Недостаточность витамина D и её коррекция у детей раннего возраста в регионах Российской Федерации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, доктор наук Климов Леонид Яковлевич

• Климов Леонид Яковлевич
• доктор наук
• 2019

Оглавление диссертации доктор наук Климов Леонид Яковлевич

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Метаболизм и биологические функции витамина Э в организме

21

человека

1.2. Методы исследования витамина Э и его метаболитов

1.3. Эпидемиология дефицита и низкой обеспеченности витамином

в

1.4. Клинические проявления низкого статуса витамина Э

1.4.1 Кальцемические (костные) проявления низкого статуса витамина

В

1.4.2. Некальцемические (внекостные) эффекты витамина Э

1.4.2.1. Витамин Э и его влияние на иммунитет

1.4.2.2. Витамин Э и аутоиммунные заболевания (на примере

47

воспалительных заболеваний кишки и целиакии)

1.4.2.3. Роль витамина Э при избыточной массе тела и ожирении

1.5. Профилактика дефицита и недостаточности витамина

1.5.1. Схемы дозирования препаратов холекальциферола для профилактики и коррекции гиповитаминоза Э

1.5.2. Фортификация продуктов питания витамином Э, как способ профилактики дефицитных состояний

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Структура исследования

2.2. Критерии включения и исключения детей, принимавших участие в исследовании

2.3. Методы исследования

2.3.1. Характеристика групп детей, сформированных для анализа

64

данных

2.3.2. Клинико-анамнестическое обследование детей и опросные методы

2.3.3. Лабораторные методы исследования

2.4. Статистические методы исследования

Глава 3. Обеспеченность витамином Б детей раннего возраста на

71

территории Российской Федерации

3.1. Распространённость низкой обеспеченности витамином Э у детей в возрасте от 1 месяца до 3 лет

3.2. Региональные аспекты структуры обеспеченности витамином Э у

79

детей раннего возраста, проживающих в Российской Федерации

3.2.1. Закономерности обеспеченности витамином Э у детей первого года жизни, проживающих в Российской Федерации

3.2.2. Влияние вида вскармливания на обеспеченность витамином Э детей на территории Российской Федерации

3.3. Влияние дотации рациона препаратами холекальциферола на

обеспеченность витамином Э у детей раннего возраста

Глава 4. Показатели фосфорно-кальциевого обмена и их связь с

133

обеспеченностью витамином Б у детей раннего возраста

Глава 5. Анализ эффективности и безопасности коррекции гиповитаминоза Б у детей раннего возраста препаратами 152 холекальциферола

5.1. Схема коррекции дефицита и недостаточности витамина Э у детей раннего возраста

5.2. Анализ исходной обеспеченности витамином Э детей раннего

153

возраста, вошедших во второй этап исследования

5.3. Эффективность коррекции гиповитаминоза Э у детей раннего возраста

158

холекальциферола с использованием предложенной схемы

5.4. Безопасность курсового приёма холекальциферола у детей раннего возраста

5.5. Анализ эффективности и безопасности дозировок холекальциферола на килограмм массы тела в рамках предложенной схемы коррекции

„

гиповитаминоза Э

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Перспективы дальнейшей разработки темы

Литература

Приложение

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Проблема обеспеченности витамином Э детей, подростков и взрослых в последние десятилетия интенсивно изучается во всём мире [5, 66, 297]. В различных странах и регионах мира, включая Российскую Федерацию, проводятся масштабные исследования, посвящённые анализу распространённости дефицита и недостаточности витамина Э, их влиянию на состояние здоровья различных групп населения, взаимосвязь с частотой и структурой заболеваемости типов [4, 9, 10, 11, 33, 59, 60, 121, 145, 217, 325]. Фундаментальные открытия, убедительно демонстрирующие мультисистемный гормоноподобный характер влияния активных метаболитов витамина Э, опосредуемый через расположенные в различных органах специфические УОЯ-рецепторы, позволяют рассматривать витамин Э в качестве одного из важнейших микронутриентов, от уровня которого зависит на протяжении всей жизни [22, 104, 198, 312].

Помимо того, что недостаточность холекальциферола лежит в основе этиологии приобретённых заболеваний детей раннего (рахит) и старшего (остеопороз) возраста, активный метаболит витамина Э обладает внекостными или некальциемическими эффектами, в частности, регулирует иммунный ответ, играет роль в процессах воспаления, регенерации и ряде других [5, 28, 39, 40, 58, 60, 196]. В различных популяциях показано, что нормальная обеспеченность витамином Э на фоне регулярного длительного приёма препаратов холекальциферола не только меняет структуру заболеваемости, но и существенно снижает общую смертность [28, 39, 40, 148].

В среде специалистов-нутрициологов недостаточность витамина Э в течение последних полутора-двух десятилетий рассматривается в качестве одной из неинфекционных пандемий, а число людей с гиповитаминозом Э по экспертным данным превосходит миллиард человек [5, 16, 53, 56, 74, 76, 81, 186, 290, 297, 316].

Эпидемиология гиповитаминоза Э в детской популяции в последние годы

активно изучается. В частности, в США среди детей гиповитаминоз Э

5

диагностируется более чем у двух третей, при этом уровень 25(ОН)Э менее 15 нг/мл встретился у 9% обследованных [185].

Традиционное внимание российской педиатрической службы к роли витамина Э в процессах формирования костной ткани в младенчестве и раннем возрасте, многочисленные исследования ведущих учёных-педиатров СССР и РФ привели к созданию в России вполне эффективной системы клинической, а начиная с 70-х годов XX века клинико-лабораторной диагностики, профилактики и лечения рахита, позволившей существенно сократить частоту этого заболевания и обусловленных им долговременных неблагоприятных последствий для здоровья населения [5]. В то же время, накопленные к настоящему времени данные о пролонгированных эффектах витамина Э позволяют считать существующую к настоящему времени в России схему профилактики дефицита витамина Э не вполне совершенной, ибо на протяжении всей жизни человека требуется поддержание устойчивого уровня кальцидиола в организме. С недостаточностью витамина D связан повышенный по сравнению с общепопуляционным риск развития сердечно-сосудистых (инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, инсульт), онкологических (рак молочной железы, рак толстого кишечника и др.), аутоиммунных (рассеянный склероз, болезнь Крона, целиакия и др.) заболеваний, психических нарушений [4, 5, 23, 52, 56, 166].

Влияние на обеспеченность холекальциферолом в детской и взрослой

популяциях оказывают весьма разнообразные факторы. Наряду с расовыми

отличиями, за счёт которых биосинтез холекальциферола в коже значительно

различается, крайне неодинаковой инсоляцией, продолжительностью светового

дня в южных, северных широтах и на экваторе, важнейшими закономерностями

характера питания детей и взрослых, обусловливающими достаточное или

недостаточное поступление витамина Э с пищей, немалую роль играют

хронические заболевания, снижающие всасывание, а также приём ряда препаратов

(антиконвульсантов, глюкокортикоидов и др.). Успешный анализ и

прогнозирование этих факторов риска гиповитаминоза, разработка в разных

странах современных мер их профилактики и коррекции, тем не менее не

6

способствует радикальному изменению статуса витамина Э в мире. Лабораторно подтверждённый гиповитаминоз Э диагностируется у детей и взрослых, проживающих на разных континентах, независимо от расы, пола и возраста [24, 53, 66, 74, 76, 81, 186, 290, 297, 316].

Возможности синтеза витамина Э в коже позволяет у детей дошкольного и школьного возраста, проживающих на некоторых территориях нашей страны, позволяют рассматривать проблему обеспеченности и коррекции гиповитаминоза Э, отчасти, как проблему гигиенического характера, однако, у детей раннего возраста возможность создания и поддержания достаточного уровня кальцидиола в сыворотке крови исключительно за счёт инсоляции в нашей стране нереализуема [5, 16, 24, 35]. Изучение взаимосвязи продолжительности светового дня, длительности пребывания на солнце и уровня 25(ОН)Э у детей в Российской Федерации малочисленны, однако они позволяют считать, что эндогенный путь синтеза витамина Э на протяжении большей части года недостаточен для удовлетворения потребностей ребёнка в этом микронутриенте [2, 3, 24, 33, 57].

Степень разработанности темы исследования

Взгляды на роль витамина Э в организме за последние два десятилетия претерпели существенную эволюцию, которая обусловлена не только расшифровкой его метаболизма в экспериментальных работах, но и результатами масштабных эпидемиологических исследований, подтвердивших важнейшую роль активных метаболитов витамина Э в поддержании и сохранении здоровья [7, 27, 53, 63, 104]. Обнаружение рецепторов к витамину Э (УОЯ) в большинстве органов и тканей, наличие геномных и внегеномных механизмов воздействия кальцитриола на клетки подтверждают ключевую роль этого микронутриента в детском организме, начиная с внутриутробного периода онтогенеза [10, 22, 65, 104, 179].

Широкое распространение гиповитаминоза Э в различных популяциях в

мире подтверждено многочисленными работами [1, 2, 286, 297, 301, 316, 317],

однако крупномасштабные исследования в Российской Федерации единичны [3, 11,

16, 30, 38, 42, 45, 51, 57]. Не проводилось ранее исследований, в которых бы

7

сравнивался статус витамина Э у детей первых лет жизни в различных городах России, расположенных на разных широтах [42, 45, 57]. Очевидно, что масштабы и природное разнообразие территории Российской Федерации столь обширны, что исследование особенностей обеспеченности витамином Э детей в разных регионах нашей страны представляет собой до настоящего времени малоизученную и от этого крайне актуальную задачу [4, 9, 15, 20, 23, 25].

В течение последнего десятилетия существенно изменились и стали общепризнанными критерии лабораторной диагностики недостаточности и дефицита витамина Э, при этом обеспеченность витамином Э рассматривается как независимый фактор здоровья вне изменений показателей фосфорно-кальциевого гомеостаза. Внедрение определения показателей 25(ОН)Э в рутинную лабораторную практику стационаров и поликлиник позволило интернистам и врачам различных специальностей объективизировать диагностику статуса витамина Э в организме [47, 115, 117, 119, 184, 279, 280].

Традиционные клинические критерии эффективности применения витамина Э в педиатрической практике устарели, при этом задачи профилактики рахита и гиповитаминоза Э у детей, отнюдь, не идентичны, ибо таргетные уровни 25(ОН)Э, необходимые для их достижения, по мнению большинства специалистов, различаются - для осуществления кальциемических эффектов достаточно уровня 20 нг/мл, а системные некальциемические эффекты достигаются при уровне не менее 30 нг/мл [121, 123, 159]. Отождествление витамина Э лишь с его влиянием на фосфорно-кальциевый обмен приводит к, зачастую, абсолютно необоснованному и малоинформативному скринингу дефицита витамина Э по анализу уровня кальция, фосфора, ЩФ без определения основного метаболита, характеризующего обеспеченность - 25(ОН)Э, что, как правило, затрудняет диагностическую процедуру, не повышая её эффективности [163, 164, 204, 289, 293, 300]. Более того, рутинное назначение препаратов холекальциферола без лабораторного контроля уровня 25(ОН)Э в условиях широкого распространения гиповитаминоза Э не может считаться оптимальным [119, 184, 280, 286, 297].

Малочисленные исследования в российской детской популяции, посвящённые анализу зависимости уровня 25(ОН)Э от возраста детей, характера вскармливания, эффективности приёма профилактических доз холекальциферола, использования препаратов витамина Э с различной длительностью и в различных дозировках [8, 14, 17, 28, 36, 48]. Традиционно используемая в России сезонная профилактика в течение осенне-весенного периода года, как правило, не подкреплялась лабораторными данными, поэтому судить о её эффективности не вполне корректно [18, 19, 26].

За последние 10-15 лет различными научными сообществами созданы национальные и наднациональные (европейские, североамериканские) согласительные документы, посвящённые критериям диагностики, а также тактике профилактики и коррекции недостаточности витамина Э в различных когортах населения [47, 108, 143, 184, 204, 263, 274, 280, 319].

В большинстве развитых стран мира с целью массовой профилактики гиповитаминоза Э проводится фортификация продуктов питания (адаптированных детских смесей, молока, молочных продуктов, сока и др.), которая позволяет в большинстве случаев предотвратить тяжёлый дефицит, но, отнюдь, не во всех случаях позволяет добиться уровня нормальной обеспеченности [108, 256, 260, 319]. В Российской Федерации основным методом профилактики является назначение препаратов холекальциферола, причём в большинстве регионов, в частности, расположенным на юге страны, рекомендации по возрасту приёма ограничиваются первым годом жизни [8, 14, 15, 35, 38, 48].

Российское педиатрическое сообщество, которое на протяжении всего XX века придавало большое значение исследованию этиологии, патогенеза, клинико-лабораторной диагностике и лечению рахита у детей раннего возраста, существенно расширило спектр поставленных перед собой задач, в результате чего на основании проведённых в различных регионах страны масштабных мультицентровых исследований к настоящему времени создана «Национальная программа «Недостаточность витамина Э у детей и подростков Российской

Федерации: современные подходы к коррекции» [47].

9

В нашей стране практически не проводились мультицентровые исследования в популяции детей раннего возраста, в которых бы анализировались результаты применения различных дозировок раствора холекальциферола, превосходящих традиционно используемую дозу 500 МЕ/сут.

Обнаружение и всестороннее изучение роли холекальциферола и его метаболитов в формировании и сохранении здоровья в анте- и постнатальном онтогенезе, высокая частота гиповитаминоза Э у детей и подростков, проживающих на территории нашей страны, увеличение возможностей мониторинга уровня 25(ОЩО и внедрение этого показателя в протоколы обследования и лечения ряда заболеваний, а главное - необходимость создания общероссийских национальных рекомендаций по профилактике и коррекции дефицита и недостаточности витамина Э, являются предпосылками проведения нашей работы.

Цель исследования - разработка мер по оптимизации лабораторной диагностики и лекарственной коррекции гиповитаминоза Э у детей трёх первых лет жизни, проживающих на территории Российской Федерации.

Задачи исследования

1. Проанализировать статус витамина Э у детей раннего возраста в различных регионах Российской Федерации.

2. Провести сравнительный анализ уровня кальцидиола и обеспеченности витамином Э в раннем детском возрасте в зависимости от региона проживания на территории Российской Федерации.

3. Проанализировать влияние экзогенных факторов, от которых зависит обеспеченность витамином Э детей раннего возраста - вида вскармливания, частоты и длительности использования с профилактической целью препаратов холекальциферола.

4. Провести анализ взаимосвязи между профилактической дозой и длительностью приёма препаратов холекальциферола и показателями кальцидиола у детей на первом-третьем годах жизни.

5. Выявить частоту изменений лабораторных показателей фосфорно-кальциевого гомеостаза и сопоставить взаимосвязь между статусом витамина Э и гипокальциемией, гипофосфатемией у детей раннего возраста.

6. Оптимизировать методику профилактики гиповитаминоза Э у детей первого-третьего года жизни, проживающих в Российской Федерации.

7. Разработать методику коррекции дефицита и недостаточности витамина Э в зависимости от исходного уровня кальцидиола и проанализировать её эффективность у детей раннего возраста.

Научная новизна исследования

Впервые на большой группе детей раннего возраста, проживающих в различных климато-географических зонах России, проведена комплексная оценка обеспеченности витамином D, получены сведения о высокой частоте дефицита и недостаточности витамина D, а также об особенностях обеспеченности витамином D в зависимости от региона проживания.

Продемонстрировано отсутствие взаимосвязи между географической широтой расположения города проживания и статусом витамина Э у детей раннего возраста.

На основании комплексного анализа общероссийской когорты детей выявлены динамические закономерности обеспеченности витамином Э на первом, втором и третьем годах жизни в осенне-весеннем периоде года, у детей из разных городов России вне зависимости от места проживания обнаружены идентичные факторы, неблагоприятно влияющие на статус витамина Э.

Проанализирована динамика уровня кальцидиола в сыворотке крови на первом году жизни и продемонстрированы значительные различия в зависимости от характера вскармливания - естественного или искусственного.

Проведён анализ уровня 25(ОЩО в сыворотке крови у детей в течение первого года жизни, доказаны достоверные различия в обеспеченности витамином Э на естественном и искусственном вскармливании.

Установлено определяющее влияние на статус витамина Э у детей первых лет жизни энтерального пути поступления холекальциферола с продуктами питания и препаратами по сравнению с эндогенным синтезом в коже независимо от региона проживания, а также необходимость независимо от сезона года дотации препаратами витамина Э рациона детей раннего возраста на всей территории страны.

Впервые в общероссийской когорте детей раннего возраста выявлена и лабораторно подтверждена недостаточная эффективность профилактической дозы холекальциферола 500 МЕ/сут, традиционно используемой в Российской Федерации для профилактики гиповитаминоза Э.

Доказана целесообразность круглогодичного приёма препаратов витамина Э и существенно более высокая эффективность профилактической дозы 1000 МЕ/сут холекальциферола в раннем возрасте для осуществления его кальциемических и некальциемических эффектов.

