Определение карбоновых кислот в фармацевтических препаратах методом ионоэксклюзионной хроматографии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.02, кандидат химических наук Кузьменко, Алексей Николаевич

• Кузьменко, Алексей Николаевич
• кандидат химических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат химических наук Кузьменко, Алексей Николаевич

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Основные принципы ионоэксклюзионной хроматографии.

1.2. Основные физико - химические свойства карбоновых кислот.

1.3. Факторы, влияющие на удерживание органических кислот в ионоэксклюзионной хроматографии.

1.3.1. Степень ионизации сорбата.

1.3.2. Зависимость времени удерживания кислот от их значений рКа ирНэлюента.

1.3.3. Размер молекул сорбата.

1.3.4. Гидрофобные взаимодействия между сорбентом и подвижной фазой.

1.3.5. Ионообменная емкость сорбентов.

1.3.6. Температура.

1.4. Сорбенты для ионоэксклюзионной хроматографии.

1.5. Элюенты для ионоэксклюзионной хроматографии

1.6. Детекторы, применяемые в ионоэксклюзионной хроматографии.

2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Реактивы и оборудование.

2.2. Ионоэксклюзионное определение карбоновых кислот.

2.2.1. Выбор сорбента.

2.2.2. Выбор размера колонки.

2.2.3. Выбор элюента.

2.2.4. Выбор скорости подачи элюента.

2.3. Гемоконсерванты и инфузионные растворы.

2.3.1. Цитратсодержащие гемоконсерванты.

2.3.2. Инфузионный раствор "Мафусол".

2.3.3 Инфузионный раствор "Рингера - ацетат".

2.4. Плазмозаменитель "Альбумин".

2.5. Препараты на основе ацетилсалициловой кислоты.

2.6. Лекарственные растения.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Определение карбоновых кислот в фармацевтических препаратах методом ионоэксклюзионной хроматографии»

Актуальность темы

Хроматографические методы исследования находят все большее применение в фармацевтической практике благодаря экспрессности, точности, высокой воспроизводимости, простоте пробоподготовки. Эти достоинства оказываются незаменимыми при контроле качества и стандартизации фармацевтических препаратов, находящихся в разных формах. Среди хроматографических методов ионоэксклюзионная хроматография (ИЭХ) оказывается наиболее эффективной при определении слабых органических кислот.

Учитывая, что именно такие кислоты (в виде солей) являются биологически активными в гемоконсервантах, инфузионных растворах, некоторых лекарствах, находящихся в твердой форме, для их определения был выбран метод ионоэксклюзионной хроматографии как один из наиболее современных. Необходимо отметить, что зачастую методы определения данных кислот, указанные в соответствующих фармстатьях или в Фармакопее, являются устаревшими. Причин тому несколько: их общая длительность, трудоемкость, сложная пробоподготовка, низкая воспроизводимость. Переход нашей фармацевтической промышленности на международные стандарты, возможная разработка новой Фармакопеи требуют и новых аналитических разработок, выполненных с использованием современной инструментальной базы.

Исследования, выполняемые в отношении лекарственных растений, позволяют выяснить их химический состав, который весьма сложен и с трудом поддается точному анализу другими, кроме ионоэксклюзионной хроматографии, методами. Возможность стандартизации растительного сырья по профилю хроматограмм могла бы стать хорошим дополнением для установления подлинности растительного сырья. С медицинской точки зрения представляется интересным проведение корреляции между фармакологическим действием данного лекарственного растения и содержанием в нем биологически активных карбоновых кислот.

Цель работы

Разработка современных хроматографических методов контроля качества и стандартизации фармацевтических препаратов.

Научная новизна работы

Предложен новый подход к анализу фармацевтических препаратов на содержание алифатических и ароматических кислот с использованием ИЭХ. / Найдены условия точного и селективного определения ряда органических кислот.

При использовании кондуктометрического детектирования для ряда органических кислот, входящих в состав гемоконсервантов и инфузионных растворов, найдены аналитические характеристики их ИЭХ определения. Показана возможность определения макроколичеств лимонной кислоты при анализе цитратсодержащих гемоконсервантов без предварительного разбавления пробы при использовании петли-дозатора малого объема.

Методом ионоэксклюзионной хроматографии с УФ детектированием проведен количественный анализ лекарственных препаратов на основе ацетилсалициловой кислоты, найдены его аналитические характеристики.

