщиной эндометрия по данным УЗИ.

Сформулирован персонифицированный подход к проведению прегравидарной подготовки (ПП). Благодаря применению разработанной ПП у половины больных (51,7%) с длительным бесплодием и несколькими неудачными попытками ЭКО в анамнезе наступила беременность, у трети (36,7%) - произошли роды.

Научно обоснована целесообразность криоконсервации эмбрионов в терапии бесплодия методом ЭКО и ПЭ.

Доказана целесообразность переноса одного эмбриона с целью профилактики многоплодия и, как следствие, преждевременных, в том числе сверхранних, родов и других осложнений беременности, связанных с плацентарной недостаточностью.

Теоретическая и практическая значимость работы

Определены ультразвуковые (толщина эндометрия более 8-9 мм), допплерометрические (индекс резистентности в базальных артериях менее 0,5) и гемостазиологические (уровень Д-димера менее 1,5 мкг/мл, тромбин-антитромбина [ТАТ] - менее 5,8^106 г/л) критерии, прогностически благоприятные для наступления беременности.

На основании УЗ и допплерометрических критериев разработаны и патогенетически обоснованы персонифицированные схемы прегравидарной подготовки в зависимости от имеющихся эндокринной, иммунной и гинекологической патологий. Определены показания и условия подготовки к программам ЭКО и ПЭ у пациенток с нарушениями процессов имплантации, конкретизирован объем поэтапной прегравидарной подготовки к методам ВРТ.

Показана значимость персонифицированной адекватной прегравидарной подготовки, включающей витрификацию эмбрионов, в предотвращении возникновения синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), уменьшении количества ранних и поздних репродуктивных потерь.

Доказано, что перенос одного эмбриона улучшает перинатальные исходы после ВРТ, так как одноплодная беременность в 4,3 раза реже заканчивалась преждевременными родами, чем многоплодная (14,3% и 60,9%, соответственно).

Методология и методы исследования

Выполнено проспективное наблюдение 62 больных с бесплодием и неэффективностью ЭКО в анамнезе, а также 138 пациенток, которым в программе ЭКО перенесены 1 или 2 эмбриона. Проведен ретроспективный анализ историй болезни и родов 60 пациенток с бесплодием, имеющих в анамнезе безуспешные попытки ЭКО.

В работе были использованы клинические, инструментальные, лабораторные и статистические методы исследования. Все исследования

были проведены с учетом требований международных и российских законодательных актов о юридических и этических принципах медико-биологических исследований у человека.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациенток с длительным бесплодием, имеющимися эндокринными и гинекологическими заболеваниями, патологией системы гемостаза, а также неудачными попытками ЭКО в анамнезе отмечаются нарушения рецептивности эндометрия за счет снижения толщины эндометрия и/или изменений маточного кровотока.

2. С целью выявления нарушений рецептивности эндометрия у больных с бесплодием и неудачными попытками ЭКО в анамнезе необходимо проведение УЗИ и допплерометрии для определения, наряду с толщиной эндометрия, параметров кровотока в маточных, аркуатных и радиальных артериях.

3. Выявление нарушений маточного кровотока различной степени выраженности и наличия тонкого эндометрия у больных с бесплодием и неудачными попытками ЭКО в анамнезе является показанием к назначению персонифицированной ПП в зависимости от имеющихся эндокринных и гинекологических заболеваний, а также патологии системы гемостаза.

4. Перенос одного эмбриона, по сравнению с переносом двух эмбрионов, позволяет достоверно снизить частоту угрозы прерывания беременности в 2,2 раза (с 53,8% до 24,1%), возникновения анемии - в 2 раза (с 42,3% до 20,7%), преэклампсии - в 2 раза (с 34,6% до 17,2%), истмико-цервикальной недостаточности - в 2,2 раза (с 23,1% до 10,3%), задержки развития плода - в 3,3 раза (с 23,1% до 6,9%). Также перенос одного эмбриона улучшает перинатальные исходы после ВРТ, в том числе, снижает частоту преждевременных родов в 4,3 раза (с 60,9% до 14,3%), повышает срок гестации на момент родоразрешения (38,9±1,4 и 34,6±4,8

недели), улучшает показатели массы (3427,3±441,6 г и 2593,2±402,2 г) и роста (51,89±2,29 см и 47,61±3,11 см) новорожденных.

Степень достоверности результатов исследования

Достоверность результатов исследования подтверждается оптимальным количеством пациенток, включенных в исследование, а также использованием современных методов исследования, соответствующих цели и задачам. Различия считали статистически достоверными при р<0,05. Выводы и практические рекомендации подкреплены данными, представленными в таблицах и рисунках, закономерно вытекают из результатов исследования и подтверждают положения, выносимые на защиту.

Апробация результатов

Основные результаты работы доложены и обсуждены на XI Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (8-11 сентября 2018 г., Сочи).

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и сотрудников гинекологических отделений Государственного бюджетного учреждения здравоохранения (ГБУЗ) города Москвы «Городская клиническая больница № 31 Департамента здравоохранения города Москвы» и ГБУЗ «Центр планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения города Москвы» (протокол № 4 от 11 ноября 2019 года).

ГЛАВА 1. ЗНАЧИМОСТЬ ПРЕГРАВИДАРНОЙ ПОДГОТОВКИ И ПЕРЕНОСА ОДНОГО ЭМБРИОНА В УЛУЧШЕНИИ ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ИСХОДОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эффективность ЭКО в лечении бесплодия

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ежегодно регистрируется около 2 миллионов новых бесплодных супружеских пар, и их число неуклонно растет, что является общей проблемой во всем мире (Протопопова Н.В. и соавт., 2018; Esteves S.C. et al., 2019; Simopoulou M. et al., 2019). В России частота бесплодия в различных регионах варьирует от 8 до 17,8% (Петров Ю.А., Байкулова Т.Ю., 2016; Шумовская В.В. и соавт., 2018). За период с 1995 по 2013 гг. количество бесплодных пар в нашей стране увеличилось в 1,9 раза (Боярский К.Ю., 2018).

Эффективным методом лечения бесплодия считаются вспомогательные репродуктивные технологии, в первую очередь, экстракорпоральное оплодотворение (Трифонова Н.С. и соавт., 2017; Половнева М.И. и соавт., 2018; Dang V.Q. et al., 2019; González-Ortega C. et al., 2019). Исследования по ЭКО начали проводиться еще в 30-е годы прошлого века, а первый ребенок «из пробирки» родился в 1978 г. (Шумовская В.В. и соавт., 2018). С тех пор ВРТ широко применяются во всем мире.

Международный Комитет по мониторингу ВРТ (International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology) сообщил, что в 2011 г. у пациенток с бесплодием осуществлено 2 миллиона циклов ВРТ, в результате родилось около 0,5 миллиона детей. В 2015 г. в США было выполнено более 170 тысяч процедур ВРТ, то есть 1,6% всех новорожденных появились на свет благодаря репродуктивным технологиям (Kushnir V.A. et al., 2018). В России за последние 15 лет число проведенных ЭКО возросло более, чем в 10 раз, и в 2014 году составило 95628 циклов (Корсак В.С. и соавт., 2016).

В связи с демографическим спадом в нашей стране в 2016 г. было принято решение о включении ЭКО в программу обязательного

медицинского страхования (Письмо Минздрава России и ФОМС). В 2017 г. на основании экспертных оценок определена ориентировочная потребность регионов в числе процедур, составившая 1000 циклов ЭКО на 1 млн. населения (Письмо директора Департамента медицинской помощи, 2017).

Эффективность ЭКО на сегодняшний день составляет 30-50% (Шумовская В.В. и соавт., 2018; Lisovskaya T.V. et al., 2017; Artini P.G. et al.,

2018). Врачи разных стран считают важнейшей задачу дальнейшего увеличения ЧНБ после ВРТ (Соболева В.В. и соавт., 2018; Zhong Y. et al.,

2019). В США из 170 тысяч проведенных в 2015 г. процедур лишь треть оказались успешными (56 тысяч) [Kushnir V.A. et al., 2018]. В Израиле эффективность ЭКО составляет 45% (Ezra O. et al., 2019); в Испании - 43%, что выше, чем в других странах Европы (Cobo A. et al., 2016); в Южной Корее - 40% (Lee G.H. et al., 2016).

По данным Российской ассоциации репродукции человека (РАРЧ), в программах ЭКО частота наступления беременности в 2014 и 2015 гг., в среднем, в расчете на цикл составила - 31,5% и 33,9%, соответственно; на пункцию —32,4% и 34,7%; на перенос эмбрионов - 38,4% и 37,6% (Корсак B.C., 2017). В исследованиях ряда отечественных авторов ЧНБ после ЭКО достигала 50,9-55,9% (Гэгзян А.М. и соавт., 2013; Моисеева И.В. и соавт., 2018; Протопопова Н.В. и соавт., 2018).

Следовательно, анализ данных литературы показал, что, несмотря на имеющуюся положительную тенденцию, до настоящего времени показатели имплантации эмбрионов в программах ВРТ остаются относительно низкими, что диктует необходимость выявления прогностических факторов риска неэффективности ВРТ, устранение которых позволит повысить уровень имплантации при ЭКО и ПЭ.

В то же время, необходимо подчеркнуть, что наступление беременности в рамках ЭКО является лишь первым этапом, после которого не менее важными остаются задачи вынашивания беременности и рождения здорового ребенка. В связи с чем, представляют особый научный интерес исследования

по изучению течения и исходов беременностей у данной категории пациенток.

1.2. Течение и исходы беременности, наступившей в программах ЭКО

Как показали современные исследования (Подзолкова Н.М. и соавт., 2017; Рабаданова А.К. и соавт., 2017; Серебренникова К.Г. и соавт., 2017; Мелкозерова О.А. и соавт., 2018; Савельева Г.М., 2019; Спиридонов Д.С., 2019; Lu X. et al., 2019; Roque M. et al., 2019; Vieira L.A. et al., 2019), участие в программе ЭКО повышало риск возникновения таких осложнений, как многоплодие (отмечено у 26,7-32,4%) с последующими преждевременными родами (у 46-100%), в том числе, очень ранними; преэклампсия (диагностирована у 35-43% наблюдаемых); фетоплацентарная недостаточность [ФПН] (у 24-67%); задержка роста плода [ЗРП] (у 18-34%); невынашивание беременности (у 26-39%) и преждевременное излитие околоплодных вод (у 30-40%). Причины отрицательного влияния ЭКО на течение наступившей беременности окончательно не установлены, но широко обсуждаются среди ученых.

По мнению одних авторов, к развитию осложнений причастна массивная гормональная стимуляция яичников, которая приводит к избытку эстрогенов и дефициту прогестерона, нарушает секреторную трансформацию эндометрия и препятствует инвазии трофобласта (Иакашвили С.Н., Самчук П.М., 2017; Choi H.Y. et al., 2014).

Другие клиницисты уверены, что высокая частота осложнений после ЭКО и ПЭ связана с более старшим возрастом пациенток и наличием у них экстрагенитальных заболеваний, являющихся фоном для развития гипертензивных расстройств, таких как гестационная артериальная гипертензия и преэклампсия (Pinzauti S. et al., 2016).

Третьи исследователи (Трифонова Н.С., Никонов А.П. и соавт., 2017) предположили наличие связи между снижением овариальной функции у бесплодных пациенток с развитием преэклампсии. Н.С. Трифонова и соавт.

(2017) указали, что ранняя дисфункция яичников обусловлена выработкой антител против zona pellucida и клеток гранулезы, способных нарушить инвазию трофобласта, как это происходит при преэклампсии. Однако другие клиницисты (Tarlatzi T.B. et al., 2017) опровергли теорию Н.С. Трифоновой, А.П. Никонова и соавт. (2017), доказав, что неблагоприятные перинатальные исходы не могут быть связаны с овариальной недостаточностью.

М.А. Курцер и соавт. (2001) уверены, что, помимо тяжелых соматических заболеваний, негативное влияние на течение и исходы беременности могут оказывать факторы, приводящие к развитию бесплодия, присутствующие до ЭКО и воздействующие на репродуктивную систему в гестационном периоде, такие как: миома матки, эндометриоз, обменно-эндокринная патология, в первую очередь, изменения функции щитовидной железы и гиперпролактинемия.