Разработана схема коррекции гиповитаминоза Э продолжительностью 30 дней, в основу которой положен дифференцированный подход, базирующийся на лабораторном определении кальцидиола и назначении препаратов холекальциферола в зависимости от исходного уровня активного метаболита витамина Э.

Проанализирована и подтверждена высокая эффективность схемы коррекции гиповитаминоза Э, выявлены диапазоны терапевтической эффективности различных дозировок водного раствора холекальциферола.

Продемонстрирована целесообразность и безопасность курса коррекции гиповитаминоза Э у детей первых лет жизни с использованием лечебных доз от 2000 до 4000 МЕ/сут продолжительностью 30 дней.

Рассчитаны среднесуточные дозы на килограмм массы тела, с помощью

которых целесообразно проводить профилактику - от 100 до 150 МЕ/кг*сут, и

12

коррекцию гиповитаминоза Э - от 150 до 300 МЕ/кг*сут, показана нецелесообразность и потенциальная опасность использования среднесуточной дозировки, превышающей 300 МЕ/кг у детей.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основании полученных в рамках многоцентрового исследования результатов представлены сведения о распространённости дефицита и недостаточности витамина Э у детей раннего возраста в Российской Федерации. Обнаружена высокая частота гиповитаминоза Э у детей первого-третьего года жизни, проживающих в различных городах и климато-географических зонах нашей страны.

На значительном лабораторном и клиническом материале обоснована невозможность использования лабораторных показателей общего кальция, фосфора и щелочной фосфатазы, если они находятся в пределах референсных значений, в качестве маркеров обеспеченности витамином Э детей раннего возраста.

Доказана необходимость назначения препаратов холекальциферола с целью эффективной профилактики гиповитаминоза Э круглогодично с первых недель жизни как минимум до трёхлетнего возраста на всей территории Российской Федерации.

Показано, что использование дозировки 1000 МЕ/сут, а на Европейском Севере - 1500 МЕ/сут, водного раствора холекальциферола достоверно повышает уровень и частоту нормальной обеспеченности витамином Э детей раннего возраста по сравнению с использованием дозировки 500 МЕ/сут, не приводя к увеличению риска гипервитаминоза Э.

Продемонстрирована высокая эффективность и безопасность лечебной схемы коррекции дефицита и недостаточности витамина Э в течение 30 дней с использованием водного раствора холекальциферола у детей в Российской Федерации.

На основании проведённых в различных климато-географических зонах страны исследований разработана и принята «Национальная Программа «Недостаточность витамина Э у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции» [47].

Методология и методы исследования

Диссертационная работа представляет собой прикладное научное исследование, решающее проблему совершенствования диагностики, оптимизации схемы профилактики и создания методики лекарственной коррекции гиповитаминоза Э в группе детей первых трёх лет жизни, проживающих на территории Российской Федерации.

Объект исследования: дети в возрасте от 1 месяца до 3 лет, наблюдающиеся амбулаторно и находящиеся на стационарном лечении в лечебно-профилактических учреждениях детского здравоохранения нескольких регионов Российской Федерации (Архангельск, Благовещенск, Владивосток, Екатеринбург, Казань, Москва, Нарьян-Мар, Новосибирск, Санкт-Петербург, Ставрополь, Хабаровск).

Предмет исследования: клинико-анамнестические показатели, лабораторные методы диагностики дефицита/недостаточности витамина Э, клинико-лабораторная эффективность и безопасность холекальциферола на фоне коррекции гиповитаминоза Э у детей раннего возраста.

Гипотеза исследования: доказательство высокой распространённости дефицита и недостаточности витамина Э, обусловленного особенностями вида вскармливания детей на первом году жизни и отсутствием дотации рациона препаратами холекальциферола большинства из них на втором-третьем годах жизни, недооценка врачами и родителями детей первых лет жизни, проживающих в различных городах Российской Федерации, необходимости круглогодичного назначения препаратов витамина Э.

В исследовании использовались общепринятые в медицинских исследованиях методы эпидемиологического анализа, специальные (опросные) и математические

(статистические) методы анализа результатов.

14

Аналитическая часть исследования осуществлялась на базе кафедры факультетской педиатрии ФГБОУ ВО «СтГМУ», лабораторная часть - в научном центре «ЭФиС» (г. Москва) в период с 11. 2013 г. по 03. 2014 г. и в период с 11.2015 г. по 09.2016 г.

В соответствии с критериями в работу включены дети в возрасте от 1 мес до 3 лет, находящиеся в удовлетворительном состоянии в момент первичного анализа, у которых существовала техническая возможность взятия крови, отсутствовали верифицированные генетические синдромы, постоянно проживавшие на территории определённого региона России, родители которых подписали информированное согласие.

Общие критерии исключения: наличие у детей костных признаков рахита, подтверждённые нарушения функции печёни и/или почек, нарушения нервно-психического развития, дети с ЗВУР/дефицитом массы тела 2-3 степени, наличие синдрома нарушенного кишечного всасывания.

Включение детей в исследование осуществлялось при обследовании впервые обратившихся за медицинской помощью пациентов, а также при повторном обращении состоявших под наблюдением и направленных на осмотр врачами-специалистами пациентов детских стационаров и амбулаторий.

Применялись анамнестические, клинические, лабораторные (в том числе общеклинические анализы крови и мочи, определение кальцидиола (25(ОН)Э), общего кальция, неорганического фосфора и щелочной фосфатазы в сыворотке крови) методы обследования детей раннего возраста. Проводился анализ влияния на показатели обеспеченности детей витамином Э возраста ребёнка, вида вскармливания (естественное или искусственное), ретроспективный анализ среднесуточной дозы, продолжительности приёма и кумулятивной дозы холекальциферола. На втором этапе работы в проспективном аспекте исследования помимо клинико-лабораторных анализировалась дозировка холекальциферола на кг массы тела ребёнка.

При математической обработке результатов исследования использовали

стандартный алгоритм статистических методик, при этом методы применялись в

15

зависимости от численности групп и характера учётных признаков. Для выяснения характера распределения количественных данных применяли критерий Шапиро-Уилка. В случаях с нормальным распределением использована описательная статистика с вычислением среднего арифметического значения (М) и его стандартной ошибки (m), в случаях непараметрического распределения количественных данных определяли медиану, 25-й и 75-й квартили.

Достоверность различий в сравниваемых группах в условиях нормального распределения показателей верифицирована с использованием t-критерия Стьюдента, при аномальном распределении признаков использовались U-критерий Манна-Уитни и критерий Вилкоксона. Для оценки значимости различий между качественными признаками применяли критерий Пирсона (х2) с поправками для малых выборок, при этом если один из показателей был менее 5, а общее число показателей менее 30, использовался точный метод Фишера. Для оценки силы и направления связи между изучаемыми показателями использованы коэффициенты парной корреляции Пирсона (г) и ранговой корреляции Кендалла.

Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics 23.0. Различия считались достоверными при p < 0,05.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На всей территории Российской Федерации у детей первых трёх лет жизни отмечается высокая распространённость гиповитаминоза D, обусловленная низкими антенатальными запасами, неблагоприятными факторами постнатального периода, особенностями вскармливания на первом году жизни и недостаточным вниманием к вопросам профилактики гиповитаминоза D как в медицинской, так и в родительской аудиториях.

2. Факторами, оказывающими существенное влияние на обеспеченность витамином D детей первых лет жизни в Российской Федерации, являются возраст, вид вскармливания, доза и продолжительность сапплементации рациона

препаратами холекальциферола, при этом статус витамина Э не зависит от климато-географических особенностей и интенсивности инсоляции.

3. Поддержание нормальной обеспеченности витамином Э у детей, проживающих на всей территории Российской Федерации, возможно при круглогодичном приёме препаратов холекальциферола в профилактической дозе 1000 МЕ/сут.

4. Дифференцированное назначение лечебных дозировок холекальциферола у детей раннего возраста должно проводиться на основании лабораторного определения уровня кальцидиола сыворотки крови.

5. Разработанная схема профилактики и лечения гиповитаминоза Э у детей раннего возраста характеризуется высокой эффективностью и безопасностью, позволяющими поддерживать нормальную обеспеченность витамином Э.

Степень достоверности результатов исследования

Достоверность результатов исследования определяется достаточным объёмом и корректным формированием изучаемых выборок, применением принципов и методов доказательной медицины, высокой чувствительностью, специфичностью и информативностью современных методов клинико-лабораторного обследования, адекватностью статистических методов обработки данных поставленным задачам. Сформулированные выводы и практические рекомендации всесторонне обоснованы, аргументированы и логично вытекают из результатов проведённого исследования.

Достоверность результатов подтверждена актами проверки клинического материала.

Работа одобрена Этическим комитетом ФГБОУ ВО СтГМУ №59 от 17.11.2016г.

Внедрение результатов исследования в практику

На основании результатов диссертационной работы создана «Национальная

программа «Недостаточность витамина Э у детей и подростков Российской

Федерации: современные подходы к коррекции». [47] Результаты диссертационной

17

работы внедрены в практическую деятельность центров, принимавших участие в исследование (г.г. Архангельск, Санкт-Петербург, Нарьян-Мар, Москва, Ставрополь, Казань, Екатеринбург, Новосибирск, Хабаровск, Благовещенск, Владивосток). Основные выводы и практические рекомендации, а также материалы диссертационной работы используются в лекциях и на практических занятиях со студентами, ординаторами, врачами и аспирантами кафедр поликлинической педиатрии, пропедевтики детских болезней, факультетской педиатрии ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России, а также на кафедре педиатрии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России и при подготовке методических документов по диагностике, профилактике и лечению недостаточности витамина D у детей в Российской Федерации (акты внедрения в учебный процесс ФГБОУ ДПО «РМАНПО» кафедра педиатрии им. академика Г. Н. Сперанского, ФГБОУ ВО «СтГМУ» кафедры поликлинической педиатрии, пропедевтики детских болезней, ГБУЗ СК «ГДКБ им. Г. К. Филиппского», ГБУЗ СК «ГДКП №2»).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Недостаточность витамина D и её коррекция у детей раннего возраста в регионах Российской Федерации»

Апробация работы

Результаты работы докладывались и обсуждались на 50-м Конгрессе

ESPGHAN (Прага, 2017), 51-м Конгрессе ESPGHAN (Женева, 2018), 52-м

Конгрессе ESPGHAN (Глазго, 2019), V Конгрессе EAP (Женева, 2016), VI

Конгрессе EAP (Любляна, 2017), VII Конгрессе EAP (Париж, 2018), Конгрессах

педиатров России (Москва, 2017, 2018, 2019), общероссийской конференции с

международным участием «Flores vitae. Неонатология и педиатрия раннего

возраста» (Сочи, 2017, Москва, 2018, 2019), VI международной научно-

практической конференции «Аутизм. Вызовы и решения» (Москва, 2018),

образовательных семинарах с международным участием кафедры педиатрии с

курсом поликлинической педиатрии имени академика Г.Н. Сперанского РМАНПО

(Москва, 2016, 2017, 2018, 2019), научно-практической конференции «Здоровье

детей Арктической зоны Российской Федерации. Профилактика и терапия

18

социально-значимых заболеваний» (Архангельск, 2016), VII Национальном конгрессе с международным участием «Экология и здоровье человека на Севере» (Якутск, 2017), XII форуме «Здравоохранение - курортная медицина» (Пятигорск, 2015), межрегиональных научно-практических конференциях «Актуальные проблемы педиатрии, неонатологии и детской хирургии» (Ставрополь, 2015, 2016, 2017, 2018).

Диссертация апробирована на расширенной конференции кафедр пропедевтики детских болезней, поликлинической педиатрии, детских инфекционных болезней, иммунологии с курсом ДПО и факультетской педиатрии ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России 22 мая 2019 года.

Соответствии диссертации Паспорту научной специальности

В соответствии с паспортом специальности 14.01.08 - Педиатрия. Медицинские науки, охватывающей проблемы клинической медицины, изучающей здоровье ребенка в процессе его развития, физиологию и патологию детского возраста, разрабатывающей методы диагностики, профилактики и лечения детских болезней, диссертация соответствует пункту 2 - вскармливание и питание здоровых и больных детей. Рахит, расстройство пищеварения и питания; пункту 4 - обмен веществ у детей. Микронутриентная недостаточность.

Публикации результатов исследования

По материалам диссертационной работы опубликовано 47 научных работ, из которых 29 - в научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 11 -в иностранных изданиях, индексируемых в международных базах научных исследований.

Личный вклад автора

Автором лично выполнен основной объем на всех этапах выполнения

диссертации: проанализированы литературные источники и подготовлен обзор

19

литературы, сформулированы цел и задачи исследования, предложен дизайн и программа исследования, позволяющих достичь выполнения поставленных задач, проведение клинического наблюдения и апробация разработанных схем коррекции, статистическая обработка полученных данных и их интерпретация. Доля личного участия в работах, опубликованных в соавторстве, составляет 90%; в публикациях использованы результаты собственных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 270 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 338 источников, из них - 271 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 50 таблицами, 61 рисунком.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Метаболизм и биологические функции витамина Б в организме человека

Витамин Э - это групповое название веществ, обладающих активностью и свойствами стеринов. На сегодняшний день есть данные о пяти природных и четырёх синтетических аналогах витамина D, классифицируемых как секостероиды. Менее известные природные аналоги витамина D представлены витамином D1 (эргокальциферол: люмистерол), витамином D4 (22-дигидроэргокальциферол) и витамином D5 (ситокальциферол) [5, 6, 7, 37, 330]. Витамин Э3, или холекальциферол, является гормональным соединением, является предшественником кальцитриола [5, 27, 66, 198]. В человеческом организме он синтезируется в коже в ходе фотохимической реакции из 7-дегидрохолестерола -промежуточного продукта синтеза холестерина - под воздействием ультрафиолетового излучения В-спектра и/или поступает с продуктами питания, перечень которых в раннем возрасте существенно ограничен [27, 255, 266]. После всасывания в тонкой кишке или образования в дерме около 85-90% холекальциферола соединяется с витамин Э-связывающим протеином (VDBP), 1015% - с альбумином и лишь 1% циркулирует в свободном состоянии [86]. Метаболизм холекальциферола претерпевает изменения: основная часть связывается с VDBP и транспортируется в органы-мишени (печень, почки), оставшаяся часть - депонируется и метаболизируется в жировой и мышечной тканях. В гепатоцитах холекальциферол преобразуется в первый метаболит -кальцидиол 25(ОН)Э при участии гидроксилаз цитохрома Р450 СУР2Ю. После этого с помощью VDBP кальцидиол транспортируется в почки, где 1а-гидроксилаза (СУР27В1) преобразует его в следующий метаболит - кальцитриол, 1,25(ОН)2Э. Уровень кальцитриола сыворотки крови поддерживается по принципу отрицательной обратной связи [27]. Наличие жирорастворимых фрагментов в кальцитриоле обеспечивает проникновение внутрь клетки, конформационные изменения внутри, связывание с VDR и регуляцией транскрипции генов [312].

Рисунок 1. Метаболизм витамина Э в организме человека [47]

Кальцитриол регулирует экспрессию многочисленных генов-мишеней через рецептор витамина Э в ядре клетки (УЭЯ), который принадлежит к общему семейству стероидных рецепторов и объединяет стероидные, глюкокортикоидные и рецепторы ретиноевой кислоты [312]. Кальцитриол регулирует быстрые негеномные эффекты посредством активации рецепторов О-белков, нисходящей протеикиназы С, митоген-активированной протеинкиназы, фосфолипазы А2 и С, открытием/закрытием Са2+ и С1--каналов [312]. Геномное воздействие витамина D зависит от его способности регулировать транскрипцию генов посредством связывания VDR с ретиноидным рецептором (ЯХ^). Комплекс рецепторов VDR/RXR представляет гетеродимерный комплекс, способный связываться с элементами ответа на витамин D (VDRE), присутствовать в нескольких генных промоторах, активировать или ингибировать транскрипцию генетических мишеней, участвующих в различных клеточных процессах [22, 124]. Комплекс VDR/RXR взаимодействует с ко-регуляторными факторами: СЯЕВ--связывающим белком/р300 и ремоделирующими факторами, влияющими на архитектуру

хроматина ген-специфическим образом, оказывая эпигенетическое воздействие [162].

Рисунок 2. Геномное влияние витамина D и активация VDR/RXR комплекса [27]

Возможным примером эпигенетического влияния является VDR/RXR-опосредованный рекрутинг гистонацетилтрансфераз, которые способствуют реакциям ацетилирования, вызывающим деконцентрацию хроматина и облегчающим транскрипцию генов [21]. Витамин D способен регулировать статус метилирования островков CpG в промоторах своих генов-мишеней, индуцируя экспрессию ключевых гистоновых лизин-специфических деметилаз 1 и 2 (LSD1, LSD2) [21, 27, 295]. Гиперметилирование промоторов генов увеличивается с возрастом и может быть связано с возникновением ряда заболеваний -возникновением рака, сердечно-сосудистых и неврологических состояний, связанных с низким уровнем витамина D в плазме [105, 111, 127, 326]. В исследованиях продемонстрировано, что активированная витамином D транскрипция гена регулируется из дистальных участков на промоторах гена множественными энхансерами, которые вкраплены в интронные и межгенные области [173]. Комплекс VDR/RXR участвует в регуляции важных путей транскрипции, ключевыми из которых являются пути, активированный инсулином,

трансформирующим фактором роста и различные цитокины [16, 295]. Витамин D также способен модулировать важные клеточные процессы: клеточный цикл, клеточная адгезия, эндоцитоз, аутофагия, апоптоз, аксональное взаимодействие и ремоделирование актина [172, 261]. Таким образом, регуляция транскрипционных процессов активированным комплексом VDR/RXR ответственна за фенотипическую стабильность.