Достигнута высокая селективность определения ацетилсалициловой кислоты в присутствии возможных кислот-загрязнителей.

Методом ионоэксклюзионной хроматографии определен качественный и количественный состав ряда лекарственных растений. Проведена корреляция между фармакологическим действием растений и содержанием в них карбоновых кислот.

Практическая значимость

Предложен современный инструментальный метод ионоэксклюзионной хроматографии для контроля качества фармацевтических препаратов, находящихся как в жидкой, так и в твердой формах.

Этот же метод, благодаря высокой точности, может быть рекомендован для качественного и количественного рутинного анализа химического состава лекарственных растений.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Хроматографические условия (сорбенты, элюенты) ИЭХ определения алифатических карбоновых кислот в гемоконсервантах и инфузионных растворах с применением кондуктометрического детектора.

2. Аналитические характеристики ИЭХ определения ряда кислот, входящих в эту группу препаратов.

3. Способ определения больших концентраций (до 30 г/л) лимонной кислоты методом ионоэксклюзионной хроматографии без разбавления пробы при использовании петли-дозатора малого объема.

4. Способ ионоэксклюзионнохроматографического определения ацетилсалициловой кислоты в лекарственных препаратах с использованием УФ детектора. Обоснование выбора наиболее подходящих сорбента и элюента для определения этой и других ароматических кислот (бензойная, салициловая).

5. Данные о влиянии органических модификаторов на определение ацетилсалициловой кислоты и на ее селективное отделение от возможных кислот-загрязнителей.

6. Результаты изучения химического состава около 40 наиболее известных лекарственных растений на предмет содержания в них биологически активных карбоновых кислот.

7. Аналитические характеристики ИЭХ определения одной из наиболее значимых в составе лекарственных растений карбоновых кислот -аскорбиновой.

8. Способ ионоэксклюзионнохроматографического определения сильноудерживаемой каприловой кислоты в плазмозаменителе "Альбумин". Аналитические характеристики для каприловой кислоты.

Апробация работы и публикации

Результаты исследований докладывались на IX Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002), Всероссийском симпозиуме "Современные проблемы хроматографии" (Москва, 2002), X Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2003), Третьем международном симпозиуме "100 Years of Chromatography" (Москва, 2003), на научных коллоквиумах лаборатории хроматографии кафедры аналитической химии химического факультета МГУ. По материалам диссертации опубликовано 8 работ в виде статей и тезисов докладов.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, шести глав экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы, приложения. Материал диссертации изложен на 149 страницах текста, содержит 31 рисунок и 39 таблиц, в списке цитируемой литературы 144 наименования.

Заключение диссертации по теме «Аналитическая химия», Кузьменко, Алексей Николаевич

выводы

1. Показана возможность использования метода ионоэксклюзионной хроматографии (ИЭХ) для определения биологически активных кар-боновых кислот в широком спектре фармацевтических препаратов, находящихся как в жидкой, так и в твердой лекарственных формах.

2. Из 11 исследованных ИЭХ сорбентов выбраны два наиболее подходящих для эффективного и селективного разделения смесей moho-, дикарбоновых и оксикислот, а также ароматических карбоновых кислот, встречающихся в фармацевтических препаратах. Для алифатических карбоновых кислот наиболее удачным признан Aminex Q-15S (8% сшивки, размер частиц 22 ± 3 мкм, емкость 1,7 мэкв/мл, гелевого типа) при использовании кондуктометрического детектирования. Для ароматических карбоновых кислот рекомендован сорбент Aminex А5

8% сшивки, размер частиц 13 ± 2 мкм, емкость 1,7 мэкв/мл) при использовании УФ-детектирования.

3. Для каждого из указанных сорбентов выбран наиболее подходящий для аналитических целей элюент. Для сорбента Aminex Q - 15S рекомендована бензойная кислота, как имеющая наибольшее сродство к смоле. Для сорбента Aminex А5 из трех изученных минеральных кислот (серная, фосфорная, соляная) сделан выбор в пользу серной кислоты, как дающей наилучшее разделение и не обладающей нежелательными эффектами (комплексообразование, коррозионная активность).

4. Методом ИЭХ проведен количественный анализ лекарственных препаратов на основе ацетилсалициловой кислоты. Найдены аналитические характеристики метода при использовании УФ-детектора. Пока зана возможность селективного определения ацетилсалициловой кислоты в присутствии бензойной и салициловой кислот.