Одним из основных осложнений беременности после ЭКО считается ф е т о п л а ц е н т а р н а я н е д о с т а т о ч н о с т ъ, на долю которой приходится 60-70% всех причин перинатальных потерь (Adamson G.D. et al., 2018). О.Н. Аржанова и соавт. (2017) среди проявлений ФПН отметили гипотрофию плода (у 50,8-72,1%) и маловодие (13,1-23,1%). С.Н. Иакашвили и П.М. Самчук (2017) у пациенток с бесплодием после ЭКО диагностировали гипоксию и задержку роста плода, а также нарушения маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, обусловленные ФПН. Клиницистами установлено, что степень и характер влияния патологических изменений плаценты на плод определялись сроком беременности и состоянием компенсаторно-приспособительных механизмов в системе мать-плацента-плод (Буранова Ф.Б., 2011; Савельева Г.М., Курцер М.А., Панина О.Б. и соавт., 2017; Pollheimer J. et al., 2018).

Среди акушеров особую обеспокоенность вызывает тот факт, что частота с а м о п р о и з в о л ь н ы х а б о р т о в после ЭКО по-прежнему превышает 50-60% (Синьков К.О. и соавт., 2016; Adamson G.D. et al., 2018).

При этом одноплодная беременность чаще прерывалась в I триместре, что обусловлено генетическими факторами и патологией формирования хориона (Бейк Е.П. и соавт., 2018; Коротченко О.Е. и соавт., 2017-2018). Неразвивающаяся беременность отмечена у каждой десятой пациентки. Наиболее частый срок выкидыша после ВРТ - 5-6 недель (Мусатова Е. В. и соавт., 2017).

В то же время, риск н е в ы н а ш и в а н и я б е р е м е н н о с т и (НБ) после ЭКО сохраняется на достаточно высоком уровне и во II триместре (у 26-39%), по сравнению с естественным зачатием (0,5-2,0%) [Симоновская Х.Ю. и соавт., 2015; Соснина А.К. и соавт., 2016]. Согласно данным литературы (Соболева В.В. и соавт., 2018; Jusic A. et al., 2018; Karami F. et al., 2018; Arachchillage D.R.J,. Makris M., 2019; Ewington L.J. et al., 2019), к основным причинам НБ во второй половине гестации относятся: наследственная и приобретенная тромбофилия (доля в структуре причин потери плода составляет 40-75%), а также антифосфолипидный синдром [АФС] (35-42%).

По мнению А.Д. Макацария и соавт. (2013), венозные тромбозы, возникающие при тромбофилиях и АФС, приводят к тромбированию сосудов плаценты, ухудшают маточно-плацентарное кровообращение и внутриутробное состояние плода, что создает угрозу здоровью матери и плода, а также предопределяет рост материнской и перинатальной смертности. Исследования последних лет свидетельствуют о причастности генетических тромбофилий (мутации FV Leiden; полиморфизмов генов протромбина, фибриногена, антитромбина III; дефицита протеинов С и S и пр.) к возникновению таких осложнений беременности как ФПН, преэклампсия, синдром задержки роста плода, внутриутробная гибель плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (Karami F. et al., 2018; Arachchillage D.R.J., Makris M., 2019; Ewington L.J. et al., 2019).

Как единогласно утверждают акушеры, у 20-30% наблюдаемых, перенесших ЭКО, даже одноплодная беременность заканчивается

п р е ж д е в р е м е н н ы м и р о д а м и (Соснина А.К. и соавт., 2016; Kawwass J.F. et al., 2016; Mak W. et al., 2016; Kamath M.S. et al., 2018). При многоплодии (двойне и тройне) этот показатель достигает 46% и 100%, соответственно, что приводит к развитию у новорожденных гипотрофии, асфиксии, синдрома дыхательных и церебральных расстройств (Сичинава Л.Г., 2014; Аржанова О.Н. и соавт., 2017; Моисеева И.В. и соавт., 2018; Шалина Р.И., Спиридонов Д.С. и соавт., 2018; Савельева Г.М., 2019; Freeman M.R. et al., 2019; Zegers-Hochschild F et al., 2019).

К причинам преждевременных родов после ВРТ T.T. Kanninen et al. (2015) отнесли иммунологические факторы. Другие клиницисты обнаружили повышенное содержание релаксина после ЭКО, способствующее преждевременному созреванию и раскрытию шейки матки (Vrachnis N. et al., 2015). Г.Б. Мальгина и соавт. (2018) уверены, что одной из ведущих причин преждевременных родов является истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН), в 4,5 раза чаще возникающая после ЭКО, чем после естественного зачатия. Авторы установили, что факторами риска ИЦН были: воспаление, ретроплацентарные гематомы, перерастяжение матки по причине многоводия и многоплодия, инициирующие ряд биохимических изменений в шейке матки. Группу риска по ИЦН при одноплодной беременности составили пациентки с самопроизвольными выкидышами в прошлом и наличием эндокринной патологии (ожирения, гипотиреоза).

Не вызывает сомнений тот факт, что использование ВРТ влияет на п е р и н а т а л ь н ы е и с х о д ы. Доказано, что дети, рожденные в программах ЭКО, чаще имели низкий (9,5%) и очень низкий (2,5%) вес, по сравнению с новорожденным, зачатыми спонтанно (3,8% и 0,99%, соответственно); перинатальная смертность составляла 1,9% и 1,1%, соответственно (Аржанова О.Н. и соавт., 2017). Среди возможных причин негативных исходов ВРТ А. Сазонова (2016) выделила заболевания матери, гормональную стимуляцию и несовершенство технологий культивирования эмбрионов.

Следовательно, несмотря на усилия врачей разных стран мира, частота осложнений беременности, наступившей в программе ЭКО по-прежнему крайне высока, перинатальные исходы нельзя считать удовлетворительными, что побуждает ученых искать пути повышения эффективности ВРТ и работать над более эффективными стратегиями, направленными на улучшение конечных результатов ЭКО. Данное исследование посвящено анализу эффективности ПП в снижении риска развития осложнений посредством повышения рецептивности (восприимчивости) эндометрия, что является ключом к успешной имплантации бластоцисты, увеличению частоты наступления беременности и снижению перинатальных осложнений.

1.3. Рецептивность эндометрия, как ключ к увеличению частоты наступления беременности и снижению перинатальных осложнений

Рецептивность эндометрия (РЭ) была в центре внимания обширных исследований на протяжении более 50 лет. В 1975 г. R.W. Noyes et al. впервые описали морфологические изменения эндометрия во время менструального цикла. Авторы считали эндометрий неспособным к имплантации, если по критериям Noyes он не соответствовал фазе цикла более, чем на 2-3 дня («out of phase»). Позже A. Psychoyos (1976) для описания восприимчивости эндометрия предложил использовать термин «рецептивность».

Сегодня рецептивностью эндометрия называется его способность обеспечивать имплантацию, включающую три этапа: ориентацию (аппозицию) бластоцисты в полости матки; ее адгезию на поверхности эндометрия; инвазию клеток трофобласта между эпителиальными клетками с последующим их прорастанием в строму эндометрия (Бурлев В.А., Ильясова Н.А., 2015; Лапина В.С. и соавт., 2017). Максимальной восприимчивостью эндометрий обладает лишь на протяжении короткого периода времени («окна имплантации»), чаще через 6-10 дней после овуляции (Половнева М.И. и соавт., 2018; Lessey B.A., Young S.L., 2019).

Известно, что основными регуляторами морфологических изменений эндометрия являются синтезируемые в яичниках стероиды. Благодаря циклически протекающим стероидным влияниям эндометрий становится способным к приему эмбриона и восприятию его гуморальных сигналов (Крутова В.А. и соавт., 2017). Воздействие на эндометрий оказывается через специфические ядерные рецепторы эстрогена (ЭР-а и ЭР-Р) и прогестерона (ПР-А и ПР-В) [Dixit S.G. et al., 2018; Xiong F. et al., 2019]. Их экспрессия меняется на протяжении менструального цикла. Так, снижение экспрессии ЭР и ПР в эпителиальных клетках, а также повышение ПР в строме эндометрия свидетельствуют об открытии «окна имплантации» (Митюрина Е.В. и соавт., 2014).

По современным представлениям для функционально здорового эндометрия, способного обеспечить физиологичное течение всех этапов имплантации, характерны определенные признаки: соответствующие толщина и структура, особенности перфузии, присутствие иммунокомпетентных клеток, наличие определенных параметров метаболизма и эндометриального гомеостаза (Bos-Mikich A. et al., 2019; Craciunas L. et al., 2019; Elsokkary M. et al., 2019; Hirota Y., 2019).

Установлено, что эндометрий в естественном цикле претерпевает ряд морфологических, клеточных и молекулярных изменений, необходимых для открытия «имплантационного окна» и формирования восприимчивости к оплодотворенной яйцеклетке (Медведева В.В., Мальгина Г.Б., 2018; Grin L. et al., 2019). В результате взаимодействия эмбриона и эндометрия экспрессируется большое количество сигнальных молекул, выполняющих паракринную, аутокринную, интракринную и юкстакринную функции (Vasquez Y.M. et al., 2018). Циклические изменения, необходимые для создания рецептивности к имплантирующейся бластоцисте, зависят также от эмбриональных сигналов, что приводит к синхронизации развития эмбриона и эндометрия (Багдасарян Л.А., Корнеева Е.И., 2018). Трансформация эндометрия и открытие «имплантационного окна» вызывают синтез ряда

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Папышева Елена Игоревна, 2020 год

<104 - - - - - - - -

С. albicans >104 1 / 5,3% 1 / 5% - - - - - -

<104 3 / 15,8% 2 / 10% 1 / 12,5% - 2/ 11,1% 1 / 7,1% - -

Gardnerella vaginalis >104 - - - - - - - -

<104 2 / 10,5% 2 / 10% 1 / 12,5% 1 / 14,3% 1 / 5,6% 1 / 7,1% - -

При изучении микробного пейзажа содержимого полости матки возбудители обнаруживались только у пациенток с ТПФ бесплодия и эндометриозом: наиболее часто выявлялись Bacteroides (у 15 из 54), Streptococcus agalactiae (у 6) и Peptostreptococcus (у 6); значительно реже -Streptococcus viridans (у 2) и Klebsiella pneumonia (у 1). Различия в изученных показателях между пациентами подгрупп А и Б недостоверные (при р>0,05).

Данные представлены на рис. 3.4. У больных с эндокринной, внутриматочной патологией и тромбофилиями микроорганизмы в полости матки не обнаружены.

Klebsiella pneumonia

Str.agalactiae

Bacteroides

Peptostreptococcus

Str.viridans

м/о не обнаружены

4%

Рис. 3.4. Результаты исследования бактериологического содержимого полости матки у больных с ТПФ бесплодия (п=39) и эндометриозом (п=15) до лечения

Данные ПЦР-типирования позволили установить, что инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), чаще выявлялись у больных с ТПФ бесплодия и эндометриозом. Среди наиболее часто встречающихся возбудителей стоит отметить уреаплазму (у 10 из 122 [8,2%]) и микоплазму (у 11 из 122 [9%]). Данные ПЦР-типирования содержимого цервикального канала у 122 обследуемых с бесплодием представлены в таблице 3.8. У большинства (56%) обнаружено несколько инфекционных агентов.

Таблица 3.8

Результаты ПЦР-типирования содержимого цервикального канала при бесплодии и неэффективности ЭКО в анамнезе до лечения

Основные причины бесплодия

Возбудители ТПФ (n=39) Аденомиоз (n=15) Эндокринные заболевания (n=32) Проч. заболевания (n=36)

А Б А Б А Б А Б

(n=19) (n=20) (n=8) (n=7) (n=18) (n=14) (n=19) (n=17)

Ch. Trachomatis 1 /5% 1/12,5% 2/5,6% 1/7,1% 1/5,3%

Ureaplasma 3 /15,8% 3 /15% 1/12,5% 1/14,3% 1/11,1% 1/7,1% - -

Micoplasma 2 /10,5% 3 /15% 1/12,5% 1/14,3% - 1/7,1% 2/10,5% 1/5,9%

Herpes simplex virus 1/2 2 /10,5% 2 /10% - 1/14,3% - - -

Cytomegalovirus 1 /5,3% 1 /5% 1/12,5% - - - - 1/5,9%

Human papillomavirus (16, 18) 1 /5,3% 1 /5% - - - - - -

Различия в изученных показателях между пациентами подгрупп А и Б недостоверные (при р>0,05). Таким образом, у пациенток с ТПФ и аденомиозом чаще, чем у больных с другими факторами бесплодия, идентифицированы возбудители и диагностированы признаки воспалительного процесса в органах малого таза, который является патогенетическим фактором формирования бесплодия и неэффективности программ ВРТ.

