One-pot синтез, строение и пути образования замещенных азоло(азино)пиримидинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Ивонин Максим Андреевич

• Ивонин Максим Андреевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Ивонин Максим Андреевич

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ад-БИНУКЛЕОФИЛЫ В ДВУХ- И ТРЕХКОМПОНЕНТНЫХ ПРЕВРАЩЕНИЯХ С

МЕТИЛЕНАКТИВНЫМИ И КАРБОНИЛЬНЫМИ

СОЕДИНЕНИЯМИ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1 Аминобензимидазол в реакциях двух- и трехкомпонентной конденсации

1.1.1 Синтез, строение и пути образования бензимидазолохиназолинов и бензимидазолопиримидинов

1.1.2 Синтез угловых и линейных изомеров бензимидазолхиназолинов

1.1.3 Изучение регио- и диастереоселективности образования полигидроазолохиназолинов

1.2 Синтез пиразоло(пиримидинов)хиназолинов на основе аминопиразолов

1.2.1 Синтез производных 3- или 5-аминопиразолоцианов

1.2.2 Синтез пиразолопиридинов и пиразолопиримидинов на основе 3- или 5-аминопиразолов

1.2.3 Синтез пиразолохиназолинов на основе производных аминопиразола

1.3 Производные 2-Аминопиридина в реакциях двух- и трехкомпонентной конденсации

1.3.1 Синтез, строение и пути образования пиридо[1,2-а]пиримидинов

1.4 Биологическая активность азоло(азино)пиримидинов

1.4.1 Примеры биологической активности бензимидазолопиримидинов

1.4.2 Примеры биологической активности производных пиридо[1,2-а]пиримидинов

1.4.3 Примеры биологической активности производных аминопиразола и пиразоло[1,5-а]пиримидина 52 ГЛАВА 2. ад-БИНУКЛЕОФИЛЫ В ТРЕХКОМПОНЕНТНЫХ СИНТЕЗАХ НОВЫХ АЗОЛО(АЗИНО)ПИРИМИДИНОВ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ)

2.1 Синтез замещенных бензимидазоло

(хиназолинов)цикланопиримидинов

2.1.1 Синтез и пути образования бензимидазологексагидрохиназолинов и бензимидазолоцикланопиримидинов

2.1.2 Синтез гидроксифенилзамещенных бензимидазологексагидрохиназолинов

2.2 Синтез аминоцианов ряда пиразола

2.2.1 Синтез 3-амино-5-арил-1Я-пиразол-4-карбонитрилов

2.2.2 Синтез 3-амино-1,2-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-4-карбонитрилов

2.2.3 Синтез спироциклогексанпиразолохиназолинов

2.3 Синтез азинопиримидинов

2.3.1 Синтез пиридо[1,2-а]пиримидинкарбонитрилов

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЯ ЦИТОТОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПОЛУЧЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

3.1 Изучение цитотоксической активности некоторых представителей ряда бензимидазоло[1,2-а]хиназолина, пиридопиримидина и пиразолокарбонитрилов колориметрическим методом

3.2 Изучение цитотоксической активности соединений ряда бензимидазоло [1,2-а]хиназолина и пиридопиримидина. МТТ-тест 101 ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4.1 Основные физико-химические методы, используемые в работе

4.2 Синтез бензимидазолохиназолинов и 111 бензимидазолоцикланопиримидинов

4.3 Синтез аминопиразолокарбонитрилов

4.4 Синтез спироциклогексанпиразолохиназолина

4.5 Синтез пиридопиримидинкарбонитрилов и хромено[4,3- 122 ^]пиридо[1,2-а]пиримидинов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «One-pot синтез, строение и пути образования замещенных азоло(азино)пиримидинов»

Актуальность работы.

Бензимидазольный, хиназолиновый и пиримидиновый фрагменты входят в состав широкого спектра лекарственных препаратов и иных практически полезных соединений, среди которых: анальгетики, сердечнососудистые вазодилататоры, блокирующе агенты кальциевых каналов, ингибиторы калиевых каналов, индукторы апоптоза и др. Поиск подходов к комбинированию фармакофорных фрагментов и получению разнообразных систем с азольным или азиновым циклами - важная задача синтетической органической химии, удобным подходом к решению которой является использование бинуклеофилов аминоазольного и аминоазинового типа в реакциях с метиленактивными и карбонильными соединениями. Особую практическую и теоретическую значимость имеет разработка простых способов синтеза азоло(азино)пиримидинов и родственных систем на основе многокомпонентных реакций, что позволяет получать сложнопостроенные соединения с использованием принципов «зелёной химии», а также служит хорошей основой для более глубокого изучения фундаментальных вопросов современной органической химии полифункциональных соединений с несколькими реакционными центрами: зависимость регионаправленности превращений от различных факторов, строение и таутомерия замещённых конденсированных гетероциклов.

Настоящая работа является актуальной, поскольку посвящена синтезу на основе one-pot конденсаций доступных полидентных реагентов, установлению механизмов образования и использования для дальнейших модификаций новых потенциально биологически активных соединений с замещёнными и конденсированными циклами аминоазола и аминоазина.

Цель работы. One-pot синтез азоло(азино)пиримидинов на основе карбонильных соединений, С- и К,К-нуклеофилов, установление их (регио)изомерного и таутомерного состава и биологической активности.

Задачи исследования:

- Разработка условий one-pot синтеза бензимидазоло(хиназолинов)цикланопиримидинов углового строения, азинопиримидинов, соединений ряда аминопиразола и спироциклогексанаминопиразола на основе доступных карбонильных и метиленактивных полидентных субстратов (альдегиды, циклоалканоны, малонодинитрил), а также К,К-бинуклеофильных реагентов (2-аминопиридин, 2-аминобензимидазол, гидразины);

- Выявление наиболее вероятных путей протекания трехкомпонентных конденсаций посредством выделения интермедиатов и встречных постадийных синтезов;

- Установление строения, изомерного и таутомерного состава всех конечных соединений и ряда интермедиатов;

- Построение новых спироциклогексанпиразолохиназолинов с использованием синтезированных спироциклогексанаминоцианов в роли бинуклеофильных реагентов в трехкомпонентной конденсации с карбонильными соединениями;

- Изучение цитотоксической активности синтезированных веществ.

Научная новизна. Трехкомпонентной конденсацией синтезирован ряд ранее неизвестных бензимидазоло(хиназолинов)цикланопиримидинов углового строения, содержащих электронодонорные и электроноакцепторные заместители в пиримидиновом фрагменте. Изучены возможные пути протекания конденсации посредством встречных синтезов.

Предложена методика one-pot синтеза известных, но получаемых многостадийно, аминопиразолов и ранее неизвестных хроменопиразола и спироциклогексанаминопиразолов на основе трехкомпонентной конденсации гидразинов, малонодинитрила и ароматических альдегидов, с использованием принципов зеленой химии.

One-pot трёхкомпонентным усложнением структуры

спироциклогексанаминопиразола получены новые

спироциклогексанпиразолопиримидины в виде смеси позиционных изомеров углового и линейного строения, а также с необычным расположением кратной связи в алициклическом фрагменте.

При введении в трехкомпонентную конденсацию (К,К-бинуклеофил-малонодинитрил-альдегид) 2-аминопиридина синтезированы ранее неизвестные аминопиридопиримидинкарбонитрилы, существующие в смеси с ациклическим таутомером 2-(арил(пиридин-2-иламино)метил)-малононитрилом, а также таутомерных

имино(амино)хроменопиридопиримидинов. Спектрально установлен состав и строение всех таутомерных смесей, влияние заместителей на соотношение таутомеров.

На защиту выносятся результаты исследований по:

- синтезу замещенных бензимидазоло(пиразоло) хиназолинов(цикланопиримидинов) углового и линейного строения; установлению изомерного состава и стадийности протекающих взаимодействий;

- one-pot синтезу известных и ранее неизвестных аминоцианов ряда пиразола, хроменопиразола и спироциклогексанпиразола;

- применению полученных спироциклогексанаминопиразолов в качестве бинуклеофильного агента для синтеза пиразолохиназолинов;

- сравнительному анализу химического поведения аминоазолов (спироциклогексанаминопиразол, 2-аминобензимидазол) в синтезе азолохиназолинов;

- синтезу и установлению таутомерного состава новых пиридопирмидинов и хроменопиридопиримидинов;

- цитотоксической активности полученных веществ.

Практическая значимость. Предложены доступные эффективные, в

том числе однореакторные, способы синтеза новых полизамещённых бензимидазологексагидрохиназолинов, бензимидазолоцикланопиримидинов, аминопиразолов, спироциклогексанаминопиразолов, пиридопирмидинов и

хроменопиридопиримидинов. Серия новых соединений различных рядов, содержащих в своем составе фармакофорные фрагменты (бензимидазольный, пиразольный, пиридиновый, пиримидиновый, бензохроменовый) и заместителей (фенольный, арильный, циклоалканоновые, амино, циано и др.), протестирована на цитотоксичность по отношению к линии клеток Vero, выявлены представители, перспективные для дальнейших исследований.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на российских и международных конференциях: Всероссийская молодежная конференция «Методы компьютерной диагностики в биологии и химии» (Саратов, 2015), Международная научно-практическая конференция «Проблемы и инновации в области механизации и технологий в строительных и дорожных отраслях. Секция экология» (Саратов, 2015), Международная научная конференция, «Теоретическая и экспериментальная химия глазами молодежи-2015» (Иркутск, 2015), Всероссийская интерактивная (с международным участием) конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов 2016, 2017, 2018), XI Всероссийская интерактивная конференция молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Санкт-Петербург, 2016), Международная научно-методическая конференция «Фармобразование» (Воронеж, 2016), Saratov Fall Meeting 2016: International Symposium «Optics and Biophotonics-IV» (Saratov, 2016, 2017, 2018, 2019), XX, XX1 Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Екатеринбург, 2016; С.Петербург, 2019), XX Международная заочная конференция «Развитие науки в XXI веке» (Харьков, 2016), Международный молодежный научный форум «ЛОМОНОСОВ» (Москва, 2016), VIII научная конференция молодых ученых «Инновации в химии: достижения и перспективы» (Москва, 2017).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 21 работа, из них 4 статей в журналах, рекомендованных ВАК, 12 статей в сборниках научных трудов, 5 тезисов докладов международных и российских конференций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, заключение, список использованных источников из 169 наименований, 14 таблиц, 27 рисунков. Приложение содержит 10 страниц и 15 рисунков.