5. Проведено сравнительное изучение влияния органических модификаторов (ацетонитрил, изопропанол), добавленных в элюент, на удерживание этих трех кислот. Показано, что для ацетилсалициловой кислоты, которая является наиболее гидрофобной, добавление органических модификаторов снижает время удерживания в наибольшей степени.

6. Найдены аналитические характеристики метода ИЭХ с кондуктомет-рическим детектированием для определения кислот, входящих в состав гемоконсервантов и инфузионных растворов.

7. Показана возможность ИЭХ определения больших количеств лимон-• ной кислоты (до 30 г/л) в цитратсодержащих гемоконсервантах при введении пробы без разбавления и использовании крана-дозатора малого объема (20 мкл). Воспроизводимость результатов определения при этом остается хорошей.

8. Методом ИЭХ с кондуктометрическим и УФ-детектированием идентифицированы и количественно определены в водных настоях и отварах лекарственных растений биологически активные карбоновые кислоты, в том числе: одноосновные (уксусная, валериановая), двухосновные (щавелевая, янтарная), оксикислоты (яблочная, лимонная, винная), дикарбоновые кислоты этиленового ряда (фумаровая), а также аскорбиновая кислота. Проведена корреляция между фармакологическим действием лекарственных растений и содержанием в них карбоновых кислот. Установлено, что растения, обладающие противовоспалительным действием, обычно содержат аскорбиновую кислоту, причем часто в сочетании с янтарной.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Кузьменко, Алексей Николаевич, 2004 год

1. Smith R.E. Ion Chromatography Applications. CRS Press, Boca Raton.1988.

2. Fritz J.S. Principles and applications of ion-exclusion chromatography. // J. of Chromatogr. 1991. V.546. P.l 11-118.

3. Glod B.K. Principles and applications of ion-exclusion chromatography. // Acta Chromatographics 1997. № 7. P.72-87.

4. Harlow G.A., Morman D.H. Automatic ion exclusion partition chromatography. // Anal. Chem. 1964. V.36. № 13. P.2438-2442.

5. Ohta K., Tanaka K., Haddad P.R. Ion-exclusion chromatography of aliphatic carboxylic acids on an unmodified silica gel column. // J. of Chromatogr.1996. A739.P.359-365.

6. Ohta K., Tanaka K., Haddad P.R. Ion-exclusion chromatography of ben-zenecarboxylic acids on an unmodified silica gel column. // J. of Chromatogr.1997. A782.P.33-40.

7. Chen Z.L., Adams M.A. Retention behavior and simultaneous separation of carboxylic and aromatic acids using ion-exclusion chromatography. // J. Liq. Chromatogr. and Relat. Technol. 1999. V. 22. № 17. P.2595-2611.

8. Chen Z.L., Adams M.A. Simultaneous determination of aliphatic and aromatic acids in plant tissue extracts by ion-exclusion chromatography. // Anal. Chem. Acta, 1999. V. 386. P. 249-256.

9. Haddad P.R., Ng K.L., Madden J.F. Developments in retention modeling in ion-exchange and ion-exclusion chromatography. Spec. Publ. R. Soc. Chem.239. (Advances in Ion-Exchange For Industry and Research), 1999. P.97-105.

10. Ng K.L., Paull В., Haddad P.R., Tanaka K. Retention modelling of electrostatic and adsorption effects of aliphatic and aromatic carboxylic acids in ion-exclusion chromatography. // J. of Chromatogr. 1999. A850. P. 17-27.

11. Стыскин EJL, Пуинсон JI.Б., Браудэ Е.В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. М: Химия, 1986. 288 с.

12. Hajos P., Nagy L. Retention behaviours and separation of carboxylic acids by ion-exclusion chromatography. // J. of Chromatogr. 1998. В 717. P.27-38.

13. Кунцевич Ю.Е., Тодрес И.М. Эффективность разделения глюкозы и фруктозы на сульфокатионитах различной степени сшивки. // Теория и практика сорбционных процессов., Изд. Воронежского унив. 1987. № 19. С.66.

14. Kuntz M. A., Dubin P.L., Kaplan J. J., Mehta M.S. Evaluation of models for size exclusion chromatography of asymmetric solutes. // J. Phys. Chem. 1994. V.98. № 28. P.7063-7067.

15. Jontre B.R. Prediction of retention characteristics of multiprotic anions in ion chromatography. // Anal. Chem. 1994. V.66. № 24. P.4466-4470.

