Оптимизация диагностического поиска и лечебной тактики у взрослых с дефицитом и недостаточностью витамина D тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Авдеева Валерия Александровна

• Авдеева Валерия Александровна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Авдеева Валерия Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Определение, синтез, метаболизм и основные эффекты витамина D

1.2. Причины дефицита и недостаточности витамина D

1.3. Распространённость Б-дефицитного статуса в мире

1.4. Диагностика дефицита и недостаточности витамина D

1.5. Пути коррекции низкого статуса витамина D: опыт применения болюсных доз

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Методика проведения исследования

2.3. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ДЕФИЦИТА И НЕДОСТАТОЧНОСТИ ВИТАМИНА Б НА ТЕРРИТОРИИ ТЮМЕНСКОГО РЕГИОНА

3.1. Исследование частоты встречаемости дефицита и недостаточности витамина D в Тюменском регионе

3.2. Оценка частоты потребления кальция и витамина D с пищевыми продуктами в популяции взрослого населения Тюменского региона

3.3. Определение 10-летней вероятности развития остеопоротических переломов на основе инструмента FRAX у лиц с различным исходным уровнем витамина Б

ГЛАВА 4. ОПРЕДЕЛЕНИЕ «ТОЧКИ ОТСЕЧЕНИЯ» СЫВОРОТОЧНОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ 25^^ ПУТЕМ ПОДАВЛЕНИЯ ИЗБЫТОЧНОЙ

СЕКРЕЦИИ ПАРАТИРЕОИДНОГО ГОРМОНА

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ НИЗКОГО СТАТУСА ВИТАМИНА Б БОЛЮСНОЙ ДОЗОЙ КОЛЕКАЛЬЦИФЕРОЛА

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация диагностического поиска и лечебной тактики у взрослых с дефицитом и недостаточностью витамина D»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Широкая распространенность дефицита и недостаточности витамина D во всем мире демонстрирует наступление «немой неинфекционно -метаболической эпидемии XXI века», связанной с высоким риском медико-социальных последствий для здоровья человека. Поскольку витамин D является неотъемлемым регулятором транскрипционной активности генов, осуществляющих контроль над 3-5% генома человека [6, 173, 175], его дефицит лежит в основе кардиоваскулярных, онкологических, метаболических, иммунных и многих других заболеваний [46, 77, 91, 149, 166, 172], что требует проведения своевременной диагностики и адекватной медикаментозной коррекции [78, 79, 109, 110]. Фундаментальные исследования распространенности дефицита и недостаточности витамина D являются основой для разработки оптимальной диагностической и лечебной стратегии. Совокупность этих данных определяет необходимость комплексного подхода к изучению данной проблемы и обуславливает актуальность проведенного исследования.

Степень разработанности темы

Состояние здоровья человека определяется множеством внешних и внутренних факторов, среди которых наиболее значимую роль играют распространенные в популяции патологические состояния, носящие эндемический и эпидемический характер. К их числу можно отнести дефицит и недостаточность витамина Б, ответственного не только за регуляцию кальциевого и костного метаболизма, но и за влияние на ряд других систем организма человека [4, 91, 92].

В мире уровень обеспеченности витамином D признан эпидемически низким, и насчитывает около 1 миллиарда человек, имеющих дефицит или недостаточность витамина D [68, 74, 80, 142]. Повсеместная распространенность

низкого статуса витамина D напрямую связана с регионом проживания. Большая часть территории Российской Федерации (РФ), в силу особенности своего географического расположения, а также климатических и погодных условий, имеет все предпосылки для развития хронического D-дефицита у проживающего населения [32]. Однако, несмотря на возрастающий интерес ученых и исследователей к проблеме дефицита витамина D во всем мире, большинство работ, в основном, ориентированы на детскую популяцию [9-11, 89, 146, 167]. В настоящее время в РФ среди взрослого населения наиболее крупным является исследование распространенности дефицита и недостаточности витамина D, выполненное на территории северо-западного региона РФ, в котором показано, что 82% взрослых, в возрасте 18-75 лет, имеют статус дефицита витамина D [14, 17]. При этом согласно последним опубликованным данным отечественной литературы имеются единичные исследования, свидетельствующие о степени обеспеченности витамином D в нашей стране, но исключающие географическую широту нашего региона [1, 15, 21, 22, 28-30, 35, 37, 38].

Использование международных классификационных критериев диагностики уровня обеспеченности витамина D влияет на показатели его распространенности в РФ. Диагностический уровень 25(ОЩО не только лежит в основе классификации нарушений в статусе витамина D, но и необходим для определения дальнейшей лечебной стратегии. Согласно действующим российским, а также международным клиническим рекомендациям, диагностика дефицита и недостаточности витамина D основана на определении уровня 25(ОЩО в сыворотке крови. Анализируя данные различных авторитетных международных профессиональных организаций, можно проследить кардинальные разногласия относительно «точки отсечения» уровня 25(ОЩО, лежащей в основе классификации дефицита, недостаточности и оптимальных уровней витамина D. Так, согласно мнению Европейского общества клинических и экономических аспектов остеопороза и остеоартрита (ББСБО) при поддержке Международного фонда остеопороза (ЮF) [ 153], дефицит 25(ОЩО определяется

при уровне ниже 10 нг/мл, оптимальный уровень определен в референсном интервале 20-30 нг/мл, а по рекомендациям Института медицины США [101] Б-дефицит диагностируется при уровне ниже 12 нг/мл, в то время как за норму принято считать 20 нг/мл и более, что соотносится с практическими рекомендациями Национального общества остеопороза Великобритании [47], но противоречит данным Федеральной комиссии по питанию Швейцарии [52], Испанского общества исследования костей и минерального обмена [82] и Международного эндокринологического общества [96], где за адекватный уровень приняты значения более 30 нг/л, за уровень недостаточности интервал в пределах 20-29 нг/мл, а значения менее 20 нг/мл соответствуют статусу Б-дефицита. В основе действующих российских клинических рекомендаций [32] лежат нормативы Международного эндокринологического общества [96], что полностью исключает учет географических и климатических условий нашей страны.

Важную роль в решении проблемы дефицита и недостаточности витамина Б играет не только высокоточная диагностика, но и своевременная медикаментозная коррекция. В настоящее время неуклонно растет интерес исследователей к изучению болюсных доз витамина Б и их влиянию на организм человека с точки зрения эффективности и безопасности [67, 118, 159-162]. Редкая дотация препарата может повысить не только комплаентность пациентов к лечению, но и улучшить их качество жизни [31]. Российские клинические рекомендации включают несколько схем лечения дефицита и недостаточности витамина D, однако до настоящего момента не определен приоритетный и оптимальный алгоритм, учитывающий комплексное воздействие колекальциферола на основные параметры кальций-фосфорного метаболизма.

Поскольку проблема распространенности дефицита, недостаточности и оптимальных уровней витамина D среди взрослых в РФ относится к разряду малоизученных, для оптимизации диагностических подходов и терапевтической тактики будут способствовать разработке медико-профилактических направлений

в области здравоохранения, что обосновывает необходимость проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Оценить уровень обеспеченности витамином D на территории Тюменского региона для оптимизации лабораторной диагностики и эффективной медикаментозной коррекции.

Задачи исследования

1. Изучить уровень 25(ОЩО в сыворотке крови у взрослого населения, проживающего на территории Тюменского региона (г. Тюмень и Тюменский район), для оценки частоты встречаемости дефицита и недостаточности витамина D на заданной географической широте.

2. Изучить уровень потребления кальция и витамина D с продуктами питания в популяции взрослого населения Тюменского региона.

3. Оценить 10-летнюю вероятность развития остеопоротических переломов на основе инструмента FRAX у лиц с различным исходным уровнем витамина D.

4. Установить «точку отсечения» 25(ОЩО, необходимую для здоровья костной ткани, как критерия диагностики оптимального уровня витамина D.

