3-(гет)ариламинометилиден-3Н-фуран-2-оны(тионы). Синтез, строение, реакции. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Осипов Александр Константинович

• Осипов Александр Константинович
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Осипов Александр Константинович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. КАСКАДНЫЕ РЕАКЦИИ МЕТИЛЕНАКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С ОРТОЭФИРАМИ И АМИНАМИ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1 Трехкомпонентные конденсации нециклических метиленактивных соединений с триэтилформиатом и аминами

1.2 Трехкомпонентные конденсации циклических метиленактивных соединений с триэтилформиатом и аминами

1.3 Трехкомпонентные конденсации ортоэфиров, аминов, с соединениями, содержащими метильную группу в боковой цепи

1.4 Трехкомпонентные конденсации на основе гетероциклических метиленактивных соединений

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И ОСОБЕННОСТИ КОНФИГУРАЦИИ (АРИЛАМИНО)МЕТИЛИДЕН-ФУРАН-2(ЗЯ; -ОНОВ. (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ)

2.1.1 Реакции 5-арил-3Н-фуран-2-онов с ароматическими анилинами. Особенности конфигурации (ариламино)метилиден-фуран-2(ЗЯ^-онов

2.1.2 5-Арил-3-((гетариламино)метилиден)фуран-2(3Я^-оны: синтез, строение и особенности конфигурации

2.1.3 Трехкомпонентные конденсации 5-замещенных 3Н-фуран-2-онов с триэтилортоформиатом и гуанидинами

2.1.4 Синтез 2-(1Н-бензо[ё]имидазол-2-амино)-4-((5-(4-бромфенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила

2.1.5 Перегруппировка ариламинометилен-3Н-фуран-2-онов в условиях кислотного катализа

2.1.6 Реакции 3-ариламинометилиден-3Н-фуран-2-онов с аммиаком

2.1.7 Способность енаминовых производных 3Я-фуран-2-онов к комплексообразованию

2.1.8 Тионирование енаминовых производных 3Я-фуран-2-онов реагентом Лавессона

2.1.9 Алкилирование 5-арил-3-

((арилгетарилфениламино)метилиден)фуран2(3Н)-тионов

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Физико-химические методы, используемые в работе

3.2 Синтез исходных соединений

3.3 Синтез 5-(4-бромфенил)-3-[(3,5-дихлорфениламино)метилиден)]фуран-2(3Н) -она 5а, смесь (2)- и (Е)-диастереомеров

3.4 Синтез 5-(4-бромфенил)-3-[(4нитрофениламино)метилиден]фуран-2(3Н)-он 5Ь смесь смесь (2)- и (Е)-диастереомеров

3.5 Синтез 3-[(4-ацетилфенил)метилиден]-5-(4-бромфенил)фуран-2(3Н)-он 5с смесь смесь (2)- и (Е)-диастереомеров

3.6 Синтез 5-(4-бромфенил)-3-[(2-карбоксифениламино)метилиден]фуран-2(3Н)-она 5d смесь (2)- и (Е)-диастереомеров

3.7 Синтез 5-(4-бромфенил)-3-[(3-гидроксифениламино)метилиден]фуран-2(3Н)-он 5е смесь (2)- и (Е)-диастереомеров

3.8 Синтез 3-фенил-10Н-бензо[Ь]фуро[2,3-е][1,4]диазепинов 8а

3.9 Синтез 2-(4-метилфенил)-10Н-бензо[Ь]фуро[2,3-е][1,4]диазепина 8Ь

4.0 Синтез 2-(4-бромфенил)-10Н-бензо[Ь]фуро[2,3-е][1,4]диазепина 8с

4.1 Синтез 5- (4-бромфенил)- 3-((1Н-1,2,4-триазол-3-амино)метилиден)- 3Н-фуран-2 -он 11а смесь (2)- и (Е)- диастереомеров

4.2 Синтез 5- (4-бромфенил)-3-((2-аминотиазол)метилиден)-3Н-фуран-2 11Ь смесь (2)- и (Е)-диастереомеров

4.3 Синтез 5-Арил-3-((пиридин-2-амино)метилиден)-3Н-фуран-2-он 11с смесь смесь (2)- и (Е)-диастереомеров

4.4 Синтез 5 - Арил-3 -((3 -гидроксипиридин-2-амино)метилиден)-3Н-фуран-2 -он 1Ы (2)- диастереомера

4.5 Синтез 2-оксо-5-фенилфуран-3-(2Н)-илиден)метил)гидразида изоникотиновой кислоты 11е смесь (7)- и (Е)-диастереомеров

4.6 Синтез 5-фенил-3-((пиридин-2-амино)метилиден)-3Н-фуран-2-она 1И смесь (2)- и (Е)-диастереомеров

4.7 5-арил-фуро[2,3-ё]пиримидин-2-амины 13а-с. Синтез 5-фенил-фуро[2,3-ё]пиримидин-2-амина 13а

4.8 Синтез 5-(4-бромфенил)-фуро[2,3-ё]пиримидин-2-амина 13Ь

4.9 Синтез 5-толил-фуро[2,3-ё]пиримидин-2-амина 13с

5.0 Синтез 1-(1Н-бензо[ё]имидазол-2-ил)-3-(5-(4-

бромфенил)метилиден)метил)лиамин-3Н-фуран-2-она

5.1 Синтез 2-(1Н-бензо[ё]имидазол-2-амино)-4-((5-(4-бромфенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила

5.2 Синтез 5- (4-бромфенил) - 3 - ((6-амино-2-меркаптопиримидин)-4-амино)) метилиден)- 3Н-фуран-2 -она 17 (смесь E/Z- изомеров )

