Клинико-лабораторное обоснование и эффективность применения колекальциферола в комплексной терапии острых кишечных инфекций у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Рудык Анна Васильевна

• Рудык Анна Васильевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Рудык Анна Васильевна

Введение

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Острые кишечные инфекции у детей: патогенетические аспекты

1.2. Витамин Б, биологические функции и плейотропные эффекты. Подходы к оценке статуса витамина Б у детей

1.3. Совершенствование диагностики острых кишечных инфекций. Кальпротектин - биомаркер воспалительного процесса в стенке кишечника

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика исследуемых групп

2.2. Методы исследования

2.3. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА СТАТУСА ВИТАМИНА Б В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У ДЕТЕЙ ПРИ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЯХ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ, ВЫЯВЛЕНИЕ ПРОГНОСТИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫХ МАРКЕРОВ, ОКАЗЫВАЮЩИХ ВЛИЯНИЕ НА СТАТУС ВИТАМИНА Б

3.1. Оценка статуса витамина Б в сыворотке крови у детей при острых

кишечных инфекциях различной этиологии

3.2. Прогностически значимые маркеры по наличию низкого статуса

витамина Б

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ С РАЗНОЙ ОБЕСПЕЧЕННОСТЬЮ ВИТАМИНОМ Б

4.1 Клинические особенности течения ОКИ различной этиологии у детей

1 - 6 лет с разной обеспеченностью витамином Б без дотации витамина Б

4.2 Лабораторные особенности острых кишечных инфекций различной этиологии у детей 1 - 6 лет с разной обеспеченностью витамином Б без дотации витамина Б

ГЛАВА 5. ДИНАМИКА ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРИ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЯХ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ У ДЕТЕЙ С РАЗНОЙ ОБЕСПЕЧЕННОСТЬЮ ВИТАМИНОМ D

5.1 Динамика показателей общего анализа крови у детей 1 - 6 лет при острых кишечных инфекциях различной этиологии

5.2 Динамика копрологических показателей у пациентов 1 - 6 лет при острых кишечных инфекциях различной этиологии

5.3 Динамика уровня 25(ОН^ в сыворотке крови у детей 1 - 6 лет при

острых кишечных инфекциях различной этиологии

5.4. Динамика уровня фекального кальпротектина у детей 1 - 6 лет при острых кишечных инфекциях различной этиологи

ГЛАВА 6. ОЦЕНКА КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ, С ВКЛЮЧЕНИЕМ КОЛЕКАЛЬЦИФЕРОЛА

6.1 Оценка клинической эффективности комплексной терапии при острых кишечных инфекциях различной этиологии у детей 1 - 6 лет с включением колекальциферола

6.2 Оценка лабораторной эффективности комплексной терапии острых кишечных инфекциях различной этиологии у детей 1 - 6 лет с включением колекальциферола

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

1,25(OH)2D3 - 1,25-дигидроксихолекальциферол

25(ОН)Б - 25-гидроксикальциферол

АМП - антимикробный пептид

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИЛ - интерлейкин

ИНФ - интерферон

КИНЭ - кишечные инфекции неустановленной этиологии

МЕ - международные единицы

ОКИ - острые кишечные инфекции

ОРИ - острые респираторные инфекции

ФКП - фекальный кальпротектин

ФНО - фактор некроза опухолей

TOLL-рецепторы - (английский Toll-like receptor, TLR; от немецкого Toll -замечательный) - класс клеточных рецепторов с одним трансмембранным фрагментом, которые распознают консервативные структуры микроорганизмов и активируют клеточный иммунный ответ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторное обоснование и эффективность применения колекальциферола в комплексной терапии острых кишечных инфекций у детей»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Острые кишечные инфекции (ОКИ) до настоящего времени продолжают оставаться актуальной проблемой педиатрии - в связи с повсеместной распространенностью, тяжестью течения, возможностью неблагоприятных исходов и большим экономическим ущербом [15, 16, 17, 44, 57, 58, 59]. Согласно Государственному докладу о санитарно-эпидемиологическом благополучии населения в Российской Федерации в 2016 году» [20] показатель заболеваемости детей ОКИ установленной этиологии (вирусными, бактериальными) составил 829,17 на 100 тысяч детей до 14 лет (отмечается снижение показателя на 1% по сравнению с 2015 годом), ОКИ неустановленной этиологии - 1320,86 на 100 тысяч детей до 14 лет, что по сравнению с 2015 годом, соответствует росту заболеваемости на 3,8%. Заболеваемость детей до 14 лет бактериальной дизинтерией снизилось на 9,4% в сравнении с данными 2015 года и составили 21,9 на 100 тысяч, сальмонеллезом - снизилась на 3,9% и составила 70,99 на 100 тысяч. Наиболее пораженными группами являлись дети до года (показатель заболеваемости - 2 916,6 на 100 тыс.) и дети 1-2 лет (2 140,5 на 100 тыс.) [20]. Особенностью этиологии ОКИ, на современном этапе, является преобладание в структуре различных типов вирусов, которые составляют 50 - 80% всех этиологически верифицированных случаев острых диарей детского возраста, лидирующая роль среди которых принадлежит ротавирусу и норовирусу [13, 20].

Большое значение в развитии заболевания, тяжести течения и осложнений имеют индивидуальные особенности реактивности организма, иммунного статуса [74]. Поиск методов, направленных на оптимизацию терапии и коррекции иммунных нарушений при инфекционных заболеваниях, в том числе и острых кишечных инфекциях, остается актуальным.

В последние годы большое внимание уделяется исследованиям внекостных эффектов витамина Б [75, 77, 79, 82, 86, 89, 91, 92, 93, 94, 107, 108, 109, 113, 114, 115, 116, 131, 132, 133, 135, 141, 142, 144,148].

Одними из значимых для организма человека системных эффектов витамина D, которые были установлено в последние годы, являются его иммунотропные свойства. К настоящему моменту, его действие как фактора неспецифической противоинфекционной защиты изучены при острых респираторных инфекциях, в частности при гриппе [131, 144]. Данный факт позволяет его рассматривать как терапевтическое средство для профилактики и лечения инфекционных заболеваний, в том числе и острых кишечных инфекций, у пациентов с дефицитом или недостаточностью витамина D.

До настоящего времени работ, направленных на изучение статуса витамина D у детей при ОКИ различной этиологии не проводилось. Остаются не установленными особенности течения ОКИ вирусной и бактериальной этиологии на фоне оптимального уровня витамина D в сыворотке крови, недостаточности или дефицита витамина D. Не проводилась оценка динамики уровня витамина D в сыворотке крови в разные периоды ОКИ. Нет четкого алгоритма диагностики, ведения и мониторинга данной группы больных.

В связи с этим работа, направленная на оптимизацию диагностики и совершенствование терапевтических подходов к ведению детей, больных ОКИ на фоне дефицита или недостаточности витамина D, с применением современных объективных методов, чрезвычайно актуальна.

Степень разработанности темы исследования Основанием проведения исследования послужила повсеместная распространенность ОКИ и педиатрическая актуальность, как ОКИ, так и низкого статуса витамина D у детей различных возрастных групп. В научных работах последних трех десятилетий показан иммуномодулирующий, противовоспалительный и противоинфекционный эффекты витамина D. Существенный вклад в изучение плейотропных эффектов витамина D внесли Новиков П.В. (2006), Шварц Г.Я. (2009), Adams J.S. (2008), Hewison M. (2008), Armbrecht H.J., Forte L.R. (1984), Autier P. (2007), Bischoff-Ferrari H.A. (2012), Bitetto D. (2011), Camargo C.A. (2012), Chen S. (2012), Chung M. (2009), Holick M.F. (2011), Liu P.T. (2007), Manaseki-Holland S. (2010), Martineau A.R. (2012),

Salahuddin N. (2013), Selvaraj P. (2011), Tian-Tian Wang (2004), Urashima M. (2010), Yosef H. (2016) и другие.