5. Оценить фармакокинетические свойства колекальциферола в дозировке 150 000 МЕ с позиции эффективности и безопасности его применения в реальной клинической практике.

Научная новизна результатов исследования

В результате проведенного исследования получены новые данные об уровне распространенности дефицита и недостаточности витамина D в Тюменском регионе, расширяющие географию представлений о масштабности проблемы в РФ. Доказано, что обеспеченность витамином D не связана с возрастной и гендерной принадлежностью. Подтверждена взаимосвязь низкого статуса

витамина D с наличием избыточной массы тела и абдоминального ожирения. Оценка потребления кальция и витамина D с продуктами питания показала, что абсолютное большинство участников имеют выраженный дефицит витамина D в питании и недостаточный уровень потребления кальция с молочными продуктами, что соотносится с данными о широкой распространенности низкой обеспеченности витамином D. Впервые выявлена взаимосвязь дефицита витамина D с 10-летней вероятностью развития основных остеопоротических переломов, по сравнению с обследуемыми имеющими оптимальные уровни 25(ОЩО, согласно инструменту БЯЛХ.

Впервые для определения «точки отсечения» 25(ОЩО, лежащей в основе классификации дефицита, недостаточности и оптимальных уровней витамина D, использован комплексный сравнительный анализ математических методов: метод расчета точки на основе трехпараметрической функции экспоненциального затухания; метод, основанный на разности коэффициентов корреляции слева и справа относительно предполагаемой точки; метод, основанный на разности коэффициентов корреляции справа и слева относительно предполагаемой точки в интервале заданной ширины; метод, основанный на непрерывной кусочно-линейной регрессионной модели с разрывом. Методом изменения корреляционной зависимости 25(ОЩО с уровнем ПТГ определена «точка отсечения» 25(ОЩО, равная 23,6 нг/мл, продемонстрировавшая наибольшую доказательную силу, подтвержденную ЯОС-анализом с чувствительностью 81,3% и специфичностью 72,8%.

Получены приоритетные данные о том, что коррекция низкой обеспеченности витамином D у взрослых в болюсной дозе 150 000 МЕ однократно 1 раз в месяц приводила к ликвидации дефицита и недостаточности витамина D, а также эффективно и безопасно увеличивала количество лиц с нормальной обеспеченностью витамином D.

Теоретическая и практическая значимость результатов исследования

На основании проведенного исследования, установлен тотально низкий уровень витамина Б у взрослого населения Тюменского региона, что обосновывает введение профилактических мер, а также подтверждает необходимость его своевременной диагностики и лечения. Вследствие не достаточного потребления витамина D и кальция с продуктами питания необходимо увеличить информированность населения, путем проведения просветительских мероприятий с целью повышения потребления витамина D и кальция с пищей.

Обоснована необходимость снижения диагностического порога значений 25(ОН)Б, достаточного для здоровья костной ткани, как критерия оптимальной обеспеченности витамином Б для российской популяции.

Подтверждена эффективная и безопасная дотация колекальциферола в дозе 150 000 МЕ 1 раз в месяц для коррекции низкого статуса витамина Б.

Полученные в ходе диссертационного исследования данные, имеют важное значение для усиления доказательной базы действующих клинических рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина Б у взрослых.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнена на базе ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России (ректор -академик РАН И.В. Медведева) в соответствии с положениями Конституции Российской Федерации и Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей». Исследование одобрено этическим комитетом - протокол №78 заседания этического комитета ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России от 17.03.2018.

Набор участников осуществлялся на базе Университетской многопрофильной клиники ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России в период с ноября 2017 по апрель 2018 гг. Все участники подписали письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Всем участникам исследования проведен скрининг, направленный на верификацию соответствия критериям включения/исключения. В исследование включено 440 человек старше 18 лет, из них 227 женщин и 213 мужчин. Методы исследования включали в себя общеклиническое обследование с оценкой жалоб, изучением анамнеза, наследственности и объективных данных клинического осмотра, анкетирование, биохимическое и гормональное обследование. Подробнее методология и методы исследования представлены во 2 главе.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Дефицит и недостаточность витамина Б широко представлены среди взрослых жителей Тюменского региона, что составляет 92,7%. Уровень обеспеченности витамином Б не связан с полом и возрастом обследованных, но ассоциирован с избыточной массой тела и наличием абдоминального ожирения.

2. «Точка отсечения» 25(ОН)Б, полученная путем оценки изменения его корреляционной зависимости, отражающая подавление избыточной секреции паратиреоидного гормона равна - 23,6 нг/мл.

3. Применение колекальциферола в виде однократной болюсной дозы насыщения 150 000 МЕ продемонстрировало свою эффективность и безопасность в реальной клинической практике.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность выводов и рекомендаций подтверждается анализом научных работ по изучению дефицита витамина Б, применением лабораторно-

диагностических методов, согласно установленным стандартам, применением статистического анализа при обработке результатов исследования.

Официальная апробация диссертационной работы состоялась на заседании проблемной научной комиссии «Терапевтические науки» при ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России (протокол № 1 от 22.11.2019).

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на международных и российских конгрессах и конференциях: на международной научно-практической конференции «Наука сегодня. Глобальные вызовы и механизмы развития», Вологда, 2018 г., на 52-й и 53-й Всероссийской конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации», Тюмень, 2018 г., 2019 г., на IX Научно-практической конференции эндокринологов Уральского федерального округа России «Актуальные проблемы современной эндокринологии», Екатеринбург, 2019 г., на XXVI Национальном конгрессе эндокринологов с международным участием «Персонализированная медицина и практическое здравоохранение», Москва, 2019 г., на XIX международной научно-практической конференции «Fundamental science and technology - promising developments», North Charleston, USA, 2019 г. Результаты работы отмечены дипломом I степени на VI научно-практической конференции «Клинические наблюдения и научные исследования аспирантов и ординаторов», Тюмень, 2019 г.

Внедрение результатов исследования

Полученные в ходе исследования результаты внедрены в обучающую программу кафедры терапии института непрерывного профессионального развития с курсами эндокринологии, ультразвуковой и функциональной диагностики ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России, для подготовки ординаторов и врачей разных специальностей и в работу Управления Федеральной службы по надзору в сфере

защиты прав потребителей и благополучия человека по Тюменской области.

Личный вклад автора

Участие автора в диссертационном исследовании заключалось в анализе и сборе литературных данных по теме работы, планировании дизайна исследования, наборе и проведении обследования участников исследования, подготовке биоматериала для лабораторного этапа работы, анализе и обобщении полученных данных, статистической обработке результатов исследования, а также в подготовке статей и докладов для обсуждения на конгрессах и конференциях.

Публикации

Материалы диссертационной работы опубликованы в 1 4 научных публикациях, в их числе 5 статей опубликованы в журналах, включенных в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий» Высшей Аттестационной Комиссии при Министерстве образования и науки Российской Федерации. В соавторстве опубликовано учебное пособие «Дефицит витамина Б у взрослых» для ординаторов по специальности 31.08.53 - «Эндокринология», утвержденное учебно-методическим объединением образовательных организаций от 21.03.2019.

Объем и структура

Диссертация изложена на 130 страницах печатного текста, состоит из введения, пяти глав, включающих обзор литературы, материалов и методов, трех глав собственных результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, приложения, списка сокращений и условных обозначений и списка литературы. Работа иллюстрирована в 12 таблицах и 33 рисунках. Библиографический список включает 182 наименования, в том числе 41 отечественное и 141 зарубежное.

Благодарность

Выражаем искреннюю признательность и глубокую благодарность д.м.н., профессору, врачу-эндокринологу высшей квалификационной категории ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России Рожинской Людмиле Яковлевне за идею и вдохновение, а также неоценимую помощь и всестороннюю поддержку на всех этапах выполнения диссертационного исследования.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Длительное время низкий статус витамина Б ассоциировался исключительно с патологией опорно-двигательного аппарата, как у детей, так и взрослых. Однако в последние несколько десятилетий, ученые из разных областей медицинской науки кардинально изменили вектор научных исследований в данной области. В настоящее время роль витамина Б не ограничивается лишь участием в поддержании здоровья костной ткани, «неклассические» эффекты расширяют спектр биологической активности витамина Б и его влияние на состояние здоровья человека.