С целью верификации диагноза хронического эндометрита у 54 обследованных с ТПФ бесплодия (п=39) и аденомиозом (п=15) изучены результаты гистологического исследования биоптатов эндометрия после пайпелъ-биопсии, выполненной на 10-15-й день менструального цикла. Согласно данным морфологического исследования плазматические клетки и склероз стромального слоя эндометрия были обнаружены у 48 из 54 (88,9%) пациенток, лимфоидная инфильтрация стромы - у 45 (83,3%), очаговая гипертрофия базального слоя эндометрия - у 35 (64,8%). Следовательно, результаты гистологического исследования в I фазу менструального цикла продемонстрировали, что у 48 из 54 (88,9%) пациенток с ТПФ бесплодия (п=39) и аденомиозом (п=15) имел место ХЭ: у 23 обследованных из подгруппы А (далее назначена адекватная ПП); у 25 - из подгруппы Б (истории болезней и родов изучены ретроспективно, ПП проводилась не в полном объеме).

Данные гистероскопии у больных с бесплодием и неэффективностью ЭКО в анамнезе

Всем пациенткам (46) с подозрением на внутриматочную патологию по данным УЗИ осуществлена диагностическая гистероскопия. Длина полости матки по зонду варьировала от 7 до 9 см, в среднем, составляя 8,1±2,3 см.

При гистероскопии деформация полости матки за счет образования округлой формы белесоватого цвета плотной консистенции на широком основании (интерстициально-субмукозный узел) или на ножке (субмукозный

узел) с четкими контурами и выраженным сосудистым рисунком диагностирована у 5 (из 46) больных: 3 - из подгруппы А, 2 - из Б.

У 21 (из 46) пациентки (11 - из подгруппы А, 10 - из Б) по данным гистероскопии выявлены гиперпластические процессы эндометрия. У 15 (из 21) больной обнаружена гиперплазия эндометрия в виде утолщенных обрывков бледно-розового цвета, располагающихся локально - у 5 из 15 пациенток, по всей внутренней поверхности матки - у 10 из 15. У 6 (из 21) обследованных диагностированы полипы эндометрия в виде одиночных (у 4) или множественных (у 2) образований бледно-розового цвета округлой или листовидной формы размерами от 0,3 до 3-4 см на ножке (у 3) или на широком основании (у 3) с локализацией в верхней (у 3), средней трети полости матки (у 2), а также в области устьев маточных труб (у 1). У 2 пациенток полипы эндометрия располагались на фоне утолщенной на всем протяжении слизистой бледно-розового цвета.

Внутренний эндометриоз с разволокненными мышечными волокнами, грубым рельефом эндометрия и наличием эндометроидных гетеротопий, из которых струйкой подтекала кровь, по всех внутренней поверхности матки выявлен при гистероскопии у 15 (из 46) обследованных: 8 - из подгруппы А, 7 - из Б. У всех (15) обнаружены очаговая гиперемия и неравномерность эндометрия, а также повышенная кровоточивость слизистой, что мы расценили как признаки ХЭ. При проведении визуального осмотра у 5 больных (из 46) в полости матки имелись невыраженные синехии, располагавшиеся по боковым стенкам матки. Полость имела вид тоннеля, стенки матки были гиперемированы.

После осмотра полости матки у 6 обследованных с полипами эндометрия произведена прицельная полипэктомия путем откручивания и кускования (у 4) либо при помощи специальных микроинструментов (биопсийных щипцов и ножниц), вводимых через операционный канал гистероскопа (у 2). У 40 пациенток с патологией эндометрия и аденомиозом перед контрольной гистероскопией выполнено раздельное диагностическое

выскабливание слизистой матки и цервикального канала. Больным (5) с диагностированными внутриматочными синехиями произведено их разъединение. У обследованных с аденомиозом (п=15) и синехиями (п=5) с целью гистологической верификации ХЭ выполнена биопсия эндометрия.

При гистологическом исследовании соскобов эндометрия железисто-кистозная гиперплазия была диагностирована у 15 больных, железисто-фиброзный полип - у 3, железистый полип - у 1, железисто-фиброзный полип и железистая гиперплазия эндометрия - у 2. У остальных (25) выявлены слизь, сгустки крови, обрывки гладкомышечной ткани. При морфологическом исследовании биоптатов эндометрия у 17 из 20 (85%) больных с аденомиозом и внутриматочными синехиями обнаружены признаки ХЭ: плазматические клетки и склероз стромального слоя эндометрия, лимфоидная инфильтрация стромы, очаговая гипертрофия базального слоя эндометрия.

Методы лечения бесплодия и схемы назначения персонифицированной прегравидарной подготовки у больных с неэффективностью ЭКО в

анамнезе

У всех больных с бесплодием и неэффективностью ЭКО в анамнезе после комплексного обследования проведено лечение основного заболевания в зависимости от выявленных факторов бесплодия и НБ (эндокринного, маточного, инфекционно-воспалительного). Были проведены следующие мероприятия, представленные в таблице 3.9:

1. У 56 из 122 (45,9%) пациенток I группы (27 - из подгруппы А [1111 в полном объеме], 29 - из Б [неадекватная 1111]) с различными факторами бесплодия и выявленным инфекционным агентом проводилась антибактериальная и/или противовирусная терапия с последующим восстановлением естественной микрофлоры и нормализацией микробиоценоза влагалища. У 20 из 56 обследованных идентифицировано несколько возбудителей.

Таблица 3.9

Методы лечения бесплодия у больных с неэффективностью ЭКО в

анамнезе

Вид терапии Основные причины бесплодия Антибак. антимикот. противовир. терапия Гистероскопия, внутримат. вмеш-ва КОК / про-гестагены Лечение эндокрин. заб-ий

А Б А Б А Б А Б

ТПФ (n=39) 14 15 - - - - - -

Маточная (n=46) ГПЭ (n=21) - 1 11 10 11 10 - -

аденомиоз (n=15) 4 5 8 7 8 7 - -

миома (n=5) - - 3 2 3 2 - -

синехии (n=5) 2 1 2 3 2 3 -

Эндокринная патология(п=32) гипотиреоз (n=13) 7 7 - - - - 8 5

СПКЯ (n=15) - - - - 7 8

гиперандрогения надпочечник. (n=1) - - - - 1 -

гиперпролактинемия (n=3) - - - - 2 1

Итого: 56 46 46 32

S У 49 больных с диагностированной бактериальной инфекцией (Enterococus faecalis, Streptococcus agalactiae, Ureaplasma urealyticum, Escherichia coli и пр.) назначены антибактериальные препараты с учетом чувствительности к ним микрофлоры, а также антимикотические средства (флюконазол). После окончания курса антибактериального лечения всем рекомендованы пробиотики с целью восстановления микробиоценоза.

S У 8 пациенток с выявленным бактериальным вагинозом рекомендовано местное лечение (крем клиндамицин 2% или гель метронидазол 0,75%), а также общая терапия (метронидазол или клиндамицин).

S У 9 обследованных с вульвовагинальным кандидозом применялись местные (клотримазол, миконазол, терконазол) и системные (флюконазол) антимикотические препараты.

^ У 15 больных с выявленным вирусом простого герпеса, папилломы человека и цитомегаловирусом назначена противовирусная терапия, включающая ацикловир в таблетках в дозе 400 мг/сут; рекомбинантный интерферон-2а человека в суппозиториях в дозе 1 000 000 МЕ; иммуноглобулин человека 50 мг однократно внутривенно в первую фазу менструального цикла.

2. У 46 из 122 (37,7%) обследуемых (24 - из подгруппы А, 22 - из Б) после проведенной гистероскопии, РДВ слизистой матки и последующего гистологического исследования соскобов из цервикального канала и полости матки диагностирована внутриматочная патология.

^ У 10 больных через 3-4 недели осуществлена повторная гистероскопии и хирургическое лечение: у 3 - резекция субмукозного миоматозного узла, у 2 - миомэктомия путем откручивания узла, у 5 -рассечение внутриматочных синехий.

^ Всем (10) перенесшим оперативное вмешательство по поводу внутриматочной патологии назначена гормональная терапия КОК в непрерывном режиме (у 6 из 10) или препараты прогестерона (оксипрогестерона капронат и пр.) с 16 по 25 день менструального цикла на 3-6 месяцев (у 4 из 10). Аналогичное гормональное лечение предложено 21 пациентке (перенесшей гистероскопию и РДВ) по поводу гиперплазии и полипов эндометрия.

^ 15 больным с аденомиозом, осложненным маточными кровотечениями, рекомендовали микронизированный диеногест [визанну] (у 7 из 15), введение левоноргестрелсодержащей внутриматочной системы [ЛНГ-ВМС)] (у 4) или агонистов гонадотропин-рилизинг гормона [аГн-РГ] (у 4). Применение аГнРГ позволяло добиться синхронизации созревания большого числа фолликулов, предотвратить «паразитарный пик» ЛГ, увеличить имплантационный потенциал эмбрионов, адекватно подготовить эндометрий к последующей имплантации и, как следствие, повысить частоту наступления беременности.

3. У 32 из 122 (26,2%) пациенток с эндокринной патологией (18 - из подгруппы А, 14 - из Б) проводилась коррекция гормональных нарушений: ^ у 13 больных с гипотиреозом назначен эутирокс (в дозе 50-100 мг/сут); ^ 15 обследованным с СПКЯ, нарушениями жирового и углеводного обменов рекомендовано снижение веса (при помощи диета с повышенным содержанием чистого белка и ограничением углеводов, а также физической активности) и препараты для нормализации менструального цикла (КОК с антиандрогенным компонентом); ^ у 3 больных с гиперпролактинемией (в том числе, с микроаденомой

гипофиза - у 2) применялся каберголин; ^ у 1 пациентки с надпочечниковой гиперандрогенией -глюкокортикоиды (3 мг/сут).

Как показало проведенное нами обследование, у всех 122 пациенток с неэффективность ЭКО в анамнезе (подгруппы А и Б) вне зависимости от причины бесплодия выявлены нарушения рецептивности эндометрия и снижение интенсивности васкуляризации матки. С целью улучшения РЭ и гемодинамики матки, а также уточнения путей повышения эффективности ЭКО, помимо лечения основного заболевания, 60 пациенткам подгруппы А назначена персонифицированная прегравидарная подготовка, определение эффективности которой входило в задачи нашего исследования (таб. 3.10). У 62 обследованных подгруппы Б адекватная прегравидарная подготовка не назначалась. Этим наблюдаемым, как правило, проводилось лечение основного заболевания с устранением эндокринных и инфекционных факторов. Выборка пациенток подгруппы Б осуществлялась в период 2007-2009 гг., когда назначение 1111 не носило системного характера или выполнялось не в полной мере, истории болезни и родов этих пациенток (62) изучены ретроспективно.

У 60 обследованных подгруппы А прегравидарная подготовка проводилась под контролем клинико-лабораторных исследований. Эффективность терапии оценивалась на основании нормализации

соответствующих показателей. Длительность проводимой терапии была индивидуальна и определялась сроками, необходимыми для устранения причины бесплодия и НБ (от 1 до 4 месяцев), после чего размораживали эмбрионы и осуществляли их перенос в полость матки. У 60 пациенток подгруппы А проведены следующие мероприятия, вошедшие в ПП, в зависимости от выявленных факторов бесплодия и НМК (таб. 3.10).

Таблица 3.10

Схемы прегравидарной подготовки для пациентов подгруппы А (п=60)

Основные причины Схемы ПП

бесплодия у пациенток подгруппы А (п=60) Повыш. чувствит к инсулину Терапия ХЭ Коррекция наруш. гемодинамики НМГ

А Б А Б А Б А Б

Инфекционно-воспалительный фактор 15 2

(п=15)

а ГПЭ (п= 11) - - 11 2

« Ф £ аденомиоз (п=8) - 8 8 2

О || Й А миома (п=3) - Л о - Л о ей ч К 3 Л о ей ч К 1 Л

синехии (п=2) - о ч к 2 2 - о К Ч

гипотиреоз (п=8) - « о - « О « о Л 8 « О « о Л 1 К «

и й СПКЯ (п=7) 7 и о Л с (и н - 7 2 о « « е к

К чЬ К ЬЯ Л к кг о о гиперандрогения надпочечник. (п=1) - - с (и н 1 с (и н -

« ч к о П й п гиперпролактинемия (п=2) - - 2 1

Тромбофилия (п=3) - - 3 3

Итого: 7 25 42 14

1. У 25 из 60 (41,6%) пациенток с гистологически верифицированным

хроническим эндометритом (в том числе, у 8 больных с аденомиозом и у 2 -с синехиями) применялись следующие виды терапии:

^ заместительная гормональная (эстрадиол 1 мг или 2 мг в сочетании с дидрогестероном 20 мг), позволяющая увеличить толщину эндометрия, нормализовать эндометриальную микроциркуляцию и повысить чувствительность эстрогенов;

^ антиагрегантная, нормализующая гемодинамику матки; ^ иммуномодулирующая (рекомбинантный интерферон-2а человека); ^ лазеро- и магнитотерапия (3 курса), восстанавливающая рецепцию к эстрогенам, функциональную активность иммунокомпетентных клеток в эндометрии и нормализующая местный иммунитет.

