Клинико-иммунологическая эффективность наружного лечения при атопическом дерматите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Волошина Маргарита Александровна

• Волошина Маргарита Александровна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Волошина Маргарита Александровна

Оглавление

Введение

Глава 1. Клинико-иммунологические аспекты атопического 13 дерматита (обзор литературы)

1.1. Тригеррные, морфологические, иммуногенетические и 13 иммунологические факторы развития атопического дерматита

1.2. Иммунное воспаление кожи при атопическом дерма- 21 тите

1.2.1. Ключевые цитокины в коже как регуляторы 28 воспаления при атопическом дерматите

1.2.2. Концепция минимальной воспалительной 34 активности в коже при атопическом дерматите

1.3. Современный подход к лечению атопического 40 дерматита

1.3.1. Базисная наружная терапия атопического 42 дерматита

1.3.2. Применение топических глюкокортикостероидов 46 в наружной терапии атопического дерматита

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Характеристика объекта и материала исследования

2.2. Проведение скарификационных аллергопроб

2.3. Определение концентрации ключевых цитокинов в 56 экссудате, метод «кожного окна»

2.4. Статистические методы обработки данных 59 Глава 3. Описание пациентов с атопическим дерматитом по

клиническим и иммунологическим данным 3.1. Характеристика пациентов с атопическим 60 дерматитом по клиническим данным

3.2. Влияние наружной терапии на клиническое 67 течение атопического дерматита

Глава 4. Установление концентрации ключевых цитокинов в 72 экссудате «кожного окна» при атопическом дерматите в ходе наружной терапии

4.1. Концентрация ключевых цитокинов (^-4, Ш№у, ГЬ-10, 72 ^-17 и ^-22) в экссудате «кожного окна» у пациентов

с атопическим дерматитом в период обострения

4.2. Оценка эффективности разных схем применения 76 топических глюкокортикостероидов и их влияние на концентрацию ключевых цитокинов (ГЬ-4, Ш№у, ГЬ-10, ГЬ-17 и IL-22) в кожных экссудатах у пациентов с атопическим дерматитом

4.3. Оценка эффективности разных схем применения 79 препарата, улучшающего трофику и регенерацию тканей, и его влияние на концентрацию ключевых цитокинов (ГЬ-4, IFN-Y, IL-10, ГЬ-17 и IL-22) в кожных экссудатах у пациентов с атопическим дерматитом в период ремиссии

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Литература

Список принятых сокращений

АтД - атопический дерматит

АСИТ - аллерген специфическая иммунотерапия

ГК - глюкокортикостероиды

ДК - дендритные клетки

ИФА - иммуноферментный анализ

КЛ - клетки Лангерганса

МАТ - моноклональные антитела

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

ПАВ - поверхностно-активные вещества

B7, CD80, CD86, CD28 и др. - костимуляторные молекулы

CCR - рецептор к хемокину

CD - антигены кластеров дифференцировки клеток CD^ - маркёр клеток Лангерганса

GCR - цитоплазматический глюкокортикоидный рецептор CLA - кожный лимфоцитарный антиген CCL - хемокины

EDC - эпидермальный дифференцировочный комплекс FcsRI - высокоаффинный рецептор к IgE

GM-CSF - гранулоцитарно-моноцитарный колоние-стимулирующий фактор

HLA - главный комплекс белков гистосовместимости

ICAM 1,2,3- молекулы межклеточной адгезии

IDEC - воспалительные дендритные эпидермальные клетки

Ig - иммуноглобулины

IL - интерлейкины

IFNy - интерферон-у

IVL - инволюкрин

LOR - лорикрин

БСОКЛО - полуколичественная шкала оценки степени тяжести атопического дерматита

БЕБ - стафилококковый энтеротоксин В

ТСЯ - Т-клеточный рецептор для взаимодействия с аллергеном (антигеном)

TGF-в - трансформирующий фактор роста-в

ТИ0 - Т-индукторы

ТЫ - Т-хелперы типа

ТИ2 - Т-хелперы типа

ТЫ7 - Т-хелперы

ТИ22 - Т-хелперы

Т№-а - фактор некроза опухолей-а

Т№-в - фактор некроза опухолей-в

TLR - То11-подобные рецепторы

Тг1 - Т-регуляторы

Treg - натуральные регуляторные Т-клетки с фенотипом СВ4+СВ25^ TSLP - лимфопоэтин из стромы тимуса

Введение

Атопический дерматит (АтД) - мультифакториальное, хроническое, рецидивирующее, воспалительное заболевание кожи [66], которое характеризуется зудом [97, 31] и особенностями локализации и морфологии очагов поражения с учетом возраста [1].

Особенностями течения АтД в настоящее время являются: раннее начало и неуклонный рост заболеваемости [3], широкое распространение [1, 111], развитие более тяжелых, непрерывно рецидивирующих и резистентных к терапии форм [31], а также частое присоединение вторичной инфекции [3, 21], развитие депрессий и снижение социальной активности [200], значительное снижение качества жизни пациентов и их родственников [61, 204].

По данным статистики за 2012 год, 244,5 случаев на 100000 населения -распространенность данного заболевания на территории России. Было установлено, что за 16 последних лет заболеваемость АтД возросла в 2,1 раза [39], и данный дерматоз поражает около 20% населения всего мира [59].

Среди всех аллергических заболеваний на долю АтД приходится до 50-60% [204], с постепенным ежегодным увеличением этого показателя [25]. В развитых странах заболеваемость АтД, по разным источникам, колеблется в пределах 130% [31, 55], составляя примерно 40-50 млн человек во всём мире [37, 64, 19]. В 45% случаев манифестация АтД возникает у детей в возрасте 1-6 месяцев [63, 1], в 60-75% - до 1 года [204] и в 85% - до 5 лет [34]. У 30-74% к 16 годам возможен спонтанный регресс заболевания [39] или значительное улучшение состояния в подростковом возрасте [79, 204], у 50-60% состояние не меняется и характеризуется хроническим [66] и часто рецидивирующим течением [64, 55]. Было установлено, что дебют заболевания АтД у взрослых встречается только у 16,8% больных [55], преимущественно после третьего десятилетия жизни [94], при этом часто у этих пациентов не обнаруживают ]^Б-опосредованную сенсибилизацию [164].

В патогенезе АтД выделяют два звена: нарушение в иммунной системе [204] и дефект эпидермального барьера [90, 79], при этом, что возникает в первую

очередь, до сих пор остается спорным вопросом [66]. К особенностям функционирования иммунной системы относят: дисбаланс Th2- и Th1-лимфоцитов [31], а также Th17- [153] и Th-22 со сдвигом в сторону Th2 [91] и Th22 клеток [134], увеличение сывороточных антител класса IgE, отмена естественной толерантности к аллергенам [66], повышение экспрессии FceRI на клетках Лангерганса (КЛ) [1] и воспалительных дендритных клетках, а также ускоренная дегрануляция тучных клеток [105] и подавление синтеза антимикробных пептидов [63]. Иммунный ответ при АтД принято подразделять на 2 фазы: острую (раннюю), в основе которой преобладает регулирующее влияние Th2- и ^22-лимфоцитов [205, 1, 66, 124], и хроническую (позднюю), обусловленную преобладающей регуляцией со стороны Th1- и ^П-клетками [105, 134]. Соответственно наблюдается синтез ими цитокинов с антогонистическим механизмом действия [31, 45]. В коже, в результате сохранения воспалительной реакции даже в период ремиссии, возникает морфофункциональная перестройка - ремоделирование [14].

К дефектам эпидермального барьера, приводящим к воспалению кожи при АтД (гипотеза «снаружи-внутрь») [97], относят: множественные приобретенные [123, 195] или генетические дефекты структурных белков филаггрина [203, 180, 104], лорикрина (LOR) [195] и инволюкрина (IVL) [123], белков межклеточного взаимодействия (клаудинов) [199], изменение состава липидов [138, 57] и активности ферментативной системы [203, 25], а также влияние окружающей среды [1] и стресса [185].

По мнению многих ученых, мутации в гене филаггрина являются ведущим фактором, приводящим к нарушению эпидермального барьера и сухости кожи [1, 203]. Другие связывают нарушение образования структурных белков с высокими уровнями IL-22 при АтД [105, 129]. При этом не возникает препятствий для перкутанного проникновения крупных молекул аллергенов, бактерий и грибов, а также потери влаги кожей [68, 37].

Сухость кожи и зуд - перманентные симптомы [66], которые сопровождают пациентов с АтД в течение всей жизни [180], значительно ухудшают качество

жизни [61] и способствуют потере сна [204]. Расчесы [4] и влияние экологических факторов [31] усугубляют дефектный эпидермальный барьер [199] и способствуют перкутанному проникновению аллергенов [1] домашних клещей (преимущественно D. pteronyssinus), грибов и бактерий [66]. При этом происходит активация естественного и в ключение в дальнейшем адаптивных иммунных ответов с преобладающим регулирующим влиянием в острый период Th2- и ТИ22-клеток [172] со снижением - Th1- и ТЫ7-лимфоцитов [192]. Эти данные подчеркивают важность наружной терапии как основы комплексного лечения АтД [24].

Несколько лет назад в лечении АтД стал применяться и хорошо себя зарекомендовал ступенчатый подход [90], в основе которого лежит базисная терапия. По последним клиническим рекомендациям Российского общества дерматовенерологов и косметологов 2013 года, в базисную терапию АтД включены следующие методы терапии: использование мягких очищающих средств, препаратов, восстанавливающих эпидермальный барьер и элиминация аллергенов [39]. В связи с неоднократно подтвержденными данными о сохранении минимальном воспалении в коже при её видимой интактности [57, 203, 28, 11, 41], применение данного метода лечения является обоснованным при всех формах тяжести болезни (от легкой до тяжелой) и во все стадии заболевания, включая и период ремиссии. В литературе имеются данные об уменьшении воспаления и восстановлении защитной функции эпидермиса при регулярном применении смягчающих и репарирующих средств [113, 138].

В исследовании J.M. Jensen и соавторов было показано преимущество бетаметазона перед пимекролимусом в оказании противовоспалительного эффекта и снижении эпидермальной гиперпролиферации у пациентов с АтД [91]. Топические глюкокортикостероиды (ТГКС) способны значительно уменьшать воспаление и интенсивность зуда [69], а при параллельном использовании с увлажняющими средствами уменьшается количество их потребления [107, 161]. На фоне использования ТГКС 0,1 % бетаметазона валериата отмечают восстановление экспрессии FLG, LOR и IVL [91, 72]. Однако учитывая побочные

местные эффекты в виде истончения эпидермиса [1], нарушения синтеза липидов в роговом слое [62], которые усугубляют барьерную дисфункцию [91], является обоснованым параллельное применение местных гормональных и увлажняющих (восстанавливающих) средств.

Ранее не проводилось исследование содержания цитокинов в экссудате «кожного окна» во время и после наружной терапии АтД разными по силе действия ТГКС по ступенчатой схеме в сочетании с восстанавливающими и смягчающими средствами. Цитокины являются важными факторами воспаления [45], поэтому изучение их на местном уровне является актуальным.

Целью работы является установление клинико-иммунологической эффективности при атопическом дерматите наружного применения топических глюкокортикостероидов по ступенчатой схеме в сочетании с препаратом, улучшающим трофику и регенерацию тканей (эмолентом).

Задачи работы:

1. Определить у больных с атопическим дерматитом спектр сенсибилизации в аспекте эпикутанной сенсибилизации.