1.1. Определение, синтез, метаболизм и основные эффекты витамина D

Витамин D - стероидный прогормон (секостерол), активация которого происходит путем двухступенчатого гидроксилирования промежуточных производных. Витамин Б по своему химическому строению представляет собой достаточно большую группу биологически малоактивных форм (холекальциферол (Б3), эргокальциферол (Б2), дигидротахистерол, люмистерол и другие). Наибольшее биологическое значение из которых имеют две молекулы стероидных прогормонов D2 и D3. В продуктах питания витамин D в основном представлен в виде эргокальциферола или витамина Б2. Тогда как при взаимодействии ультрафиолетового (УФ) излучения с кожными покровами образуется холекальциферол, или витамин D3. Структурные различия не влияют на метаболизм витамина Б, и обе формы проходят основные этапы обмена. Основная цель метаболизма витамина D в организме человека подчинена образованию наиболее активной формы витамина Б (Б-гормона) - 1,25(ОН)2Б (кальцитриола), синтез которого заключается в ферментном, поэтапном гидроксилировании промежуточных форм. Именно он на основании конечных биологически активных эффектов считается подлинной гормональной формой витамина Б.

Процесс синтеза витамина D в организме человека осуществляется несколькими путями. Вклад продуктов питания (морская рыба, говяжья печень, молочные продукты, сыры, желтки яиц и другие) в экзогенное обеспечение витамином D составляет не более 30% и осуществляется в форме предшественника 25(OH)D - эргокальциферола. Из пищи витамин D2 поступает в желудочно-кишечный тракт в лимфатическую систему, в составе хиломикронов, образующихся при взаимодействии витамина D c таурохолевой кислотой. Всасывание эргокальциферола, в основном, происходит при обязательном присутствии желчных кислот в тощей и двенадцатиперстной кишках. Затем витамин D2 с током крови достигает печени для прохождения основных этапов метаболизма [23].

Значительно больший вклад имеет эндогенный путь обеспечения организма витамином D. Синтез его начинается с 7-дегидрохолестерина - предшественника холекальцифирола, который повсеместно присутствует во всех трех слоях человеческой кожи, а в наибольшем количестве - в глубоких слоях эпидермиса: слое базальных и шиповатых клеток. Первый этап синтеза происходит под влиянием средневолнового УФ-излучения спектра типа В (280-315 нм длина волны) (UVB), при физиологической температуре тела в результате основного процесса фотохимической реакции раскрытия стероидного ядра B кольца, индуцированного теплом. В глубоких слоях эпидермиса 7-дигидрохолестерол изомеризируется, превращаясь в витамин D3, а также в биологически неактивные соединения - люмистерол, тахистерол и другие. Данные фотопродукты солнечного излучения, не участвующие в метаболизме кальция, синтезируются во время продолжительного нахождения под солнечным УФ-излучением, таким образом препятствуя индуцированной солнечной активностью интоксикацией витамином D [90, 149]. Выработка кожей витамина D3 зависит от множества различных факторов: от пигментации кожных покровов, использования закрытой одежды и солнцезащитных кремов, а также времени дня, времени года, широты, высоты и загрязненности воздуха [92]. Увеличение угла падения солнечных лучей

в зимнее время года, ранним утром или поздним вечером является причиной более длинного пути солнечных В-фотонов УФ-излучения, проходящих через озоновый слой, который поглощает их. Это, во-первых, объясняет факт, что у проживающего населения, в территориях выше и ниже 35 широты зимой в коже практически не вырабатывается витамин D [135, 176]. Во-вторых, отвечает на вопрос, почему на экваторе и в дальних северных и южных регионах мира летом, где солнце светит почти 24 часа в сутки, синтез витамина D происходит только между 10 часами утра и 15 часами дня [93, 157]. Подобным образом в крупных мегаполисах, таких как Лос-Анджелес, Калифорния, Мехико, где высокий уровень диоксида азота и озона, люди получают мало витамина D3, вырабатываемого В-фотонами УФ-излучения [91, 94]. Помимо этого, возраст, характер питания, прием некоторых медикаментозных препаратов, наличие заболеваний, влияющих на метаболизм витамина D, количество жировой ткани в организме, патология желудочно-кишечного тракта [91, 72, 181] также влияют на уровень обеспеченности витамином D. Следующим этапом синтеза витамина D3 является, его высвобождение из базальной мембраны эпидермиса и перенос в кожную капиллярную сеть с помощью связывающего витамин D белка (DBP -Vitamin-D-blinding protein) [90, 91]. Витамин D включается в состав хиломикронов, которые выбрасываются в лимфатическую систему и поступают в венозную кровь, где он соединяется со связывающими витамин D-белками и липопротеинами, поступающими в печень [91, 97].

Как эргокальциферол, так и холекальциферол биологически инертны. Для активации и преобразования их в гормональную форму витамина D они должны пройти два этапа биохимического превращения. Первый этап преобразования витамина D2 и витамина D3 происходит благодаря содержащемуся в печени ферменту 25-гидроксилазы и заключается в выработке основного циркулирующего метаболита витамина D - 25(OH)D (кальцидиола). Данная форма витамина D депонируется в мышечной и жировой тканях лишь частично, в основном же она транспортируется по кровеносному руслу в почки, где

начинается следующая ступень D-метаболизма. Второй этап осуществляется в проксимальных почечных канальцах, где 25(OH)D подвергается дальнейшему гироксилированию под влиянием фермента 25(ОЩО-1а-гидроксилазы (CYP27B1), завершаясь синтезом секостероида - D-гормона. Почечный этап превращения витамина D находится под жестким контролем - усиливается паратироидным гормоном (ПТГ), гипокальцемией и гипофосматемией и ингибируется гиперфосфатемией, фактором роста фибробластов-23 и самим 1,25(OH)2D. Скорость образования кальцитриола в организме взрослого здорового человека составляет около 0,3-1,0 мкг/сут. Известно множество экстраренальных точек синтеза 1,25(OH)2D, данная форма способна синтезироваться в различных органах желудочно-кишечного тракта (поджелудочная железа, желудок, толстый кишечник), в некоторых слоях эпидермиса, эндотелии сосудов, а также в клетках крови (макрофагах) и плаценте, что может свидетельствовать в пользу ауто- и паракринной функциях витамина D

[23].

Механизм действия витамина D внутриклеточно изучен достаточно полно. Он свободно проходит в цитоплазму клетки, где связывается со своим белковым рецептором (Vitamin D receptor - VDR). Эффекты 1,25(OH)2D на клеточном уровне реализуются либо путем изменения скорости ферментативного катализа метаболических реакций, либо синтеза внутриклеточных ферментов, хотя сам D-гормон не является ни коферментом, ни ферментом, ни одной известной на сегодняшней день реакции. В ядре витамин D активирует гены, кодирующие его эффекты и транспортную РНК, переносит информацию на рибосомы цитоплазмы клеток для проявления геномных и негеномных эффектов в различных органах и тканях. Метаболизм витамина D завершается 24-гидроксилазой (CYP24), в ходе которого осуществляется процесс перехода активной формы в водорастворимую, биологически неактивную кальцитроевую кислоту, экскретирующуюся с желчью

[51, 91].

Паратиреоидный гормон является основным регулятором образования кальцитриола в проксимальных почечных канальцах, на уровень которого влияет состояние кальций-фосфорного метаболизма в целом. Кроме этого, стимулирующим влиянием обладает целый спектр биологически активных веществ, таких как соматотропный и лактотропный гормоны, гонадостероиды и кальцитонин. Гормоны коры надпочечников, синтетические аналоги кальцитриола, а также некоторые ростовые факторы (например, фактор роста фибробластов) и лекарственные средства (глюкокортикостероиды, противосудорожные средства и другие) оказывают ингибирующее действие на образование 1,25(ОН)2Б [39, 58, 91]. Но, несмотря на вариабельную концентрацию Б-гормона в сыворотке крови и зависимость от множества факторов, именно он является основным и наиболее активным метаболитом витамина D.