Негеномные эффекты витамина D связаны с активацией VDR, в другой конфигурации, и ERp57/GRp58/ERp60 (MARRS, мембранно-связанный быстрый ответный стероидсвязывающий белок), расположенных в кавеолах и липидных рафтах мембраны клеток. Стимуляция этих рецепторов связана с активацией сигнальных путей с участием киназ, фосфатаз и ионных каналов [94, 178].

1.2. Методы исследования витамина Б и его метаболитов

Лабораторные критерии выявления гиповитаминоза О базируются на определении кальцидиола в крови. Этот лабораторный показатель является наиболее информативным, т.к. период полураспада кальцидиола составляет от 10 до 21 дня, период полураспада 1,25(ОЩО2 - 4-6 часов [5, 20, 29, 32, 211, 300]. Короткий промежуток циркуляции 1,25(ОН)Э2 в крови является главным лимитирующим фактором в использовании его уровней для характеристики статуса витамина Э у человека.

Помимо этого, стандартные протоколы в клинической лабораторной практике недостаточно адаптированы для измерения уровня кальцитриола. Жидкостная хроматография в сочетании с тандемной масс-спектрометрией может использоваться для определения уровня кальцитриола, но в виду дороговизны не используется лабораториями на территории РФ, Европы и Америки [163, 164, 204, 289, 293, 300].

Другим фактором, ограничивающим использование активных метаболитов

витамина Э для определения статуса витамина Э в организме, является жесткое

регулирование 1а-гидроксилирования в почках 1,25(ОИ)2Э паратиреоидным

гормоном, уровнями кальция и фосфора в крови и быстрое связывание активных

24

форм витамина D с VDBP, и транспортом в органы мишени [237]. Таким образом, именно уровень кальцидиола (25(ОЩО) используется в большинстве лабораторий мира для оценки статуса витамина О в организме человека [129].

Таблица 1

Рекомендации по интерпретации уровня 25(ОЩО в разных странах

Наименование организации/ документа Критерии обеспеченности витамином Б

Дефицит Недостаточное содержание Достаточная обеспеченность

Достаточная обеспеченность при уровне 25(ОИ)Б > 20 нг/мл (> 50 нг/мл)

Институт медицины США [280] <30 нмоль/л (<12 нг/мл) 30-50 нмоль/л (12-20 нг/мл) >50 нмоль/л (>20 нг/мл)

Практические рекомендации Национального общества Великобритании по лечению остеопороза, 2013 г. [119] <30 нмоль/л (<12 нг/мл) 30-50 нмоль/л (12-20 нг/мл) >50 нмоль/л, или >20 нг/мл

Достаточная обеспеченность при уровне 25(ОИ)Б > 30 нг/мл (> 75 нг/мл)

Национальная программа «Недостаточность витамина О у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции», 2018 г. [47] <20 нг/мл 21-30 нг/мл >30 нг/мл

Испанское общество исследования костей и минерального обмена [279] <50 нмоль/л, или <20 нг/мл 51 -74 нмоль/л, или 20-30 нг/мл >75 нмоль/л, или >30 нг/мл

Рекомендации Российской Ассоциации эндокринологов (РАЭ) по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых, 2015 г. [184] <10 нг/мл выраженный дефицит, <20 нг/мл дефицит витамина О 20 - 30 нг/мл >30 нг/мл, > 150 нг/мл - уровни с возможным проявлением токсичности

Клинические рекомендации Эндокринологического общества США, 2011 г. [184] <50 нмоль/л, или <20 нг/мл 51 -74 нмоль/л, или 20-30 нг/мл >75 нмоль/л, или >30 нг/мл

Федеральная комиссия по питанию Швейцарии [115] <50 нмоль/л, или <20 нг/мл 51 -74 нмоль/л, или 20-30 нг/мл >75 нмоль/л, или >30 нг/мл

Рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартроза (ESCEO) при поддержке Международного фонда остеопороза (ЮF), 2013 г. [117] <25 нмоль/л, или <10 нг/мл <50 нмоль/л, или <20 нг/мл 50-75 нмоль/л, или 20-30 нг/мл. В некоторых случаях и для достижения максимального эффекта

>75 нмоль/л, или >30 нг/мл

Наиболее дискутабельным является вопрос об уровне, который свидетельствует о достаточной обеспеченности витамином Э. Существует две точки зрения, предполагающие достаточную обеспеченность витамином Э - это уровень кальцидиола 20 нг/мл и 30 нг/мл. В нашей стране с февраля 2018 года реализуется «Национальная программа «Недостаточность витамина Э у детей и подростков в Российской Федерации: современные подходы к коррекции» [47], которая констатирует, что диапазон кальцидиола от 30 до 100 нг/мл, является достаточным. Диапазон - 20-30 нг/мл характеризуется как недостаточная обеспеченность, а уровень 25(ОИ)Э менее 20 нг/мл свидетельствует о дефиците витамина Э в организме ребёнка [20, 47, 48, 188, 241].

1.3. Эпидемиология дефицита и низкой обеспеченности витамином Б

Распространённость низкого уровня витамина D является глобальной проблемой во всех возрастных группах, вне зависимости от широты и региона проживания [18, 19, 43, 44, 45, 48, 53, 57, 74, 76, 81, 186, 290, 297, 316].

По результатам систематического обзора, проведённого в 2014 году J. Н^ег е1 а1., в который вошло 168 389 участников из 44 стран мира, в возрасте от 0 до 65 лет, получено, что уровень кальцидиола варьировался от 4,9 до 136,2 нмоль/л (2,0 - 68,1 нг/мл). Примерно 1% всех проб имел уровень 25(ОИ)Э, превосходивший 75 нмоль/л (30 нг/мл), 37,3% - 50 нмоль/л (25 нг/мл) и 7% - 25 нмоль/л (менее 10 нг/мл) [180, 224].

Не выявлено существенных возрастных или половый различий при анализе общей выборки, но продемонстрировано, что более высокие уровни 25(ОН)Э имеются в северных широтах Северной Америки, чем в Европе, Ближнем Востоке при сравнении с Африкой [265, 267]. Значительные различия полов зафиксированы только в ортодоксальных религиозных странах Ближнего Востока (Иран, Кувейт) [74, 76, 139, 163, 164, 234].

Согласно данным 2017 года СаБктап К.О. е1 а1. [100, 157, 276] концентрация 25(ОЩО в сыворотке крови <12 нг/мл (30 нмоль/л) и <20 нг/мл (50 нмоль/л) зафиксирована у 13,0% и 40,4% населения в Европе и у 6,7% и 26,0% населения в США. Распространённость концентрации 25(ОЩО ниже 10-12 нг/мл превышает 20% среди всего населения [99, 157].

Такую широкую распространённость недостаточности и дефицита витамина О связывают с несколькими причинами: во-первых, с низким потреблением витамина О в мире; во-вторых, возможно, меньшим ответом кожи и синтезом витамина О в ответ на УФ-облучение; в-третьих, повышением ИМТ во всем мире и неизбежно следующим вслед за этим повышением распространённости избыточной массы тела и ожирения [43, 44, 45, 53, 57, 74, 76, 81, 103, 314, 332].

Факторы, ранее считавшиеся основополагающими для синтеза витамина О -широта проживания и сезон года, в настоящий момент являются не столь актуальными [18, 19, 139, 203, 284, 317]. Средний уровень кальцидиола в северных странах (Финляндия, Швеция, Норвегия) выше по сравнению с южными странами (Италия), определяется более низкая частота недостаточности витамина О и практически полное отсутствие дефицита у населения [99, 231, 284]. Понимание, что синтез витамина О в условиях этих широт недостаточен, поступление витамина О должно быть постоянным и непрерывным, привело к массовой фортификации продуктов питания (молоко, кисломолочные продукты) [90]. Таким образом, без дополнительного дотации препаратами холекальциферола изменения уровня кальцидиола добиться невозможно [264, 274, 284].

Тезис о том, что страны, которые находятся на юге, не имеют настороженности в отношении недостаточного синтеза витамина О при широкой распространённости низкого статуса витамина О, подтверждается в новых систематических обзорах [227, 253].

На рисунках 3, 4, 5 представлены данные о встречаемости низкого статуса

витамина О у детей и подростков в мире. При анализе карты и широты проживания

прослеживается, что северные районы земного шара не имеют дефицита витамина

О у детей в возрасте до 3 лет, при этом в странах с хорошим уровнем инсоляции

27

(Турция, 390) дефицит витамина Э в этой же возрастной группе встречается в 50% случаев [82, 151, 153, 154, 169, 181, 203], в Кувейте, располагающимся на 290

широте, частота дефицита у детей до 3 лет выявлена в 66% [234].

Рисунок 3. Распространённость низкого статуса витамина Э у детей 0-3 лет [253]

С увеличением возраста изменяется и картина частоты дефицита витамина Э, ее становится еще больше. Возможно, это связано с уменьшением настороженности у детей старшего возраста, снижением комплайнса приема препаратов холекальциферола, увеличением массы тела ребенка и снижением рекомендованной дозы на килограмм массы тела. Так в странах, имеющих фортифицированные продукты, настороженность в отношении витамина Э, США и Канаде, все равно встречаются случаи тяжёлого дефицита в 1% [157] и 2% [174, 301] у детей 3-12 лет, с постепенным нарастанием до 3% в возрасте 12-15 лет и 6% в 15-18 лет [157] В странах, в которых случаи тяжелого дефицита имели место у детей 0-3 лет, частота дефицита нарастает еще больше (Китай, Иран), от 1% до 2% [157], от 3% до 7% [248, 268], соответственно.

Рисунок 4. Распространённость низкого статуса витамина О у детей в возрасте 312 лет [253, 277]

Важно отметить, что раздельный анализ частоты низкого статуса витамина О необходим не только по широте и региону проживания, по полу, цвету кожу. Основная проблема низкого статуса витамина О продолжает прослеживаться на Ближнем Востоке, где от 20% до 80% (Саудовская Аравия) девочек в возрасте 1218 лет имеют тяжёлый дефицит витамина О [240, 248, 278]. Это связано с характерной для этой страны одеждой.

Рисунок 5. Распространенность низкого статуса витамина Э у детей в возрасте 1218 лет [253, 267, 277]

В глобальном всемирном консенсусе по профилактике и лечению рахита [241], выпущенным в 2015 году большой группой авторов, с высокой степенью доказательности 1А указано, что УФ лучи типа В стимулируют синтез провитамина Э3 в эпидермисе, при ограниченном времени пребывания на солнце повышается риск возникновения дефицита витамина Э и развитие рахита. Со степенью доказательности 2В говорится о том, что внешние факторы, такие как географическая широта, время года, время суток, облачность, уровень загрязнения воздуха, влияют на количество воздействующих УФ лучей, а такие индивидуальные факторы, как время пребывания на солнце, пигментация кожи, одежда, возраст, телосложение и генетические факторы определяют количество синтезируемого в ответ на УФ-В витамина D и уровень циркулирующего в крови. Но, безопасный порог величины воздействия УФ облучения на организм не

позволяет получить достаточное количество витамина D, не подвергаясь при этом повышенному риску развития рака кожи [255, 266, 318]. Рекомендации избегать прямых солнечных лучей, в первую, очередь необходимо соблюдать детям до 6 месяцев жизни [174]. Профилактика рахита и недостаточности витамина О возможна только с помощью дополнительной дотации препаратов холекальциферола.

1.4. Клинические проявления низкого статуса витамина Б

Повышенное внимание к витамину О в последнее время связано с открытием его новых функций и свойств. Характеристика витамина О, как прегормона с аутокринным, паракринным и эндокринным действием [104, 198], в том числе связана, с открытием VDR рецепторов в большинстве органов и тканей организма человека, с наибольшей концентрацией в костях, почках, клетках иммунной системы, эпителия кишки, простаты, молочной железы [58, 59, 179, 269]. Эти данные позволили разделить эффекты, оказываемые витамином О, на «классические» (кальцемические, костные) и «неклассические» (некальцемические, внекостные) эффекты.

К «классическим» (кальцемическим, костным) эффектам относится регулирование фосфорно-кальциевого обмена и, связанный с ним рахит, остеопения, остеопороз [27, 40, 46, 233, 241, 263]. «Неклассические» (некальцемические, внекостные) эффекты связаны с взаимодействием: иммунной системой, ролью в противоинфекционной защите, влиянием на регуляцию ТИ-2/ТИ-1 ответа, снижением риска аутоиммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, почек и, конечно, ролью в адипогенезе и влиянии на жировую ткань при ожирении, СД I и II типов [4, 9, 10, 11, 33, 59, 60, 121, 145, 217, 325].

1.4.1. Кальцемические (костные) проявления низкого статуса витамина Б

Открытие витамина О в XIX веке и изучение его свойств в XX веке, в первую

очередь, было связано с костными эффектами. Существуют не менее 15 гормонов

и гормоноподобных сигнальных молекул, принимающих участие в процессах

31

костного ремоделирования: гормоны, регулирующие гомеостаз Са2+ (паратиреодный гормон, кальцитонин, кальцитриол); ростовые факторы (инсулиноподобные факторы роста 1 и 2, ростовой фактор фибробластов (РФФ), трансформирующий фактор роста в (ТФР-в), эпидермальный ростовой фактор (ЭРФ) [27]; местные факторы, продуцируемые непосредственно клетками остеона (простагландины, остеобласт- и остеокласт-активирующие факторы и др.). Значимыми гуморальными регуляторами процессов ремоделирования костной ткани у детей и взрослых являются также стероиды (глюкокортикоиды, половые гормоны), тироксин, соматотропный гормон, инсулин и др. [291, 331].

Метаболиты витамина О влияют на моделирование костной ткани комплексно. С одной стороны, они способствуют образованию костной ткани и усиливают дифференцировку остеобластов, с другой стороны - кальцитриол повышает содержание Са в крови, мобилизуя его из костной ткани, усиливает всасывание Са в кишечнике и почках [219, 220].

Регуляция системного кальциевого гомеостаза (рис. 6) направлена на поддержание уровня Са2+ в сыворотке крови в очень узком диапазоне [89, 219, 220].

Эндогенным индикатором, запускающим процессинг секреции ПТГ, является понижение концентрации ионизированного кальция в плазме крови и интерстициальной жидкости, которое может быть следствием как ограниченного поступления с пищей и/или его нарушенного всасывания, так и с избыточной потерей ионов кальция через почки, дефицит витамина О. Развивающийся на фоне гипокальциемии вторичный гиперпаратиреоз позволяет за счёт экстренного высвобождения кальция из молекулы гидроксиапатита костной ткани, называемого процессом костной резорбции, в течение -60 минут восстановить уровень кальция в рамках физиологических констант. Наряду с процессом резорбции костей парат гормон влияет на увеличение всасывания кальция в кишечнике и замедление почечной экскреции (рис. 6) [27, 28, 291, 331].

serum Ga-*

Рисунок 6. Взаимодействие витамина D - кальция - ПТГ в органах-мишенях [27, 291, 331]

Транспорт Са2+ внутрь эпителиальных клеток является многостадийным процессом и осуществляется с помощью ионных каналов TRPV5 и TRPV6, которые, обладая высокой селективностью в отношении этих ионов, встречаются в почках и преимущественно тонкой кишке [213, 220]. Особенностью трансмембранного транспорта кальция является неизменность разности потенциалов с обеих сторон клеточной мембраны, при этом внутри клетки транспортировка Са2+ осуществляется к базолатеральной мембране. На сегодняшний день достоверно известно, что лидирующая роль в этих процессах принадлежит Са2+-связывающему протеину кальбиндину D9K и D28K. Две формы этого белка поддерживают стабильный уровень внутриклеточного кальция, эффективно контролируют его транспорт внутрь клетки [84, 176, 299]. Выведение ионов Ca2+ из клетки против электрохимического градиента осуществлялось с помощью белков NCXs и PMCAs.

Активный метаболит витамина D кальцитриол непосредственно влияет на важнейшие звенья трансмембранного и внутриклеточного гомеостаза кальция -концентрации PMCAs, кальбиндинов D9K и D28K, состояние ионных каналов TRPV5, TRPV6. Экспрессия генов, регулирующих продукцию этих белков, при

дефиците витамина О достаточно быстро снижается. Нормализация уровня активного метаболита витамина О кальцитриола является мощным активатором кальбиндина О9К в энтероцитах и повышения проницаемости каналов ТЯРУ5 [84, 176, 213, 220, 299].