ГЛАВА 1. ад-БИНУКЛЕОФИЛЫ В ДВУХ- И ТРЕХКОМПОНЕНТНЫХ ПРЕВРАЩЕНИЯХ С МЕТИЛЕНАКТИВНЫМИ И КАРБОНИЛЬНЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ

(ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

Бинуклеофилы аминоазольного и аминоазинового типа весьма важные реагенты в современной химии гетероциклических соединений, их реакции с метиленактивными и карбонильными субстратами являются распространенным синтетическим подходом для получения разнообразных систем, содержащих азольный или азиновый фрагмент [1-7]. Интерес к этим гетероциклам связан с нахождением среди них анальгетиков, сердечнососудистых вазодилататоров, блокирующих агентов кальциевых каналов, ингибиторов калиевых каналов, индукторов апоптоза, и.т.д. [1,8-21]. С другой стороны, аминоазолы и аминоазины обычно представляют собой полифункциональные соединения, содержащие несколько реакционных центров, что усложняет задачу изучения механизмов органических реакций, установления их хемо- и региоселективности. Наиболее изученной областью химии аминоазолов и аминоазинов являются их двухкомпонентные реакции с кетоэфирами, а,у#-дикарбонилами или ^-ненасыщенными альдегидами и кетонами, приводящие к конденсированным азолоазинам и азиноазинам. Помимо многочисленных статей в этой области за последние десятилетия было опубликовано несколько книг и обзоров [22-24]. В то же время, очень перспективные для комбинаторной и медицинской химии, а также для разнообразия и селективности органического синтеза, многокомпонентные реакции (MCR) на основе аминоазолов и аминоазинов недостаточно охвачены в литературе. Как правило, в многокомпонентные превращения они вступают в виде 1,3- или 1,1-бинуклеофилов:

1,3-Ыпис1еорМ1е Х= СагЬоп ог Не1егоа1от 1,1-Ьтис1еорЫ1е

У= Не1егоаи>т

Следует отметить, что карбонильные соединения, чаще альдегиды, обычно являются вторым реагентом в обеих группах взаимодействий. Другими строительными блоками в многокомпонентных процессах, приводящими к образованию пяти-, шести- и семичленных гетероциклов, могут быть многочисленные кислоты и их производные, у#-дикарбонильные или другие метиленактивные соединения, изоцианиды, и др. [25].

1.1 Аминобензимидазол в реакциях двух- и трехкомпонентной

конденсации

1.1.1 Синтез, строение и пути образования бензимидазолохиназолинов и

бензимидазолопиримидинов

В литературе последних лет, среди различных методов синтеза бензимидазолохиназолинов и бензимидазолопиримидинов одно из важных мест занимает мультикомпонентная конденсация «one-pot». Данная конденсация имеет ряд преимуществ: высокие выходы целевых продуктов, экологичность, относительно небольшое время реакции, простота в экспериментальном исполнении. Мультикомпонентные реакции проходят в виде многоступенчатых последовательных процессов, включающих двухкомпонентные взаимодействия. Важным является то, что такие многоступенчатые процессы могут протекать по нескольким направлениям при взаимодействии одних и тех же реагентов, а продукты реакции в каждом случае будут отличны по своему строению. На селективность реакции влияют такие факторы, как стехиометрическое соотношение реагентов или последовательность их добавления. Также при использовании полифункциональных реагентов в мультикомпонентном синтезе увеличивается возможность протекания параллельных реакций по различным реакционным центрам, поэтому зачастую на выходе имеются смеси

нескольких конечных продуктов [25]. Имеется большое количество публикаций, изучающих влияние катализаторов на селективность мультикомпонентной конденсации [26-28], а также влияние микроволновой и ультразвуковой активации на увеличение выходов одного из возможных продуктов [29-31].

Описан синтез «one-pot» 3,3-диметил-12-фенил-3,4,5,12-тетрагидробензо [4,5]имидазоло[2,1 -¿]хиназолин-1 -она с использованием молекулярного иода в качестве катализатора [32]. Реакция проводилась при взаимодействии 2-аминобензимидазола, с R-замещенными бензальдегидами и димедоном в присутствии каталитических количеств иода в течение 10-15 минут в растворе ацетонитрила.

R= Н(а); 2,4-CI(b); 4-Br(c); 4-N02(d); 4-С1(е)

Выход продуктов составил 81-97%. Примечательно, что при проведении реакции в среде ацетонитрила при нагревании, но без катализатора продукт получить не удалось. Альдегиды, содержащие электронодонорную (-Me, -OMe) или электроноакцепторную (-NO2) группу дают желаемые продукты с одинаково хорошими выходами в течение 10-15 минут. Из этого следует, что заместитель в бензальдегиде не играет существенной роли в реакционной способности субстрата.

На основании экспериментальных данных был предложен вероятный механизм образования производных бензимидазолохиназолинов 1а-е в присутствии молекулярного иода:

н

1а-е

он

о

п

в

с

Предполагается, что изначально реакция инициируется при взаимодействии иода и бензальдегида с образованием альдоля А. Далее альдоль А реагирует с аминирующим агентом с образованием аминоспирта В, который с последующим отщеплением молекулы воды превращается в енамин С, претерпевающий внутримолекулярную циклизацию с дегидратацией, что дает целевой продукт с высоким выходом.

В описанном выше превращении в качестве катализатора может использовалаться п-толуолсульфокислота [33]. Установлено, что оптимальными условиями является кипячения реагентов (2-аминобензимидазол, Я-замещенные бензальдегиды и димедон) в ацетонитриле при 40-50°С в течение 15-30 минут, выходы составили 87-96% и при повышении температуры, не увеличивались.

н

1а-И

1?= Н(а); 2,4-С1(Ь); 4-М02(с); 4-Вг(с1); 4-С1(е); 4^; 4-ОМе(д); 4-ОН(И)

В статьях [34,35] описана новая мультикомпонентная реакция 2-аминобензимидазола с арилглиоксалем и 1,3-циклогександионом в условиях микроволнового облучения и нагрева.

О^ .Аг

Н

сс

М\Л/, 150 °С, 10 тт

АсОН, 100°С

В работе изучено влияние различных условий реакции на синтез бензимидазолохиназолина и выбраны наиболее благоприятные для формирования региоизомеров.

Для изучения новых возможностей проведения мультикомпонентной конденсации азолохиназолинов были предложены ионные жидкости в качестве среды проведения реакции. Ионные жидкости -низкотемпературные расплавы органических солей, состоящие из объемных органических катионов и неорганических или органических анионов [36], в твёрдом состоянии являются порошками или воскоподобными субстанциями белого или жёлтого цвета, в жидком же состоянии - бесцветные или с жёлтым оттенком, обусловленным небольшим количеством примесей. При проведении синтеза [37] в качестве ионной жидкости использовался трифторацетат. Несомненный плюс данной мультикомпонентной реакции заключается в возможности получить большое количество разных продуктов, меняя один компонент. При взаимодействии альдегидов, у#-кетоэфиров и 2-аминобензимидазола получены тригетероциклические кольцевые системы 4Я-пиримидо[2,1-£]бензимидазолов 3а^ с относительно хорошими выходами [37].

о1н сок2

о о

н ^ ^м 56"73%

н

За-с1

1*.,= Н(а), 4-МеО(Ь), 4-Вг(с), 4-МОг(с1); К2= ОЕ^ОМе; К3=Ме,РИ

Строение веществ 3a-d доказано с помощью ИК- и 1Н-ЯМР спектроскопии. Были проведены реакции конденсации с различными пара-замещенными альдегидами. Реакция протекает, как с донорными так и с акцепторными заместителями предположительно в две стадии: конденсация альдегида и у#-кетоэфира по стандартной реакции Кневенагеля с получением 3-бензилиден-2,4-пентандиона А, затем 2-аминобензимидазол подвергается взаимодействию с соединением А через аддукт Михаэля и дает продукт В, который подвергается внутримолекулярной конденсации и переходит в бензимидазолопиримидин 3.

Л н сосж2

сж2

А В 3

Преимуществом ионной жидкости является способность вторично использоваться в качестве среды реакции. Для этого трифторацетат промывается водой, а затем подвергается выпариванию растворителя в вакууме. Ионную жидкость можно использовать в синтезе без потери выхода повторно 4 раза, затем наблюдается снижение эффективности.

Конденсацией 2-аминобензимидазола с а,^-непредельными кетонами и гидрохлоридами оснований Манниха были получены разнообразные арилзамещенные 1,4(3,4)-дигидропиримидо[1,2-а]бензимидазолы [38]. В работе [39], расширен круг реагентов, используемых в синтезе частично гидрированных азолопиримидинов, исследована конденсация эфиров замещенных коричных кислот и арилиденпроизводных кислоты Мельдрума с 2-аминобензимидазолом в различных условиях.

Н

КСбН4

римо2, РМР

-МеОН

РИ^ ^-ОМе Н С1

ОМР

4а ^

50-61%

?СбН4

-МеОН; -НС1

РИМО,

-Ме2СО; -С02

РМР

4а ^

-Ме2СО; -С02 Ч^Д^^

6а, Ь

М- N N н

С6Н4Н

60-63%

4,6 а,е,1 Р=Н, Ь Р{=р-1\Ю2 с Р=р-ОМе, с! Р=р-Р; а-с1 ^=1-1, е (Ч^р-Ме, f ^РИ

При кипячении эквимолярных количеств 2-аминобензимидазола как с эфирами, так и с арилиденпроизводными кислоты Мельдрума в нитробензоле образуются 1,2,3,4-тетрагидропиримидо[1,2-а]бензимидазол-2-оны 4а-:Т Те же продукты 4а-1 получены при проведении конденсации между амином и эфирами в ДМФА. В случае эфира а-хлор-коричной кислоты имеет место дополнительное отщепление НС1 и образование бенз[4,5]имидазоло[1,2-а]пиримидин-2-она 5.

Слабопольное (11.5-12.7м.д.) положение сигнала группы МН в спектрах соединений 4,5 типично для азолопиримидонов, содержащих фрагмент МН-С=О. [40]

При реакции между арилидензамещенными кислотами Мельдрума и 2-аминобензимидазолом в ДМФА получены продукты 6а,Ь, не отличающиеся от 2-оксопроизводных 4а,Ь ни содержанием азота, ни молекулярной массой, но имеющие иные температуры плавления и спектральные характеристики. В ИК спектрах соединений 6а,Ь полоса С=О смещена к 1732 см-1. В спектрах ЯМР 1Н сигнал группы МН сдвинут по сравнению с таковым у соединений

4g,d на 3 м.д. в область более сильного поля (8.6-8.8 м.д.), что свидетельствует об изменении взаимного расположения групп МИ и С=О. На основании приведенных данных соединениям 6а,Ь приписано строение 1,2,3,4-тетрагидропиримидо[1,2-а]бензимидазол-4-онов, подтвержденное результатами рентгеноструктурного исследования соединения 6а.

Таким образом, взаимодействие 2-аминобензимидазола с арилиденпроизводными кислоты Мельдрума 6а^ в нитробензоле и ДМФА протекает в разных направлениях и приводит к 2- либо 4-оксопроизводным тетрагидропиримидо[1,2-а]бензимидазола. Аналогичная зависимость направления конденсации от ее условий наблюдалась в реакции кислоты мельдрума с 3-амино-1,2,4-триазолом [41].

В работе [42] исследована реакционная способность 2-аминобензамидазола в реакциях трехкомпонентной конденсации с участием арилальдегидов или ортоэфиров и дикарбонильных соединений. Выявлено, что кипячение смеси 2-аминобензимидазола, арилальдегидов и ацетоуксусного эфира в спирте, приводит к образованию 1,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1.2-а]пиримидин-3-карбоксилата 7. Заменой ацетоуксусного эфира на ацетоацетанилид был получен 1,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидино-3-карбоксамид 8.

MeC0CH2C02Et

н

20%

/W*

H

9 R3=H; 10 R3=Me

При кипячении в диоксане смеси амина и бензальдегида с 1,3-циклогександионом выделен гексагидробензо[4,5]имидазо[2Д-£]хиназолинон 9. Взаимодействие амина с димедоном и ортоформиатом при кипячении в последнем в качестве растворителя привело к образованию тетрагидробензо[4,5]имидазо[2,1-£]хиназолинона 10.