В работах данных ученых показаны эффекты витамина D в противоинфекционном иммунитете (при лечении туберкулеза, острых респираторных инфекций, вирусного гепатита В), противовоспалительное действие, путем регулирования собственного иммунного ответа (клеточного и гуморальног) при участии витамина D (рассеяный склероз, ревматоидный артрит, бронхиальная астма, сестемная красная волчанка). Однако, определение статуса витамина D у детей больных острыми кишечными инфекциями, особенности клинического течения ОКИ, при различном статусе витамина D, в данных трудах не рассматривается. До настоящего времени, сама тема обеспеченности разных возрастных групп детей в России остается мало изученной. В многочисленных работах констатируется низкая обеспеченность витамином D детей и подростков в России (А.А.Баранов,

B.А.Тутельян, Л.С.Намазова-Баранова, И.Н.Захарова, О.А.Громова,

C.В.Мальцев, В.Б.Спиричев, Т.Э.Боровик (2014 - 2017гг.) и др.). При этом обеспеченность детского населения витамином D при ОКИ не изучалась, требуют уточнения такие аспекты, как статус витамина D у детей больных острыми кишечными инфекциями различных возрастных групп, особенности течения и клинических проявлений ОКИ на фоне различного статуса по витамину D, возрастные особенности течения ОКИ на фоне различного статуса по витамину D. Что в совокупности даст представление о влиянии статуса витамина D на течение и исходы инфекции, и возможном повышении эффективности комплексной терапии ОКИ с включением в нее витамина D, основываясь на плейотропии витамина и участии во многих иммунных процессах, путем собственного иммуномодулирования. А повышение эффективности терапии и диагностики ОКИ, всегда является приоритетной задачей, которой посвящены труды многих авторов А.В.Горелова, А.В.Глазовой, И.Н.Захаровой, А.А.Плоскиревой, Т.А. Руженцовой, Н.Х. Ткакушиновой, Д.В. Усенко, Л.В. Феклисовой, В.Ф.Учайкина и др.

В связи с этим, опираясь на результаты многолетних исследований не только по ОКИ, но и по статусу витамина Б, проведенных как в нашей стране, так и за рубежом, разработка новых подходов к диагностике и терапии ОКИ у детей на фоне различного статуса витамина Б нам представляется актуальной.

Цель исследования: обоснование и оценка эффективности применения колекальциферола в комплексной терапии острых кишечных инфекций различной этиологии у детей 1 - 6 лет на основании выявления особенностей их течения в зависимости от обеспеченности витамином Б.

Задачи исследования:

1. Оценить обеспеченность витамином Б по уровню 25(ОН)Б в сыворотке крови у детей 1 - 6 лет, больных острой кишечной инфекцией различной этиологии.

2. Изучить клинико-лабораторные особенности течения острых кишечных инфекций различной этиологии у детей 1 - 6 лет в зависимости от обеспеченности витамином Б.

3. Оценить динамику уровня витамина Б в сыворотке крови, взаимосвязь уровня витамина Б в сыворотке крови и выраженности воспаления в стенке кишечника у детей при ОКИ в остром периоде заболевания, в периоде ранней реконвалисценции и в катамнезе.

4. Оценить клинико-лабораторную эффективность включения колекальциферола в комплексную терапию ОКИ у детей, протекающих на фоне различного статуса витамина Б.

Научная новизна:

Впервые получены данные о вариабельности обеспеченности витамином Б у детей 1-6 лет больных ОКИ различной этиологии. Низкая обеспеченность витамином Б (по показателям 25(ОН)Б в сыворотке крови) выявлена у 82,3% пациентов, дефицит - в 64,6%. Наиболее часто дефицитные состояния регистрировали в возрастной категории больных 3 - 6 лет.

Установлены не известные ранее патогенетические механизмы развития и клинико-лабораторные особенности острых кишечных инфекций у детей с

дефицитом витамина Б. Показана большая выраженность симптомов (интоксикации, эксикоза, диарейного синдрома) и длительности клинических проявлений, сохранения гастроинтестинальных нарушений, выраженности воспалительных изменений в стенке кишечника в периоде разгара и реконвалесценции у детей больных ОКИ с дефицитом витамина Б, без дотации колекальциферола.

Впервые дана оценка диагностической значимости определения уровня 25(ОН)Б в сыворотке крови и ФКП, для прогнозирования тяжести течения ОКИ различной этиологии.

Впервые представлены результаты оценки в динамике (1, 8, 30 сутки) клинико-лабораторной эффективности применения колекальциферола в составе комплексной терапии острых кишечных инфекций различной этиологии у детей 1 - 6 лет с различной обеспеченностью витамином Б. Доказана эффективность включения в комплексную терапию колекальциферола у детей с ОКИ различной этиологии, обеспечивающего более быстрый регресс клинической симптоматики и нормализации лабораторных показателей. Практическая значимость исследования

■ Выделены группы риска среди больных ОКИ по развитию дефицита витамина Б: дети с частыми ОРИ в анамнезе, дети не получавшие дотацию витамина Б.

■ Апробирован и внедрен алгоритм диагностического определения статуса витамина Б по уровню 25(ОН)Б в сыворотке крови с последующей его коррекцией.

■ Разработанные рекомендации по применению колекальциферола в комплексной терапии ОКИ у детей, позволяют обеспечить более благоприятное течение и исход ОКИ, уменьшить сроки госпитализации.

■ Внедрение комплекса лечебно-диагностических мероприятий способствует улучшению ранней диагностики, терапии и профилактики, как неблагоприятных исходов ОКИ, так и низкого статуса витамина Б.

Методология и методы исследования

Методологическая основа диссертации спланирована согласно поставленной цели исследования и включает систематизированное применение методов научного познания с целью решения поставленных задач.

Исследование эпидемиологических, клинических и возрастных особенностей течения ОКИ на фоне различного статуса витамина Б выполнялось по принципу скрининга по критериям включения и невключения. Дизайн клинических исследований представлял собой сравнительный открытый рандомизированный характер с использованием эпидемиологических, клинико-лабораторных, аналитических и

статистических методов исследования.

Положения выносимые на защиту

• У 82,3% детей, больных ОКИ различной этиологии в возрасте 1 - 6 лет, выявлен уровень витамина Б ниже оптимального (недостаточность, дефицит 25(ОН)Б), причем в 64,6% случаев больные находились в дефиците по уровню 25(ОН)Б в сыворотке крови.

• Прогностически значимыми маркерами по низкому статусу витамина Б у детей являлись частые ОРИ в анамнезе, отсутствие дотации витамина Б с рождения, вне зависимости от вида вскармливания.

• Острые кишечные инфекции различной этиологии, протекающие на фоне дефицита витамина Б (>10 нг/мл) и без его дотации, характеризуются более выраженными и длительными клиническими проявлениями и углублением дефицита по уровню 25(ОН)Б в сыворотке крови.

• Показатели фекального кальпротектина сопряжены с выраженностью клинических проявлений ОКИ и показателями статуса витамина Б (25(ОН)Б) в сыворотке крови.

• Включение в комплексную терапию ОКИ различной этиологии колекальциферола в терапевтических дозах на ранних сроках заболевания, приводит к более быстрому купированию клинических симптомов и

синдромов, нормализации лабораторных показателей, снижению продолжительности заболевания.

• Прием колекальциферола в терапевтических дозах в течении не менее 30 дней, под контролем содержания 25(ОН)Б в сыворотке крови, приводит к нормализации статуса витамина Б у детей с дефицитными состояниями. Степень достоверности и апробация результатов исследования Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется соответствием его критериям доказательной медицины, репрезентативностью выборок обследованных пациентов, достаточным объёмом поведенных наблюдений и использованием современных аналитических методов исследования. Примененные статистические методы адекватны поставленным задачам, а сформулированные положения, выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из анализа полученных данных.

Вклад автора в проведенные исследования Личное участие автора в проведенных исследованиях заключалось в организации всех этапов исследования, ведении больных, работе с медицинской документацией, разработке и апробации схем лечения. Автор принимал участие организации проведения лабораторных исследований (биохимических, копрологических). Статистический анализ полученных данных проведен автором с использованием современных компьютерных программ.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации доложены и обсуждены на конгрессах и научно-практических конференциях различного уровня: Международная научно-практическая конференция молодых ученых и студентов (15 апреля 2016 года г. Астана, Казахстан), XIII Российский конгресс «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (5-6 декабря 2016 года, Казань), XII научно-практическая конференция молодых учёных и студентов ТГМУ им. Абуали ибни Сино с международным участием, посвящённой

«Году молодёжи» (28 апреля 2017 года, Душанбе, Таджикистан), XV Научно-практическая конференция «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (3-4 октября 2017 года, Москва), XVI Конгресс детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (13 - 15 декабря 2017 года, Москва).