2. У 42 из 60 (70%) пациенток I группы с маточным (24) и эндокринным (18) факторами бесплодия и невынашивания беременности (НБ), кроме основного, проводилось лечение, направленное на улучшение реологических показателей в маточных артериях, включающее:

^ ангиопротекторы и корректоры микроциркуляции; ^ антиагреганты;

^ антиоксиданты, устраняющие проявления ЭД;

^ фолиевая кислота при необходимости коррекции гипергомоцистеинемии.

3. У 14 из 60 (23,3%) пациенток I группы с тромбофилиями (в том числе у 16 наблюдаемых с сочетанной патологией) для улучшения реологии крови, помимо ангиопротекторов, антиагрегантов и антиоксидантов, назначались антикоагулянты: низкомолекулярные гепарины (НМГ) или сулодексид 250 мг, либо проводилась гирудотерапия (по 10 дней в течение 2-3 месяцев).

При применении НМГ учитывалось: наличие структурной и/или хронометрической гиперкоагуляции; степень тяжести нарушений маточного кровообращения; тромботический анамнез; эффективность дезагрегантной терапии в отношении выявленных гемодинамических нарушений. Доза препарата НМГ определялась в зависимости от уровней маркеров тромбофилии, агрегационной активности тромбоцитов и веса пациенток. Терапия НМГ осуществлялась в процессе стимуляции овуляции. За сутки до планируемой пункции препарат отменялся, и через 12 часов после переноса эмбрионов продолжалось его введение.

После наступления беременности НМГ назначался в профилактической дозе 1 раз в сутки подкожно всем пациенткам I группы с наследственными тромбофилиями. Терапия низкомолекулярным гепарином проводилась в

непрерывном или курсовом режимах в течение всей беременности, аспирин назначался в зависимости от агрегационной активности тромбоцитов. Контроль эффективности лечения и коррекция дозы препарата осуществлялась 1 раз в 2 недели на основании определения уровня молекулярных маркеров тромбофилии комплексов ТАТ и Д-димера.

4. У 7 из 60 (11,7%) наблюдаемых с СПКЯ, кроме стандартного лечения, назначен препарат метформин, снижающий инсулинорезистентность (ИР), повышающий восприимчивость эндометрия к оплодотворенной яйцеклетке за счет увеличения экспрессии гена HOXAIO и интегрина ß3.

5. У всех 60 пациенток в комплекс ПП включена терапия пероральным гестагеном дидрогестероном по 10 мг 2 раза в день во вторую фазу менструального цикла в течение 10 дней с целью восстановления функции эндометрия и создания оптимальных условий для инвазии цитотрофобласта.

После окончания прегравидарной подготовки осуществлялся лабораторный и допплерографический контроль изменений, результаты которого представлены далее.

3.1.2. Эффективность прегравидарной подготовки в повышении частоты наступления беременности и улучшении перинатальных исходов у больных с бесплодием и неэффективным ЭКО в анамнезе

Результаты лечения бесплодия у больных с неэффективностью ЭКО

в анамнезе

Оценка весоростовых показателей позволила установить, что у 15 пациенток с бесплодием и синдромом поликистозных яичников после проведенного лечения ИМТ достоверно снизился с

27,14±7,3 кг/м2 (до начало

лечения) до 24,56±4,9 кг/м (после его окончания) при р<0,05. Следовательно, проведенная терапия позволила нормализовать вес и ИМТ у больных с эндокринными нарушениями перед программой ЭКО.

По данным контрольного УЗИ матки длина тела матки, в среднем, составила 53,3±3,8 мм, ширина 51,5±1,9 мм, толщина 47,2±2,9 мм. У 7 из 122

(5,7%) больных обнаружены миоматозные узлы небольших размеров (до 2,5 см в диаметре) с интерстициальной локализацией - у 4, интерстициально-субсерозной - у 3. Субмукозных узлов не выявлено ни у одной из обследованных. Эффективность лечения аденомиоза микронизированным диеногестом, аГн-РГ или ЛНГ-ВМС отмечена у 8 из 15 (53,3%) пациенток в виде уменьшения зон диффузной неоднородности миометрия, что сопровождалось снижением выраженности клинических проявлений. При УЗ-сканировании на 5-7 день менструального цикла у всех (122) М-эхо было однородным тонким. Утолщения эндометрия не выявлено ни в одном из наблюдений.

У 32 пациенток с эндокринными заболеваниями (гипотиреозом - у 13; СПКЯ - у 15; гиперпролактинемией - у 3; надпочечниковой гиперандрогенией - у 1) после курса назначенного лечения и коррекции гормональных нарушений проведено контрольное изучение гормонального статуса (рис. 3.5). Было обнаружено снижение концентрации тестостерона (с 1,23±0,87 [подгруппа А] и 1,29±0,56 нм/л [подгруппа Б] до 0,81±0,58 и 0,84±0,64 нм/л, соответственно), пролактина (с 297,1±233,2 и 312,4±225,4 МЕд/л до 224,7±158,5 и 218,3±124,5 МЕд/л, соответственно) и ДЭА^ (с 23,6±14,6 и 25,4±11,7 до 8,8±3,3 и 8,2±2,7 мкм/сут, соответственно) по сравнению с исходными показателями этих гормонов при р<0,05. Различия в изученных показателях между пациентами подгрупп А и Б недостоверные (при р>0,05).

1,23

тестостерон (нм/л) 1,29

0,81

0,84

долечения долечения после после

(А) (Б) лечения (А) лечения (Б)

ДЭА-Б (мкм/сут)

23,6

25,4

8,8 зг2

I

до лечения да лечения после после (А) (Б) лечения (А)лечения (Б)

пролактин (МЕд/л)

297,1

312,4

224>7 218,3

долечения (А) долечения (Б) после лечения после лечения

(А)

(Е)

Рис. 3.5. Средние значения уровней тестостерона (а), ДЭА^ (б) и пролактина (в) у больных подгруппы А и Б с эндокринными заболеваниями до лечения заболевания и

после его окончания (п=32)

Следовательно, проведенная терапия позволила нормализовать содержание гормонов у больных с эндокринными нарушениями перед программой ЭКО.

Результаты сравнительного анализа данных бактериологического исследования до и после лечения у пациенток I группы с выявленным инфекционным агентом показали, что комплексная терапия эффективно подавляла рост патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. После лечения при ПЦР-типировании содержимого цервикального канала у

обследуемых патологической микрофлоры не выявлено. Результаты исследования отделяемого цервикального канала показали существенное улучшение микробного пейзажа, что отражено в таблице 3.11.

Таблица 3.11

Результаты бактериологического исследования содержимого цервикального канала у обследуемых с бесплодием до и после лечения

Возбудители Основные причины бесплодия

Вид титр ТПФ (n=39) Аденомиоз (n=15) Эндокринные заболевания (n=32) Проч. заболевания (n=36)

do после do после do после do после

Lactobacillus spp. <107 3 1 5 2 8 3 14 6

>107 2 15 10 13 24 29 22 30

Streptococcus spp. >104 3 - 1 - 8 - - -

<104 - - 2 - 2 - - -

Ent. faecalis >104 2 - - - - - - -

<104 - 1 2 1 2 1 5 -

E.coli >104 2 - 2 - 4 - - -

<104 1 1 1 1 2 1 - -

Entero-bacteriaceae >104 - - - - - - - -

<104 1 - 1 - - - 3 -

Staphylococcus spp >104 4 - - - - - - -

<104 - 1 - - - - - -

С. albicans >104 2 - - - - - - -

<104 5 - 1 - 3 - - -

Gardnerella vaginalis >104 - - - - - - - -

<104 4 - 2 - 2 - - -

Из данных, представленных в таблице 3.11, следует, что улучшение микробного пейзажа отмечено у больных с различными причинами бесплодия, в том числе трубно-перитонеальным фактором (ТПФ) и аденомиозом. Улучшения были обусловлены повышением числа Lactobacillus spp. и значительным уменьшением количества условно-патогенных микроорганизмов и их титра. Различия в изученных показателях между пациентами подгрупп А и Б недостоверные (при р>0,05).

Следовательно, проведенное нами лечение у наблюдаемых I группы с безуспешным ЭКО в анамнезе, направленное на устранение различных

факторов бесплодия и невынашивания беременности, у преимущественного большинства оказалось эффективным, что позволяло планировать проведение ЭКО.

Результаты применения прегравидарной подготовки в полном объеме у больных с бесплодием и неэффективностью ЭКО в анамнезе

Нами оценена эффективность адекватной прегравидарной подготовки у 60 пациенток подгруппы А перед переносом эмбрионов (ПЭ). У 7 пациенток с СПКЯ, которым проведена адекватная 1111, включающая метформин (подгруппа А), через 6 месяцев после ее окончания ИМТ был достоверно ниже [23,78±3,9 кг/м2], чем у 8 наблюдаемых без таковой [25,34±3,2 кг/м2] (подгруппа Б) при р<0,05, что подтверждает целесообразность назначения 1111 в полном объеме.

У 23 (из 48) пациенток подгруппы Б с диагностированным по данным УЗИ хроническим эндометритом адекватная ПП не проводилась, поэтому у них сохранялись все эхографические признаки заболевания. У 10 (из 48) наблюдаемых с ХЭ подгруппы А после ПП признаки заболевания исчезли, М-эхо стало тонким и ровным; у 15 (из 48) - имели место остаточные УЗ проявления ХЭ в виде ассиметричного М-эха и наличия зон повышенной эхогенности различного размера на его протяжении.

У 10 из 25 (40%) наблюдаемых подгруппы А с гистологически верифицированным хроническим эндометритом через 3-4 месяца применения 11 при пайпель-биопсии эндометрия, выполненной на 10-15-й день менструального цикла, эндометрий соответствовал фазе пролиферации, что свидетельствовало об эффективности проведенной терапии. У остальных 15 (60%) наблюдаемых подгруппы А, несмотря на выполненную адекватную 11, сохранялись признаки хронического эндометрита в виде слабовыраженной диффузной лимфомакрофагальной инфильтрации эндометрия без плазматических клеток, очагового перигландулярного и периваскулярного склероза.

В комплекс ПП у 60 пациенток подгруппы А входила терапия пероральным гестагеном дидрогестероном. Нами проведен сравнительный анализ концентрации прогестерона во вторую фазу менструального цикла до ПП и после ее окончания. Было установлено, что уровень прогестерона достоверно увеличился с 28,5±15,1 нм/л (до начала ПП) до 47,2±15,1 нм/л (после окончания ПП), что подтверждало целесообразность выбранной нами тактики ведения больных с бесплодием с неэффективным ЭКО в анамнезе (рис. 3.6).

до лечения после лечения

Рис. 3.6. Показатели уровня прогестерона (нм/л) во вторую фазу менструального цикла до ПП и после ее окончания (п=60)

С целью коррекции нарушений гемодинамики, выявленных у 25 больных (из 122) с бесплодием и наследственными тромбофилиями, у 14 (из 25) пациенток подгруппы А проводилась патогенетически обоснованная ПП, включающая введение НМГ либо применение гирудотерапии, с учетом данных гемостазиологического исследования (у 11 из 25 наблюдаемых подгруппы В антитромботическое лечение до ПЭ не проводилось). Показатели гемостазиограммы и уровень гомоцистеина у пациенток с наследственными тромбофилиями до и после ПП представлены на рис. 3.7.

Из данных рис. 3.7 следует, что благодаря назначению антитромботической терапии у 14 больных подгруппы А с тромбофилиями удалось снизить уровень ТАТ с 8,54±1,97 до 5,35±1,45 х106 г/л, Д-димера - с 2,04±1,5 до 0,8±0,2 мкг/мл, гомоцистеина - с 20,3±3,9 до 15,7±3,5 мкмоль/л

при р<0,05, что подтверждало целесообразность применения ПП при нарушениях гемостаза.

8,54

ТАТ (1х 106 г/л) 5,35

2,04

Д-димер (мкг/мл)

0,8

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

20,3

гомоцистеин (мкмоль/л) 15,7

до лечения

после лечения

Рис. 3.7. Показатели гемостазиограммы и уровень гомоцистеина у пациенток с наследственными тромбофилиями до и после ПП (п=14)

С целью оценки эффективности прегравидарной подготовки нами проведен сравнительный анализ оценки толщины эндометрия перед переносом эмбриона. Было установлено, что толщина эндометрия у пациентов подгруппы А до начала ПП варьировала от 3,2 до 9,1 мм, в среднем, составляя, 7,13±1,42 мм; после окончания ПП перед криопереносом она достоверно (при р<0,05) увеличилась и колебалась в интервале 7,1-15,4 мм, в среднем, составляя 10,66±2,28 мм (рис. 3.8). У 27 из 60 (45%) пациенток с бесплодием и неэффективностью ЭКО в анамнезе подгруппы А

в период предполагаемого «окна имплантации» выявлен тонкий эндометрий, толщина которого варьировала в интервале 3,2-5 мм (4,15±0,12 мм). Толщина эндометрия у больных подгруппы Б, которым ПП проводилась не в полном объеме (7,19±1,66 мм), не отличалась от таковой в подгруппе А до начала ПП при р>0,05; тонкий эндометрий обнаружен у 25 из 62 (40,3%) пациенток подгруппы Б.