16. Revillon A. Alternatives to size exclusion chromatography. // J. Liq. Chromatogr. 1994. V.17. № 14-15. P.2991-3023.

17. Несмеянов A.H., Несмеянов H.A. Начала органической химии. M: Химия, 1979. т.1. С. 151-405; т.2. С. 152-183.

18. Чичибабин А.Е. Основные начала органической химии. М: Гос-химиздат. 1953. 445 с.

19. Tanaka К., Ishizuka T., Suhahara H. Elution behaviour of acids in ion-exclusion chromatography using cation-exchange resin. // J. of Chromatogr. 1979. V. 177. № 5. P.227-231.

20. Kihara K., Rokushika S., Hatano H. Elution behaviour of aliphatic car-boxylic acid on a strong cation-exchange resin column. // J. of Chromatogr. 1987. V.410. № 2. P. 103-110.

21. Haddad P.K., Jackson P.E. Ion chromatography. Priciples and applications. // J: Chromatogr. Library. 1990. V.46. № 2. P. 199-226.

22. Waki H., Takunaga Y. Donnan exclusion chromatography. Theory and application to the separation of phosphorus oxoanions of metal cations. // J. of Chromatogr. 1980. V.201. № 3. P.159-264.

23. Hicks K.B., Lim P.C., Haas H.J. Analysis of uronic and aldonic acids, their lactones and related compounds by high-performance liquid chromatography on cation exchange resins. // J. of Chromatogr. 1985. V.319. № 2. P. 159-171.

24. Asher D.R., Simpson D.W. Glycerol purification by ion-exclusion. // J. Phys. Chem. 1956. V.60. P.518-529.

25. Tanaka K., Fritz J.S. Separation of aliphatic carboxylic acids by ion-exclusion chromatography using a weak-acid eluent. // J. Chromatogr. 1986. V.361. № 1. P.151-160.

26. Lee D.R., Lord A.D. The influence of ion-exchange capacity of solvent on retention in IEC. // LG. GC. 1987. V.5. № 1. p.261.

27. Wilderer P.A., Potzel U., Rehbein V. Berichtsheft 2. Statusseminar. Bay FORREST Forschungsverbund. Munich. 1994, p.219.

28. Chong W.V., Miels G.A., Wearing G.P., Walker V. High-performance liquid chromatographic methode for the rapid profiling of plasma and urinary organic acids. // J. of Chromatogr. 1989. V.487. № 2. P. 147-153.

29. Morris J., Fritz J.S. Eluent modifiers for the liquid chromatographic separation of carboxylic acids using conductivity detection. // Anal. Chem. 1994. V.66. P.2390-2396.

30. Itoh H., Shinbori Y. Ion-exclusion chromatography of weak acids using a carbonic acid solution as eluent. // Bull. Chem. Soc. Jap. 1985. V.58. №11. P.3244-3247.

31. Vratny P., Brinkman U.A.T., Frei R.W. Comparative study of postcol-umn reactions for the detection of saccharides in liquid chromatography. // Anal. Chem. 1985. V.57. P.224-229.

32. Филимонов В.Я., Пронин Я.Я., Ларионов О.Г., Горячева H.А. Адсорбционные и кинетические характеристики поглощения фруктозы и глюкозы сульфокатионитом в Са-форме. // Изд. Воронежского унив. 1986. №18. С.112.

33. Tanaka К., Chikara H., Ни W., Hasebe К. Separation of carboxylic acids on a weakly acidic cation-exchange resin by ion-exclusion chromatography. // J. of Chromatogr. 1999. A850. P.187-196.

34. Tanaka K., Ohta K., Haddad P.R., Fritz J.S., Lee K-P., Hasebe K., Ienji A., Miyanaga A. Acid-rain monitoring in East Asia with portable type ion-exclusion cation-exchange chromatography analyzer. // J. of Chromatogr. 1999. A850. P.311-317.

35. О Reilly J., Doble P., Tanaka K., Haddad P.R. Retention behaviour of strong acid anions in ion-exclusion chromatography on sulfonate and carboxylate stationary phases. // J. of Chromatogr. 2000. A884. P.61-74.

36. Abe T., Baba H., Soloshonok I., Tanaka K. Novel way of separating polyfluorocarboxylic acids by ion-exclusion chromatography. // J. of Chromatogr. 2000. A884. P.93-103.

