Оптимизация диагностики моногенных заболеваний, проявляющихся холестазом в период ново-рожденности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Докшукина Алина Алексеевна

• Докшукина Алина Алексеевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Докшукина Алина Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Неонатальный холестаз (трудности дифференциальной диагностики)

1.2. Моногенные заболевания с неонатальным холестазом

1.2.1. Синдром Алажилля (OMIM: 118450)

1.2.2. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз

1.2.3. Дефицит альфа-1 -антитрипсина (ДА1АТ, OMIM: 107400)

1.2.4. Другие моногенные заболевания, сопровождающиеся неонатальным холестазом

1.3. Спектр молекулярно-генетических методов

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Лабораторные методы

2.3. Ультразвуковые методы

2.4. Молекулярно-генетические методы

2.5. Статистические методы исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клинико-лабораторные и инструментальные характеристики пациентов с генетически подтвержденными моногенными заболеваниями, проявляющимися холестазом

3.1.1. Клинико-лабораторные и инструментальные характеристики при синдроме Алажилля

3.1.2. Клинико-лабораторные и инструментальные характеристики при прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе 1-го

и 2-го типов

3.1.3. Клинико-лабораторные и инструментальные характеристики при дефиците альфа-1-антитрипсина

3.1.4. Клинико-лабораторные и инструментальные характеристики других моногенных заболеваний с неонатальным холестазом

3.2. Сравнение ключевых клинико-лабораторных и инструментальных параметров при наиболее частых моногенных заболеваниях с неонатальным холестазом

3.3. Результаты молекулярно-генетической диагностики

3.4. Оптимизация алгоритма диагностики

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация диагностики моногенных заболеваний, проявляющихся холестазом в период ново-рожденности»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Моногенные заболевания с неонатальным холестазом - это крайне гетерогенная группа с широким диапазоном клинических и лабораторных проявлений (Ревнова М.О. и др., 2019, Benchimol E.I. et al., 2009). Детальное описание клинической картины и лабораторных параметров в раннем возрасте у детей с уже подтвержденным генетически диагнозом является актуальным и необходимым шагом к повышению эффективности ранней диагностики. В настоящее время опубликовано небольшое количество работ, посвященных сравнению клинико-лаборатор-ных показателей при разных нозологиях с неонатальным холестазом (НХ), а отсутствие унифицированных алгоритмов дифференциальной диагностики приводит к несвоевременному выявлению заболевания и лечению (Fawaz и др., 2017, Mahmud S. et al., 2021, Mandato C. et al., 2019).

Синдром холестаза в первые 3 месяца жизни называют неонатальным холестазом (НХ) (Дегтярева, А. В. И др., 2021, Choi, H. J. еt al., 2022). Частота НХ составляет около 1 на 2500 живорождений. Холестаз может быть вызван широким спектром состояний: перинатальные инфекции, врожденные аномалии гепато-би-лиарной системы, эндокринопатии, перинатальная асфиксия и парентеральное питание (Ananth et al., 2018, Lurz B. et al., 2021). Одной из ведущих причин НХ является билиарная атрезия (БА) (35-41%) (Boster M. et al., 2019, Brahee L. et al., 2022; Razumovskiy et al., 2019). Существенная доля заболеваний, проявляющихся неона-тальным холестазом представлена генетически детерминированными моногенными, в том числе метаболическими заболеваниями (около 40%). Дифференциальная диагностика моногенных заболеваний с НХ имеет исключительное важное значение, так как эффективность лечения часто зависит от возраста и сроков постановки диагноза (Gotze и et al., 2015; Lee и et al., 2009).

За последние несколько десятилетий развитие методов лабораторной диагностики и накопленный клинический опыт позволили дифференцировать заболевания, сопровождающиеся неонатальным холестазом (Chen и et al.., 2023; Jarinova E. et al., 2012, Stranneheim W. Et al., 2016).

Развитие молекулярно-генетических технологий способствовало выявлению новых генетических причин неонатального холестаза, что привело к значительному снижению числа состояний, ранее классифицируемых как идиопатический неонатальный холестаз (Almes и et al., 2022, Jeyaraj и etg al., 2021, Maddirevula и et al., 2019). Совершенствование и удешевление метода NGS (next generation sequencing, секвенирование нового поколения) позволяет в короткие сроки проводить расширенное исследование ДНК пациентов с использованием генетических панелей с набором генов, ответственных или участвующих в развитии НХ (дают возможность целенаправленно и быстро подтвердить предполагаемый диагноз), полноэк-зомное секвенирование ДНК (WES-whole exome sequencing) при отрицательных или неоднозначных результатах панели, полногеномное секвенирование (WGS -whole genome sequencing). Благодаря такому диагностическому инструменту как NGS доля идентифицируемых генетических причин у пациентов с неонатальным холестазом будет расти, как и количество описанных клинически значимых вариантов. Все это позволит оптимизировать клиническую оценку, повысить эффективность ранней диагностики и определить возможное патогенетическое лечение детей с неонатальным холестазом (Chen и et al., 2023, Mantere K. H. et al 2019, Nicastro a. et al, 2018, Rabbani и et al., 2012).

На данный момент не существует общепринятого алгоритма выбора молеку-лярно-генетических исследований, так как у каждого метода есть достоинства и ограничения (Mahmud и et al, 2022, Nicastro и et al., 2019). Применительно к моногенным заболеваниям, сопровождающимся неонатальным холестазом, нет однозначного мнения, какой метод является приоритетным, что определяет актуальность выбранной темы. Единичные исследования демонстрируют сравнительный анализ эффективности различных молекулярно-генетических тестов (Bellomo-Brandao и et al, 2009, Fawaz et al, 2017, Götze и et al, 2015, Lee и et al, 2009, Takeda и et al, 2021).

Для оптимизации выбора подтверждающего генетического метода, важным аспектом является систематизация и комплексная оценка рутинных клинико-лабо-раторных параметров. Создание унифицированного протокола обследования детей

с НХ для детализации клинических симптомов и лабораторных показателей позволит качественно улучшить взаимодействие между лечащим врачом и лабораторией биоинформатики и существенно ускорить анализ полученных данных.

Таким образом, ранняя диагностика моногенных заболеваний, сопровождающихся неонатальным холестазом, является важной и актуальной проблемой, решение которой позволит поставить диагноз, определить необходимость дополнительных исследований для пациента и / или его семьи и своевременно начать лечение, что, несомненно, улучшит прогноз, а также провести пренатальную диагностику при последующих беременностях или использовать вспомогательные репродуктивные технологии с предимплантационной диагностикой.

Степень разработанности темы исследования

Неонатальный холестаз может быть вызван широким спектром заболеваний, из которых около 40% представлены генетически детерминированными состояниями (Fischler L. et al 2014, Gunaydin et al., 2019). Несмотря на различные патогенетические механизмы и структурные изменения в белках генов-мишеней, для большинства патологий характерны схожие клинико-лабораторные и инструментальные признаки, что существенно затрудняет дифференциальную диагностику моногенных заболеваний с НХ и, как следствие, удлиняет сроки начала возможной патогенетической терапии (Gunaydin et al., 2019, Jeyaraj et al, 2021, Mahmud et al., 2022, Ranucci et al., 2022). Результаты таких исследований могут помочь в ранней дифференциальной диагностике моногенных заболеваний, сопровождающихся холестазом, и сузить круг поиска при биоинформатическом анализе, что, в свою очередь, ускоряет постановку диагноза. Особенный интерес представляют наиболее часто встречающиеся синдром Алажилля (СА) и прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 1 и 2 типов (ПСВХ 1 и 2 типов), так как относительно недавно был зарегистрирован препарат для лечения кожного зуда у данной категории пациентов.