Рис. 3.8. Толщина эндометрия до ПП и перед ПЭ (п=60)

При допплерометрии оценка гемодинамического эффекта проведенной прегравидарной терапии у 60 пациенток группы подгруппы А продемонстрировала достоверное снижение показателей резистентности в маточных артериях и ее ветвях (ИР) за счет увеличения диастолической скорости кровотока. Так, значения ИР в маточных артериях у пациенток подгруппы А до начала ПП варьировали от 0,72 до 0,92 мм, в среднем, составляя, 0,84±0,07. У 19 из 60 (31,7%) пациенток ИР был максимальным, варьируя в пределах 0,83-0,92 (0,87±0,02). После окончания ПП перед криопереносом ИР в маточных артериях достоверно (при р<0,05) снизился и колебался в интервале 0,61-0,83, в среднем, составляя 0,74±0,06 (рис. 3.9). У 19 пациенток с максимальными НМК значения ИР в МА снизились в 1,14 раза (с 0,87±0,02 до 0,76±0,01).

0,84

МА РА БА СА

Рис. 3.9. Значения ИР в маточных артериях и ее ветвях до и после ПП (п=60)

Показатели ИР в маточных артериях до ПЭ у больных подгруппы Б (0,83±0,06), которым ПП проводилась не в полном объеме, не отличались от таковых в подгруппе А до начала ПП (при р>0,05).

Положительная тенденция по эффективности прегравидарной подготовки в отношении гемодинамики матки прослеживалась при изучении индекса резистентности во всех ветвях маточной артерии. Так, ИР в радиальных артериях (РА) у наблюдаемых подгруппы А после проведения ПП достоверно снизился с 0,66±0,09 до 0,54±0,06 при р<0,05 (рис. 3.9.). В то же время, значения ИР в РА у больных I группы подгруппы Б (0,67±0,09), которым ПП проводилась не в полном объеме, достоверно не отличались от таковых в подгруппе А до начала ПП (при р>0,05).

При допплерометрии до ПЭ имели место высокие значения ИР в ветвях маточных артериях у наблюдаемых подгруппы А: в базальных артериях (БА) - 0,60±0,09, в спиральных (СА) - 0,48±0,07. У 33,3% (20 из 60) и 40% (24 из 60), соответственно, ИР был максимальным: 0,58-0,64 (0,62±0,01) и 0,46-0,53 (0,50±0,02). Значения ИР в БА (0,59±0,08) и СА (0,52±0,12) до ПЭ у 60 больных I группы подгруппы Б, которым ПП проводилась не в полном

объеме, достоверно не отличались от таковых в подгруппе А до начала ПП (при р>0,05).

Эффект воздействия ПП на гемодинамику в более мелких ветвях МА зарегистрирован нами (рис. 3.9) в виде снижения ИР в БА с 0,60±0,1 до 0,51±0,07 (при р<0,05); уменьшения ИР в СА с 0,48±0,09 до 0,39±0,06 (при р<0,05). У пациенток с максимальными НМК значения ИР в БА удалось снизить в 1,17 раза (с 0,62±0,01 до 0,53±0,02); в СА - в 1,22 (с 0,50±0,02 до 0,41±0,01).

Зависимости между толщиной эндометрия и значениями индексов резистентности кровотока на уровне крупных сосудов (восходящих ветвей маточных и радиальных артерий) методом ранговой корреляции по Спирмену не выявлено. При сканировании терминальных ветвей МА обнаружена взаимосвязь (рис. 3.10) между толщиной эндометрия и параметрами кровотока в более мелких ветвях: БА (г=-0,87) и СА (г=-0,84).

0.51 о.«

0.59

5

и О.ЬБ й. I

0.57 0.56 С.$5

л 5 А

о . V, а о ЙЛ я а. к

0П1 ■ ¡4-_

0,45

о. я о.я

0.4? 0.Я

о.м оде

^и-.. а -" лт в

а а аЪ-г

й 7 В Ч 10 11 1? 13

ГОИШИМЯ №Ци<иС1р№

б

ь 7 е 9 10 VI 12 юлщииз жДоиетрия

Рис. 3.10. Корреляция между толщиной эндометрия и значениями индекса резистентности в БА (а) и СА (б) у пациентов подгруппы А, которым проведена

адекватная ПП (п=60)

При толщине эндометрия более 8-9 мм уровень эндометриальной и субэндометриальной перфузии был в пределах нормы. При нарушенной внутриматочной гемодинамике на уровне терминальных ветвей сосудистого древа матки величина М-эхо снижалась. Следовательно, у больных с бесплодием и неэффективностью ЭКО в анамнезе важно оценивать гемодинамику не только в крупных (маточных и радиальных), но и мелких артериях (базальных и спиральных).

а

Использование в составе прегравидарной подготовки вазоактивной составляющей, в том числе антикоагулянтов и антиагрегантов, способствовало формированию физиологического профиля кривых скоростей кровотока в МА и ее ветвях. Проведенное исследование продемонстрировало улучшение кровотока как в крупных, так и в мелких сосудах, повышение интенсивности и равномерности васкуляризации миометрия и эндометрия, исчезновение аваскулярных зон. В ряде наблюдений при умеренных нарушениях гемодинамики на уровне радиальных артерий было отмечено формирование коллатеральной сосудистой сети, обеспечившей нормальное кровообращение в базальных и спиральных сосудах. Самый быстрый и выраженный вазоактивный эффект наблюдался при проведении комплексной терапии, включающей НМГ.

В результате применения прегравидарной подготовки у 40 из 60 пациенток I группы (66,7%) удалось полностью нормализовать внутриматочное кровообращение, у 20 (33,3%) - существенно улучшить. После 1-3 курсов вазоактивной терапии нормальное внутриматочное кровообращение восстановилось у большинства пациенток с легкими (13 из 15) и умеренными (у 3 из 6) нарушениями гемодинамики.

Следовательно, анализ проведенных данных продемонстрировал удовлетворительные результаты применения ПП у больных с бесплодием и неэффективностью ЭКО в анамнезе, в том числе, нормализацию гормонального профиля и показателей гемостазиограммы, устранение проявлений ХЭ, увеличение толщины эндометрия до 10,66±2,28 мм и улучшение гемодинамики как в крупных, так и в мелких сосудах. Далее нами был проведен сравнительный анализ показателей ЧНБ и живорождения у больных с бесплодием и неэффективностью ЭКО в анамнезе после назначения адекватной ПП и без таковой.

Частота наступления беременности у пациенток с бесплодием после

проведения ЭКО

ЧНБ и исходы беременности были оценены нами у 60 наблюдаемых подгруппы А, которым до переноса эмбриона проводилась ПП, включая витрификацию эмбрионов. Количество замороженных эмбрионов у 60 обследованных подгруппы А, в среднем, составляло 6,8±4,2 шт. (всего заморожено 278 эмбрионов), размороженных - 3,2±1,5 (всего разморожено 193); перенесенных - 1,7±0,3 (всего перенесено 95). Выживаемость эмбрионов после разморозки составила 69,4% (193 из 278).

У 62 пациенток подгруппы Б (ПП проведена не в полном объеме), истории родов которых проанализированы ретроспективно, число перенесенных эмбрионов, в среднем, составило 1,8±0,4 шт., что достоверно не отличалось от количества эмбрионов в подгруппе А при р>0,05.

Биохимическая беременность зафиксирована у 35 из 60 (58,3%) наблюдаемых подгруппы А (ПП проведена в полном объеме) и у 23 из 62 (37,1%) пациенток подгруппы Б (без адекватной ПП). После проведения прегравидарной подготовки (подгруппа А) прогрессирующая беременность наступила у 51,7% (31 из 60) пациенток, что считали удовлетворительным результатом. У обследованным подгруппы Б, которым ПП выполнялась не в полном объеме, беременность наступала реже - у 20 из 62 (32,3%) при р<0,05 (рис. 3.11). Два эмбриона по данным УЗИ визуализировалась у 30 из 51 (58,8%) пациенток. У 1 из 118 (1%) пациенток, которым перенесен 1 эмбрион, сформировалась двойня.

51,70%

ПП+ (подгруппа А) ПП- (погруппа Б)

58,30%

Клиническая беременность

Биохимическая беременность

Рис. 3.11. Частота наступления биохимической и клинической беременности у пациенток с адекватной ПП (подгруппа А) и без таковой (Б)

Нами проведен анализ возможных причин неэффективности ЭКО и выявлено влияние ряда факторов на результат лечения бесплодия. Так, было установлено, что возраст забеременевших пациенток (31,21±3,04 лет) был достоверно меньше, чем больных с неэффективным ЭКО (32,34±3,01 лет) при p<0,05 (рис. 3.12). Также достоверными были различия между уровнем АМГ среди забеременевших (3,36±2,36 нг/мл) и тех, у кого беременность не наступила (1,99±0,93 нг/мл) при p<0,05 (рис. 3.13). Выявлена обратная зависимость методом ранговой корреляции по Спирмену между возрастом и уровнем АМГ (г=-0,38).

Рис. 3.12. Возраст у пациенток с наличием и отсутствием эффекта ЭКО

Рис. 3.13. Уровень АМГ (нг/мл) у пациенток с наличием и отсутствием эффекта ЭКО

Следовательно, более молодой возраст (менее 32 лет) и высокое содержание в крови АМГ (более 2,5 нг/мл) являются прогностически благоприятными признаками для наступления беременности у больных с бесплодием и неэффективностью ЭКО в анамнезе.

Также нами выявлено, что уровень молекулярных маркеров тромбофилии (Д-димера и ТАТ) был достоверно ниже у пациенток с эффективным ЭКО (1,1±0,8 мкг/мл и 5,27±1,01х106 г/л), чем у больных с неудачным ВРТ (2,12±0,92 мкг/мл и 6,47±1,27х106 г/л) при р<0,05 (рис. 3.14 и 3.15).

Рис. 3.14. Уровень Д-димера (мкг/мл) у пациенток с наличием и отсутствием эффекта

ЭКО

Рис. 3.15. Уровень ТАТ (*106 г/л) у пациенток с наличием и отсутствием эффекта

ЭКО

Основными показателями рецептивности эндометрия являются толщина эндометрия и допплерометрические параметры кровотока в ветвях маточной артерии. Сравнительный анализ УЗ и ДМ показателей у 122 обследованных I группы продемонстрировал, что забеременевшие пациентки имели достоверно более толстый эндометрий (10,79±2,21 мм) и низкие значения ИР в БА (0,48±0,04), по сравнению больными, у которых ЭКО оказалось неэффективным (8,16±1,64 мм и 0,54±0,02) при p<0,05 (рис. 3.16 и 3.17).

Рис. 3.16. Толщина эндометрия (мм) у пациенток в зависимости от наличия или

отсутствия эффекта ЭКО

Рис. 3.17. Значения ИР в базальных артериях у пациенток в зависимости от наличия

или отсутствия эффекта ЭКО

Следовательно, для наступления беременности необходима толщина эндометрия более 8-9 мм, нормальная свертываемость крови (уровень Д-димера менее 1,5 мкг/мл, ТАТ - менее 5,8 х106 г/л) и адекватный кровоток в ветвях маточной артерии (ИР в БА менее 0,5). На все перечисленные факторы оказывала положительно влияние ПП, что доказывало целесообразность ее назначения у больных с длительным бесплодием и неэффективностью ЭКО в анамнезе.

После проведения ЭКО беременность наступила у 41,8% (51 из 122) обследованных: у 31 - из подгруппы А (ПП проведена); у 20 - из подгруппы Б (без адекватной ПП). У всех (51) оценено течение беременности в I триместре. Двойни сформировались у 30 (из 51) пациенток: у 18 (58,1%) - из подгруппы А, у 12 (60%) - из подгруппы Б. Различия между подгруппами по частоте возникновения многоплодной беременности недостоверные (при р>0,05), что позволяет нам провести сравнительный анализ течения беременности в подгруппах А и Б.