5.3 Перегруппировка ариламинометилен-3Н-фуран-2-онов в условиях кислотного катализа. Синтез 3- (2- (4-бромфенил) -2-гидроксифенил) -5-гидрокси-2,3-дигидрохинолин-4 (1Н) -она 18а

5.4 Синтез 3-(2-(фенил)-2-гидроксифенил)-5-гидрокси-2,3-дигидрохинолин-4 (1Н) -она 18Ь

5.5 Синтез 3 - ((5- (4-бромфенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)метил-3-гидроксифенилацетамида

5.6 Синтез 5-(фенил)-3-((4-нитрофениламино)метилен)-1Н-пирол-2(3Н)-она 20а

5.7 Синтез 5-(4-бромфенил)-3-((4-нитрофениламино)метилиден)-1Н-пирол-2(3Н)-она 20Ь

5.8 Синтез [5-(4-бромфенил)-3-((3-гидроксипиридин-2-амино)метилен)-3Н-фуран-2-онцинк]ацила

5.9 Обмен лигандов. Синтез [5-бромфенил-3-((3-гидроксипиридин-2-амино)метилен)-3Н-фуран-2-онцинк]гидразидаизоникотиновой кислоты 23 ..104 6. 0 Синтез 5 -фенил-3-((3,5 - дихлорфениламино)метилиден)фуран-2(3 Н)-

тиона 25а

6.1 Синтез 5-(4-бромфенил)-3-[(4нитрофениламино)метилиден]фуран-2(5Я)-тиона 25Ь

6. 2 Синтез 5 -(4-бромфенил)-3-(( Ш-1,2,4-триазол-3 -амино)метилиден) -3Н-фуран-2 -тиона 25c

6.3 Синтез 5-(4-бромфенил)-3-((2-аминотиазол)метилиден)-3Н-фуран-2-тиона 25ё

6.4 Синтез 5-фенил-3-((пиридин-2-амино)метилиден)-3Н-фуран-2-тиона 25е

6.5 Синтез 5-(4-бромфенил)-3-((4-гидроксифениламино)метилиден)фуран-2(3Н)-тиона 25Г

6.6 Синтез 5-фенил-3-((3,5-дихлорфениламино)метилиден)фуран-2(3Н)-2-аллилтиона 28а

6.7 Синтез 5-(4-бромфенил)-3-((3,5-дихлорфениламино)метилиден)фуран-2 (3Н)-2-аллилтиона 28Ь

6.8 Синтез 2-этил-(3 -((6-гидроксипиридин-2-имино)метил)-5-фенилфуран-2-илтиоацетата 28с

6.9 Синтез 5-(4-бромфенил)-3-((4-нитрофениламино)метилиден)фуран-2 (3Н)-2-аллилтиона 28ё

7.0 Синтез 5-фенил-3-((пиридин-2-амино)метилиден)фуран-2(3Н)-2-аллилтиона 28е

7.1 Синтез 5-фенил-3-((3,5-дихлорфениламино)метилиден)фуран-2(3Н)-тиона 29а

7.2 Синтез 5-(4-бромфенил)-3-((3,5-дихлорфениламино)метилиден)фуран-2(3Н)-тиона 29Ь

Выводы

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

114

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «3-(гет)ариламинометилиден-3Н-фуран-2-оны(тионы). Синтез, строение, реакции.»

Введение

Актуальность работы. Важным классом гетероциклических соединений, представляющих значительный интерес, вследствие разнообразия химических превращений и возможностей практического применения, являются - 5Я-3-(гет)ариламинометилиден-3Н-фуран-2-оны.

Постоянный интерес к гетероциклическим системам связан с их разнообразными биологическими и фармакологическими свойствами, возможностью использования в синтезе многих биологически важных веществ и лекарственных средств, перспективных для применения в медицине и сельском хозяйстве. С этой точки зрения удобными и доступными синтонами для получения различных сложнопостроенных гетероциклических систем являются 5-Я-3-ариламинометилиден-3Н-фуран-2-оны.

Определяющим фактором, стимулирующим развитие химии фуран-2-онов, является близость по строению рассматриваемых соединений к природным субстратам. Высокий синтетический потенциал исследуемых соединений и перспективность их использования при получении различных, в том числе труднодоступных соединений, обладающих широким спектром полезных свойств, делает их подходящими субстратами для тонкого органического синтеза.

До настоящего времени 3-(гет)ариламинометилиден-3Н-фуран-2-(тио)оны остаются не до конца исследованными соединениями. Наличие в их структуре аминоенонового фрагмента, фуранонового кольца, гетероароматических заместителей различных классов, способствует созданию в молекуле сопряженной системы, обеспечивает возможность управления их реакционной способностью. Исследование тонкого строения и химического поведения изучаемых соединений в реакциях алкилирования, ацилированиия, нуклеофильными реагентами является актуальной задачей.

Настоящая работа является продолжением исследований в данной области, создает перспективу выявления новых аспектов химии этого класса соединений, синтеза новых полигетероциклических систем.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского по теме «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими и биологическими свойствами» (рег. № 3.4.03), гранта РФФИ (проект № 16-03-00530) «Селективная модификация фуранонов и их N гетероаналогов как путь создания новых гетероциклических ансамблей с практически полезными свойствами», гранта РНФ № 15-13-10007 «Базовые принципы химической трансформации соединений, содержащих фураноновый(и их аналогов) фрагмент- путь к созданию новых мультифункциональных веществ и материалов».