На сегодняшний день не подвергается сомнению значимость молекулярно-генетических методов в клинической практике (Nicastro et а1., 2019, Togawa et а1., 2016).

Однако работы зарубежных коллег показывают крайне широкий спектр диагностических алгоритмов, которые включают сложный и неоднозначный порядок выбора метода исследования. В этой связи определение диагностической значимости молекулярно-генетических тестов у детей раннего возраста с НХ представляет собой необходимый шаг на пути к формированию оптимального алгоритма выбора метода исследования.

Цель исследования

Оптимизация алгоритма дифференциальной диагностики моногенных заболеваний с неонатальным холестазом, основанного на оценке клинико-лаборатор-ных, инструментальных и молекулярно-генетических данных в первые 3 месяца жизни.

Задачи исследования

1. Выявить ключевые клинико-лабораторные и инструментальные признаки у детей с неонатальным холестазом в первые 3 месяца жизни при генетически подтвержденных моногенных заболеваниях.

2. На основании сравнительного анализа клинико-лабораторных и инструментальных изменений установить дифференциально-диагностические признаки при часто встречающихся заболеваниях: синдром Алажилля, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 1-го и 2-го типов, дефицит альфа-1-антитрип-сина в первые 3 месяца жизни.

3. Определить диагностическую эффективность молекулярно-генетических методов (панель генов, полноэкзомное секвенирование, хромосомный микроматричный анализ) при моногенных заболеваниях с неонатальным холестазом.

4. Оптимизировать и внедрить в клиническую практику алгоритм дифференциальной диагностики моногенных заболеваний, проявляющихся неонатальным холестазом.

Научная новизна

Впервые установлено, что в первые 3 месяца жизни у 21% детей с синдромом Алажилля отмечается менее 3 признаков, необходимых для установления диагноза, у 14% детей выявлены изменения, характерные для билиарной атрезии.

Впервые показано, что в первые 3 месяца жизни у 13% детей с дефицитом альфа-1-антитрипсина и у 31% детей с редкими формами моногенных заболеваний с неонатальным холестазом выявляется клинико-лабораторный и инструментальный симптомокомплекс, характерный для билиарной атрезии.

При проведении полноэкзомного секвенирования впервые выявлен новый патогенный генетический вариант в гене UNC45A, который ассоциирован с остео-отогепатоэнтеральным синдромом.

При проведении полноэкзомного секвенирования выявлено 23 ранее не описанных генетических варианта в генах TJP2, MPB17, JAG1, AKR1D1, SPTA1, GPI, KIF12, NBAS, SPTB, CLDN1.

Полученные результаты полноэкзомного секвенирования с ранее не описанными генетическими вариантами внесены в соответствующие мировые базы с учетом подтвержденной патогенности.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Определены ключевые клинико-лабораторные и инструментальные параметры у детей с моногенными заболеваниями с неонатальным холестазом.

Определена тактика выбора молекулярно-генетических методов при дифференциальном поиске у детей с неонатальным холестазом.

Разработан алгоритм клинико-лабораторного и инструментального обследования детей с неонатальным холестазом, который позволит проводить оценку необходимых показателей в полном объеме и оптимизировать клиническую информацию для биоинформатического поиска.

Разработан и внедрен в клиническую практику алгоритм дифференциальной диагностики моногенных заболеваний с неонатальным холестазом.

Подготовлены методические рекомендации по диагностике и ведению детей с синдромом Алажилля для практикующих врачей.

Методология и методы исследования

В исследование вошло 188 с неонатальным холестазом, из них 120 детей с подтвержденными генетическими заболеваниями: 64 ребенка с синдромом Алажилля, 19 детей с прогрессирующим внутрипеченочным холестазом (ПСВХ) 1-го и 2-го типов, 19 детей с дефицитом альфа-1-антитрипсина (ДА1АТ), а также дети с другими формами моногенных заболеваний (п = 18) с неонатальным холестазом, такими как галактоземия (п = 1), синдром Цельвегера (п = 1), болезнь Ниманна -Пика тип С (п = 1), неонатальный склерозирующий холангит (п = 2), врожденное нарушение синтеза желчных кислот (п = 2), гемолитическая анемия с дефицитом глюкозофосфатизомеразы (п = 1), синдром деплеции митохондриальной ДНК тип 6 (п = 1), остеоотогепатоэнтеральный синдром (п = 1), прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 4-го типа (п = 2), прогрессирующий семейный внутри-печеночный холестаз 8-го типа (п = 1), синдром Дубина-Джонсона (п = 1), младенческая печеночная недостаточность (п = 1), ихтиоз со склерозирующим холангитом (п = 1), сфероцитоз2-го и 3-го типов (п = 2).

В анализ лабораторных данных были включены биохимические маркеры, а также показатели коагулограммы. У всех детей проводилась оценка результатов комплексного ультразвукового обследования органов брюшной полости, почек и сердца в первые 3 месяца жизни. Молекулярно-генетические исследования включали исследование гена JAG1 с использованием секвенирования по Сэнгеру; NGS секвенирование панели из 52 генов и секвенирование полного экзома, генома, а также хромосомный микроматричный анализ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В первые 3 месяца жизни у 14% детей с синдромом Алажилля, у 13% детей с дефицитом альфа-1-антитрипсина и у 31,2% пациентов с другими редкими моногенными заболеваниями с неонатальным холестазом, выявлены клинико-лабора-торные и инструментальные признаки билиарной атрезии. Все классические клинические критерии синдрома Алажилля отмечались только у 10% детей, а у 21,4% детей было менее 3 признаков, необходимых для постановки диагноза. При прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе 1-го и 2-го типов холестаз сопровождался повышением содержания желчных кислот крови и в 67% случаев манифестацией кожного зуда, а также нормальным уровнем гамма-глутамилтранс-феразы (ГГТ) и холестерина. Только при 25% других редких моногенных формах холестаза выявлены специфические лабораторные маркеры.

2. При сравнительном анализе синдрома Алажилля, дефицита альфа-1-ан-титрипсина и прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза 1-го и 2-го типов ключевыми лабораторными показателями явились уровень ГГТ, холестерина и желчных кислот. Активность ГГТ и уровень холестерина был достоверно выше при синдроме Алажилля, чем при дефиците альфа-1-антитрипсина, тогда как при ПСВХ 1-го и 2-го типов данные показатели оставались в пределах нормы. При синдроме Алажилля чаще отмечались аномалии других органов и задержка внутриутробного развития.

3. Доля выявленных моногенных заболеваний с неонатальным холестазом с использованием секвенирования полного экзома была значимо выше, чем при се-квенировании панели генов (25% против 9%). У 2% пациентов с клиническими критериями синдрома Алажилля диагноз был установлен при проведении хромосомного микроматричного анализа, выявившего делецию 20р12.2.

Степень достоверности результатов исследования

Достоверность результатов данного исследования подтверждается количеством пациентов, включенных в исследование (120), использованием молекулярно-генетических методов, а также методами статистической обработки данных.

Личный вклад автора

Автор лично принимал непосредственное участие в организации и проведении лечебно-диагностических мероприятий, сформулировал цель, задачи, дизайн исследования и этапы выполнения работы, осуществлял сбор первичных клинико-лабораторных данных, проводил обработку, анализ, интерпретацию и обсуждение полученных результатов. Исследователем проведен ретроспективный анализ медицинской документации и проспективное исследование согласно намеченному плану обследования и динамического наблюдения за детьми. Автор лично принимал участие в обследовании и лечении детей, проспективно включенных в настоящее исследование. Также автор лично определял необходимость проведения того или иного молекулярно-генетического исследования, интерпретировал полученные данные, проводил валидацию результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование соответствует паспорту научной специальности 3.1.21. - педиатрия; формуле специальности - область клинической медицины, изучающая здоровье ребенка в процессе его развития, физиологию и патологию детского возраста, а также разработку методов диагностики, профилактики и лечения детских болезней. Результаты исследования соответствуют областям исследования специальности, а именно п. 3 - физиология и патология детей периода новорожденности, раннего, дошкольного и школьного возраста; п. 5 - клиника, диагностика и лечение врожденных и наследственных болезней; п. 6 - внутренние болезни у детей.