Диссертация апробирована на заседании апробационного совета ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора 28 ноября 2017 года.

Публикации

Научные результаты по теме диссертации опубликованы в 10 печатных работах, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертации.

Реализация результатов исследования Результаты работы внедрены в лечебный процесс профильного отделения ГАУЗ ХГКБ МЗ г.Химки, используются при обучении клинических ординаторов и аспирантов в Клиническом отделе инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора МЗ.

Структура диссертации Работа изложена на 176 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения и списка использованной литературы. Работа содержит 58 таблиц и 29 рисунков, 2 клинических примера. Указатель литературы представлен 149 источниками, из них 74 отечественных и 75 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Острые кишечные инфекции у детей: патогенетические аспекты.

Острые кишечные инфекции (ОКИ) занимают ведущее место в структуре инфекционной патологии, среди всех инфекционных заболеваний в детском возрасте. Заболеваемость детского населения значительно превосходит таковую у взрослых, на долю детей приходится около 60-65% всех случаев, регистрирующихся в разных возрастных группах.

Согласно материалам ВОЗ (2009 г), в развивающихся странах у детей младше 5 лет ежегодно возникает 2 млрд. эпизодов диареи (в среднем 3 - 4 эпизода диареи в год на 1 ребенка [11, 13, 38, 44, 60, 69]. В мире острые кишечные инфекции остаются основной причиной детской заболеваемости, вследствие кишечных инфекций и их осложнений ежегодно умирает 3 миллиона детей (около 80% из них в возрасте до 2 лет [57, 58, 67].

В структуре острых кишечных инфекций у детей установленной этиологии в разных странах доминирующую позицию занимают вирусные диареи (50 - 80 %) [4, 10, 38, 42, 57, 58]. Важно подчеркнуть, что в настоящее время нередки случаи сочетанной вирусно-вирусной и вирусно-бактериальной этиологии [55, 57, 67, 68].

Большое значение в развитии заболевания, тяжести течения и осложнений имеют индивидуальные особенности, реактивность организма, иммунный статус [74]. Как известно, развитие инфекционного процесса происходит в следствии взаимодействия двух систем: возбудителя с факторами патогенности и макроорганизма с факторами иммунорезистентности и адаптивности. Механизмы развития ОКИ связаны с местными иммунными реакциями и патогенностью и вирулентностью возбудителя. Первичный контакт возбудителя и макроорганизма происходит непосредственно на стенке кишечника, поэтому от состояния слизистых во многом зависит исход заболевания. В настоящее время большое значение придают местному (мукозальному) иммунитету, который имеет клеточно-тканевой характер [6, 7, 10, 48]. Установлено, что в остром периоде ОКИ у детей выявляются

изменения иммуннологических параметров [14, 21, 24, 26, 27, 28, 29, 30, 31]. При контакте возбудителя и макроогранизма активируются местные факторы защиты, клеточный и гуморальный иммунитет. При проникновении вирусных антигенов во внутреннюю среду макроорганизма активируются цитотоксические СБ8+-лимфоцитов и выработка провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-а, ИНФ-у), в результате чего происходит отграничение поврежденного участка, сопровождающегося отеком слизистой оболочки с высокой концентрацией в данной зоне цитокинов, что в свою очередь способствует привлечению новых клеток воспаления. При бактериальной инфекции реакция иммунной защиты связана с активацией СБ4+-Т-хелперов, стимуляцией В-клеток с запуском продукции антител и секреции противовоспалительных медиаторов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10). При одновременном включении обеих звеньев иммунитета (клеточного и гуморального), в следствии активации СБ8+-лимфоцитов и СБ4+-Т-хелперов в присутствии противовоспалительных цитокинов, происходит торможение обеих форм иммунного ответа и угнетения иммунной системы в целом [24, 27, 31, 43, 45].

В последние годы многие авторы описывают изменения иммунологической реактивности у детей, разнообразные отклонения показателей специфической и неспецифической резистентности, что влияет на механизмы иммунного реагирования в ответ на внедрение инфекционного агента (вируса, бактерии). Что, в свою очередь, приводит к утяжелению течения, повышению риска неблагоприятных прогнозов, и возможному формированию хронических заболеваний различных органов и систем. Доказано, что исходом ОКИ может явиться прогрессирование системного воспаления [94], которое способно вызвать метаболические нарушения, а именно нарушения обмена липидов, липопротеидов, углеводов, развитие инсулинорезистентности [111, 136], что в свою очередь приводит к изменениям функциональных возможностей иммунной системы у детей больных ОКИ, а именно к иммуносупрессии [40, 125].

На протяжении многих лет ведется работа по изучению исходов ОКИ у детей и разработка программ реабилитации данных пациентов. По данным литературы, значительное влияние на течение и исходы ОКИ оказывают сопутствующие инфекции не только в острый период заболевания, но и в анамнезе (ОРИ, хронический аденоидит, инфекции мочевыводящих путей, бронхиты и др.) и дисбиоз кишечника. Много публикаций посвящено частоте лактазной недостаточности, панкреатопатии, функциональными нарушениям билиарного тракта и декомпенсированным дисбиотическим нарушениям у детей реконвалесцентов ОКИ [17,40]. В различных клинических работах описаны не только функциональные нарушения со стороны ЖКТ, но и факт формирования хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта у детей, перенесших ОКИ [9, 23, 51, 61, 64, 64, 70, 124]. В ряде исследований выявлены морфологические изменения эпителия, собственной пластины тонкого и толстого кишечника, выраженная инфильтрация иммунноактивными клетками - как маркер формирования неспецифических воспалительных заболеваний кишечника (при сальмонеллёзной инфекции), что подтверждает сохранение длительного остаточного воспаления и замедление процессов репарации [47, 54, 73, 83, 84, 90, 117].

Поэтому, изучение патогенетических механизмов развития ОКИ и разработка на их основе новых методов, направленных на оптимизацию терапии ОКИ и коррекцию иммунных нарушений остается актуальным. 1.2. Витамин Б, биологические функции и плейотропные эффекты.

Подходы к оценке статуса витамина Б у детей.

В последние годы большое внимание уделяется исследованиям внекостных эффектов витамина Б [75, 77, 79, 82, 86, 89, 91, 92, 93, 93, 107, 107, 109, 113, 114, 115, 116, 131, 132, 133, 135, 141, 142, 144,148].

Метаболизм витамина Б, активные метаболиты

Витамин Б - группа биологически активных веществ, в том числе холекальциферол и эргокальциферол. Холекальциферол (витамин Б3) синтезируется под действием ультрафиолетовых лучей в коже и поступает в

организм человека с пищей. Эргокальциферол (витамин Б2) может поступать только с пищей. Витамин Б в обеих формах является провитамином. Для активации холекальциферол сначала должен превратиться в печени в 25-гидрокси-холекальциферол (25(НО)Б), а затем в почках - в 1,25-дигидрокси-холекальциферол [кальцитриол - 1,25(ОН)2Б3]. Именно они осуществляют эффекты витамина Б [49]. Образовавшийся в коже и поступивший из кишечника витамин Б, связывается со специфическим белком крови -витамин Б-связывающим белком, который выполняет функцию транспортировщика витамина. Часть витамина Б поступает в мышечную и жировую ткани с образованием тканевого депо и неопределенным сроком существования. Основное количество витамина Б поступает в печень, где происходит процесс гидролизирования при действии фермента 25-гидроксилазы (активность которой сохраняется даже при тяжелых заболеваниях печени), находящийся на внутренних мембранах митохондрий печени, с образованием 25(ОН)Б. Данный процесс полностью субстрат зависимый, протекает быстро и приводит к повышению 25(ОН)Б в сыворотке крови. Период полужизни 25(ОН)Б в сыворотке крови составляет 20 - 30 суток, что обусловлено его сродством к Б-связывающему белку и быстрому образованию циркулирующего комплекса, который захватывается клетками, после чего белок, имеющий более короткий полупериод жизни, разрушается, 25(ОН)Б высвобождается в циркуляцию, где снова связывается с Б-связывающим белком. После образования в печени и связи с Б-связывающим белком 25(ОН)Б происходит перенос комплекса в почки, где осуществляется второй этап гидроксилирования в проксимальных извитых канальцах, в результате чего образуется гормонально активная форма витамина Б -кальцитриол (1,25(ОН)2Б3) или метаболита 24,25(ОН)2Б. Синтез 1,25(ОН)2Б3 подвержен жесткой регуляции и образование 1,25(ОН)2Б3 происходит в соответствии с потребностью организма в кальции для функционирования органов и тканей, что объясняет вариабельность содержания данного метаболита в сыворотке крови и не позволяет использовать его в качестве