Как уже отмечалось выше, витамин D, подобно другим стероидам, выполняет большинство из своих физиологических функций по пути регуляции генной транскрипции через близкородственные ядерные рецепторы витамина (VDR) в различных органах и тканях, активируя их витамин Б, играет роль транскрипционного фактора, контролирующего экспрессию большого количества генов [43, 60]. Уже получены данные о наличии рецепторов к витамину D более чем в 40 видах клеток, чем можно объяснить многообразие биологических эффектов витамина D, при активном взаимодействии с которыми осуществляется контроль над 3-5% генома человека [43, 51, 58].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Авдеева Валерия Александровна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агуреева О.В., Жабрева Т.О., Скворцова Е.А. и другие // Анализ Уровня Витамина Б В Сыворотке Крови Пациентов В Ростовской Области // Остеопороз и остеопатии № 2/2016, С. 47

2. Албулова Е.А., Парфенов А.И., Дроздов В.Н. // Обмен витамина Б и его активных метаболитов при целиакии. // Клиническая гастроэнтерология, 2010. № 3.С. 15-17.

3. Батурин А.К. // Состояние питания и пути его оптимизации. Федеральные и региональные аспекты. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Здоровое питание - здоровая нация». 2009. Т. 2. С. 89-90.

4. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Королева Е.А. // Альфакальцидол в коррекции фосфорно-кальциевого обмена у больных с хронической болезнью почек // РМЖ №7, от 02.04.2008 стр. 463-466

5. Вербовой А.Ф., Шаронова Л.А., Вербовая Н.И. и другие // Содержание витамина Б3 и показатели метаболизма костной ткани у мужчин с сахарным диабетом 2 типа // Остеопороз и остеопатии 2014;(1). № 17. С. 8-10

6. Громова О.А. Торшина И.Ю., Захарова И.Н. и другие // О дозировании витамина Б у детей и подростков // Вопросы современной педиатрии. — 2015. — Т. 14. — С. 38-47.

7. Дедов И.И., Мазурина Н.В., Огнева Н.А. и другие // Нарушения метаболизма витамина Б при ожирении // Ожирение и метаболизм. 2011. № 2. С. 3-10.

8. Дрыгина Л.Б., Дорофейчик-Дрыгина Н.А., Прохорова О.В. // Статус витамина Б при формировании остеодефицита у пожарных МЧС России // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. 2013.№ 3. М. 5-9.

9. Захарова И.Н. // Обеспеченность витамином D и коррекция его недостаточности у детей раннего возраста в Российской Федерации // Практическая медицина. - 2017. - Т 5, № 106. - С. 22-28.

10. Захарова И.Н., Творогова Т.М., Громова О.А. и другие // Недостаточность витамина D у подростков: результаты круглогодичного скрининга в Москве // Педиатрическая фармакология. 2015; 12 (5): 528-531. doi: 10.15690/pf.v12i5.1453 (In Russian)

11. Захарова И.Н. и др. // Недостаточность витамина D у детей раннего возраста в России: результаты многоцентрового когортного исследования РОДНИЧОК (2013-2014 гг.) // Вопросы современной педиатрии. - 2014. - №. 13 (6). - С. 30-34.

12. Инструкция по применению препарата Аквадетрим. Доступно по интернет ссылке https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_24362.htm (последнее обращение 20.10.2019)

13. Карлович Н.В., Мохорт Т.В, // Витамин D, паратгормон и хроническая болезнь почек //, Лечебное Дело, № 4 (50), 2016: 73-79

14. Каронова Т.Л., Гринева Е.Н., Никитина И.Л. и другие // Уровень обеспеченности витамином D у жителей северо-западного региона РФ (г. Санкт-Петербург и г. Петрозаводск) // Остеопороз и остеопатии №3, 2013, стр. 3-7 .

15. Каронова Т.Л., Гринева Е.Н., Михеева Е.П. и соавт. // Уровень витамина D и его взаимосвязь с с количеством жировой ткани и содержанием адипоцитокинов у женщин репродуктивного возраста // Проблемы эндокринологии. — 2013. — Т.58. №6. — С.19—24.

16. Каронова Т.Л., Глоба П.Ю., Андреева А.Т. и другие // Уровень обеспеченности витамином D и композиционный состав тела у спортсменов // Остеопороз и остеопатии. 2016;(2): С. 43

17. Каронова Т. Л. // Метаболические и молекулярно-генетические аспекты обмена витамина D и риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. Дисс. доктора медиц. наук, г. Санкт-Петербург, 2014, С. 338

18. Лайкам К.Э. // Государственная система наблюдения за состоянием питания населения // Федеральная служба государственной" статистики. - 2014. URL:http://www.gks.ra/free_doc/new_site/rosstat/smi/food_1-06_2.pdf (In Russian)

19. Мальцев, С. В., Шакирова Э. М., Сафина Л. З. и другие // Оценка обеспеченности витамином D детей и подростков // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. - 2014. - Т. 93, № 5. - С. 32-38.

20. Малявская С.И., Кострова Г.Н., Голышева Е.В. и другие // Обеспеченность витамином D и коррекция его дефицита в различных возрастных группах населения арктической зоны РФ/Практическая медицина №5 (106) сентябрь 2017; С.41-44.

21. Малявская С.И., Кострова Г.Н., Лебедев А.В. и другие. // Уровни витамина D у представителей различных групп населения города Архангельска/ Экология человека 2018.01; С. 60-64.

22. Маркова Т.Н., Марков Д.С., Маркелова Т.Н. и другие. // Распространенность дефицита витамина D и факторов риска остеопороза у лиц молодого возраста // Вестник Чувашского университета. - 2012. - №3. - С. 441445.

23. Никитина И.Л., Каронова Т.Л., Гринёва Е.Н. // Дефицит витамина Д и здоровье. // Журнал Артериальная гипертензия. Том 16 №3, 2010; стр. 277-281

24. Никитина И.Л., Тодиева А.М., Каронова Т.Л. и другие// Взаимосвязь уровня витамина Б, содержания адипоцитокинов и метаболических нарушений у детей с ожирением // Бюл. ФЦСКЭ им. В.А.Алмазова. 2013; 20 (3): 37-46.

25. Никитинская О.А., Торопцова Н.В. // Социальная программа «Остеоскрининг Россия» в действии // Фарматека. 2012;6:90-3.

26. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. Методические рекомендации:—М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2009.—36

27. Нурлыгаянов Р.З., Сыртланова Э.Р. // Распространенность дефицита витамина Б у лиц старше 50 лет, постоянно проживающих в республике Башкортостан, в период минимальной инсоляции, Журнал Остеопороз И Остеопатии №3, 2012; стр.7-9.

28. Нурлыгаянов Р.З., Сыртланова Э.Р. // Исследование уровня витамина Б у лиц, проживающих в республике Башкортостан, в период максимальной инсоляции //Остеопороз и остеопатии №3/2016, стр. 48

29. Оглоблин Н.А., Спиричев В.Б., Батурин А.К. // О потреблении населением России кальция с пищей // Вопросы питания. — 2005. — № 5. — С. 14-17

30. Петрушкина А.А., Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я. // Эпидемиология дефицита витамина Б в Российской Федерации. // Остеопороз и остеопатии. — 2018. — Т. 21. — N03. — С.15-20.

31. Пигарова Е.А., Бородич Т.С., Дзеранова Л.К. и другие. // Пилотное исследование эффективности и безопасности применения высокой пероральной дозы колекальциферола в коррекции дефицита витамина Б. II Всероссийский конгресс «Иновационный технологии в эндокринологии» с участием стран СНГ, 25-28 марта 2014 года, Москва.

32. Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е. и другие // Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина Б у взрослых Том 62, № 4, 2016 г. с. 60-84

33. Полуэктова А.Ю., Мартынова Е.Ю., Фатхутдинов И.Р. и другие. // Генетические особенности чувствительности к витамину Б и распространенность дефицита витамина Б среди пациентов поликлиники. РМЖ. Мать и дитя. 2018;1(1):11-17.

34. Руководство по остеопорозу. Под ред. Л.И. Беневоленской. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. С.263.

35. Руяткина Л.А., Руяткин Д.С., Исхакова И.С., и другие. // Витамин Б у постменопаузальных женщин г. Новосибирска с различным состоянием углеводного обмена/ Бюллетень сибирской медицины, 2014, том 13, № 2, с. 4248

36. Сенько О.В, Дзюба Д.С. // Метод статистической верификации регрессионных моделей, основанный на перестановочных тестах. Дипломная работа. Москва, 2014. 40 с.

37. Спасич Т.А., Лемешевская Е.П., Решетник Л.А. и др. // Гигиеническое значение дефицита витамина Б у населения Иркутской области и пути его профилактики // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2014. - Т. 100. - N0 6. - С. 4447

38. Филатова Т. Е., Давыдов В. В., Низов А. А. и другие. // Обеспеченность витамином Б пациентов с сахарным диабетом 2 типа и избыточным весомз проживающих в Рязанской области/Сахарный диабет - пандемия XXI. Сборник тезисов VIII (XXV) Всероссийского диабетологический конгресс с международным участием. ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России; ОО «Российская ассоциация эндокринологов». 2018, С. 100.

39. Шварц Г.Я. // Остеопороз, падения и переломы в пожилом возрасте: роль Д-эндокринной системы // Рус. мед. журн. — 2008. — Т. 17, № 10. — С. 660669.

40. Шилин Д.Е. // Витамин-гормон D в клинике XX I века: плейотропные эффекты и лабораторная оценка (Лекция) // Клиническая лабораторная диагностика. - 2010. - № 12. - C .1 - 8.

41. Шилин Д.Е. // Дефицит кальция и другие факторы риска остеопоротических переломов по критериям FRAX (В03,2008) у населения России и Казахстана: предварительные результаты международного пилотного проекта // Терапевтич. вестник. 2010; 2:401.

42. Adami S., Viapiana O., Gatti D. et al. // Relationship between serum parathyroid hormone, vitamin D sufficiency, age, and calcium intake // Bone. 2008; 42 (2): 267-270.

43. Adams J.S., Hewison M. // Update in vitamin D //. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 471-8.

44. AlQuaiz A.M., Mujammami M., Kazi, A. et al. //Vitamin D cutoff point in relation to parathyroid hormone: a population based study in Riyadh city, Saudi Arabia. // Arch Osteoporos 2019; 14: 22. 45. André G. Uitterlinden, Huibert A. P., Huibert Burger, et al. // A large-scale population-based study of the association of vitamin D receptor gene polymorphisms with bone mineral density// Journal of Bone and Mineral Researc Volume 11, Issue 9 September 1996. Pages 1241-1248,

46. Arnson Y., Amital H., Shoenfeld Y. // Vitamin D and autoimmunity: new etiological and therapeutic considerations // Ann. Rheum. Dis. 2007; 66: 1137-1142.

47. Aspray T.J., Bowring C., Fraser W. et al. National Osteoporosis Society Vitamin D Guideline Summary. Age Ageing. 2014; 43 (5): 592-5

48. Bailey R.L., Dodd K.W., Goldman J.A. et al // Estimation of total usual calcium and vitamin D intakes in the United States. J Nutr. 2010 Apr; 140(4):817-22.

49. Barton D. // Vitamin D // — 2008. — [Электронный ресурс]. — Режим доступа: www.cancernetwork.com/display/article.

50. Bettica P., Bevilacqua M., Vago T. et al // High prevalence of hypovitaminosis D among free-living postmenopausal women referred to an osteoporosis outpatient clinic in Northern Italy for initial screening// Osteoporos Int. — 1999. — Vol.9. — P. 226—229.;

51. Bikle D. // Nonclassic actions of vitamin D // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2008. — Vol. 94, № 1. — Р. 26-34.

52. Bischoff-Ferrari H.A., P. Burckhardt K. Quack-Loetscher B. et al. // Vitamin D deficiency: Evidence, safety, and recommendations for the Swiss population. Report written by a group of experts on behalf of the Federal Commission for Nutrition (FCN) 2012.

53. Bischoff-Ferrari H.A., Dawson-Hughes B., Staehelin H.B. et al. // Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009; 339:b3692.

54. Bischoff-Ferrari H.A., Willet W.C., Wong J.B. et al. // Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2009 Mar 23;169(6):551-61. doi: 10.1001/archinternmed.2008.600.

55. Blalock S.J., Currey S.S., DeVellis R.F. et al. // Using a short food frequency questionnaire to estimate dietary calcium consumption: a tool for patient education. // Arthritis Care Res. - 1998. - Vol. 11(6). - pp. 479-484.

56. Bolland M.J, Grey A., Avenell A. // Effects of vitamin D supplementation on musculoskeletal health: a systematic review, meta-analysis, and trial sequential

analysis / The Lancet. Diabetes Endocrinol, volume 6, issue 11, November 01, 2018; p. 847-858

57. Boonen S., Lips P., Bouillon R. et al. // Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with vitamin D supplementation: evidence from a comparative metaanalysis of randomized controlled trials // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92, № 4. — P. 1415-1423.

58. Bouillon R., Carmeliet G., Verlinden L. et al. // Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice // Endocrine Rev. — 2008. — Vol. 29, № 6. — P. 726-776.

59. Bromage S., Rich-Edwards J. W., Tselmen D., et al // Seasonal Epidemiology of Serum 25-Hydroxyvitamin D Concentrations among Healthy Adults Living in Rural and Urban Areas in Mongolia; Nutrients 2016, 8, 592, P. 2-14

60. Byrdwell W.C., DeVries J., Exler J., et al. // Analyzing vitamin D in foods and supplements: methodologic challenges. Am J Clin Nutr 2008; 88: 554-77.

61. Calvo M.S., Whiting S.J., Barton C.N. // Vitamin D fortification in the United States and Canada: current status and data needs. Am J Clin Nutr 2004;80:1710S-6S

62. Cannell J.J., Hollis B.W. // Use of vitamin D in clinical practice // Alternative Medicine. — 2008. —Vol. 13(1). — P. 6-20.

63. Chapuy MC., Preziosi P., Maamar M. et al. // Prevalence of vitamin D insufficiency in an adult normal population// Osteoporos Int. —1997. — Vol.7. — P.439—443.

64. Chen TC, Chimeh F, Lu Z. et al. // Factors that influence the cutaneous synthesis and dietary sources of vitamin D // Arch Biochem Biophys. 2007 Apr 15; 460(2):213-7.

65. Chen TC. // Photobiology of vitamin D. In: Holick MF, ed. Vitamin D physiology, molecular biology, and clinical applications. // Clifton, NJ: Humana Press, 1998:17-37.

66. Chiu K.C., Chu A., Go V.L.W. et al. // Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and ß cell dysfunction // Am. J. Clin. Nutr. — 2004. — Vol. 79, № 5. — P. 820-825.

67. Cranney A., Horsley T., O'Donnell S. et al // Effectiveness and safety of vitamin D in relation to bone health // Evid Rep Technol Assess (Full Rep). 2007 Aug;(158):1-235.

68. Danescu L. G., Levy S., Levy J. // Vitamin D and diabetes mellitus // Endocrine. 2009; 35: 11-17.

69. Davis C.D., Hartmuller V., Freedman M. et al. // Vitamin D and cancer: current dilemmas and future needs // Nutr. Rev. — 2007. — Vol. 65. — P. 71-74.

70. Dawson-Hughes B., Mithal A., Bonjour J.P. et al. // IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults // Osteoporos.Int. 2010; 21 (7): 11511154.