Диссертационное исследование соответствует паспорту научной специальности 1.5.7. Генетика; формуле специальности - область науки, изучающая явления

изменчивости и наследственности, закономерности процессов хранения, передачи и реализации генетической информации на молекулярном, клеточном, организмен-ном и популяционном уровнях. Результаты исследования соответствуют областям исследования специальности, а именно п. 16 - генетическая / молекулярно-генети-ческая биоинформатика и методы многомерного анализа, п. 19 - генетика человека, медицинская генетика, наследственные болезни, медико-генетическое консультирование, болезни с наследственной предрасположенностью, молекулярно-генети-ческая/биохимическая диагностика заболеваний человека, п. 23 - генетика человека, медицинская генетика, наследственные болезни, медико-генетическое консультирование, болезни с наследственной предрасположенностью, п. 24 - молеку-лярно-генетическая/биохимическая диагностика заболеваний человека.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации и результаты работы представлены и доложены на XIV, XV и XVI Всероссийских образовательных конгрессах «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии» (Москва, 2021, 2022, 2023); XIV, XV и XVI Региональном научно-образовательном форум «Мать и Дитя» и Пленум Правления РОАГ (2021, 2022, 2023); Шестой и Седьмой Международной научно-практической конференции «NGS в медицинской генетике 2022», «NGS в медицинской генетике 2024»; IV Всероссийском научно-практическом конгрессе с международным участием «Орфанные болезни» 2022», Гастронеделе Российской Гастроэнтерологической ассоциации 2023.

Апробация работы проведена на заседании апробационной комиссии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России (протокол .№2 от 29 марта 2024 г.).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты научно-исследовательской работы внедрены в клиническую работу отдела педиатрии Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России и Медико-генетической консультации, отделения патологии новорожденных и недоношенных детей, отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных Перинатального центра БУЗ УР «Первая республиканская клиническая больница МЗ УР».

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 4 в журналах, включенных в перечень изданий, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для публикаций основных результатов диссертационных исследований.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах, состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 15 отечественных и 139 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 23 рисунками, 30 таблицами.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Неонатальный холестаз (трудности дифференциальной диагностики)

Синдром холестаза - это состояние, при котором нарушается отток желчи из печени, что в свою очередь приводит к накоплению ее продуктов в печени, крови и других тканях [13,14,31]. Биохимически холестаз характеризуется повышением уровня общего билирубина за счет прямой фракции (более 20%), активности гамма-глутамилтрансферазы, холестерина, желчных кислот или их промежуточных метаболитов. Синдром холестаза в первые 3 месяца жизни называют неона-тальным холестазом (НХ) [2,47,52].

Синдром холестаза

Хирургическая этиология

Билиарная атрезия

Нехирургическая этиология

Киста холедоха

Генетическая этнология

Инфекции

Билиарный сладж

Моногенные заболевания

Хромосомные аномалии

Эндокринные нарушения

Другие

Синдром Тернера Трисомии13,18. 21

Длительное парентеральное питание

| Метаболические

• Тирозин емия

• Галактоземия

• ДЛЮ!

• Дефицит альфа-1-антитрипсина

• Болезнь Нимана-Пика тип С

• Нарушение синтеза желчных кислот

• Пероксисомные болезни

• Митохондриальные болезни

И др.

Другие

С-м Алажилля Группа ПСВХ Неонатальный склерозирующий холангит

Рисунок 1 - Спектр заболеваний, которые могут вызывать неонатальный холестаз

Клиническая диагностика неонатального холестаза является чрезвычайно сложной задачей. Билиарная атрезия считается самой частой причиной синдрома холестаза (35-41%) и критическим неотложным хирургическим состоянием в периоде новорожденности [11,40,110]. Существенная доля заболеваний, проявляющихся неонатальным холестазом представлена генетически детерминированными моногенными, в том числе метаболическими заболеваниями (около 35-45%). Кроме того, НХ может быть вызван широким спектром других состояний (Рисунок

1), таких как перинатальные инфекции, врожденные аномалии гепато-билиарной системы, эндокринопатии, перинатальная асфиксия и парентеральное питание [30,83].

Моногенные заболевания с НХ - это крайне гетерогенная группа с широким диапазоном клинических и лабораторных проявлений [30]. Характерными клиническими признаками при НХ являются желтуха, иногда ахолия/гипохолия стула, темная моча, кожный зуд, увеличение размеров печени и/или селезенки, также может отмечаться повышенная кровоточивость, диарея [57,93]. При лабораторном обследовании отмечаются увеличение уровня общего билирубина за счет прямой фракции, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), уровня холестерина, желчных кислот, а также измененные значения трансаминаз аланина-минотрансферазы и аспартатаминотрасферазы (АЛТ, АСТ) и показателей коагуло-граммы, таких как протромбиновый индекс (ПТИ), международное нормализованное отношение (МНО) и фибриноген [47,50]. Хотя эти проявления являются общими для НХ, специфические особенности и их тяжесть могут варьировать в зависимости от основной этиологической причины. Комплексный диагностический подход, включающий лабораторные исследования, инструментальные обследования и генетическое тестирование, имеет решающее значение для определения точной причины НХ [95,96,140]. В этой связи детальное описание клинико-лаборатор-ных и инструментальных параметров в раннем возрасте у детей с генетически диагнозом является крайне актуальным и необходимым шагом к повышению эффективности ранней диагностики [57,96,144].

Дифференциальная диагностика моногенных заболеваний с НХ имеет исключительное важное значение, так как эффективность лечения часто зависит от возраста и сроков установления диагноза [81,85,86].

Существует большое количество вариантов диагностического поиска при недифференцированном НХ. Так, для дифференциальной диагностики билиарной атрезии [6,7,122] и внутрипеченочных причин НХ, при которых могут быть неспецифические клинико-лабораторные и инструментальные маркеры (желтуха, гепа-

томегалия, ахоличный стул, повышение активности ГГТ), проводят гистологическое исследования биоптата печени [53,110]. Важно отметить, что обнаруженные изменения носят неспецифический характер [135]. В этой связи многие авторы определяют необходимость выполнения холангиограммы. Даже при оперативной холангиограмме сохраняется риск ложноположительного диагноза билиарной атрезии из-за наличия гипоплазии желчных протоков, связанной с синдромом Ала-жилля [110,128]. Однако существующие методы молекулярной генетики позволяют дифференцировать моногенные причины НХ без неоправданных хирургических вмешательств и с более высокой вероятностью подтвердить диагноз [7,40,83].

1.2. Моногенные заболевания с неонатальным холестазом

Группа моногенных заболеваний, проявляющихся НХ, составляет около 35 -40% от общего числа потенциальных этиологических причин [30,83]. В настоящее время известно более 100 форм моногенных заболеваний, некоторые из них представлены в Таблице 1. Наиболее часто встречающимися в клинической практике и литературе заболеваниями являются синдром Алажилля, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 1-го и 2-го типов и дефицит альфа-1-антитрип-сина [13,14,60,66,82].

