ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА ЦИКЛА ПЕРЕНОСА НАТИВНЫХ ИЛИ КРИОКОНСЕРВИРОВАННЫХ ЭМБРИОНОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В ПРОГРАММАХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Наими Зохра Мохамад Сами

• Наими Зохра Мохамад Сами
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Наими Зохра Мохамад Сами

ВВЕДЕНИЕ..........................................................................................5

ГЛАВА 1. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ИМПЛАНТАЦИЮ ЭМБРИОНА И РОЛЬ ВИТАМИНА В В ИСХОДАХ ПРОГРАММ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)....................................................................................13

1.1 Эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий при переносе криоконсервированных/размороженных эмбрионов в цикле без стимуляции по сравнению с переносом нативных эмбрионов в стимулированном цикле....................................................................14

1.2 Имплантация эмбриона и полиморфизм генов в программах вспомогательных репродуктивных технологий........................................17

1.3 Физиологическая роль и метаболизм витамина Э..........................25

1.4 Генетически обусловленные особенности обмена витамина Э.........29

1.5 Витамин Э и маркеры овариального резерва...............................31

1.6 Витамин Э и исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий................................................................................................................35

1.7 Целесообразность приема витамина Э перед программой экстракорпорального оплодотворения...............................................................40

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..................................43

2.1 Материал исследования............................................................43

2.2 Дизайн исследования..............................................................44

2.3 Методы исследования...............................................................49

2.3.1 Общеклинические методы исследования.............................51

2.3.2 Гормональное исследование.............................................52

2.3.3 Ультразвуковое исследование органов малого таза.................54

2.3.4 Спермиологическое исследование эякулята..........................54

2.3.5 Специальные методы исследования...................................55

2.3.6 Протокол стимуляции функции яичников...........................58

2.3.7 Трансвагинальная пункция яичников..................................59

2.3.8 Метод оплодотворения и культивирования дробящихся эмбрионов in vitro........................................................................................60

2.3.9 Перенос эмбрионов в полость матки...................................61

2.3.10 Поддержка лютеиновой фазы и посттрансферного периода.................................................................................61

2.3.11 Диагностика наступления беременности..............................62

2.4 Статистический анализ полученных данных................................62

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.....................64

3.1. Клинико-анамнестическая характеристика пациенток, включенных в исследование...................................................................................65

3.1.1. Возрастная характеристика пациенток................................65

3.1.2. Антропометрическая характеристика пациенток...................68

3.1.3. Характеристика менструальной функции пациенток..............70

3.1.4. Репродуктивный анамнез пациенток...................................73

3.1.5. Характеристика женщин по перенесенным гинекологическим заболеваниям и оперативным вмешательствам в анамнезе...............................................................................79

3.1.6. Гормональный профиль пациенток, включенных в исследование.......................................................................86

3.2. Ассоциация полиморфизма генов с частотой наступления беременности в стимулированных циклах с переносом нативных эмбрионов и циклах переноса криоконсервированных/размороженных эмбрионов......................................................................................92

3.3. Ассоциация уровня витамина D в крови с особенностями фолликуло-, оогенеза и эмбриогенеза у пациенток в стимулированных циклах с переносом нативных эмбрионов.......................................................................101

3.4. Ассоциация уровня витамина Э в крови с показателями раннего эмбриогенеза и исходами лечения у пациенток в стимулированных циклах с переносом нативных эмбрионов и циклах переноса криоконсервированных/размороженных эмбрионов................................110

3.5. Ассоциация полиморфизма исследуемых генов с уровнем витамина Э в крови в стимулированных циклах с переносом нативных эмбрионов и циклах переноса криоконсервированных/размороженных эмбрионов...................117

3.6. Ассоциация полиморфизма гена рецептора витамина Э (УБЯ) с эмбриологическими показателями и частотой наступления беременности в стимулированных циклах с переносом нативных эмбрионов и циклах переноса криоконсервированных/размороженных эмбрионов................................121

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ................................................125

ЗАКЛЮЧЕНИЕ..................................................................................142

ВЫВОДЫ.....................................

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ...............

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.................

144

146

147 150

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА ЦИКЛА ПЕРЕНОСА НАТИВНЫХ ИЛИ КРИОКОНСЕРВИРОВАННЫХ ЭМБРИОНОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В ПРОГРАММАХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ»

Актуальность темы исследования

Вспомогательные репродуктивные технологии на сегодняшний день широко применяются для лечения бесплодия, и количество пациентов, проходящих лечение методом ЭКО возрастает с каждым годом. В настоящее время, распространенность бесплодия среди супружеских пар репродуктивного возраста составляет 10-15% [1]. Частота бесплодных браков высока во всех странах мира и не имеет тенденции к снижению, что приводит к значительным медицинским, социальным и финансовым проблемам [43].

Имплантация эмбриона представляет собой один из важных этапов для достижения успеха в программах вспомогательных репродуктивных технологий [3, 7]. Ее наступление зависит от качества эмбрионов, рецептивности эндометрия (РЭ) и хорошо сбалансированного взаимодействия эмбриона и эндометрия [11, 50]. Достижение оптимальных условий имплантации тем более актуально с внедрением в практику селективного переноса одного эмбриона в полость матки.

В двух третях неудач имплантации, основной причиной является нарушение рецептивности эндометрия, в то время как сам эмбрион несет ответственность лишь за одну треть неудач [23, 96]. Поэтому внимание исследователей сконцентрировано на особенностях эндометрия для повышения эффективности ВРТ [15]. На сегодня существует две стратегии проведения ВРТ - перенос эмбриона в стимулированном цикле, когда эндометрий испытывает существенное гормональное воздействие, связанное со стимуляцией, и перенос в естественном цикле, где эндометрий находится в физиологическом состоянии, но требуется криоконсервация и затем размораживание эмбрионов.

В программах ВРТ криоконсервация эмбрионов значительно расширяет клинические преимущества и возможности, повышая кумулятивную частоту наступления беременности в расчете на один цикл стимуляции суперовуляции. По

данным многих исследований, эффективность криопереносов в сравнении с нативными переносами выросла за последнее время и доходит до 40-50% [43, 69]. Это связано c развитием нового сверхбыстрого способа замораживания эмбрионов - витрификации [98, 122].

В настоящее время криоконсервация методом витрификации делает возможным более широкое распространение переносов

криоконсервированных/размороженных эмбрионов в естественных циклах без стимуляции как альтернативу переносу нативных эмбрионов в стимулированных циклах, в которых эндометрий под воздействием гормональных препаратов претерпевает ряд изменений и не всегда полноценно подготовлен к процессу имплантации [70, 86, 105].

Имплантация эмбриона представляет комплекс молекулярных и клеточных взаимодействий, регулируемых пара- и аутокринными факторами [2, 5, 14]. Многие механизмы, которые вовлечены в этот процесс, остаются недоступными для исследования по очевидным причинам. В последние годы отмечается значительный прогресс в создании новых стратегий, позволивших уменьшить число неудач в программах ЭКО. Важная роль в этом направлении отводится поиску новых молекулярно-генетических маркеров, которые позволили бы более точно оценить овариальный резерв, получить качественные ооциты и эмбрионы, а также контролировать процесс имплантации эмбриона [16].