Являясь антагонистом кальцитонина и кальцитриола, паратгормон уменьшает канальцевую реабсорбцию и увеличивает фосфатурию, снижая тем самым, по принципу отрицательной обратной связи уровень неорганического фосфора в сыворотке крови. Следует отметить, что колебания уровня ПТГ достаточно оперативно обеспечивают экстренную регуляцию гомеостаза кальция, в то время как метаболиты витамина О являются основными регуляторами кальциевого метаболизма в «рутинной» ситуации [199, 238, 244].

Рисунок 7. Участие активных форм витамина О в транспорте Са2+ [199, 238, 244]

Классические эффекты витамина О обусловлены многофакторным влиянием

на костную ткань: нормальный уровень кальцитриола положительно влияет на

линейный рост кости, увеличивая экспрессию ТФР-в и ИФР-2, плотность

рецепторов ИФР-1, что, в свою очередь, стимулирует пролиферацию остеобластов

и их дифференцировку, 1,25(ОН)2D повышает экспрессию лиганда рецептора

34

активатора ядерного фактора каппа-В, способствующего дифференцировке макрофагов в зрелые остеокласты [199, 238, 244, 304].

Показательно, что одному из минорных метаболитов витамина D -24,25^^^0 принадлежит важная роль в процессах заживления микропереломов, формирования костных мозолей [199]. Кальцитриол является одним из индукторов синтеза коллагена I типа, модулирует на уровне ядра экспрессию кластерных агентов остеобластов, продукцию щелочной фосфатазы и остеопонтина, который наряду с остеокальцином фиксирует остеоциты и направляет потоки ионизированного кальция в депо кальция - гидроксиапатит [199, 167]. Уровень остеокальцина, напрямую зависящий от обеспеченности витамином D и отражающий скорость линейного роста, является важнейшим индикатором костеобразования, тесно коррелируя с показателями минеральной плотности костной ткани [167, 199, 235, 236]. Остеопонтин помимо эффектов в отношении минерализации костей, осуществляет остеоиммунологическое взаимодействие, принимая участие в секреции у-интерферона и интерлейкинов ^-10 и ГЬ-12 [249].

Главными клиническими проявлениями, обусловленными дефицитом витамина D и нарушением фосфорно-кальциевого гомеостаза, являются:

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Климов Леонид Яковлевич, 2019 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Абатуров, А.Е. Витамин^-зависимая продукция антимикробных пептидов / А.Е. Абатуров, Н.Ю. Завгородняя // Здоровье ребёнка. - 2012. - № 1 (36). - С. 105-111.

2. Боровик, Т.Э. Роль питания в обеспечении витамином D / Т.Э. Боровик, Т.В. Бушуева, Н.Г. Звонкова [и др.] // Практическая медицина. - 2017. - № 5 (106). - С. 14-18.

3. Вахлова, И.В. Обеспеченность витамином D и эффективность его профилактического назначения у детей раннего возраста / И.В. Вахлова, Н.А. Зюзева // Практическая медицина. - 2017. - № 5 (106). - С. 31-36.

4. Витебская, А.В. Дефицит витамина D и аутоиммунные заболевания / А.В. Витебская, М.И. Тихая // Доктор.Ру. - 2017. - № 4 (133). - С. 45-48.

5. Громова, О.А. Витамин D - смена парадигмы / О.А. Громова, И.Ю. Торшин; под ред. акад. РАН Е.И. Гусева, проф. И.Н. Захаровой. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2017. - 576 с.

6. Громова, О.А. Витамин D и его синергисты. Лекция / О.А. Громова // Педиатрия. Приложение к журналу Consilium medicum. - 2015. - № 1. - С. 1419.

7. Громова, О.А. Метаболиты витамина D: роль в диагностике и терапии витамин D-зависимой патологии // О.А. Громова, И.Ю. Торшин, И.К. Томилов [и др.] // Практическая медицина. - 2017. - № 5 (106). - С. 4-10.

8. Громова, О.А. О дозировании витамина D у детей и подростков / О.А. Громова, И.Ю. Торшин, И.Н. Захарова [и др.] // Вопросы современной педиатрии. -2015. - Т. 14, № 1. - С. 38-47.

9. Громова, О.А. Роль витамина D в регуляции иммунитета, профилактике и лечении инфекционных заболеваний у детей / О.А. Громова, И.Ю. Торшин, И.Н. Захарова [и др.] // Медицинский совет. - 2017. - № 19. - С. 52-60.

10. Громова, О. А., Торшин, И. Ю., Тетруашвили, Н. К. Витамины и микроэлементы в профилактике малых пороков развития. // Акушерство и гинекология. - 2017. - №8. - С. 10-20.

11. Дефицит витамина Э у взрослых: диагностика, лечение и профилактика. Клинические рекомендации / Российская ассоциация эндокринологов [и др.]. - М., 2015. - 75 с.

12. Егшатян, Л.В. Неклассические эффекты витамина D / Л.В. Егшатян // Ожирение и метаболизм. - 2018. - Т. 15, № 1. - С. 12-18.

13. Захарова, И.Н. Грудное молоко - живая ткань! Как сохранить грудное вскармливание? / И.Н. Захарова, Е.Б. Мачнева, И.С. Облогина // Медицинский совет. - 2017. - № 19. - С. 24-29.

14. Захарова, И.Н. Коррекция недостаточности витамина D / И.Н. Захарова, С.В. Васильева, Ю.А. Дмитриева [и др.] // Эффективная фармакотерапия. - 2014. -№ 3. - С. 38-45.

15. Захарова, И.Н. Метаболический синдром у детей и подростков. Определение. Критерии диагностики / И.Н. Захарова, С.И. Малявская, Т.М. Творогова [и др.] // Медицинский совет. - 2016. - № 16. - С. 103-109.

16. Захарова, И.Н. Недостаточность и дефицит витамина D: что нового? / И.Н. Захарова, Ю.А. Дмитриева, С.В. Яблочкова [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 134-140.

17. Захарова, И.Н. Профилактика и лечение рахита у детей раннего возраста / И.Н. Захарова, Н.А. Коровина, Ю.А. Дмитриева // Медицинский совет. - 2012. - № 5. - С. 70-80.

18. Захарова, И.Н. Что нужно знать педиатру о витамине D: новые данные о его роли в организме (часть 1) / И.Н. Захарова, Ю.А. Дмитриева, С.В. Васильева [и др.] // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2014. - Т. 93, № 3. - С. 111-117.

19. Захарова, И.Н. Что нужно знать педиатру о витамине D: новые данные о его роли в организме (часть 2) / И.Н. Захарова, Ю.А. Дмитриева, Т.М. Творогова

[и др.] // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2014. - Т. 93, № 6. - С.

226

125-131.

20. Зейд, С.С.К. Оценка статуса витамина D у детей подросткового возраста с первичной артериальной гипертензией / С.С.К. Зейд, Л.В. Яковлева // Экология человека. - 2017. - № 5. - С. 38-41.

21. Зеленская, Е.М. Генетические маркеры метаболизма витамина D и подходы к коррекции гиповитаминоза у взрослых / Е.М. Зеленская, Г.И. Лифшиц // Сибирское медицинское обозрение. - 2018. - № 6 (114). - С. 5-11.

22. Зеленская, Е.М. Генетические предпосылки гиповитаминоза D и современные методы его коррекции у детей / Е.М. Зеленская, Г.И. Лифшиц // Фармакогенетика и фармакогеномика. - 2018. - № 1. - С. 21-26.

23. Каронова, Т.Л. Рассеянный склероз и уровень обеспеченности витамином D / Т.Л. Каронова, И.А. Шмонина, Н.А. Тотолян // Артериальная гипертензия. -2015. - Т. 21, № 2. - С. 121-129.

24. Коденцова, В.М. Витамин D: медицинские и социально-экономические аспекты / В.М. Коденцова, Д.В. Рисник // Вопросы диетологии. - 2017. - Т. 7, № 2. - C. 33-40.

25. Коденцова, В.М. Витамины в питании пациентов с метаболическим синдромом / В.М. Коденцова, Д.В. Рисник, Х.Х. Шарафетдинов [и др.] // Терапевтический архив. - 2019. - Т. 91, № 2. - С. 118-125.

26. Коденцова, В.М. Физиологическая потребность и эффективные дозы витамина D для коррекции его дефицита. Современное состояние проблемы / В.М. Коденцова, О.И. Мендель, С.А. Хотимченко [и др.] // Вопросы питания. - 2017. - Т. 86, № 2. - С. 47-62.

27. Коровина, Н.А. Рахит: профилактика и лечение / Н.А. Коровина, И.Н. Захарова, Ю.А. Дмитриева // Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2008. - № 3. - С. 77-82.

28. Крутикова, Н.Ю. Возрастные особенности костной прочности у новорождённых, детей раннего и дошкольного возраста: факторы риска, диагностика, профилактика, коррекция нарушений. - Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - М., 2012. - 53 с.

29. Крутикова, Н.Ю. Прочность кости у детей первого года жизни в зависимости от характера вскармливания / Н.Ю. Крутикова, Ю.В. Рябухин // Вопросы детской диетологии. - 2011. - Том 9, № 5. - С. 5-8.

30. Кулиева, Б.П. Витамин Э у детей и подростков с бронхиальной астмой / Б.П. Кулиева, А.В. Витебская, Н.Г. Колосова // Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия: Естественные и технические науки. -2019. - № 1. - С. 97-101.

31. Куликова, К.С. Гипофосфатемический рахит: патогенез, диагностика и лечение / К.С. Куликова, А.Н. Тюльпаков // Ожирение и метаболизм. - 2018. -Т. 15, № 2. - С. 46-50.

32. Лашкова, Ю.С. Профилактика и лечение дефицита витамина Э: современный взгляд на проблему / Ю.С. Лашкова // Педиатрическая фармакология. - 2015.

- Т. 12, № 1. - С. 46-51.

33. Макарова, С.Г. Витамины в профилактике и лечении аллергических болезней у детей / С.Г. Макарова, Л.С. Намазова-Баранова // Педиатрическая фармакология. - 2015. - Т. 12, № 5. - С. 562-572.

34. Макарова, С.Г. Обеспеченность микронутриентами и профилактика аллергии

- существует ли «окно превентивной витаминизации»? (часть 1) / С.Г. Макарова, Л.С. Намазова-Баранова // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2016. - Т. 95, № 6. - С. 157-165.

35. Мальцев, С.В. Витамин D, кальций и фосфаты у здоровых детей и при патологии / С.В. Мальцев, Н.Н. Архипова, Э.М. Шакирова. - Казань, 2012. -120 с.

36. Мальцев, С.В. К дискуссии о рахите / С.В. Мальцев // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2008. - Т. 87, № 2. - С. 120-123.

37. Мальцев, С.В. Метаболизм витамина D и пути реализации его основных функций / С.В. Мальцев, Г.Ш. Мансурова // Практическая медицина. - 2014. -№ 9 (85). - С. 12-18.

38. Мальцев, С.В. Обеспеченность витамином D детей первого года жизни и коррекция его дефицита / С.В. Мальцев, А.М. Закирова, Г.Ш. Мансурова // Вестник современной клинической медицины. - 2016. - Т. 9, № 2. - С. 61-64.

39. Мальцев, С.В. Рахит у детей: причины, диагностика, лечение / С.В. Мальцев // Практическая медицина. - 2017. - № 5 (106) - С. 44-48.

40. Мальцев, С.В. Рахит. / В кн.: Рациональная фармакотерапия детских заболеваний. - М.: Литтерра, 2007. - С. 285-297.

41. Мальцев, С.В. Витамин D и иммунитет / С.В. Мальцев, Н.В. Рылова // Практическая медицина. - 2015. - № 1(86). - С. 114-120.

42. Малявская, С.И. Обеспеченность витамином D детей раннего возраста Архангельской области / С.И. Малявская, Г.Н. Кострова, А.В. Лебедев [и др.] // Экология человека. - 2016. - № 11. - С. 18-22.

43. Малявская, С.И. Обеспеченность витамином D и коррекция его дефицита в различных возрастных группах населения арктической зоны РФ / С.И. Малявская, Г.Н. Кострова, Е.В. Голышева // Практическая медицина. - 2017. - № 5 (106). - С. 41-44.

44. Малявская, С.И. Особенности параметров фосфорно-кальциевого обмена при различных уровнях 25 (OH)D у детей и подростков, проживающих в условиях арктической зоны Российской Федерации / С.И. Малявская, Г.Н. Кострова, А.В. Стрелкова [и др.] // Экология человека. - 2018. - № 12. - С. 26-31.

45. Малявская, С.И. Уровни витамина D у представителей различных групп населения города Архангельска / С.И. Малявская, Г.Н. Кострова, А.В. Лебедев [и др.] // Экология человека. - 2018. - № 1. - С. 60-64.

46. Мансурова, Г.Ш. Остеопороз у детей: роль кальция и витамина D в профилактике и терапии / Г.Ш. Мансурова, С.В. Мальцев // Практическая медицина. - 2017. - № 5 (106). - С. 55-59.

47. Национальная программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции» / Союз педиатров России [и др.]. - М.: ПедиатрЪ, 2018. - 96 с.

48. Национальная программа по оптимизации обеспеченности витаминами и минеральными веществами детей России (и использованию витаминных и витаминно-минеральных комплексов и обогащенных продуктов в педиатрической практике) / Союз педиатров России [и др.]. - М.: ПедиатрЪ, 2017. - 152 с.

49. Нетребенко, О.К. Остеоиммунология развития костной ткани и роста у детей / О.К. Нетребенко, Л.А. Щеплягина // Лечение и профилактика. - 2018. - Т. 8, № 3. - С. 76-79.

50. Неудахин, Е.В. Спорные теоретические и практические вопросы рахита у детей на современном этапе / Е.В. Неудахин, В.А. Агейкин // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2003. - Т. 82, № 4. - С. 84-86.

51. Никитина, И.Л. К вопросу о метаболических нарушениях у детей со сниженным уровнем витамина D и ожирением / И.Л. Никитина, А.М. Тодиева, Т.Л. Каронова [и др.] // Лечащий врач. - 2014. - № 3. - С. 10-17.

52. Петрушкина, А.А. Эпидемиология дефицита витамина D в Российской Федерации / А.А. Петрушкина, Е.А. Пигарова, Л.Я. Рожинская // Остеопороз и остеопатии. - 2018. - Т. 21, № 3. - С. 15-20.

53. Пигарова, Е.А. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых / Е.А. Пигарова, Л.Ю. Рожинская, Ж.Е. Белая [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2016. - Т. 62, № 4. - С. 60-84.

54. Потрохова, Е.А. Витамин D и аутоиммунные заболевания / Е.А. Потрохова, Н.В. Соботюк, С.В. Бочанцев [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2017. - Т. 62, № 1. - С. 26-32.

55. Потрохова, Е.А. Недостаточность витамина D / Е.А. Потрохова, Н.В. Соботюк, С.В. Бочанцев [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2014. - Т.11, № 2. -С. 30-33.

56. Решетник, Л.А. Заболеваемость туберкулёзом у детей и потребление витамина D в Иркутской области / Л.А. Решетник, Т.А. Спасич, М.Е. Григорьева //

Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2017. - Том 62, № 4. - С. 154-155.

57. Романцова, Е.Б. D-дефицитное состояние у часто болеющих детей в Амурской области / Е.Б. Романцова, А.Ф. Бабцева, Е.П. Борисенко [и др.] // Практическая медицина. - 2017. - № 5 (106). - С. 53-55.

58. Рылова, Н.В. Роль витамина D в регуляции иммунной системы / Н.В. Рылова, С.В. Мальцев, А.В. Жолинский // Практическая медицина. - 2017. - № 5 (106). - С. 10-14.

59. Рылова, Н.В. Оценка минерального статуса у юных спортсменов / Н.В. Рылова, Н.А. Троегубова, А.В. Жолинский [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2017. - Том 62, № 5. - С. 175-183.

60. Снопов, С.А. Механизмы действия витамина D на иммунную систему / С.А. Снопов // Медицинская иммунология. - 2014. - Т. 16, № 6. - С. 499-530.

61. Спасич, Т.А. Гигиеническое значение дефицита витамина D у населения Иркутской области и пути его профилактики / Т.А. Спасич, Е.П. Лемешевская, Л.А. Решетник [и др.] // Бюллетень Восточно-Сибирского Научного Центра Сибирского отделения РАМН. - 2014. - № 6 (100). - С. 44-47.

62. Спасич, Т.А. Целесообразная профилактика недостаточности витамина D у населения Иркутской области / Т.А. Спасич, Л.А. Решетник, Е.Ю. Жданова [и др.] // Acta Biomedica Scientifica. - 2017. - Том 2, № 5-2 (117). - С. 43-48.

63. Тихонова, О.А., Крутикова, Н.Ю. Особенности костно-мышечной патологии у детей. Смоленский медицинский альманах. - 2017. - № 3. - С. 107-110.

64. Шварц, Г.Я. Ренессанс витамина D: молекулярно-биологические, физиологические и фармакологические аспекты / Г.Я. Шварц // Медицинский совет. - 2015. - № 18. - С. 102-110.