Таблица 1 - Некоторые моногенные заболевания, сопровождающиеся неонаталь-ным холестазом

Заболевание (OMIM) Ген Тип наследования Клиническая характеристика

Синдром Алажилля (118450) JAG1/NOT CH2/del 22q12 АО Желтуха, холестаз с |ГГТ, синдром цитолиза, кровоизлияния, ахолия стула, кожный зуд, ВПС, особенности лицевого фенотипа, патология почек, задержка физического развития

ПСВХ 1-го типа (211600) ATP8B1 АЯ Желтуха, холестаз с N ГГТ, кожный зуд, задержка роста, диарея, панкреатит, глухота

ПСВХ 2-го типа (601847) ABCB11 АЯ Желтуха, холестаз с N ГГТ, кожный зуд, потенциальный рецидив после ТП

ПСВХ 3-го типа (602347) ABCB4 АЯ Гепатомегалия, задержка роста, риск ГЦК, синдром цитолиза, синдром холестаза

ПСВХ 4-го типа (170060) Ш2 АЯ Холестаз, синдром цитолиза, кожный зуд, риск ГЦК

ПСВХ 5-го типа (617049) ЖШ4 АЯ Желтуха, холестаз, быстрое прогрессирование до ХПН, витамин К-независимая коагулопатия

Продолжение таблицы 1

ПСВХ 6-го типа SLC51A AR Нарушение реабсорбции ЖК, желтуха, холестаз,

(619484) врожденная диарея

ПСВХ 7-го типа (619658) ШР53 AR Холестаз, кожный зуд, потеря слуха

ПСВХ 8-го типа ^12 АК Желтуха, гепатоспленомегалия, холестаз, быстро

(619662) прогрессирует до фиброза + портальная гипертензия

ПСВХ 9-го типа (619849) Гиперхолинемия, сильный кожный зуд, может быть

ZFYVE19 AR врожденный фиброз печени, ахоличный стул, гепа-

тоспленомегалия

ПСВХ 10-го типа(619868) Ж05В АК Желтуха, кожный зуд, гепатомегалия

ПСВХ 11-го типа(619874) SEMA7A АК Желтуха, синдром цитолиза

ПСВХ 12-го VPS33B АК Желтуха, кожный зуд, неполные признаки артрогри-

типа (620010) поза, нарушения функции почек, синдром холестаза.

Дефицит альфа-1 -антитрипсина (613490) SERPINA1 АК Желтуха, синдром цитолиза, холестаз, ахолия стула

Тирозинемия 1 FAH АК Желтуха, холестаз, гепатоспленомегалия, патологии

тип (276700) почек, риск ГЦК

Дефицит лизо- Гепатоспленомегалия, кальцификация надпочечни-

сомной кислой ков, синдром мальабсорбции, кахексия

липазы (болезнь LIPA АК

Вольмана) (620151)

Болезнь Ни- ШС1, ШС2 Желтуха, холестаз, гепатоспленомегалия, |ГГТ, ги-

манна - Пика тип С(257220) АК потония, срыгивания

Неонатальный Желтуха, холестаз, гепатомегалия, |ГГТ

склерозирующий холангит DCDC2 АК

(617394)

РЕХ1, Желтуха, холестаз, гепатомегалия, |ГГТ, гипотония,

РЕХ6, РЕХ12, дистония, судороги, плохая прибавка массы тела

РЕХ26,

Заболевания спектра синдрома Цельве-гера РЕХ10, РЕХ2, РЕХ5, РЕХ13, РЕХ16, РЕХ3 РЕХ19, РЕХ14, РЕХ11В АК

Остеоотогепато- Диарея, холестаз, потеря слуха, ломкость костей, за-

энтеральный ШС45А АК держка психомоторного развития

синдром (612075)

Продолжение таблицы 1

Нарушение синтеза желчных кислот (235555) АКЯЮ1 АК Желтуха, холестаз, ахолия стула, гепатомегалия, кожный зуд, кровоточивость

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Докшукина Алина Алексеевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бережанская, С. Б. Клинический случай семейной формы наследственного заболевания обмена веществ из группы пероксисомных болезней (дефицит Д-би-функционального белка) в неонатальном периоде (кодирование по МКБ-10 - Е88.8) / С. Б. Бережанская, А. А. Афонин, Н. Н. Вострых [и др.]. - DOI 10.21886/22198075-2023-14-1-56-65 // Медицинский вестник Юга России. - 2023. - № 1 (14). - С. 56-65.

2. Дегтярева, А. В. Клинические проявления билиарной атрезии у новорожденных детей: необходимость скрининговой программы ранней диагностики / А. В. Дегтярева, М. Х. Исаева, Е. А. Филиппова [и др.] // Вопросы детской диетологии. - 2021. - № 5. - С. 46-54.

3. Дегтярева, А. В. Новые подходы к диагностике болезни Ниманна-Пика типа С / А. В. Дегтярева, С. В. Михайлова, Е. Ю. Захарова [и др.]. - DOI 10.25557/20737998.2018.04.16-24 // Медицинская генетика. - 2018. - № 4 (17). - С. 16-24.

4. Дегтярева, А. В. Неонатальный холестаз - одно из ранних проявлений болезни НиманаПика тип С / А. В. Дегтярева, С. В. Михайлова, Е. Ю. Захарова [и др.] // Педиатрия. - 2017. - № 1 (96). - С. 164-170.

5. Ипатова, М. Г. Сложный случай диагностики прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза 2-го типа / М. Г. Ипатова, Л. В. Понкратенко, А. И. Чубарова [и др.] // Педиатрия. - 2017. - № 6 (96). - С. 76-80.

6. Исаева, М. Х. Генетические аспекты этиологии билиарной атрезии (обзор) / М. Х. Исаева, В. А. Белова, Д. О. Коростин, А. В. Дегтярева // Вестник РГМУ. -2020. - № 6. - С. 5-14.

7. Исаева, М. Х. Неинвазивные маркеры маркеры фиброза и цирроза печени у детей с билиарной атрезией / М. Х. Исаева, А. В. Дегтярева, А. Б. Сугак [и др.] // Вопросы детской диетологии. - 2022. - № 4. - С. 31-41.

8. Куцев, В. И. Клинические рекомендации по болезни ниманна пика тип С / В. И. Куцев. - Ц^: https://www.pediatr-russia.ru/information/klin-rek/deystvuyushchie-klinicheskie-rekomendatsii/ НПСКР°%202020^£

9. Лоскутова, С. А. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 2-го типа на примере одной семьи. Трансплантация печени как эффективный метод лечения / С. А. Лоскутова, Т. В. Белоусова, А. Б. Никулина [и др.]. - DOI 10.26442/26586630.2023.1.202186 // Педиатрия. Consilium Medicum. - 2023. - № 1. - С. 81-85.

10. Обухович, А. Р. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз: диагностика, лечение (клиническое наблюдение) / А. Р. Обухович, Н. Н. Иоскевич // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2021. -Т. 19, № 4. С. 462-467.

11. Разумовский, А. Ю. Отдаленные результаты лечения детей с билиарной атрезией / А. Ю. Разумовский, А. В. Дегтярева, Н. В. Куликова [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2019. - № 1. - С. 46-55.

12. Рахмаева, Р. Ф. Перинатальная форма болезни Ниманна - Пика тип С на фоне субстрат-редуцирующей терапии / Р. Ф. Рахмаева, Г. И. Сагеева, Н. А. Арты-кова [и др.]. - DOI 10.21508/1027-4065-2023-68-5-73-77 // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2023. - № 5 (68). - С 73-77.

13. Ревнова, М. О. Наследственные заболевания печени периода новорожден-ности / М. О. Ревнова, И. М. Гайдук, Т. В. Мишкина [и др.]. - DOI 10.31146/1682-8658-ecg-171-11-44-50 // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2019. - № 11 (171). - С. 44-50.