Примером двухкомпонентного синтеза бензимидазолохиназолиновых систем является взаимодействие 2-аминобензимидазола и галогензамещенных бензилхлоридов. Так, авторами работы [43] осуществлялось данное взаимодействие путем последовательного one-pot ацилирования по механизму нуклеофильного ароматического замещения (SnAt), с участием двух нуклеофильных 1,3-центров 2-аминобензимидазола и аналогично расположенных электрофильных сайтов в 2-фтор-5-нитробензоилхлориде, в результате которого теоретически образуется центральное шестичленное пиримидиновое кольцо углового бензимдазоло[1,2-а]хиназолина. На практике, однако, был выделен линейный

бензимдазоло[2,1-&]хиназолин 10а, что говорит о первоначальном N-ацилировании за счет эндоциклического атома азота 2-аминобензимидазола.

Оптимальные условия реакции - кипячение в ДМФА (140°С) в присутствии основания (К2СО3) в течение часа.

В более ранних работах [44] по синтезу N5- или Nô-алкилированных бензо[4,5]имидазо[2Д-&]хиназолин-12-онов не сообщалось о спектрах ЯМР 13С, что понятно, поскольку попытки получить эти данные были затруднены таутомерными превращениями и низкой растворимостью соединений (даже при 110°С в ДМСО-dô). Проявляющаяся таутомерия, схожа с таутомерией в бензимидазоле, который обычно существует в виде структур, имеющих частичный характер двойной связи между C2-N1 и C2-N3, два атома азота обмениваются между собой атомом водорода [45]. В системе 10a таутомерия наблюдалась между атомом азота N6 в бензимидазольной части и атомом N5 пиримидинового кольца, атом N11 не участвует в таутомерных превращениях, поскольку является третичным. Протон NH часто не наблюдался в ЯМР 1H спектрах производных бензимидазолохиназолинов, предположительно из-за водородной связи с растворителем, что значительно сдвигает сигнал за пределы нормального диапазона химического сдвига [46]. Уширенные сигналы наблюдались и в спектрах ЯМР 13С соединения 10a, что не позволяло с точностью указывать то или иное строение. Разрешение этой проблемы было достигнуто обработкой продукта ацетилхлоридом в триэтиламине, который избирательно ацилировал по атому азота N6. Рентгеноструктурные исследования также подтверждают факт присоединения по атому N6 с образованием 6-ацетил-2-нитробензо[4,5]имидазо[2,1-^]хиназолин-12-она 11а, полученного из соединения 10а.

о

о

10а

Ацилированное производное имело лучшую растворимость и давало четкие пики в спектре ЯМР 13С при 75 °С в ДМСО^6.

Взаимодействие у#-дикарбонильного соединения (малоновый эфир) с ароматическими альдегидами и 2-аминобензимидазолом, в условиях классического нагрева в воде при 90 °С, описано в работе [47].

Н2С.

.см см

N142 90°С Н20 X 7-12 Ь

12а-д 69-85%

Х=Н(а);2-СНЗ(Ь); 4-С1(с);3-Вг(с!);3-М02(е);2-С1(Г);2,6-С1(д)

Н2

ЕЮОС-___„С^___,СООЕ1

\ т т

^—МН2 о р> \_/

N 90°С Н20 ^ V -м

7-12 И

13а-д 55-73%

Реакция селективно протекает, как с электронодонорными, так и с акцепторными заместителями в альдегидной компоненте, а также в присутствии различных активированных СН-кислот. Так, замена малонового эфира на малононитрил, привела к получению вместо 4-арил-2-этил-1,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-я]пиримидин-3-карбоксилатов 13а^, 2-амино-4-арил-1,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-йг]пиримидин-3-карбонитрилы 12а^ с относительно хорошими выходами (69-85%). Однако, при сохранении условий реакции, но использовании в качестве 1,3-бинуклеофила 2-аминобензотиазола, ожидаемые бенз[4,5]тиазоло[1,2-а]пиримидины, не выделены.

Иное регионаправление реакции с образованием 4-амино-2-арил-1,2-дигидробенз[4,5]имидазоло[1,2-а]пиримидин-3-карбонитрилов 14а-к-

продуктов, изомерных 12а-g, описано в работе [47].

С2Н2М20); СзН28ВгО); С6Н5С1(к)

Подбором условий синтеза установлено, что только при кипячении в воде удается выделить все искомые соединения 14а-к с относительно хорошими выходами, особенно при использовании бензальдегидов [47,4851].

Синтез соответствующих производных 4-амино-2-арил-бенз[4,5]имидазоло[1,2-а]пиримидин-3-карбонитрилов 15а-] путем окисления 4-амино-2-арил-1,2-дигидробенз[4,5]имидазоло[ 1,2-а]пиримидин-3-карбонитрилов 14а-] по известным ранее методикам [48,51] давал либо очень низкие выходы, либо вообще не протекал.

9

ЛЛл-] Л5а-\ 41-94%

Аг=С6Н5(а); С6Н3Вг2(Ь); С6Н3ОН-3(с); С6Н3ОН-4(с1); С6Н2(ОМе)3(е); С6Н4Р(П; С5Н4М(д); С7Н502(И); С2Н2М20); СзН28ВгС)

1.1.2 Синтез угловых и линейных изомеров бензимидазолхиназолинов

Описанные выше реакции аминобензимидазола с альдегидами и метиленактивными соединениями, приводили к формированию бензимидазолхиназолинов линейного строения. Следует отметить, что именно линейное строение указанных систем является преобладающим в литературе. Однако имеются примеры синтеза бензимидазолхиназолинов с угловым сочленением колец.

Выбор альтернативного маршрута формирования пиримидинового кольца зависит от природы карбонильных соединений, участвующих в реакции с 2-аминобензимидазолом [52]. При проведении конденсации эквимолярных количеств 2-аминобензимидазола, бензальдегидов 16а-с, и димедона в ДМФА реакция идет по маршруту а с получением продуктов линейного строения 17а-с. Аналогичный результат был получен при взаимодействии аминобензимидазола с арилиденпроизводными 19а или ксантендионом 20а-с.

1?=Н(а), МеО(Ь), М<Э2(с)

18а-с

о С6Н4р-Р{

20а-с

17а-с

1?=Н(а), МеО(Ь), М02(с)

С другой стороны, конденсация бензимидазола с димедоном в ДМФА проходит по маршруту Ь и дает соединение углового строения 22.

22

Структура соединений 17а-с показывает, что направление процесса образования пиримидинового фрагмента происходит по пути первоначального взаимодействия между карбонильной компонентой и димедоном (или фрагментом димедона в соединении 19-20), а далее аминогруппой бензимидазола, а не его эндоцикличиским атомом азота. Это подтверждается реакциями амина с ^-ненасыщенными кетонами [53].

Изменение в направлении формирования пиримидинового кольца с получением продукта 22 должно быть связано с изменением стадии гетероциклизации. Предложенная схема формирования продукта 29 включает в себя этап конденсации кетона по эндоциклическому атома азота в амине, который приводит к промежуточному енамину, который при участии ДМФА циклизуется в целевой продукт 22. Согласно данным [54], на первой стадии реакции можно ожидать образование двух изомерных енаминов 21' и 22'. Последующая реакция промежуточного соединения 21' с ДМФА привела бы к формированию продукта 21 линейного строения, но этого не наблюдалось. Отсутствие соединения 22 в продуктах реакции 2-аминобензимидазола с альдегидами и димедоном должно быть связано со

значительно большей реакционной способностью бензальдегидов по сравнению с ДМФА [55].

В работе [56] использование диенонов алициклического ряда предполагало образование аннелированных хиназолинов, ядро которых входит в состав обширной группы алкалоидов. Реакции диенонов циклогексанового ряда симметричного 27, 28 и несимметричного 23-26 строения с 2-аминобензимидазолом (кипячение эквимольных количеств реагентов в ДМФА) приводят к образованию изомерных гексагидробензимидазолохиназолинов с высокими выходами (80-97%). Методами ЯМР !Н, 13С, HSQC, NOESY установлено, что образуются региоизомерные гексагидробензимидазолохиназолины, различающихся типом сочленения колец линейного (29-34а, 30-32а') и углового (29-34Ь, 30-32Ь') строения и положением замещающих групп при атомах С11 и С7.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ивонин Максим Андреевич, 2019 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Shen, C. et al. Synthesis of Benzimidazo[1,2-c]quinazolines via Metal-Free Intramolecular C-H Amination Reaction / C. Shen, L. Wang, M.Wen, H. Shen //Industrial & Engineering Chemistry Research. - 2016. - Т. 55. - №. 11. - С. 3177-3181.

2. Lipson, V. V. et al. Cyclocondensation of 2-aminobenzimidazole with dimedone and its arylidene derivatives / V.V. Lipson, S.M. Desenko, S.V. Shishkina //Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2003. - Т. 39. - №. 8. - С. 1041-1047.

3. Petrova O. N. et al. Multicomponent Reaction of 2-aminobenzimidazole, Arylglyoxals, and 1,3-cyclohexanedione / O.N. Petrova, L.L. Zamigajlo, K.S. Ostras //Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2015. - Т. 51. - №. 4. - С. 310-319.

4. Fei Z. et al. I2-promoted direct one-pot synthesis of 2-aryl-3-(pyridine-2-ylamino)imidazo[1,2-a]pyridines from aromatic ketones and 2-aminopyridines / Z. Fei, Y. Zhu, M. Liu, F. Jia //Tetrahedron Letters. -2013. - Т. 54. - №. 10. - С. 1222-1226.

5. Прядеина М. В. Синтез замещенных пиридо[1,2-а]пиримидинов на основе 2-арилметилиден-3-оксо-3-фторалкилпропионатов / М.В. Прядеина, Я.В. Бургарт, М.И. Кодесс, В.И. Салоутин // Известия Академии наук. Серия химическая.-2005.- № 12.-С. 2745

6. Galvez J. et al. Microwave-assisted and iodine mediated synthesis of 5-n-alkyl-cycloalkane[d]pyrazolo[3,4-6]pyridines from 5-aminopyrazoles and cyclic ketones / J. Galvez, J. Quiroga, B. Insuasty, R. Abonia //Tetrahedron Letters. - 2014. - Т. 55. - №. 12. - С. 1998-2002.

7. Ghotekar B. K. New one-step synthesis of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine and pyrazolo[1,5-a]quinazoline derivatives via multicomponent reactions / B.K. Ghotekar, M.N. Jachak, R.B. Toche //Journal of Heterocyclic Chemistry. -2009. - Т. 46. - №. 4. - С. 708-713.

8. Hermecz I. et al. Nitrogen bridgehead compounds. 44. New antiallergic 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones / I. Hermecz, A. Horvath, Meszaros, L. Rodriguez //Journal of medicinal chemistry. - 1984. - T. 27. - №. 10. - C. 1253-1259.

9. Donkor I. O. et al. Synthesis and antimicrobial activity of 6,7-annulated pyrido[2,3-d]pyrimidines / I.O. Donkor, C.L. Klein, L. Liang, N. Zhu //Journal of pharmaceutical sciences. - 1995. - T. 84. - №. 5. - C. 661-664.