Цель диссертационной работы заключалась в разработке методов синтеза 5-арил-3-арил(гетарил)аминометилиден-3Я-фуран-2-онов и их тиоаналогов. Определение роли ароматического и гетароматического фрагментов и других реакционных центров в осуществлении направленного синтеза новых гетероциклических систем; выявление закономерностей протекающих превращений; изучение строения и механизмов образования впервые полученных соединений.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

- разработка оптимальных условий синтеза 5-арил-3-арил(гетарил)аминометилиден-3Я-фуран-2-онов;

- разработка оптимальных условий синтеза 5-арил-3-арил(гетарил)аминометилиден-3Я-фуран-2-тионов;

- установление структурных особенностей синтезированных соединений методами ИК-, УФ-, ЯМР !Н (в том числе и двумерных экспериментов ЯМР !Н-

COSY, 1H-13C HMQC, 1H-13C HMBC, ядерного эффекта Оверхаузера) спектроскопии и рентгеноструктурного анализа;

- изучение влияния различных факторов на возможность реализации механизмов модификации 5-арил-3-ариламинометилиден-3Я-фуран-2-онов в условиях кислотного катализа, реакциях алкилирования, ацилирования, перегруппировки Кляйзена, с нуклеофильными агентами.

Научная новизна. Разработаны оптимальные условия синтеза 5-арил-3-арил(гетарил)аминометилиден-3Я-фуран-2-онов на основе on-pot конденсации фуранонов, ортоэфира и аминов ароматического и гетароматических рядов.. Определены особенности реакционной способности изучаемых соединений и установлено, что введение (гет)ариламинометилиденового фрагмента расширяет синтетические возможности этих веществ. Выявлены факторы, определяющие направление реакции и структуры образующихся продуктов. Исследованы структура и свойства синтезированных соединений, определена их стабильность. Впервые показано, что синтезированные соединения существуют в растворе и в матрице KBr в виде смеси (Z) и (Е)-изомеров, соотношение (Z) и (Е)-форм зависит от природы растворителя, а скорость обмена между двумя формами зависит от кислотно-основных свойств среды, квантово химическими методами определены их барьеры вращения. Впервые показана возможность использования некоторых ариламинометилиден замещеных 3Я-фуран-2-онов в синтезе новых производных пиррол-2-оновых и пиридоновых систем. Показано, что направление взаимодействия определяется соотношением используемых реагентов. Выявлены закономерности протекания взаимодействия изучаемых соединений с реактивом Лавессона, получены новые производные - 5-арил-3-арил(гетарил)аминометилиден-3Я-фуран-2-тионы, изучено их строение, показана устойчивость и существование в виде смеси двух таутомерных форм. Определены особенности реакционной способности в условиях реакции алкилирования и установлено, что в зависимости условий проведения процесса реакция осуществляется по типу S-алкилирования, ужесточение условий

способствует протеканию перегруппировки Кляйзена с образованием продуктов К-алкилирования.

Разработаны методы синтеза:

- 5-арил-3-ариламинометилиден-3Н-фуран-2-онов,

- 5-арил-3-гетарилметилиден-3Н-фуран-2-онов,

- 2-оксо-5-фенилфуран-3-(2Н)-илиден)метил)гидразидов изоникотиновой кислоты,

- 2-(1Н-бензо[ё]имидазол-2-амино)-4-(5-арил-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)метиламино)пиримидин-5-карбонитрилов,

- 3-(2-(арил)-2-гидроксифенил)-5-гидрокси-2,3-дигидрохинолин-4-(1Н)-онов,

- 3-((5-арил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)метил-3-гидроксифенилацетамидов,

- 5-арил-3-ариламинометилиден-1Н-пирол-2(3Н)-онов,

- 5-арил-2-метокси-2,3-дигидрофуран-3-ил)метилиден)-3,5дихлорфениламинов,

- 5-арил-3-(ариламинометилиден)фуран-2-(3Н)-тионов,

- 5-фенил-3-ариламинометилиден)фуран-2-(3Н)-2-аллилтионов,

- 3-(алкилгетариламинометилиден)-3Н-фуран-2-тионов.

Создан широкий ассортимент не имеющих аналогов азот-, кислород-серусодержащих гетероциклических соединений - перспективных объектов биоскрининговых исследований, стартовых веществ для тонкого органического синтеза и полупродуктов для создания новых лекарственных и сельскохозяйственных препаратов.

Практическая ценность. Разработаны препаративно доступные и эффективные способы получения новых арил(гетарил)аминометилиден-3Я-фуран-2-онов, 5-арил-3-(ариламинометилиден)фуран-2-(3Н)-тионов, 5-арил-3-ариламинометилиден-1Н-пирол-2(3Н)-онов, которые представляют интерес как потенциальные биологически активные вещества. Разработаны условия и

предложены эффективные способы получения новых гетероциклических соединений на основе ариламинометилиденовых производных 3Я-фуран-2-онов.

На защиту выносятся результаты

1. Разработка метода синтеза новых 5-арил-3-(гет)ариламинометилиден-3Я-фуран-2-онов on-pot конденсацией фуран-2-онов с этилформиатом и аминами ароматического и гетероароматического ряда.

2. Определение влияния растворителя, кислотности среды и заместителей в ароматическом фрагменте (гет)ариламинометилиденовой функции на строение и соотношение Z и Е-изомеров впервые синтезированных 5-арил-3-(гет)ариламинометилиден-3^-фуран-2-онов их тиоаналогов.

3. Способы трансформации изучаемых соединений в новые разнообразно построенные гетероциклические системы под действием нуклеофильных и электрофильных реагентов.