71. Diehl J.W., Chiu M.W. // Effects of ambient sunlight and photoprotection on vitamin D status // Dermatol. Ther. 2010 Jan-Feb;23(1):48-60.

72. Dietary supplement fact sheet: vitamin D. Office of dietary supplements. National Institutes of Health, Maryland, USA. — 2009. — [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http:/dietary-supplements. info.nih.gov./factsheets/vitamin.asp.

73. Ding et al. // Vitamin D signalling in adipose tissue / // British Journal of Nutrition. - 2012. - Vol. 108, № 11. - P. 1915-1923.

74. Dobnig H., Pilz S., Scharnagl H. et al. // Independent association of low serum 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin d levels with all-cause and cardiovascular mortality. // Arch. Intern. Med. 2008; 168: 1340-1349.

75. Dudenkov D.V., Yawn, S.S. // Changing incidence of serum 25-hydroxyvitamin D values above 50 ng/mL: A 10 year population based study // Mayo Clin. Proc. — 2015. — Vol. 90. — P. 577-586.

76. Fisher L. // Vitamin D and Parathyroid Hormone in Outpatients With Noncholestatic Chronic Liver Disease // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2007. - Vol. 5, № 4. - P. 513-520.

77. Forman J. P., Giovannucci E., Holmes M. D., et al. // Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and risk of incident hypertension // Hypertension. 2007; 49: 1063-1069.

78. Garland C. F., Gorham E. D., Mohr S. B., et al. // Vitamin D for cancer prevention: global perspective. // Ann. Epidemiol. 2009; 19: 468-483.

79.Ginde A. A., Scragg R., Schwartz R. S., et al. // Prospective study of serum 25-hydroxyvitamin d level, cardiovascular disease mortality, and all-cause mortality in older U. S. Adults. // Am. Geriatr.Soc. 2009; 57: 1595-1603.

80. Giovannucci E., Liu Y., Hollis B. W. et al. // 25-hydroxyvitamin D and risk of myocardial infarction in men: A prospective study // Arch. Intern. Med. 2008; 168: 1174-1180.

81. Glendenning P., Zhu K., Inderjeeth C. et. al. // Effects of three-monthly oral 150,000 IU cholecalciferol supplementation on falls, mobility, and muscle strength in older postmenopausal women: a randomized controlled trial //J Bone Miner Res. 2012 Jan;27(1):170-6.

82. Gómez de Tejada Romero M.J., Sosa Henríquez M., Del Pino Montes J., et al. // Position document on the requirements and optimum levels of vitamin D // Rev Osteoporos Metab Miner 2011 3;1:53-64.

83. Grineva E.N., Karonova T., Micheeva E. et al // Vitamin D deficiency is a risk factor for obesity and diabetes type 2 in women at late reproductive age// Aging. — 2013. — Vol.5(7). — P.575—581.

84. Heaney R.P. // Vitamin D in health and disease //Clin J Am SocNephrol. — 2008. — Vol.3. — P.1535—1541.

85. Hilger J., Friedel A., Herr R. et al. // Systematic Review. A systematic review of vitamin D status in populations worldwide // British Journal of Nutrition. 2014. Vol. 111(01). P. 23-45.

86. Holick MF. // Editorial: the parathyroid hormone D-lemma // J. Clin. Endocrinol/ Metab 2003;88:3499-500

87. Holick M.F. // High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health // Mayo Clin Proc. 2006 Mar;81(3):353-73.

88. Holick M.F. // The D-batable parathyroid hormone plateau // Am J Med 2011;124(12):1095-6.

89. Holick, M.F. // The D-Lightful Vitamin D for Child Health // Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. - 2012. - Vol. 36, № 1. - P. 9-19.

90. Holick M.F. // Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular disease. // Am J Clin Nutr. 2004;80(6, suppl):1678S-1688S

91. Holick M. F. // Vitamin D deficiency. // N. Engl. J. Med. 2007; 357: 266-281.

92. Holick M.F. // Vitamin D deficiency in 2010: health benefits of vitamin D and sunlight: a D-bate // Nat Rev Endocrinol 2011; 7:73-5.

93. Holick M.F. // Vitamin D: extraskeletal health // Rheum Dis Clin North Am. 2012;38(1):141-160.

94. Holick M.F., Chen T.C., Lu Z,. et. al // Vitamin D and skin physiology: a D-lightful story // J Bone Miner Res. 2007;22(suppl 2): V28-V33.

95. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A., et al. // Controversy in clinical endocrinology: guidelines for preventing and treating vitamin D deficiency and insufficiency revisited // J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1153-8.

96. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A. et al. // Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96 (7): 1911-1930.,

97. Hossein-nezhad A, Holick M.F. // Optimize dietary intake of vitamin D: an epigenetic perspective // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2012;15(6):567-579.

98. Hovsepain S., Amini M., Aminorroaya A et.al. // Prevalence of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline // J. Clin. Metab. - 2011. - Vol. 96. - P.1911-1930

99. Hosseinpour F, Ellfolk M, Norlin M, et al. // Phenobarbital suppresses vitamin D3 25-hydroxylase expression: a potential new mechanism for drug-induced osteomalacia // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2007;357(3):603-7.

100. Huang Y. et al. // Lipoprotein lipase links vitamin D, insulin resistance, and type 2 diabetes: a cross-sectional epidemiological study [Electronic resource] /// Cardiovascular Diabetology. - 2013. - Vol. 12, № 17.

101. Institute of Medicine, Food and Nutrition Board. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington, DC: National Academy Press, 2010. P 662.

102. Isaia G., Giorgino R., Rini G.B. et al. // Prevalence of hypovitaminosis D in elderly women in Italy: clinical consequeces and risk factors // Osteoporos Int. — 2003. — Vol. 14. — P. 577—582.

10. Jared P. R. // Vitamin D status and cardiometabolic risk factors in the United States adolescent population // Pediatrics. — 2009. — Vol. 124. — P. 371-379.

104. Jääskeläinen T., Itkonen S.T., Lundqvist A. et al. // The positive impact of general vitamin D food fortification policy on vitamin D status in a representative adult Finnish population: evidence from an 11-y follow-up based on standardized 25 -hydroxyvitamin D data // Am J Clin Nutr. 2017 Jun;105(6):1512-1520

105. Jolliffe D.A., Hanifa Y., Witt K.D., et al. // Environmental and genetic determinants of vitamin D status among older adults in London, UK. // J Steroid Biochem Mol Biol. 2016 Nov; 164:30-35.

106. Kanis J.A., Burlet N., Cooper C. et al. // European guideline for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women // Osteoporos Int. — 2008. — Vol. 19, № 4. — P. 399-428.

107. Kate A.W., Berry D.L., Roberts A.S. et al. // Vitamin D status and muscle function in post-menarchal adolescent girls // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2008. — Vol. 94. — P. 2559-2563.

108. Katrinaki M, Kampa M, Margioris A. et al // Vitamin D levels in a large Mediterranean cohort: reconsidering normal cut-off values // Hormones (Athens) 2016; 15: 205-223

109. Kaoru U.; Naoko M.; Jun H. et al. // Association Between Serum Vitamin D and All-Cause and Cause-Specific Death in a General Japanese Population // Circulation Journal Vol.81, September 2017; p. 1315-1321.

110. Kendrick J., Targher G., Smits G. et al. // 25-hydroxy vitamin D deficiency is independently associated with cardiovascular disease in the Third National Health and Nutrition Examination Survey // Atherosclerosis. 2009; 205: 255-260.

111. Khaw K.T., Stewart A.W., Waayer D. et al. // Effect of monthly high-dose vitamin D supplementation on falls and non-vertebral fractures: secondary and post-

hoc outcomes from the randomised, double-blind, placebo-controlled ViDA trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Jun; 5(6):438-447

112. Kilicarslan A., Aslan A.C., Gezgen G. // The role of vitamin D deficiency in parathyroid hormone levels // Turk. J. Med. Sci. 2013; 43 (3): 368-372.