10. Thompson A. M. et al. Tyrosine kinase inhibitors. 7-Amino-4-(phenylamino)- and 7-amino-4-[(phenylmethyl)amino]pyrido[4,3-d]pyrimidines: a new class of inhibitors of the tyrosine kinase activity of the epidermal growth factor receptor / A.M. Thompson, A.J. Bridges, D.W. Fry //Journal of medicinal chemistry. - 1995. - T. 38. - №. 19. - C. 3780-3788.

11.Kolla V. E. et al. Examining the anti-inflammatory and analgesic activity of 2-substituted 1 -aryl-6-carboxy(carboethoxy)-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro pyrido[2,3-<i]pyrimidines / V.E. Kolla, A.B. Deyanov, F.Y. Nazmetdinov, Z.N. Kashina //Khim-Farm. Zh. - 1993. - T. 27. - C. 29-33.

12.Pastor A. et al. Synthesis and structure of new pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives with calcium channel antagonist activity / A. Pastor, R. Alajarin, J.J.Vaquero //Tetrahedron. - 1994. - T. 50. - №. 27. - C. 8085-8098.

13.Bennett L. R. et al. Antihypertensive activity of 6-arylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-amine derivatives / L.R. Bennett, C.J. Blankley, R.W. Fleming //Journal of medicinal chemistry. - 1981. - T. 24. - №. 4. - C. 382389.

14.Quiroga J. et al. Microwave-assisted three-component synthesis and in vitro antifungal evaluation of 6-cyano-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4 (3H)-ones / J. Quiroga, C. Cisneros, B. Insuasty //Journal of heterocyclic chemistry. - 2006. - T. 43. - №. 2. - C. 299-306.

15.Ланге Й.Х., Крюсе К.Г. 1,3,5-Тризамещенные производные 4,5-дигидро-1Я-пиразола, обладающие антагонистической активностью // Пат. № 2006131132/04, 10.07.09, Бюл. № 19. 23 С.

16.Lamazzi C. et al. Expeditious synthesis and cytotoxic activity of new cyanoindolo[3,2-c]quinolines and benzimidazo[1,2-c]quinazolines / C. Lamazzi, S. Léonce, B. Pfeiffer, P. Renard //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2000. - Т. 10. - №. 19. - С. 2183-2185.

17.Asif M. The pharmacological importance of some diazine containing drug molecules / M. Asif //Sop Trans. Org. Chem. - 2014. - Т. 1. - С. 1-16.

18.Yadav G., Ganguly S. Structure activity relationship (SAR) study of benzimidazole scaffold for different biological activities: A mini-review / G. Yadav, S. Ganguly //European journal of medicinal chemistry. - 2015. - Т. 97. - С. 419-443.

19.Крыльский Д. В., Сливкин А. И. Гетероциклические лекарственные вещества / Д.В. Крыльский, А.И. Сливкин //Учебное пособие по фармацевтической химии-Воронеж: Воронежский государственный университет. - 2007.

20.Bansal Y., Silakari O. The therapeutic journey of benzimidazoles: a review / Y. Bansal, O. Silakari //Bioorganic & medicinal chemistry. - 2012. - Т. 20.

- №. 21. - С. 6208-6236

21.Rashad A. E. et al. Synthesis and anti-HSV-1 evaluation of some pyrazoles and fused pyrazolopyrimidines / A.E. Rashad, M.I. Hegab, R.E. Abdel-Megeid //European journal of medicinal chemistry. - 2009. - Т. 44. - №. 8.

- С. 3285-3292.

22.Chebanov V. A., Gura K. A., Desenko S. M. Aminoazoles as key reagents in multicomponent heterocyclizations / V.A. Chebanov, K.A. Gura, S.M. Desenko //Synthesis of Heterocycles via Multicomponent Reactions I. - Springer, Berlin, Heidelberg, 2010. - С. 41-84.

23.Orru R. V. A., E. (ed.). Synthesis of heterocycles via multicomponent reactions II. - Springer Science & Business Media, 2010. - Т. 2.

24.Shaban M. A. E., Taha M. A. M., Sharshira E. M. Synthesis and biological activities of condensed heterocyclo[«, ma, b, or cjquinazolines / M.A.E.Shaban, M.A.M.Taha, E.M. Sharshira //Advances in heterocyclic chemistry. - Academic Press, 1991. - Т. 52. - С. 1-153

25.Чебанов В. А., Десенко С. М. Multicomponent heterocyclization reactions with controlled selectivity / В.А. Чебанов, С.М. Десенко //Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2013. - №. 4. - С. 607-625.

26.Flanagan S. P., Guiry P. J. Substituent electronic effects in chiral ligands for asymmetric catalysis / S.P. Flanagan, P.J. Guiry //Journal of organometallic chemistry. - 2006. - Т. 691. - №. 10. - С. 2125-2154.

27.Zanoni G. et al. Toggling enantioselective catalysis a promising paradigm in the development of more efficient and versatile enantioselective synthetic methodologies / G. Zanoni, F. Castronovo, M. Franzini, G. Vidari //Chemical Society Reviews. - 2003. - Т. 32. - №. 3. - С. 115-129

28.Guillena G., Ramon D. J., Yus M. Organocatalytic enantioselective multicomponent reactions (OEMCRs) / G. Guillena, D.J. Ramon, M. Yus //Tetrahedron: Asymmetry. - 2007. - Т. 18. - №. 6. - С. 693-700.

29.Kruithof A., Ruijter E., VA Orru. Microwave-assisted multicomponent synthesis of heterocycles / A. Kruithof, E. Ruijter, V.A. Orru //Current Organic Chemistry. - 2011. - Т. 15. - №. 2. - С. 204-236.

30.Bariwal J., Trivedi J., Van der Eycken E. Microwave Irradiation and Multicomponent Reactions / J.Bariwal, J.Trivedi, E.Van der Eycken // Top. Heterocycl Chem.- 2010. -№ 25. -С.169-230.

31.Василькова Н.О. и др. Пути синтеза и трансформации азолоцикланопиримидинов / Н.О. Василькова, М.А. Ивонин, В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Материалы Всероссийской молодежной конференции «Проблемы и достижения химии кислород- и

азотсодержащих биологически активных соединений». - 2016. - Уфа. Россия. - 16-19 ноября.

32.Puligoundla R. G. et al. A simple, convenient one-pot synthesis of [1,2,4] triazolo/benzimidazolo quinazolinone derivatives by using molecular iodine / R.G. Puligoundla, S. Karnakanti, R. Bantu, K. Nagaiah//Tetrahedron Letters. - 2013. - Т. 54. - №. 20. - С. 2480-2483.

33.Mousavi M. R., Maghsoodlou M. T. Catalytic systems containing p-toluenesulfonic acid monohydrate catalyzed the synthesis of triazoloquinazolinone and benzimidazoquinazolinone derivatives / M.R. Mousavi, M.T. Maghsoodlou //Monatshefte für Chemie-Chemical Monthly.

- 2014. - Т. 145. - №. 12. - С. 1967-1973.

34.Petrova O. N. et al. Multicomponent Reaction of 2-aminobenzimidazole, Arylglyoxals, and 1,3-cyclohexanedione / O.N. Petrova, L.L. Zamigajlo, K.S. Ostras, S.V. Shishkina //Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2015. - Т. 51. - №. 4. - С. 310-319.

35.Anishchenko А. А. et al. Interaction of arylglyoxals with thioureas / А.А. Anishchenko, V.V. Shtamburg, V.V. Volosyuk, A.V. Mazepa //Journal of Chemistry and Technologies. - 2014. - Т. 22. - №. 1. - С. 63-65.

36.Шведене Н. В., Чернышёв Д. В., Плетнёв И. В. Ионные жидкости в электрохимических сенсорах / Н.В. Шведене, Д.В. Чернышёв, И.В. Плетнёв //Рос. хим. журн. (Журн. Рос. хим. об-ва им. ДИ Менделеева).

- 2008. - Т. 52. - №. 2. - С. 80-91.

37.Shaabani A., Rahmati A., Naderi S. A novel one-pot three-component reaction: Synthesis of triheterocyclic 4#-pyrimido[2,1-£]benzazoles ring systems / A. Shaabani, A. Rahmati, S. Naderi //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2005. - Т. 15. - №. 24. - С. 5553-5557. 38.Десенко С.М. Имин-еминная таутомерия дигидроазолпиримидинов / С.М. Десенко, В.Д. Орлов, В.В. Липсон, X. Эстрада //ХГС.- 1991.- №9. -С. 1215-1219.

39.Липсон, В.В. 1,2,3,4-Тетрагидропиримидо[1,2-а]бензимидазол-2- и -4-оны / В.В. Липсон, В.Д. Орлов, С.М. Десенко, C.B. Шишкина, О.В. Шишкин, М.Г. Широбокова // ХГС.- 2000.- №9.- С. 1190.

40.Desenko S. M. et al. Cyclecondensation of 3-amino- 1,2,4-triazole with substituted methyl cinnamates / S.M. Desenko, V.V. Lipson, O.V. Shishkin, S.A. Komykhov //Journal of heterocyclic chemistry. - 1999. - Т. 36. - №. 1. - С. 205-208.

41.Липсон B.B. Реакции арплиденнронзводпых кислоты Мельдрума с 3-амино-1,2,4-триазолом / B.B. Липсон, В. Д. Орлов, С.М. Десенко, М.Г. Широбокова //ХГС. -1999. -№ 5. -С.664-668.

42.Ibrahim N. S. et al. Nitriles in organic synthesis: the reaction of trichloroacetonitrile with active methylene reagents / N.S. Ibrahim, F.M. Abdelrazek, S.I. Aziz //Monatshefte für Chemie/Chemical Monthly. - 1985. - Т. 116. - №. 4. - С. 551-556.

43.Gnanasekaran K. K., Muddala N. P., Bunce R. A. Benzo[4,5]imidazo[2,1-6] quinazolin-12-ones and benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrido[2,3-<i]pyrimidin-5-ones by a sequential N-acylation-SNAr reaction / K.K. Gnanasekaran, N.P. Muddala, R.A. Bunce //Tetrahedron letters. - 2015. - Т. 56. - №. 52. - С. 7180-7183.

44.Xu H., Fu H. Copper-Catalyzed One-Pot Synthesis of Imidazo/Benzoimidazoquinazolinones by Sequential Ullmann-Type Coupling and Intramolecular C-H Amidation / H. Xu, H. Fu //Chemistry-A European Journal. - 2012. - Т. 18. - №. 4. - С. 1180-1186.

45.Nieto C. I. et al. An experimental and theoretical NMR study of NH-benzimidazoles in solution and in the solid state: proton transfer and tautomerism / C.I. Nieto, P. Cabildo, M.A. Garcia //Beilstein journal of organic chemistry. - 2014. - Т. 10. - №. 1. - С. 1620-1629.

46.Pavia, D. L. Introduction to Spectroscopy / D.L. Pavia, G.M. Lampman, G.S. Kriz, J.R. Vyvyan / Cengage Learning: Stamford. -2015. -Vol.5. -C 237-238.