4. Установление строения образующихся соединений на основании комплексного исследования методами ИК-, УФ-, ЯМР 1Н (в том числе и двумерных экспериментов ЯМР 1Н-1Н COSY, 1H-13C HMQC 1H-13C HMBC, ядерного эффекта Оверхаузера) спектроскопии и рентгеноструктурного анализа, квантовохимических расчетов.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на «IX International conference of young scientists on chemistry «Medneleev- 2015» (Санкт-Петербург, 2015), конференция «Теоретическая и экспериментальная химия глазами молодежи-2015» (Иркутск, 18-22 мая 2015 г), Международный конгресс «KOST-2015» (Москва 2015), Кластер конференций по органической химии, «ОргХим-2016» 27-1 июля 2016 (Санкт-Петербург 2016 г), ХХ молодежная школа-конференция по органической химии, Казань, 18-21 сентября 2017 год.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, 4 статьи, в журналах, рекомендованных ВАК, 10 статей в сборниках научных трудов и тезисах докладов Международных и Российских конференций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста, включая введение, три главы, выводы, список использованных источников из 151 наименований, 4 таблицы, 23 рисунка.

ГЛАВА 1

Каскадные реакции метиленактивных соединений с ортоэфирами и

аминами

(Литературный обзор) 1.1. Трехкомпонентные конденсации нециклических метиленактивных соединений с триэтилортоформиатом и аминами

Одно из наиболее перспективных направлений — применение ортоэфиров в реакциях трехкомпонентной конденсации. Высокая реакционная способность ортоэфиров и многочисленные вариации агентов, используемых в этих реакциях, создают уникальную возможность синтеза новых структур. Механизм трехкомпонентной конденсацие представлен в общем виде и детально обсужден в обзоре [1]. Ортоэфиры находят широкое применение в органическом синтезе [2 -19], практическую ценность представляют конденсации ортоэфиров с гетероциклическими кетометиленовыми соединениями [20-44].

Ряд работ [45-48] посвящен исследованию реакций, в которых алкилортоэфиры одновременно взаимодействуют с носителем активной метиленовой группы и носителем функции аминного типа. На применении этой реакции основан удобный метод получения обширного класса соединений — ацил- и диациленаминов.

Кляйзен Л. [49] впервые обнаружил, что 3-хлоранилин взаимодействует с этоксиметиленмалоновым эфиром 4 с образованием в-анилино-а-карбэтоксиакрилового эфира 5. Ацетамиды 3 взаимодействуют с триэтилортоформиатом 2 с образованием в-анилино-а-карбэтоксиакриловых эфиров 4, которые реагируют с 3-хлоранилином с образованием енаминов 5 [50].

ын2 к1ны

+ НС(ОЕ1)3 2

О

^нк

120-140 С 65-91%

О

"ОБ!

К2

4

„ 120-140 С К2 = СО2Е1

О

01 N NHК1

н

К2

К1 = 3-С1-С6Н4, 4-С1-С6Н4, РИ, (СН2)3Ме, (СН2)5Ме, (СН2)2СМ (СН2)5СМ К2 = СО2Е1;, СМ

В работах [51-52] описан удобный метод получения новых 3-аминоселеноакриламидов 7 трёхкомпонентной конденсацией первичных ароматических аминов, триэтилортоформиата и цианоселеноацетамида 2. Непредельные селеноамиды 7 образуются в виде смеси Е- и изомеров. Селеноамиды 7 легко вступают в реакцию Ганча с а-бром-кетонами с образованием функционально замещённых производных селеназола 8.

N0 ЫН,

+ НС(ОЕ1;)3 + ЛгЫН2

ЕЮН. А

N0

н^

К

ве

(г)-7

ын

ВгСН2СОЛг

2 БМ Л ве

N

(Е)-8

к ын

7 а Я = РИ, Ь Я = 4-МеС 6 Н 4 ; 8 а Я = Аг = РИ, Ь Я = РИ, Аг = 4-МеС 6 Н 4 , с Я = 4-МеС 6 Н 4 , Аг = РИ

Среди наиболее доступных енаминокарбонильных субстратов стоит выделить 2-анилинометиленовые производные 1,3-дикарбонильных соединений, легко получаемые в результате трёхкомпонентной конденсации метиленактивного соединения, триэтилортоформиата и анилина. Реакция 2-анилинометиленовых производных 1,3-

О

2

К

з

5

К

К

6

дикарбонильных соединений 10 с метиленактивными нитрилами и амидами неоднократно и успешно использовалась для синтеза ряда кислород- и азотсодержащих гетероциклических систем [53, 54-61]:

CN

Трехкомпонентные конденсации с участием гетарилгуанидинов, ортоэфиров и карбонилсодержащих метиленактивных соединений алифатического ряда в литературе широко описаны [62-65]. В работе [66] показано, что кипячение эквимольной смеси гуанидинов 11 с линейными дикетонами в избытке ортоэфира приводит к

гетариламиноацилпиримидинам 13. Для дикетонов циклического ряда циклизация стерически затруднительна, вследствие чего, для менее реакционноспособного бензоксазолилгуанидина промежуточные

соединения 12 были выделены в индивидуальном виде, и их циклизация в тетрагидрохиназолоны 14 осуществлялась нагреванием в уксусной кислоте с ацетатом натрия. Более реакционноспособный бензтиазолилгуанидин сразу образовывал циклические продукты 14.

Л1кС(0БЦз

Н ^А!к

\ /

1*2(1*,)

1*1(1*2)

Н

N. м

V/

13

1*1(1*2) 1*2(1*1)

Л1кС(0Бф

*3 *3

-<3 *3

Перспективными в химическом отношении является использование метиленовых компонент соедиенений содержащих гетероциклический фрагмент, а в качестве аминокомпоненты полигетероциклические амины в этом случае удалось получить сложнопостроенные соедиенения 19 [67].

//

н^

15

NH,

№

ЫС(0Б1)3

Л.