Так, при исследовании полиморфизма гена фактора некроза опухоли (TNF-308 и TNF-238) было доказано, что у пациенток с мужским фактором бесплодия присутствие аллеля TNF-308A (в отличие от TNF-308G) напрямую связано с успешной имплантацией эмбриона и наступлением беременности. Исходя из этого исследования и других, актульным является исследование ассоциации полиморфизма TNF, а также ряда значимых генов с частотой имплантации эмбриона и наступления беременности у пациенток в программах ВРТ, в

частности, и при переносе криоконсервированных/размороженных эмбрионов [136, 148].

Также, одним из маркеров, влияющих на имплантацию эмбриона, может являться витамин Э. По данным ряда исследований витамин D непосредственно влияет на процессы, участвующие в реализации репродуктивной функции женщины [95, 146]. На сегодня активно обсуждаются, так называемые, «неклассические» эффекты витамина D, среди которых важную роль отводят регуляции фертильности [140, 151]. По данным исследований, проведенных учеными, уровень витамина Э существенно влияет на женскую фертильность, причем ухудшение происходит, как при снижении количества витамина ниже определенной отметки, так и при ее превышении [45, 125, 142]. Таким образом, витамин D может быть рассмотрен как биомаркер процесса имплантации эмбриона и эффективности программ ВРТ.

Рецептор витамина D (VDR) - внутриядерный гормон-рецептор для витамина D3. Этот рецептор способен изменять экспрессию ряда генов, вовлеченных в многие биохимические циклы и иммунный ответ [78, 86, 139, 153]. Исследование полиморфизма гена УОЯ может способствовать пониманию особенностей биологического эффекта витамина Э в программах ВРТ.

В связи с вышесказанным, представляется актуальным, современным и перспективным изучение и прогнозирование исходов ВРТ, наступления беременности с использованием молекулярно-генетических маркеров в стимулированных циклах с переносом нативных эмбрионов и в циклах переноса криоконсервированных/размороженных эмбрионов в программах ВРТ, а также в зависимости от уровня витамина Э в сыворотке крови пациенток, чему и посвящено данное исследование.

Цель исследования: оптимизация и индивидуализация программ вспомогательных репродуктивных технологий на основании изучения молекулярно-генетических маркеров и уровня витамина Э в крови как

прогностических факторов наступления беременности в стимулированных циклах с переносом нативных эмбрионов и в циклах переноса криоконсервированных/размороженных эмбрионов.

Задачи исследования:

1) Провести анализ клинико-анамнестических и лабораторных характеристик у пациенток в стимулированных циклах с переносом нативных эмбрионов и при переносе криоконсервированных/размороженных эмбрионов, а также в группах пациенток с различным уровнем витамина D (25(OH)D) в крови в программах вспомогательных репродуктивных технологий.

2) Изучить ассоциацию полиморфизма генов рецепторов витамина D (VDR), ФСГ (FSHR), ЛГ (LHCGR), прогестерона (PGR), гена АМГ и его рецептора (AMH и AMHR2), а также генов интерлейкинов (IL), TNF, TLR, TGFB, VEGFA с частотой наступления беременности в стимулированных циклах с переносом нативных эмбрионов и в циклах переноса криоконсервированных/размороженных эмбрионов.

3) Проанализировать показатели фолликулогенеза, оогенеза, раннего эмбриогенеза в зависимости от уровня витамина D у пациенток в стимулированных циклах с переносом нативных эмбрионов.

4) Оценить зависимость уровня витамина D в сыворотке крови от полиморфизма генов рецепторов витамина D (VDR), ФСГ (FSHR), ЛГ (LHCGR), прогестерона (PGR), гена АМГ и его рецептора (AMH и AMHR2), а также генов интерлейкинов (IL), TNFB, TLR, TGF, VEGFA в стимулированных циклах с переносом нативных эмбрионов и в циклах переноса криоконсервированных/размороженных эмбрионов.

5) Проанализировать эмбриологические показатели и частоту наступления беременностей в зависимости от полиморфизма гена рецептора витамина D (VDR) у пациенток в стимулированных циклах с переносом нативных

эмбрионов и в циклах переноса криоконсервированных/размороженных эмбрионов.

6) Разработать алгоритм дифференцированного выбора переноса нативных эмбрионов в стимулированном цикле или переноса криоконсервированных/размороженных эмбрионов в программах вспомогательных репродуктивных технологий на основании определения уровня витамина D (25(OH)D) в крови и молекулярно-генетических маркеров.

Научная новизна

В настоящем исследовании впервые изучены характер фолликулогенеза, оогенеза и эмбриогенеза, частота имплантации и наступления клинической беременности в зависимости от уровня витамина D в сыворотке крови пациенток и полиморфизма гена VDR 2A>G (Lys2Arg) (FokI) в программах вспомогательных репродуктивных технологий.

Впервые были определены наиболее значимые молекулярно-генетические предикторы уровня 25(OH)D в крови: IL8 -251 A>T, TLR9 -1486 T>C, VDR 2A>G (Lys2Arg) (FokI).

В циклах стимуляции суперовуляции с переносом нативных эмбрионов выявлена ассоциация полиморфизма гена IL1A 4845 G>T (Ala114Ser) с частотой наступления беременности, а в циклах переноса

криоконсервированных/размороженных эмбрионов - ассоциация гена IL10 -592 С>А с частотой наступления беременности в программах вспомогательных репродуктивных технологий.

На основании полученных данных проведена комплексная научная оценка исходов программ ВРТ с учетом прогностической значимости определенных молекулярно-генетических маркеров и уровня 25(OH)D в крови.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования выявлена и доказана роль витамина Э в детерминации процессов фолликулогенеза, оогенеза и эмбриогенеза в циклах стимуляции суперовуляции с переносом нативных эмбрионов, а также влияние на частоту наступления беременности в естественных циклах переноса криоконсервированных/размороженных эмбрионов.

В ходе настоящего исследования выявлена и обоснована целесообразность включения в схему предварительного обследования пациенток определения уровня 25(ОН)Э в сыворотке крови и определенных молекулярно-генетических маркеров, что позволит дифференцированно подходить к выбору соответствующего метода лечения и цикла переноса эмбриона с целью оптимизации программы экстракорпорального оплодотворения.

Разработан алгоритм дифференцированного выбора стимулированного цикла переноса нативных эмбрионов или цикла переноса криоконсервированных/размороженных эмбрионов в программах вспомогательных репродуктивных технологий на основании определения уровня 25(ОЩО в крови и соответствующих молекулярно-генетических маркеров.

Положения, выносимые на защиту

1. Эффективность программ ВРТ в циклах без стимуляции суперовуляции с переносом криоконсервированных/размороженных эмбрионов в 1,5 раза выше, чем в стимулированных циклах с переносом нативных эмбрионов. Частота наступления клинической беременности составила 55,9% и 37,3%, соответственно в исследуемых группах пациенток.

2. Наиболее значимыми предикторами наступления беременности, как в стимулированных циклах с переносом нативных эмбрионов, так и в циклах переноса криоконсервированных/размороженных эмбрионов явились уровень витамина Э в крови (> 25 нг/мл) и количество эмбрионов хорошего качества на 5-е

сутки культивирования (п>4) у пациенток. Уровень витамина Э в крови в циклах стимуляции суперовуляции был в 1,3 раза ниже, чем в циклах без стимуляции.

3. У пациенток в циклах без стимуляции суперовуляции с переносом криоконсервированных/размороженных эмбрионов уровень витамина Э в крови > 25 нг/мл ассоциирован с увеличением частоты наступления беременности на 12%. В стимулированных циклах с переносом нативных эмбрионов уровень витамина Э в крови ассоциирован с эффективностью программ ВРТ путем детерминации качества эмбрионов.