47.Shaabani A. et al. Clean Synthesis in Water: Uncatalyzed Three-Component Condensation Reaction of 3-Amino- 1,2,4-triazole or 2-Aminobenzimidazole with Aldehyde in the Presence of Activated CH-Acids / A. Shaabani, A .Rahmati, A.H. Rezayan //QSAR & Combinatorial Science. - 2007. - T. 26.

- №. 9. - C. 973-979.

48.Wendt M. D. et al. Regiochemistry of addition of aminoheterocycles to a-cyanocinnamonitriles: formation of aza-bridged bi-and tricycles / M.D. Wendt, A. Kunzer, R.F. Henry, J. Cross, T.G. Pagano //Tetrahedron letters.

- 2007. - T. 48. - №. 36. - C. 6360-6363.

49.Dandia A. et al. Regioselective synthesis of 4'-amino-1'^-spiro [cyclohexane-1,2'-(pyrimido[1,2-a]benzimidazole)]-3'-carbonitrile in aqueous medium / A. Dandia, P. Sarawgi, A.L. Bingham //Journal of Chemical Research. - 2007. - T. 2007. - №. 3. - C. 155-159.

50.Risley V. A. et al. 4-Amino-2-aryl-3-cyano-1,2-dihydropyrimido-[1,2-a] benzimidazoles and their pyrimidine analogs as new anticancer agents / V.A. Risley, C.D. Downer, C.C. Hellmann, S. Van Slambrouck//Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2014. - T. 50. - №. 2. - C. 185-194.

51.Insuasty B. et al. One-step multicomponent synthesis of 4-amino-2-aryl-3-cyano-dihydropyrimido[1,2-a]benzimidazoles / B. Insuasty, A. Salcedo, R. Abonia, J. Quiroga //Heterocyclic Communications. - 2002. - T. 8. - №. 3.

- C. 287-292.

52.Lipson V. V. et al. Synthesis of partially hydrogenated 1,2,4-triazoloquinazolines by condensation of 3,5-diamino-1,2,4-triazole with aromatic aldehydes and dimedone / V.V. Lipson, S.M. Desenko, V.V. Borodina //Russian journal of organic chemistry. - 2005. - T. 41. - №. 1. -C. 114-119.

53.Desenko S. M., Orlov V. D., Estrada K. Formation of derivatives of 1,2,4-triazoloquinazolines in the reactions of 3-amino-1,2,4-triazoles with cyclohexanone / S.M. Desenko, V.D. Orlov, K. Estrada //Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1990. - Т. 26. - №. 7. - С. 839-840.

54.Desenko S. M. et al. Three component condensation of 3-amino-1,2,4-triazole with carbonyl compounds. A new synthesis of 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines / S.M. Desenko, V.D. Orlov, N.V. Getmanskii //Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1993. - Т. 29. - №. 4. - С. 406-410.

55.Chebanov V. A., Desenko S. M. Multicomponent heterocyclization reactions with controlled selectivity / V.A. Chebanov, S.M. Desenko //Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2012. - Т. 48. - №. 4. - С. 566583.

56.Lipson V. V. et al. Cyclocondensation of 2-aminobenzimidazole with dimedone and its arylidene derivatives / V. V. Lipson , S. M. Desenko, S. V. Shishkina, M. G. Shirobokova, O. V. Shishkin, V. D. Orlov //Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2003. - Т. 39. - №. 8. - С. 1041-1047.

57.Варшаломидзе И.Э. Синтез замещенных бензимидазогидрохиназолинов / И.Э. Варшаломидзе, А. А. Матвеева, А.Г. Голиков, А.П. Кривенько // Сб. материалов международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Кисловодск- 2009 .- 3-8 мая.- С.197.

58.Варшаломидзе, И.Э. 2-Гетарилметилен-6-фурилметиленциклогексаноны в реакциях с 3-амино-1,2,4-триазолом. Синтез изомерных октагидротриазолохиназолинов / И. Э. Варшаломидзе, А.Г. Голиков, А.П. Кривенько, О.Н.Федотова // Сб. статей Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы химической науки, практики и образования». Курск. -2009. -19-21 мая. -С. 64-66.

59. Wendelin W., Goessnitzer E., El Ella D. A. Synthesis and Structure Elucidation of Pyrimidobenzimidazoles and Fused Derivatives II (1).

Dodecahydrobenzimidazo[2,1-&]quinazolines and Decahydrobenzimidazo-[2,1-è]benzo[h]quinazolines (2) / W. Wendelin, E. Goessnitzer, D.A. El Ella //Monatshefte für Chemie/Chemical Monthly. - 2000. - Т. 131. - №. 4. - С. 353-374.

60.Wendelin W, Schermanz K, Kerbl J. A modified and green Dakin-West reaction: an efficient and convenient method / W .Wendelin, K. Schermanz, J. Kerbl // Monatsh Chem.- 1983.- V.114.- С.717-721.

61.Wender P. A. et al. Multicomponent cycloadditions: The four-component [5+1+2+1] cycloaddition of vinylcyclopropanes, alkynes, and CO / P.A. Wender, G.G. Gamber, R.D. Hubbard, S.M. Pham, L.Zhang //Journal of the American Chemical Society. - 2005. - Т. 127. - №. 9. - С. 2836-2837.

62. Chebanov V. A. et al. Cyclocondensation reactions of 5-aminopyrazoles, pyruvic acids and aldehydes. Multicomponent approaches to pyrazolopyridines and related products / V.A. Chebanov, Y.I. Sakhno, S.M. Desenko //Tetrahedron. - 2007. - Т. 63. - №. 5. - С. 1229-1242.

63. Desenko S. M., Orlov V. D. Cyclocondensation of Chalkones with 2-Amino- and 1,2-Diaminobenzimidazoles / S.M. Desenko, V.D. Orlov //ChemInform. - 1990. - Т. 21. - №. 12. - С. 139-140.

64. Guillon R. et al. Discovery of a novel broad-spectrum antifungal agent derived from albaconazole / R. Guillon, F. Pagniez, C. Picot, D. Hédou //ACS medicinal chemistry letters. - 2013. - Т. 4. - №. 2. - С. 288-292.

65.Hassner A, Cromwell N. Synthesis of partially hydrogenated 1,2,4-triazoloquinazolines by Condensation of 3.5-diamino-1,2,4-triazole with Aromatic Aldehydes and Dimedone / A. Hassner, N. Cromwell // J.Am Chem. Soc.- 1957. -V.79.- P. 230.

66. Ansari A. et al. biologically active pyrazole derivatives / A. Ansari, A. Ali, M. Asif //New Journal of Chemistry. - 2017. - Т. 41. -№. 1. - С. 16-41.

67. Girish Y. R. et al. ZnO: An Ecofriendly, Green Nano-catalyst for the Synthesis of Pyrazole Derivatives under Aqueous Media / Y.R. Girish,

K.S.S. Kumar, H.S. Manasa //Journal of the Chinese Chemical Society. -2014. - T. 61. - №. 11. - C. 1175-1179.

68. Harigae R., Moriyama K., Togo H. Preparation of 3, 5-disubstituted pyrazoles and isoxazoles from terminal alkynes, aldehydes, hydrazines, and hydroxylamine / R. Harigae, K. Moriyama, H. Togo //The Journal of organic chemistry. - 2014. - T. 79. - №. 5. - C. 2049-2058.

69. Prasath R. et al. Efficient ultrasound-assisted synthesis, spectroscopic, crystallographic and biological investigations of pyrazole-appended quinolinyl chalcones / R. Prasath, P. Bhavana, S. Sarveswari, S. Weng Ng, E.R.T.Tiekink //Journal of Molecular Structure. - 2015. - T. 1081. - C. 201210.

70. Aggarwal R. et al. Approaches towards the synthesis of 5-aminopyrazoles / R. Aggarwal, V. Kumar, R. Kumar //Beilstein journal of organic chemistry.

- 2011. - T. 7. - №. 1. - C. 179-197.

71. Elnagdi, M. H. et al. Reactions with heterocyclic amidines VIII. Synthesis of some new imidazo[1,2-&]pyrazole derivatives / M.H. Elnagdi, E.A.A. Hafez, H.A. El-Fahham, E.M. Kandeel // J. Heterocycl. Chem.- 1980.- T. 17.-C. 73-76.

72. Larsen J. S. et al. Synthesis of triazenopyrazole derivativesas potential inhibitors of HIV-1 / J.S. Larsen, M.A. Zahran, E.B. Pedersen //Monatshefte für Chemie/Chemical Monthly. - 1999. - T. 130. - №. 9. - C. 1167-1173.

73. Howe R. K., Bolluyt S. C. Synthesis and cyclizations of semicarbazidonethylenemalonates and related compounds / R.K. Howe, S.C. Bolluyt //The Journal of Organic Chemistry. - 1969. - T. 34. - №. 6. - C. 1713-1716.

74. Ibrahim N. S. et al. Nitriles in organic synthesis: the reaction of trichloroacetonitrile with active methylene reagents / N.S. Ibrahim, F.M. Abdelrazek, S.I. Aziz //Monatshefte für Chemie/Chemical Monthly. - 1985.

- T. 116. - №. 4. - C. 551-556.

75. Al-Qalaf F. et al. Synthesis of 5-substituted 3-amino-1#-pyrazole-4-carbonitriles as precursors for microwave assisted regiospecific syntheses of pyrazolo[1,5-a]pyrimidines / F. Al-Qalaf, F. Mandani, M.M. Abdelkhalik, A.A. Bassam //molecules. - 2008. - T. 14. - №. 1. - C. 78-88.

76.Huang S. et al. Synthesis of 3-(1#-benzimidazol-2-yl)-5-isoquinolin-4-ylpyrazolo[1,2-6]pyridine, a potent cyclin dependent kinase 1 (CDK1) inhibitor / S. Huang, R. Lin, Y. Yu, Y. Lu, P.J. Connolly //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2007. - T. 17. - №. 5. - C. 1243-1245.

77.El-Borai M. A. et al. Synthesis of pyrazolo[3,4-6]pyridines under microwave irradiation in multi-component reactions and their antitumor and antimicrobial activities-Part 1 / M.A. El-borai, H.F. Rizk, M.F. Abd-Aall. Y.El-Deeb //European journal of medicinal chemistry. - 2012. - T. 48. - C. 92-96.

78.Bristow D. R., Martin I. L. Biochemical characterization of an isolated and functionally reconstituted y-aminobutyric acid/benzodiazepine receptor / D.R. Bristow, I.L. Martin //Journal of neurochemistry. - 1990. - T. 54. - №. 3. - C. 751-761.

79.Zezula J., Slany A., Sieghart W. Interaction of allosteric ligands with GABAA receptors containing one, two, or three different subunits / J. Zezula, A. Slany, W. Sieghart //European journal of pharmacology. - 1996.

- T. 301. - №. 1-3. - C. 207-214.

80.Thompson S. A. et al. Tracazolate reveals a novel type of allosteric interaction with recombinant y-aminobutyric acidA receptors / S.A. Thompson, P.B. Wingrove, L. Connelly //Molecular pharmacology. - 2002.

- T. 61. - №. 4. - C. 861-869.

81.Wang M. et al. Synthesis of 2, 6-difluoro-N-(3-[11C] methoxy-1#-pyrazolo[3,4-6]pyridine-5-yl)-3-(propylsulfonamidio) benzamide as a new potential PET agent for imaging of B-RafV600E in cancers / M. Wang, M. Gao, K.D. Miller, Q.H. Zheng //Bioorganic & medicinal chemistry letters. -2013. - T. 23. - №. 4. - C. 1017-1021.