37. Glod B.K., Perez G. Application of small capacity cation exchangers in ion- exclusion chromatography. // J. Liq. Chromatogr. Relat. Technol. 1999. V. 22. № 5. P. 705-711.

38. Ianniello K.M. Determination of organic acids in alkylphenolethoxy late surfactants by anion exclusion high performance liquid chromatography. // Anal. Lett. 1988. V.21. № 3. P.87-99.

39. Dionex Application Note 38.

40. Iwinski G., Jenke D.R. Determination of alcohols in pharmaceuticals by ion-exclusion chromatography. // J. of Chromatogr. 1987. V.392. № 5. P.397-405.

41. Pacholec F., Eaton D.R., Rossi D.T. Characterization of mixtures of organic acids by exclusion partition chromatography mass spectrometry. // Anal. Chem. 1986. V.58. P.2581-2583.

42. Cameron A., Pohlandt C. / Watson. Mintek. 1986. Report № M 284.

43. Dionex HPI CE-AS 5. Product Information Bulletin.

44. Stevens T.S., Chriz K.M., Small H. Determination of water by liquid chromatography using conductimetric detection. // Anal. Chem. 1987.V. 59. №1314. P. 1716-1720.

45. Turkelson V.T., Richards M. Separation of the citric acid and cycle acids by liquid chromatography. // Anal. Chem. 1978. V.50. №11. P. 1420-1423.

46. Richards V. Separation of mono- and dicarboxylic acids by liquid chromatography. // J. of Chromatogr. 1975. V.l 15. № 2. P. 259-261.

47. Gjerde D.T., Fritz J.S., Schmuckler G. Anion chromatography with low conductivity eluent. // J. of Chromatogr. 1979. V. 186. № 2. P. 509-519.

48. Walser P. New ion exclusion phase for organic acids. // J. of Chromatogr. 1988. V. 439. № 5. P. 71-74.

49. Tanaka K., Ishizuka T., Suhahara H. Ion-exclusion chromatography of condenced phosphates on a cation-exchange resin. // J. of Chromatogr. 1980. V.190. № 1. P.77-83.

50. Woo D.J., Benson J.R. Organic acids analysis column ORM-8OI . Interacion product Bulletin. 1982.

51. Interacion Separation, 1, March, 1989.

52. Gjerde D.T., Mehra H., Jandik P., Cassidy R.M. Advances in chromatography. 1989. V.l P.159-163.

53. Tokunaga Y., Waki H., Ohashi S. Donnan exclusion chromatography (DEC): elution behaviour of phosphorus oxopolyanions of large size in DEC. //J. Liq. Chromatogr. 1982. V.5.№ 10; P: 1855-1867.

54. Tanaka K., Fritz J.S. Determination of bicarbonate by ion-exclusion chromatography with ion-exchange enhancement of conductivity detection.

55. Anal. Chem.1987. V.59. № 5-6. P. 708-712.

56. Okada T. Ligand-exchange indirect conductimetric detection electrically neutral carbohydrates and alcohols after high-performance liquid chromatographic separation. // Anal. Chem.1988. V.60. № 13-14. P.1336-1340.

57. Okada T., Kuwamoto T. High-performance liquid chromatographic determination of boric acid and germanic acid with conductimetric detection.

58. Freseninus J. Anal. Chem. 1986. V. 325. № 5-8. P. 683-685.

59. Klampf C.W., Buchberger W., Rieder G., Chappell I. Investigations on the chromatographic behavior of carboxylic acids on silica-based cation exchangers. // J. Liq. Chromatogr and Relat. Technol. 1998. V.21.№ 13. P.2069-2079.

60. Unger K.K. Porous silica. Elsevier. Amsterdam. 1979.

61. Tanabe K., Sumiyoshi T., Shibata K., Kiyonra T., Kitago J. A new hypothesis regarding the surface acidity of binary metal oxides. // Bull. Chem. Soc. Jap. 1974. V. 47. №5. P.1064-1066.

62. Ohta K., Morikawa H., Tanaka K., Uryu Y., Pauli B., Haddad P.R. Ion chromatographic behavior of alkali and alkaline earth metal cation on silica gel columns with cation exchange characteristics. // Anal. Chem. Acta. 1998. V. 359. P. 255-261.

63. Ohta K., Tanaka K. Ion-exclusion chromatography of carboxylic acids on silica gel modified with aluminium.//J. of Chromatogr. 1999. A850.1. P. 177-185.