113. Kitazawa S, Kajimoto K, Kondo T. et.al. // Vitamin D3 supports osteoclastogenesis via functional vitamin D response element of human RANKL gene promoter // J Cell Biochem. 2003; 89(4):771-777.

114. Kumar G.T., Chugh R., Eggersdorfer M. // Poor Vitamin D Status in Healthy Populations in India: A Review of Current Evidence // Int. J. Vitam. Nutr. Res., 85 (3 - 4), 2015, 185 - 201

115. Lagunova Z. et al. // The dependency of vitamin D status on body mass index, gender, age and season. / // Anticancer research. - 2009. - Vol. 29, № 9. - P. 37133720.

116. Lapatsanis D., Moulas A., Cholevas V. et al. // Vitamin D: a necesssity for children and adolescents in Greece// Calcif Tissue Int.-2005. — Vol.77. — P.348— 355.

117. Lips P., Cashman K.D., Lamberg-Allardt C. et al // Management of endocrine disease: Current vitamin D status in European and Middle East countries and strategies to prevent vitamin D deficiency; a position statement of the European Calcified Tissue Society // Eur J Endocrinol. 2019 Feb 1. P. 23-54.

118. Leidig-Bruckner G., Roth H.J., Bruckner T. et al. // Are commonly recommended dosages for vitamin D supplementation too low? Vitamin D status and effects of supplementation on serum 25-hydroxyvitamin D levels--an observational study during clinical practice conditions. // Osteoporos Int. 2011 Jan;22(1):231-40.

119. Leung R.Y., Cheung B.M., Nguyen U.S. et.al // Optimal vitamin D status and its relationship with bone and mineral metabolism in Hong Kong Chinese // Bone. 2017 Apr;97:293-298.

120. Looker A.C., Pfeiffer C.M., Lacher D.A., et.al //Serum 25-hydroxyvitamin D status of the US population: 1988-1994 compared with 2000-2004 //Am J Clin Nutr 2008;88:1519-27

121. Lu Z., Chen T.C., Zhang A. et.al // An evaluation of the vitamin D3 content in fish: Is the vitamin D content adequate to satisfy the dietary requirement for vitamin D // J Steroid Biochem Mol Biol. 2007; 103:642-4.

122. Malabanan A., Veronikis I.E., Holick M.F. // Redefining vitamin D insufficiency // Lancet 1998; 351: 805-6

123. Malesa-Ciecwierz M., Usydus Z. // Nutrition. Vitamin D: can fish food-based solutions be used for reduction of vitamin D deficiency in Poland // 2015 Jan; 31(1):187-92.

124. Marium Ilahi, Laura A.G. Armas, Robert P. Heaney // Pharmacokinetics of a single, large dose of cholecalciferol // Am J Clin Nutr 2008;87:688 -91

125. Mattila P.H., Piironen V.I., Uusi-Rauva E.J., et al. // Vitamin D contents in edible mushrooms // J Agric Food Chem 1994;42:2449-53.

126. Matsunuma A. et al // Leptin attenuates gene expression for renal 25-hydroxyvitamin D3-1a-hydroxylase in mice via the long form of the leptin receptor // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 2007. - Vol. 463, № 1. - P. 118-127.

127. Maxi X.M., Chen Y., Camargo C.A. et. al. // Cross-sectional and prospective cohort study of serum 25-hydroxyvitamin D level and obesity in adults: The HUNT Study // Am. J. Epidemiol. - 2012. - Vol. 175, N 10. P. 1029-1036.

128. McGill A.T.et al. // Relationships of low serum vitamin D3with anthropometry and markers of the metabolic syndrome and diabetes in overweight and obesity [Electronic resource] // Nutrition Journal. - 2008. - Vol. 7, № 4. - Available at: https://doi.org/10.1186/1475-2891-7-4

129. McKee A., Lima Ribeiro S.M., Malmstrom T.K. et.al // Screening for Vitamin D Deficiency in Black Americans: Comparison of Total, Free, Bioavailable 25 Hydroxy Vitamin D Levels with Parathyroid Hormone Levels and Bone Mineral Density // J Nutr Health Aging. 2018;22(9):1045-1050.

130. Meekins M.E., Oberhelman S.S., Lee B.R. et al. // Pharmacokinetics of daily versus monthly vitamin D3 supplementation in non-lactating women // Eur J Clin Nutr. 2014 May; 68(5): 632-634.

131. Mithal A. // Treatment of vitamin D deficiency // Endocrine case management ICE/ENDO 2014 Meet-th- professor, Endocrine society 2014 p.37-39.

132. Munger K.L. Levin L.I., Hollis B.W. et al. // Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis // J. Am. Med. Assoc. — 2006. — Vol. 296, № 23. — P. 2832-2838.

133. Munns, C.F.; Shaw, N.; Kiely, M. et al. // Global consensus recommendations on prevention and management of nutritional rickets // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016, 101, 394-415.

134. Murad H.M., Elamin K.B., Abu Elnour N.O., et al. // The effect of vitamin D on falls: a systematic review and meta-analysis // J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(10):2997-3006.

135. Negri A.L. // Proximal tubule endocytic apparatus as the specific renal uptake mechanism for vitamin D-binding protein/25(OH)D3 complex. // Nephrology. 2006; 11(6):510-515.

136. Norman A.W., Henry H.H. // Vitamin D. In: Bowman BA, Russell RM, eds. // Present Knowledge in Nutrition, 9th ed. Washington DC: ILSI Press, 2006

137. O'Neill C.M., Kazantzidis A, Ryan M.J. et al. // Seasonal changes in vitamin D-effective UVB availability in Europe and associations with population serum 25-Hydroxyvitamin D // Nutrients 2016;8:533.

138. Ortega Anta R.M., González Rodríguez L.G., Navia Lombán B. // Calcium and vitamin D intakes in a representative sample of Spanish women; particular problem in menopause // Nutr Hosp. 2013 Mar-Apr; 28(2): 306-13.

139. Oura P., Auvinen J., Paananen M. et al // Dairy- and supplement-based calcium intake in adulthood and vertebral dimensions in midlife-the Northern Finland Birth Cohort 1966 Study. // Osteoporos Int. 2019 Jan 17.

140. Ovesen L., Brot C., Jakobsen J. // Food contents and biological activity of 25-hydroxyvitamin D: a vitamin D metabolite to be reckoned with // Ann Nutr Metab 2003;47:107-13

141. Ovesen L., Andersen R., Jakobsen J. // Geographical differences in vitamin D status, with particular reference to European countries // Proc Nutr Soc. 2003 Nov;62(4):813-21.

142. Pilz S., Marz W., Wellnitz B. et al. // Association of vitamin D deficiency with heart failure and sudden cardiac death in a large cross-sectional study of patients referred for coronary angiography // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 93: 3927 -3935.

143. Pittas A.G., Dawson-Hughes B., Li T. et al. // Vitamin D and calcium intake in relation to type 2 diabetes in women // Diabetes Care. — 2006. — Vol. 29. — P. 650-656.

144. Pludowski P., Czeslaw D., Jerzy K. et al // Vitamin D Status In Poland, polskie archiwum medycyny wewn^trznej 2016; 126 (7-8), Crp.530-539

145. Priemel M, von Domarus C, Klatte T.O. et al. // Bone mineralization defects and vitamin D deficiency: histomorphometric analysis of iliac crest bone biopsies and circulating 25-hydroxyvitamin D in 675 patients // J Bone Miner Res 2010;25(2):305-12.20

146. Prevalence and Associations of 25-Hydroxyvitamin D Deficiency in US Children: NHANES 2001-2004 // J. Kumar [et al.] // Pediatrics. - 2009. - Vol. 124, № 3. - P. 362-370.

147. Przybelski R., Agrawal S., Krueger D. et al. // Rapid correction of low vitamin D status in nursing home residents // Osteop. Int. — 2008. — 19(11). — P. 16211628.