4. Полиморфизм генов VDR 2А^ ^ок1), !Ь8 -251 А>Т, TLR9 -1486 Т>С является независимым фактором, ассоциированным с уровнем витамина D в сыворотке крови, что может свидетельствовать об их ассоциации с качеством ооцитов, эмбрионов и исходами программ вспомогательных репродуктивных технологий.

Личный вклад автора

Автор непосредственно участвовал в выборе направления научного исследования, разработке цели и задач исследования, обобщении, анализе, статистической обработке полученных данных. Автор лично принимал участие в лечении бесплодия у пациенток методом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбрионов (ПЭ), в анализе и научной интерпретации результатов генотипирования пациенток и определения уровня 25(ОН)Э в сыворотке крови.

Соответствие диссертации паспорту полученной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации и результаты работы представлены и доложены на X Юбилейном региональном научно-образовательном форуме «Мать и Дитя» (Геленджик, 2017).

Работа обсуждена на межклинической конференции отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия имени проф. Б.В. Леонова (20.04.2017г.) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (15.05.2017г.).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены и используются в практической работе отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия имени проф. Б.В. Леонова ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из которых 4 входят в перечень рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 165 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 32 рисунками. Библиографический указатель включает 159 литературных источников, из них 18 работ отечественных авторов и 141 - зарубежных авторов.

Глава 1. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ИМПЛАНТАЦИЮ

ЭМБРИОНА И РОЛЬ ВИТАМИНА D В ИСХОДАХ ПРОГРАММ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

С появлением новых успешных методов лечения бесплодия и развития методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) существенно возросла необходимость оптимизации подготовки и проведения различных этапов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Возрастающий уровень имплантационных нарушений и, как следствие, бесплодие требуют новых исследований для объяснения этого феномена, имеющего серьезный социально-экономический эффект [3, 7].

Имплантация эмбриона представляет комплекс молекулярных и клеточных взаимодействий, которые регулируются паракринными и аутокринными факторами [2, 5]. Многие механизмы, вовлеченные в этот процесс, остаются недоступными для исследования по очевидным причинам. В последние годы отмечается значительный прогресс в создании новых стратегий, позволивших уменьшить число неудач в программах ЭКО, в частности перенос эмбрионов в естественных циклах без стимуляции с использованием криоконсервации и размораживания эмбрионов [23].

Несмотря на современные достижения в области лечения бесплодия, остается необходимость проведения исследований, нацеленных на поиск потенциальных молекулярно-генетических и биомаркеров для оценки качества ооцитов и эмбрионов, частоты имплантации с целью повышения эффективности и безопасности программ ВРТ, а также увеличения вероятности рождения живого здорового ребенка. В данной работе изучены наиболее значимые в программах ЭКО группы генов по данным научных публикаций зарубежных и отечественных исследований, а также роль витамина Э в исходах программ ВРТ.

1.1 Эффективность программ ВРТ при переносе криоконсервированных/размороженных эмбрионов в цикле без стимуляции по сравнению с переносом нативных эмбрионов в стимулированном цикле

В программах вспомогательных репродуктивных технологий самые высокие показатели беременности получают в нестимулированных циклах с донорскими ооцитами. В этих циклах эмбрионы переносятся в эндометрий, который не подвержен действию суперфизиологических гормональных уровней как при стимуляции суперовуляции, и максимально восприимчив к молекулярным сигналам, поступающим со стороны эмбриона [80]. Существуют технологии, использующие синхронизацию циклов донора и реципиента для исключения необходимости криоконсервации эмбрионов. В исследованиях, где при синхронизации циклов осуществляли перенос эмбрионов как донорам, так и реципиентам, были отмечены более высокие показатели беременности у реципиентов в сравнении с донорами ооцитов, хотя ооциты были одинакового качества, что может быть связано с негативным влиянием стимуляции у доноров ооцитов [80].

На сегодняшний день, в связи с успехами методов криоконсервации эмбрионов, качество замороженных эмбрионов и их потенциал имплантации не отличаются от свежих эмбрионов [79, 127]. Хотя в большинстве исследований, сравнивающих перенос нативных и криоконсервированных/размороженных эмбрионов, эмбрионы лучшего качества выбираются для переноса в стимулированном цикле, результаты схожи в обоих случаях [65]. Некоторые исследования показали хорошие результаты при криоконсервации всех полученных эмбрионов с последующим переносом размороженных эмбрионов у пациенток с повышенным риском развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) [9, 49, 57, 108]. Поэтому, при выборе эмбрионов хорошего качество для переноса в криоциклах и достижения наилучшей рецептивности эндометрия в этих циклах, можно получить более высокую частоту имплантации, тем самым

повысить эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий.

В тоже время, в циклах с переносом криоконсервированных/размороженных эмбрионов, оптимальная морфо-функциональная готовность эндометрия может быть достигнута использованием эстрогенов и прогестерона. В этом случае можно регулировать «окно имплантации» более точно, чем в циклах стимуляции суперовуляции с гонадотропинами [48, 94].

В настоящее время криоконсервация методом витрификации делает возможным более широкое применение криопереносов как альтернативы переносам нативных эмбрионов. Также нужно учитывать тот факт, что эндометрий в стимулированном цикле претерпевает ряд изменений и оптимально не подготовлен к полноценному процессу имплантации [17].

Криоконсервация эмбрионов значительно расширяет клинические преимущества и возможности циклов ЭКО, повышая кумулятивную частоту наступления беременности в расчете на один цикл стимуляции суперовуляции. По данным исследования, проведенного С. БИеп и соавт., частота наступления беременности при переносе криоконсервированных эмбрионов на стадии бластоцисты в сравнении с переносом нативных эмбрионов выше и составила 59,8% и 35,8% соответственно у женщин до 35 лет и 55,8% и 26,9% у женщин старше 35 лет [1]. Это в первую очередь связано с появлением нового сверхбыстрого способа замораживания эмбрионов - витрификации. Благодаря высокой скорости замораживания вода сразу переходит в желеобразное состояние, а ведь на 95% эмбрион состоит из воды [66, 98].

По результатам многих исследований при переносе криоконсервированных/размороженных эмбрионов по сравнению с переносом нативных эмбрионов значительно повышается частота наступления клинической беременности и текущие показатели беременности у пациенток в программах ЭКО [86]. Результаты проведенных исследований также показали, что криоконсервация

всех полученных эмбрионов хорошего качества с последующим переносом в криоцикле более выгодна для пациенток с нормальным и гиперответом на стимуляцию суперовуляции [65, 68, 69].

Полученные данные в пользу переноса криоконсервированных эмбрионов в сравнении с переносом свежих эмбрионов могут быть связаны с неблагоприятными последствиями стимуляции суперовуляции на рецептивность эндометрия и гиперактивацией провоспалительных цитокинов, и как следствие, воспаления в нем, а также с совершенствованием методов криоконсервации [65, 86, 130].

В конце фолликулярной фазы при стимуляции суперовуляции, небольшое увеличение уровня прогестерона в сыворотке крови (т.е. преждевременная лютеинизация) напрямую коррелирует с уровнем ФСГ, и это увеличение связано с преждевременной перестройкой ультраструктурной морфологии эндометрия и его эхогенности [59, 58, 94, 113]. В циклах со стимуляцией суперовуляции, повышение уровня прогестерона может привести к преждевременному созреванию эндометрия, не влияя при этом на качество эмбрионов, и тем самым может привести к снижению частоты имплантации вследствие асинхронности между переносом эмбриона и восприимчивостью эндометрия [123].