2. Исследовать содержание цитокинов (1Ь-4, ^N7, 1Ь-10, 1Ь-17 и 1Ь-22) в экссудатах «кожного окна» в периоде обострения атопического дерматита в зависимости от степени тяжести болезни.

3. Провести оценку содержания ключевых цитокинов (1Ь-4, Ш^, 1Ь-10, ГЬ-17 и ГЬ-22) в экссудатах «кожного окна» в стадии ремиссии атопического дерматита.

4. Провести оценку содержания ключевых цитокинов (1Ь-4, Ш^, ГЬ-10, ГЬ-17 и 1Ь-22) в экссудатах «кожного окна» до и после применения топических глюкокортикостероидов в сочетании с препаратом, улучшающим трофику и регенерацию тканей.

5. Провести оценку содержания ключевых цитокинов (1Ь-4, Ш^, ГЬ-10, ГЬ-17 и ГЬ-22) в экссудатах «кожного окна» через 1 месяц после прекращения использования топических глюкокортикостероидов в

сочетании с препаратом, улучшающим трофику и регенерацию тканей при атопическом дерматите.

Научная новизна

Впервые получены данные о содержании основных ключевых цитокинов, продуцируемых адаптивными иммунорегуляторными субпопуляциями Т-лимфоцитов (ТЫ, ТИ2, ТЫ7 и ТИ22) при АтД на локальном уровне - в «органе-мишени».

Впервые продемонстрировано, что в период обострения АтД в кожных экссудатах наблюдается снижение содержания и ГЬ-17 и увеличение уровня 1Ь-22. Проведение наружной терапии ТГКС в сочетании с эмолентами существенно изменяет баланс цитокинов в сторону восстановления.

Теоретическая и практическая значимость

Получена новая информация о локальном содержании 1Ь-4, ^N7, ГЬ-10, ГЬ-17 и 1Ь-22 в экссудатах «кожного окна» у пациентов с АтД в динамике болезни, в зависимости от варианта наружной терапии. Эти новые знания способствуют раскрытию сторон патогенеза и саногенеза болезни, связанных с поддержанием воспалительной активности в коже в период ремиссии АтД и вовлечением в процесс разных иммунорегуляторных Т-клеток (ТЫ, ТИ2, ТЫ7, и ТИ22) непосредственно в «шоковом органе».

Практическая значимость проведенной работы состоит в том, что определение концентраций цитокинов (ГЬ-4, Ш^, ГЬ-10, ГЬ-17 и 1Ь-22) на локальном уровне в коже, используя методы «кожного окна» и иммуноферментный анализ, дает возможность фиксировать в коже, в период ремиссии АтД, минимальную воспалительную активность. Это служит диагностическим критерием полноты ремиссии при данном заболевании, а также критерием назначения наружной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На локальном уровне «шокового органа» (в коже) при атопическом дерматите наблюдается нарушение баланса основных цитокинов иммунорегуляторных субпопуляций, одновременно с этим определяется

сдвиг соотношения ТЫ/ТЬ2-клеток в сторону ТИ2 и ТЫ7/ТЬ22-лимфоцитов -в сторону ТИ22, что способствует поддержанию атопического воспаления. 2. Проведение наружной терапии по ступенчатой схеме двумя топическими глюкокортикостероидами в сочетании с эмолентами приводит к нормализации наблюдаемых дисбалансов иммунорегуляторных клеток в коже.

Внедрение результатов в практику

Результаты выполненных исследований внедрены в практику работы иммуно-аллергологического отделения Межвузовской больницы г. Томска (зав. отделением Грахова И.Е.), кожно-венерологической клиники госпитальных клиник им. А.Г. Савиных СибГМУ г. Томска (зав. отделением Дмитрук В.С.) и медицинского центра «Эстетик» г. Томск (главный врач Некрасова С.В.)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическая эффективность наружного лечения при атопическом дерматите»

Апробация работы

Обсуждение и доклад материалов диссертации были представлены:

1. VII Всероссийская конференция с международным участием «Иммунологические чтения в г. Челябинске», международная школа «Проточная цитометрия в клинической лабораторной диагностике», Челябинск, 2012г.

2. Межрегиональный форум «Клиническая иммунология и аллергология -междисциплинарные проблемы», Казань, 2012 г.

3. XII Международный конгресс «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии», Москва, 2013 г.

4. Международный форум «Клиническая иммунология и аллергология -междисциплинарные проблемы», Казань, 2014 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК для публикации работ соискателей ученой степени кандидата наук.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 117 страницах, содержит введение, обзор литературы, три главы собственных исследований и обсуждение результатов, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. В работе имеется 2 фотографии, 17 таблиц.

Глава 1. Клинико-иммунологические аспекты атопического дерматита

(обзор литературы) 1.1. Тригеррные, морфологические, иммуногенетические и иммунологические факторы развития атопического дерматита

Атопический дерматит (АтД) рассматривается в настоящее время как аллергическое заболевание из группы атопий с поражением кожи, которое возникает чаще в раннем детском возрасте у лиц с наследственной предрасположенностью к атопическим заболеваниям, имеет хроническое рецидивирующее течение, возрастные особенности локализации и морфологии очагов кожного воспаления, характеризуется кожным зудом и обусловлено гиперчувствительностью как к экзоаллергенам, так и к неспецифическим раздражителям [42].

Термин «атопия» имеет греческое происхождение и означает "отсутствие места". Его ввел в медицинскую терминологию филолог Перри (Perry) из Колумбийского университета (США) по просьбе аллергологов А.Ф. Кока (A.F. Coca) и Р.А. Кука (R.A. Cooke) (1923) для обозначения необычного типа гиперчувствительности к факторам окружающей среды, который наблюдается в семьях с первичной сенсибилизацией [1].

В 2001 году Европейской академией аллергологии и иммунологии предложено определение: «Атопия - личная или семейная тенденция к продукции IgE-антител в ответ на низкие дозы аллергенов, обычно белков, которая проявляется типичными симптомами астмы, риноконъюнктивита и/или дерматита/экземы» [52].

На данный момент в нашей стране общепризнанным стал термин «атопический дерматит» [31], но длительное время в прошлом доминировал термин «диффузный нейродермит» [1].

В настоящее время аллергодерматозы, к которым относится АтД, занимают второе место среди аллергических заболеваний 50-66,4% [7]. А среди всех дерматозов АтД отводится 8 место [20]. В целом, аллергические заболевания, основываясь на данных ВОЗ, в структуре заболеваемости занимают одно из

ведущих мест, и по прогнозам многих авторов через пару десятков лет станут претендовать на первое место [7, 27].

Аллергические заболевания относят к «болезням цивилизации» с ежегодным увеличением количества заболевших [25] в результате неблагоприятного влияния экопатологических факторов на организм [91], бесконтрольного использования лекарственных средств [7], воздействия пищевых [19] и аэроаллергенов [1], стресса [147], особенно у жителей мегаполисов за счёт индустриализации [168], а также неадекватных реакций иммунной системы [7].

Атопия у родителей, в частности АтД, является фактором риска проявления и тяжести АтД у детей [90, 60]. Если в семье есть АтД у одного из родителей, то риск развития АтД у ребенка достигает 56% [31], при этом если наследование по матери, то - 60-70% [39]. В семье, где страдают оба родителя риск составляет 81% [2, 39]. В.И. Альбанова и А.Н. Пампура в своем учебном пособии утверждают: «Девочки болеют в 2,6 раза чаще мальчиков, но у мальчиков заболевание развивается в более раннем возрасте» [1].

Разные группы ученых из европейских стран установили около 46 генов, локализованных в Ц21, 17д25, 20р, 16д, 5д31.1, 3q21и др. [60], которые ассоциированы с АтД [192]. В проводимых ранее исследованиях подтверждена роль генетических факторов и их гетерогенность [60, 67]. Наблюдается индивидуальное фенотипическое проявление генетических факторов в виде заболевания, которое зависит от наличия тех или иных генов и аномалий в них, а также их комбинации [31]. По данным GWAS получены новые данные о связи определенных генов с АтД, например, были обнаружены гены-кандидаты, кодирующие синтез !Ь-33, ГЬ-4, ГЬ-13 и рецепторы к !Ь-33 [167, 158, 192].

Ряд генетических аномалий, которые свойственны АтД, проявляются в виде повышенного образования иммуноглобулина Е (^Б) [55, 31], дисбаланса иммунорегуляции с преобладанием ТИ2-лимфоцитов и соответствующей поляризации цитокинов [64, 63].

Б.Р. Strachan и коллеги при изучении 282 монозиготных и 270 дизиготных пар с атопией установили, что генетические факторы влияют на восприимчивость к

аэроаллергенам и клиническим проявлениям аллергических заболеваний [183]. Но их фенотипические проявление отличаются у близнецов, так как на это влияют факторы окружающей среды [183, 66].

В литературе встречаются данные о том, что АтД является кожным проявлением системного нарушения [162] в иммунной системе [204, 146], при его развитии повышается риск присоединения таких атопических заболеваний, как аллергический ринит и бронхиальная астма [54]. Эта последовательная манифестация других аллергических заболеваний после АтД носит название «атопический марш» [54]. Тяжелое течение АтД в 70% сопровождается развитием бронхиальной астмы, при легком течении - только у 20-30% [59]. Бразильскими учеными в результате исследования было установлено, что из 80 пациентов у 71 с АтД были ассоциированы другие аллергические заболевания (ринит, астма или два вместе) [55]. На риск их возникновения влияют степень тяжести АтД и ранняя сенсибилизация к пищевым аллергенам [190, 109].

Было отмечено, что у тех детей, у которых первые проявления АтД были до 2-х лет [204], бронхиальную астму диагностировали у 50% [68]. Ученые из США обследовали около 100 000 детей в возрасте 0-17 лет с диагнозом АтД и с сопутствующими атопическими заболеваниями и установили, что у них увеличен риск развития эпилепсии, причем этот риск повышается у пациентов с тяжелым течением АтД [179].

АтД часто подразделяют на иммунный (истинный, внешний) и неиммунный (неатопический, внутренний) [134]. В основе классификации лежит уровень [31], который является показателем атопического ответа [1]. У 80% пациентов с неатопической формой наблюдается со временем повышение уровня и развивается истинный АтД, при этом у 20% никогда не отмечается его подъема [63, 99]. Группой бразильских ученых было проведено исследование, в результате которого установлено, что только у 1 из 80 пациентов с АтД уровень сывороточного был ниже 100 МЕ/мл, при этом высокий уровень

коррелировал с тяжестью заболевания [55].

В отношении патогенеза АтД все еще ведутся обсуждения, что первично в развитии болезни. E. Guttman-Yassky и соавторы в своих публикациях выделяют 2 гипотезы: «1) "inside-out" - АтД является болезнью реактивной гиперплазии эпидермиса в основном за счет иммунного стимула (в первую очередь за счет активации Th2 и Th22); 2) "outside-in" - генетически передаваемые дефекты эпидермального барьера приводят к нарушению дифференцировки кератиноцитов с активацией иммунной системы» [111].

В коже выделяют несколько барьерных структур: роговой слой и плотные межклеточные контакты [199, 101]. Основоположниками теории о влиянии нарушенного эпидермального барьера кожи на патогенез АтД были Elias и Taieb [1], и произошло это в 1990 году [188]. В основе этого недостатка кожи у данных пациентов лежат множественные приобретенные или генетические дефекты структурных белков филаггрина (FLG) [203, 180, 104], лорикрина (LOR) [195] и инволюкрина (IVL) [123], белков межклеточного взаимодействия [199], изменение состава липидов [138, 57] и активности ферментативной системы [203, 25], а также влияние окружающей среды [1]. В геномном анализе выявлено несколько локусов, связанных с АтД: 3q21, 1q21, 16q, 17q25, 20p и p26 [1]. Наиболее тесная связь развития АтД установлена с генами, локализованными на хромосоме 1q21, где находится семейство генов комплекса эпидермальной дифференцировки (EDC), кодирующих белки эпидермального барьера [1].