65. Шепелькевич, А.П. Современные подходы к профилактике и лечению дефицита витамина D / А.П. Шепелькевич // Медицинские новости. - 2016. -№ 6. - С. 11-17.

66. Щеплягина, Л.А. Витамины и минералы в практике педиатра / Л.А. Щеплягина

// Вопросы диетологии. - 2015. - Т. 5, № 2. - С. 18-20.

231

67. Щеплягина, Л.А. Минерализация костной ткани у детей / Л.А. Щеплягина, Т.Ю. Моисеева, А.О. Богатырева [и др.] // Российский педиатрический журнал. - 2003. - № 3. - С. 16-21.

68. 1,25-dihydroxyvitamin D promotes negative feedback regulation of TLR signaling via targeting microRNA-155-SOCS1 in macrophages / Y. Chen, W. Liu, T. Sun [et al.] // J. Immunol. - 2013. - Vol. 190, № 7. - P. 3687-3695.

69. 1,25-dihydroxyvitamin D3 exerts opposing effects to IL-4 on MHC class-II antigen expression, accessory activity, and phagocytosis of human monocytes / H. Xu, A. Soruri, R.K. Gieseler [et al.] // Scand. J. Immunol. - 1993. - Vol. 38, № 6. - P. 535540.

70. 1,25-dihydroxyvitamin D3 impairs NF-kB activation in human naïve B cells / K. Geldmeyer-Hilt, G. Heine, B. Hartmann [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2011. - Vol. 407, № 4. - P. 699-702.

71. Provvedini, D.M. 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors in human leukocytes / D.M. Provvedini, C.D. Tsoukas, L.J. Deftos [et al.] // Science. - 1983. - Vol. 221, № 4616. - P. 1181-1183.

72. Elssner, A. A novel P2X7 receptor activator, the human cathelicidin-derived peptide LL37, induces IL-1ß processing and release / A. Elssner, M. Duncan, M. Gavrilin [et al.] // J. Immunol. - 2004. - Vol. 172, № 8. - P. 4987-4994.

73. Abbas, M.A. Physiological functions of vitamin D in adipose tissue / M.A. Abbas // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2017. - № 165 (Pt. B). - 369-381.

74. Abdul-Razzak, K.K. Vitamin D deficiency among healthy infants and toddlers: a prospective study from Irbid, Jordan / K.K. Abdul-Razzak, M.J. Ajlony, A.M. Khoursheed [et al.] // Pediatr. Int. - 2011. - Vol. 53, № 6. - P. 839-845.

75. Abraham, C. Lessons learned from trials targeting cytokine pathways in patients with inflammatory bowel diseases / C. Abraham, P.S. Dulai, S. Vermeire [et al.] // Gastroenterology. - 2017. - Vol. 152, № 2. - P. 374-388.

76. Absoud, M. Prevalence and predictors of vitamin D insufficiency in children: a Great Britain population based study / M. Absoud, C. Cummins, M.J. Lim [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, № 7. - e22179.

77. Alkhouri, N. Atherogenic dyslipidemia and cardiovascular risk in children with nonalcoholic fatty liver disease / N. Alkhouri, C. Carter-Kent, M. Elias [et al.] // Clin. Lipidol. - 2011. - Vol. 6, № 3. - P. 305-314.

78. Allen, L. Guidelines on food fortification with micronutrients / L. Allen, B. de Benoist, O. Dary, R. Hurrell. - 2nd ed. Geneva, Switzerland: World Health Organization and Food and Agriculture Organization of the United Nations, 2006. Available online at: http://www.who.int/iris/handle/10665/43412

79. Amer, M. Relation between serum 25-hydroxyvitamin D and C-reactive protein in asymptomatic adults (from the continuous National Health and Nutrition Examination Survey 2001 to 2006) / M. Amer, R. Qayyum // Am. J. Cardiol. - 2012.

- Vol. 109, № 2. - P. 226-230.

80. Ananthakrishnan, A.N. Association between reduced plasma 25-hydroxyvitamin D and increased risk of cancer in patients with inflammatory bowel diseases / A.N. Ananthakrishnan, S.C. Cheng, T. Cai [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2014.

- Vol. 12, № 5. - P. 821-827.

81. Antonucci, R. Vitamin D deficiency in childhood: old lessons and current challenges / R. Antonucci, C. Locci, M.G. Clemente [et al.] // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. -2018. - Vol. 31, № 3. - P. 247-260.

82. Arora, S. Vitamin D status in mothers and their newborns and its association with pregnancy outcomes: experience from a tertiary care center in Northern India / S. Arora, P. Goel, D. Chawla [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. India. - 2018. - Vol. 68, № 5. - P. 389-393.

83. Atabek, M.E. Association between vitamin D level and cardiovascular risk in obese children and adolescents / M.E. Atabek, B.S. Eklioglu, N. Akyurek [et al.] // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 27, № 7-8. - P. 661-666.

84. Benn, B.S. Active intestinal calcium transport in the absence of transient receptor potential vanilloid type 6 and calbindin-D9k / B.S. Benn, D. Ajibade, A. Porta [et al.] // Endocrinology. - 2008. - Vol. 149, № 6. - P. 3196-3205.

85. Bhattoa, H.P. Vitamin D: musculoskeletal health / H.P. Bhattoa, J. Konstantynowicz, N. Laszcz [et al.] // Rev. Endocr. Metab. Disord. - 2017. - Vol. 18, № 3. - P. 363-371.

86. Bikle, D.D. Current controversies: are free vitamin metabolite levels a more accurate assessment of vitamin D status than total levels? / D.D. Bikle, S. Malmstroem, J. Schwartz // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. - 2017. - Vol. 46, № 4. - P. 901918.

87. Bivona, G. The immunological implication of the new vitamin D metabolism / G. Bivona, L. Agnello, M. Ciaccio // Cent. Eur. J. Immunol. - 2018. - Vol. 43, № 3. -P. 331-334.

88. Black, L.J. An updated systematic review and meta-analysis of the efficacy of vitamin D food fortification / L.J. Black, K.M. Seamans, K.D. Cashman [et al.] // J. Nutr. - 2012. - Vol. 142, № 6. - P. 1102-1108.

89. Bouillon, R. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice / R. Bouillon, G. Carmeliet, L. Verlinden [et al.] // Endocr. Rev. - 2008. - Vol. 29, № 6. - P. 726-776.

90. Bouillon, R. Comparative analysis of nutritional guidelines for vitamin D / R. Bouillon // Nat. Rev. Endocrinol. - 2017. - Vol. 13, № 8. - P. 466-499.

91. Bours, P.H. Seasonal variation of serum 25-hydroxyvitamin D levels in adult patients with inflammatory bowel disease / P.H. Bours, J.P. Wielders, J.R. Vermeijden [et al.] // Osteoporos. Int. - 2011. - Vol. 22, № 11. - P. 2857-2867.

92. Foster, B.L. The rachitic tooth / B.L. Foster, F.H. Nociti, M.J. Somerman // Endocr. Rev. - 2014. - Vol. 35, № 1. - P. 1-34.

93. Bruce, D. Vitamin D and inflammatory bowel disease / D. Bruce, M.T. Cantorna. -2011. - Chapter 96. - P. 1879-1889.

94. Buitrago, C. Role of VDR in 1a,25-dihydroxyvitamin D3-dependent non-genomic activation of MAPKs, Src and Akt in skeletal muscle cells / C. Buitrago, V.G. Pardo, R. Boland // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2013. - Vol. 136. - P. 125-130.

95. Calton, E.K. The impact of vitamin D levels on inflammatory status: a systematic review of immune cell studies / E.K. Calton, K.N. Keane, P. Newsholme [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 11. - e0141770.

96. Calvo, M.S. Vitamin D intake: a global perspective of current status / M.S. Calvo, S.J. Whiting, C.N. Barton // J. Nutr. - 2005. - Vol. 135, № 2. - P. 310-316.

97. Cantorna, M.T. Mechanisms underlying the effect of vitamin D on the immune system / M.T. Cantorna // Proc. Nutr. Soc. - 2010. - Vol. 69, № 3. - P. 286-289.

98. Carlberg, C. Nutrigenomics of vitamin D / C. Carlberg // Nutrients. - 2019. - Vol. 11, № 3. - P. E676.

99. Cashman, K.D. Is vitamin D deficiency a public health concern for low middle income countries? A systematic literature review / K.D. Cashman, T. Sheehy, C.M. O'Neill // Eur. J. Nutr. - 2019. - Vol. 58, № 1. - P. 433-453.

100. Cashman, K.D. Vitamin D deficiency in Europe: pandemic? / K.D. Cashman, K.G. Dowling, Z. Skrabakova [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2016. - Vol. 103, № 3. - P. 1033-1044.

101. Chang, E. Vitamin D insufficiency exacerbates adipose tissue macrophage infiltration and decreases AMPK/SIRT1 activity in obese rats / E. Chang, Y. Kim // Nutrients. - 2017. - Vol. 9, № 4. - P. E338.

102. Ching, S. Mammary adipocytes bioactivate 25-hydroxyvitamin D3 and signal via vitamin D2 receptor, modulating mammary epithelial cell growth / S. Ching, S. Kashinkunti, M.D. Niehaus [et al.] // J. Cell. Biochem. - 2011. - Vol. 112, № 11. -P. 3393 - 3405.

103. Choi, H.S. Vitamin D insufficiency in Korea--a greater threat to younger generation: the Korea National Health and Nutrition Examination Survey (KNHANES) 2008 / H.S. Choi, H.J. Oh, H. Choi [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96, № 3. - P. 643-651.

104. Christakos, S. Vitamin D: metabolism, molecular mechanism of action, and pleiotropic effects / S. Christakos, P. Dhawan, A. Verstuyf [et al.] // Physiol. Rev. -2016. - Vol. 96, № 1. - P. 365-408.

105. Bajaj, A. Circulating vitamin D, supplement use, and cardiovascular disease risk: the MrOS Sleep Study / A. Bajaj, K.L. Stone, K. Peters [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 99, № 9. - P. 3256-3262.

106. Rockwell, M. Clinical management of low vitamin D: a scoping review of physicians' practices / M. Rockwell, V. Kraak, M. Hulver [et al.] // Nutrients. -2018. - Vol. 10, № 4. - P. 493.

107. Commission Regulation (EC) No 1170/2009 of 30 November 2009 amending Directive 2002/46/EC of the European Parliament and of Council and Regulation (EC) No 1925/2006 of the European Parliament and of the Council as regards the lists of vitamin and minerals and their forms that can be added to foods, including food supplements // Official J. Eur. Union. - 2009. - L. 314. - P. 36-42.

108. Bouillon, R. Comparative analysis of nutritional guidelines for vitamin D / R. Bouillon // Nat. Rev. Endocrinol. - 2017. - Vol. 13, № 8. - P. 466-479.

109. Consensus development conference: diagnosis, prophylaxis, and treatment of osteoporosis // Am. J. Med. - 1993. - Vol. 94, № 6. - P. 646-650.

110. Ahluwalia, N. Usual nutrient intakes of US infants and toddlers generally meet or exceed Dietary Reference Intakes: findings from NHANES 2009-2012 / N. Ahluwalia, K.A. Herrick, L.M. Rossen [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2016. -Vol. 104, №. 4. - P. 1167-1174.

111. Annweiler, C. Vitamin D and cognition in older adults: updated international recommendations / C. Annweiler, E. Dursun, F. Féron [et al.] // J. Intern. Med. -2015. - Vol. 277, № 1. - P. 45-57.

112. Baeke, F. Human T lymphocytes are direct targets of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the immune system / F. Baeke, H. Korf, L. Overbergh [et al.] // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2010. - Vol. 121, № 1-2. - P. 221-227.

113. Biragyn, A. Mediators of innate immunity that target immature, but not mature, dendritic cells induce antitumor immunity when genetically fused with nonimmunogenic tumor antigens / A. Biragyn, M. Surenhu, D. Yang [et al.] // J. Immunol. - 2001. - Vol. 167, № 11. - P. 6644-6653.

114. Bischoff-Ferrari, H.A. Monthly high-dose vitamin D treatment for the prevention of functional decline: a randomized clinical trial / H.A. Bischoff-Ferrari, B. Dawson-Hughes, E.J. Orav [et al.] // JAMA Intern. Med. - 2016. - Vol. 176, № 2. - P. 175183.

115. Bischoff-Ferrari, H.A. Vitamin D deficiency: Evidence, safety, and recommendations for the Swiss population. Report written by a group of experts on behalf of the Federal Commission for Nutrition (FCN) / H.A. Bischoff-Ferrari, P. Burckhardt, K. Quack-Loetscher [et al.], 2012.

116. Blum, M. Vitamin D3 in fat tissue / M. Blum, G. Dolnikowski, E. Seyoum [et al.] // Endocrine. - 2008. - Vol. 33, № 1. - P. 90-94.

117. Bollerslev, J. European Society of Endocrinology Clinical Guideline: treatment of chronic hypoparathyroidism in adults / J. Bollerslev, L. Rejnmark, C. Marcocci [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2015. - Vol. 173, № 2. - P. 1-20.

118. Calza, L. Significant association between statin-associated myalgia and vitamin D deficiency among treated HIV-infected patients / L. Calza, E. Magistrelli, V. Colangeli [et al.] // AIDS. - 2017. - Vol. 31, № 5. - P. 681-688.

119. Cashman, K.D. Vitamin D deficiency in Europe: pandemic? / K.D. Cashman, K.G. Dowling, Z. Skrabakova [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2016. - Vol. 103, № 4 -P. 1033-1044.

120. Cashman, K. D. Vitamin D requirements for the future-lessons learned and charting a path forward / K.D. Cashman // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, № 5. - P. 533.

121. Cepeda, S.J. Vitamin D and pediatrics respiratory disease / S.J. Cepeda, A.D. Zenteno, S.C. Fuentes [et al.] // Rev. Chil. Pediatr. - 2019. - Vol. 90, № 1. - P. 94101.

122. Cesareo, R. Hypovitaminosis D: is it time to consider the use of calcifediol? / R. Cesareo, A. Falchetti, R. Attanasio [et al.] // Nutrients. - 2019. - Vol. 11, № 5. - P. 1016.

123. Chang, S.W. Vitamin D and health - the missing vitamin in humans / S.W. Chang, H.C. Lee // Pediatr. Neonatol. - 2019. - P. S1875-9572(18)30651-X.

124. Christakos, S. Vitamin D: molecular mechanism of action / S. Christakos, P.

237

Dhawan, B. Benn [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2007. - Vol. 1116. - P. 340348.

125. Chun, R.F. Impact of vitamin D on immune function: lessons learned from genome-wide analysis / R.F. Chun, P.T. Lui, R.L. Modlin [et al.] // Front. Physiol. - 2014. -Vol. 5. - P. 151.

126. Correa-Rodríguez, M. Genetic association analysis of vitamin D receptor gene polymorphisms and obesity-related phenotypes / M. Correa-Rodríguez, J.A. Carrillo-Ávila, J. Schmidt-RioValle [et al.] // Gene. - 2018. - Vol. 640. - P. 51-56.

127. Daffu, G. Radical roles for RAGE in the pathogenesis of oxidative stress in cardiovascular diseases and beyond / G. Daffu, C.H. del Pozo, K.M. O'Shea [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2013. - Vol. 14, № 10. - P. 19891-19910.

128. Dankers, W. Vitamin D in autoimmunity: molecular mechanisms and therapeutic potential / W. Dankers, E.M. Colin, J.P. van Hamburg [et al.] // Front. Immunol. -2017. - Vol. 7. - P. 697.

129. Dawson-Hughes, B. Estimates of optimal vitamin D status / B. Dawson-Hughes, R.P. Heaney, M.F. Holick [et al.] // Osteoporos. Int. - 2005. - Vol. 16, № 7. - P. 713-716.

130. De Paula, F.J.A. Vitamin D and fat in vitamin D / F.J.A. De Paula, C.J. Rosen // Eds. D. Feldman, J.W. Pike, J.S. Adams. - Academic Press, 2011. - P.769-776.

131. De Rosa, A. Plasmatic vitamin D levels in celiac children related to: Mucosal atrophy, age, weight and seasonality / A. De Rosa, M. Letizia, V. Pellino [et al.] // Digestive and Liver Disease. - 2013. - Vol. 45. - P. 288-289.

132. Del Pinto, R. Association between inflammatory bowel disease and vitamin D deficiency: a systematic review and meta-analysis / R. Del Pinto, D. Pietropaoli, A.K. Chandar [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2015. - Vol. 21, № 11. - P. 27082717.

133. DeLuca, H.F. Evolution of our understanding of vitamin D / H.F. DeLuca // Nutr. Rev. - 2008. - Vol. 66, suppl. 2. - P. 73-87.

134. Papadimitriou, D.T. The big vitamin D mistake / D.T. Papadimitriou // J. Prev. Med.

Public. Health. - 2017. - Vol. 50, № 4. - P. 278-281.