показателя обеспеченности организма витамином Б [49, 50, 93, 94]. В частности, регуляция синтеза 1,25(ОН)2Б3 в почках, является функцией паратиреоидного гармона (ПТГ), стимулирующего рейнальную продукцию 1,25(ОН)2Б3, уровень кальция и фосфора в сыворотке крови, и на концентрацию ПТГ по принципу обратной связи оказывает влияние уровень 1,25(ОН)2Б3, кальция и фосфора в плазме [49, 50].

Таким образом, для оценки статуса витамина Б в сыворотке крови, целесообразно определение и оценка, у пациентов, активного метаболита 25(ОН)Б.

Биологические функции и плейотропные эффекты

Классической (костной) функцией витамина Б является его участие в регуляции фосфорно-кальциевого обмена. Выделяют 3 процесса: 1) перенос кальция через эпителиальные клетки слизистой оболочки тонкого кишечника в процессе их всасывания; 2) мобилизация Са2+ из костной ткани; 3) увеличение реабсорбции кальция и неорганического фосфата в почечных канальцах. К внекостным эффектам витамина Б относят плейотропные механизмы его действия: активные формы витамина Б участвуют в регуляции обменных процессов организма человека. Кальцитриол, подобно стероидным гормонам, стимулирует рост и дифференцировку клеток, усиливает иммунный ответ, воздействует на иммунокомпетентные клетки тимуса, селезенки. 1,25-(ОН)2Б3 локализованный в ядре, принимает участие в регуляции генной активности [77, 81].

Открытие рецепторов к кальцитриолу на многих клетках иммунной системы, а также способность мононуклеарных фагоцитов к продукции 1,25(ОН)2Б3 доказывают участие витамина Б в функционировании иммунной системы. Рецепторы к витамину Б обнаружены на активированных Т-лимфоцитах, макрофагах, незрелых лимфоцитах тимуса, СБ8+-клетках. Кальцитриол ингибирует секрецию интерлейкинов макрофагами, провоспалительных цитокинов - Т-лимфоцитами. Он способен ингибировать пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, а

также стимулировать активность Т-супрессоров и поддерживать резистентность организма к собственным антигенам [81]. Именно эти эффекты и позволяю рассматривать витамин Б, как терапевтическое средство в том числе и при лечении острых кишечных инфекций у детей.

Выявление иммунологической активности витамина Б открыло новые возможности в предотвращении развития и уменьшении выраженности клинических проявлений таких аутоиммунных заболеваний, как рассеянный склероз, сахарный диабет 1-го типа, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, хронические заболевания кишечника, атопический дерматит и др. [52, 135]. В работе Пестовой В.Ю. (2017 год) было показано, что на фоне дефицита и недостаточности 25(ОН)Б в сыворотке крови у детей больных атопическим дерматитом, среднетяжелое течение дерматоза протекает в 66% случаев с преобладанием лихеноидной и осложненной формы заболевания. У детей с атопическим дерматитом на фоне дефицита 25(ОН)Б в сыворотке крови достоверно чаще регистрировалась более высокая степень колонизации кожи Б.аигеиБ. В даной работе была показана высокая эффективность комплексной терапии атопического дерматита с включением витамина Б, что выражалось в достижением клинической ремиссии у 52,2% пациентов и значительным улучшением у 32,6% пациентов, по сравнению с группой больных, получавших только традиционную терапию (19,1% и 17% больных соответственно). При оценке отдаленных результатов, была выявлена высокая противорецидивная активность разработанного метода лечения с включением витамина Б: индекс БСОКЛБ через 3 месяца составил 9,24±1,9 16,47±3,64 баллов, что доставерно ниже, чем в группе детей получавших традиционную терапию (р<0,05) [52].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рудык Анна Васильевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алешина Г.М. [и др.] Современная концепция об антимикробных пептидах как молекулярных факторах иммунитета // Медицинский академический журнал. - 2010. - No 4. - С. 149-160.

2. Анненкова И. Д., Инфекционные болезни у детей / И. Д. Анненкова, И.В. Бабаченко, и др. Под ред. В.Н. Тимченко. - СПб.: СпецЛит, 2012.С. -576.

3. Артамонов А.Ю. Эффекты действия природных антимикробных пептидов и их синтетических аналогов с различными изменениями структуры молекулы автореф. дис. ... канд. биол. наук / А.Ю. Артамонов. - СПб, 2012. - 22 с.

4. Асилова М.У., Мусабаев Э.И., Убайдуллаева Г.Б. Вирусные диареи в структуре острых кишечных инфек- ций у детей / М.У. // Журнал инфектологии. - 2011. - Т. 3 - No 3. - С. 56-59.

5. Афтаева Л.Н. Структура заболеваемости острыми кишечными инфекциями у детей / Л.Н. Афтаева, В.Л. Мельников, Н.С. Аверкин // International scientific review. - 2016. - No 5 (15). - С. 101-102.

6. Бабин В.Н., Минушкин О.Н., Дубинин А.В. Молекулярные основы симбиоза в системе «хозяин-микрофлора» [Текст] // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1998. - № 6. - С. 7682.

7. Балмасова И.П. Кишечные инфекции, воспаление и аутоиммунитет. Лимфоидный аппарат кишечника во взаимодействии с кишечной микрофлорой / И.П. Балмасова, Р.И Сепиашвили // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2013. - No 1. - С. 113-120.

8. Баранов А.А., Тутельян В.А., Намазова-Баранова Л.С., Захарова И.Н., Громова О.А., Мальцев С.В. и др. Национальная программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков российской федерации: современные подходы к коррекции (проект 2017). С.37-43.

9. Бехтерева М.К. Патогенетические механизмы негладкого течения иерсиниозной инфекции у детей. [Текст] / М.К. Бехтерева, Г.Ф. Железникова, В.В. Иванова // Материалы научно-практической конференции «Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей» .- СПб., 2006. - С. 13.

10.Бондаренко В.М. Ранние этапы инфекционного процесса и двойственная роль нормальной микрофлоры [Текст] / В.М. Бондаренко, В.Г. Петровская // Вестник РАМН. - 1997. - № 3.- С.7-10.

11.Брико Н.И. Эпидемиология, клиника, лечение и иммунопрофилактика ротавирусной инфекции: учебное пособие для врачей. / Н.И. Брико, Е.А. Битиева, А.В. Горелов, Е.А. Горелова, В.В. Кудрявцев, А.Я. Миндлина // Ремедиум Приволжье. - М.: 2015. - 137 с.

12.Геппе Н.А. Проблемы антибактериальной терапии при кишечных инфекциях у детей / Н.А. Геппе, А.В. Горелов, И.А. Дронов // Медицинский совет. - 2011. - No 5-6. -С. 96-100.

13.Годовой отчет референс-центра по мониторингу возбудителей острых кишечных инфекций (РЦКИ) за 2016 год // http://www.epid-oki.ru/ cont/analit_pism/Godovoj_otchet_referens-centra_po_monitoringu_ vozbuditelej_ostryh_kishechnyh_infekcij.pdf

14. Гордеец A.B. Клинико-иммунологические параллели моно- и сочетанных ОКИ у детей [Текст] / A.B. Гордеец, О.Ф. Седулина, E.H. Юрусова и др. // Научно-практический журнал «Гастроэнтерология Санкт-Петербурга» Материалы 8-го Международного Славян-ско-Балтийского научного форума. Санкт-Петербург - Гастро - 2006, - С. 35.