H2N

N NH2

19

В трехкомпонентную конденсацию с гетарилгуанидинами и ортоэфирами способны вступать производные ацетоуксусного эфира, имеющие в 4-м положении тио(гет)арильный заместитель, или дитиокарбаминовый фрагмент. При нагревании производных 1 ,3-дикарбонильных соединений с гуанидином 11 в среде ортоформиата получены и охарактезизованны этил-2-[1,3-бензокс(ти)азол-2-иламино]-4-[(гет)арилтио-метилен]-5-пиримидинкарбоксилаты 21, а также этил-2-[1,3-бензокс(ти)азол-2-иламино]-4-[4-бензилпиперазиндитиокарбамино-метилен]-5-пиримидинкарбоксилаты 22.[66]

N

О О

N

О N

О

*1

*

О

1

О

N

О

О

1

N

Б

Встречным синтезом: при взаимодействиии гуанидина 11 ортоформиата и 4-хлорацетоуксусного эфира образуются этил-2-(1,3-бензокс(ти)азол-2-иламино)-4-хлорметил-5-пиримидинкарбоксилаты 21 , содержащие подвижный атом хлора, способный претерпевать нуклеофильное замещение при действии (гет)арилтиолов в присутствии триэтиламина, или дитиокарбамата натрия в среде ДМФА. [66].

Также в трехкомпонентном варианте осуществлено взаимодействие гуанидина 11, малондинитрила и ортоэфира с образованием 2 -

[бензокс(ти)азол-2-ил]амино-4-амино-5-цианопиримидинов 23. [65]

нм н \ ^ ^^ ^^ ^н2 У-N

NH2

NH ^CN

О - НС(ОЕ)з - \ ---- ^

CN

20

Конденсация ортоэфиров, в-дикарбонильных соединений линейного строения (ацетилацетон, ацетоуксусные эфиры) и амидинов в трехкомпонентном синтезе проходит в неожидаемом направлении с образованием дигидропиримидинов и пиримидинов [68-74]. Однако, при

С

соблюдении определенной последовательности введения реагентов, получаются желаемые продукты конденсации. На первом этапе кипятят смесь ортоэфира и дикарбонильного соединения с одновременной отгонкой спирта, образующегося в результате реакции, и лишь затем к образовавшемуся алкоксиалкилиденпроизводному добавляют амидин 24 [65].

К1С(ОЛ1к)3

ын2

А

" ын 24

О О О О

+ г —

_ "1^ ОА!к _

н Я1

"тЧ

ын

Р1 о

" N 25

Если в данную реакцию вступают и ацетоацетанилиды, в результате получаются 4-метил-Ы-арил-2-К-пиримидин-5-карбоксамидины 25.

Трехкомпонентная конденсация ортоэфиров, галогенацетоацетатов и алифатических аминов осложняется побочными реакциями [75]. Поэтому соответствующие производные алкиламинометилен-галогенацетоуксусной кислоты удобнее получать в две стадии. Сначала осуществляют взаимодействие ортоформиата с метиленовой компонентой в присутствии уксусного ангидрида, что приводит к образованию этоксиметиленовых производных 26. Последние обрабатывают алифатическими аминами и выделяют целевой продукт 27.

На!

'ОД!к

ЫС(ОБ1)3

Лс2О . На!

ЯКЫ,

ОА!к

ЕЮ Н

ОА!к

Н

О

О

X

О

X

X

О

О

О

Следует отметить, что трехкомпонентные конденсации ортоэфиров с метиленактивными соединениями и аминами могут протекать с одновременной циклизацией в зависимости от строения аминов, например возможна циклоконденсация [76]:

еЮ2С

НС(ОМе)3

БЮ2С

К^О 28,29

н^

х

N К

30

33

27 Я = Ме, 2 Я = РИ; 3 = Ме, 4 = РИ;

28 Я = Я! = Ме, 6 Я = РИ, = Ме, 7 Я = Ме, Я = РИ

Механизм реакции заключается во взаимодействии дикетоэфиров 28,29 с триэтилортоформиатом по активному метиленовому звену, соединение 32 подвергается К-гетероциклизации с образованием продуктов 33.

О

БЮ^

ОМе

31

H2N К

30

БЮ2С

О H2N

32

БЮ2С'

33

Реакции ортоэфиров с метиленактивными соединениями и аминами могут протекать с одновременной циклизацией, этот метод лежит в основе синтеза пиридинов. Так в лаборатории фторорганических соедиенений ИОС УрО РАН группой профессора В. И. Салоутина исследованы методы синтеза 2-(1-алкоксиалкилиден)-1,3-дикарбонильных соединений и их химические превращения. На основе реакций с ортоэфирами и аминами синтезированы различные гетероциклические системы (пирролы, пираны, хинолины, азолопиримидины и. т. д.) представляющие интерес в медицине.

О

О

К

X

О

X

X

К

К

1.2. Трехкомпонентные конденсации циклических метиленактивных соединений с триэтилортоформиатом и аминами

В качестве циклических метиленовых соединений, способных вступать в трехкомпонентные реакции с ортоэфиром и аминами, следует упомянуть циклопентан-1,3-дион 34, который с анилином и триметилформиатом дает енаминовое производное 35. [16].

О

О

C6Ы5NЫ2/ЫC(OMe)з^

СбНб О.....Н

О

34 35

Интересны трехкомпонентные конденсации 5-амино-4-фенилпиразола 36 с триэтилформиатом и циклогександионами 37, которые сопровождаются дальнейшей гетероциклизации, рекциия проходит за 15 минут в 2-пропаноле с образованием соедиений 38 [77]:

"

Среди каскадных реакций так же следует упомянуть реакцию 4-метиланилина 39 с ортоэфиром и циклогександионом, которая идет в

течении 8 часов при комнатной температуре с образованием продуктов конденсации нециклического строения 40:

7

Ме /

+ ЯСН2С(ОЕ1)3 + Ме-{ />-нн2 --

Ме

Ме

Л

V/

39

Ме

Л

\ /

Сн2К

ж2

40

Взаимодействие циклических 1,3-дикетонов 37 с ортоэфирами 41 и аминопиримидинами 42 в кипящем ксиоле без использования катализаторов приводит к (1,3-диоксоциклогексил-2-илиден)-7,8-дигидропиридо[2,3-ё] пиримидинам 43 [78]:

К3

Ме К4

Ме.