По данным литературы, более 50% пациентов с АтД имеют в патогенезе одну из четырех наиболее распространенных мутаций [180] (R510X, R2447X, S3247X и 2282del4) в гене FLG [77, 203]. Причем, в результате проведенного исследования, P.S. Gao и соавторы выявили, что наиболее значимая для развития АтД является мутация в гене R510X [104]. В результате мутации FLG-гена уменьшается образование и его метаболита - NMF (натуральный увлажняющий фактор), который привлекает и удерживает воду [168], что приводит к трансмембранной потере воды [168] и, соответственно, к сухости [4] и усилению зуда [152]. При АтД на нормальное образование филаггрина, помимо мутаций, влияет атопический иммунный ответ [159]. Так в исследовании было показано, что

цитокины 1Ь-13 и 1Ь-4 значительно уменьшают экспрессию этого гена [81]. Этой же группой ученых было установлено, что у одного и того же пациента экспрессия гена БЬО была снижена в очаге воспаления, а в неповрежденном участке оставалась нормальной [81].

С. Б1оЬг и коллеги обследовали 88 младенцев в возрасте до 3-х месяцев и обнаружили, что у тех, кто имел мутации в гене БЬО чаще имели проявление АтД, чем те у кого не обнаружили изменений в гене. Причем даже без клинических проявлений АтД, у детей с выявленными мутациями в этом гене был обнаружен поврежденный эпидермальный барьер в виде повышенной трансэпидермальной потери воды [168] и сухости кожи [103]. Другой группой ученых были обследованы пациенты с АтД с мутациями в гене БЬО и без них по сравнению с группой здоровых лиц. При этом выявлен дефектный эпидермальный барьер у пациентов с АтД вне зависимости от мутации, по сравнению со здоровыми людьми, который проявлялся в повышенной трансэпидермальной потере воды и скорости проникновения полиэтиленгликоля [180]. Эти данные подтверждают, что на проницаемость эпидермального барьера при АтД могут влиять и другие факторы. К ним относят дефекты в плотных контактах кератиноцитов, к которым относят семейство белков - клаудины [199, 101]. В исследовании А. Бе БепеёаИо и коллег выявлено снижение экспрессии клаудина-1 и его отрицательная корреляция с сывороточным ]^Е, а также повышенная экспрессия щелевых белков (коннексина-26 и -62) [199]. Это способствует дисфункции эпидермального барьера (повышенная потеря воды и проникающая способность крупных молекул). Группой ученых были получены данные о том, что в результате ослабленного межклеточного взаимодействия, дендритные клетки своими отростками могут проникать до нижней части рогового слоя, облегчая при этом контакт с антигенами и запуская иммунный ТИ2 ответ [101].

АтД - многокомпонентное, системное заболевание [162]. Проявление АтД, в частности его манифестация и степень тяжести, находится в тесной связи от взаимодействия нескольких предрасполагающих генов [79], иммунных аномалий

и триггерных факторов [66]. За время изучения этиологии и патогенеза АтД стали известны триггерные факторы для этого заболевания: эмоциональное напряжение, приводящее к стрессу [90, 147], аллергены, вещества, повреждающие эпидермальный барьер [57], различные микроорганизмы [66] и грибы [205, 162]. И.А. Дьячек в исследовании триггерных факторов, влияющих на хронизацию АтД, выявила, что более тяжелое течение АтД и повышенный уровень общего IgE коррелировали с наличием специфических антител IgG к C. albicans и Gardia intestinalis, а также индекс SCORAD коррелировал со штаммами H. pylori, обнаруженными у пациентов [10].

Стресс, по мнению В.И. Альбановой, относится к неаллергенным триггерным факторам при АтД [1]. Точные механизмы его влияния на развитие данного заболевания до конца не изучены [147]. Было отмечено, что стресс относят к триггерным факторам, способствующим увеличению в периферической крови числа эозинофилов [90]. M. Toyoda, исследовав плазму пациентов с АтД, обнаружил положительную и значимую корреляцию активности заболевания с повышенным уровнем субстанции Р и нервного фактора роста (NGF) [160], что подтверждает системное влияние на патогенез АтД [90]. M. Manni и G.L. Maestroni в своем исследовании показали, что стресс в связи с активностью симпатической нервной системы влияет на функциональность ТЫ-клеток и синтез ими цитокинов [155]. Некоторые ученые описывают увеличение NGF, который уменьшает апоптоз эозинофилов и стимулирует их хемотаксис [90], а другие не регистрируют увеличения и даже отмечают снижения NGF [74, 58]. M. Altemus и соавторы показали, что стресс влияет на нарушение барьерной функции кожи (ее восстановление) и стимулирует повышение ряда провоспалительных цитокинов [185].

Индивидуальное проявление генетических аномалий [60, 167], влияние экологических факторов, бытовых условий [31], постоянный зуд кожи [97], приводящий к расчесам [4], вносят колоссальный вклад в развитие несостоятельного эпидермального барьера кожи [199], и, как следствие, повышается трансэпидермальная потеря воды [168] и проникающая способность

экзогенных триггеров [66, 168]. При этом происходит активация естественного и, в дальнейшем, адаптивного иммунитета с преобладанием в острый период активности Th2- и Th22- клеток [168] и со снижением функционирования Thl-и ТЫ7-лимфоцитов [192].

Эпителиальные клетки относятся к врожденному иммунитету, являясь первой линией защиты. На их поверхности существуют различные чувствительные структуры, включая То11 - подобные рецепторы (TLR) (у человека их описано около 10) [63, 98]. В норме при контакте их с микроорганизмами происходит активация эпителиальных клеток и синтез антимикробных пептидов (дефензины, дермицидины и кателицедины) [63, 1], которые не только выступают в качестве подавления колонизации микроорганизмов, но и участвуют в процессе регенерации тканей [144]. В результате преобладания активности Th2-лимфоцитов при АтД [162] и повышенного уровня таких цитокинов, как IL-10, IL-4 и IL-13, при пониженной концентрации TNF-a и IFN-y, происходит ингибирование образования в-дефензина HBD-2 и HBD-3 [98, 80]. Это объясняет постоянную колонизацию на коже таких микроорганизмов, как Staphyloccocus aureus и Malassezia [63]. Как было отмечено несколькими авторами, в 80-100% на коже у пациентов с АтД был обнаружен Staphylococcus aureus [55, 159]. Реже определяли Streptococcus pyogenes и еще реже - грибы Candida [4]. Снижение ^П-лимфоцитов и цитокина IL-17A у пациентов с АтД объясняет перманентное присутствие микроорганизмов на поверхности кожи в независимости от стадии заболевания [120], при этом при псориазе (Th17 зависимый дерматоз) крайне редко обнаруживают Staphylococcus aureus [159].

В исследовании D.M. Howell и его коллег обнаружена связь между сниженной экспрессией кателицедина LL-37 и повышенным риском развития герпетического осложнения у пациентов с АтД, при этом уровень сывороточного IgE обратно коррелирует с экспрессией данного антимикробного пептида [70]. Обсеменение кожи пациентов микроорганизмами влияет на тяжесть и частоту рецидивирования данного дерматоза [55, 4].

Staphylococcus aureus - грамположительная шаровидная бактерия, которую постоянно обнаруживают на коже у пациентов с АтД, что является результатом снижения антимикробной активности. T. Savinko и соавторы в своей работе показали, что выделяемые стафилококками токсины (стафилококковый энтеротоксин В (SEB) и а-токсин), называемые суперантигенами, а также аллергены домашней пыли повышают экспрессию IL-33 в коже с АтД, что приводит к активации макрофагов, тучных клеток, ^2-лимфоцитов и наработке специфических антител [133, 192]. Наработанные уровни специфических IgE, в ответ на действие суперантигенов, коррелируют с тяжестью кожной атопии [203].

Проявление АтД, а также степень его тяжести связаны с взаимодействием генетической предрасположенности [60] и факторов окружающей среды [91], с которыми связывают обострение и степень тяжести АтД [93]. Аллергены -триггерные факторы для АтД [1], которые проникают в кожу и запускают иммунологические реакции [91]. Аэроаллергены (клещи домашней пыли, плесень и т.д.) - специфические триггерные факторы [1, 168], которые способны стимулировать высыпания на коже у 30-50% больных [162]. E. Sonkoly и соавторы показали мощную выработку мРНК IL-31 в коже у больных АтД при локальном воздействии таких аллергенов, как D. farinae и D. pteronyssinus [132]. Применение мер по ограничению воздействия клещей домашней пыли на пациентов с АтД способствует улучшению состояния [90].

Пищевая аллергия, которая прямо коррелирует со степенью тяжести АтД [19, 15], преимущественно встречается у 15-40% детей раннего возраста [162, 19, 190]. По истечении 3-х лет она отступает [90], к этому возрасту сохраняется и возрастает сенсибилизация к ингаляционным аллергенам [19]. К наиболее часто встречаемым аллергенам у детей относят белки яйца, молока, сои, пшеницы и арахиса [162].

Сухость и зуд кожи - это главные и перманентные симптомы [137, 204, 97], которые сопровождают пациентов с АтД и приводят к расчесам кожи [4]. В результате этого возникает замкнутый круг, описанный в дерматологии по Т. Фицпатрику: «зуд-расчесывание-лихенизация-зуд» [4]. Поврежденный в

результате расчесывания эпидермис становится проницаем для аллергенов, микроорганизмов и грибов [66], а также происходит ограничение его способности удерживать воду в эпидермисе и дерме [168], повышается концентрация эозинофилов [193], тучных и дендритных клеток [192]. При этом в острый период превалируют ТИ2- лимфоциты [204], а по новым источникам и ТИ22- клетки [172]. Предрасполагающие генетические аномалии [180, 60] совместно с триггерными факторами способствую Т-зависимому В-клеточному ответу под контролем ТИ2-лимфоцитов [66], с синтезом цитокинов и хемокинов, которые стимулируют В-клетки к синтезу преимущественно [79, 204], способствуют системным воспалительным реакциям и кожным проявлениям АтД [90, 49].

АтД - хроническое кожное заболевание, которое влияет на психическое состояние пациентов, приводя к социальной дезадаптации [200], значительно ухудшая качество жизни им и их близким [61]. Для грамотного подбора и открытия новых методов лечения таких пациентов остается актуальным изучение патогенеза данного дерматоза.

1.2. Иммунное воспаление кожи при атопическом дерматите АтД - одно из самых распространенных воспалительных заболеваний кожи и аллергических заболеваний [30]. Иммунная реакция при АтД генетически обусловлена [95, 60, 192]. В условиях постоянной антигенной стимуляции происходит развитие в коже больных АтД воспалительной реакции [6].

Парадигма ТЫ/ТИ2, предложенная МоБшапп, внесла огромный вклад в понимание патогенеза АтД [31], но с открытием новых субпопуляций клеток ТИ22- и ТЫ7- лимфоцитов [105] появился новый взгляд на развитие заболевания [153]. По данным литературы за последние несколько лет, ученые предполагают, что воспаление кожи с АтД под действием хемокинов и цитокинов, вырабатываемых Т-клетками [168], развивается при непосредственном участии нарушенного эпидермального барьера [105, 79] и влияния [200]. При этом, что из них возникает в первую очередь, до сих пор остается спорным вопросом [66].