15.Горелов А.В. Особенности клиники острых кишечных инфекций аденовирусной этиологии у детей / А.В. Горелов, Е.А. Карасева, А.Т. Подколзин // Инфекционные болезни. - 2009. - Т. 7, No 1. - С. 33-37.

16. Горелов А.В. Современные принципы лечения ротавирусной инфекции у детей дошкольного возраста / А.В. Горелов, Д.В. Усенко, Н.Х. Тхакушинова // Эффективная фармакотерапия. - 2012. - No 17. - С. 5055.

17.Горелов А.В., Григорович М.С. Острые кишечные инфекции у детей: отдаленные исходы, факторы их определяющие. Оптимизация путей реабилитации. Москва/Киров 2012 год.; издательство ООО «Веси» г. Киров; отпечатано КОГБУЗ МИАЦ г.Киров, Россия .Стр. 29-106.

18.Горелов А.В., Милютина Л.Н., Усенко Д.В. Клинические рекомендации по диагностике и лечения острых кишечных инфекций у детей: Пособие для врачей. - М., 2006. - 109с.

19.Горелов А.В., Феклистова Л.В., Плоскирева А.А., Е.Р.Мескина, А.В.Бондарева, Н.Х. Тхакушинова Новые возможности в терапии острых кишечных инфекций у детей // Инфекционные болезни. - 2012. - Т. 10 No 1. - С. 42-49*.

20. Государственный доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2016 году» Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2017 // www. ro spotrebnadzor. ru.

21.Грицай И.В. Клинико-патогенетическое значение показателей адаптационной и иммунологической защиты при моно- и миксткишечных инфекциях у детей [Текст]: автореф. дис ...канд. мед. наук / И.В. Грицай. С.Петербург, 2000. - 24 с.

22.Громова О.А., Торшин И.Ю., Захарова И.Н., Спиричев В.Б., Ланова О.А., Боровик Т.Э., Яцык Г.В. О дозировании витамина Б у детей и подростков. Вопросы современной педиатрии 2015; 14(1): 38-47. ёо1: http://dx.doi.org/10.15690/vsp.v14i1.1261

23.Гуарино А. Ведение детей с острым гастроэнтеритом на педиатрическом участке (рекомендации Б8РОНЛК-2014) / А. Гуарино, И.Н. Захарова, Н.Г. Сугян // Медицинский совет. - 2016. - N0 1. - С. 148-156.

24.Гуссоева И.Г. Клинико-иммунологическая характеристика и вопросы оптимизации лечения острых кишечных инфекций у детей старше года [Текст]: автореф. дисс. .канд. мед. наук / И.Г. Гуссоева. Ростов-на-дону, 2008. - 23 с.

25. Денисов М.Ю. Практическая гастроэнтерология для педиатра. 2-е изд. -М.: Изд-во Мокеева, 1999. - 295 с.

26.Железникова Г.Ф. Иммунологические критерии затяжного течения иерсиниозной инфекции у детей [Текст] / Г.Ф. Железникова, В.В. Иванова, Н.Е. Монахова и др. // Медицинская иммунология. - 2001. -Т.З. - №2. - С.215.

27.Железникова Г.Ф. Калицивирусная инфекция и цитокиновый статус у детей [Текст] / Г.Ф. Железникова, И.В. Раздъяконова, О.В. Тихомирова, и др.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2009. - Т. 54. -№ 6.- С. 82-87.

28.Железникова Г.Ф. Роль цитокинов в патогенезе и диагностике инфекционных заболеваний [Текст] / Г.Ф. Железникова // Инфекционные болезни.- 2008. - № 3. - С. 70-76.

29. Железникова Г.Ф. Цитокины в патогенезе сальмонеллезной инфекции [Текст] / Г.Ф. Железникова, О.А. Волохова, О.В. Тихомирова, М.К. Бехтерева // Журнал инфектологии.- 2009.- Т. 1. - № 4.- С. 10-22.

30.Железнякова Г.Ф. Характеристика типов иммунного ответа при острой дизентерии у детей [Текст] / Г.Ф. Железнякова, О.В. Тихомирова, Л.В. Карчевская // Иммунология инфекций.- 2004.- Т.6 - №3-5. - С. 307.

31.Жеребцова Н.Ю. Противовоспалительные цитокины при острых кишечных инфекциях, вызванных энтеробактериями у детей [Текст] / Н.Ю. Жеребцова, Д.А. Валишин, А.Р. Мавзютов // Ж-л микробиологии, эпиде-миологии и иммунобиологии. - 2007.- №3.- С.48-52.

32.Жидков Е.М. Клинико-патогенетические особенности течения

ротавирусной инфекции у детей на современном этапе [Текст]: автореф. дисс. .. .канд. мед. наук / Е.М. Жидков. - Хабаровск, 2008 - 25 с. 33.Захарова И.Н., Мальцев С.В., Боровик Г.В., Яцык Т.Э., Малявская С.И., Вахлова И.В., Шуматова Т.А., Романцова Е.Б., Романюк Ф.П., Климов Л.Я., Елкина Т.Н., Пирожкова Н.И., Колесникова С.М., Курьянинова

B.А., Васильева С.В., Мозжухина М.В., Евсеева Е.А. Результаты многоцентрового исследования «РОДНИЧОК» по изучению недостаточности витамина D у детей раннего возраста в России. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2015; (1): 62-70.

34.Захарова И.Н., Творогова Т.М., Вечерко В.И., Лазарева С.И., Васильева

C.В., Евсеева Е.А. Мониторинг статуса витамина D у подростков города Москвы в течение года. Педиатрия 2015; 93(3): 114-20.

35.Ильяшенко М.Г. Эндогенные антимикробные пептиды и их клинико-патогенетическая значимость при воспалительных заболеваниях кишечника / М.Г. Ильяшенко, Г.Н. Тарасова, А.И. Гусева // Электронный журнал. Современные проблемы науки и образования. - 2012. - No 2. - С. 90-90.

36.Кессаева И.К. Клинико-эпидемиологическая характеристика и совершенствование диагностики острых кишечных инфекций у детей. Автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н. Ставропль 2015 г. [Текст с. 5-6].

37.Кокряков В.Н. Антимикробные пептиды как молекулярные факторы иммунитета / В.Н. Кокряков, Г.М. Алешина, О.В. Шамова // Медицинский академический журнал. - 2002. - Т. 2, No 4. - С. 29-39.

38. Кудрявцев В.В. Распространенность и основные проявления заболеваемости ротавирусной инфекцией в различных регионах мира / В.В. Кудрявцев, А.Я. Миндлина, А.Н. Герасимов, Т.П. Груничева, А.Н. Каира, Н.И. Брико // Педиатрическая фармакология. - 2013. - No 10 (4). - С. 38-44.

39.Лебедев К.А., Понякина И.Д. Новый этап развития иммунологии.//Природа. 2006.№4.С.3-10.

40.Ловердо Р.Г. Биоценозсберегающая роль диетотерапии в коррекции функциональных нарушений кишечника у детей раннего возраста при острых кишечных инфекциях в периоде реконвалесценции [Текст] / Р.Г. Ловердо, В. А. Новиков, В.В. Поплавская// Материалы VIII Конгресса детских инфекционистов России. - М., 2008. - С. 79.

41. Лукьянова А.М. Клинико-эпидемиологическая характеристика вирусных диарей у детей / А.М. Лукьянова, М.К. Бехтерева, Н.Н. Птичникова // Журнал инфектологии. - 2014. - Т. 6, No 1. - С. 60-66.

42.Ляховская Н.В. Эпидемиологические особенности ротавирусной инфекции / Н.В. Ляховская // Актуальные вопросы медицины и фармации. - Витебск, 2013. - С. 449-451.

43.Майкова И. Д. Особенности иммунного статуса и иммунокорригирующая терапия при острых кишечных инфекциях у детей [Текст]: автореф. дисс. .канд. мед. наук / И.Д.Майкова.- М.,2008.-24 с.