64. Ohta K., Morikawa H., Tanaka K., Uwamino Y., Furukawa M., Sando M. Ion-exclusion chromatography behavior of alkali metal cations and ammonium ion on zirconium-adsorbing silica gel. // J. of Chromatogr. 2000. A884. P. 123- 130.

65. Ion-exclusion chromatography instrumentation and application. // Ion chromatographic analysis of environmental pollutants Mi. Ann Arbor. Science publishers. 1979. p. 17-29.

66. Manning D.L., Masbarinec M.H. Determination of low molecular carboxylic acids in water by HPLC with conductivity weight detection. // J. Liq. Chromatogr. 1983. V.6. № 4. P.705- 714.

67. Tanaka K., Ohta K., Fritz J.S. Ion-exclusion chromatography of aliphatic carboxylic acids on a cation-exchange resin by elution with polyvinyl alcohol. // J. of Chromatogr. 1997. V.770.P.211-218.

68. Tanaka K., Ohta K., Fritz J.S. Ion-exclusion chromatography of etha-nolamines on an anion-exchange resin by elution with polyols and sugars. // J. of Chromatogr. 1996. A739.P.317-325.

69. Buchanan P.N., Thoene J.G. Dual-column high-performance liquid chromatographic urinary organic acid profiling. // Anal. Biochem. 1982. V.124. № 1. P.108-116.

70. Haginaga J., Wakai J., Yasuda H., Nomura T. Ion-exclusion chromatography of carboxylic acids with conductivity detection. Peak enhancement using a cation-exchange hollow-fibre membrane and alcaline solution. // J. of Chromatogr. 1988. V.447. P.373-382.

71. Fischer K., Bipp H.P., Bieniek D., Kettrup A., Determination of monomeric sugar and carboxylic acids by ion-exclusion chromatography. // J. Chromatogr. 1995. A706. P.361-373.

72. Dionex Application Note 19.

73. Pohlandt C. Potassium citratus eluent for ion chromatography. // S. Afr. J: Chem. 1980. V.33. № 3. P.87-90.

74. Lebel A., Fu Yen T. Ion chromatography for determination of metallic patterns of sulfate reducing bacteria. // Anal. Chem. 1984. V.56. P.807-808.

75. Haddad P.R., Jackson P.E. Studies on preconcentration in ion chromatography. VIII. Preconcentration of carboxylic acid prior to ion exclusion separation. // J. of Chromatogr. 1988. V. 447. № 1. P.155-163.

76. Медведь A.JL, Иванов А.А., Шпигун О.А. Ионоэксклюзионная хроматография алифатических карбоновых кислот.// Журн. анал. химии. 1997. Т. 52. № 1.С. 47-53.

77. Chen Z.L., Adams M.A. Non- suppressed conductivity detection of organic acids in plant tissue extracts by ion-exclusion chromatography with aromatic acid eluents. // J. Liq. Chromatogr. Technol. 1998. V. 21. № 16.1. P. 2435-2445.

78. Mongay C., Pastor A., Olmos C. Determination of carboxylic acids and inorganic anions in wines by ion-exchange chromatography.// J. of Chromatogr. 1996. A73 6. P.3 51-3 5 7

79. Chen Z.L., Glod B.K., Adams M.A. Indirect photometric of aliphatic acids separated by ion-exclusion chromatography using aromatic acidic eluents.

80. J. of Chromatogr. 1998. A818. № 1. P.61-68.

81. Itoh H., Shinbori Y., Tamura N. Ion-exclusion chromatographic determination of valproic acid. // Bull. Chem. Soc. Jap. 1974. V. 59. № 4. P.997-1000.

82. Chen Z., Tang C., Xu J. Non suppressed conductivity and indirect UV detection of carboxylic acids in environmental samples by ion-exclusion chromatography using 2,6 - pyridinedicarboxylic acidic eluent. // J. of Chromatogr. 1999. A859. P. 173-181.

83. Haddad P.R., Cowie C.E. Computer-assisted optimization of eluent concentration and pH in ion chromatography. // J. of Chromatogr. 1984. V. 303. P.321-330.

84. Morales M., Gonzales A.G., Troncoso A.M. Ion-exclusion chromatography determination of organic acids in vinegars. // J. of Chromatogr. 1998. A822. P. 45-51.