Было установлено, что СГЯ не возник ни у одной из беременных подгруппы А (ПП в полном объеме с витрификацией эмбрионов), что мы связываем с отсутствием стимуляции суперовуляции в программе ЭКО с

витрификацией эмбрионов. СГЯ различной степени тяжести развился только в подгруппе Б (неадекватная ПП с переносом нативных эмбрионов) - у 4 из 20 (20%) беременных, что мы связываем с эффектом стимуляторов овуляции. Многоплодие не влияло на частоту возникновения СГЯ. Нами выявлено повышение частоты репродуктивных потерь в I триместре у больных подгруппы Б (ПП не в полном объеме) на фоне развития СГЯ, при низком ИМТ, персистенции хронической урогенитальной инфекции, первичном характере бесплодия и его длительности более 5 лет.

В ходе проведенного анализа установлено, что I триместр характеризовался наибольшей частотой репродуктивных потерь - у 14 из 51 (27,5%) обследованных, у которых беременность наступила после ЭКО: самопроизвольный выкидыш произошел у 10 (из 14) пациенток, замершая беременность - у 3, внематочная - у 1.

Нами доказана значимость прегравидарной подготовки в снижении ранних репродуктивных потерь: их количество в I триместре у обследованных, получавших адекватную ПП, было достоверно ниже (у 7 из 31 [22,5%]), чем без нее (у 7 из 20 [35%]), что мы связываем с повышением рецептивности эндометрия и улучшением гемодинамики матки благодаря назначению прегравидарной терапии (рис. 3.18).

35% ■ ПП+ (погруппа А)

■ ПП- (погруппа Б)

15,40%

8,30%

ранние потери

поздние потери

Рис. 3.18. Частота возникновения ранних и поздних репродуктивных потерь у беременных с адекватной ПП (подгруппа А) и без таковой (Б)

В то же время, было установлено, что частота репродуктивных потерь в I триместре была больше при многоплодии (у 10 из 31 [32,3%]), чем при одноплодной беременности (у 4 из 20 [20%]) при р<0,05.

Для оценки наличия и выраженности ФПН нами произведен сравнительный анализ показателей кровотока в системе мать-плацента-плод у 51 беременной I группы в зависимости от наличия или отсутствия адекватной 1111 (подгруппа А - ПП+, Б - 1111-). Было установлено, что нарушения фетоплацентарного кровотока реже имели место у пациенток подгруппы А с адекватной 1111 (у 5 из 24 [20,8%]), чем подгруппы Б без таковой (у 6 из 13 [46,2%]) при р<0,05 (рис. 3.19).

46,2%

38,5%

ПП+ (подгруппа А) ПП- (погруппа Б)

23,1%

15,4%

ФП кровоток

МА

артерия пуповины

СМА

Рис. 3.19. Частота нарушений кровотока в системе мать-плацента-плод у беременных с адекватной ПП (подгруппа А) и без таковой (Б)

У 4 из 24 (16,7%) обследованных подгруппы А (1111+) был нарушен кровоток в маточных артериях. Среди обследованных подгруппы Б (1111-) такие нарушения отмечены значительно чаще - у 5 из 13 (38,5%) при р<0,05 (рис. 3.19). Выраженные изменения кривых скоростей кровотока в МА (наличие дикротической выемки, СДО более 3,0) реже выявлялись в подгруппе А (у 1), чем в подгруппе Б (у 3) при р=0,0025; а также таковые реже отмечались при одноплодной беременности (у 1), чем при многоплодии (у 4). Лри проведении сравнительного анализа параметров кровотока в

артерии пуповины и средней мозговой артерии (СМА) плода было установлено, что нарушения реже отмечались в подгруппе А после назначения адекватной ПП (3 из 24 [12,5%] и 1 из 24 [4,2%], соответственно), чем в подгруппе Б без таковой (3 из 13 [23,1%] и 2 из 13 [15,4%]) при р<0,05 (рис. 3.19). Выраженные изменения гемодинамики в артерии пуповины (нулевой или реверсный кровоток в диастолу) имели место лишь у 1 беременной двойней подгруппы Б (ПП не в полном объеме) с тяжелой преэклампсией и сочетанной формой тромбофилии.

Частота репродуктивных потерь во II триместре оценена при многоплодной беременности (двойнях) у 21 (из 37) пациентки: у 12 (50%) -из подгруппы А, у 9 (69%) - из подгруппы Б; при одноплодной беременности - у 16 (из 37): у 12 (50%) - из подгруппы А, у 4 (31%) - из подгруппы Б. Во II триместре беременности у пациенток с бесплодием и неэффективностью ЭКО в анамнезе отмечена меньшая, по сравнению с I триместром, частота репродуктивных потерь (рис. 3.18): у 2 из 24 (8,3%) - в подгруппе А (ПП+), у 2 из 13 (15,4%) - в подгруппе Б (ПП-).

Стоит подчеркнуть, что большинство прервавшихся беременностей были многоплодными (3 из 21 [14,3%]). Одноплодная беременность прервалась у 1 пациентки подгруппы Б (6,3%). Причиной самопроизвольных абортов, произошедших в сроки от 16 до 22 недель, у 4 беременных были: ИЦН - у 2 (обе с двойнями), тромбофилия с выраженными нарушениями гемостаза - у 2 (1 - с одноплодной беременностью, 1 - с двойней).

Следовательно, после проведения адекватной ПП повышалась частота наступления беременности (до 51,7%), а также снижалось количество ранних (22,5%) и поздних репродуктивных потерь (8,3%), по сравнению с неподготовленными пациентками (32,3%, 35%, 15,4%, соответственно).

Частота живорождения у пациенток с бесплодием после ЭКО

Роды состоялись у 22 из 31 (71%) пациенток из подгруппы А (ПП проведена) и у 11 из 20 (55%) - из подгруппы Б (ПП не в полном объеме).

Двойни родились у 17 из 33 (51,5%) пациенток: 10 (45,5%) - из подгруппы А, 7 (63,6%) - из подгруппы Б. У четверти обследованных (8 из 33) роды были преждевременными: у 4 из 22 (18,2%) - в подгруппе А (11+), у 4 из 11 (36,4%) - в подгруппе Б (11-) при р<0,05. Очень ранние преждевременные роды (до 28 недели гестации) произошли у 1 пациентки подгруппы Б (1111-) с двойней. Большинство (7 из 9) преждевременных родов произошли при многоплодной беременности. В группе А (11 в полном объеме) индуцированными были преждевременные роды у 2 беременных, спонтанные - у 2. В подгруппе Б (без адекватной 11) преждевременные роды были индуцированными в связи с тяжестью преэклампсии (у 2) и ухудшением состояния плода (у 2). Также выявлены статистически значимые различия в сроке гестации на момент родоразрешения: 36,8±0,2 недель (подгруппа А, 1Ш в полном объеме) и 34,5±0,9 недель - (подгруппа Б, неадекватная 11) при р=0,026.

Большинство (19 из 33 [57,6%]) были родоразрешены путем операции кесарева сечения (КС): 12 из 22 (54,5%) - в подгруппе А (11 проведена); 7 из 11 (63,6%) - в подгруппе Б (1111 не в полном объеме). Различия в подгруппах по частоте проведения КС не достоверные (р>0,05). Также было установлено, что оперативные роды чаще проводились при многоплодии (у 13 из 17 [76,5%]), чем при одноплодной беременности (у 6 из 16 [37,5%]).

У большинства пациенток подгруппы А после назначения адекватной 1Ш (у 7 из 12) и у трети обследованных подгруппы Б без таковой (у 4 из 11) кесарево сечение было произведено в плановом порядке по поводу несостоятельного рубца на матке после предыдущего оперативного родоразрешения (у 3) и отягощенного акушерского анамнеза (у 8). У остальных (8 из 19) выполнено экстренное КС по витальным показаниям со стороны пациентки или плода: по поводу нарастания степени тяжести преэклампсии - у 4, в связи с острой гипоксией плода - у 2, из-за ЗР и отсутствии роста плода на фоне проводимой терапии - у 2.

Наиболее частыми осложнениями родов были: преждевременное излитие околоплодных вод - у 6 из 33 (18,2%) рожениц, слабость родовой деятельности - у 4 (12,1%), аномалии прикрепления плаценты (плотное прикрепление, приращение) - у 3 (9,1%). Различия между подгруппами (1111+ и ПП-) в частоте возникновения осложнений родов были не достоверными (p>0,05). В то же время, осложнения чаще развивались при многоплодии (у 9 из 17 [52,9%]), чем при одноплодной беременности (у 4 из 16 [25%]).

Всего у 33 обследованных после удачного ЭКО родилось 50 детей: 32 - в подгруппе А (проведена адекватная ПП), 18 - в подгруппе Б (ПП не в полном объеме). Показатель «take home baby» на пациентку составил 27,1% (33 из 122) и был достоверно больше в подгруппе А после назначения адекватной ПП (36,7% [22 из 60]), чем в подгруппе Б без таковой (17,7% [11 из 62]) при p<0,05 (рис. 3.20).

36,70%

ПП+ (подгруппа А) ПП- (погруппа Б)

Рис. 3.20. Показатель «take home baby» у пациенток с адекватной ПП (подгруппа А) и

без таковой (Б)

Масса 50 новорожденных варьировал в интервале от 1330 до 4500 г, рост колебался в пределах 37-56 см. Нами выявлены достоверные различия в изучаемых показателях между новорожденными подгруппы А, матерям которых проведена ПП в полном объеме (3379,2±371,4 г и 51,6±2,7 см, соответственно), и подгруппы Б, не получавших адекватную ПП (3111,8 ±208,8 г и 48,3±6,5 см) при p<0,05. Также было установлено, что масса детей I группы, рожденных при многоплодии (2623,4±367,7 [А] и 2593,2±402,2 г

[Б]; при р>0,05), была достоверно ниже (при р<0,05), чем при одноплодной беременности (3524,8±315,5 [А] и 3489,2±383,4 г [Б]; при р>0,05).

Оценка в баллах по шкале Апгар в баллах на 1 и 5 минутах достоверно не различалась между подгруппами, составляя в подгруппе А (11+) 7,4±0,7 и 8,4±0,7 баллов, в подгруппе Б (И-) - 7,4±0,8 и 8,2±0,7 баллов, соответственно. 1ри многоплодной беременности оценка по шкале Апгар была ниже, чем при одноплодной беременности, однако различия оказались недостоверными (при р>0,05).

Таким, образом, результаты проведенной работы продемонстрировали необходимость комплексного обследования (включающего УЗИ, ДМ, оценку гормонального профиля, анализ на полиморфизм/мутации генов, отвечающих за развитие тромбофилии, определение параметров гемостаза, инфекционный скрининг, гистероскопию) больных с неэффективностью ЭКО в анамнезе с целью выявления и устранения факторов бесплодия и невынашивания беременности, снижающих рецептивность эндометрия и ухудшающих показатели гемодинамики матки.

Лри выборе метода лечения бесплодия и вида прегравидарной подготовки особое внимание следует уделять терапии внутриматочной и эндокринных заболеваний, половых инфекций, хронического эндометрита и тромбофилий, значительно снижающих вероятность наступления и вынашивания беременности. Доведенное лечение, направленное на устранение различных факторов бесплодия и невынашивания беременности, у преимущественного большинства оказалось эффективным, что позволяло планировать проведение ЭКО.

Доведение 1Ш в полном объеме позволило увеличить толщину эндометрия в 1,5 раза (до 10,66±2,28 мм), у пациенток с толщиной эндометрия менее 5 мм - в 2 раза (до 8,31±1,33 мм); снизить ИР в МА - в 1,14 раза (до 0,74±0,06); в БА - в 1,18 раза (до 0,51±0,07); в СА - в 1,23 (до 0,39±0,06); у пациенток с максимальными НМК снизить значения ИР в МА -в 1,14 раза (до 0,76±0,01); в БА - в 1,17 раза (до 0,53±0,02); в СА - в 1,22 (до

0,41±0,01). При сканировании терминальных ветвей МА обнаружена взаимосвязь между толщиной эндометрия и параметрами кровотока в более мелких ветвях: БА (г=-0,87) и СА (г=-0,84).

Проведение 1111 в полном объеме позволило повысить ЧНБ. Этот показатель был выше после назначения ПП (51,7%), чем без нее (32,3%) при р<0,05. Прогностически благоприятными факторами наступления беременности были: молодой возраст пациенток (менее 32 лет), высокое содержание в крови АМГ (более 2,5 нг/мл), толщина эндометрия более 8-9 мм, нормальная свертываемость крови (уровень Д-димера менее 1,5 мкг/мл, ТАТ - менее 5,8 х106 г/л) и адекватный кровоток в ветвях маточной артерии (ИР в БА менее 0,5).