14. Строкова, Т. В. Наследственные метаболические болезни печени: 1. Нарушения метаболизма углеводов; 2. Лизосомные болезни накопления / Т. В. Строкова, Н. В. Журкова, Е. В. Павловская, Б. С. Каганов // Вопросы практической педиатрии. - 2009. - Т. 4, № 5. - С. 28-37. - URL: https://raspm.ru/files/articles/2009/5/4_5_3.pdf.

15. Филиппова, Е. А. Ультразвуковое исследование в диагностике синдрома Алажилля / Е. А. Филиппова, М. И. Пыков, В. Э. Рычкова [и др.] // Ultrasound & Functional Diagnostics. - 2017. - № 5.

16. Abreu, N. Future Perspectives in the Diagnosis and Treatment of Liver Disease Associated with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency / N. Abreu [et al.] // GE Portuguese Journal of Gastroenterology. - 2023. - Vol. 30, № 5.

17. Acarbulut, I. Progressive familial intrahepatic cholestasis in a newborn and liver transplantation as a treatment / I. Acarbulut // Erciyes Medical. Journal. - 2021.

18. Alam, S. Recent updates on progressive familial intrahepatic cholestasis types 1, 2 and 3: Outcome and therapeutic strategies / S. Alam, B. B. Lal // World J. Hepatol. -2022. - Vol. 14, № 1.

19. Almes, M. Targeted-Capture Next-Generation Sequencing in Diagnosis Approach of Pediatric Cholestasis / M. Almes [et al.] // Diagnostics. - 2022. - Vol. 12, №2 5.

20. Altamimi, E. Investigating the genetic profile of familial atypical cystic fibrosis patients (DeltaF508-CFTR) with neonatal biliary atresia / E. Altamimi [et al.] // J. Appl. Genet. - 2023. - Vol. 64, № 1.

21. Amirneni, S. Molecular overview of progressive familial intrahepatic cholestasis / S. Amirneni [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2020. - Vol. 26, № 47.

22. Ananth, R. Neonatal cholestasis: A primer of selected etiologies / R. Ananth // Pediatr. Ann. - 2018. - Vol. 47, № 11.

23. Aoki, H. Hemostatic rebalance in neonatal intrahepatic cholestasis with citrin deficiency / H. Aoki [et al.] // Pediatrics International. - 2022. - Vol. 64, № 1.

24. Ayoub, M. D. Alagille syndrome: Diagnostic challenges and advances in management / M. D. Ayoub, B. M. Kamath // Diagnostics. - 2020. - Vol. 10, № 11.

25. Al-Herz, W. Combined immunodeficiency: the Middle East experience / W. Al-Herz //Journal of allergy and clinical immunology. - 2013. - Vol. 131. - №. 3.

26. Ballauff, A. Niemann-Pick Disease type C (NPC) as differential diagnosis of cholestasis in infants: A case report / A. Ballauff, F. Sarif // Padiatrische Praxis. - 2020. - Vol. 93, № 3.

27. Beletic, A. Alpha-1-antitrypsin deficiency - Molecular basis, clinical presentation, therapeutic options and an integrative approach in diagnostics / A. Beletic [et al.] // Journal of Medical Biochemistry. - 2014. - Vol. 33, № 1.

28. Belkadi, A. Whole-genome sequencing is more powerful than whole-exome sequencing for detecting exome variants / A. Belkadi [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2015. - Vol. 112, № 17.

29. Bellomo-Brandao, M. A. Analysis of the histologic features in the differential diagnosis of intrahepatic neonatal cholestasis / M. A. Bellomo-Brandao [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15, № 4.

30. Bellomo-Brandao, M. A. Differential diagnosis of neonatal cholestasis: Clinical and laboratory parameters / M. A. Bellomo-Brandao [et al.] // J. Pediatr. (Rio J). - 2010.

- Vol. 86, № 1.

31. Benchimol, E. I. Early diagnosis of neonatal cholestatic jaundice: Test at 2 weeks / E. I. Benchimol, C. M. Walsh, S. C. Ling // Canadian Family Physician. - 2009.

- Vol. 55, № 12.

32. Benito-Vicente, A. Familial hypercholesterolemia: The most frequent cholesterol metabolism disorder caused disease / A. Benito-Vicente [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2018. - Vol. 19, № 11.

33. Berendse, K. Hepatic symptoms and histology in 13 patients with a Zellweger spectrum disorder / K. Berendse [et al.] // J. Inherit. Metab. Dis. - 2019. - Vol. 42, № 5.

34. Berendse, K. High prevalence of primary adrenal insufficiency in Zellweger spectrum disorders / K. Berendse [et al.] // Orphanet J. Rare Dis. - 2014. - Vol. 9, № 1.

35. Berendse, K. Zellweger spectrum disorders: clinical manifestations in patients surviving into adulthood / K. Berendse [et al.] // J. Inherit. Metab. Dis. - 2016. - Vol. 39, № 1.

36. Borgia, P. Genotype-phenotype correlations and disease mechanisms in PEX13-related Zellweger spectrum disorders / P. Borgia [et al.] // Orphanet J. Rare Dis.

- 2022. - Vol. 17, № 1.

37. Bose, M. Characterization of Severity in Zellweger Spectrum Disorder by Clinical Findings: A Scoping Review, Meta-Analysis and Medical Chart Review / M. Bose [et al.] // Cells. - 2022. - Vol. 11, № 12.

38. Bose, M. Zellweger spectrum disorder: A cross-sectional study of symptom prevalence using input from family caregivers / M. Bose [et al.] // Mol. Genet. Metab. Rep. - 2020. - Vol. 25.

39. Boster, J. M. Neonatal Cholestasis and Biliary Atresia / J. M. Boster, C. L. Mack // Encyclopedia of Gastroenterology, Second Edition. - 2019.

40. Brahee, D. D. Neonatal diagnosis of biliary atresia: a practical review and update / D. D. Brahee, B. S. Lampl // Pediatr. Radiol. - 2022. - Vol. 52, № 4.

41. Braverman, N. E. Peroxisome biogenesis disorders in the Zellweger spectrum: An overview of current diagnosis, clinical manifestations, and treatment guidelines / N. E. Braverman [et al.] // Molecular Genetics and Metabolism. - 2016. - Vol. 117, № 3.

42. Chan, N. Progressive familial intrahepatic cholestasis: An unusual case / N. Chan [et al.] // Pathology. - 2022. - Vol. 54.

43. Cheema, H. A. The mutational landscape of genetic cholestatic diseases in Pakistani children / H. A. Cheema [et al.] // J. Pak. Med. Assoc. - 2023. - Vol. 73, № 8.

44. Chen, C. B. Combining Panel-Based Next-Generation Sequencing and Exome Sequencing for Genetic Liver Diseases / Chen C. B. [et al.] // Journal of Pediatrics. -2023. - Vol. 258.

45. Cheung, A. Clinical, neuroradiological, and molecular phenotyping of patients with atypical Zellweger spectrum disorder caused by PEX16 mutations / A. Cheung [et al.] // Mol. Genet. Metab. - 2021. - Vol. 132.

46. Chiang, C. M. Different clinical and genetic features of Alagille patients with progressive disease versus a jaundice-free course / C. M. Chiang [et al.] // JGH Open. -2022. - Vol. 6, № 12.

47. Choi, H. J. Clinical characteristics of neonatal cholestasis in a tertiary hospital and the development of a novel prediction model for mortality / H. J. Choi [et al.] // EBioMedi-cine. - 2022. - Vol. 77.

48. Craig, T. J. Improving Detection of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency: Role of the Allergist / T. J.Craig, M. L. Corbett, J. A. Meadows // Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. - 2023. - Vol. 11, № 8.

49. Dardis, A. Molecular genetics of niemann-pick type c disease in Italy: An update on 105 patients and description of 18 NPC1 novel variants / A. Dardis [et al.] // J. Clin. Med. - 2020. - Vol. 9, № 3.