82.Ali T. E. S. Synthesis of some novel pyrazolo[3,4-&]pyridine and pyrazolo [3,4-d]pyrimidine derivatives bearing 5,6-diphenyl-1,2,4-triazine moiety as potential antimicrobial agents / T.E.S. Ali //European journal of medicinal chemistry. - 2009. - T. 44. - №. 11. - C. 4385-4392.

83.Zhmurenko L. A. et al. Synthesis and antidepressant and anxiolytic activity of derivatives of pyrazolo[4,3-c]pyridine and 4-phenylhydrazinonicotinic acids / L.A. Zhmurenko, G.M. Molodavkin, T.A. Voronina //Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2012. - T. 46. - №. 1. - C. 15-19.

84.Dias L. R. S. et al. Synthesis, in vitro evaluation, and SAR studies of a potential antichagasic 1H-pyrazolo[3,4-6]pyridine series / L.R.S. Dias, M.B. Santos, S. de Albuquerque //Bioorganic & medicinal chemistry. - 2007. - T. 15. - №. 1. - C. 211-219.

85.Chavva K. et al. Synthesis and biological evaluation of novel alkyl amide functionalized trifluoromethyl substituted pyrazolo[3,4-6]pyridine derivatives as potential anticancer agents / K. Chavva, S. Pillalamarri, V. Banda, S. Gautham //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2013. - T. 23. - №. 21. - C. 5893-5895.

86.Novellino E. et al. 2-(Benzimidazol-2-yl)quinoxalines: a novel class of selective antagonists at human A1 and A3 adenosine receptors designed by 3D database searching / E.N. Barbara, C.M. Ehlardo, G.G. Manuela, I.A. Lavecchia //Journal of medicinal chemistry. - 2005. - T. 48. - №. 26. - C. 8253-8260

87.Sakhno Y. I. et al. Features of two-and multicomponent heterocyclization reactions involving 3,4-disubstituted 5-aminopyrazoles and alkyl pyruvates / Y.I. Sakhno, A.V. Kozyryev, S.M. Desenko, S.V. Shishkina //Tetrahedron. -2018. - T. 74. - №. 5. - C. 564-571.

88. Chebanov V. A. et al. Cyclocondensation reactions of 5-aminopyrazoles, pyruvic acids and aldehydes. Multicomponent approaches to pyrazolopyridines and related products / V.A. Chebanov, Y.I. Sakhno, S.M. Desenko //Tetrahedron. - 2007. - T. 63. - №. 5. - C. 1229-1242.

89. Sakhno Y. I. et al. Multicomponent cyclocondensation reactions of aminoazoles, arylpyruvic acids and aldehydes with controlled chemoselectivity / Y.I. Sakhno, S.M. Desenko, S.V. Shishkina, O.V. Shishkin //Tetrahedron. - 2008. - Т. 64. - №. 49. - С. 11041-11049.

90. Frolova L. V. et al. Multicomponent synthesis of 2,3-dihydrochromeno[4, 3-d]pyrazolo[3,4-è]pyridine-1,6-diones: a novel heterocyclic scaffold with antibacterial activity / L.V. Frolova, I. Malik, P.Y. Uglinskii, S. Rogelj //Tetrahedron letters. - 2011. - Т. 52. - №. 49. - С. 6643-6645.

91. Ghotekar B. K., Jachak M. N., Toche R. B. New one-step synthesis of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine and pyrazolo[1,5-a]quinazoline derivatives via multicomponent reactions / B.K. Ghotekar, M.N. Jachak, R.B. Toche //Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2009. - Т. 46. - №. 4. - С. 708-713.

92.Lipson V. V. et al. Chemical Reactions of 2-Methyl-5,7-diphenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine / V.V. Lipson, S.M. Desenko, M.G. Shirobokova //Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2005. - Т. 41. - №. 4. - С. 492-495.

93.Quiroga J. et al. An efficient synthesis of pyrazolo[3,4-è]pyridine-4-spiroindolinones by a three-component reaction of 5-aminopyrazoles, isatin, and cyclic ß-diketones / J. Quiroga, S. Portillo, A. Pérez, J. Galvez, R. Abonia //Tetrahedron letters. - 2011. - Т. 52. - №. 21. - С. 2664-2666.

94.Baluja S., Ramavat P., Nandha K. Synthesis and Acoustical Study of Pyrazolo Quinazoline Derivatives in N,N-dimethylFormamide at Different Temperatures / S. Baluja, P. Ramavat, K. Nandha // International Journal of Materials Chemistry and Physics.-2015.- Vol. 1.- No.3.- С. 229-241.

95. Mohareb R. M., Abdo N. Y. M., Wardakhan W. W. Synthesis and evaluation of pyrazolo[5,1-è]quinazoline-2-carboxylate, and its thiazole derivatives as potential antiproliferative agents and Pim-1 kinase inhibitors / R.M. Mohareb, N.Y.M. Abdo, W.W. Wardakhan //Medicinal Chemistry Research. - 2017. - Т. 26. - №. 10. - С. 2520-2537.

96.Smith D. T. et al. Development of novel 4-aminopyridine derivatives as potential treatments for neurological injury and disease / D.T. Smith, R. Shi, R.B. Borgens, J.M. McBride //European journal of medicinal chemistry. -2005. - Т. 40. - №. 9. - С. 908-917.

97. Украинец И. В., Таран Е. А., Березнякова Н. Л. №Фенетил-2-гидрокси-4-оксо-4Я-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксамиды как возможные противовирусные агенты / И.В. Украинец, Е.А. Таран, Н.Л. Березнякова //Журнал оргашчно! та фармацевтично! хiмn. - 2014. - №. 2. - С. 65-69.

98.Nargund L., Reddy Y., Jose R. Synthesis and antibacterialactivity of pyrido[1,2-a]pyrimidin-4(1H)-ones / L. Nargund, Y. Reddy, R. Jose // Indian Drugs.-1991.- №29.- С.45-46.

99.Hermecz I. et al. Nitrogen bridgehead compounds. 33. New antiallergic 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones. 2 / I. Hermecz, T. Breining, Z. Meszaros //Journal of medicinal chemistry. - 1983. - Т. 26. - №. 8. - С. 1126-1130.

100. Donkor I. O. et al. Synthesis and antimicrobial activity of 6,7-annulated pyrido[2,3-d]pyrimidines / I.O. Donkor, C.L. Klein, L. Liang, N. Zhu //Journal of pharmaceutical sciences. - 1995. - Т. 84. - №. 5. - С. 661-664.

101. Thompson A. M. et al. Tyrosine kinase inhibitors. 7. 7-Amino-4-(phenylamino)- and 7-amino-4-[(phenylmethyl)amino]pyrido[4,3-d]pyrimidines: a new class of inhibitors of the tyrosine kinase activity of the epidermal growth factor receptor / A.M. Thompson, A.J. Bridges, D.W. Fry //Journal of medicinal chemistry. - 1995. - Т. 38. - №. 19. - С. 3780-3788.

102. Kolla V. E. et al. Examining the anti-inflammatory and analgesic activity of 2-substituted 1-aryl-6-carboxy(carboethoxy)-7-methyl-4-oxo-1, 4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidines / V.E. Kolla, A.B. Deyanov, F.Y. Nazmetdinov, Z.N. Kashina //Khim-Farm. Zh. - 1993. - Т. 27. - С. 2933.

103. Dave C. G. et al. Pyridopyrimidines: part iii-synthesis and analgesic activity of 4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidines / C.G. Dave, P.R. Shah, G.K. Shah, P.S. Pandya, K.C. Dave, V.J. Patel //Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1986. - T. 48. - №. 3.-C.306.

104. Pastor A. et al. Synthesis and structure of new pyrido[2,3-djpyrimidine derivatives with calcium channel antagonist activity / A. Pastor, R. Alajarin, J.J. Vaquero, J. Alvarez-Builla //Tetrahedron. - 1994. -T. 50. - №. 27. - C. 8085-8098.

105. Bennett L. R. et al. Antihypertensive activity of 6-arylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-amine derivatives / L.R. Bennett, C.J. Blankley, R.W. Fleming //Journal of medicinal chemistry. - 1981. - T. 24. - №. 4. - C. 382389.

106. Bystryakova I. D. et al. Synthesis and biological-activity of some pyrido[2,3-<i]pyrimidine derivatives / I.D. Bystryakova, O.A. Burova, Chelysheva, G.M. Zhilinkova, N.M. Smirnova //Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal. - 1991. - T. 25. - №. 12. - C. 31-33.

107. Agarwal A. et al. Dihydropyrido[2,3-<i]pyrimidines as a new class of antileishmanial agents / A. Agarwal, N. Goyal, P.M.S. Chauhan, S. Gupta //Bioorganic & medicinal chemistry. - 2005. - T. 13. - №. 24. - C. 66786684.

108. Quiroga J. et al. Microwave-assisted three-component synthesis and in vitro antifungal evaluation of 6-cyano-5,8-dihydropyrido[2,3-<i]pyrimidin-4 (3H)-ones / J. Quiroga, C. Cisneros, B. Insuasty //Journal of heterocyclic chemistry. - 2006. - T. 43. - №. 2. - C. 299-306.

109. Nikitin S. V., Smirnov L. D. Synthesis, chemical and biological properties of pyrido[1,2-a]pyrimidines / S.V. Nikitin, L.D. Smirnov //Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1994. - T. 30. - №. 5. - C. 507522.

110. Palomino M. I. L. et al. Synthesis, electronic structure, and absorption spectra of 9-hydroxypyrido[1,2-a]pyrimidinium derivatives / M.I.L. Palomino, B.E. Zaitsev, S.B. Gashev //Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1991. - Т. 27. - №. 10. - С. 1110-1115.

111. Gashev S. B., Nikitin S. V., Smirnov L. D. Unusual behavior of acetoacetic ester in condensation with 2-aminopyridine perchlorate / S.B. Gashev, S.V. Nikitin, L.D. Smirnov //Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1988. - Т. 24. - №. 9. - С. 1072-1072.

112. Dennin F., Blondeau D., Sliwa H. Betaines from new heterocyclic phenols: 9-oxido-pyrido[1,2-a]pyrimidin-5-ium and derivatives / F. Dennin, D. Blondeau, H. Sliwa //Tetrahedron letters. - 1991. - Т. 32. - №. 34. - С. 4307-4308.

113. Прядеина М. В. и др. Синтез замещенных пиридо[1,2-а]пиримидинов на основе 2-арилметилиден-3-оксо-3-фторалкилпропионатов / М.В. Прядеина, Я.В. Бургарт, М.И. Кодесс //Известия Академии наук. Серия химическая. - 2005. - №. 12. - С. 2745-2749.

114. Арутюнян А. А. Аналоги ациклических нуклеозидов - карбокси-, карбок-сиалкил- и алкилсульфанилпроизводные 1,6-дигидропиримидинов / А.А. Арутюнян // Химический журнал Армении. -2016. - №.. 69. - С. 101-110.