В патогенезе АтД выделяют два звена: нарушение в иммунной системе [204, 31] и дефект эпидермального барьера [105, 79]. В настоящее время нет четко

сформированных данных о первоначальных механизмах, которые запускают иммунный ответ и иммунное воспаление в коже [63, 97]. Они могут начинаться в результате повреждения кератиноцитов [150, 137], генных мутаций [55, 60], приводящих к несостоятельности кожного барьера [203, 180, 123, 195, 199], изменений состава гидролипидной мантии [138, 57] и активности ферментативных систем [203, 1]; а также генетически доминированной поляризации цитокинов Th2- лимфоцитов (IL-4, IL-13) [31], которые стимулируют В-лимфоциты синтезировать в большом количестве и преимущественно IgE вместо IgM [134].

Доминирование ^2-клеток было подтверждено в оригинальном исследовании [159]. Кожу пациентов с АтД и с псориазом раздражали никелем, после чего наблюдали превалирование ^2-клеток в первом случае и Th1- и ^П-клеток во втором. В норме после воздействия никелем в коже преобладает активность Th1-и ^П-клеток [159].

Иммунный ответ при АтД принято подразделять на 2 фазы: острую (раннюю), в основе которой преобладают Th2- и ^22-лимфоциты [1, 105], и хроническую (позднюю), обусловленную преимущественно Th1- и ^П-клетками [134], с выделением антагонистических по механизму действия цитокинов [31].

При АтД наблюдается выраженный зуд [137], который усиливается, как правило, в зимнее время и в период цветения [92]. Он может быть разделен на 3 категории, которые встречаются при АтД: «1) пруритоцептивный, возникающий в коже с воспалением, сухостью и повреждениями; 2) нейрогенный - развивается в центральной нервной системе при участии м-опиоидных рецепторов; 3) психогенный - вызывается различными псилогическими и психическими заболеваниями, в том числе и при стрессе» [82]. На коже у трансгенных мышей, в организме которых повышено образование IL-31, как показали S.R. Dillon соавторы, выражены зуд, поредение волос и высыпания [131]. Отмечена продукция данного цитокина преимущественно ^2-клетками [168, 131]. На выраженный зуд при АтД влияет также высокие уровни IL-2 и гистамина [168], нейропептидов и протеаз [82].

Расчесы являются следствием зуда [4], которые приводят к повреждениям кератиноцитов и аномального эпидермального барьера [144], облегчая проникновение аллергенов, микроорганизмов и грибов [66] и атопическому воспалению в коже [82]. Первой линией защиты для человека между агрессивным действием окружающей среды и кожи выступают эпителиальные клетки [31], которые после воздействия на них TNF-a и IFN-y активируются и усиливают экспрессию на своей поверхности ICAM-1, CD80, HLA II, CD86, Fas и рецепторы для IL-17, IFN-y, TGF-в, IL-4 [31], секретируют IL-16, IL-18, IL-1a, TNF-a, IL-1|3 [31], способны производить CCL5 (мощный хемоаттрактант эозинофилов), CCL17 (хемокин для ТИ2-клеток) [48, 45], CCL20, CCL22 и CCL27 (хемоаттрактант Th2-и ^22-клеток) [71] и TSLP [115], участвуют в цитокин опосредованных механизмах воспаления [82], стимулируют адгезию лейкоцитов из периферической крови в дерму и эпидермис [176] и, как описывает Ю.В. Сергеев в руководстве для врачей: «В таком состоянии они могут представлять антигены-аллергены Т-лимфоцитам, что служит важным фактором патогенеза АтД» [31].

В презентации антигена и накоплении определенного типа лимфоцитов в разные стадии АтД участвуют 2 основных подтипа дендритных клеток (ДК): миелоидные и плазмоцитоидные [166]. Миелоидные, в свою очередь, представлены 2 видами: КЛ и воспалительные дендритные клетки (IDECs) [166], количество которых повышено в пораженной коже [134]. Обе клетки экспрессируют на своей поверхности высокоафинные рецепторы для IgE (FcsRI), которых нет у здоровых лиц [66]. Классически в коже инициацию первичного иммунного ответа вызывают КЛ, которые презентуют экзоаллергены наивным Т-хелперам-индукторам [33], а последние дифференцируются в Th2, активируют наивные В-клетки для их пролиферации и дифференцировки в плазматические клетки - продуценты IgE.

В своей работе, V. Soumelis и соавторы показали, что тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP) оказывает мощное активирующее действие на ДК [115], особенно в острый период АтД [82, 198]. Активные ДК способны «дозревать» в коже и секретировать цитокины с провоспалительной активностью (IL-1 в, TNF-a)

[31] и способны презентовать антигены наивным CD4+ Т-клеткам с дифференцировкой в Th2- и ^22-лимфоциты [115], секретируя хемокины (CCL2, CCL22, CCL17) [154], способствуют ^2-поляризации [102]. TSLP совместно с IL-25 и IL-33, воздействуя на дендритные клетки, макрофаги, тучные клетки, базофилы [198], способствуют развитию Th2 опосредованного иммунитета и воспаления [206].

При АтД на мембранах тучных клеток, ДК и базофилов выражены высокоафинные рецепторы FceRI [31], антигенспецифические IgE комплексы взаимодействуют с клетками, активируют их и способствуют высвобождению хемокинов, привлекающих лейкоциты в кожу [146, 112,].

В результате сниженной экспрессии белков межклеточного взаимодействия (клаудин-1 и -23) [101], КЛ способны своими дендритными отростками проникнуть до нижнего края рогового слоя [199]. Повышенное количество КЛ и их отростков обнаруживали у пациентов с мутациями в гене филаггрина, при этом определяли утолщение рогового слоя, аномалии со стороны мелких десмосом и распад тонофибрилл [9]. В результате этого облегчен контакт с антигенами окружающей среды и запуск Th2 зависимого иммунного ответа [101]. Клетки, экспрессирующие CD-^ (молекула для экспансии ^22-клеток и маркер КЛ), превалируют в острый период АтД [145].

В острый период наблюдают, что наивные CD4+Т-лимфоциты (Th0) преимущественно дифференцируются в Th2- и ^22-лимфоциты [1, 105] с повышенной продукцией IL-4, 5, 13, 22 [6]. Это преобладание реализуется в результате генетических изменений, а также влияния микроокружения (антигены, хемокины и т.д.) [31].

В острый период J.K. Gittler и коллеги определили значительное повышение экспрессии белков S100A7, S100A8, S100A9, которое они связали с воздействием IL-31 и IL-22, и в меньшей степени с IL-17 [172]. Несколько групп ученых установили пагубное влияние цитокинов (IL-17 и IL-22) на формирование структурных белков (FLG, LOR, IVL) [203, 195].

Дифференцировка в ТИ2-клетки осуществляется под действием 1Ь-4 [189], количество которого повышено в результате генетических изменений [60]. При контакте с антиген-аллергеном активируются [31] и секретируют цитокины 1Ь-4, 1Ь-31, 1Ь-5 и 1Ь-13 [168], участвуют в формировании гуморального иммунного ответа, регулируют функции эозинофилов [32], продлевая их жизнь [31], и имеют непосредственное и доказанное Б. БеИга и соавторами угнетающее влияние на синтез структурных белков эпидермиса [118]. При АтД определено генетически детерминированное влияние цитокинов ТИ2-клеток (1Ь-4 и 13) [134] переключать В-лимфоциты на синтез ^Е вместо ^М [63, 32].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Волошина Маргарита Александровна, 2016 год

Литература

1. Альбанова, В.И. Атопический дерматит : учебное пособие / В.И. Альбанова, А.Н. Пампура. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 128 с.

2. Атопический дерматит: экспериментальные модели для изучения патогенеза и разработки новых методов лечения / Н.Н. Шершакова, А.А. Бабахин, О.Г. Елисютина и др. // Российский аллергологический журнал. -2011. - № 6. - С. 3-11.

3. Батыршина, С.В. Концепция местной терапии больных атопическим дерматитом / С.В. Батыршина, Л. А. Хаертдинова // Практическая медицина. - 2009. - № 3. - С. 41-45.

4. Вульф, К. Дерматология по Томасу Фицпатрику. Атлас-справочник : пер. с англ. / К. Вульф, Р. Джонсон, Д. Сюрмонд. - 2-е русское издание. - М. : Практика, 2007. - 1248 с.

5. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц. - М. : Практика, 1999. - 459 с.

6. Горячева, Т.А. Клинико-иммуноморфологический анализ изменений содержания ключевых эффекторных клеток воспалительного инфильтрата кожи больных атопическим дерматитом под действием узкополосного (311 нм) спектра ультрафиолета / Т.А. Горячева, В.А. Самсонов, О.Р. Катунина // Вестник дерматологии и венерологии. - 2009. - №6. - C. 52-58.

7. Гостищева, Е.В. Течение атопического дерматита у детей с учетом функциональных нарушений в иммунной, билиарной системах и их фармакотерапия : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.08 / Гостищева Елена Викторовна. - Симферополь, 2014. - 23 с.

8. Гущин, И.С. Эпидермальный барьери аллергия / И.С. Гущин // Росссийский аллергологический журнал. - 2007. - №2. - С. 3-16.

9. Денисов, А.А. Закономерности иммунологической и структурной перестройки кожи при атопическом дерматите : автореф. дис. ... д-ра мед.

наук : 14.03.09, 03.03.04 / Денисов Андрей Александрович. - Новосибирск, 2011. - 35 с.

10.Дьячек, И.А. Роль триггерных факторов в хронизации атопического дерматита у юношей приписного возраста : автореф. дис. ...канд. мед. наук : 14.01.10; 14.01.04 / Дьячек Ирина Александровна. - Москва, 2010. - 31 с.

11.Загрешенко, Д.С. Содержание цитокинов в экссудатах «кожного окна» и состав клеточного инфильтрата в биоптатах кожи больных атопическим дерматитом : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.09 / Загрешенко Денис Сергеевич. - Новосибирск, 2010. - 26 с.

12.Захарова, И.Н. Х Российский конгресс «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии»: Современные подходы к наружной терапии атопического дерматита / И.Н. Захарова // Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. - 2011. - №1. - С. 70-74.

13. Клиническое применение экстракорпоральных методов лечения / под ред. Н.Н. Калинина. - М.: ЗАО «Трекпор Технолоджи», 2006. - 168 с.

14.Клиническая иммунология и аллергология : учебное пособие. 2-е изд., дораб. / В.В. Климов, Е.Н. Кологривова, Н.А. Черевко и др.; Под ред. В.В.Климова. - Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2008. - 212 с.. - № 3. - С. 75-78.

15. Козлов, В.А. Система цитокинов, теоретические и практические аспекты : сборник трудов / В. А. Козлов, С. В. Сенников. - Новосибирск : Наука, 2004. - 323 с.

16.Кочергин, Н.Г. Диагностика и лечение атопического дерматита у детей и взрослых / Н.Г. Кочергин ; Европейская академия аллергологии и клинической иммуннологии ; Американская академия аллергии, астмы и иммунологии; Группа PRACTALL // Клиническая дерматология и венерология. - 2007. - №1. - С. 46 - 53.

17.Кунгуров, Н.В. Особенности типов течения атопического дерматита. Принципы терапии : автореф. дис. ... др. мед. наук / Н.В. Кунгуров. -Москва, 1998. - 34 с.