50. De Bruyne, R. Clinical practice: Neonatal cholestasis / R. De Bruyne [et al.] // European Journal of Pediatrics. - 2011. - Vol. 170, № 3.

51. Degtyareva, A. V. Maralixibat is an alternative to liver transplantation in children with Alagille syndrome / A. V. Degtyareva [et al.] // Rossiyskiy Vestnik Perina-tologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics). - 2023. - Vol. 67, № 6.

52. Degtyareva, A. V. Visceral symptoms as a key diagnostic sign for the early infantile form of Niemann-Pick disease type C in a Russian patient: A case report / A. V. Degtyareva [et al.] // J. Med. Case Rep. - 2016. - Vol. 10, № 1.

53. Dhanawat, A. Dubin Johnson Syndrome Masquerading as Biliary Atresia in a Neonate / A. Dhanawat, P. Bachina, S. K. Panda // Journal of Neonatology. - 2023.

54. Duvoix, A. Molecular pathogenesis of alpha-1-antitrypsin deficiency / A. Du-voix, B. D. Roussel, D. A. Lomas // Revue des Maladies Respiratoires. - 2014. - Vol. 31, № 10.

55. Emerick, K. M. Features of Alagille syndrome in 92 patients: Frequency and relation to prognosis / K. M. Emerick [et al.] // Hepatology. 1999. - Vol. 29, № 3.

56. Enns, G. M. Diagnostic challenges and disease management in patients with a mild Zellweger spectrum disorder phenotype / G. M. Enns [et al.] // Molecular Genetics and Metabolism. - 2021. - Vol. 134, № 3.

57. Fang, Y. Clinical and Genetic Spectra of Inherited Liver Disease in Children in China / Y. Fang [et al.] // Front Pediatr. - 2021. - Vol. 9.

58. Fawaz, R. Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants: Joint recommendations of the North American society for pediatric gastroenterology, hepatology, and nutrition and the European society for pediatric gastroenterology, hepatology, and nutrition / R. Fawaz [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2017. - Vol. 64, № 1.

59. Feldman, A. G. Neonatal cholestasis: emerging molecular diagnostics and potential novel therapeutics / A. G. Feldman, R. J. Sokol // Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology. - 2019. - Vol. 16, № 6.

60. Feldman, A. G. Neonatal Cholestasis: Updates on Diagnostics, Therapeutics, and Prevention / A. G. Feldman, R. J. Sokol // Neoreviews. - 2021. - Vol. 22, № 12.

61. Felzen, A. The spectrum of Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis diseases: Update on pathophysiology and emerging treatments / A. Felzen, H. J. Verkade // European Journal of Medical Genetics. - 2021. - Vol. 64, № 11.

62. Fischler, B. Cholestasis in the newborn and infant / B. Fischler, T. Lamireau // Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology. - 2014. - Vol. 38, № 3.

63. Gallagher, R. C. Significant hepatic involvement in patients with ornithine transcarbamylase deficiency / R. C. Gallagher [et al.] // Journal of Pediatrics. - 2014. -Vol. 164, № 4.

64. Gholami, S. Hereditary of alpha-1-Antitrypsin deficiency / S. Gholami, T. Ham-zehloei // Shiraz. E Medical. Journal. - 2013. - Vol. 14, № 1.

65. Gilbert, M. A. Alagille syndrome mutation update: Comprehensive overview of JAG1 and NOTCH2 mutation frequencies and insight into missense variant classification / M. A. Gilbert [et al.] // Hum. Mutat. - 2019. - Vol. 40, № 12.

66. Godoy, M. Neonatal Cholestasis: A Narrative Review of the Working Group of the Latin American Society of Pediatric Gastro-enterology, Hepatology and Nutrition / M. Godoy [et al.] // Acta. Gastroenterol. Latinoam. - 2022. - Vol. 52, № 3.

67. Gonzales, E. [et al.] Durability of treatment effect with long-term narauxibat in children with Alagille syndrome: 4-year safety and efficacy results from the ICONIC study / E. Gonzales [et al.] // Hepatology. - 2019. - Vol. 70, № 6.

68. Götze, T. Neonatal Cholestasis - Differential Diagnoses, Current Diagnostic Procedures, and Treatment / T. Götze [et al.] // Frontiers in Pediatrics. - 2015. - Vol. 3.

69. Gunaydin, M. Cholestasis in the Baby and Infant / M. Gunaydin, A. Tugce Bozkurter Cil // European Medical. Journal. - 2019.

70. Hahn, J. W. Diagnostic algorithm for neonatal intrahepatic cholestasis integrating single-gene testing and next-generation sequencing in East Asia / Hahn, J. W. [et al.] //Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2024.

71. Hazard, F. K. Liver pathology in infantile mitochondrial DNA depletion syndrome / F. K. Hazard [et al.] // Pediatric and Developmental Pathology. - 2013. - Vol. 16, № 6.

72. Hendriksz, C. J. The hidden Niemann-Pick type C patient: clinical niches for a rare inherited metabolic disease / C. J. Hendriksz [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. - 2017.

- Vol. 33, № 5.

73. Henkel, S. A. F. Expanding etiology of progressive familial intrahepatic cholestasis / S. A. F. Henkel [et al.] // World Journal of Hepatology. - 2019. - Vol. 11, № 5.

74. Herbst, S. M. Taking the next step forward - Diagnosing inherited infantile cholestatic disorders with next generation sequencing / S. M. Herbst [et al.] // Mol. Cell. Probes. - 2015. - Vol. 29, № 5.

75. Hsu, E. Transplant considerations in alagille syndrome / E. Hsu, E. Rand // Ala-gille Syndrome: Pathogenesis and Clinical Management. - 2018.

76. Jancelewicz, T. A screening algorithm for the efficient exclusion of biliary atresia in infants with cholestatic jaundice / T. Jancelewicz [et al.] // Journal of Pediatric Surgery. -2015. - Vol. 50, № 3.

77. Jarinova, O. Regulatory variations in the era of next-generation sequencing: Implications for clinical molecular diagnostics / O. Jarinova, M. Ekker // Hum. Mutat. -2012. - Vol. 33, № 7.

78. Jeyaraj, R. The genetics of inherited cholestatic disorders in neonates and infants: Evolving challenges / R. Jeyaraj [et al.] // Genes. - 2021. - Vol. 12, № 11.

79. Jones-Hughes, T. Epidemiology and burden of progressive familial intrahepatic cholestasis: a systematic review / T. Jones-Hughes, J. Campbell, L. Crathorne // Orphanet Journal of Rare Diseases. - 2021. - Vol. 16, № 1.

80. Kamath, B. M. Medical management of alagille syndrome / B. M. Kamath, K. M. Loomes, D. A. Piccoli // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2010.

- Vol. 50, № 6.

81. Kaminska, M. Identification of low gamma-glutamyl transferase familial intrahepatic cholestasis - benign recurrent intrahepatic cholestasis in a 22-year-old woman: A case report and literature review / M. Kaminska [et al.] // Kwartalnik Naukowy Fides et Ratio. - 2022. - Vol. 3, № 51.

82. Karpen, S. J. Pediatric Cholestasis: Epidemiology, Genetics, Diagnosis, and Current Management / S. J. Karpen // Clin. Liver Dis. (Hoboken). - 2020. - Vol. 15, № 3. - P. 115-119.

83. Kawahara, S. Differential diagnosis of neonatal cholestasis by genetic testing: A case report / S. Kawahara [et al.] // J. Pediatr. Surg. Case Rep. - 2023. - Vol. 94.

84. Kaye, A. J. Effect of Kasai procedure on hepatic outcome in alagille syndrome / A. J. Kaye [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2010. - Vol. 51, № 3.