Доказана значимость персонифицированной адекватной ПП, включающей витрификацию эмбрионов, в уменьшении количества ранних и поздних репродуктивных потерь. Перечисленные показатели были ниже после назначения ПП в полном объеме (22,5% и 8,3%, соответственно), чем без нее (35% и 15,4%) при р<0,05. Отмечено, что частота ранних и поздних репродуктивных потерь была больше при многоплодии (32,3% и 14,3%), чем при одноплодной беременности (20% и 6,3%) при р<0,05.

После проведения ПП было достоверно меньше число обследованных с нарушениями ФП кровотока (20,80%), с изменениями гемодинамики в МА (16,70%), в артериях пуповины плода (12,50%), в СМА (4,20%), чем без ПП (46,20%, 38,50%, 23,10%, 15,40%, соответственно).

Назначение персонифицированной адекватной ПП улучшало перинатальные исходы. После ПП зарегистрировано меньшее число преждевременных родов (18,2%) и больший срок гестации на момент родоразрешения (36,8±0,2 недель), чем без адекватной ПП (36,4% и 34,5±0,9 недель, соответственно). Очень ранние преждевременные роды (до 28 недели гестации) произошли у 1 пациентки подгруппы Б (ПП-) с двойней. Большинство (77,8%) преждевременных родов имели место при

многоплодной беременности. Показатель «take home baby» был более высоким после назначения ПП (36,7%), чем без нее (17,7%) при p<0,05.

3.2. Улучшение перинатальных исходов за счет переноса одного

эмбриона (II группа)

3.2.1. Обоснованность применения ПП перед переносом эмбрионов

Известно, что одним из неблагоприятных сторон ЭКО является многоплодная беременность. В свою очередь, многоплодие часто приводит к недонашиванию беременности и рождению детей с экстремально низкой массой тела, для которых исход родов может быть менее благоприятным (Сичинава Л.Г., 2014; Моисеева И.В. и соавт., 2018; Шалина Р.И., Спиридонов Д.С. и соавт., 2018; Тетруашвили Н.К., Агаджанова А.А. 2018; Савельева Г.М., 2019; Avnon T. et al., 2018; Kamath M.S. et al., 2018; Zegers-Hochschild F. et al., 2019). Для снижения частоты многоплодия и улучшения перинатальных исходов нами проведена работа по доказательству целесообразности переноса одного эмбриона, подвергшегося криовоздействию.

С этой целью сформирована II группа, в которую включено 138 пациенток с бесплодием, истории родов некоторых из них (n=23) анализированы в I группе (подгруппа А, с адекватной ПП), так как имели 2-3 неудачные попытки ЭКО в анамнезе. Дополнительно во II группу были набраны 115 обследованных. Все они прошли обследование по вышеописанному протоколу (см. Глава II), у всех установлена причина бесплодия, назначено лечение и проведена персонифицированная ПП, включающая витрификацию эмбрионов. Сегодня доказано, что витрификация повышает выживаемость эмбрионов и эффективность ЭКО, однако метод не позволяет снизить частоту наступления многоплодия (Кравчук Я.Н., 2015; Моисеева И.В. и соавт., 2018; Савельева Г.М., 2019; Peng Z., Liu N., 2019; Grin L. et al., 2019). Каждая из 115 добавленных во II группу пациенток требовала назначения ПП. Подобное обстоятельство

считаем объяснимым, так как у всех выявлено бесплодие той или иной длительности.

У всех дополнительно набранных 115 обследованных назначалась ПП в зависимости от основной причины бесплодия и выявленных нарушений РЭ и НМК. У 20 (из 115) больных с диагностированными тромбофилиями проводилось противотромботическое лечение: аспирин, сулодексид, НМГ или гирудотерапия. За сутки до планируемой пункции терапия отменялась, и через 12 часов после переноса эмбрионов продолжалось ее использование. У 52 (из 115) пациенток с гистологически верифицированным хроническим эндометритом применялась заместительная гормональная (эстрадиол 1 мг или 2 мг в сочетании с дидрогестероном 20 мг), антиагрегантная, иммуномодулирующая (рекомбинантный интерферон-2а человека), лазеро- и магнитотерапия (3 курса).

После лечения бесплодия, проведения ПП и витрификации эмбрионов у 138 обследованных II группы выполнено ЭКО:

^ подгруппа В - 70 пациенток, которым перенесен 1 размороженный эмбрион;

^ подгруппа Г - 68 наблюдаемых, перенесены 2 размороженных эмбриона.

По статистике ЦПСиР при переносе одного эмбриона в 1,0% наблюдений возникает многоплодная беременность (Савельева Г.М., 2019), что было подтверждено в ходе проведенного анализа историй родов пациенток I группы. Однако такие пациентки с монохориальными двойнями не были включены во II группу.

Количество замороженных эмбрионов у 138 пациенток, в среднем, составляло 6,5±3,9 шт. (всего заморожено 620 эмбрионов), размороженных -3,1±1,2 (всего разморожено 429); перенесенных - 1,7±0,2 (всего перенесено 206). Выживаемость эмбрионов после разморозки составила 69,2% (429 из 620). Перенос эмбрионов в полость матки производился в амбулаторных

условиях под контролем УЗИ на 3 или 5 день культивирования, то есть на стадии 4-х клеточного дробления.

Таким образом, при анализе клинических данных выявлено, что исследуемые подгрупп В и Г не отличаются по возрасту, акушерскому анамнезу, соматическим, гинекологическим заболеваниям, особенностям подготовки и эффективности ЭКО, что правомерно позволяет сравнивать результаты обследования пациенток с одноплодной и многоплодной беременностью (подгруппы В и Г, соответственно) между собой.

3.2.2. Течение беременности

Догрессирующая беременность диагностирована у 71 из 138 (51,5%) пациенток II группы: у 35 из 70 (50%) - из подгруппы В, которым перенесен 1 эмбрион; и у 36 из 68 (52,9%) - из подгруппы Г с 2-мя эмбрионами. Нами не выявлено достоверных различий в частоте наступления беременности между подгруппами В и Г при р>0,05. Следовательно, количество перенесенных эмбрионов (1 или 2) не влияло на эффективность ЭКО.

Так как в подгруппе Г всем пациенткам были перенесены 2 эмбриона, у всех забеременевших (п=36) по данным УЗИ диагностирована дихориальная диамниотическая двойня (ДДД).

СГЯ не возник ни у одной из беременных II группы, что мы связываем с отсутствием стимуляции суперовуляции в программе ЭКО с витрификацией эмбрионов. В ходе проведенного сравнительного анализа течения одноплодной и многоплодной беременностей пациенток II группы было установлено, что наиболее частым осложнением I триместра была угроза прерывания беременности - у половины (35 из 71) пациенток. Нами отмечены достоверные различия между частой угрозы среди обследованных с одним эмбрионом подгруппы В (у 13 из 35 [37,1%]) и двумя эмбрионами подгруппы Г (у 22 из 36 [61,1%]) при р<0,05.

Другим не менее частым осложнением I триместра были кровяные выделения из половых путей, как проявления начавшегося выкидыша.

Среди наблюдаемых подгруппы В, которым перенесен 1 эмбрион, это осложнение встречалось достоверно реже, чем среди обследованных подгруппы Г с 2-мя эмбрионами: у 7 из 35 (20%) и у 13 из 36 (36,1%), соответственно, при р<0,05.

Несмотря на проводимую терапию, направленную на пролонгирование беременности, ранние репродуктивные потери отмечены у 16 из 71 (22,5%) наблюдаемых: самопроизвольный выкидыш произошел у 9 пациенток (у 4 -из В подгруппы, у 5 - из Г), замершая беременность - у 5 (у 2 - из В у 3 - из Г), внематочная - у 2 (из Г подгруппы). Неблагоприятные исходы в I триместре реже отмечены у пациенток подгруппы В, которым перенесен 1 эмбрион (у 6 из 35 [17,1%]), чем среди обследованных подгруппы Г с 2-мя эмбрионами (у 10 из 36 [27,8%]) при р<0,05. Частота возникновения различных осложнений в I триместре при переносе 1 и 2 эмбрионов представлена на рис. 3.21.

■ 1 эмбрион (подгруппа В)

61,10%

угроза прерывания начавшийся выкидыш репродуктивные

потери

Рис. 3.21. Частота возникновения различных осложнений в I триместре при переносе

одного и двух эмбрионов

Во II и III триместрах среди наиболее частых осложнений беременности были отмечены: угроза прерывания беременности - у 21 из 55 (38,2%), анемия различной степени выраженности - у 17 (30,9%), преэклампсия - у 14 (25,5%), ИЦН - у 9 (16,4%); ЗРЛ (как проявление ФЛИ)

- у 8 из 55 (14,5%). Было установлено, что у пациенток с одноплодной беременностью (подгруппа В) частота возникновения осложнений была ниже, чем при двойне (подгруппа Г) при р<0,05 (рис. 3.22):

53,8%

6%

1 плод

2 плода

24,1%

23,1%

10,3% 10,3% П

23,1%

угроза

анемия преэклампсия ИЦН

ЗРП

Рис. 3.22. Частота возникновения различных осложнений в II и III триместрах при

одноплодной беременности и двойне

• угрозы прерывания беременности - у 7 из 29 (24,1%) и у 14 из 26 (53,8%), соответственно;

• анемии - у 6 (20,7%) и у 11 (42,3%), соответственно;

• преэклампсии - у 5 (17,2%) и 9 (34,6%);

• ИЦН - у 3 (10,3%) и 6 (23,1%);

• ЗРП - у 2 (6,9%) и 6 (23,1%).

Диссоциированное развитие плодов отмечено лишь при многоплодной беременности у 7 из 26 (26,9%) [подгруппа Г].

Частота репродуктивных потерь во II триместре беременности была достоверно меньше у пациенток с одним плодом подгруппы В - 3,4% (1 из 29), чем у наблюдаемых с двойнями подгруппы Г - у 11,5% (3 из 26). Причиной самопроизвольных абортов, произошедших в сроки от 14 до 22

недель, у 4 беременных были: ИЦН - у 3 (подгруппа Г), тромбофилия с выраженными нарушениями гемостаза - у 1 (подгруппа В).

Следовательно, многоплодная беременность сопровождались большим числом осложнений, чем одноплодная. Шренос одного эмбриона позволил снизить количество осложнений беременности.

3.2.3. Методы родоразрешения при одноплодной беременности и двойне

Роды произошли у 51 из 71 (71,8%) пациентки II группы, забеременевшей в результате ЭКО: 28 из 35 (80%) - из подгруппы В (перенесен 1 эмбрион, развилась одноплодная беременность), 23 из 36 (63,9%) - из подгруппы Г (2 эмбриона, двойни) при р<0,05. В качестве одного из неблагоприятных исходов беременности рассматривалась частота преждевременных родов (ИР).

Ранние преждевременные роды (до 31 недели гестации) произошли у 1 пациентки (4,4%) с двойней. Деждевременные роды до 37 недель достоверно реже отмечены в подгруппе В (одноплодная беременность), чем в подгруппе Г (двойни): у 4 из 28 (14,3%) и у 13 из 23 (56,5%). В то же время, роды в срок наступали чаще в подгруппе В, чем в Г: у 24 из 28 (85,7%) и у 9 из 23 (39,1%), соответственно. Нами выявлены статистически значимые различия в сроке гестации на момент родоразрешения: 38,9±1,4 недели (подгруппа В, 1 плод) и 34,6±4,8 недели (подгруппа Г, 2 плода) при р=0,00081.

Наиболее частыми осложнениями родов были: преждевременное излитие околоплодных вод - у 10 из 51 (19,6%) рожениц, слабость родовой деятельности - у 7 (13,7%), аномалии прикрепления плаценты (плотное прикрепление, приращение) - у 4 (7,8%), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты - у 3 (5,9%). Осложнения чаще развивались при многоплодии (у 17 из 28 [67,7%]), чем при одноплодной беременности (у 7 из 23 [30,4%]) при р<0,05.

Анализ частоты осложнений в послеродовом периоде показал, что субинволюция матки диагностирована у 7 из 51 (13,7%) рожениц, гематома передней брюшной стенки - у 1 из 29 (3,4%) оперированных, частичное расхождение шва после кесарева сечения - у 1 из 29 (3,4%), эндометрит - у 2 из 51 (3,9%). Субинволюция матки достоверно реже отмечена при одноплодной беременности, чем при многоплодии: 2 из 28 (7,1%) и у 5 из 23 (21,7%), соответственно; эндометрит обнаружен только у 2 из 23 рожениц с двойнями (8,7%).

3.2.4. Перинатальные исходы при одноплодной и многоплодной

беременности

В нашем исследовании родилось 74 новорожденных: 28 - в подгруппе В (1 плод), 46 - в подгруппе Г (2 плода). Случаев перинатальной смертности не зафиксировано. Показатель «take home baby» на перенесенный эмбрион был больше в подгруппе В (одноплодная беременность), чем в подгруппе Г (двойни): 40% (28 из 70) и 33,8% (46 из 136) при p>0,05.