Ме

+ т?2,

Я2СН2С(ОЕ1)3

N ху1епе, А -3ЕЮН

37

41

Ме К

н2И N К

42

4

3

Ме

Ме

О N

ни

//

I О^

7 Л

I Ме

-Н2О

Я1 = Ме (2), Н (3); Я2 = Н (4), Ме (5)

2

N н

Очевидно, что процесс идет через стадию внутримолекулярной циклизации пиримидинов. Так же оказалось, что полученные структуры существуют в двух формах А и В [79]:

Ме К4

-н

"О" Л

н

О' В

Взаимодействие 2-нафтиламина 44 с триэтилортоформиатом и циклопентан-1,3-дионом (димедоном) 37 приводит к получению 2- [1- (а-нафтиламино) алкилиден] циклоалкан-1,3-диона 45: [80].

о

о

о

4

К

о

2

К

К

К

3

3

К

К

2

2

К

К

ЫН2

HC(OEt)3

44

Соединение 45 существует в нескольких формах среди которых формы цис -конфигурация А и транс- В спектрально изучены в работе [81]:

A B

В литературе [82] известна трехкомпонентная конденсация с участием амидинов 46, ортоэфиров и циклических дикетонов, которая протекает с образованием тетрагидрооксохиназолинов 47.

ЫН

А!к

ЫН,

A1kC(OEt)3

О.

Аг

ЕЮ

ОЕ1

46 47

Интересно взаимодействие аминобензимидазола 48 с димедоном или его аналогами и ортоформиатом при кипячении в последнем, что привело к получению соединений, которым приписана структура тетрагидробензо[4,5]имидазо-[2,1]хиназолинона 49 [82].

О

N

О

N

О

Из схемы видно, что возможно образование альтернативной структуры 49', синтез которой в системе аминобензимидазол - димедон -диметилформамид описан в работе [82].

Метиленовыми компонентами могут служить и конденсированные системы 50, 52. Гладко протекают следующие реакции с образованием фениламиноеноновых производных 51, 53. [77]:

ЫН2

HC(OMe)3

50 О

О

О 51

ЫН,

HC(OMe)3

52 О

"

"

"

О

1.3. Трехкомпонентные конденсации ортоэфиров, аминов, с соединениями, содержащими метильную группу в боковой цепи.

Котт [83] и Дзэнно [84] показали, что в реакции с этилортоформиатом и ароматическими аминами (анилин, толуидин, т-аминофенол, р-амино-ацетофенон) могут участвовать и четвертичные метилзамещенные соли азотсодержащих гетероциклов (а-пиколина, 2,6-лутидина, хинальдина, 2-метил-бензтиазола):

ч+^ч

- N СН3 X I

ЛгЖ

2

ЫС(ОБ03

V

I

N Н

р 54

Симметричные дизамещенные гидразины, бензидин и некоторые другие диамины образуют бис-диаминодивинильные производные 55 [85]:

X

Ч+Ч\

N СН3

Н Н

Дг-Дг + ЫС(ОБ1)3

Дг N.

X

Трехкомпонентная конденсация перхлоратов 2-метил- и 2,3-диметил-5-(1,1-диметил-2-ацетоксиэтил)-4(5Н) - оксазолония 56 как активных СН-кислот с ортомуравьиным эфиром и амидами фуранкарбоновых кислот в среде уксусного ангидрида приводит к образованию солей, содержащих енаминный фрагмент С=С—N [86].

В работах [25, 86] показано, что возможно получение 8-виниламинопроизводных, исходя из ариламинов с акцепторными заместителями. Например, 2,4-динитроанилин 57 ацилируется уксусным ангидридом, далее в конденсацию вступает его анилид, превращаясь в ^ацилзамещенные перхлораты 58. Продукты 59 на основе п-

2

нитроанилина одностадийно синтезированы в уксусной кислоте при 50...60 оС в течение 3,5...4 ч.

O

58

В работе [87] показано, что трехкомпонентные конденсации с участием четвертичных солей пирилия 60 протекают через промежуточные в -этоксивинильные производные 61.

^Ч,

N

60

Me

HC(OHEt)3

RNH9

OEt

OEt

NHR

61

-EtOH

N ^ ~NHR

Удобный метод синтеза аминовинилпроизводных описан в работе [88], реакцию осуществляют нагреванием 5-нитро-1,3,6-триметилурацила 62 с избытком триэтилортоформиата в присутствии различных вторичных аминов (пиперидин, морфолин, дифениламин, К-метиланилин и N бензиланилин), которые образуют 6-аминовинилпроизводные 63 с выходами 37-81 %. При использовании пиперазина единственным выделенным продуктом реакции оказалось производное 1,4-дивинилпиразина 63g (выход 71%). Также в реакцию вступают 6-метил-5-нитроурацил, и 1,3,6-триметилурацил, в результате образуются соединения 63h и 63г Образование последнего продукта свидетельствует о том, что наличие в положении 5

N

кольца 6-метилурацила не является необходимым условием превращения в 6-аминовинил производное.

Ме

1\Ю2

О N Ме

НС(ОЕ^3> НШ.,

гп, АсОН

КЯ2 = аКМе2;Ь ; с ; а ЫРЬ2; е :Ы(Ме)РЬ; Г :Ы(РЬ)СН2РЬ

О N0

Ме-N

N—Ме

гл

О Ме

О

02N О

О

О N Н

Представляют интерес конденсация пери-аминоацетилаценената 66 и его К-ацетил производных с ортоэфирами для синтеза 2-арил-2,3,7,8-тетрагидронафтол[5,6-Ье]-азепинов-4-(1Н)-она 67, трудно получаемых другими методами [75].