85. Khalaf, R. Cholestasis beyond the neonatal and infancy periods / R. Khalaf [et al.] // Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. - 2016. - Vol. 19, № 1.

86. Killelea, P. Rolling stones: an instructive case of neonatal cholestasis / P. Killelea [et al.] // BMC Pediatr. - 2022. - Vol. 22, № 1.

87. Kindler, J. M. Bone geometry and microarchitecture deficits in children with Alagille syndrome / J. M. Kindler [et al.] // Bone. - 2020. - Vol. 141.

88. Kingsmore, S. F. Deep sequencing of patient genomes for disease diagnosis: When will it become routine? / S. F. Kingsmore, C. J. Saunders // Science Translational Medicine. - 2011. - Vol. 3, № 87.

89. Klouwer, F. C. C. Zellweger spectrum disorders: Clinical overview and management approach Inherited metabolic diseases / F. C. C. Klouwer [et al.] // Orphanet J. Rare Dis. - 2015. - Vol. 10, № 1.

90. Kotb, M. A. Medical-grade Spore-free Natural Honey is an Effective Choleretic in Neonatal Cholestasis: A Pilot Single-center Trial / M. A. Kotb [et al.] // Gene Expression. The Journal of Liver Research. - 2023. - Vol. 22, № 1.

91. Kurtz, W. Alagille syndrome, a rare differential diagnosis of intrahepatic cholestasis / W. Kurtz [et al.] // Z. Gastroenterol. 1987. - Vol. 25, № 10.

92. Las Heras, M. Understanding the phenotypic variability in Niemann-Pick disease type C (NPC): a need for precision medicine / M. Las Heras [et al.] // NPJ Genomic Medicine. - 2023. - Vol. 8, № 1.

93. Lee, H. The clinicopathological parameters for making the differential diagnosis of neonatal cholestasis / H. Lee [et al.] // Korean J. Pathol. - 2009. - Vol. 43, № 1.

94. Li, D. Clinical and Laboratory Characteristics in Children with Alagille Syndrome: Experience of a Single Center / D. Li [et al.] // Int. J. Gen. Med. - 2023. - Vol. 16.

95. Liu, H. Clinical characteristics and genetic analysis of neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency in comparison with idiopathic neonatal cholestasis / H. Liu [et al.] // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2021. - Vol. 50, № 4.

96. Liu, W. Clinical and genetic features of neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency in northern China: A single-center analysis of 23 cases / W. Liu [et al.] // Journal of Clinical Hepatology. - 2021. - Vol. 37, № 5.

97. Lucaccioni, L. Overwhelming sepsis in a neonate affected by Zellweger syndrome due to a compound heterozygosis in PEX 6 gene: a case report / L. Lucaccioni [et al.] // BMC Med. Genet. - 2020. - Vol. 21, № 1.

98. Lurz, E. Neonatal cholestasis: Background, diagnostics and treatment / E. Lurz, P. Bufler // Monatsschr. Kinderheilkd. - 2021. - Vol. 169, № 3.

99. Maddirevula, S. Identification of novel loci for pediatric cholestatic liver disease defined by KIF12, PPM1F, USP53, LSR, and WDR83OS pathogenic variants / S. Maddirevula [et al.] // Genetics in Medicine. - 2019. - Vol. 21, № 5.

100. Mahmud, S. Etiology and outcome of neonatal cholestasis: an experience in a tertiary center of Bangladesh / S. Mahmud [et al.] // Egyptian Liver Journal. - 2022. -Vol. 12, № 1.

101. Mahmud, S. Neonatal Cholestasis: an update / S. Mahmud [et al.] // Gastroenterology & Hepatology: Open Access. - 2021. - Vol. 12, № 2.

102. Mandato, C. Cholestatic jaundice in infancy: Struggling with many old and new phenotypes / C. Mandato, G. Zollo, P. Vajro // Italian Journal of Pediatrics. - 2019. - Vol. 45, № 1.

103. Mantere, T. Long-read sequencing emerging in medical genetics / T. Mantere, S. Kersten, A. Hoischen // Frontiers in Genetics. - 2019 May 7. - Vol. 10. - P. 426.

104. McKay Bounford, K. Genetic and laboratory diagnostic approach in Niemann Pick disease type C / K. McKay Bounford, P. Gissen // Journal of Neurology. - 2014. -Vol. 261, № suppl. 2.

105. Menon, J. Multidisciplinary Management of Alagille Syndrome / J. Menon [et al.] // Journal of Multidisciplinary Healthcare. - 2022. - Vol. 15.

106. Nicastro, E. Diagnostic Yield of an Algorithm for Neonatal and Infantile Cholestasis Integrating Next-Generation Sequencing / E. Nicastro [et al.] // Journal of Pediatrics. - 2019. - Vol. 211.

107. Nicastro, E. Next generation sequencing in pediatric hepatology and liver transplantation / E. Nicastro, L. D'Antiga // Liver Transplantation. - 2018. - Vol. 24, № 2.

108. Nuebel, E. The biochemical basis of mitochondrial dysfunction in Zellweger Spectrum Disorder / E. Nuebel [et al.] // EMBO Rep. - 2021. - Vol. 22, № 10.

109. Papandreou, A. Diagnostic workup and management of patients with suspected Niemann-Pick type C disease / A. Papandreou, P. Gissen // Therapeutic Advances in Neurological Disorders. - 2016. - Vol. 9, № 3.

110. Patel K. R. Biliary atresia and its mimics / K. R. Patel // Diagnostic Histo-pathology. - 2023. - Vol. 29, № 1.

111. Patiño-Escobar, B. Niemann-Pick Disease: An Approach for Diagnosis in Adulthood / Patiño-Escobar [et al.] B. // Cureus. - 2019.

112. Pountney, J. Quality of life in patients with Niemann-Pick disease type C and their carers / J. Pountney, C. B. Donnelly // Mol. Genet. Metab. - 2023. - Vol. 138, № 2.

113. Quelhas, P. Protocols of Investigation of Neonatal Cholestasis—A Critical Appraisal / P. Quelhas [et al.] // Healthcare (Switzerland). - 2022. - Vol. 10, № 10.

114. Rabbani, B. Next-generation sequencing: Impact of exome sequencing in characterizing Mendelian disorders / B. Rabbani [et al.] // Journal of Human Genetics. - 2012. - Vol. 57, № 10.

115. Rabbani, B. The promise of whole-exome sequencing in medical genetics / B. Rabbani, M. Tekin, N. Mahdieh // Journal of Human Genetics. - 2014. - Vol. 59, № 1.

116. Ramachandran, P. Recent trends in the diagnosis and management of biliary atresia in developing countries / P. Ramachandran [et al.] // Indian Pediatrics. - 2015. -Vol. 52, № 10.

117. Ranucci G. Diagnostic approach to neonatal and infantile cholestasis: A position paper by the SIGENP liver disease working group / G. Ranucci [et al.] // Digestive and Liver Disease. - 2022. - Vol. 54, № 1.

118. Razumovskiy, A. Y. Remote results of treatment of biliary atresia in children / A. Y. Razumovskiy [et al.] // Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii. - 2019. - Vol. 64, № 1.

119. Riley, L. Testing Patterns and Disparities for Alpha-1 Antitrypsin Deficiency / L. Riley [et al.] // American Journal of Medicine. - 2023. - Vol. 136, № 10.

120. Romero, R. The renal sequelae of alagille syndrome as a product of altered notch signaling during kidney development / R. Romero // Alagille Syndrome: Pathogenesis and Clinical Management / ed. B. M. Kamath, K. M. Loomes. - Springer, 2018.