44.Малеев В.В. Актуальные проблемы, итоги и перспективы изучения острых кишечных инфекций / В.В. Малеев, А.В. Горелов, Д.В. Усенко, К.И. Кулешов // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2014. - No 1. - С. 4.

45.Мартынова Г.П. Клинико-иммунологические нарушения при кишечных инфекциях у детей и методы их коррекции [Текст]: дисс. ... д-ра мед. наук / Г.П. Мартынова. - Красноярск, 2003. - 425 с.

46.Михайлова Е.В. Ротавирусная инфекция у детей: клиническая картина, оценка эффективности противовирусной терапии. / Е.В. Михайлова, А.Н. Данилов, Д.Ю. Левин, А.П. Кошкин, С.А. Каральский // Вопросы современной педиатрии. - 2012. - 11(6). - С. 98-102.

47.Мокрецова Е.В. Клиника и патоморфологические аспекты патогенеза гастроинтестинальной формы сальмонеллеза [Текст]: автореф. дис. ...канд. мед. наук / Е.В. Мокрецова. - М., 2003.- 26 с.

48. Навашин С.М. Макроорганизм - взаимодействие в инфекционном процессе при антибактериальной терапии [Текст] / С.М. Навашин // Антибиотики и Химиотерапия. - 1998.- Т. 43.- №11.- С. 3-5. 1

49.Новиков П.В. Рахит и наследственные рахитоподобные заболевания у детей. М.: Триада-Х, 2006; 24-43.

50.Новиков П.В. Современный рахит: классификация, методы диагностики, лечения и профилактики. Пособие для врачей. М.: НИИ П и ДХ, 2007: с.12-25.

51.Парфенов А.И. Постинфекционный синдром раздраженного кишечнка: вопросы лечения и профилактики [Текст] / А.И. Парфенов // Consilium medicum. - 2001. - Т. 4. - №6. - С. 298-300.

52.Пестова В.Ю. Клинико-патогенетическое значение применения витамина D в комплексной терапии атопического дерматита / Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук/ с.22-24. Москва 2017 г.

53.Плоскирева А. А. Алгоритм терапии острых кишечных инфекций у детей /А.А.Плоскирева, А.В.Горелов //Лечащий врач.-2016.- No 3.- С.55-59.

54.Плоскирева А.А. Острые кишечные инфекции вирусной этиологии у детей: клиника, диагностика и терапия//Автореферат на соискание ученой степени д.м.н.— 2016.— [Текст] С.21-27.

55.Плоскирева А.А. Острые кишечные инфекции вирусной этиологии у детей: клиника, диагностика и терапия. Автореф. дисс... докт. мед. наук. М., , 2016. - 48 с.

56.Плоскирева А.А., Горелова Е.А. Тактика терапии при острых кишечных инфекциях у детей // Лечащий врач.— 2015.— No 6.— С.24-27.*

57.Подколзин А.Т. Сезонность и возрастная структура заболеваемости острыми кишечными инфекциями на территории РФ - 2007 (Терапевтический архив. 2007.-Т.79, №11.-С.10-16).

58.Подколзин А.Т. Эпидемиологическая и клиническая характеристика острых кишечных инфекций вирусной этиологии в российской федерации / Подколзин Александр Тихонович/ / Автореферат дисс. на соиск. уч. ст. д.м.н. Москва - 2015 г. - 46 с.

59.Покровский В.И. Инфекционные болезни в конце XX века и санитарно-эпидемиологическое состояние в XXI веке. В.И. Покровский, Г.Г.Онищенко, Б.А.Черкасский//Ж.микробиологии.-2002.-№3.-С.16-23).

60.Пурыгин П.П. Изучение пептидного состава антибактериально активных фракций методами жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии / П.П. Пурыгин, А.К. Буряк, О.С. Срибная // Биомедицинская химия. -2010. - No 3. - С. 387-396.

61.Руженцова Т.А. Осложнения ротавирусной инфекции у детей /Т.А.Руженцова, А.А.Плоскирева, А.В.Горелов //Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского.— 2016.— Т.95.— No 2.— С.38-43.*

62.Руженцова Т. А., Горелов А.В., Плоскирева А. А., Усенко Д.В. Стартовая терапия острой диареи у детей // Русский медицинский журнал.— 2015.— Т.23.— No 14.— С.830- 833.

63.Соболева Н.Г. Острые кишечные инфекции у детей: эффективность комбинированной терапии / Н.Г.Соболева, Н.Х.Тхакушинова // Русский медиц. журнал. - 2012. - Т. 20, No 33. - С. 1609-1613*.

64. Тимченко В.Н. Особенности течения и лечения ротавирусной инфекции у детей / В.Н. Тимченко, Е.Б. Павлова, М.Д. Субботина // Лечащий врач. - 2011. - No 8. - С. 107.

65.Ткаченко Л.И. Клинико-патогенетическая роль нарушений углеводного и липидного обмена у больных хроническими вирусными гепатитами: прогнозирование и оптимизация терапии//Диссертация на соискание

учёной степени доктора медицинских наук//Текст с.47-48. Ставрополь -2016 год.

66.Тхакушинова Н.Х Диагностика и лечение острых кишечных инфекций вирусной этиологии у детей (учебно-методическое пособие). ЦМС ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России.- Краснодар, 2014. - 57 с.

67.Тхакушинова Н.Х. Клинико-эпидемиологические особенности острых кишечных инфекций вирусной и сочетанной этиологии у детей в Краснодарском крае. // Журн «Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы».-2016.- No6 . -с. 29-35*.

68.Тхакушинова Н.Х. Острые кишечные инфекции вирусной этиологии (методические рекомендации) -/ЦМС ГБОУ ВПО КубГМУ Минзрава России,г.Краснодар 2012г -25с.

69.Усенко Д.В., Плоскирева А.А., Горелов А.В. Острые кишечные инфекции у детей в практике педиатра: возможности диагностики и терапии // Вопросы современной педиатриии. - 2014. - Т. 13. - №3. -С.12 - 20.

70.Хавкин А.И. Микрофлора пищеварительного тракта [Текст] / А.И. Хавкин. - М., 2006. - 413с.

71.Шварц Г.Я. Дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция. РМЖ. 2009; 17(7): 477-486.

72.Штайнштрессер Л. Иммунозащитные пептиды и двойственность их антимикробных и иммуномодуляторных свойств. Обзор / Л. Штайнштрессер, У.Крейнберг, Ф.Джэкобсен, С.Ал-Бенна / Immunobiology. - 2010, doi:10.101b/j.imbio.2010.07/003.

73.Щербаков И.Т. Патоморфология слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при острых бактериальных и вирусных кишечных инфекциях и хронических колитах [Текст]: автореф. дис... д-ра мед. наук / И.Т. Щербаков. - М., 1995. - 44 с.

74.Ярцев М.Н., Плахтиенко М.В. Часто болеющие дети и иммунная недостаточность. Российский аллергологический журнал 2010; (5): 5866.

75.Adams J.S., Hewison M. Unex actions of vitamin D: new perspectives on the regulation of innat and adaptive immunity// Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 4. №2. P. 80-90.

76.Allegrini A., Costantini M. Gelatine tannate for the treatment of acute diarrhoea in adults // J. Gastrointest. Digest. Sys. 2012. N 2. P. 110.

77.Armbrecht H.J., Forte L.R., Halloran P.B. Effect of age and dietary calcium on renal 25(OH)D metabolism, serum 1,25(OH)2D, and PTH. Am. J. Physiol.

1984; 246(3): 266-70.

78.Ashorn S. [et al.] Fecal calprotectin levels and serological responses to microbial antigens among children and adolescents with inflammatory bowel disease. // Inflammatory Bowel Diseases. - 2009. - V.15. - No2. - P. 199205.

79.Autier P., Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality: A metaanalysis of randomized controlled trials. Arch. Intern. Med. 2007; 167(16): 1730-7.

80.Berni R. [et al.] Faecal calprotectin as reliable non-invasive marker to assess the severity of mucosal inflammation in children with inflammatory bowel disease. // Digestive and Liver Disease. - 2008. - V. 40. - No7. - P. 547-553.