Масса новорожденных при одноплодной беременности (подгруппа В) была достоверно больше (3427,3±441,6 г), чем при многоплодии [Г] (2593,2±402,2 г) при p<0,05. У 6 из 74 (8,1%) новорожденных масса тела была экстремально низкой (менее 1500 г); все 6 детей - из подгруппы Г (двойни). Диссоциированное развитие детей отмечалось у 7 беременных двойней. Дефицит массы тела меньшего новорожденного 10%-15% по сравнению с массой большего выявлен у 5 (из 7), 15%-20% - у 2. Рост детей при одноплодной беременности рост был достоверно больше (51,89±2,29 см), чем при многоплодии (47,61±3,11 см) при p<0,05 (рис. 3.30).

Оценка по шкале Апгар в баллах на 1 и 5 минутах достоверно не различалась между подгруппами, составляя в подгруппе В - 7,5±0,9 и 8,6±0,8 баллов, в подгруппе Г - 7,3±0,8 и 8,3±0,6 баллов, соответственно (при p>0,05).

1ериод новорожденности у 74,3% (55 из 74) детей протекал без грубых нарушений в функционировании органов и систем. Неонатальная желтуха выявлена у четверти детей (19 из 74). Различные заболевания обнаружены у 17 из 74 (23%): гипотрофия - у 10, респираторный дистресс синдром - у 8, внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) различной степени тяжести - у 7, асфиксия при рождении - у 5, пневмония - у 2, аномалии развития (гемангиома, гидроцеле, гипоспадия) - у 1, дефект межжелудочковой перегородки - у 1. У большинства (10 из 17) выявлено более двух патологий. Частота неонатальной заболеваемости была ниже при одноплодной беременности (у 3 из 28 [10,7%]), чем при многоплодной (у 14 из 46 [30,4%]), что обусловлено плацентарной недостаточностью и недонашиванием при многоплодии.

У 11 из 74 (14,9%) новорожденных имелись показания для госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) и перевода на II этап выхаживания. Новорожденные подгруппы В (один плод) реже госпитализировались в ОРИТН и переводились на II этап выхаживания (2 из 28 [3,6%]), чем подгруппы Г (двойни): 9 из 46 (19,6%) при р<0,05.

В раннем неонатальном периоде жизни у 7 из 28 (25%) детей от одноплодных беременностей (подгруппа В) отмечены нарушения функций ЦНС (синдром нервно-рефлекторной возбудимости или угнетение функций ЦНС), частота возникновения которых была достоверно ниже, чем у двоен (подгруппа Г) - у 25 из 46 (54,4%) при р<0,05.

Следовательно, у новорожденных при многоплодии чаще выявляются патологические состояния, связанные с фактором недоношенности. 1еренос одного эмбриона во время ЭКО позволяет улучить перинатальные исходы

Таким образом, кроме назначения 1Ш, одним из эффективных путей повышения эффективности ЭКО и улучшения перинатальных исходов является селективный перенос одного эмбриона. Количество перенесенных эмбрионов (1 или 2) не влияло на эффективность ЭКО.

При переносе одного эмбриона была достоверно ниже частота угрозы прерывания беременности (37,1%), начавшегося выкидыша в I триместре (20%), ранних и поздних репродуктивных потерь (17,1% и 3,4%), по сравнению с переносом 2-х эмбрионов (61,1%, 36,1%, 27,8%, 11,5%, соответственно).

Одноплодная беременность характеризовалась меньшим числом преждевременных родов (14,3%), чем многоплодие (56,5%), а также большим сроком гестации на момент родоразрешения: 38,9±1,4 и 34,6±4,8 недели при р=0,00081. Ранние преждевременные роды (до 31 недели гестации) произошли у 1 пациентки (4,4%) с двойней.

Дети, рожденные от одноплодной беременности, имели белее высокие показатели массы (3427,3±441,6 г) и роста (51,89±2,29 см), чем новорожденные двойни (2593,2±402,2 г и 47,61±3,11 см). Все перечисленное подтвердило целесообразность селективного переноса одного эмбриона.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

В соответствии с целью и задачами данное исследование проводилось в двух направлениях: 1. определение значимости прегравидарной подготовки (1111) в повышении эффективности ЭКО (I группа); 2. выявление целесообразности переноса одного эмбриона с целью улучшения перинатальных исходов (II группа).

Для разделения направлений анализа по оценке эффективности 1Ш и целесообразности переноса 1 эмбриона выборка в группы проводилась по следующему принципу: для I группы отбирались женщины, у которых в анамнезе были две и более неудачные попытки ЭКО; во II группу набраны пациентки, которым после 11 (включающей витрификацию эмбрионов) перенесены 1 или 2 эмбриона. В зависимости от цели проводимого исследования 237 обследованных были условно разделены на 2 группы.

I группу составили 122 пациентки моложе 37 лет с двумя и более неудачными попытками ЭКО в анамнезе (2-3 попытки - у 87, 4-5 - у 26, 6 и более - у 9), которые были разделены на две подгруппы:

> подгруппа А - 60 наблюдаемых, которым проводилась 1Ш, включая витрификацию эмбрионов (проспективное исследование, выполненное в период 2016-2018 гг.);

> подгруппа Б - 62 пациентки, которым в полость матки перенесли нативные эмбрионы в стимулированном цикле, без проведения адекватной прегравидарной подготовки. Выборка пациенток выполнена в период 2007-2009 гг., когда назначение 1Ш не носило системного характера или выполнялось не в полной мере (ретроспективное исследование на основе изучения данных историй болезни и родов).

II группу сформировали 138 пациенток:

> подгруппа В - 70 обследованных, которым перенесен 1 эмбрион;

> подгруппа Г - 68 пациенток, которым перенесены 2 эмбриона.

Учитывая то, что 23 обследованных включены и в I, и во II группы, так как их истории родов были проанализированы с различными целями, общее количество наблюдений I (п=122) и II (п=138) групп превышает истинное и составляет 260. Однако фактически анализу подвергнуты 237 историй болезни и родов.

Критериями включения в I группу были: длительный анамнез бесплодия (2 года и более); две и более неудачные попытки ЭКО в прошлом; возраст менее 37 лет; согласие на участие в криопротоколе и проведение прегравидарной подготовки.

Критерии включения во II группу: возраст менее 37 лет; согласие на участие в криопротоколе и проведение прегравидарной подготовки; наступление одноплодной беременности после переноса одного эмбриона, многоплодной беременности (ДДД) - после переноса двух эмбрионов.

Критерии исключения из исследования: поздний репродуктивный возраст (старше 37 лет); мужской фактор бесплодия и выполнение интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ); наличие противопоказаний к вынашиванию беременности; иммунологические факторы бесплодия; самопроизвольная редукция эмбриона после переноса двух эмбрионов.

Как показано в большинстве исследований, зрелый репродуктивный возраст является одним из основных предикторов бесплодия и неэффективности ЭКО (Рабаданова А.К., Шалина Р.И. и соавт., 2017; Bednarska-Czerwmska А. et а1., 2019). По данным А.К. Рабадановой, Р.И. Шалиной и соавт. (2017), Г.В. Касьяновой (2019), оптимальным пороговым значением возраста пациенток с бесплодием для наступления беременности в программе ЭКО является 37 лет. Поэтому пациентки с бесплодием старше 37 лет не были включены в наше исследование.

С целью определения значимости прегравидарной подготовки в повышении эффективности ЭКО и улучшении перинатальных исходов нами

проанализированы истории болезни и родов у 122 пациенток моложе 37 лет с двумя и более неудачными попытками ЭКО в анамнезе (I группа).

Нами были отмечены достоверные различия по ЧНБ среди пациенток различных возрастов. Так, установлено, что возраст забеременевших пациенток (31,21±3,04 лет) был достоверно меньше, чем больных с неэффективным ЭКО (32,34±3,01 лет) при р<0,05. Следовательно, более молодой возраст (менее 32 лет) является прогностически благоприятным фактором наступления беременности.

Детальное изучение данных анамнеза позволило нам установить, что у большинства (87 из 122) обследованных с неэффективным ЭКО в прошлом имел место длительный анамнез бесплодия (более 5 лет), 2-3 неудачные попытки ЭКО отмечены у 87 из 122 (71,3%) пациенток, 4-5 - у 26 (21,3%), 6 и более - у 9 (7,4%). Этот факт подтверждает необходимость детального обследования таких больных с целью выявления причин бесплодия и целесообразность назначения у них адекватной 11, что согласуется с данными других исследователей (Сазонова А., 2016; Трифонова Н.С. и соавт., 2017; Соболева В.В. и соавт., 2018).

Также мы обратили внимание на высокую частоту неблагоприятных исходов предыдущих беременностей (замершая, эктопическая беременность, НБ) - у 85 из 122 обследованных I группы (69,9%), что учитывалось нами при выборе метода лечения бесплодия и разработке схем назначения персонифицированной 11.

Комплексное обследование, проведенное в нашей клинике, было направлено на оценку клинических данных пациенток с бесплодием для выявления ведущих факторов, предрасполагающих к нарушению рецептивности эндометрия и неэффективности ЭКО.

Так, у четверти обследованных I группы (32 из 122) диагностированы эндокринные заболевания: гипотиреоз (13), ОТКЯ (15), гиперпролактинемия (3), надпочечниковая гиперандрогения (1), коррекция которых была важной составляющей прегравидарной подготовки, позволяющей не только

нормализовать гормональный профиль, но и благоприятно повлиять на состояние эндометрия, повышая его рецептивность. У обследованных с эндокринными заболеваниями при первичном обследовании обнаружено статистически значимое (р<0,05) повышение концентрации тестостерона (до 1,23±0,87 нм/л - в подгруппе А, до 1,29±0,56 нм/л - в подгруппе Б), пролактина (до 297,1±233,2 и 312,4±225,4 МЕд/л, соответственно) и ДЭА-S (до 23,6±14,6 и 25,4±11,7 мкм/сут), а также снижение уровня прогестерона (до 19,7±6,7 и 18,9±5,7 нм/л), по сравнению с обследованными, имеющими прочие факторы бесплодия. Необходимость выявления и лечения эндокринных нарушений у больных с бесплодием подтверждена преимущественным большинством авторов (Савельева Г.М., Бугеренко Е.Ю., Панина О.Б. и соавт., 2012; Шалина Р.И. и соавт., 2015; Даниелян Р.М., Гзгзян А.М., 2017; González-Ortega C. et al., 2019; Simopoulou M. et al., 2019).

Не вызывает сомнений, что одной из причин неэффективности ЭКО в анамнезе является низкий уровень АМГ, отражающий состояние овариального резерва. Его снижение сегодня считается всемирной проблемой (Назаренко Т.А. и соавт, 2014; Касьянова Г.В., 2019; Atasever М. et al. в 2016; Humaidan P. et al., 2016). У пациенток с истощением яичников и невысокой концентрацией АМГ (менее 1 нг/мл) диагностируется бесплодие, отмечается неэффективность ЭКО, а при наступлении беременности происходят выкидыши в I триместре (Рабаданова А.К., Шалина Р.И. и соавт., 2017; Bednarska-Czerwinska A. et al., 2019).

В нашем исследовании содержание АМГ в крови у 122 пациенток с бесплодием, в среднем, составило 2,74±2,38 нг/мл. Низким (менее 0,9 нг/мл; 0,36±0,29 нг/мл) уровень АМГ был у 32,8% обследованных; средним (0,912,5; 1,62±0,47 нг/мл) - у 51,6%; высоким (более 2,6 нг/мл; 4,65±2,22 нг/мл) -у 15,6%. У пациенток с эндокринными заболеваниями концентрация АМГ (3,8±2,9 нг/мл) была достоверно выше, чем у больных с трубно-перитонеальным (2,4±1,9 нг/мл) и маточным факторами бесплодия (2,85±1,88 нг/мл) при р<0,05, за счет высокого содержания АМГ при СПКЯ. Также были

выявлены достоверные различия между уровнем АМГ среди забеременевших (3,36±2,36 нг/мл) и тех, у кого беременность не наступила (1,99±0,93 нг/мл) при p<0,05, что подтверждает необходимость оценки этого показателя при длительном бесплодии и неэффективности ЭКО в анамнезе.

Как утверждают А.К. Рабаданова, Р.И. Шалина и соавт. (2017), уровень АМГ в качестве прогностического критерия можно использовать только в комбинации с возрастом. Это мнение подтверждено в нашем исследовании, так как выявлена обратная зависимость методом ранговой корреляции по Спирмену между возрастом и уровнем АМГ (г=-0,38).