Криоконсервация эмбрионов стала рутинной процедурой при проведении программы ЭКО, в том числе при невозможности переноса нативных эмбрионов. В циклах переноса криоконсервированных/размороженных эмбрионов эндометрий готовится к переносу в естественном цикле, либо с применением заместительной гормональной терапии. Высказано предположение, что во время переноса криоконсервированных/размороженных эмбрионов в естественном цикле эндометрий более восприимчив к имплантации, чем в циклах стимуляции суперовуляции, возможно из-за более точного попадания в «окно имплантации» [71, 105, 122, 128].

Существуют различные способы подготовки эндометрия к переносу размороженных эмбрионов, но из-за недостатка доказательств рекомендовать какой-то один конкретный протокол не представляется возможным [61, 66, 71]. Использование метода витрификации при криоконсервации эмбрионов показало более высокую выживаемость эмбрионов по сравнению с медленным замораживанием, в результате чего значительно повысило частоту имплантации и наступление беременности в расчете на перенос [60, 124, 128, 156, 157].

Таким образом, использование криоконсервации жизнеспособных эмбрионов с их последующим переносом в цикле без стимуляции может быть альтернативой, чтобы избежать отрицательного воздействия стимуляции суперовуляции на готовность эндометрия к имплантации эмбриона [65, 68, 69, 71, 105].

1.2 Имплантация эмбриона и полиморфизм генов в программах вспомогательных репродуктивных технологий

Неудачи имплантации являются наиболее распространенными причинами неэффективности программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки [15]. Успешная имплантация предусматривает инвазию бластоцисты в эндометрий и начало стимуляции ею своего собственного кровоснабжения [76]. Успешная имплантация зависит от пролиферации трофобластических клеток, индуцирующих паракринную реакцию апоптоза, секреции протеаз, способных воздействовать на внеклеточный матрикс эндометрия (матричные металлопротеиназы, ММРб) и определенного уровня местной воспалительной реакции [76].

Эндометрий восприимчив для имплантации эмбриона только в течение определенного периода времени максимальной рецептивности. Это так называемое «окно имплантации», период которого составляет несколько дней — примерно с 20-го по 24-й день нормального менструального цикла, на 6—10-й

день после пика лютеинизирующего гормона (ЛГ), в течение которого эндометрий находится в состоянии морфологической и функциональной зрелости для успешного прикрепления бластоцисты [2, 5, 96]. Известно, что уровень сывороточных гормонов в естественном менструальном цикле, который влияет на развитие эндометрия, значительно меняется в стимулированных циклах программ ЭКО, в связи с чем «окно имплантации» сдвигается во времени или может отсутствовать [65]. Показана более высокая частота имплантации, клинической и прогрессирующей беременности в циклах ВРТ с переносом криоконсервированных/размороженных эмбрионов [65].

К настоящему времени стало очевидно, что наряду с эндокринной регуляцией репродуктивной системы существует и цитокиновая. Критические репродуктивные события такие, как менструация, овуляция, имплантация характеризуются активацией цитокинового каскада в репродуктивной системе и, в частности, в яичниках и эндометрии, что позволяет иначе взглянуть на проблему неудач в программах ВРТ. Однако некоторые механизмы этого влияния до сих пор во многом не изучены. Более того, наши знания о роли воспаления и его влиянии на репродуктивную функцию с современных позиций должны быть модифицированы [14, 96]. С одной стороны, все инфекционные и воспалительные заболевания, даже протекающие субклинически, являются причиной нарушения имплантации. С другой - определенный уровень активации воспалительного ответа является необходимым для наступления беременности [12].

Это во многом связано с понятием «низкоуровневого» или физиологического воспаления, и механизмов его реализации. Поляризация иммунного ответа по ТЫ и ТЪ2 пути и деление макрофагов на М1 и М2 связаны с экспрессией разных спектров цитокинов и, соответственно, с совершенно различным их действием на ткани. Известно, что имплантация эмбриона связана с активностью ТЫ, в то время как успешная беременность — с ТЪ2 вариантом иммунного ответа. Таким образом, на различных этапах беременности

преобладают разные звенья иммунитета, т. е. происходит переключение с одного вида иммунного ответа на другой [14].

Эндометрий представлен поверхностными эпителиальными клетками, гландулярным эпителием, а также гетерогенной стромой. Все эти компоненты взаимодействуют и осуществляют синтез и секрецию цитокинов под контролем половых гормонов. Цитокины эндометрия человека контролируются напрямую стероидными гормонами яичников, а также опосредованно через циклические изменения таких медиаторов, как факторы роста, медиаторы иммунитета, а при имплантации — и факторы эмбрионального происхождения. Это и составляет основу иммунологии репродукции. Строма эндометрия человека представлена фибробластами, макрофагами, Т-клетками и естественными киллерными клетками (ЕКК) [14]. Матка признана уникальным иммунным органом не случайно. Уникальность заключается в том, что приходящие в этот орган различные популяции лейкоцитов подвергаются трансформации, фенотипирование которых затруднено, а, соответственно, пока невозможно определить их функциональную активность и значимость [14].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Наими Зохра Мохамад Сами, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению / Под ред. Г.Т. Сухих, Т.А. Назаренко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 518 с.

2. Иммуногистохимическое исследование эндометрия в программах ВРТ/ Е. А. Коган [и др.] // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2009. - № 6. - С. 98-104.

3. Исходы экстракорпорального оплодотворения как мультифакторная проблема клинической репродуктологии / Е.Б. Рудакова [и др.] // Лечащий врач. - 2015. - №9. - С. 84-91.

4. Калинина, Е.А. Молекулярно-генетические предикторы овариального ответа, качества ооцитов и эмбрионов в программах вспомогательных репродуктивных технологий / Е.А. Калинина, А.Е. Донников, И.В. Владимирова // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 3.- С. 21-25.

5. Калинина, Е.А. Опыт применения "мягких" схем стимуляции суперовуляции у пациенток группы риска развития синдрома гиперстимуляции яичников / Е.А. Калинина, М.В. Эбзеева, Л.Н. Кузьмичев // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 6. - С. 60-64.

6. Кофиади, И.А. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфичная ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой / И.А. Кофиади, Д.В. Ребриков // Генетика. - 2006. - Т. 42 (1). - С. 22-32.

7. Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии / Под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова, Л.Н. Кузьмичева. - М.: МИА, 2005. - 592 с.

8. Мальцева, Л.И. Роль витамина D в сохранении здоровья и репродуктивного потенциала женщин / Л.И. Мальцева, A.Q Полукеева, Ю.В. Гарифуллова // Практическая медицина. - 2015. - № 1. - С. 26-31.

9. Остеопороз и активные метаболиты витамина Д: мысли, которые приходят в голову / М.А. Дамбахер, Е. Шахт - Eular Publishers : Basel, 2006. -

139 с.

10. Принципы комплексной оценки и подготовки эндометрия у пациенток программ вспомогательных репродуктивных технологий / Л. Н. Кузьмичев [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 5. - С. 32-36.

11. Принципы терапии патологии эндометрия у пациенток с бесплодием / К. Г. Серебренникова [и др.] // Клиническая гинекология. - 2011.

- № 6. - С. 115-117.

12. Регуляторные факторы и цитокины в сыворотке и фолликулярной жидкости у женщин при контролируемой овариальной гиперстимуляции / Н. А. Хонина [и др.] //Цитокины и воспаление. - 2005. - № 2. - С. 38-44.