85. Masson P. Influence of organic solvents in the mobile phase on the determination of carboxylic acids and inorganic anions in grape juice by ion chromatography. // J. of Chromatogr.2000. A881. P.3 87-394.

86. Chong W.V., Miels G.A., Wearing G.P., Walker V. High-performance liquid chromatographic method for the rapid profiling of plasma and urinary organic acids.// J. of Chromatogr. 1989. V.487. № 2. P.147-153.

87. Fischer K., Kotalik J., Kettrup A. Chromatographic properties of the ion-exclusion column Ion-Рас ICE-AS 6 and application in environmental analysis. Part I: chromatographic properties. // J. Chromatogr. Sci. 1999. V.37. №12. P.477-480.

88. Yang L., Liu L., Olsen B.A., Nussbaum M.A. Determination of oxalic acid, oxamic acid and oxamide in a drug substance by ion-exclusion chromatography. // J. Pharm. Biomed. Anal. 2000. V. 22. № 3. P. 487-493.

89. Медведь А.Л., Иванов A.A., Шпигун O.A. Ионоэксклюзионная хроматография органических кислот: определение фенолкарбоновых кислот. // Журн. анал. химии. 1997. Т. 52. № 1. С.54-56.

90. Okada Т., Kuwamoto Т. High-performance liquid chromatographic determination of electrically neutral carbohydrates with conductivity detection. //Anal. Chem. 1986. V.58.№ 7. P.1375-1379.

91. Kwon S.-M., Lee K.-P., Tanaka K., Ohta K. Simultaneous determination of anions and cations by ion-exclusion chromatography cation-exchange chromatography with tartaric acid/ 18-crown-6 as eluent. // J. of Chromatogr. 1999. A.850. P.79-84.m

92. Wilshike J.P., Broun W.A. Double column ion-exclusion chromatography of carboxylic acid with conductimetric detection. // Anal. Chem. 1982. V.54. №3. P. 1647.

93. Okada T., Dasgupta P.K., Selective detection, approach to ion-exclusion chromatography. // Anal. Chem. 1989. V.61. №4. P. 548-554.

94. Macfarlan J.D. Enhanced conductivity detection for ion chromatography. //Pittsburgh Conf. Anal. Chem. And Appl. Spectrosc., Atlanta, Ga, March 812 th, 1993. P. 49P.

95. Eiteman M.A., Chastain M.S. Optimization of the ion-exchange analysis of organic acids from fermentation. // Anal. Chem. Acta. 1997. V.338. P.69-75.

96. Lee H.S., Coates G.A. Quantitative study of free sugars and myoinositol in citrus juices by HPLC and literature compilation. // J: Liq. Chromatogr. and Relat. Technol. 2000. V.23. № 24. P. 2123-2141.

97. Oefhek P., Hafele R., Bartsch G. Isotachophoretic separation of organic acids in biological fluids. // J. of Chromatogr. 1996. V.516. P.251-262.

98. Marco Varga G., Csiky I., Jonsson J.A. Ion chromatographic determination of nitrate and sulfate in natural waters containing humic substances. // Anal. Chem. 1984. V.56. № 12. P.2066-2069.

99. Chen Z.L., Alexander P.W., Haddad P.R. Liquid chromatography of carboxylic acids using potentiometric detection with a tungsten oxide electrode. //Anal. Chem. Acta. 1997. V.338.P.41-49.

100. Glod B.K., Kemula W. Separation mechanism and determination of acidic compounds by ion-exclusion liquid chromatography with electrokinetic detection. // J. of Chromatogr. 1986. V.366. P. 39-50.

101. Попов Н.И., Федоров К.Н., Орлов У.M. Морская вода. М: Наука, 1979. С. 156.

102. Takata Y., Muto G. Flow coulonometric detector for liquid chromatography. // Anal. Chem. 1984. V.45. № 11. P.1864-1868.

103. Nakaoka H. Electrochemical detection for the ion-exclusion chromatography determination of organic acids. // Bunseki Kagaku. 1981. V.30. №1. P. 197.

104. Jondik P., Cassidy R.M. Advances in Ion chromatography. Vol.1. Century Int., Franklin, MA. 1989. P.391.

105. Watanable N., Inove M. Amperometric detection of reducing carbohydrates in liquid chromatography. // Anal. Chem. 1983. V.55. P.1016-1019.