81.Bischoff-Ferrari H.A., Burckhardt P., Quack-Loetscher K., Gerber B., I'Allemand D., Laimbacher J., Bachmann M., Rizzoli R. Vitamin D deficiency: Evidence, safety, and recommendations for the Swiss population. Report written by a group of experts on behalf of the Federal Commission for Nutrition (FCN) 2012. http://www.iccidd.org/p142000804.html.

82.Bitetto D., Fabris C. Vitamin D supplementation improves response to antiviral treatment for recurrent hepatitis C. Transpl. Int. 2011; 24(1): 43-50.

83.Borovskaya, T.F. Characteristics of cells proliferation of large intestine mucous membrane in infection colitis of different stages [Text] / T.F.Borovskaya, S.S.Timoshin, E.V. Mokretsova // 5-th International Symposium on Inflammatori bowel diseases. - Jerusalem (Israel), 1997. -P.49.

84.Borovskaya, T.F. Dynamics of proliferative processes in epithelial tissue of colon in patient with dysentery and salmonellosis [Text] / T.F.Borovskaya, S.S.Timoshin, N.D.Shalygina, E.V. Mokretsova // The Third International Symposium. - Osaka, Japan, June 22-23, 1995.- P. 181.

85.Bremner A. [et al.] Faecal calprotectin in children with chronic gastrointestinal symptoms. // Acta Paediatrica. - 2005. - V. 94. - No 12. - P. 1855-1858.

86.Camargo C.A., Davaasambuu Ganmaa, Frazier A.L., Kirchberg F.F., Stuart J. J., Kleinman K., Sumberzul N., Rich-Edwards J.W. Randomized Trial of Vitamin D Supplementation and Risk of Acute Respiratory Infection in Mongolia. Pediatrics 2012; 130(3): 561-7.

87.Canani R. B., L. Rapacciuolo, M. T. Romano et al. Diagnostic value of faecal calprotectin in paediatric gastroenterology clinical practice.// Digestive and Liver Disease. - 2004. - V.36. - No7. - P. 467-470.

88.Chen C.C. [et al.] Faecal calprotectin as a correlative marker in clinical

severity of infectious diarrhea and usefulness in evaluating bacterial or viral pathogens in children. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2012. - V.55. -No5. - P.541-547.

89.Chen S., Sims G.P., Chen X.X., Gu Y.Y. et al. Modulatory effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on human B cell differentiation// J. Immunol. 2007. Voll. 179. N3. P. 1634-1647.

90.Chondari, C.P. A correlative study of etiology, clinical features and rectal mucosal pathology in adults with acute infectious diarrhea in southern India [Text] / C.P.Chondari, M.Mathan, D.P.Rajan // Pathology.- 1985.- Vol. 17 № 3.- p. 443-450.

91.Chung M., Balk E.M., Brendel M., Ip S. et al. Vitamin D and calcium: a systematic review of health outcomes// Evid. Rep. Technol. Asses. (Full Rep.). 2009. Voll. 183. P. 1-420.

92.Davies P.D. A possible link between vitamin D deficiency and impaired host defence to Mycobacterium tuberculosis. Tubercle 1985; 66(4): 301-6.

93.DeLuca H.F. Metabolism of vitamin D: current status. Am. J. Clin. Nutr. 1976; 29(11): 1258-1270.

94.DeLuca H.F., Cantorna M.T. Vitamin D: its role and uses in immunology. FASEB J. 2001; 15(14):2579-2585.

95.Diamanti A. [et al.] Clinical role of calprotectin assay in determining histological relapses in chil- dren affected by inflammatory bowel diseases / // In- flammatory Bowel Diseases. - 2008. - V. 14. - No 9. - P. 1229-1235.

96.Dommett R. [et al.]Innate immune defence in the human gastrointestinal tract> // Mol. Immunol. - 2005. - V.42. - No8(90). - P. 3-12.

97.Donato R. Intracellular and extracellular roles of S100 proteins / R. Donato // Microsc. Res .Tech. - 2003. - V. 60. - No6. - P. 540-551.

98.Espinola-Klein C., Rupprecht H. J., Blankenberg S., Bickel C., Kopp H., Rippin G., Victor A., Hafner G., Schlumberger W., Meyer J., (2002). Impact of Infectious Burden on Extent and Long-Term Prognosis of Atherosclerosis. Circulation 105: 15-21.

99.Fagerberg U.L. [et al.] Colorectal inflammation is well predicted by fecal calprotectin in children with gastrointestinal symptoms // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2005. - V. 40. - No4. - P. 450-455.

100. Fagerberg U.L. [et al.] Fecal calprotectin levels in healthy children studied with an improved assay. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2003. -V.37. - No4. - P. 468-472.

101. Fagerberg U.L. [et al.] Fecal calprotectin: a quantitative marker of colonic inflammation in children with inflammatory bowel disease / U.L. Fagerberg [et al.] // Journal of Pediat- ric Gastroenterology and Nutrition. -

2007. - V. 45. - No4. - P. 414-420.

102. Foell D. [et al.] S100 proteins expressed in phagocytes: a novel group of damage-associated molecular pattern molecules. // J . Leukoc. Biol. - 2007. - V.81. - No1. - P. 28-37.

103. Foell D. Monitoring disease activity by stool analyses: from occult blood to molecular markers of intestinal inflammation and damage / D. Foell, H. Wittkowski, J. Roth // Gut. - 2009. - V. 58. - No6. - P. 859-868.

104. Guarino A. Тактика ведения детей с острым гастроэнтеритом на догоспитальном этапе: внедрение международных рекомендаций в практику педиатра / Guarino A., A. Lo Vecchio, И.Н.Захарова, и соавт. // -Русский мед. Журнал. Педиатрия. - 2014. - No21. - с. 1483-1488.

105. Guarino A., Dupont C., Gorelov A.V. et al. The management of acute diarrhea in children in developed and developing areas: from evidence base to clinical practice // Expert Opin. Pharmacother. - 2012. - Vol. 13 (1). - P.17-26.

106. Hicks S. [et al.] Cytotoxic effects of enteroaggregative Escherichia coli (EAggEC) on human intestinal mucosa in vitro.// J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 1996. - V.22. - P. 432.

107. Holick M.F. Vitamin D deficiency. N. Engl. J. Med. 2007; 357(3): 26681.

108. Institute of Medicine (US). Committee to Review Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Ross A.C., Taylor C.L., Yaktine A.L., Del Valle H. (eds.). Washington (DC): National Academies Press (US), 2011.

109. Jeng L., Yamshchikov A.V., Judd S.E., Blumberg H.M., Martin G.S., Ziegler T.R., Tangpricha V. Alterations in vitamin D status and anti-microbialpeptide levels in patients in the intensive care unit with sepsis. J. Transl. Med. 2009; (7): 28. doi: 10.1186/1479-5876-7-28.

110. Joishy M. [et al.] Fecal calprotectin and lactoferrin as noninvasive markers of pediatric inflam- matory bowel disease. // Journal of pediatric gastroenterol- ogy and nutrition. - 2009. - V.1. - P. 27.

111. Khovidhunkit W., Kim M.S., Memon R.A. et al. Effects of infection and inflammation on lipids and lipoprotein metabolism: mechanisms and consequences to the host // J. Lipid. Res. 2004. V. 45. P. 1169. 1.

112. Kong M.S. Fecal calprotectin as a correlative marker in clinical severity of infectious diarrhea and usefulness in evaluating bacterial or viral pathogens in children / M.S. Kong // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2012. - V.55. - No5. - P. 541-547.

113. Liu P.T. Cutting edge: vitamin D-mediated human antimicrobial activity against Mycobacterium tuberculosis is dependen on the induction of cathelicidin. J. Immunol. 2007; 179(4): 2060-63.

114. Liu P.T., Stenger S., Li H., Wenzel L., Tan B.H., Krutzik S.R., Ochoa M.T., Schauber J., Wu K., Meinken C., Kamen D.L., Wagner M., Bals R., Steinmeyer A., Zügel U., Gallo R.L., Eisenberg D., Hewison M., Hollis B.W., Adams J.S., Bloom B.R., Modlin R.L. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science 2006; 311(5768): 1770-3.