18.Логвинов, С.В. Патологические кожные рубцы / С.В. Логвинов, Е.Г. Арий,

B.Ф. Байтингер. - Томск: Печатная мануфактура, 2004. - 140 с.

19.Мацук, О.Н. Значение отдельных факторов, влияющих на развитие атопического дерматита у детей / О.Н. Мацук // Иммунология, аллергология, инфектология. - 2006. - № 3. - С. 60-65.

20.Мачарадзе, Д.Ш. Роль пищевой аллергии при атопическом дерматите у детей / Д.Ш. Мачарадзе // Педиатрия. - 2004. - № 4. - С. 65-71.

21.Мачарадзе, Д.Ш. Тяжелое упорное течение атопического дерматита: особенности лечения у детей / Д.Ш. Мачарадзе // Лечащий врач. - 2004. - № 9. - С. 74-78.

22.Медицинская технология «Способ оценки минимальной воспалительной активности кожи при атопическом дерматите в стадии ремиссии» ФС№2010/217 от 10.06.2010 [Электронный ресурс] / В.В. Климов, А.А. Денисов, Е.К. Фирсова, Т.И. Саликова, Д.С. Загрешенко; Сибирский государственный медицинский университет. 2010. - URL: http://www.roszdravnadzor.ru/registration/medtech/ind/

23.Очеленко, С.А. Эффективность и безопасность применения ингибиторов кальциневрина при атопическом дерматите и других заболеваниях кожи /

C.А. Очеленко, К.Н. Монахов // Российский аллергологический журнал. -2011. - №2. - С. 89-95.

24.Павлова, К.С. Уход за кожей как способ восстановления микробиома у больных атопическим дерматитом / К.С. Павлова // Российский аллергологический журнал. - 2014. - № 1. - С. 17-22.

25. Патогенетическое обоснование интегрального подхода к наружной терапии атопического дерматита / E.C. Феденко, T.M. Филимонова, О.Г. Елисютина и др. // Российский аллергологический журнал. - 2012. - №4. - С. 50-55.

26.Попова, О.А. Роль вспомогательной базисной терапии в комплексном лечении атопического дерматита / О.А. Попова // Бюллетень медицинских интернет конференций. - 2014. - № 4. - Т. 4. - С. 361.

27.Результаты терапии атопического дерматита у детей с использованием левоцетиризина гидрохлорид / Н.Л. Аряев, Н.Ю. Горностаева, И.М. Шевченко и др. // Здоровье ребенка. - 2012. - № 7. - С. 41-44.

28.Саликова, Т.И. Клинико-иммунологическая характеристика больных атопическим дерматитом с мутациями в гене филаггрина : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.09, 14.01.10 / Саликова Татьяна Ивановна. -Новосибирск, 2011. - 23 с.

29.Свирщевская, Е.В. Сравнительный анализ эффективности и безопасности фторированных и хлорированных топичсеких глюкокортикостеройдов / Е.В. Свирщевская, Е.В. Матушевская // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. - 2010. - № 3. - С. 75-78.

30. Сергеев, Ю.В. Атопический дерматит : новые подходы к профилактике и наружной терапии : рекомендации для врачей / Ю.В.Сергеев. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина для всех, 2005. - 64 с.

31.Сергеев, Ю.В. Атопический дерматит : руководство для врачей / Ю.В. Сергеев. - М.: Медицина для всех, 2002. - 183 с.

32. Силков, А.Н. Цитокины в иммунопатогенезе атопического дерматита /А.Н. Силков, Т.В. Ковалевская-Кучерявенко, С.В. Сенников // Цитокины и воспаление. - 2012. - Т. 11. - №1. - С. 5-10.

33.Скрипкин, Ю.К. Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей : в 2 т. Т. 2. / Под ред. Ю.К. Скрипкина и В.Н. Мордовцева. - 2-е изд., перераб. и доп.- М.: Медицина, 1999. - 880 с.

34.Смирнова, Г.И. Наружная терапия атопического дерматита у детей: новые возможности / Г.И. Смирнова // Российский аллергологический журнал. -2010. - №1. - С. 88-96.

35. Современные топические глюкокортикостероиды при лечении атопического дерматита / А.В. Сухарев, А.В. Патрушев, Р.Н. Назаров и др. // Consilium medicum. - 2014. - №6. - С. 98-100.

36.Способ диагностики аллергического диатеза: а. с. 1534395 СССР : МКИ : МКИ 33/48 / В.В. Климов, Т.В. Кошовкина, В.К. Раткин, А.А. Денисов. - № 4268130/28-14 ; заявл. 26.06.87 ; опубл. 07.01.90, Бюл. № 1. - 2 с.

37.Феденко, Е.С. Атопический дерматит. Когда и как использовать топические глюкокортикостероиды? / Е.С. Феденко // Российский аллергологический журнал. - 2012. - №3. - С. 32-36.

38.Феденко, Е.С. Системный подход в лечении атопического дерматита / Е.С. Феденко // Лечащий врач. - 2003. - № 3. - С. 16-22.

39. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных атопическим дерматитом [Электронный ресурс] / В.В. Чикин, Л.Ф. Знаменская, К.Н. Монахов и др. ; Российское общество дерматовенерологов и косметологов.

- Москва, 2013. - 40 c. - URL: http://www.cnikvi.ru/docs/clin_recs/bolezni-kozhi-i-pridatkov-kozhi/

40. Филимонова, Т.М. Влияние топического глюкокортикостероида на экспрессию генов цитокинов в коже и периферической крови больных атопическим дерматитом : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.09 / Филимонова Татьяна Михайловна. - Москва, 2011. - 23 с.

41.Фирсова, Е.К. Клинико-иммунологическая эффективность аллергенспецифической иммунотерапии при атопическом дерматите : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.09 / Фирсова Елена Константиновна.

- Челябинск, 2012. - 25 с.

42.Хаитов, Р.М. Аллергология и иммунология : национальное руководство / Р.М. Хаитов, Н.И. Ильина. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 436-456.

43.Хаитов, Р.М. Атопический дерматит : рекомендации для практикующих врачей. Российский национальный согласительный документ по атопическому дерматиту / Р.М. Хаитов, А.А. Кубанова. - М.: Фармарус-Принт, 2002. - 192 с.

44.Хаитов, Р.М. Иммунотерапия : руководство / Р.М. Хаитов, Р.И. Атауллаханов. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 672 с.

45.Ярилин, А. А. Иммунология : учебник / А. А. Ярилин - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

46.Ярилин, А.А. Иммунные процессы в коже / А.А. Ярилин // Косметика и медицина. - 2006. - №1. - С. 30-41.

47.Absence of T-regulatory cell expression and function in atopic dermatitis skin / J. Verhagen, M. Akdis, C. Traidl-Hoffmann et al. // The journal of allergy and clinical immunology. - 2006. - V. 117, issue 1. - P. 176-183.

48.Activation of human eosinophils and epidermal keratinocytes by Th2 cytokine IL-31: implication for the immunopathogenesis of atopic dermatitis / P.F. Cheung, C.K. Wong, A.W. Ho et al. // International journal of immunology. -2010. - V. 22, issue 6. - P. 453-467.

49.Allergy and the skin / C. Incorvaia, F. Frati, N. Verna et al. // Clinical and experimental immunology. - 2008. - V. 153, suppl. 1. - P. 27-29.

50.Anderson, P.C. Are the new moisturizers more effective? / P.C. Anderson, J.G. Dinulos // Current opinion in pediatrics. - 2009. - V. 21, issue 4. - P. 486-490.

51.A new moisturizer containing physiologic lipid granules alleviates atopic dermatitis / J.I. Na, J.S. Hwang, H.J. Park et al. // The journal of dermatological treatment. - 2010. - V. 21, issue 1. - P. 23-27.

52.A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force / S.G. Johansson, J.O. Hourihane, J. Bousquet et al. // The journal of allergy and clinical immunology. - 2004. - V. 113. - P. 832836.

53.A role for Th17 Cells in the immunopathogenesis of atopic dermatitis / A. Cesare, P.Megio, F. Nestle et al // Journal of investigative dermatology. - 2008. - V. 128. - P. 2569-2571.

54.Atopic dermatitis and the atopic march revisited / S.C. Dharmage, A.J. Lowe, M.C. Matheson et al. // European journal of allergy and clinical immunology. -2014. - V. 69. - P. 17-27.

55.Atopic dermatitis in adults: clinical and epidemiological considerations / R.L. Orfali, M.M. Shimizua, R. Takaoka et al. // Revista da Associa?ao Médica Brasileira. - 2013. - V. 59, issue 3. - P. 270-275.

56.Atopic dermatitis keratinocytes Atopic dermatitis keratinocytes exhibit normal T(H)17 cytokine responses / K.E. Nograles, M. Suarez-Farinas, A. Shemer et al. // The journal of allergy and clinical immunology. - 2010. - V. 125, issue 3. - P. 744-746.

57.Atopic xerosis: employment of non invasive biophysical instrumentation for the functional analyses of the mildly abnormal stratum corneum and for the efficacy assessment of skin care products / H. Tagami, H. Kobayashi, K. Ogoshi et al. // Journal of cosmetic dermatology. - 2006. - V. 5, issue 2. - P. 140-149.

58.A study of serum concentration and dermal levels of NGF in atopic dermatitis and healthy subjects / Papoiu A.D., H. Wang, L. Nattkemper et al. // Neuropeptides. - 2011. V. 45, issue 6. - P. 417-422.

59.Bantz, S.K. The atopic march: Progression from atopic dermatitis to allergic rhinitis and asthma / S.K. Bantz, Z. Zhu, T. Zheng // Journal of clinical and cellular immunology. - 2014. - V. 5, issue 2. - P. 202.

60.Barnes, K.C. An update on the genetics of atopic dermatitis: scratching the surface in 2009 / K.C. Barnes // The journal of allergy and clinical immunology. - 2010. - V. 125, issue 1. - P. 16-29.

61.Beattie, P.E. A comparative study of impairment of quality of life in children with skin disease and children with other chronic childhood diseases / P.E. Beattie, M.S. Lewis-Jones // British journal of dermatology. - 2006 - V. 155, issue 1. - P. 145-151.

62.Beneficial effects of pseudoceramide-containing physiologic lipid mixture as a vehicle for topical steroids / Y.B. Lee, H.J. Park, M.J. Kwon et al. // European journal of dermatology. - 2011. - V. 21, issue 5. - P. 710-716.

63.Bieber, T. Atopic dermatitis / T. Bieber // Annals of dermatology. - 2010. - V. 22, issue 2. - P. 125-137.

64.Bieber, T. Mechanisms of Disease Atopic Dermatitis / T. Bieber // The new England journal of medicine. - 2008. - V. 358. - P. 1483-1494.

65.Biology of interleukin-10 / R. Sabat, G. Grutz,K. Warszawska et al. // Cytokine and growth factor reviews. - 2010. - V. 21, issue 5. - P. 331-344.

66.Boguniewicz, M. Atopic dermatitis: a disease of altered skin barrier and immune dysregulation / M. Boguniewicz, D.Y. Leung // Immunological reviews. - 2011. - V. 242, issue 1. - P. 233-246.

67.Brown, S.J. Eczema genetics: current state of knowledge and future goals / S.J. Brown, W.H. McLean // The journal of investigative dermatology. - 2009. - V. 129, issue 3. - P. 543-552.