121. Rosenbaum, A. I. Niemann-Pick type C disease: Molecular mechanisms and potential therapeutic approaches / A. I. Rosenbaum, F. R. Maxfield // Journal of Neuro-chemistry. - 2011. - Vol. 116, № 5.

122. Rouzrokh, M. The sensitvity, specificity, positive and negative predictive values of stool color test, triangular cord sign and hepatobiliary scintigraphy in diagnosis of infantile biliary atresia / M. Rouzrokh, M. R. Sobhiyeh, M. Heibatollahi // Iran. Red. Crescent Med. J. - 2009. - Vol. 11, № 4.

123. Saleh, M. Alagille syndrome: Clinical perspectives / M. Saleh, B. M. Kamath, D. Chitayat // Application of Clinical Genetics. - 2016. - Vol. 9.

124. Sallie, R. Failure of simple biochemical indexes to reliably differentiate fulminant wilson's disease from other causes of fulminant liver failure / R. Sallie [et al.] // Hepatology. - 1992. - Vol. 16, № 5.

125. Santos, S. E. Neonatal cholestasis over time: changes in epidemiology and outcome in a cohort of 154 patients from a Portuguese tertiary center / S. E. Santos [et al.] // Frontiers in Pediatrics. - 2020. - Vol. 8.

126. Schultz, M. L. Lysosome and endoplasmic reticulum quality control pathways in Niemann-Pick type C disease / M. L. Schultz, K. L. Krus, A. P. Lieberman // Brain Research. - 2016. - Vol. 1649.

127. Sharma, R. Long-term administration of intravenous Trappsol® CycloTM (HP-ß-CD) results in clinical benefits and stabilization or slowing of disease progression in patients with Niemann-Pick disease type C1: Results of an international 48-week Phase I/II trial / R. Sharma [et al.] // Mol. Genet. Metab. Rep. - 2023. - Vol. 36.

128. Shteyer, E. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography in neonatal cholestasis / E. Shteyer [et al.] // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2012.

- Vol. 55, № 2.

129. Sitarska, D. Laboratory diagnosis of the Niemann-Pick type C disease: an inherited neurodegenerative disorder of cholesterol metabolism / D. Sitarska, A. Lugowska // Metabolic. Brain Disease. - 2019. - Vol. 34, № 5.

130. Snyder, M. R. Diagnosis of a-1-antitrypsin deficiency: An algorithm of quantification, genotyping, and phenotyping / M. R. Snyder [et al.] // Clin. Chem. - 2006. -Vol. 52, № 12.

131. Staufner, C. Recurrent acute liver failure due to NBAS deficiency: phenotypic spectrum, disease mechanisms, and therapeutic concepts / C. Staufner [et al.] // J. Inherit. Metab. Dis. - 2016. - Vol. 39, № 1.

132. Stindt, J. Cell-based BSEP trans-inhibition: A novel, non-invasive test for diagnosis of antibody-induced BSEP deficiency / J. Stindt [et al.] // JHEP Reports. - 2023.

- Vol. 5, № 7.

133. Stranneheim, H. Exome and genome sequencing: A revolution for the discovery and diagnosis of monogenic disorders / H. Stranneheim, A. Wedell // Journal of Internal Medicine. - 2016. - Vol. 279, № 1.

134. Subramaniam, P. Diagnosis of alagille syndrome-25 years of experience at King's College Hospital / P. Subramaniam [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. -2011. - Vol. 52, № 1.

135. Takeda, M. The morphological and histopathological assessment of Alagille syndrome with extrahepatic bile duct obstruction: the importance of the differential diagnosis with subgroup "o" biliary atresia / M. Takeda [et al.] // Pediatr. Surg. Int. - 2021. -Vol. 37, № 9.

136. Tanaka, A. J. A newly identified mutation in the PEX26 gene is associated with a milder form of Zellweger spectrum disorder / A. J. Tanaka [et al.] // Cold Spring Harb. Mol. Case Stud. - 2019. - Vol. 5, № 1.

137. Teckman, J. H. Liver disease in alpha-1 antitrypsin deficiency: Current understanding and future therapy / J. H. Teckman // COPD: Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. - 2013. - Vol. 10, № S1.

138. Teckman, J. H. Mitochondrial autophagy and injury in the liver in a 1 -antitrypsin deficiency / J. H. Teckman [et al.] // Am. J. Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2004. - Vol. 286, № 5. - P. 49-55.

139. Teckman, J. H. Pathophysiology of alpha-1 antitrypsin deficiency liver disease / J. H. Teckman, K. S. Blomenkamp // Methods in Molecular Biology. - 2017. - Vol. 1639.

140. Thistlethwaite, L. R. Clinical diagnosis of metabolic disorders using untar-geted metabolomic profiling and disease-specific networks learned from profiling data / L. R. Thistlethwaite [et al.] // Sci. Rep. - 2022. - Vol. 12, № 1.

141. Togawa, T. Molecular Genetic Dissection and Neonatal/Infantile Intrahepatic Cholestasis Using Targeted Next-Generation Sequencing / T. Togawa [et al.] // Journal of Pediatrics. - 2016. - Vol. 171.

142. Van Der Woerd, W. L. Total biliary diversion as a treatment option for patients with progressive familial intrahepatic cholestasis and Alagille syndrome / W. L. Van Der Woerd [et al.] // J. Pediatr. Surg. - 2015. - Vol. 50, № 11.

143. Vandriel, S. Clinical features and outcomes in an international cohort of 731 Alagille syndrome patients from 19 countries / S. Vandriel [et al.] // Hepatology. - 2019. - Vol.70, suppl.1.

144. Vandriel, S. M. Clinical features and natural history of 1154 Alagille syndrome patients: results from the international multicenter GALA study group / S. M. Vandriel [et al.] // J. Hepatol. - 2020. - Vol. 73.

145. Vandriel, S. M. Natural history of liver disease in a large international cohort of children with Alagille syndrome: Results from the GALA study / S. M. Vandriel [et al.] // Hepatology. - 2023. - Vol. 77, № 2.

146. Vanier, M. T. Diagnostic tests for Niemann-Pick disease type C (NP-C): A critical review / M. T. Vanier [et al.] // Molecular Genetics and Metabolism. - 2016. -Vol. 118, № 4.

147. Verkade, H. J. Systematic Review and Meta-analysis: Partial External Biliary Diversion in Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis / H. J. Verkade [et al.] // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2020. - Vol. 71, № 2.

148. Vitale, G. Familial intrahepatic cholestasis: New and wide perspectives / G. Vitale [et al.] // Digestive and Liver Disease. - 2019. - Vol. 51, № 7.

149. Wehrman, A. The cholestatic infant: updates on diagnosis and genetics / A. Wehrman, C. K. Lee // Current Opinion in Pediatrics. - 2022. - Vol. 34, № 5.

150. Wei, C. S. New tight junction protein 2 variant causing progressive familial intrahepatic cholestasis type 4 in adults: A case report / C. S. Wei [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2020. - Vol. 26, № 8.

151. Wing, Y. Y. Identification of novel mutations and sequence variation in the Zellweger syndrome spectrum of peroxisome biogenesis disorders / Y. Y. Wing [et al.] // Hum. Mutat. - 2009. - Vol. 30, № 3.

152. Yilmaz B. S. Clinical and molecular features of early infantile niemann pick type c disease / B. S. Yilmaz [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. -2020. - Vol. 21, № 14.

153. Zaki, M. S. A founder mutation in PEX12 among Egyptian patients in peroxisomal biogenesis disorder / M. S. Zaki [et al.] // Neurological Sciences. - 2021. - Vol. 42, № 7.

154. Zeynelabidin, S. Coagulopathy in Zellweger spectrum disorders: a role for vitamin K / S. Zeynelabidin [et al.] // J. Inherit Metab. Dis. - 2018. - Vol. 41, № 2.