238

135. Dimitrov, V. Vitamin D signaling in intestinal innate immunity and homeostasis / V. Dimitrov, J.H. White // Mol. Cell. Endocrinol. - 2017. - Vol. 453. - P. 68-78.

136. Ding, C. Vitamin D signalling in adipose tissue / C. Ding, D. Gao, J. Wilding [et al.] // Br. J. Nutr. - 2012. - Vol. 108, № 11. - P. 1915-1923.

137. Dogruel, F. Investigation of vitamin D levels in medical staff in a dental clinic / F. Dogruel, Z.B. Gonen, D.G. Canpolat [et al.] // Niger. J. Clin. Pract. - 2019. - Vol. 22, № 4. - P. 573-577.

138. Dunlop, T.W. The human peroxisome proliferator-activated receptor delta gene is a primary target of 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and its nuclear receptor / T.W. Dunlop, S. Väisänen, C. Frank [et al.] // J. Mol. Biol. - 2005. - Vol. 349, № 2. - P. 248-260.

139. Duran, P. Nutrition status in Argentinean children 6 to 72 months old: re sults from the National Nutrition and Health Survey (ENNyS) / P. Duran, G. Mangialavori, A. Biglieri [et al.] // Arch. Argent. Pediatr. - 2009. - Vol. 107, № 5. - P. 397-404.

140. El-Hajj Fuleihan, G. Can the sunshine vitamin melt the fat? / G. El-Hajj Fuleihan // Metabolism. - 2012. - Vol. 61, № 5. - P. 603-610.

141. Enns, J.E. Variations in adipokine genes AdipoQ, Lep, and LepR are associated with risk for obesity-related metabolic disease: The modulatory role of gene-nutrient interactions / J.E. Enns, C.G. Taylor, P. Zahradka // J. Obes. - 2011. - Vol. 2011. -P. 168659.

142. Erol, M. Vitamin D deficiency and insulin resistance as risk factors for dyslipidemia in obese children / M. Erol, Ö. Bostan Gayret, S. Hamilfikan [et al.] // Arch. Argent. Pediatr. - 2017. - Vol. 115, № 2. - P. 133-139.

143. European Food Safety Authority. Draft scientific opinion. Scientific opinion on dietary reference values for vitamin D. - EFSA, 2016.

144. European Food Safety Authority. Scientific opinion on the tolerable upper intake level of vitamin D // EFSA J. - 2012. - Vol. 10, № 7. - P. 2813.

145. Eyles, D.W. Distribution of the vitamin D receptor and 1 alpha-hydroxylase in human brain / D.W. Eyles, S. Smith, R. Kinobe [et al.] // J. Chem. Neuroanat. -2005. - Vol. 29, № 1. - P. 21-30.

146. Farhangi, M.A. Adipose tissue inflammation and oxidative stress: the ameliorative effects of vitamin D / M.A. Farhangi, M. Mesgari-Abbasi, G. Hajiluian [et al.] // Inflammation. - 2017. - Vol. 40. - P. 1688-1697.

147. Farraye, F.A. Use of a novel vitamin D bioavailability test demonstrates that vitamin D absorption is decreased in patients with quiescent Crohn's disease / F.A. Farraye, H. Nimitphong, A. Stucchi [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2011. - Vol. 17, № 10.

- P. 2116-2121.

148. Faye, P.A. Focus on 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the peripheral nervous system / P.A. Faye, F. Poumeaud, F. Miressi [et al.] // Front. Neurosci. - 2019. - Vol. 13. -P. 348.

149. Feng, Q. The emerging role of microRNAs in bone remodeling and its therapeutic implications for osteoporosis / Q. Feng, S. Zheng, J. Zheng // Biosci. Rep. - 2018. -Vol. 38, № 3. - P: BSR20180453.

150. Fernández Bustillo, J.M. Vitamin D levels in a pediatric population of a primary care centre: a public health problem? / J.M. Fernández Bustillo, A. Fernández Pombo, R. Gómez Bahamonde [et al.] // BMC Res. Notes. - 2018. - Vol. 11, № 1. - P. 801.

151. Fiscaletti, M. The importance of vitamin D in maternal and child health: a global perspective / M. Fiscaletti, P. Stewart, C.F. Munns // Public Health Rev. - 2017. -Vol. 38. - P. 19.

152. Fletcher, J. The role of vitamin D in inflammatory bowel disease: mechanism to management / J. Fletcher, S.C. Cooper, S. Ghosh [et al.] // Nutrients. - 2019. - Vol. 11, № 5. - P. 1019.

153. Flores, M. Serum 25-hydroxyvitamin D levels among Mexican children ages 2 y to 12 y: a national survey / M. Flores, N. Macias, A. Lozada [et al.] // Nutrition. - 2013.

- Vol. 29, № 5. - P. 802-804.

154. Flores, M. Concentraciones séricas de vitamina D en niños, adolescentes y adultos mexicanos. Resultados de la ENSANUT 2006 / M. Flores, L.M. Sánchez-Romero, N. Macías [et al.]. - Cuernavaca, México: Instituto Nacional de Salud Pública, 2011. Available at online:

http://www.insp.mx/images/stories/Centros/cinys/Docs/111202_ReporteVitamina D.pdf

155. Foster, B.L. The rachitic tooth / B.L. Foster, F.H. Jr. Nociti, M.J. Somerman // Endocr. Rev. - 2014. - Vol. 35, № 1. - P. 1-34.

156. Fox, S. Human Physiology / S. Fox. - 12th ed. - New York, NY: McGraw-Hill Companies, 2011. - 837 p.

157. Ganji, V. Serum 25-hydroxyvitamin D concentrations and prevalence estimates of hypovitaminosis D in the U.S. population based on assay-adjusted data / V. Ganji, X. Zhang, V. Tangpricha // J. Nutr. - 2012. - Vol. 142, № 3. - P. 498-507.

158. Gannagé-Yared, M.H. Vitamin D in relation to metabolic risk factors, insulin sensitivity and adiponectin in a young Middle-Eastern population / M.H. Gannagé-Yared, R. Chedid, S. Khalife [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2009. - Vol. 160, № 6.

- P. 965-971.

159. Garcion, E. New clues about vitamin D functions in the nervous system / E. Garcion, N. Wion-Barbot, C.N. Montero-Menei [et al.] // Trends Endocrinol. Metab. - 2002.

- Vol. 13, № 3. - P. 100-105.

160. Gati, A. Obesity and renal cancer: role of adipokines in the tumor-immune system conflict / A. Gati, S. Kouidhi, R. Marrakchi [et al.] // Oncoimmunology. - 2014. -Vol. 3, № 1. - P. e27810.

161. Gil, Â. Vitamin D: classic and novel actions / Â. Gil, J. Plaza-Diaz, M.D. Mesa // Ann. Nutr. Metab. - 2018. - Vol. 72, № 2. - P. 87-95.

162. Goeman, F. VDR primary targets by genome-wide transcriptional profiling / F. Goeman, F. De Nicola, F. D'Onorio [et al.] // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2014.

- Vol. 143. - P. 348-356.

163. Gonzalez-Gross, M. Vitamin D status among adolescents in Europe: the Healthy Lifestyle in Europe by Nutrition in adolescence study / M. Gonzalez-Gross, J. Valtuena, C. Breidenassel [et al.] // Br. J. Nutr. - 2012. - Vol. 107, № 5. - P. 755764.

164. Gonzalez-Molero, I. Vitamin D deficiency in Spain: a population-based cohort study / I. Gonzalez-Molero, S. Morcillo, S. Valdes [et al.] // Eur. J. Clin. Nutr. - 2011. -Vol. 65, № 3. - P. 321-328.

165. Gottfried, E. Monocyte-derived cells express CYP27A1 and convert vitamin D3 into its active metabolite / E. Gottfried, M. Rehli, J. Hahn [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2006. - Vol. 349, № 1. - P. 209-213.

166. Grodstein, F. A prospective study of incident squamous cell carcinoma of the skin in the nurses' health study / F. Grodstein, F.E. Speizer, D.J. Hunter // J. Natl. Cancer Inst. - 1995. - Vol. 87, № 14. - P. 1061-1066.

167. Gubatan, J. Low serum vitamin D during remission increases risk of clinical relapse in patients with ulcerative colitis / J. Gubatan, S. Mitsuhashi, T. Zenlea [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2017. - Vol. 15, № 2. - P. 240-246.

168. Gysemans, C.A. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 modulates expression of chemokines and cytokines in pancreatic islets: implications for prevention of diabetes in nonobese diabetic mice / C.A. Gysemans, A.K. Cardozo, H. Callewaert [et al.] // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146, № 4. - P. 1956-1964.

169. Halicioglu, O. Vitamin D deficiency in pregnant women and their neonates in spring time in western Turkey / O. Halicioglu, S. Aksit, F. Koc [et al.] // Paediatr. Perinat. Epidemiol. - 2012. - Vol. 26, № 1. - P. 53-60.

170. Hanley, D.A. Vitamin D in adult health and disease: a review and guideline statement from Osteoporosis Canada / D.A. Hanley, A. Cranney, G. Jones [et al.] // Canadian Med. Assoc. J. - 2010. - Vol. 182, № 12. - P. 610-618.

171. Hasan, H.A. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with metabolic syndrome and its components among adult Arabs from the United Arab Emirates / H.A. Hasan, R.O. AbuOdeh, WAMBW Muda [et al.] // Diabetes Metab. Syndr. -2017. - Vol. 11, suppl. 2. - P. 531-537.

172. Haussler, M.R. Molecular mechanisms of vitamin D action / M.R. Haussler, G.K. Whitfield, I. Kaneko [et al.] // Calcif. Tissue Int. - 2013 - Vol. 92, № 2. - P. 77-98.

173. Hayes, J.D. The Nrf2 regulatory network provides an interface between redox and intermediary metabolism / J.D. Hayes, A.T. Dinkova-Kostova // Trends Biochem. Sci. - 2014. - Vol. 39, № 4. - P. 199-218.

174. Health Canada. Consolidation Food and Drugs Regulation / The Minister of Justice Canada. - Ottawa, ON, 2014.

175. Hennessy, A. The impact of voluntary food fortification on micronutrient intakes and status in European countries: a review / A. Hennessy, J. Walton, A. Flynn // Proc. Nutr. Soc. - 2013. - Vol. 72, № 4. - P. 433-440.

176. Herrick, K.A. Vitamin D status in the United States, 2011-2014 / K.A. Herrick, R.J. Storandt, J. Afful [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2019. - May 10. - P. nqz037.

177. Hewison, M. Vitamin D and the immune system: new perspectives on an old theme / M. Hewison // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. - 2010. - Vol. 39, № 2. - P. 365-379.

178. Hii, C.S. The non-genomic actions of vitamin D / C.S. Hii, A. Ferrante // Nutrients.

- 2016. - Vol. 8, № 3. - P. 135.

179. Hii, C.S. The non-genomic actions of vitamin D / C.S. Hii, A. Ferrante // Nutrients.

- 2016. - Vol. 8, № 3. - P. 135.

180. Hilger, J. A systematic review of vitamin D status in populations worldwide / J. Hilger, A. Friedel, R. Herr [et al.] // Brit. J. Nutr. - 2014. - Vol. 111, № 1. - P. 2345.

181. Hill, T.R. Vitamin D status and its determinants in adolescents from the Northern Ireland Young Hearts 2000 cohort / T.R. Hill, A.A. Cotter, S. Mitchell [et al.] // Br. J. Nutr. - 2008. - Vol. 99, № 5. - P. 1061-1067.

182. Holick, M.F. Guidelines for preventing and treating vitamin D deficiency and insufficiency revisited / M.F. Holick, N.C. Binkley, H.A. Bischoff-Ferrari [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 97, № 4. - P. 1153-1158.

183. Holick, M.F. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline / M.F. Holick, N.C. Binkley, H.A. Bischoff-Ferrari [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96, № 7. - P. 1911-1930.

184. Holick, M. F. The Death D-fying Vitamin/M. F. Holick // Mayo Clin Proc. - 2018. - Vol. 93, №6. - P. 679-681.

185. Holick, M.F. Vitamin D deficiency / M.F. Holick // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357, № 3. - P. 266-281.

186. Holick, M.F. Vitamin D deficiency: a worldwide problem with health consequences / M.F. Holick, T.C. Chen // Am. J. Clin. Nutr. - 2008. - Vol. 87, № 4. - P. 10801086.

187. Holick, M.F. Vitamin D: photobiology, metabolism, mechanism of action, and clinical applications. In: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. Sixth Edition. Chapter 17 / M.F. Holick, M.J. Favus, M. Garabedian. - Washington, DC: American Society for Bone and Mineral Research, 2006. - P. 129-137.

188. Hollis, B.W. Normal serum vitamin D levels / B.W. Hollis, C.L. Wagner // N. Engl. J. Med. - 200. - Vol. 352, № 5. - P. 515-516.

189. Hossain, M.J. Vitamin D status and cardiovascular risk in obesity: effect of physical activity in nonvitamin D supplemented adolescents / M.J. Hossain, A. Levinson, D. George [et al.] // Metab. Syndr. Relat. Disord. - 2018. - Vol. 16, № 4. - P. 197-203.

190. Ioannidis, J.P. Association of polymorphisms of the estrogen receptor alpha gene with bone mineral density and fracture risk in women: a meta-analysis / J.P. Ioannidis, I. Stavrou, T.A. Trikalinos [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 2002. -Vol. 17, № 11. - P. 2048-2060.

191. Morales-Tirado, V. 1a,25-dihydroxyvitamin D3 (vitamin D3) catalyzes suppressive activity on human natural regulatory T cells, uniquely modulates cell cycle progression, and augments FOXP3 / V. Morales-Tirado, D.G. Wichlan, T.E. Leimig [et al.] // Clin. Immunol. - 2011. - Vol. 138, № 2. - P. 212-221.

192. Jaaskelainen, T. The positive impact of general vitamin D food fortification policy on vitamin D status in a representative adult Finnish population: evidence from an 11 -y follow-up based on standardized 25-hydroxyvitamin D data / T. Jaaskelainen, S.T. Itkonen, A. Lundqvist [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2017. - Vol. 105, № 6. -P. 1512-1520.

193. Jahnsen, J. Vitamin D status, parathyroid hormone and bone mineral density in patients with inflammatory bowel disease / J. Jahnsen, J.A. Falch, P. Mowinckel [et al.] // Scand. J Gastroenterol. - 2002. - Vol. 37, № 2. - P. 192-199.

194. Jahnsen, J. Vitamin D status, parathyroid hormone and bone mineral density in patients with inflammatory bowel disease / J. Jahnsen, J.A. Falch, P. Mowinckel [et al.] // Scand. J Gastroenterol. - 2002. - Vol. 37, № 2. - P. 192-199.

195. Janssen, C.E. Seasonal variability of vitamin D status in patients with inflammatory bowel disease - a retrospective cohort study / C.E. Janssen, A.M. Globig, A. Busse Grawit [et al.] // PLoS One. - 2019. - Vol. 14, № 5. - P. e0217238

196. Jiang, W. An epidemiology survey of vitamin D deficiency and its influencing factors / W. Jiang, D.B. Wu, G.B. Xiao [et al.] // Med. Clin. (Barc). - 2019. - May 24.

197. Jorgensen, S.P. Clinical trial: vitamin D3 treatment in Crohn's disease - a randomized double-blind placebo-controlled study / S.P. Jorgensen, J. Agnholt, H. Glerup [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2010. - Vol. 32, № 3. - P. 377-383.

198. Kalueff, A.V. Neurosteroid hormone vitamin D and its utility in clinical nutrition / A.V. Kalueff, P. Tuohimaa // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2007. - Vol. 10, № 1. - P. 12-19.

199. Kaplan, G.G. Understanding and preventing the global increase of inflammatory bowel disease / G.G. Kaplan, S.C. Ng // Gastroenterology. - 2017. - Vol. 152, № 2. - P. 313-321.

200. Karkeni, E. Vitamin D limits inflammation-linked microRNA expression in adipocytes in vitro and in vivo: a new mechanism for the regulation of inflammation by vitamin D / E. Karkeni, L. Bonnet, J. Marcotorchino [et al.] // Epigenetics. -2018. - Vol. 13, № 2. - P. 156-162.

201. Katrinaki, M. Vitamin D levels in a large Mediterranean cohort: reconsidering normal cut-off values / M. Katrinaki, M. Kampa, A. Margioris [et al.] // Hormones (Athens). - 2016. - Vol. 15, № 2. - P. 205-223.

202. Keskin, M. Homeostasis model assessment is more reliable than the fasting

glucose/insulin ratio and quantitative insulin sensitivity check index for assessing

245

insulin resistance among obese children and adolescents / M. Keskin, S. Kurtoglu, M. Kendirci [et al.] // Pediatrics. - 2005. - Vol. 115, № 4. - P. 500-503.

203. Khor, G.L. High prevalence of vitamin D insufficiency and its association with BMI-for-age among primary school children in Kuala Lumpur, Malaysia / G.L. Khor, W.S. Chee, Z.M. Shariff [et al.] // BMC Public Health. - 2011. - Vol. 11. - P. 95.