13. Рецептивность эндометрия в программе экстракорпорального оплодотворения / Е. В. Митюрина [ и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014.

- № 2. - С.16-22.

14. Роль локального воспаления при овуляции и имплантации / В. И. Щербаков [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2014. - № 4. - С. 16-22.

15. Рудакова, Е.Б. Диагностика внутриматочной патологии при подготовке к экстракорпоральному оплодотворению / Е.Б. Рудакова, П.В. Давыдов, В.В. Давыдов // Лечащий врач. - 2015. - № 1. - С. 83-86.

16. Современные технологии лечения бесплодия у женщин с оперированными яичниками / К. Г. Серебренникова [и др.] // Международный журнал экспериментального образования. - 2010. - № 9. - С. 115-117.

17. Шварц, Г.Я. Витамин D и D-гормон / Г.Я. Шварц. - М.: Анахарсис, 2005. - 152 с.

18. Элдер, К. Экстракорпоральное оплодотворение / К. Элдер, Б. Дэйл.

- М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 276 c.

19. 25-Hydroxy Vitamin D, Vitamin D Receptor and Toll-like Receptor 2 Polymorphisms in Spinal Tuberculosis. / A. Panwar [et al.] // Medicine. - 2016. -Vol. 95 (17). - P. e3418.

20. A proteomic analysis of IVF follicular fluid in women 32 years old / S.J. Estes [et al.] // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 92. - P. 1569-1578.

21. A randomized controlled trial of a preconceptional dietary intervention in women undergoing IVFtreatment (PREPARE trial) / A.J. Kermack [et al.] // BMC Womens Health. - 2014. - Vol. 14. - P. 130.

22. A single nucleotide polymorphisms in the anti-Mullerian hormone signalling pathway do not determine high or low response to ovarian stimulation / H. I. Hanevik [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2013. - Vol. 21, № 5. - P. 616623.

23. Achache, H. Revel, A. Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation / H. Achache, A. Revel // Humro Reprodro Update. -2006. - Vol. 12. - P. 731-746.

24. Alfirevic, A. Pharmacogenetics in reproductive and perinatal medicine / A. Alfirevic, Z. Alfirevic, M. Pirmohamed // Pharmacogenomics. - 2010. - Vol. 11, No1. - P. 65-79.

25. Alzaim, M. Vitamin D and gestational diabetes mellitus / M. Alzaim, R.J. Wood // Nutr. Rev. - 2013. - Vol. 71. - P. 158-167.

26. Anagnostis, P. Vitamin D in human reproduction: a narrative review / P. Anagnostis, S. Karras, D.G. Goulis // Int. J. Clin. Pract. - 2013. - Vol. 67. - P. 225235.

27. Anti-Inflammatory Effects of Vitamin D on Human Immune Cells in the Context of Bacterial Infection / E. Hoe [et al.] // Nutrients. - 2016. - Vol. 8. - P. 806.

28. Anti-Mullerian hormone (AMH): what do we still need to know? / A. La Marca [et al.] // Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 24, № 9. - P. 2264-2275.

29. Anti-Mullerian hormone and anti-Mullerian hormone type II receptor polymorphisms are associated with follicular phase estradiol levels in normo-ovulatory women / M. E. Kevenaar [et al.] // Hum. Reprod. - 2007. - Vol. 22, № 6. -P. 1547-1554.

30. Anti-mullerian hormone is a more accurate predictor of individual time to menopause than mother's age at menopause / M. Dolleman [et al.] // Hum. Reprod. - 2014. - Vol. 29. - P. 584-591.

31. Anti-mullerian hormone: a unique biochemical marker of gonadal development and fertility in humans / I. Zec [et al.] // Biochem. Med. (Zagreb) -2011. - Vol. 21. - P. 219-230.

32. Anti-Mullerian hormone-based approach to controlled ovarian stimulation for assisted conception / S. M. Nelson [et al.] // Hum. Reprod. - 2009. -Vol. 24, № 4. - P. 867-875.

33. Association between vitamin D concentration and levels of sex hormones in an elderly Polish population with different genotypes of VDR polymorphisms (rs10735810, rs1544410, rs7975232, rs731236) / L. Laczmanski [et al.] // Gene. - 2015. - Vol. 559, №1. - P. 73-76.

34. Associations between Individual and Combined Polymorphisms of the TNF and VEGF Genes and the Embryo Implantation Rate in Patients Undergoing In Vitro Fertilization (IVF) Programs / R. Boudjenah [et al.]. // PLoS One. - 2014. -Vol. 9 (9). - P. e108287.

35. Associations of vitamin D receptor, calcium-sensing receptor and parathyroid hormone gene polymorphisms with calcium homeostasis and peripheral bone density in adult Finns / M.M. Laaksonen [et al.] // J. Nutrigenet Nutrigenomics. - 2009. - Vol. 2, № 2. - P. 55-63.

36. Body weight and 25-hidroxyvitamin D follicular levels: a prospective study of women submitted to in vitro fertilization / V.A. Deriquehem [et al] // JBRA Assist. Reprod. - 2016. - Vol. 20 (3). - P. 127-131

37. BsmI vitamin D receptor genotypes influence the efficacy of antiresorptive treatments in postmenopausal osteoporotic women. A 1-year multicenter, randomized and controlled trial / S. Palomba [et al.] // Osteoporos Int. -2005. - Vol. 16, № 8. - P. 943-952.

38. BsmI, TaqI, ApaI and FokI polymorphisms in the vitamin D receptor (VDR) gene and risk of fracture in Caucasians: A meta-analysis / G.R. Ji [et al.] // Bone. - 2010. - Vol. 47, № 3. - P. 681-686.

39. Campbell, G.R. Toll-like receptor 8 ligands activate a vitamin D mediated autophagic response that inhibits human immunodeficiency virus type 1 /

G.R. Campbell, S.A. Spector // PLoS Pathog. - 2012. - Vol. 8, № 11. - P. 1371-1375.

40. Castro, L.C. The vitamin D endocrine system / L.C. Castro // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. - 2011. - Vol. 55 (8). - P. 566-575.

41. Characterizing the influence of vitamin D levels on IVF outcomes / B. Rudick [et al.] // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27. - P. 3321-3327.

42. Circulating vitamin D correlates with serum antimullerian hormone levels in late-reproductive-age women: women's Interagency HIV Study / Z.O. Merhi [et al.] // Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 98, №1. - P. 228-234.

43. Comparison of clinical outcomes between fresh embryo transfers and frozen-thawed embryo transfers / C. Shen [et al] // Iran J. Reprod. Med. - 2014. -Vol. 12 (6). - P. 409-414.

44. Conceptual knowledge acquisition in biomedicine: A methodological review / P.R. Payne [et al.] // J. Biomed. Inform. - 2007. - Vol. 40, № 5. - P. 582602.

45. Concordance of vitamin D peripheral levels in infertile couples' partners. / A. Paffoni [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2017. - Vol. 3. - P. 1-4.

46. Correlation between follicular fluid 25-OH vitamin D and assisted reproductive outcomes / L. Farzadi [et al. ] // Iran J. Reprod. Med. - 2015. - Vol. 13 (6). - P. 361-366.

47. Coulam, C.B. Association of progesterone receptor polymorphisms with recurrent implantation failure after in vitro fertilization and embryo transfer / C.B.Coulam, R.S. Jeyendran, R. Roussev // J. Assist. Reprod. Genet. - 2008. - Vol. 25. - P. 119-122.