115. Арутюнян А. А. и др. Новые сильные ингибиторы моноаминоксидазы - 3-(2-циклопентил- и изобутилсульфанилэтил)пиридо[1,2-а]пиримидины / А.А. Арутюнян, Г.В. Гаспарян, Р.С. Сукасян, А.С. Григорян // Химический журнал Армении. - 2016. - №.69. - С.362-365.

116. Ferrarini P. L. et al. One step synthesis of pyrimido[1,2-a][1,8] naphthyridinones, pyrido[1,2-a]pyrimidinones and 1,8-naphthyridinones. Antihypertensive agents. V / P.L. Ferrarini, C. Mori, G. Primofiore //Journal of Heterocyclic Chemistry. - 1990. - Т. 27. - №. 4. - С. 881-886.

117. Dunn A. D., Norrie R. A. Novel in situ Cycloaddition Reaction / A.D. Dunn, R.A. Norrie //Zeitschrift für Chemie. - 1990. - T. 30. - №. 3. - C. 9899.

118. Katritzky A. R., Waring A. J. Tautomeric azines. Part II. The structure of "malonyl-a-aminopyridine" and its alkylation products: mesomeric betaines with six-membered rings / A.R. Katritzky, A.J. Waring //Journal of the Chemical Society (Resumed). - 1962. - C. 1544-1548.

119. Thorup N., Simonsen O. Structure of 4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-1-ium-2-olate, C8H6N2O2 / N. Thorup, O. Simonsen //Acta Crystallographica Section C: Crystal Structure Communications. - 1985. - T. 41. - №. 3. - C. 472-474.

120. Simonsen O. Structure of 3-nitro-4-oxopyridol[1,2-a]pyrimidin-1-ium-2-olate and its ammonium salt / O. Simonsen //Acta Crystallographica Section C: Crystal Structure Communications. - 1986. - T. 42. - №. 5. - C. 573-575.

121. Dorokhov V. A. et al. Synthesis of N-(2-pyridyl)cyanoacetamides and 4-amino-2#-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-ones from ethyl cyanoacetate and 2-aminopyridine / V.A. Dorokhov, S.V. Baranin, A. Dib, V.S. Bogdanov //Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR, Division of chemical science. - 1990. - T. 39. - №. 9. - C. 1918-1923.

122. Dorokhov V. A., Baranin S. V., Dib A. M. A chelate method for the synthesis of 2#-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-one derivatives / V.A. Dorokhov, S.V. Baranin, A. Dib. //Russian Chemical Bulletin. - 1990. - T. 39. - №. 1. - C. 212-212.

123. Fomum Z. T. et al. Synthesis of 2-and 4-imino[1,2-a]pyridopyrimidines from allenic nitriles and 2-aminopyridines / Z.T. Fomum, J.T. Mbafor, P.D. Landor, S.R. Landor //Tetrahedron Letters. -1981. - T. 22. - №. 41. - C. 4127-4128.

124. Landor S. R. et al. Allenes. Part 47. Pyrido[1,2-a]pyrimidines and their hydrolysis products from allenic and acetylenic nitriles / S.R.

Landor, Z.T. Fomum, J.T. Mbafor, A.E. Nkengfack //Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. - 1988. - №. 4. - С. 975-979.

125. Podanyi B., Hermecz I., Horvath A. Nitrogen bridgehead compounds. Part 63. Ring-chain tautomerism of [(alpha-N-hetaryl)aminomethylene] malononitriles / B. Podanyi, I. Hermecz, A.Horvath //The Journal of Organic Chemistry. - 1986. - Т. 51. - №. 15. - С. 2988-2994.

126. Matsutani S., Mizushima Y. Preparation and formulation of pyrido[1,2-a]pyrimidine, quinolizin-4-ones, and pyrazino[1,2-a]pyrimidines as antiulcer agents. / S. Matsutani, Y. Mizushima // Eur Pat EP 329126. -Aug 23. - 1989. (1990) Chem Abstr 112:98557.

127. Rohini R. et al. Synthesis and antimicrobial activities of a new class of 6-arylbenzimidazo[1,2-c]quinazolines / R. Rohini, K. Shanker, P.M. Reddy //Journal of the Brazilian Chemical Society. - 2010. - Т. 21. - №. 1. - С. 49-57.

128. Арутюнян А.А. и др. Антибактериальные свойства некоторых полициклических гетероциклов на основе пиримидина и бензимидазола / А.А. Арутюнян, Дж.А. Авакимян, Г.М. Степанян // Биолог. журн. Армении. - 2016. - Т.2. - № 68. - С. 88-91.

129. Арутюнян А.А. Синтез новых пиримидинов и поликонденсированных азагетероциклов. / Г.А. Паносян, М.В. Галстян, Р.В. Пароникян, Г.М. Степанян, Р.С. Сукасян // Сб. трудов, "Некоторые успехи органической и фармацевтической химии". Ереван. - 2015. -Вып. 2. - С.299-310.

130. Brana M. F. et al. Benzimidazo[1,2-c]quinazolines: a new class of antitumor compounds / M.F. Brana, A. Machuca, Y. Martin, C. Redondo, E. Schlick //Anti-cancer drug design. - 1994. - Т. 9. - №. 6. - С. 527-538.

131. Harutyunyan A. A. et al. New potent monoaminooxidase inhibitors: 3-(2-cyclopentyl- and isobutylsulfanylethyl)pyrido[1,2-a]pyrimidines / A.A. Harutyunyan, H.V. Gasparyan, R.S. Sukasyan, A.S. Grigoryan // Chemical Journal of Armenia. - 2016. - Т.69. - №3. - С. 101-103.

132. Roehrig J. West Nile virus in the United States - a historical perspective / J. Roehrig //Viruses. - 2013. - T. 5. - №. 12. - C. 3088-3108.

133. Bridges A. J. Chemical inhibitors of protein kinases / A.J. Bridges //Chemical reviews. - 2001. - T. 101. - №. 8. - C. 2541-2572.

134. Wang Y. D. et al. Inhibitors of Src tyrosine kinase: the preparation and structure-activity relationship of 4-anilino-3-cyanoquinolines and 4-anilinoquinazolines / Y.D. Wang, K. Miller, D.H. Boschelli, F. Ye, B. Wu, M.B. Floyd //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2000. - T. 10. - №. 21. - C. 2477-2480.

135. Schenone S. et al. Antiproliferative activity of new 1-aryl-4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives toward the human epidermoid carcinoma A431 cell line / S. Schenone, O. Bruno, F. Bondavalli, A. Ranise //European journal of medicinal chemistry. - 2004. - T. 39. - №. 11. - C. 939-946.

136. Rashad A. E. et al. Synthesis and antiviral evaluation of some new pyrazole and fused pyrazolopyrimidine derivatives / A.E. Rashad, M.I. Hegab, R.E. Abdel-Megeid //Bioorganic & medicinal chemistry. - 2008. -T. 16. - №. 15. - C. 7102-7106.

137. Shaheen F. et al. Synthesis, characterization, in vitro cytotoxicity and anti-inflammatory activity of palladium (II) complexes with tertiary phosphines and heterocyclic thiolates: Crystal structure of [PdC28H19N8PS2] / F. Shaheen, A. Badshah, M. Gielen, C. Gieck //Journal of organometallic chemistry. - 2008. - T. 693. - №. 6. - C. 1117-1126.

138. Son J. K. et al. Synthesis of 2,6-diaryl-substituted pyridines and their antitumor activities / J.K. Son, A. Basnet, P. Thapa, R. Karki, Y. Na, Y. Jahng //European Journal of Medicinal Chemistry. - 2008. - T. 43. - №. 4. -C. 675-682.

139. Kim D. C. et al. Synthesis and biological evaluations of pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors / D.C. Kim, Y.R. Lee,

B.S. Yang, K.J. Shin, D.J. Kim //European journal of medicinal chemistry. -2003. - T. 38. - №. 5. - C. 525-532.

140. Schenone S. et al. New pyrazolo[3,4-d]pyrimidines endowed with A431 antiproliferative activity and inhibitory properties of Src phosphorylation / S. Schenone, O. Bruno, A. Ranise, F. Bondavalli //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2004. - T. 14. - №. 10. - C. 2511-2517.

141. Bulotta S. et al. Emerging strategies for managing differentiated thyroid cancers refractory to radioiodine / S. Bulotta, M. Celano, G. Costante, D. Russo //Endocrine. - 2016. - T. 52. - №. 2. - C. 214-221.

142. Angelucci A. et al. Pyrazolo[3,4-<i]pyrimidines c-Src inhibitors reduce epidermal growth factor-induced migration in prostate cancer cells / A. Angelucci, S. Schenone, G.L. Gravina, P. Muzi, C. Festuccia //European Journal of Cancer. - 2006. - T. 42. - №. 16. - C. 2838-2845.

143. Krystof V. et al. Synthesis and biological activity of 8-azapurine and pyrazolo[4,3-d]pyrimidme analogues of myoseverin / V. Krystof, P. Barbier, V. Peyrot, A. Hlobilkova, L. Havlicek // European journal of medicinal chemistry. - 2006. - T. 41. - №. 12. - C. 1405-1411.

144. Ahmed O. M. et al. Synthesis and anti-tumor activities of some new pyridines and pyrazolo[1,5-a]pyrimidines / O.M. Ahmed, M.A. Mohamed, R.R. Ahmed //European journal of medicinal chemistry. - 2009. - T. 44. - №. 9. - C. 3519-3523.

145. Schenone S. et al. Synthesis of 1-(2-chloro-2-phenylethyl)-6-methylthio-1#-pyrazolo[3,4-d]pyrimidines 4-amino substituted and their biological evaluation / S. Schenone, F. Manetti, L. Morbidelli, L. Trincavelli, C. Martini //European journal of medicinal chemistry. - 2004. -T. 39. - №. 2. - C. 153-160.

146. Holla B. S. et al. Synthesis of some novel pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives as potential antimicrobial agents / B.S. Holla, M. Mahalinga,

M.S. Karthikeyan //Bioorganic & medicinal chemistry. - 2006. - Т. 14. -№. 6. - С. 2040-2047.

147. Wang S. Q. et al. Design, synthesis, and hypnotic activity of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives / S.Q. Wang, L. Fang, X.J. Liu //Chinese Chemical Letters. - 2004. - Т. 15. - №. S. - С. 885-SSS.

14S. Ивонин М.А., Дымолазова Д.К, Сорокин В.В. Синтез орто-R-фенил бензимидазологексагидрохиназолинов с угловым сочленением колец / М.А. Ивонин, В.В. Сорокин, Д.К Дымолазова // Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия Химия. Биология. Экология. - 2016. - Том. 16. - Вып. №4. - С. 370-371. DOI: 10.1S500/1S16-9775-2016-16-4-370-371.

149. Ивонин М.А., Василькова Н.О., ^ивенько А.П. Однореакторные синтезы и строение тиазоло-тетразолохиназолинов / М.А. Ивонин, Н.О. Василькова, А.П. ^ивенько // Вопросы биологии, экологии, химии и методики обучения. - 2014. - Вып. 16. - C96-9S.

150. Ивонин М.А., Василькова Н.О. Синтез тетразоло-цикланопиримидинов в условиях ультразвуковой активации / М.А. Ивонин, Н.О. Василькова // Сборник Международной конференции «Теоретическая и экспериментальная химия глазами молодежи, посвященной 70-летию Победы в Великой Отечественной войне». Иркутск. - 2015. - С. 142-143.