148. Quaggio P., Tran H., Bhanugopan M. // Vitamin D deficiency remains prevalent despite increased laboratory testing in New South Wales, Australia // Singapore Med. J. - 2014. - Vol.55, N 5. - P.271-280

149.Quesada J. M. // Insuficiencia de calcifediol. Implicaciones para la salud // Drugs of Today. 2009; 45 (Suppl. A): 1-31.

150. Rastelli A.L., Taylor M.E., Gao F. et al. // Vitamin D and aromatase inhibitor-induced musculoskeletal symptoms (AIMSS): a phase II, double-blind, placebocontrolled, randomized trial // Breast Cancer Res. Treat. — 2011. — 129(1). — P. 107-1016.

151. Reis J.P., Muhlen D., Miller E.D. // Relation of 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone levels with metabolic syndrome among US adults // Eur. J. Endocrinol. — 2008. — Vol. 159. — P. 41-48.

152 Rigo J.? Pieltain C., Salle et.al // Enteral calcium, phosphate and vitamin D requirements and bone mineralization in preterm infants // Acta Paediatr. - 2007. Vol. 96, № 7. - P. 969- 974

153. Rizzoli R., Boonen S., Brandi M.L., et al // Vitamin D supplementation in elderly or postmenopausal women: a 2013 update of the 2008 recommendations from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) // Curr Med Res Opin. 2013 Apr;29(4):305-13.

154. Rozhinskaya L.Ya., Pigarova E.A., Dzeranova L.K. et al // Identifying the «cut -off» point of suppression of excessive PTH secretion: method of finding the point of correlation change // Osteoporosis International. Volume 25, supplement 2, April 2014. P.280.

155. Sai A.J., Walters R.W., Fang X. et al. // Relationship between vitamin D, parathyroid hormone, and bone health // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011 Mar.; 96 (3): P. 436-446.

156. Schleck M.L., Souberbielle J.C., Jandrain B. et al. // A Randomized, DoubleBlind, Parallel Study to Evaluate the Dose-Response of Three Different Vitamin D Treatment Schemes on the 25-Hydroxyvitamin D Serum Concentration in Patients with Vitamin D Deficiency // Nutrients. — 2015. — Vol. 7, № 7. — P. 5413-5422.

157. Shimada T., Kakitani M., Yamazaki Y. et al. // Targeted ablation of Fgf23 demonstrates an essential physiological role of FGF23 in phosphate and vitamin D metabolism // J Clin Invest. 2004; 113(4):561-568.

158. Schmid A., Walther B.// Natural Vitamin D Content in Animal Products 2013 American Society for Nutrition // Adv. Nutr. 4: 453-462.

159. Scragg R., Khaw K.T., Toop L. et al // Monthly High-Dose Vitamin D Supplementation and Cancer Risk: A Post Hoc Analysis of the Vitamin D Assessment Randomized Clinical Trial. // JAMA Oncol. 2018 Nov 1;4(11):182-178.

160. Scragg R., Stewart A.W., Waayer D. et al // Effect of Monthly High-Dose Vitamin D Supplementation on Cardiovascular Disease in the Vitamin D

Assessment Study: A Randomized Clinical Trial // JAMA Cardiol. 2017 Jun 1;2(6):608-616

161. Scragg R., Waayer D., Stewart A.W. et al // The Vitamin D Assessment (ViDA) Study: design of a randomized controlled trial of vitamin D supplementation for the prevention of cardiovascular disease, acute respiratory infection, falls and non-vertebral fractures // J Steroid Biochem Mol Biol. 2016 Nov; 164:318-325.

162. Soe H.H., Abas A.B., Than N.N. et al. // Vitamin D supplementation for sickle cell disease // Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jan 20;1:CD010858.

163. Souberbielle JC, Massart C, Brailly-Tabard S. et al. // Prevalence and determinants of vitamin D deficiency in healthy French adults: the VARIETE study // Endocrine. 2016; 53: 543-550.

164. Springbett P., Buglass S., Young A.R. // Photoprotection and vitamin D status // JPhotochem Photobiol B. 2010 Nov 3;101(2):160-8.

165. Steingrimsdottir L., Gunnarsson O., Indridason O.S. et al. //Relationship between serum parathyroid hormone levels, vitamin D sufficiency, and calcium intake // JAMA. 2005; 294: 2336-2341.

166. Thomas S.D. C, Fudge A. N., Whiting M. et al. // The correlation between third-trimester maternal and newborn-serum 25-hydroxyvitamin D in a selected South Australian group of newborn Samples // BMJ Open. 2011. e000236.

167. Torun E. et al. // The clinical and biochemical presentation of vitamin D deficiency and insufficiency in children and adolescents / // Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. - 2013. - Vol. 26, № 5-6. - P. 469-475

168. Uitterlinden A.G., Fang Y., Bergink A.P. et al // The role of vitamin D receptor gene polymorphisms in bone biology // Mol Cell Endocrinol 2002 Nov 29;197(1-2):15-21.

169. USDA 2011. USDA National Nutrient Database for Standard Reference, U.S. Department of Agriculture, Agricultural Research Service. Release 24. Nutrient Data Laboratory Home Page http://www.ars.usda.gov/ba/bhnrc/ndl (последнее обращение 21.10.2019)

170. Valcour A, Blocki F, Hawkins D.M. et al // Effects of age and serum 25-OHvitamin D on serum parathyroid hormone levels // J Clin Endocrinol Metab 1997: 389-399.

171. Vanderwielen R.P.J., Lowik M.R.H., Vandenberg H. et al. // Serum vitamin D concentrations among elderly people in Europe// Lancet. — 1995. — Vol.346. — P.207—210.

172.Viljakainen H.T., Saarnio E., Hytinantti T., et al // Maternal Vitamin D Status Determines Bone Variables in the Newborn. // J ClinEndocrinolMetab, April 2010; 95(4):1749-1757

173. Vitamin D and Rickets, ed. Hocberg. 2003; Р. 291. (series Editor: Savage MO).

174. Von Domarus C., Brown J., Barvencik F. et. al. // How much vitamin D do we need for skeletal health? // Clin. Orthop. Relat. Res. - 2011. - Vol.469, N 11. - P. 17

175. Wacker M., Holick M.F. // Vitamin D — effects on skeletal and extraskeletal health and the need for supplementation // Nutrients. 2013 Jan 10; 5(1):111-48.

176. Webb A.R., Kline L., Holick M.F. // Influence of season and latitude on the cutaneous synthesis of vitamin D3: exposure to winter sunlight in Boston and Edmonton will not promote vitamin D3 synthesis in human skin // J Clin Endocrinol Metab. 1988; 67(2):373-378.

177. Weiwen Chen, Xiaode Zhang, Hanmin Wang, et al // The epidemic investigation of serum 25-hydroxy vitamin D levels in the adults in Qujing area of Yunnan province in China //Int J Clin Exp Pathol 2015;8(8):9597-9601

178. World Health Organization: Report of the Meeting on the Prevention of Infertility at the Primary Health Care Level. WHO, Geneva 1983, WHO/MCH/1984

179. Wortsman J., Matsuoka L.Y., Chen T.C., et. al // Decreased bioavailability of vitamin D in obesity // American Journal of Clinical Nutrition. 2000;72(3):690-3.

180. Xiaoning Yan, Jasmine S. Thomson, Ruibao Zhao, et al // Vitamin D Status of Residents in Taiyuan, China and Influencing Factors // Nutrients 2017, 9, 898; doi:10.3390/nu9080898, p. 2-10

181.Yetley E.A. // Assessing the vitamin D status of the US population //Am J. Clin. Nutr. — 2008. — Vol. 88. — P. 558-564.

182. Zgaga L., Theodoratou E., Farrington S.M. et.al. // Diet, environmental factors, and lifestyle underlie the high prevalence of vitamin D deficiency in healthy adults ibn Scotland, and supplementation reduces the proportion that are severely deficient // J.Nutr. - 2011. - Vol.141, N 8. - P.1535-1542