106. Buchberger W.W. Detection techniques in ion analysis: what are our choices? // J. of Chromatogr. 2000. A884. P.3-22.

107. Mori M., Tanaka K., Helaleh M.I., Xu Q., Hu W., Hasebe K. Vacant Ion-exclusion chromatography with conductimetric detection of weak acids and weak bases. PITTCON 2003, March 9-14.2003. Orlando. Florida. USA. 1820-5p.

108. Johnson S.K., Houk L.L., Feng J., Johnson O.C., Houk R.S. Determination of small carboxylic acids by ion-exclusion chromatography with electro-spray mass spectrometry. // Anal. Chem. Acta. 1997. V.341. P.205-216.

109. Glaus M.A., van Loon L.R., Achatz S., Chodura A., Fischer R.

110. Degradation of cellulosic materials under the alkaline conditions of a cementitious repository for low and intermediate level radioactive waste. Part.I. Identification of degradation product. // Anal. Chem. Acta. 1999. V.398. P.lll-122.

111. Фритц Дж., Гьерде Д., Поланд К. Ионная хроматография. Пер. с англ. М: Мир, 1984.221 с.

112. Шпигун О.А., Золотое Ю.А. Ионная хроматография. М: Изд. Моск. Унив. 1990. 198 с.

113. Handbuch der Ionenchromatographie. Biotronik. Wissenschaftliche gerate. Русский перевод: Справочник по ионной хроматографии. С.66. Всесоюзный центр переводов научно-технической литературы и документации. Перевод № В 46347. Москва. 1980.

114. Голубева В.Л. Консервирующие растворы для донорской и ауто-логичной крови. (Разработка, совершенствование, внедрение). //Дисс. докт. биол.наук. М.; 1993. (доступна в библиотеке ГЬЩ РАМН.).

115. Буглов Е.Д. О дозировке препаратов кальция и переливаниях цитратной крови. // Вестник хирургии им. Грекова. 1971. № 6. С. 10.

116. Панов В.П. / Тез. докл. V Межд. конгр. "Парентеральное и энте-ральное питание", М., 2001. С.64.

117. Раствор антикоагулянта ЦФГА-1 ФС-42-4776-95, "Грин Кросс Медикал Корп.", Корея.

118. Crommen J., Schill G., Heme P. Indirect detection in liquid chromatography. II. Response models for reversed-phase non ionic systems. // Chroma-tographia. 1988. V.25. P.397-403.

119. Альберт А., Сержант Е. Константы ионизации кислот и оснований. JL: Химия. 1964.123 с.

120. Справочник по переливанию крови и кровезаменителей. / Под. ред. O.K. Гаврилова. М.: Медицина, 1982. 250с.

121. Lord B.S., Stringham K.W. Liquid chromatographic determination of organic acids used as pharmaceutical counterions. // Anal. Chem. 1996. V.68. P. 1067-1070.

122. Справочник химика. T.2. JI.: Наука, 1971. 1167с.

123. Питьевая вода и водоснабжение населенных мест. Санитарные правила и нормы. Сан. ПиН. 2.1.4.559-96, Москва. 1996. С.37.

124. Кузнецова М.А., Рыбачук И.З. Фармакогнозия. М.: Медицина, 1993.448 с.

125. Соколов С.Я., Замотаев И.П. Справочник по лекарственным растениям. М.: Медицина, 1984.464 с.

126. Государственная фармакопея СССР. XI изд. М.: Медицина, 1987. Вып. 1.334 с.

127. Страйер Л. Биохимия (в 3 т.) Пер. с англ. М: Мир. 1984.

128. Munaf F., Zein R., Takeuchi Т., Miwa Т. Microcolumn Ion chromatography of inorganic anions using bovine serum albumin stationary phase with indirect photometric detection.//Chromatographia. 1996. V.43. P.304-308.

129. Small H., Miller Т.Е. Indirect photometric chromatography. // Anal. Chem. 1982. V.54. P.462-469.

130. Chen Z.L., Glod B.K., Adams M.A. Indirect photometric detection of aliphatic acids separated by ion-exclusion chromatography using aromatic acidic eluents. // J. of Chromatogr. 1998. A818. P.61-68.

131. Pimminger M., Puxbaum H., Kossina I., Weber M. Simultaneous determination of some inorganic and organic anions by means of an ion-chromatographic triple column system.//Fresenius J. Anal. Chem. 1985. V.B320. № 4. P.445-450.