204. Kiely, M. Dietary strategies to maintain adequacy of circulating 25-hydroxyvitamin D concentrations / M. Kiely, L.J. Black // Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. - 2012. - Vol. 243. - P. 14-23.

205. Kilicaslan, A.O. The effects of vitamin D supplementation during pregnancy and maternal vitamin D levels on neonatal vitamin D levels and birth parameters / A.O. Kilicaslan, R. Kutlu, I. Kilinc [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2018. -Vol. 31, № 13. - P. 1727-1734.

206. Kiss, M. The role of lipid-activated nuclear receptors in shaping macrophage and dendritic cell function: from physiology to pathology / M. Kiss, Z. Czimmerer, L. Nagy // J. Allergy Clin. Immunol. - 2013. - Vol. 132, № 2. - P. 264-286.

207. Knekt, P. Serum vitamin D and subsequent occurrence of type 2 diabetes / P. Knekt, M. Laaksonen, C. Mattila [et al.] // Epidemiology. - 2008. - Vol. 19, № 5. - P. 666671.

208. Kong, J. Molecular mechanism of 1,25-dihydroxyvitamin D3 inhibition of adipogenesis in 3T3-L1 cells / J. Kong, Y.C. Li // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 290, № 5. - P. 916-924.

209. Kong, J. Novel role of the vitamin D receptor in maintaining the integrity of the intestinal mucosal barrier / J. Kong, Z. Zhang, M.W. Musch [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2008. - Vol. 294, № 1. - P. 208-216.

210. Kongsbak, M. Vitamin D-binding protein controls T cell responses to vitamin D / M. Kongsbak, M.R. von Essen, T.B. Levring [et al.] // BMC Immunol. - 2014. -Vol. 15. - P. 35.

211. Kumar, J. Vitamin D deficiency: it is time to act / J. Kumar, A. Yadav // J. Family Med. Prim. Care. - 2019. - Vol. 8, № 1. - P. 321.

212. Kung, AW. Genetic and environmental determinants of osteoporosis / A.W. Kung, Q.Y. Huang // J. Musculoskelet Neuronal Interact. - 2007. - Vol. 7, № 1. - P. 2632.

213. Kutuzova, G.D. TRPV6 is not required for 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3-induced intestinal calcium absorption in vivo / G.D. Kutuzova, F. Sundersingh, J. Vaughan [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2008. - Vol. 105, № 50. - P. 19655-19659.

214. Laaksi, I.T. Vitamin D fortification as public health policy: significant improvement in vitamin D status in young Finnish men / I.T. Laaksi, J.P. Ruohola, T.J. Ylikomi [et al.] // Eur. J. Clin. Nutr. - 2006. - Vol. 60, № 8. - P. 1035-1038.

215. Lehtonen-Veromaa, M. K, Möttönen, T. T, Nuotio, I. O, Irjala, K. M, Leino, A. E, Viikari, J. S. Vitamin D and attainment of peak bone mass among peripubertal Finnish girls: a 3-y prospective study / M. K. Lehtonen-Veromaa, T. T. Möttönen, I. O. Nuotio, K. M. Irjala, A. E. Leino, J. S. Viikari // Am J Clin Nutr. - 2002. - Vol. 76, №6. - P. 1446-53.

216. Lehtonen-Veromaa, M. Prospective study on food fortification with vitamin D among adolescent females in Finland: minor effects / M. Lehtonen-Veromaa, T. Möttönen, A. Leino [et al.] // Br. J. Nutr. - 2008. - Vol. 100, № 2. - P. 418-423.

217. Lemire, P. Cognitive changes under memantine according to vitamin D status in Alzheimer patients: An exposed/unexposed cohort pilot study / P. Lemire, A. Brangier, M. Beaudenon [et al.] // J. Steroid Biochem. Mol. Bilol. - 2018. - Vol. 175. - P. 151-156.

218. Lewis, J.D. Diet as a trigger or therapy for inflammatory bowel diseases / J.D. Lewis, M.T. Abreu // Gastroenterology. - 2017. - Vol. 152, № 2. - P. 398-414.

219. Lieben, L. Calcemic actions of vitamin D: effects on the intestine, kidney and bone / L. Lieben, G. Carmeliet, R. Masuyama // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 25, № 4. - P. 561-572.

220. Lieben, L. The involvement of TRP channels in bone homeostasis / L. Lieben, G. Carmeliet // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2012. - Vol. 3. - P. 99.

221. Lockau, L. Vitamin D's role in health and disease: How does the present inform our understanding of the past? / L. Lockau, S.A. Atkinson // Int. J. Paleopathol. - 2018.

- Vol. 23. - P. 6-14.

222. Lorente-Cebrian, S. Differential effects of 1a,25-dihydroxycholecalciferol on MCP-1 and adiponectin production in human white adipocytes / S. Lorente-Cebrian, A. Eriksson, T. Dunlop [et al.] // Eur. J. Nutr. - 2012. - Vol. 51, № 3. - P. 335-342.

223. Ludvigsson, J.F. Coeliac disease and the risk of fractures - a general population-based cohort study / J.F. Ludvigsson, K. Michaelsson, A. Ekbom [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 25, № 3. - P. 273-285.

224. Manios, Y. A systematic review of vitamin D status in southern European countries / Y. Manios, G. Moschonis, C.P. Lambrinou [et al.] // Eur. J. Nutr. - 2018. - Vol. 57, № 6. - P. 2001-2036.

225. Marcinowska-Suchowierska, E. Vitamin D toxicity - a clinical perspective / E. Marcinowska-Suchowierska, M. Kupisz-Urbanska, J. Lukaszkiewicz [et. al.] // Front. Endocrinol. - 2018. - Vol. 9. - P. 550.

226. Marozik, P.M. Association of vitamin D receptor gene variation with osteoporosis risk in Belarusian and Lithuanian postmenopausal women / P.M. Marozik, M. Tamulaitiene, E. Rudenka [et al.] // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2018. - Vol. 9.

- P. 305.

227. Marwaha, R.K. Effect of vitamin D supplementation on bone turnover markers in children and adolescents from North India / R.K. Marwaha, M.K. Garg, A. Mithal [et al.] // Indian J. Endocrinol. Metab. - 2019. - Vol. 23, № 1. - P. 27-34.

228. McCarthy, D. Seasonality of vitamin D status and bone turnover in patients with Crohn's disease / D. McCarthy, P. Duggan, M. O'Brien [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 21, № 9. - P. 1073-1083.

229. McNally, JD. Vitamin D deficiency in pediatric critical care / J.D. McNally, K. Amrein // J. Pediatr. Intensive Care. - 2016. - Vol. 5, № 4. P. 142-153.

230. Meeker, S. Protective links between vitamin D, inflammatory bowel disease and

colon cancer / S. Meeker, A. Seamons, L. Maggio-Price [et al.] // World J.

Gastroenterol. - 2016. - Vol. 22, № 3. - P. 933-948.

248

231. Meyer, H.E. Vitamin D status in Sri Lankans living in Sri Lanka and Norway /

H.E. Meyer, K. Holvik, C.M. Lofthus [et al.] // Br. J. Nutr. - 2008. - Vol. 99, № 5.

- p. 941-944.

232. Miraglia Del Giudice, M. Vitamin D: immunomodulatory aspects / M. Miraglia Del Giudice, C. Indolfi, C. Strisciuglio // J. Clin. Gastroenterol. - 2018. - Vol. 52, suppl.

I. - P. 86-88.

233. Mithal, A. Global vitamin D status and determinants of hypovitaminosis D / A. Mithal, D.A. Wahl, J.P. Bonjour // Osteoporos. Int. - 2009. - Vol. 20, №№ 11. - P. 1807-1820.

234. Molla, A.M. Vitamin D status of mothers and their neonates in Kuwait / A.M. Molla, M. Al Badawi, M.S. Hammoud [et al.] // Pediatr. Int. - 2005. - Vol. 47, № 6. - P. 649-652.

235. Montecino, M. An architectural perspective of vitamin D responsiveness / M. Montecino, G.S. Stein, F. Cruzat [et al.] // Arch. Biochem. Biophys. - 2007. - Vol. 460, № 2. - P. 293-299.

236. Moon, R.J. Vitamin D, and maternal and child health / R.J. Moon, J.H. Davies, C. Cooper [et al.] // Calcif. Tissue Int. - 2019. - May 14.

237. Moradi, S. A comparison of the effect of supplementation and sunlight exposure on serum vitamin D and parathyroid hormone: A systematic review and meta-analysis / S. Moradi, F. Shahdadian, H. Mohammadi [et al.] // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. -2019. - May 20. - P. 1-9.

238. Moreno, M.L. Stratification of bone fracture risk in patients with celiac disease / M.L. Moreno, H. Vazquez, R. Mazure [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2004.

- Vol. 2, № 2. - P. 127-134.

239. Mousa, A. Vitamin D supplementation for improvement of chronic low-grade inflammation in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / A. Mousa, N. Naderpoor, H. Teede [et al.] // Nutr. Rev. - 2018. - Vol. 76, № 5. - P. 380-394.

240. Muhairi, S.J. Vitamin D deficiency among healthy adolescents in Al Ain, United Arab Emirates / S.J. Muhairi, A.E. Mehairi, A.A. Khouri [et al.] // BMC Public Health. - 2013. - Vol. 13. - P. 33.

241. Munns, C.F. Global consensus recommendations on prevention and management of nutritional rickets / C.F. Munns, N. Shaw, M. Kiely [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2016. - Vol. 101, № 2. - P. 394-415.

242. Narula, N. Impact of high-dose vitamin D3 supplementation in patients with Crohn's disease in remission: a pilot randomized double-blind controlled study / N. Narula, M. Cooray, R. Anglin [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2017. - Vol. 62, № 2. - P. 448-455.

243. Neve, A. Immunomodulatory effects of vitamin D in peripheral blood monocyte-derived macrophages from patients with rheumatoid arthritis / A. Neve, A. Corrado, F.P. Cantatore // Clin. Exp. Med. - 2014. - Vol. 14, № 3. - P. 275-283.

244. Nicholson, I. Vitamin D as a therapy for colitis: a systematic review / I. Nicholson, A.M. Dalzell, W. El-Matary // J. Crohns Colitis. - 2012. - Vol. 6, № 4. - P. 405411.

245. Nurminen, V. Primary vitamin D target genes of human monocytes / V. Nurminen, S. Seuter, C. Carlberg // Front. Physiol. - 2019. - Vol. 10. - P. 194.

246. Wu, D. Nutritional modulation of immune function: analysis of evidence, mechanisms, and clinical relevance / D. Wu, E.D. Lewis, M. Pae [et al.] // Front. Immunol. - 2019. - Vol. 9. - P. 3160.

247. O'Callaghan, K.M. Estimation of the maternal vitamin D intake that maintains circulating 25-hydroxyvitamin D in late gestation at a concentration sufficient to keep umbilical cord sera >25-30 nmol/L: a dose-response, double-blind, randomized placebo-controlled trial in pregnant women at northern latitude / K.M. O'Callaghan, Á. Hennessy, G.L.J. Hull [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2018. - Vol. 108, № 1. -P. 77-91.

248. Olang, B. Optimal vitamin A and suboptimal vitamin D status are common in Iranian infants / B. Olang, M. Naghavi, D. Bastani [et al.] // Acta Paediatr. - 2011. - Vol. 100, № 3. - P. 439-444.

249. Olmos, M. Systematic review and meta-analysis of observational studies on the prevalence of fractures in coeliac disease / M. Olmos, M. Antelo, H. Vazquez [et al.] // Dig. Liver. Dis. - 2008. - Vol. 40, № 1. - P. 46-53.

250. Olson, M.L. Vitamin D deficiency in obese children and its relationship to glucose homeostasis / M.L. Olson, N.M. Maalouf, J.D. Oden [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 97, № 1. - P. 279-285.

251. Olszanecka-Glinianowicz, M. Body fat changes and activity of tumor necrosis factor a system - a 5-year follow-up study / M. Olszanecka-Glinianowicz, J. Chudek, P. Kocelak [et al.] // Metabolism. - 2011. - Vol. 60, № 4. - P. 531-536.

252. Pacifico, L. Low 25(OH)D3 levels are associated with total adiposity, metabolic syndrome, and hypertension in Caucasian children and adolescents / L. Pacifico, C. Anania, J.F. Osborn [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2011. - Vol. 165, № 4. - P. 603611.

253. Palacios, C. Is vitamin D deficiency a major global public health problem? / C. Palacios, L. Gonzalez // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2014. - Vol. 144, Pt A. -P. 138-145.

254. Pappa, H.M. Maintenance of optimal vitamin D status in children and adolescents with inflammatory bowel disease: a randomized clinical trial comparing two regimens / H.M. Pappa, P.D. Mitchell, H. Jiang [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab.

- 2014. - Vol. 99, № 9. - P. 3408-3417.

255. Passeron, T. Sunscreen photoprotection and vitamin D status / T. Passeron, R. Bouillon, V. Callender [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2019. - May 8.

256. Paxton, G.A. Vitamin D and health in pregnancy, infants, children and adolescents in Australia and New Zealand: a position statement / G.A. Paxton, G.R. Teale, C.A. Nowson [et al.] // Med. J. Aust. - 2013. - Vol. 198, № 3. - P. 142-143.

257. Pettifor, J.M. Nutritional rickets: pathogenesis and prevention / J.M. Pettifor // Pediatr. Endocrinol. Rev. - 2013. - Vol. 10, suppl. 2. - P. 347-353.

258. Pettifor, J.M. Vitamin D deficiency and nutritional rickets in children / J.M. Pettifor.

- Vitamin D. 3rd ed. London: Elsevier Inc, 2011. - P. 1107-1128.

259. Pietinen, P. Nutrition policy in Finland / P. Pietinen, S. Männistö, L.M. Valsta [et al.] // Public Health Nutr. - 2010. - Vol. 13, № 6A. - P. 901-906.

260. Piirainen, T. Impact of national fortification of fluid milks and margarines with vitamin D on dietary intake and serum 25-hydroxyvitamin D concentration in 4-year-old children / T. Piirainen, K. Laitinen, E. Isolauri // Eur. J. Clin. Nutr. - 2007. - Vol. 61, № 1. - P. 123-128.

261. Pike, J.W. Genomic determinants of vitamin D-regulated gene expression / J.W. Pike, M.B. Meyer, N.A. Benkusky [et al.] // Vitam. Horm. - 2016. - Vol. 100. - P. 21-44.

262. Pilz, S. Rationale and plan for vitamin D food fortification: a review and guidance paper / S. Pilz, W. März, K.D. Cashman [et al.] // Front. Endocrinol. (Lausanne). -2018. - Vol. 9. - P. 373.

263. Pludowski, P. Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe - recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency / P. Pludowski, E. Karczmarewicz, M. Bayer [et al.] // Endokrynol. Pol.- 2013. - Vol. 64, № 4. - P. 319-327.

264. Pludowski, P. Vitamin D supplementation guidelines / P. Pludowski, M.F. Holick, W.B. Grant [et al.] // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2018. - Vol. 175. - P. 125135.

265. Poopedi, M.A. Factors influencing the vitamin D status of 10-year-old urban South African children / M.A. Poopedi, S.A. Norris, J.M. Pettifor // Public Health Nutr. -2011. - Vol. 14, № 2. - P. 334-339.

266. Prosser, D.E. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D / D.E. Prosser, G. Jones // Trends Biochem. Sci. - 2004. - Vol. 29, № 12. - P. 664673.

267. Puri, S. Vitamin D status of apparently healthy schoolgirls from two different socioeconomic strata in Delhi: relation to nutrition and lifestyle / S. Puri, R.K. Marwaha, N. Agarwal [et al.] // Br. J. Nutr. - 2008. - Vol. 99, № 4. - P. 876-882.

268. Rabbani, A. Vitamin D insufficiency among children and adolescents living in Tehran, Iran / A. Rabbani, S.M. Alavian, M.E. Motlagh [et al.] // J. Trop. Pediatr. -2009. - Vol. 55, № 3. - P. 189-191.

269. Rahmadhani, R. The associations between VDR BsmI polymorphisms and risk of vitamin D deficiency, obesity and insulin resistance in adolescents residing in a tropical country / R. Rahmadhani, N.L. Zaharan, Z. Mohamed [et al.] // PLoS ONE. - 2017. - Vol. 12, № 6. - P. e0178695.

270. Raman, M. Vitamin D and gastrointestinal diseases: inflammatory bowel disease and colorectal cancer / M. Raman, A.N. Milestone, J.R. Walters [et al.] // Therap. Adv. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 4, № 1. - P. 49-62.

271. Rasouli, N. Adipocytokines and the metabolic complications of obesity / N. Rasouli, P.A. Kern // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93, suppl. 1. - P. 64-73.

272. Raulio, S. Successful nutrition policy: improvement of vitamin D intake and status in Finnish adults over the last decade / S. Raulio, I. Erlund, S. Männistö [et al.] // Eur. J. Public Health. - 2017. - Vol. 27, № 2. - P. 268-273.