115. Manaseki-Holland S., Qader G., Masher I.M., Bruce J., Zulf Mughal M., Chandramohan D., Walraven G. Effects of vitamin D supplementation to children diagnosed with pneumonia in Kabul: a randomised controlled trial. Trop. Med. Int. Health. 2010; 15(10): 1148-55.

116. Martineau A.R. Old wine in new bottles: vitamin D in the treatment and prevention of tuberculosis. Proc. Nutr. Soc. 2012; 71(1): 84-9.

117. Mathan, M.M. Morphology of rectal mucosa of patient with shigellosis [Text] / M.M.Mathan, V.I. Mathan // Infect. Dis. - 1991.- Vol.13. - P.314-318.

118. MRP8/MRP14 impairs endothelial integrity and induces a caspase-dependent and -independent cell death program / D. Viemann [et al.] // Blood.

- 2007. - V.109. - No6. - P. 2453-2460.

119. Muller C.A Peschel A. Innate defenses of the intestinal epithelial barrier / C.A. Muller, I.B. Autenrieth, A. Peschel //Cell Mol. Life Sci. - 2005.

- V.62. - No12. - P. 1297-1307.

120. Myeloid related protein-8/14 stimulates interleukin-8 production in airway epithelial cells / A. Ahmad [et al.] // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2003. - V.29. - No4. - P. 523-530.

121. Myeloid-related proteins 8 and 14 induce a specific inflammatory response in human microvascular endothelial cells / D. Viemann [et al.] // Blood. - 2005. - V.105. - No 7. - P. 2955-2962.

122. Nakatani Y .Y . Calprotectin (S100A8/S100A9), an inflammatory protein complex from neutrophils with a broad apoptosis-inducing activity /Y.Y. Nakatani, M. Mikami // Biological and Pharmaceutical Bulletin. -2003. - V.26. - No6. - P. 753-760.

123. Pang T. [et al.] Faecal biomarkers of intestinal health and disease in children. // Front Pediatr. - 2014. - V. 2. - No 6. Published online Jan 28, 2014.

124. Parri, S.D. Factor associated with the development of post-infections functional gastrointestinal diseases.- does smoking play a role? [Text] / S.D.Parri, J.R.Barton, M.R.Welfor // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. -Vol. 17 (10). - P. 1071-1075.

125. Pickup J.C. Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes.//Diabetes Care. 2004 Mar.,27(3):813-23.

126. Quail A. [et al.] Fecal calprotectin complements routine laboratory investigations in diagnos- ing childhood inflammatory bowel disease. // Inflammatory Bowel Diseases . - 2009. - V. 15. - No 5. - P. 756-759.

127. R. D'Inca [et al.] Calprotectin and lactoferrin in the assessment of intestinal inflammation and organic disease. // Int. J. Colorectal. Dis. - 2007.

- V. 22. - No4. - P. 429-437.

128. Ramasundara M. [et al.] Defensins and inflammation: the role of defensins in inflammatory bowel disease // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2009.

- V.24. - No2. - P. 202-208.

129. Rapid test for fecal calprotectin levels in children with Crohn's disease // K.L. Kolho [et al.] // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. -2012. - V. 55. - No4. - P. 436-439.

130. Rodrigo L. Fecal calprotectin / L. Rodrigo // Revista Espanola de Enfermedades Digestivas. - 2007. - V.99. - No12. - P. 683-688.

131. Rook G.A. The rol of vitamin D in tuberculosis. Am. Rev. Respir. Dis. 1988; 138(4): 768-70.

132. Salahuddin N., Ali F., Hasan Z., Rao N., Aqeel M., Mahmood F. Vitamin D accelerates clinical recovery from tuberculosis: results of the SUCCINCT Study [Supplementary Cholecalciferol in recovery from tuberculosis]. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of vitamin D supplementation in patients with pulmonary tuberculosis'. BMC Infect. Dis. 2013; 13: 22. doi: 10.1186/1471-2334-13-22.

133. Selvaraj P. Vitamin D, vitamin D receptor, and cathelicidini in the treatment of tuberculosis. Vitam Horm. 2011; 86: 307-25.

134. Serum and mucosal S100 proteins, calprotectin (S100A8/S100A9) and S100A12, are elevated at diagnosis in children with inflammatory bowel disease / S.T. Leach [et al.] // Scandinavian Journal of Gastroenterology. - 2007.

- V.42. - No11. - P. 1321-1331.

135. Shin J.S., Choi M.Y., Longtin M.S., Nelson D.M. Влияние витамина D на беременность и плаценту. Placenta 2010; (8): 1-8.

136. Sonnenberg G. E. et al. A novel pathway to the manifestation of metabolic syndrome. Obes. Res. 2004; 12(2): 180—192.

137. Striz I. Calprotectin - a pleiotropic molecule in acute and chronic inflammation / I. Stnz I. Trebichavsky // Physiological Research. - 2004. - V. 53. - No. 3. - P. 245-253.

138. Stroncek D.F. The subcellular distribution of myeloid-related protein 8 (MRP8) and MRP14 in human neutrophils / D.F. Stroncek, R.A. Shankar, K.M. Skubitz // Journal of Translational Medicine. - 2005. - V.3. - P.36.

139. Sunahori K. [et al.] The S100A8/A9 heterodimer amplifies proinflammatory cytokine production by macrophages via activation of nuclear factor kappa B and p38 mitogen- activated protein kinase in rheumatoid arthritis. //Arthritis Research and Therapy. - 2006. - V.8. - No3, R69. Epub 2006 Apr 13.

140. Sykora J. [et al.] Evaluation of faecal calprotectin as a valuable noninvasive marker in distin- guishing gut pathogens in young children with acute gastroenteritis. // Acta Paediatr. - 2010. - V.99. - No9. - P. 1389-1395.

141. Thandrayen K., Pettifor J.M. Maternal Vitamin implications for the development of infantile nutritional rickets. Endocrinology and Metabolism. Clinics of North America. 2010; 39(2): 303-20.

142. Tian-Tian Wang, Frederick P. Nestel, Véronique Bourdeau, Yoshihiko Nagai, Qiuyu Wang, Jie Liao, Luz Tavera-Mendoza, Roberto Lin, John H. Hanrahan, Sylvie Mader and John H. White. Cutting Edge: 1,25-OH D3 Is a Direct Inducer of Antimicrobial Peptid Gene Expression. Immunology 2004; 173(5): 2909-12.

143. Topping D.L. Short-chain fatty acids and human colonic function: roles of resistant starch and nonstarch polysaccharides / D.L. Topping, P.M. Clifton // Physiol. Rev. - 2001. - V.81. - No3. - P. 1031-1064.

144. Urashima M., Segawa T., Okazaki M., Kurihara M., Wada Y., Ida H. Randomized trial of vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza A in schoolchildren. Am. J. Clin. Nutr. 2010; 91(5): 1255-60. doi: 10.3945/ajcn.2009.29094.

145. Walkiewicz D. [et al.] Fecal calprotectin is useful in predicting disease relapse in pediatric inflammatory bowel disease. // Inflammatory Bowel Diseas- es. - 2008. - V.14. - No 5. - P. 669-673.

146. Weh J. [et al.] Discriminatory potential of C-reactive protein, cytokines, and fecal markers in infectious gastroenteritis in adults .// Diagn. Microbiol. Infect. Dis. - 2013. - V.77. - No1. - P. 79-84.

147. Wiesner, J. Antimicrobial peptides. The ancient arm of the human immune system. / J. Wiesner, A. Vilcinskas // Landes Bioscience. - 2010. -

V.1, No5. - P. 440-464.

148. Yosef H. Saeed Abdelkarim, Agila Al-Barasi, Essam S. Hussien, Effect of Vitamin-D Supplement in Patients Diagnosed as Chronic Rhinosinusitis with Vitamin-D Deficiency. International Journal of Otorhinolaryngology 2016; 2(1): 1-4.

149. Yuan Q. Innate immunity of the gut: mucosal defense in health and disease / Q. Yuan, W.A. Walker // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2004. -V.38. - No5. - P. 463-473.