68.Brown, S.J. Atopic eczema and the filaggrin story / S.J. Brown, A. Irvine // Seminars in cutaneous medicine and surgery. - 2008. - V. 27, issue 2. - P. 128137.

69.Carbone, A. Pediatric atopic dermatitis: a review of the medical management / A. Carbone, A. Siu, R. Patel // The annals of pharmacotherapy. - 2010. - V 44, issue 9. - p. 1448-1458.

70.Cathelicidin deficiency predisposes to eczema herpeticum / M.D. Howell, A. Wollenberg, R.L. Gallo et al. // The journal of allergy and clinical immunology. -2006. - V. 117, issue 4. - P. 836-841.

71.CCL27-CCR10 interactions regulate T cell-mediated skin inflammation / B. Homey, H. Alenius, A. Muller et al. // Nature Medicine. - 2002. - V. 8, issue 2. -P. 157-165.

72.Ceramide-dominant barrier repair lipids alleviate childhood atopic dermatitis: changes in barrier function provide a sensitive indicator of disease activity / S.L. Chamlin, J. Kao, I.J. Frieden et al. // Journalof the American academy of dermatology. - 2002. - V. 47, issue 2. - P. 198-208.

73.Changes of antimicrobial peptides and transepidermal water loss after topical application of tacrolimus and ceramide-dominant emollient in patients with atopic dermatitis / K.Y. Park, D.H. Kim, M.S. Jeong et al. // Journal of Korean medical science. - 2010. - V. 25, issue 5. - P. 766-771.

74.Chen, Y. Brain-skin connection: stress, inflammation and skin aging / Y. Chen, J. Lyga // Inflamation and allergydrug targets. - 2014. - V. 13, issue 3. - P. 177190.

75.Circulating allergen-reactive T-cells from patients with atopic dermatitis and allergic contact dermatitis express the skin-selective homing receptor, the cutaneous lymphocyte-associated antigen / L.F. Santamaria Babi, L.J. Picker, M.T. Perez Soler et al. // The journal of experimental medicine. - 1995. - V.181, issue 5. - P.1935-1940.

76.Cleansing without compromise: the impact of cleansers on the skin barrier and the technology of mild cleansing / K.P. Ananthapadmanabhan, D.J. Moore, L. Subramanyan et al. // Dermatologic therapy. - 2004. - V. 17, suppl. 1. - P. 1625.

77.Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis / C.N. Palmer, A.D. Irvine, A. Terron-Kwiatkowski et al. // Nature Genetics. - 2006. - V. 38, issue 4. - P. 441446.

78.Compensation of cATSCs-derived TGF01 and IL10 expressions was effectively modulated atopic dermatitis [Electronic resource] / M.K. Jee1, Y.B.Im, J.I Choi, S.K. Kang // Cell Death and Disease. - 2013. - URL: http://www.nature.com/cddis/iournal/v4/n2/full/cddis20134a.html

79.Cyktor, J.C. Interleukin-10 and Immunity against Prokaryotic and Eukaryotic Intracellular Pathogens / J.C. Cyktor, J. Turner // Infection and immunity. - 2011. - V. 79, issue 8. - P. 2964-2973.

80.Cytokine milieu of atopic dermatitis, as compared to psoriasis, skin prevents induction of innate immune response genes / I. Nomura, E. Goleva, M.D. Howell et al. // Journal of immunology. - 2003. - V. 171. - P. 3262-3269.

81.Cytokine modulation of atopic dermatitis filaggrin skin expression / M.D. Howell, B.E. Kim, P. Gao et al. // The journal of allergy and clinical immunology. - 2007. - V. 120, issue 1. - P. 150-155.

82.Cytokines and chemokines orchestrate atopic skin inflammation / B. Homey, M. Steinhoff, T. Ruzicka et al. // The journal of allergy and clinical immunology. -2006. - V. 118, issue 1. - P. 178-189.

83.Cytokines and T cells in atopic dermatitis / M. Auriemma, G. Vianale, P. Amerio et al. // European cytokine network. - 2013. - V. 24, issue 1. - P. 37-44.

84.Dal'Belo, S.E. Moisturizing effect of cosmetic formulations containing Aloe vera extract in different concentrations assessed by skin bioengineering techniques / S.E. Dal'Belo, L.R. Gaspar, P.M. Maia Campos // Skin research and technology : official journal of International Society for Bioengineering and the Skin (ISBS) [and] International Society for Digital Imaging of Skin (ISDIS) [and] International Society for Skin Imaging (ISSI). - 2006. - V. 12, issue 4. - P. 241246.

85.Decrease in circulating Th17 cells correlates with increased levels of CCL17, IgE and eosinophils in atopic dermatitis / S. Hayashida, H. Uchi, Y. Moroi et al. // Journal of dermatological science. - 2011. - V. 61, issue 3. - P. 180-186.

86.Del Rosso, J.Q. Corticosteroids: options in the era of steroid-sparing therapy / J.Q. Del Rosso, S.F. Friedlander // Journal of the American academy of dermatology. - 2005. - V. 53, issue 1. - P. 50-58.

87.Del Rosso, J.Q. The clinical relevance of maintaining the functional integrity of the stratum corneum in both healthy and disease-affected skin / J.Q. Del Rosso, J. Levin // The Journal of clinical and aesthetic dermatology. - 2011. -V. 4, issue 9. - P. 22-42.

88.Denby, K.S. Update on systemic therapies for atopic dermatitis / K.S. Denby, L.A. Beck // Current opinion in allergy and clinical immunology. - 2012. - V. 12, issue 4. - P. 421-426.

89.Depletion of stratum corneum intercellular lipid lamellae and barrier function abnormalities after long-term topical corticosteroids / H.M. Sheu, J.Y. Lee, C.Y. Chai et al. // The British journal of dermatology. - 1997. - V. 136, issue 6. - P. 884-890.

90.Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults / C.A. Akdis, M. Akdis, T. Bieber et al. // Journal of allergy and clinical immunology. - 2006. -V.61. - P. 969-987.

91.Different effects of pimecrolimus and betamethasone on the skin barrier in patients with atopic dermatitis / J.M. Jensen, S. Pfeiffer, M. Witt et al. // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2009. - V. 123, issue 5. - P. 11241233.

92.Disease awareness and management behavior of patients with atopic dermatitis: a questionnaire survey of 313 patients / J.E. Kim, Y.B. Lee, J.H. Lee et al. // Annals of dermatology. - 2015. - V. 27, issue 1. - P. 40-47.

93.Double-blind placebo-controlled house dust mite control measures in adult patients with atopic dermatitis / C. Gutgesell, S. Heise, S. Seubert et al. // The British journal of dermatology. - 2001. - V. 145, issue 1. - P. 70-74.

94.Draelos, Z.D. Therapeutic moisturizers / Z.D. Draelos // Dermatologic clinics. -2000. - V. 18, issue 4. - P. 597-607.

95.Early up-regulation of Th2 cytokines and late surge of Th1 cytokines in an atopic dermatitis model / L. Chen, O. Martinez, L. Overbergh et al. // Clinical and experimental immunology. - 2004. - V. 138, issue3. - P. 375-387.

96.Elias, P.M. Lipid abnormalities and lipid-based repair strategies in atopic dermatitis / P.M. Elias // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. - 2010. - V. 1841, issue 3. - P. 323-330.

97.Elias, P.M. Therapeutic implications of a barrier-based pathogenesis of atopic dermatitis / P.M. Elias // Annals of dermatology. - 2010. - V. 22, issue 3. - P. 245-254

98.Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis / P.Y. Ong, T. Ohtake, C. Brandt et al. // The New England journal of medicine. - 2002. - V. 347, issue 15. - P. 1151-1160.

99.Epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis / M.J. Cork, S.G. Danby, Y. Vasilopoulos et al. // Journal of investigative dermatology. - 2009. - V. 129, issue 8. - P. 1892-1908.

100. Epicutaneous antigen exposure induces a Th17 response that drives airway inflammation after inhalation challenge / R. He, M.K. Oyoshi, H. Jin et al. // Proceding of the National Academy of Sciences of the Unated States of America.

- 2007. - V. 104. - P. 15817-15822.

101. External antigen uptake by Langerhans cells with reorganization of epidermal tight junction barriers / A. Kubo, K. Nagao, M. Yokouchi et al. // The journal of experimental medicine. - 2009. - V. 206, issue 13. - P. 2937-2946.

102. Fc-epsilonRI engagement of Langerhans cell-like dendritic cells and inflammatory dendritic epidermal cell-like dendritic cells induces chemotactic signals and different T-cell phenotypes in vitro / N. Novak, R. Valenta, B. Bohle et al. // The journal of allergy and clinical immunology. - 2004. - V. 113, issue 5.

- P. 949-957.

103. Filaggrin loss-of-function mutations are associated with early-onset eczema, eczema severity and transepidermal water loss at 3 month of age / C. Flohr, K. England, S. Radulovic et al. // British journal of dermatology. - 2010. -V. 163, issue 6. - P. 1333-1336.

104. Filaggrin mutations that confer risk of atopic dermatitis confer greater risk for eczema herpeticum / P.S. Gao, N.M. Rafaels, T. Hand et al. // The journal of allergy and clinical immunology. - 2009. - V. 124, issue 3. - P. 507-513.

105. Fujita, H. The role of IL-22 and TH22 cells in human skin diseases / H. Fujita // Journal of dermatological science. - 2013. - V. 72, issue 1. - P. 3-8.

106. Global variations in prevalence of eczema symptoms in children from ISAAC Phase Three / J.A. Odhimambo, H.C. Williams, T.O. Clayton et al. // The journal of allergy and clinical immunology. - 2009. - V. 124, issue 6. - P. 12511258.

107. Grimalt, R. The steroid-sparing effect of an emollient therapy in infants with atopic dermatitis: a randomized controlled study / R. Grimalt, V. Mengeaud, F. Cambazard // Dermatology. - 2007. - V. 214, issue 1. - P. 61-67.

108. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis. Section 2. Management and treatment of atopic dermatitis with topical therapies / L.F.

Eichenfield, W.L. Tom, T.G. Berger et al. // Journal of the American academy of dermatology. - 2014. - V. 71, issue 1. - P. 116-132.

109. Gustafsson, D. Development of allergies and asthma in infants and young children with atopic dermatitis—a prospective follow-up to 7 years of age / D. Gustafsson, O. Sjoberg, T. Foucard. // Allergy. - 2000. - V. 55, issue 3. - P. 240-245.

110. Guttman-Yassky, E. Contrasting pathogenesis of atopic dermatitis and psoriasis - Part II: Immune cell subsets and therapeutic concepts / E. Guttman-Yassky, K.E. Nograles, J.G. Krueger // The journal of allergy and clinical immunology. - 2011. - V.127, issue 6. - P.1420-1432

111. Guttman-Yassky, E. New Era of Biological Therapeutics in Atopic Dermatitis / E. Guttman-Yassky, N. Dhingra, D.Y. Leung // Expert opinion on biological therapy. - 2013. - V.13, issue 4. - P. 549-561.

112. Hanifin, J. M. Diagnostic features of atopic dermatitis / J.M. Hanifin, G. Rajka // Acta Dermato-Venerologica. - 1980. - V. 60, issue 92. - P. 44-47.

113. Hon, K.L. Barrier repair therapy in atopic dermatitis: an overview / K.L. Hon, A.K. Leung, B. Barankin // American journal of clinical dermatology. -2013. - V. 14, issue 5. - P. 389-399.