273. Reich, K.M. Vitamin D improves inflammatory bowel disease outcomes: basic science and clinical review / K.M. Reich, R.N. Fedorak, K. Madsen [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, № 17. - P. 4934-4947.

274. Reinehr, T. Vitamin D supplementation after the second year of life: joint position of the Committee on Nutrition, German Society for Pediatric and Adolescent Medicine (DGKJ e.V.), and the German Society for Pediatric Endocrinology and Diabetology (DGKED e.V.) / T. Reinehr, D. Schnabel, M. Wabitsch [et al.] // Mol. Cell Pediatr. - 2019. - Vol. 6, № 1. - P. 3.

275. Ritterhouse L.L. Vitamin D deficiency is associated with an increased autoimmune response in healthy individuals and in patients with systemic lupus erythematosus / L.L. Ritterhouse, S.R. Crowe, T.B. Niewold [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2011. -Vol. 70, № 9. - P. 1569-1574.

276. Rivadeneira, F. Association between an insulin-like growth factor I gene promoter polymorphism and bone mineral density in the elderly: the Rotterdam Study /

F. Rivadeneira, J.J. Houwing-Duistermaat, N. Vaessen [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88, № 8. - P. 3878-3884.

277. Rockell, J.E. Season and ethnicity are determinants of serum 25-hydroxyvitamin D concentrations in New Zealand children aged 5-14 y / J.E. Rockell, T.J. Green, C.M. Skeaff [et al.] // J. Nutr. - 2005. - Vol. 135, № 11. - P. 2602-2608.

278. Rodriguez, P.J.A. Vertebral fractures, osteoporosis and vitamin D levels in Chilean postmenopausal women / P.J.A. Rodriguez, C.G. Valdivia, M.P. Trincado // Rev. Med. Chil. - 2007. - Vol. 135, № 1. - P. 31-36.

279. Gómez de Tajada Romero, M.J. Position document on the requirements and optimum levels of vitamin D / M.J. Gómez de Tajada Romero, M. Sosa Henríquez, J. Del Pino Montes [et al.] // Rev. Osteoporos. Metab. Miner. - 2011. - Vol. 3, № 1. - P. 53-64.

280. Ross, A.C. Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D / A.C. Ross, C.L. Taylor, A.L. Yaktine, H. B. Del Valle. - National Academies Press, 2011.

281. Aguirre Castaneda, R. Response to vitamin D3 supplementation in obese and non-obese Caucasian adolescents / R. Aguirre Castaneda, N. Nader, A. Weaver [et al.] // Horm. Res. Paediatr. - 2012. - Vol. 78, № 4. - P. 226-231.

282. Roy, P. Vitamin D reduces LPS-induced cytokine release in omental adipose tissue of women but not men / P. Roy, M. Nadeau, M. Valle [et al.] // Steroids. - 2015. -Vol. 104. - P. 65-71.

283. Ruiz-Ojeda, F.J. Genetic factors and molecular mechanisms of vitamin D and obesity relationship / F.J. Ruiz-Ojeda, A. Anguita-Ruiz, R. Leis [t al.] // Ann. Nutr. Metab. - 2018. - Vol. 73, № 2. - P. 89-99.

284. Saliba, W. Serum 25(OH)D concentrations in sunny Israel / W. Saliba, H.S. Rennert, A. Kershenbaum [et al.] // Osteoporos. Int. - 2012. - Vol. 23, № 2. - P. 687-694.

285. Sandmann, A. Economic evaluation of vitamin D and calcium food fortification for fracture prevention in Germany / A. Sandmann, M. Amling, F. Barvencik [et al.] // Public Health Nutr. - 2017. - Vol. 20, № 10. - P. 1874-1883.

286. Santi, M. Prescription of vitamin D among Swiss pediatricians // M. Santi, M. Janner, G.D. Simonetti [et al.] // Eur. J. Pediatr. - 2019. - May 27.

287. Santos, B.R. Vitamin D deficiency in girls from South Brazil: a cross-sectional study on prevalence and association with vitamin D receptor gene variants / B.R. Santos, L.P. Mascarenhas, F. Satler [et al.] // BMC Pediatr. - 2012. - Vol. 12. - P. 62.

288. Sassi, F. Vitamin D: nutrient, hormone, and immunomodulator / F. Sassi, C. Tamone, P. D'Amelio // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, № 11. - P. 1656.

289. Schleicher, R.L. National estimates of serum total 25-Hydroxyvitamin D and metabolite concentrations measured by liquid chromatography-tandem mass spectrometry in the US population during 2007-2010 / R.L. Schleicher, M.R. Sternberg, A.C. Looker [et al.] // J. Nutr. - 2016. - Vol. 146, № 5. - P. 1051-1061.

290. Schleicher, R.L. The vitamin D status of the US population from 1988 to 2010 using standardized serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D shows recent modest increases / R.L. Schleicher, M.R. Sternberg, D.A. Lacher [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2016. - Vol. 104, № 2. - P. 454-461.

291. Schuiling, K.D. Osteoporosis update / K.D. Schuiling, K. Robinia, R. Nye // J. Midwifery Womens Health. - 2011. - Vol. 56, № 6. - P. 615-627.

292. Scott, E.M. Guidelines for osteoporosis in coeliac disease and inflammatory bowel disease / E.M. Scott, I. Gaywood, B.B. Scott // Gut. - 2000. - Vol. 46, suppl. 1. - P. 1-8.

293. Scragg, R.K.R. Overview of results from the Vitamin D Assessment (ViDA) study / R.K.R. Scragg // J. Endocrinol. Invest. - 2019. - May 23.

294. Sergeev, I.N. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 evokes oscillations of intracellular calcium in a pancreatic beta-cell line / I.N. Sergeev, W.B. Rhoten // Endocrinology. - 1995.

- Vol. 136, № 7. - P. 2852 - 2861.

295. Sies, H. Role of metabolic H2O2 generation: redox signaling and oxidative stress / H. Sies // J. Biol. Chem. - 2014. - Vol. 289, № 13. - P. 8735-8741.

296. Siffledeen, J.S. The frequency of vitamin D deficiency in adults with Crohn's disease / J.S. Siffledeen, K. Siminoski, H. Steinhart [et al.] // Can. J. Gastroenterol. - 2003.

- Vol. 17, № 8. - P. 473-478.

297. Sioen, I. Determinants of vitamin D status in young children: results from the Belgian arm of the IDEFICS (Identification and Prevention of Dietary- and Lifestyle-Induced Health Effects in Children and Infants) Study / I. Sioen, T. Mouratidou, J.M. Kaufman [et al.] // Public Health Nutr. - 2012. - Vol. 15, № 6. -P. 1093-1099.

298. Skrobot, A. Immunomodulatory role of vitamin D: a review / A. Skrobot, U. Demkow, M. Wachowska // Adv. Exp. Med. Biol. - 2018. - Vol. 1108. - P. 13-23.

299. Sooy, K. Calbindin-D(28k) controls [Ca(2+)](i) and insulin release. Evidence obtained from calbindin-d(28k) knockout mice and beta cell lines / K. Sooy, T. Schermerhorn, M. Noda [et al.] // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274, № 48. - P. 34343-34349.

300. Spanaus, K. Evaluation of two fully automated immunoassay based tests for the measurement of 1 a,25-dihydroxyvitamin D in human serum and comparison with LC-MS/MS / K. Spanaus, A. von Eckardstein // Clin. Chem. Lab. Med. - 2017. -Vol. 55, № 9. - P. 1305-1314.

301. Spiro, A. Vitamin D: an overview of vitamin D status and intake in Europe / A. Spiro, J.L. Buttriss // Nutr. Bull. - 2014. - Vol. 39, № 4. - P. 322-350.

302. Stoian, C.A. Vitamin D concentrations among healthy children in Calgary, Alberta / C.A. Stoian, M. Lyon, R.G. Cox [et al.] // Paediatr. Child. Health. - 2011. - Vol. 16, № 2. - P. 82-86.

303. Suibhne, T.N. Vitamin D deficiency in Crohn's disease: prevalence, risk factors and supplement use in an outpatient setting / T.N. Suibhne, G. Cox, M. Healy [et al.] // J. Crohns Colitis. - 2012. - Vol. 6, № 2. - P. 182-188.

304. Sun, X. Calcitriol and calcium regulate cytokine production and adipocyte-macrophage crosstalk / X. Sun, M.B. Zemel // J. Nutr. Biochem. - 2008. - Vol. 19, № 6. - P. 392-399.

305. Tajika, M. Risk factors for vitamin D deficiency in patients with Crohn's disease / M. Tajika, A. Matsuura, T. Nakamura [et al.] // J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 39, № 6. - P. 527-533.

306. Thacher, T.D. Nutritional Rickets - global guidelines for prevention and treatment /

256

T.D. Thacher, P. Pludowski, M. Kiely // Standardy Medyczne pediatria - 2015. -Vol. 12, № 5. - P. 769-773.

307. Thakkinstian, A. Meta-analysis of molecular association studies: vitamin D receptor gene polymorphisms and BMD as a case study / A. Thakkinstian, C. D'Este, J. Eisman [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 2004. - Vol. 19, № 3. - P. 419-428.

308. Thandrayen, K. The roles of vitamin D and dietary calcium in nutritional rickets / K. Thandrayen, J.M. Pettifor // Bone Rep. - 2018. - Vol. 8. - P. 81-89.

309. Torki, M. Vitamin D deficiency associated with disease activity in patients with inflammatory bowel diseases / M. Torki, A. Gholamrezaei, L. Mirbagher [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2015. - Vol. 60, № 10. - P. 3085-3091.

310. Torun, E. The clinical and biochemical presentation of vitamin D deficiency and insufficiency in children and adolescents / E. Torun, H. Gen^, E. Gönüllü [et al.] // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 26, № 5-6. - P. 469-475.

311. Tucker, K.L. Dietary intake and bone status with aging / K.L. Tucker // Curr. Pharm. Des. - 2003. - Vol. 9, № 32. - P. 2687-2704.

312. Uitterlinden, A.G. Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms / A.G. Uitterlinden, Y. Fang, J.B. Van Meurs [et al.] // Gene. - 2004. - Vol. 338, № 2. - P. 143-156.

313. Välimäki, V.V. Vitamin D fortification of milk products does not resolve hypovitaminosis D in young Finnish men / V.V. Välimäki, E. Löyttyniemi, M.J. Välimäki // Eur. J. Clin. Nutr. - 2007. - Vol. 61, № 4. - P. 493-497.

314. van Amerongen, B.M. Effect of high-dose vitamin D3 intake on ambulation, muscular pain and bone mineral density in a woman with multiple sclerosis: a 10-year longitudinal case report / B.M. van Amerongen, F. Feron // Int. J. Mol. Sci. -2012. - Vol. 13, № 10. - P. 13461-13483.

315. van der Aar, A.M. Vitamin D3 targets epidermal and dermal dendritic cells for induction of distinct regulatory T cells / A.M. van der Aar, D.S. Sibiryak, G. Bakdash [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2011. - Vol. 127, № 6. - P. 15321540.

316. van Schoor, N. Global overview of vitamin D status / N. van Schoor, P. Lips // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. - 2017. - Vol. 46, № 4. - P. 845-870.

317. van Schoor, N.M. Worldwide vitamin D status / N.M. van Schoor, P. Lips // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 25, № 4. - P. 671-680.

318. Veier0d, M.B. A prospective study of pigmentation, sun exposure, and risk of cutaneous malignant melanoma in women / M.B. Veierad, E. Weiderpass, M. Thörn [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2003. - Vol. 95, № 20. - P. 1530-1538.

319. Vidailhet, M. Vitamin D: still a topical matter in children and adolescents. A position paper by the Committee on Nutrition of the French Society of Paediatrics / M. Vidailhet, E. Mallet, A. Bocquet [et al.] // Arch. Pediatr. - 2012. - Vol. 19, № 3. - P. 316-328.

320. Wacker, M. Sunlight and vitamin D: a global perspective for health / M. Wacker, M.F. Holick // Dermatoendocrinol. - 2013. - Vol. 5, № 1. - P. 51-108.

321. Wacker, M. Vitamin D - effects on skeletal and extraskeletal health and the need for supplementation / M. Wacker, M.F. Holick // Nutrients. - 2013. - Vol. 10, № 5. -P. 111-148.

322. Wagner, C.L. Prevention of rickets and vitamin D deficiency in infants, children, and adolescents / C.L. Wagner, F.R. Greer // Pediatrics. - 2008. - Vol. 122, № 5. -P. 1142-1152.

323. Wahl, D.A. A global representation of vitamin D status in healthy populations / D.A. Wahl, C. Cooper, P.R. Ebeling [et al.] // Arch. Osteoporos. - 2012. - Vol. 7. - P. 155-172.

324. Wang, M. Association between vitamin D status and asthma control: A meta-analysis of randomized trials / M. Wang, M. Liu, C. Wang [et al.] // Respir. Med. -2019. - Vol. 150. - P. 85-94.

325. Wang, T. Association between vitamin D and risk of cardiovascular disease in Chinese rural population / T. Wang, H. Sun, H. Ge [et al.] // PLoS One. - 2019. -Vol. 14, № 5. - P. e0217311.

326. Wang, Y. Prognostic value of serum 25-hydroxyvitamin D in patients with stroke / Y. Wang, H.Ji, Y. Tong [et al.] // Neurochem. Res. - 2014. - Vol. 39, № 7. - P. 1332-1337.

327. Weaver, C.M. Cost-benefit analysis of calcium and vitamin D supplements / C.M. Weaver, H.A. Bischoff-Ferrari, C.J. Shanahan // Arch. Osteoporos. - 2019. - Vol. 14, № 1. - P. 50.

328. West, J. Fracture risk in people with celiac disease: a population-based cohort study / J. West, R.F. Logan, T.R. Card [et al.] // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 125, № 2. - P. 429-436.

329. Williams, C.J.B. On the use and administration of cod-liver oil in pulmonary consumption / C.J.B. Williams // London J. Med. - 1849. - Vol. 1. - P. 1-18.

330. Wu, A.H.B. Tietz Clinical Guide to Laboratory Tests 4th ed. / A.H.B. Wu. - St. Louis (MO): Saunders Elsevier, 2006. - 1798 p.

331. Wu, S. Genome-wide approaches for identifying genetic risk factors for osteoporosis / S. Wu, Y. Liu, L. Zhang [et al.] // Genome Med. - 2013. - Vol. 5, № 5. - P. 44.

332. Yang, L.R. Relationship between vitamin D deficiency and necrotizing enterocolitis in preterm infants / L.R. Yang, H. Li, T. Zhang [et al.] // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za. - 2018. - Vol. 20, № 3. - P. 178-183.

333. Zakharova, I. Vitamin D insufficiency in overweight and obese children and adolescents / I. Zakharova, L. Klimov, V. Kuryaninova [et al.] // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2019. - Vol. 10. - P. 103.

334. Zanchi, C. Bone metabolism in celiac disease / C. Zanchi, G. Di Leo, L. Ronfani [et al.] // J. Pediatr. - 2008. - Vol. 153, № 2. - P. 262-265.

335. Zhu, Z. High prevalence of vitamin D deficiency among children aged 1 month to 16 years in Hangzhou, China / Z. Zhu, J. Zhan, J. Shao [et al.] // BMC Public Health. - 2012. - Vol. 12. - P. 126.

336. Zittermann, A. Safety issues of vitamin D supplementation / A. Zittermann, S. Prokop, J.F. Gummert [et al] // Anticancer Agents Med. Chem. - 2013. - Vol. 13, № 1. - P. 4-10.

337. Zittermann, A. The biphasic effect of vitamin D on the musculoskeletal and cardiovascular system / A. Zittermann // Int. J. Endorcinol. - 2017. - Vol. 2017, № 3206240. - P. 1-11.

338. Wu, A.H.B. Tietz Clinical Guide to Laboratory Tests 4th ed. / A.H.B. Wu. - St. Louis (MO): Saunders Elsevier, 2006. - 1798 s.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1

ИНДИВИДУАЛЬНАЯ РЕГИСТРАЦИОННАЯ КАРТА ПАЦИЕНТА №_

ВИЗИТ 1 (День 0)

Дата подписания информированного согласия: ..................................................

Дата заполнения карты:................................................................................

Ф.И.О ребенка.............................................................................................

Дата рождения................ Возраст............Возрастная группа...............................

ФИО мамы..................................................................................................

Контактный телефон...........................................................................................

Дата пребывания в отделении..............................№ и/б.....................................

Диагноз...............................................................................................................

Анамнез матери

Наличие хронической соматической патологии:

Наличие хронической гинекологической патологии:

Наличие факторов риска остеопении и остеопороза - нужное подчеркнуть или вписать (низкая масса тела, наследственная предрасположенность, частые предшествующие переломы, европеоидная раса, наличие вредных привычек - курение/алкоголь, недостаточное потребление кальция и витамина Д, длительный (курсовой) или постоянный прием лекарственных препаратов (противосудорожных, глюкокортикостероидов, антифунгальных, холестерамина):

Предыдущие беременности

Возраст на момент зачатия..........

Месяц зачатия.........................

Течение настоящей беременности