48. Cryopreserved embryo transfers suggest that endometrial receptivity may contribute to reduced success rates of later developing embryos / K.S. Richter [et al.] // Fertil. Steril. - 2006. - Vol. 86. - P. 862-866.

49. d'Angelo. A. Ovarian hyperstimulation syndrome prevention strategies: cryopreservation of all embryos / A. d'Angelo // Semin. Reprod. Med. - 2010. - Vol. 28. - P. 513-518.

50. Defective soil for a fertile seed? Altered endometrial development is

detrimental to pregnancy success / J. Evans [et al.] // PloS One. - 2012. - Vol. 7, № 12. - P. 1371-1378.

51. Deletion of deoxyribonucleic acid binding domain of the vitamin D receptor abrogates genomic and nongenomic functions of vitamin D / R.G. Erben [et al.] // Mol. Endocrinol. - 2002. - Vol. 16, № 7. - P. 1524-1537.

52. Effect of 1,25(OH)2 vitamin D3 on cytokine production by endometrial cells of women with repeated implantation failure / S. Rajaei [et al. ] // Gynecol. Endocrinol. - 2012. - Vol. 28. - P. 906-911.

53. Effect of vitamin D insufficiency treatment on fertility outcomes in frozen-thawed embryo transfer cycles: A randomized clinical trial / A. Aflatoonian [et al.] // Iran J. Reprod. Med. - 2014. - Vol. 12, № 9. - P. 595-600.

54. Effect of vitamin D status on clinical pregnancy rates following in vitro fertilization / K. Garbedian [et al] // CMAJ Open. - 2013. - Vol. 1 (2). - P. E77-E82.

55. Effect of vitamin D3 supplementation and influence of BsmI polymorphism of the VDR gene of the inflammatory profile and oxidative stress in elderly women with vitamin D insufficiency: Vitamin D3 megadose reduces inflammatory markers / I.G. Cavalcante [et al.] // Experimental gerontology. - 2015. - Vol. 66. - P. 10-16.

56. Effects of 25OHD concentrations on chances of pregnancy and pregnancy outcomes: a cohort study in healthy Danish women / U.K. Moller [et al.] // Eur. J. Clin. Nutr. - 2012. - Vol. 66. - P. 862-868.

57. Elective cryopreservation of all pronuclear oocytes after GnRH agonist triggering of final oocyte maturation in patients at risk of developing OHSS: a prospective, observational proof-of-concept study / G. Griesinger [et al.] // Hum. Reprod. - 2007. - Vol. 22. - P. 1348-1352.

58. Elevated progesterone during ovarian stimulation for IVF / M. Al-Azemi [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2012. - Vol. 24. - P. 381-388.

59. Embryo cryopreservation rescues cycles with premature luteinization / B.S. Shapiro [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 93. - P. 636-641.

60. Embryo cryopreservation: proposal for a new indicator of efficiency / M. Prades [et al] // Fertil Steril. - 2011. - Vol. 95. - P. 577-582.

61. Endometrial preparation for women undergoing embryo transfer with frozen embryos or embryos derived from donor oocytes [Electronic resource] / D. Glujovsky [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2010. - Vol. 20. - CD006359.

62. Eprobe mediated real-time PCR monitoring and melting curve analysis / T. Hanami [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 8. - P. e70942.

63. Estradiol and progesterone synthesis in human placenta is stimulated by calcitriol / D. Barrera [et al.] // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2007. - Vol. 103. -P. 529-532.

64. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline / M.F. Holick [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96 (7). - P. 1911-1930.

65. Evidence of impaired endometrial receptivity after ovarian stimulation for in vitro fertilization: a prospective randomized trial comparing fresh and frozen-thawed embryo transfer in normal responders / B.S. Shapiro [et al.] // Fertil. Steril. -2011. - Vol. 96 (2). - P. 344-348.

66. Factors affecting the outcome of frozen- thawed embryo transfer / Z. Veleva [et al.] // Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 28. - P. 2425-2431.

67. Free vitamin D does not vary through the follicular phase of the menstrual cycle / J.M. Franasiak [et al.] // Endocrine. - 2016. - Vol. 53 (1). - P. 322326.

68. Freeze-all cycle for all normal responders? / M. Roque [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2017. - Vol. 34 (2). - P. 179-185.

69. Freeze-all cycle in reproductive medicine: current perspectives / M. Roque [et al.] // JBRA Assist. Reprod. - 2017. - Vol. 21 (1). - P. 49-53.

70. Fresh versus frozen embryo transfer: backing clinical decisions with scientific and clinical evidence / J. Evans [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2014. -Vol. 20 (6). - P. 808-821.

71. Frozen-thawed blastocyst transfer in natural cycle: feasibility in everyday clinical practice / L. Cardellicchio [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2017.

- Vol. 295 (6). - P. 1509-1514.

72. FSH receptor genotype is associated with pregnancy but not with ovarian response in IVF / E.R. Klinkert [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2006. - Vol. 13.

- P. 687-695.

73. Gene expression profiles in human and mouse primary cells provide new insights into the differential actions of vitamin D3 metabolites / P. Tuohimaa [et al.] // PloS One. - 2013. - Vol. 8, № 11. - P. 719-764.

74. Genetic polymorphisms influence the ovarian response to rFSH stimulation in patients undergoing in vitro fertilization programs with ICSI / R. Boudjenah [et al.] // PloS One. - 2012. - Vol. 7, № 6. - P. e38700.

75. Genetic predictors of controlled ovarian hyperstimulation: where do we stand today? / S. Altmae [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2011. - Vol. 17, № 6. - P. 813-828.

76. Goodman, C. P53 tumor suppressor factor, plasminogen activator inhibitor, and vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and recurrent implantation failure / C. Goodman, R. S. Jeyendran, C. B. Coulam // Fertil. Steril. -2009. - Vol. 92, № 2. - P. 494-498.

77. Grundmann, M. Vitamin D — roles in women's reproductive health? / M. Grundmann, F.von Versen-Hoynck // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2011. - Vol. 9.

- P. 146.

78. Harkness, L.S. Calcium and vitamin D status in the adolescent: key roles for bone, body weight, glucose tolerance, and estrogen biosynthesis / L.S. Harkness, A.E. Bonny // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. - 2005. - Vol. 18. - P. 305-311.

79. Herrero, L. Current status of human oocyte and embryo cryopreservation / L.Herrero, M. Martinez, J.A. Garcia-Velasco // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. -2011. - Vol. 23. - P. 245-250.

80. High ongoing pregnancy rates after deferred transfer through bipronuclear oocyte cryopreservation and post-thaw extended culture / B.S. Shapiro [et al.] // Fertil Steril. - 2009. - Vol. 92. - P. 1594-1599.

81. High prevalence of vitamin D insufficiency in black and white pregnant women residing in the northern United States and their neonates / L.M. Bodnar [et al.] // J. Nutr. - 2007. - Vol. 137, № 2. - P. 447-452.

82. Hii, C.S. The non-genomic actions of vitamin D / C.S. Hii, F. Ferrante // Nutrients. - 2016. - Vol. 8, № 3. - P. 135.

83. Holick, M.F. Vitamin D deficiency : a worldwide problem with health consequences / M.F. Holick, T.C. Chen // Am. J. Clin. Nutr. - 2008.- Vol. 87, № 4.-P. 1080-1086.

84. Holick, M.F. Vitamin D deficiency / M.F. Holick // N. Engl. J. Med. -2007. - Vol. 357. - P. 266-281.

85. Impact of circulating levels of total and bioavailable serum vitamin D on pregnancy rate in egg donation recipients / A. Fabris [et al.] // Fertil. Steril. - 2014. -- Vol. 102 (6). - P. 1608-1612.