114. Human eosinophils constitutively express multiple Th1, Th2, and immunoregulatory cytokines that are secreted rapidly and differentially / L.A. Spenser, C.T. Szela, C.L. Kirchhoffer et al. // The journal of leukocite biology. -2008. - V. 85. - P. 117-123

115. Human epithelial cell trigger dendritic cell mediated allergic inflammation by producing TSLP / V. Soumelis, P.A. Reche, H. Kanzler et al. // Nature immunology. - 2002. - V. 3, issue 7. - P. 673-680.

116. Identification of a human helper T cell population that has abundant production of interleukin 22 and is distinct fromT(H)-17, T(H)1 and T(H)2 cells / S. Trifari, C.D. Kaplan, E.H. Tran et al. // Nature Immunology. - 2009. - V.10, issue 8. - P. 864-871.

117. IL-4 gene therapy for collagen arthritis suppresses synovial IL-17 and osteoprotegerin ligand and prevents bone erosion / E. Lubberts, L.A. Joosten, M. Chabaud et al. // The journal of clinical investigative. - 2000. - V. 105, issue 12.

- P. 1697-1710.

118. IL-4 Regulates Skin Homeostasis and the Predisposition toward Allergic Skin Inflammation / S. Sehra, Y. Yao, M.D. Howell et al. // The journal of immunology. - 2010. - V. 184, issue 6. - P. 3186-3190.

119. IL-13 induces skin fibrosis in atopic dermatitis by thymic stromal lymphopoietin / M.H. Oh, S.Y. Oh, J. Yu et al. // The journal of immunology. -2011. - V.186, issue12. - P. 7232-7242.

120. IL-17 in atopic eczema: Linking allergen-specific adaptive and microbial-triggered innate immune response / K. Eyerich, D. Pennino, C. Scarponi et al. // The journal of allergy and clinical immunology. - 2009. - V. 123, issue 1. - P. 59-66.

121. IL-17 is increased in asthmatic airways and induces human bronchial fibroblasts to produce cytokines / S. Molet, Q.Hamid, F. Davoine et al. // The journal of allergy and clinical immunology. - 2001. - V.108, issue 3. - P. 430 -438.

122. IL-22 and TNF-a represent a key cytokine combination for epidermal integrity during infection with Candida albicans / S. Eyerich, J. Wagner, V. Wenzel et al. // European journal of immunology. - 2011. - V. 41, issue 7. - P. 1894-1901.

123. IL-22 inhibits epidermal differentiation and induces proinflammatory gene expression and migration of human keratinocytes / K. Boniface, F.X. Bernard, M. Garcia et al. // The journal of immunology. - 2005. - V. 174, issue6. - P. 36953702.

124. IL-22-producing Th-22 T cells account for upregulated IL-22 in atopic dermatitis despite redused IL-17-producing Th17 T cells / K.E. Nograles, L.C. Zaba, A. Shemer et al. // The journal of allergy and clinical immunology. - 2009.

- V. 123. - P. 1244-1252.

125. IL-25 and IL-13 production by alveolar macrophages in response to particles / C.M. Kang, A.S. Jang, M.H. Ahn et al. // American journal of respiratory cell and molecular biology. - 2005. - V. 33, issue 3. - P. 290-296.

126. IL-25 induces IL-4, IL-5, and IL-13 and Th2-associated pathologies in vivo / M.M. Fort, J. Cheung, D. Yen et al. // Immunity. - 2001. -V. 15. - P. 985-995.

127. Interleukin-10 suppresses proliferation and remodeling of extracellular matrix of cultured human skin fibroblasts / A. Moroguchi, K. Ishimura, K. Okano et al. // European surgical research. - 2004. - V. 36. - P. 39-44.

128. Interleukin-22, a T(H)17 cytokine, mediates IL-23-induced dermal inflammation and acanthosis / Y. Zheng, D.M. Danilenko, P. Valdez et al. // Nature immunology. - 2007. - V. 445. - P. 648-651.

129. Interleukin-22 down regulates filaggrin expression and affects expression of profilaggrin processing enzymes / D. Gutowska-Owsiak, A.L. Schaupp, M. Salimi et al. // British journal of dermatology. - 2011. - V. 165, issue 3. - P. 492498.

130. Interleukins 27 and 6 induce STAT3-mediated T cell production of interleukin 10 / J.S. Stumhofer, J.S. Silver, A. Laurence et al. // Nature immunology. - 2007. - V. 8, issue 12. - P. 1363-1371.

131. Interleukin-31, a cytokine produced by activated T cells, induces dermatitis in mice / S.R. Dillon, C. Sprecher, A. Hammond et al. // Nature immunology. -2004. - V. 5, issue 7. - P. 752-760.

132. IL-31: a new link between T cells and pruritus in atopic skin inflammation / E. Sonkoly, A. Muller, A.I. Lauerma et al. // The journal of allergy and clinical immunology. - 2006. - V. 117, issue 2. - P. 411-417.

133. IL-33 and ST2 in atopic dermatitis: Expression profiles and modulation by triggering factors / T. Savinko, S. Matikainen, U. Saarialho-Kere et al. // The journal of investigative dermatology. - 2012. - V. 132, issue 5. - P. 1392-1400.

134. Intrinsic atopic dermatitis (AD) shows similar Th2 and higher Th17 immune activation compared to extrinsic AD / M. Suarez-Farinas, N. Dhingra, J.

Gittler et al. // The journal of allergy and clinical immunology. - 2013. - V. 132, issue 2. - P. 361-370.

135. In vitro assessment of Il-4 or Il-13-mediated changes in the structural components of keratinocytes in mice and humans / M.Omori-Miyake, M. Yamashita, Y. Tsunemi et al. // The journal of investigative dermatology. - 2014. - V. 134, issue 5. - P. 1342-1350.

136. In Vivo skin hydration and anti-erythema effects of Aloe vera, Aloe ferox and Aloe marlothii gel materials after single and multiple applications / L.T. Fox, J. du Plessis, M. Gerber et al. // Pharmacognosy magazine. - 2014. - V. 10, suppl 2. - P. 392-403.

137. Itch: scratching more than the surface / R. Twycross , M.W. Greaves , H. Handwerker et al. // QJM : monthly journal of the Association of Physicians. -2003. - V. 96, issue 1. - P. 7-26.

138. Jansens, M. Atopic eczema: the role of stratum corneum lipids in the skin barrier : doctoral thesis. - Leiden: Leiden University, 2013. - P. 38-64 - URL: http://hdl.handle.net/1887/20911

139. Keratinocyte unresponsiveness towards interleukin-10: lack of specific binding due to deficient IL-10 receptor 1 expression / M. Seifert, B.H. Gruenberg, R. Sabat et al. // Experimental dermatology. - 2003. - V. 12, issue 2. - P. 137144.

140. Kidd, P. Th1/Th2 balance: the hypothesis, its limitations, and implications for health and disease / P. Kidd // Alternative Medicine Review. - 2003. - V. 23, issue 4. - P. 243-251.

141. Komine, M. Analysis of the mechanism for the development of allergic skin inflammation and the application for its treatment:keratinocytes in atopic dermatitis - their pathogenic involvement / M. Komine // Journal of pharmacological sciences. - 2009. - V. 110, issue 3. - P. 260-264.

142. Krathen, R.A. Failure of omalizumab for treatment of severe adult atopic dermatitis / R.A. Krathen, S. Hsu // Journal of American academy of dermatology. - 2005. - V. 53, issue 2. - P. 338-340.

143. Kurahashi, R. IL-4 suppresses the recovery of cutaneous permeability barrier functions in vivo / R.Kurahashi, Y. Hatano, K.Katagiri // The journal of investigative dermatology. - 2008. - V. 128, issue 5. - P. 1329-1331.

144. Lee, H.J. Epidermal permeability barrier defects and barrier repair therapy in atopic dermatitis / H.J. Lee, S.H. Lee // Allergy asthma immunology research. - 2014. - V. 6, issue 4. - P. 276-287.

145. Lesional dendritic cells in patients with chronic atopic dermatitis and psoriasis exhibit parallel ability to activate T-cell subsets / H. Fujita, A. Shemer, M. Suarez-Farinas et al. // The journal of allergy and clinical immunology. -2011. - V.128, issue 3. - P. 574-582.

146. Leung, D.Y. Atopic dermatitis / D.Y. Leung, T. Bieber // Lancet. - 2003. -V. 361. - P. 151-160.

147. Levels of circulating CD8+ T-lymphocytes, natural killer cells and eosinophils increase upon acute psychosocial stress in patients with atopic dermatitis / G. Schmid-Ott, H. Koch, F. Lamprecht et al. // The journal of allergy and clinical immunology. - 2001. - V. 107, issue 1. - P. 171-177.

148. Levin, J. Atopic dermatitis and the stratum corneum: part 1: the role of filaggrin in the stratum corneum barrier and atopic skin / J. Levin, S.F. Friedlander, J.Q. Del Rosso // The journal of clinical and aesthetic dermatology. -2013. - V.6, issue 10. - P.16-22.

149. Liew, F.Y. Disease-associated functions of IL-33: the new kid in the Il-1 family / F.Y. Liew, N.I. Pitman, I.B. Mclnnes // Nature reviews. Immunology. -2010. - V. 10, issue 2. - P. 103-110.

150. Liu, Y.J. Thymic stromal lymphopoietin: master switch for allergic inflammation / Y.J. Liu // The journal of experimental medicine. - 2006. - V. 203, issue 2. - P. 269-273.

151. Loricrin and involucrin expression is down-regulated by Th2 cytokines through STAT-6 / B.E. Kim, D.Y. Leung, M. Boguniewicz et al. // Clinical immunology. - 2008. - V. 126, issue 3. - P. 332-337.

152. Loss-of-function mutations in the filaggrin gene lead to reduced level of natural moisturizing factor in the stratum corneum / S. Kezic, P.M. Kemperman, E.S. Koster et al. // The journal of investigative dermatology. - 2008. - V.128, issue 8. - P. 2117-2119.

153. Low expression of the IL-23/Th17 pathway in atopic dermatitis compared to psoriasis / E. Guttman-Yassky, M.A. Lowes, J. Fuentes-Duculan et al. // The Journal of Immunology. - 2008. - V. 181 - P. 7420-7427.

154. Major differences in inflammatory dendritic cells and their products distinguish atopic dermatitis from psoriasis / E. Guttman-Yassky, M.A. Lowes, J. Fuentes-Duculan et al. // The Journal of Immunology. - 2007. - V. 119, issue 5.

- P. 1210-1217.

155. Manni, M. Sympathetic nervous modulation of the skin innate and adaptive immune response to peptidoglycan but not lipopolysaccharide: involvement of beta-adrenoceptors and relevance in inflammatory diseases / M. Manni, G.J. Maestroni // Brain, behavior and immunity. - 2008. - V. 22, issue 1. - P. 80-88.

156. McGirt, L.Y. Innate immune defects in atopic dermatitis / L.Y. McGirt, L.A. Beck // The journal of allergy and clinical immunology. - 2006. - V. 118, issue1. - P. 202-208.

157. Mechanical injury polarizes skin dendritic cells to elicit a T(H)2 response by inducing cutaneous thymic stromal lymphopoietin expression / M.K. Oyoshi, R.P. Larson, S.F. Ziegler et al. // The journal of allergy and clinical immunology.

- 2010. - V. 126, issue 5. - P. 976-984.

158. Meta-analysis of genome-wide association studies identifies three new risk loci for atopic dermatitis / L. Paternoster, M. Standl, C.M. Chen et al. // Nature genetics. - 2011. - V. 44, issue 2. - P. 187-192.