151. Ивонин М.А. и др. Новое в химии тетразолоцикланопиримидинов / А.П. ^ивенько, Н.О. Василькова, А.А. Матикенова, М.А. Ивонин, А.С. Kалyгина, В.В. Сорокин // Материалы XX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. - 2016. - Екатеринбург 26-30 сентября. В 5 т. - Т.1. - Фундаментальные проблемы химической науки: тез. докл. Екатеринбург. - 2016. - С. 236.

152. Василькова Н.О. Термическая изомеризация о-хлорфенилтетразоло цикланопиримидинов с различным типом

сочленения / Н.О. Василькова, В.Н. Филимонова, А.П. Кривенько // Изв. Сарат. ун-та. - 2016. - Вып. №4. - С.367-369.

153. Десенко С. М., Орлов В. Д. Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов / С.М. Десенко, В.Д. Орлов //Харьков: Фолио. - 1998. - Т. 148. - С. 3.

154. Ивонин М.А. и др. Синтез и пути образования гидроксифенилзамещенныхбенз[4,5]имидазоло-1,2,3,4,5,6-гексагидро[1,2-а]хиназолинов / М.А. Ивонин, А.Х.А. Аль Фахдави, В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия Химия. Биология. Экология. - 2018. - Т. 18. - Вып. 1. - С. 4-8. DOI: 10.18500/1816-9775-2018-18-1-4-8.

155. Ивонин М.А. и др. Трехкомпонентный синтез 5-арил-3-амино-1Я-пиразол-4-карбонитрилов и 3-амино-1,2-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-4-карбонитрилов / М.А. Ивонин, О.Ю. Бычок, Н.В. Сафарова, В.В. Сорокин // Журнал общей химии. - 2017. - Т. 87. - № 10. - С. 1728-1731. DOI: 10.1134/S1070363217100322.

156. Ивонин М.А., Василькова Н.О., Кривенько А.П. One-pot синтез и альгицидное действие новых соединений ряда азолоазинов / М.А. Ивонин, Н.О. Василькова, А.П. Кривенько // Материалы Всероссийской школы-семинара «Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине - 2015» г. Саратов. - 2015г. - С. 224-227.

157. Ивонин М.А. и др. Установление строения n-, o-, s-содержащих гетероциклических соединений спектральными методами / М.А. Ивонин, Н.О. Василькова, Д.К. Дымолазова, Н.В. Сафарова, В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Материалы 5-го Международного симпозиума и 21 -ой Международной молодежной научной школы Saratov Fall Meeting. - 2017. - С. 80-83.

158. Василькова Н.О., Ивонин М.А. Аминоазолы в трехкомпонентном синтезе азологидрохиназолинов / Н.О. Василькова, М.А. Ивонин // Материалы VIII научной конференции молодых ученых «Инновации в

химии: достижения и перспективы - 2017».- М.: Издательство «Перо»,

2017. - С. 616.

159. Niknam K. et al. Synthesis of 2-amino-4,6-diarylnicotinonitriles using silica-bound N-propyl triethylenetetramine sulfamic acid as a recyclable solid acid catalyst / K. Niknam, A. Jamali, M. Tajaddod, A. Deris //Chinese Journal of Catalysis. - 2012. - Т. 33. - №. 7-8. - С. 1312-1317.

160. Mekheimer R. et al. A Novel Synthesis of Highly Functionalized Pyridines by a One-Pot, Three-Component Tandem Reaction of Aldehydes, Malononitrile and N-Alkyl-2-cyanoacetamides under Microwave Irradiation / R. Mekheimer, M. Al-Sheikh, H. Medrasi, N. Alsofyani //Molecules. -

2018. - Т. 23. - №. 3. - С. 619.

161. Risley V.A. et al. 4-Amino-2-aryl-3-cyano-1,2-dihydropyrimido[1,2-a]benzimidazoles and their pyrimidine analogs as new anticancer agents / V.A. Risley, S. Henry, M.V. Kosyrikhina, M.R. Manzanares, I. Payan, C.D. Downer //Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2014. - Т. 50. - №. 2. -С. 185-194.

162. Gladkov E.S. et al. New spiro derivative of dihydro-1,2,3-triazolo[1,5-a]pyrimidine as a product of multicomponent reaction / E.S Gladkov, S.M Sirko, V.I Musatov //Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2018. - Т. 54. - №. 12. - С. 1139-1144.

163. Ивонин М.А. и др. Цитотоксическая активность арилзамещенных тетразолоцикланопиримидинов / Н.О. Василькова, Г.Л. Бурыгин, А.Ю. Прилепский, А.П. Кривенько // Химико-фармацевтический журнал. -2017. - Т.51. - №9. - С. 8-11. DOI: 10.30906/0023-1134-2017-51-9-8-11

164. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays / T. Mosmann //Journal of immunological methods. - 1983. - Т. 65. - №. 1-2. - С. 55-63.

165. Evdokimov N. M. et al. One-step synthesis of heterocyclic privileged medicinal scaffolds by a multicomponent reaction of malononitrile with aldehydes and thiols / N.M. Evdokimov. A.A. Yakovenko, M.Y.

Antipin, I.V. Magedov //The Journal of organic chemistry. - 2007. - T. 72. -№. 9. - C. 3443-3453.

166. Shang Y.-F. et al. 2-(Hydrazonomethyl)phenol / Y.-F. Shang, Q.-M. Wang, M.-L. Zhu // Acta Crystallographica Section E Structure Reports Online. - 2009. - T.65.- №. 12. - C.3023.

167. Weir M. R. S., Hyne J. B. The structure of cyclohexylidenemalononitrile dimer / M.R.S. Weir, J.B. Hyne //Canadian Journal of Chemistry. - 1963. - T. 41. - №. 11. - C. 2905-2908.

168. Gudkova A. S., Aleinikova M. Y., Reutov O. A. Reactions of hydrazones and azines with metal salts Communication 6. Synthesis of organomercury compounds from mercuric halide complexes of hydrazones / A.S. Gudkova, M.Y. Aleinikova, O.A. Reutov //Russian Chemical Bulletin.

- 1966. - T. 15. - №. 5. - C. 812-817.

169. Kitaev Y. P., Flegontov S. A., Troepol'skaya T. V. Tautomerism and geometrical isomerism of nitrogen-containing derivatives of carbonyl compounds Communication 14. Dipole moments and structure of phenylhydrazones of certain aldehydes and ketones / Y.P. Kitaev, S.A. Flegontov, T.V. Troepol'skaya //Russian Chemical Bulletin. - 1966. - T. 15.

- №. 12. - C. 2023-2026.

ПРИЛОЖЕНИЕ

(НЕ^ТОРЫЕ РИСУЖИ СПEKТFOВ, НЕ ВОШЕДШИЕ В ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ)

Рисунок 1. ИК спектр (см-1) смеси 12-фенил-1,2,3,4,5,12-гексагидробенз[4,5]имидазоло[2,1-£]хиназолина 1Ь и 5-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидробенз[4,5]имидазоло[1,2-а]хиназолина 1а

Рисунок 2. ИК спектр (см-1) спектр 5-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидробенз[4,5]имидазоло[1,2-а]хиназолина 1а

10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.

Рисунок 3. ЯМР 1Н спектр 5-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидробенз[4,5]имидазоло[1,2-йг]хиназолина 1а (ЭМБО-ёб, 5, м.д.).

12.0 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5

Рисунок 4. ЯМР 1Н спектр 5-(2-гидроксифенил)-1,2,3,4,5,6-гексагидробенз[4,5]имидазоло[1,2-а]хиназолина 2 (СБСЬ, 8, м.д.).

Рисунок 5. ЯМР 1Н 5-(4-метоксифенил)-1,2,3,4,5,6-гексагидробенз[4,5]имидазоло[1,2-а]хиназолина 7 (DMSO-d6, S, м.д.).

Рисунок 6. ЯМР 1Н 5-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-1,2,3,4,5,6-гексагидробенз[4,5]имидазоло[1,2-а]хиназолина S (DMSO-d6, S, м.д.).

—i—i—i——i—i—i—i——i—i—i—i--1—i—i—i——i—i—i—i——i—i—i—i——

3000 2500 2000 1500 1000 500

Рисунок 7. ИК спектр (см-1) 5-(3-бромфенил)-1,2,3,4,5,6-гексагидробенз[4,5]имидазоло[1,2-а]хиназолина 9

ЮЗ вшмАоги

Т-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1--1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-г

3500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 1000 750 500 Рисунок 8. ИК спектр (см-1) 7-Фенил-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидробензимидазоло[1,2-а]циклооктапиримидин 12

Рисунок 9. ИК спектр (см-1) 1,9Ь-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3,4-диамина 22

Рисунок 10. ЯМР 1Н спектр 5'-фенил-4',5',5а',6',7',8'-гексагидро-1Н-спиро[циклогексан-1,2'-пиразоло[1,5-а]хиназолин]-3'-карбоншрила 33а и 9'-фенил-4',6',7',8',8а',9'-гексагидро-1Я-спиро[циклогексан-1,2'-пиразоло[5,1-Ь]хиназолин]-3'-карбонитрила 33Ь (ВМБО-ё6, 3, м.д.)

ЕЗ SMIMADZU

—

Jyí

11-- 1 < s1 я о> 856,39 --333

к 1 llh.ll^li IHUSg §1 -5Г о || а si п 1

3224,983032,10— Я я ? с 1 s' __^О) » В в; " л ГсС RíR п £Ц "к г> 1 т о 1 ¥> со Г"' tO

iiii III 1 1 1 1 СП «о 1 1 1 1 —,—,—,—,— i i i -

3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Рисунок 11. ИК спектр (см-1) смеси 4-амино-2-арил-6Я-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-карбонитрила и 2-(арил(пиридин-2-

иламино)метил)малононитрила 34а,b

Рисунок 12. ЯМР 1Н спектр 4-амино-2-(4-нитрофенил)-6Я-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-карбонитрила 35b (DMSO-d6, 3, м.д.)

10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 __ 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5

Рисунок 13. ЯМР 1Н спектр смеси 4-амино-2-арил-6Я-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-карбонитрила и 2-(арил(пиридин-2-

иламино)метил)малононитрила 35а,Ь (СЭС13, д, м.д.)

© вшмАоги

ь /V лЛ

¡\гп/ тТ ^ 05 я <о II §1 л\ 1 у.

§ 8 я \ 8 I £ й ЛI1 Лл/АУ Щ| I д М /у1 н Г 5

и 8785 141 й

1

35 00 зс 00 25 30 2С 1. 1 1 | . , 1 1 00 1750 15 00 12 50 1С 00 7 >0 5( Ю

Рисунок 14. ИК спектр (см-1) таутомерной смеси 6-имино-6Я,13аЯ-хромено[4,3-^]пиридо[1,2-а]пиримидин-7-амина 37а, 7-имино-7Я,13аЯ-хромено[4,3-^]пиридо[1,2-а]пиримидин-6-амина 37Ь и 38

Рисунок 15. ЯМР НМВС (!Н/ С) корреляции протона Н13а в смеси 6 амино(7-амино)-7-имино(6-имино)-13аЯ-хромено[4,3-^]пиридо[1,2-а]пиримидинов 37а,Ь (СЭС13, 5, м.д.)