86. Impact of the outcome of fresh blastocyst transfer on the subsequent frozen-thawed blastocyst transfer cycle / T. El-Toukhy [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2017. - Vol. 17. - P. 30313-30319.

87. Influence of follicle-stimulating hormone receptor (FSHR) Ser680Asn polymorphism on ovarian function and in-vitro fertilization outcome : a meta-analysis / Y. Yao [et al.] // Molec. Genet. Metab. - 2011. - Vol. 103, № 4. - P. 388393.

88. Influence of vitamin D levels on in vitro fertilization outcomes in donor-recipient cycles / B.J. Rudick [et al.] // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 101 (2). - P. 447452.

89. Interaction of the vitamin D receptor with a vitamin D response element in the mullerian-inhibiting substance (MIS) promoter: regulation of MIS expression by calcitriol in prostate cancer cells / P.J. Malloy [et al.] // Endocrinology. - 2009. -Vol. 150. - P. 1580-1587.

90. Intrauterine human chorionic gonadotropin infusion in oocyte donors promotes endometrial synchrony and induction of early decidual markers for stromal survival: a randomized clinical trial / M.R. Strug [et al.] // Hum. Reprod. - 2016. -Vol. 31, № 7. - P. 1552-1561.

91. Irani, M. Role of vitamin D in ovarian physiology and its implication in reproduction: a systematic review / M. Irani, Z. Merhi // Fertil Steril. - 2014. - Vol. 102 (2). - P. 460-468.

92. Johnson, L.E. Vitamin D receptor null mutant mice fed levels of calcium are fertile / L. E. Johnson, H. F. DeLuca // J. Nutr. - 2001. - Vol. 131, № 6. - P. 1787-1791.

93. La Marca, A. Individualization of controlled ovarian stimulation in IVF using ovarian reserve markers: from theory to practice / A. La Marca, S. K. Sunkara // Hum. Reprod. Update. - 2014. - Vol. 20, № 1. - P. 124-140.

94. Large blastocyst diameter, early blastulation, and low preovulatory serum progesterone are dominant predictors of clinical pregnancy in fresh autologous cycles / B.S. Shapiro [et al.] // Fertil. Steril. - 2008. - Vol. 90. - P. 302-309.

95. Lerchbaum, E. Vitamin D and fertility: a systematic review / E. Lerchbaum, B. Obermayer-Pietsch // Eur. J. Endocrinol. - 2012. - Vol. 166 (5). - P. 765-778.

96. Local and systemic factors and implantation: what is the evidence? / C. Fox [et al.] // Fertil. Steril. - 2016. - Vol. 105 (4). - P. 873-884.

97. Lund, J. Biologically active metabolite of vitamin D3 from bone, liver, and blood serum/ J. Lund, H. F. DeLuca// J. Lipid. Res. - 1966. - Vol. 7, №6. -P. 739-744.

98. Marrs, R.P. Potential factors affecting embryo survival and clinical outcome with cryopreserved pronuclear human embryos / R.P. Marrs, J. Greene, B.A. Stone // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 19 (6). - P. 1766-1771.

99. Maternal plasma 25-hydroxyvitamin D levels, angiogenic factors, and preeclampsia / S.Q. Wei [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 208. - P. 390.e1-6.

100. Maternal vitamin D status and adverse pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis / S.Q. Wei [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2013. - Vol. 26. - P. 889-899.

101. Maternal vitamin D status, prolonged labor, cesarean delivery and instrumental delivery in an era with a low cesarean rate / A.D. Gernand [et al.] // J. Perinatol. - 2015. - Vol. 35, № 1. - P. 23-28.

102. Maternal vitamin D supplementation during pregnancy prevents vitamin D deficiency in the newborn: an open-label randomized controlled trial / C.P. [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2015. - Vol. 83 (3). - P. 363-3638.

103. Merhi, Z.O. Impact of bariatric surgery on female reproduction / Z.O. Merhi // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 92, №5. - P. 1501-1508.

104. Modeling age at menopause using serum concentration of antimullerian hormone / F.R. Tehrani [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 98. - P. 1766.

105. Modified natural cycle for embryo transfer using frozen-thawed blastocysts: A satisfactory option. / Q.V. Le [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2017. - Vol. 213. - P. 58-63.

106. New insights into the mechanisms of vitamin D action / S. Christakos [et al.] // J. Cell Biochem. - 2003. - Vol. 88, № 4. - P. 695-705.

107. Novel pathways that contribute to the antiproliferative and chemopreventive activ- ities of calcitriol in prostate cancer / A.V. Krishnan [et al.] // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2007. - Vol. 103. - P. 694-702.

108. Ovarian hyperstimulation syndrome prevention by gonadotropin-releasing hormone agonist triggering of final oocyte maturation in a gonadotropin-releasing hormone antagonist protocol in combination with a "freeze-all" strategy: a prospective multicentric study / G. Griesinger [et al.] // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 95, № 6. - P. 2029-2033.

109. Pharmacogenetics of ovarian response / B. Liedo [et al.] // Pharmacogenomics. - 2014. - Vol. 15 (6). - P. 885-893.

110. Prediction of an excessive response in in vitro fertilization from patient

characteristics and ovarian reserve tests and comparison in subgroups: an individual patient data meta-analysis / S. L. Broer [et al.] // Fertil. Steril. - 2013. - Vol. 100, № 2. - P. 420-429.

111. Predictive value of the level of vitamin D in follicular fluid on the outcome of assisted reproductive technology / A. Aleyasin [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2011. - Vol. 159. - P. 132-137.

112. Predictive value of vitamin D plasma levels on pregnancy rates in a cohort of IVF patients / C. Trably [et al.] // Gynecol. Obstet. Fertil. - 2015. - Vol. 43 (11). - P. 722-727.

113. Progesterone elevation and probability of pregnancy after IVF: a systematic review and meta-analysis of over 60 000 cycles / C.A. Venetis [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2013. - Vol. 19, № 5. - P. 433-457.

114. Prognostic value of follicular fluid 25-OH vitamin D and glucose levels in the IVF outcome / G.M. Anifandis [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2010. -Vol. 8. - P. 91.

115. Protein pathways working in human follicular fluid: the future for tailored IVF? / L. Bianchi [et al.] // Expert. Rev. Mol. Med. - 2016. - Vol. 18. -P. e9.

116. Rajakumar, K. Vitamin D, cod-liver oil, sunlight, and rickets : a historical perspective / K. Rajakumar // Pediatrics. - 2003. - Vol. 112, №2. - P. 132135.

117. Reducing fracture risk with calcium and vitamin D / P. Lips [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2010. - Vol. 73. - P. 277-285.

118. Regression modelling strategies for improved prognostic prediction / F. E. Harrell Jr. [et al.] // Stat. Med. - 1984. - Vol. 3, № 2. - P. 143-152.

119. Regression models for prognostic prediction: advantages, problems, and suggested solutions / F. E. Harrell Jr. [et al.] // Cancer Treat. Reports. - 1985. - Vol. 69, No 10. - P. 1071-1077.

120. Relationship of bariatric surgery to mullerian-inhibiting substance levels / Z.O. Merhi [et al.] // Fertil. Steril. - 2008. - Vol. 90, №1. - P. 221-24.

121. Replete vitamin D stores predict reproductive success following in vitro fertilization / S. Ozkan [et al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 94. - 1314-1319.