159. Mutual antagonism of T cells causing psoriasis and atopic eczema / S. Eyerich, A.T. Onken, S. Weidinger et al. // The new England journal of medicine.

- 2011. - V. 365, issue 3. - P. 231-238.

160. Nerve growth factor and substance P are useful plasma markers of disease activity in atopic dermatitis / M. Toyoda, M. Nakamura, T. Makino et al // The British journal of dermatology. - 2002. - V. 147, issue 1. - P. 71-79.

161. New emollient with topical corticosteroid-sparing effect in treatment of childhood atopic dermatitis: SCORAD and quality of life improvement / P. Msika, C. De Belilovsky, N. Piccardi et al. // Pediatric dermatology. - 2008. - V. 25, issue 6. - P. 606-612.

162. New insights into atopic dermatitis / D.Y. Leung, M. Boguniewicz, M.D. Howell et al. // Journal of clinical investigation. - 2004. - V. 113, issue 5. - P. 651-657.

163. Nickoloff, B.J. Perturbation of epidermal barrier function correlates with initiation of cytokine cascade in human skin / B.J. Nickoloff, Y. Naidu // Journal of the American Academy of Dermatology. - 1994. - V. 30, issue 4. - P. 535546.

164. Novak, N. Allergic and nonallergic forms of atopic diseases / N. Novak, Biber T. // The journal of allergy and clinical immunology. - 2003. - V. 112, issue 2. - P. 252-262.

165. Novak, N. IgE receptors / N. Novak, S. Kraft, T. Bieber // Current opinion in immunology. - 2001. - V. 13, issue 6. - P. 721-726.

166. Novak, N. Network of myeloid and plasmacytoid dendritic cells in atopic dermatitis / N. Novak, W. Peng, C. Yu // Advances in experimental medicine and biology. - 2007. - V. 601. - P. 97-104.

167. Ober, C. The genetics of astma and allergic disease: a 21st century perspective / C. Ober, T.C. Yao // Immunological reviews. - 2011. - V. 242, issue1. - P. 10-30.

168. Pathway to managing atopic dermatitis: consensus from the experts / M.G. Lebwohl, J.Q. Del Rosso, W. Abramovits et al. // The journal of clinical and aesthetic dermatology. - 2013. - V. 6, issue 7. - P. 2-18.

169. Patzelt-Wenczler, R. Proof of efficacy of Kamillosan(R) cream in atopic eczema / R. Patzelt-Wenczler, E.Ponce-Poschl // Eurupean journal of medical research. - 2000. - V. 5, issue 4. - P. 171-175.

170. Polarized in vivo expression of IL-11 and IL-17 between acute and chronic skin lesions / M. Toda, D.Y. Leung, S. Molet et al. // The journal of allergy and clinical immunology. - 2003. - V. 111, issue 4. - P. 875-881.

171. Programmed death-1-induced interleukin-10 production by monocytes impairs CD4+ T cell activation during HIV infection / E. A. Said, L. Trautmann, F. Dupuy et al. // Nature Medicine. - 2010. - V. 16, issue 4. - P. 452-459.

172. Progressive activation of T(H)2/T(H)22 cytokines and selective epidermal proteins characterizes acute and chronic atopic dermatitis / J.K. Gittler, A. Shemer, M. Suarez-Farinas et al. // The journal of allergy and clinical immunology. - 2012. - V. 130, issue 6. - P. 1344-1354.

173. Quality of life of parents living with a child suffering from atopic dermatitis before and after a 3-month treatment with an emollient / C. Gelmetti, F. Boralevi, S. Seite at al. // Pediatric dermatology. - 2012. - V. 29, issue 6. - P. 714-718.

174. Rawlings, A.V. Moisturizer technology versus clinical performance / A.V. Ravlings, D.A. Canestrari, B. Dobkowski // Dermatologic therapy. - 2004. - V. 17. - P. 49-56.

175. Regulatory T cells: development, function and role in autoimmunity / R.Y. Lan, A.A. Ansari, Z.X. Lian et al. / Autoimmunity review. - 2005. - V. 4, issue 6. - P. 351-363.

176. Role of vasculature in atopic dermatitis / M. Steinhoff, A. Steinhoff, B. Homey et al. // The journal of allergy and clinical immunology. - 2006. - V. 118, issue 1. - P. 190-197.

177. Roles of Th1 and Th2 cytokines in a murine model of allergic dermatitis / J.M. Spergel, E. Mizoguchi, H. Oettgen et al. // The Journal of clinical investigation. - 1999. - V. 103, issue 8. - P. 1103-1111.

178. Rossi, D. The biology of chemokines and their receptors / D. Rossi, A. Zlotnic // Annual review of immunology. - 2000. - V.18. - P. 217-242.

179. Silverberg, J.I. Allergic disease is associated with epilepsy in childhood: a US population based study / J.I. Silverberg, R. Joks, H.G. Durkin // European journal of allergy and clinical immunology. - 2014. - V. 69, issue1. - P. 95-103.

180. Skin barrier function in healthy subjects and patients with atopic dermatitis in relation to filaggrin loss-on-function mutation / I. Jakasa, E.S. Koster, F. Calkoen et al. // The journal of investigative dermatology. - 2011. - V. 131. - P. 540-542.

181. Skin colonization by Staphylococcus aureus in patients with eczema and atopic dermatitis and relevant combined topical therapy: a double-blind multicentre randomized controlled trial / J.Q.Gong, L. Lin, T. Lin et al. // The British journal of dermatology. - 2006. - V. 155, issue 4. - P. 680-687.

182. Staphylococcal enterotoxin B inhibits regulatory T cells by inducing glucocorticoid-induced TNF receptor-related protein ligand on monocytes / I.D. Cardona, E. Goleva, L.S. Ou et al. // The journal of allergy and clinical immunology. - 2006. - V. 117, issue 3. - P. 688-695.

183. Strachan, D.P. Concordance and interrelationship of atopic diseases and markers of allergic sensitization among adult female twins / D.P. Strachan, H.J. Wong, T.D. Spector // The journal of allergy and clinical immunology. - 2001. -V. 108, issue 6. - P. 901-907.

184. Stratum corneum lipid removal by surfactants: relation to in vivo irritation / C.L. Froebe, F.A. Simion, L.D. Rhein et al. // Dermatologica. - 1990. - V. 181, issue 4. - P. 277-283.

185. Stress-induced changes in skin barrier function in healthy women / M. Altemus, B. Rao, F.S. Dhabhar et al. // The journal of investigative dermatology. - 2001. - V. 117, issue 2. - P. 309-317.

186. Surjushe, A. Aloe vera: a short review / A. Surjushe, R. Vasani, D.G. Saple // Indian journal of dermatology. - 2008. - V. 53, issue 4. - P. 163-166.

187. Sulzberger, M.B. The effect of topically applied compound F in selected dermatoses / M.B. Sulzberger, V.H. Witten // Journal of investigative dermatology. - 1952. - V. 19, issue 2. - P. 101-102.

188. Taieb, A. Hypothesis: from epidermal barrier dysfunction to atopic disorders / A. Taieb // American journal of contact dermatitis. - 1999. - V. 41, issue 4. - P.177-180.

189. T helper cell subsets in the development of atopic dermatitis / J. Matthew, M.D. Turner, B. Jeffrey et al // Journal of drugs in dermatology. - 2012. - V. 11, issue10. - P. 1174-1178.

190. The natural course of atopic dermatitis from birth to age 7 years and the association with asthma / S. Illi, E. von Mutius, S. Lau et al. // The journal of allergy and clinical immunology. - 2004. - V. 113, issue 5. - P. 925-931.

191. The proactive wet-wrap method with diluted corticosteroids versus emollients in children with atopic dermatitis: a prospective, randomized, doubleblind, placebo-controlled trail / S.R. Janmohamed, A.P. Oranje, A.C. Devillers et al. // Journal of the American academy of dermatology. - 2014. - V. 70, issue 6.

- P. 1076-1082.

192. The Th17 pathway and inflammatory diseases of the intestines, lungs and skin / C.T. Weawer, C.O. Elson, L.O. Fouser et al. // Annual review of immunology. - 2013. - V. 8. - P. 477-512.

193. Th17 cells and tissue remodeling in atopic and contact dermatitis / D. Simon, C. Aerberhard, Y. Erdemoglu et al. // Europian journal of allergy and clinical immunology - 2014. - V.69, issue1. - P.125-131.

194. Th17 cytokines induce pro-fibrotic cytokines release from human eosinophils / S. Al-Muhsen, L. Severine, A. Vazquez-Tello et al. // Respiratory research. - 2013. - V.14, issue 1. - P. 34.

195. Th17 cytokines interleukin (IL)-17 and IL-22 modulate distinct inflammatory and keratinocyte-response pathways / K.E. Nograles, L.C. Zaba, E. Guttman-Yassky et al. // British journal of dermatology. - 2008. - V.159, issue 5.

- P. 1092-1102.

196. Th22 cells represent a distinct human T cell subset involved in epidermal immunity and remodeling / S. Eyerich, K. Eyerich, D. Pennino et al. // The journal of clinical investigation. - 2009. - V. 119, issue 12. - P. 3573-3585.

197. Thymic stromal lymphopoietin is released by human epithelial cells in response to microbes, trauma, or inflammation and potently activates mast cells / Z. Allakhverdi, M.R. Comeau, H.K. Jess et al. // The journal of experimental medicine. - 2007. -V. 204, issue 2. - P. 253-258.

198. Thymic stromal lymphopoietin-mediated extramedullary hematopoiesis promotes allergic inflammation / M. C. Siracusa, S.A. Saenz, E.D. Tait Wojno et al. // Immunity. - 2013. - V. 39, issue 6. - P. 1158-1170.

199. Tight junction defects in patients with atopic dermatitis / A. De Benedatto, N.M. Rafaels, L.Y. McGirt et al. // The journal of allergy and clinical immunology. - 2011. - V. 127, issue 3. - P. 773-786.

200. Tollefson, M.M. Atopic dermatitis: skin-directed management / M.M. Tollefson, A.L. Bruckner // Pediatrics. - 2014. - V. 134. - P. 1735-1744.

201. TSLP-activated dendritic cells induce an inflammatory T helper type 2 cell response through 0X40 ligand / T. Ito, Y.H. Wang, O. Duramad et al. // The journal of experimental medicine. - 2005. - V. 202, issue 9. - P. 1213-1223.

202. Twice weekly fluticasone propionate added to emollient maintenance treatment to reduce risk of relapse in atopic dermatitis: randomised, double blind, parallel group study / J. Berth-Jones, R.J. Damstra, S. Golsch et al. // British medical journal. - 2003. - V. 326. - P. 1367.

203. Varothai, S. Moisturizers for patients with atopic dermatitis / S. Varothai, S. Nitayavardhana, K. Kulthanan // Asian pacific journal of allergy and immunology. - 2013. - V. 31, issue 2. - P. 91-98.

204. Watson, W. Atopic dermatitis / W. Watson, S. Kapur // Allergy, asthma and clinical Immunology. - 2011. - V. 7. - P. 1492-1497.

205. Werfel, T. The role of leukocytes, keratinocytes, and allergen-specific IgE in the development of atopic dermatitis / T. Werfel // The journal of investigative dermatology. - 2009. - V. 129, issue 8. - P. 1878-1891.

206. Wills-Karp, M. Innate lymphoid cells wield a double-edged sword / M. Wills-Karp, F.D. Finkelman // Nature immunology. - 2011. - V. 12. - P. 10251027.