ОМе

АгСНО НС(ОЕ1)3 - НС1О4 Я = Ас

66

67

О

О

О

2

к

О

1.4. Трехкомпонентные конденсации на основе гетероциклических

метиленактивных соединений.

Интересны быстро протекающие one-pot конденсации 4-метил-2,6-диоксо-5-((ариламино)метил)-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбонитрилов 68 с ортоэфиром и ароматическим аминами 69a-j приводящие к образованию 3-циано-4-метил-2,6-диоксопиримидинаминоенонам 70а-j [89].

СНз

O N O H

68

+ HC(OCH3)3 + ArNH2 69a-j

DMF, reflux, 2 min

ONO H

70a-j

a Ar = Ph b Ar = 4-CH3C6H4 c Ar = 2-ClC6H4 d Ar = 4-BrC6H4 e Ar = 4-NO2C6H4

f Ar = 4-HO2C6H4 g Ar = 3-HOC6H4 h Ar = 4-H2NS>O4C6H4 i Ar = 4-H2NC(=NH)HNSO2C6H4 j Ar = 2-pyridyl

В качестве СН-кислотной компоненты в реакции с ароматическими аминами и этилортоформиатом могут выступать тиазолы 71 с образованием продуктов конденсации 72 [90]:

о.

PhNH

■2

HC(OEt)3

100

о

71 72 67 - 73%

Барбитуровая [91], тиобарбитуровая [91] и 1,3-диметилбарбитуровая [92] кислоты 73 при нагревании с этилортоформиатом и ароматическими аминами образуют ариламинометиленбарбитураты 74:

X

,Дг

^о

R

73

+ ArNH2 + HC(OEt)3

N^4 I

R

74

В работе [93] на примере, пиримидин-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-триона 75 показано, что продукты конденсации существуют в таутомерных формах 76

N

N

о

S

S

O

о

N

X

и 77. Выделенная фенилиминометилбарбитуровая кислота 77 идентична образцу, полученному встречным синтезом из барбитуровой кислоты 76, триэтилортоформиата и анилина [94].

иы

м^с и

75

РЬЩ, + ЫС(ОЕ1)3

ЕЮЫ

ЫОСЫ2СЫ2ОЫ> 150-180°С

си

76

и

77

Конденсация 1,3-диметилбарбитуровой кислоты 78 с триэтилортоформиатом идет очень быстро за пять минут, что вызвано активацией метиленового звена электроноакцепторными карбонильными группами. В реакции с 1,2-диаминометилбензолом, триэтилортоформиатом, 1,3-диметилбарбитуровая кислота дает спироциклические соединения 79 [92].

рыда

с

Ме^

ЫС(ОЕ1)3 ■

N С

Ме

78

N

Ме

о-

ми2

МИМе

с

79 и

В работе [94] изучены трехкомпонентные конденсации 1,3-диметилбарбитуровой кислоты 78 с гетероциклическим амином 80. Так показано, что реакция 4-(тиазол-2-илдиазенил)-1Н-пиразол-3,5-диамина 80, с 1,3-диметилбарбитуровой кислотой, проходящая при кипячении в триэтилортоформиате, дает соответствующий линейный продукт конденсации 81, который не подвергается внутримолекулярной циклизации в данных условиях.

с

с

с

с

N

с

Л-N

О,

//

Н^

!Н2

Ме

.Л,.

О Ме

^Ме

NH + ЫС(ОБ1)3 / Л,1Ь

N N

АА

HN

У/

Н^

О Ме

NH

81

Таким же образом, на основе ортоформиата, анилинов и циклических шестичленных 1,3-дикетонов 81 более сложного строения получены 3-анилинометилен-2,4-хромандионы, 3-анилинометилен-6-метил-2,3-дигидропиран-2,4-дионы и 3-анилинометилен-1,6-диметил-2,3-дигидропиридин-2,4-дионы 82 [79]:

ЯКЫ2 + ЫС(ОБ1)3

81

82

Х = О,К

С участием триэтилортоформиата и ортопропионата синтезированы производные 83 и 84. Отмечено, что 85 обладают цитотоксическими свойствами [47].

О

N

N

Б

О

О

К

Соединение 83 получают взаимодействием ортоформиата с анилином и К-фенилроданином при повышенной температуре (150° С) [47].

Методом трехкомпонентной конденсации получены не только алкиламинометилен-5-пиразолиноны, но и их тиоаналоги 86 [47]:

Ме

\

Ме.

N

РИ

X

СЯЧОЕ^з

НЧ(Я2Я3)

86

Х = О, Б

Я1 = Н, С9Н5.

N РИ

X

Конденсации с участием ортоэфиров используются для введения одноатомного фрагмента в циклизуемую молекулу [95-115], или для межмолекулярной сшивки аминной функции и метиленактивного атома углерода [6]. Реакция 3Н-фуран-2-оноа 87 с ортоэфиром и амином протекающая в одну стадию в литературе представлена на одном примере [47] был получен единственный представитель 88 по схеме:

/

НзС

НС

о

СбН5КН2/НС(ОЫе)з

о 87

6Н5

Я = Н

о

Соединению 88 была ошибочно приписана /-конфигурация [116-126]. Позднее енаминовые производные 3Н-фуран-2-онов 90 были получены конденсацией 3-формилзамещенных 3Н-фуран-2-онов 89 с анилином [127].

о

89

Я = С5Н11, С6Н13.