122. Roque, M. Freeze-all policy: is it time for that? / M. Roque // J. Assist. Reprod. Genet. - 2015. - Vol. 32, № 2. - P. 171-176.

123. Santos, M.A. The impact of ovarian stimulation for IVF on the developing embryo / M.A. Santos, E.W. Kuijk, N.S. Macklon // Reproduction. -2010. - Vol. 139. - P. 23-34.

124. Saragusty, J. Current progress in oocyte and embryo cryopreservation by slow freezing and vitrification / J. Saragusty, A. Arav // Reproduction. - 2011. - Vol. 141. - P. 1-19.

125. Serum vitamin D status and in vitro fertilization outcomes : a systematic review and meta-analysis / S.S. Lv [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2016. - Vol. 293 (6). - P. 1339-1345.

126. Shahrokhi, S.Z. Role of vitamin D in female reproduction / S.Z. Shahrokhi, F. Ghaffari, F. Kazerouni // Clin. Chim. Acta. - 2016. - Vol. 455. - P. 3338.

127. Similar ongoing pregnancy rates after blastocyst transfer in fresh donor cycles and autologous cycles using cryopreserved bipronuclear oocytes suggest similar viability of transferred blastocysts / B.S. Shapiro [et al.] // Fertil. Steril. -2010. - Vol. 93. - P. 319-321.

128. Slow freezing, vitrification and ultra-rapid freezing of human embryos: a systematic review and metaanalysis / A. Hafez [et al.] // J. Reprod Biomed Online. -2010. - Vol. 20. - P. 209-222.

129. Smolikova, K. Effect of 1a,25-dihydroxyvitamin D3 on progesterone secretion by porcine ovarian granulosa cells / K. Smolikova, A. Mlynarcikova, S. Scsukova // Endocr. Regul. - 2013. - Vol. 47 (3). - P. 123-131.

130. Syiem, T.K. The Multifaceted Aspects of Infertility / T.K. Syiem, K.J. Reddy // Int. J. Sci. Res. - 2013. - Vol. 2. - P. 168-170.

131. The International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology (ICMART) and the World Health Organization (WHO) Revised

Glossary on ART Terminology, 2009 / F. Zegers-Hochschild [et al.] // Human Reprod. - 2009. - Vol. 24 (11). - P. 2683-2687.

132. The Istanbul consensus workshop on embryo assessment: proceedings of an expert meeting // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26, № 6. - P. 1270-1283.

133. The level of serum anti-mullerian hormone correlates with vitamin D status in men and women but not in boys / N.A. Dennis [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 97. - P. 2450-2455.

134. The role of antimullerian hormone in prediction of outcome after IVF: comparison with the antral follicle count / S. L. Broer [et al.] // Fertil. Steril. - 2009.

- Vol. 91, № 3. - P. 705-714.

135. The role of vitamin D in impaired fertility treatment / B. Grzechocinska [et al.] // Neuro Endocrinol Lett. - 2013. - Vol. 34 (8). - P. 756-762.

136. Tumor necrosis factor-308 polymorphism increases the embryo implantation rate in women undergoing in vitro fertilization / F. Vialard [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2013. - Vol. 10. - P. 2774-2783.

137. Value of follicular fluid vitamin D in predicting the pregnancy rate in an IVF program / R.D. Firouzabadi [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2014. - Vol 289.

- P. 201-206.

138. Visser J. Role of anti-mullerian hormone in follicle recruitment and maturation // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. - 2006. - Vol. 35. - P. 30-34.

139. Vitamin D alters genes involved in follicular development and steroidogenesis in human cumulus granulosa cells / Z. Merhi [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 99 (6). - P. 1137-1145.

140. Vitamin D and its role during pregnancy in attaining optimal health of mother and fetus / C.L. Wagner [et al.] // Nutrients. - 2012. - Vol. 4. - P. 208-230.

141. Vitamin D deficiency and insufficiency in pregnant women: a longitudinal study / V.A. Holmes [et al.] // Br. J. Nutr. - 2009. - Vol. 102, № 6. - P. 876-881.

142. Vitamin D deficiency and pregnancy rates in women undergoing single embryo, blastocyst stage, transfer (SET) for IVF/ICSI / N.P. Polyzos [et al.] // Hum.

Reprod. - 2014. - Vol. 9. - P. 2032-2040.

143. Vitamin D is an important factor in estrogen biosynthesis of both female and male gonads / K. Kinuta [et al.] // Endocrinology. - 2000. - Vol. 141, № 4. - P. 1317-1324.

144. Vitamin D regulates steroidogenesis and insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) production in human ovarian cells / G. Parikh [et al.] // Horm. Metab. Res. - 2010. - Vol. 42. - P. 754-757.

145. Vitamin D signaling in the bovine immune system: a model for understanding human vitamin D requirements / C.D. Nelson [et al.] // Nutrients. -

2012. - Vol. 4, № 3. - P. 181-196.

146. Vitamin D and aspects of female fertility / N. Voulgaris [et al.] // Hormones (Athens). - 2017. - Vol. 16 (1). - P. 5-21.

147. Vitamin D deficiency and infertility: insights from in vitro fertilization cycles / A. Paffoni [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 99 (11). -P. 2372-2376.

148. Vitamin D deficiency and pregnancy rates following frozen-thawed embryo transfer : a prospective cohort study / A. van de Vijver [et al.] // Hum. Reprod. - 2016. - Vol. 31 (8). - P. 1749-1754.

149. Vitamin D levels do not affect IVF outcomes following the transfer of euploid blastocysts / J.M. Franasiak [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol.- 2015. - Vol. 212 (3). - P. 315.e1-6.

150. Vitamin D status and fertility outcomes during winter among couples undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection / G. Neville [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2016. - Vol. 135 (2). - P. 172-176.

151. Vitamin D. Increases serum levels of the soluble receptor for advanced glycation end products in women with PCOS / M. Irani [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 99. - P. 886-890.

152. Vitamin D: beyond bone / S. Christakos [et al.] // Ann. NY Acad. Sci.-

2013. - Vol. 128, №7. - P. 45-58.

153. Vitamin D: metabolism, molecular mechanism of action, and pleiotropic

effects / S. Christakos [et al.] // Physiol. Rev. - 2016. - Vol. 96, №1. P. 365-408.

154. Vitamin D3 down-regulates monocyte TLR expression and triggers hyporesponsiveness to pathogen-associated molecular patterns. / K. Sadeghi [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2006. - Vol. 36. - P. 361-370.

155. Vitamin-d-receptor genotypes and bone-mineral density in postmenopausal women: interaction with physical activity / P. Gentil [et al.] // J. Aging Phys. Act. - 2009. - Vol. 17, № 1. - P. 31-45.

156. Vitrification of cleavage stage day 3 embryos results in higher live birth rates than conventional slow freezing: a RCT / S. Debrock [et al.] // Hum. Reprod. -2015. - Vol. 30, № 8. - P. 1820-1830.

157. Vitrification versus slow freezing gives excellent survival, post warming embryo morphology and pregnancy outcomes for human cleaved embryos. / M.Valojerdi [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2009. - Vol. 26. - P. 347-354.

158. Wojtusik, J. Vitamin D regulates anti-mullerian hormone expression in granulose cells of the hen / J. Wojtusik, P.A. Johnson // Biol. Reprod. - 2012. - Vol. 86. - P. 91.

159. World Health Organization reference values for human semen characteristics / T. G. Cooper [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2010. - Vol. 16, № 3. - P. 231-245.