о

90

з

2

Н

В данной работе показано, что взаимодействие протонов Н1 и Н2 соответствует локализации протона Н1 у атома азота, и следовательно, 3 существуют в растворе СБС13 преимущественно в енаминной форме. Енаминовые системы можно получать, используя двухкомпонентные конденсации, например, 4-алкоксиметилен-2-фенил-4Н-оксазол-5-он 91 конденсируется с анилином при микроволновом воздействии с образованием 4-диметиламинометилен-2-фенил-4Н-оксазол-5-она 92 [128].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Осипов Александр Константинович, 2019 год

/ 1

1 1 у '1

5 —В— 5 =1 з_ £ $ "Г 23 -•500

Рис. 15. ЯМР -спектр 5-(4-бромфенил)-3-((1Н-1,2,4-триазол-3-

амино)метилиден)-3Н-фуран-2-она 11а в ДМФА ё7.

В ЯМР 13С спектре 5-(4-бромфенил)-3-((1Н-1,2,4-триазол-3-амино) метилиден)-3Н-фуран-2-она 11а в ДМФА ё7, отмечены ключевые сигналы 5, м. д.: 100.1 (3-Би), 100.4 (4- Би), 101.4 (3- Би), 103.2 (4-Би), 137.0 (б-Би), 144.2, 146.7 (б-Би), 157.7(К-С=К), 1б9.4(С=0)., 169,9 (С=0) подтверждающие наличие двух Б/7-таутомерных форм соединения 11а.

■о ■10 -20

I < -Ч-—*—|— -30

но

-и ■60 ■70

«О 11.5 11Л 105 19-0 95 9.0 «5 8-0 7.5 7-0 5-5 6-0 5-5 5.0 4-5 4 0 3-5 3-0 25 2-0 15 1-0 0-5 00

ГС(кд)

Рис. 16. Двумерный спектр гетероядерной корреляции -13С HMQC 5-(4-бромфенил)-3-((1Н-1,2,4-триазол-3-амино)метилиден)-3Н-фуран-2-она 11а в ДМФА ё7.

Ключевые кросс-пики гетероядерной корреляции 1Н -13С HMQC для 11a отмечены для экзоциклического фрагмента при 8.10/136 м.д., С-4 при 7.27/100 м.д., и СН-триазольного фрагмента 8.46/144 м.д.

Синтез 5-(4-бромфенил)-3-((2-аминотиазол)метилиден)-3Н-фуран-2-она 11b так же осуществляется постепенным прибавлением к реакционной смеси 2-аминотиазола, т.к. только при таких условиях возможна конденсация.

о

E-(11b)

о

Z-(11b)

Структура 5-(4-бромфенил)-3-((2-аминотиазол)метилиден)-3Н-фуран-2 -она 11b подтверждена данными ИК и ЯМР спектроскопии. В ИК спектре Синтез 5-(4-бромфенил)-3-((2-аминотиазол)метилиден)-3Н-фуран-2-она 11b присутствуют полосы поглощения NH группы в области 3271-3242 см-1,) присутствуют полосы поглощения лактонного карбонила (1743 см-1) и сложноэфирной функции (1674 см-1).

В ЯМР 1Н спектре 5-(4-бромфенил)-3-((2-аминотиазол)метилиден)-3Н-фуран-2-она 11b в (d-ацетоне) отмечены мультиплеты ароматических протонов в области 7.61-7.69 м.д., имеются сигналы E/Z-изомерных форм: уширенные синглеты экзоциклических протонов при 8.57 м.д., и 8.04 м.д., и сигналы циклических протонов Н-6 дублет при 7.66 м.д., и синглет при 7.32 м.д., сигналы протонов NH группы уширенный синглет при 14.06 м.д., и дублет при 11.42 м.д.

В ЯМР 13С спектре 5-(4-бромфенил)-3-((2-аминотиазол)метилиден)-3Н-фуран-2-она 11b в (d-ацетоне) отмечены сигналы атомов углерода 5, м. д.: 104.7 (3- Fu), 107.6 (4- Fu), 108.5 (4-Fu), 136.9 (6-Fu), 139,3 (6-Fu), 144.5 (5-Fu), 174.5 (С=О).

Синтез 5-фенил-3-((пиридин-2-амино)метилиден)-3Н-фуран-2-она 11c осуществляется в режиме one-pot. Отличительной особенностью конденсации является скорость реакции около 25 минут при кипячении в абсолютизированном изопропиловом спирте.

E-(11c) Z-(11c)

Структура 5-фенил-3-((пиридин-2-амино)метилиден)-3Н-фуран-2-она 11c подтверждена данными ИК и ЯМР спектроскопии. В ИК спектре 5-фенил-3-((пиридин-2-амино)метилиден)-3Н-фуран-2-она 11c присутствуют полосы поглощения NH группы в области (3263-3229 см-1,) присутствуют полосы поглощения лактонного карбонила (1735 см-1) и сложноэфирной функции (1653 см-1).

В ЯМР 1Н спектре 5-фенил-3-((пиридин-2-амино)метилиден)-3Н-фуран-2-она 11с в (DMSO d7) отмечены мультиплеты ароматических протонов в области 7.51-7.65 м.д., дублеты экзоциклических протонов в положении Н-6 при 8.57 м.д., и 8.37 м.д., сигналы циклических протонов дублет при 7.13 м.д., и синглет при 7.00 м.д., дублеты протонов NH группы при 10.91 м.д., и 10.38 м.д.

В ЯМР 13C спектре 5-фенил-3-((пиридин-2-амино)метилиден)-3Н-фуран-2-она 11с в (DMSO d7) отмечены ключевые сигналы атомов углерода 5, м. д.: 100.3 (4-Fu), 101.3(3-Fu), 102.0 (3-Fu), 104.2 (4-Fu), 112.1 (Py), 119.4 (Py), 133.7 (Py), 146.2 (5-Fu), 146.5 (Py), 148.7 (6-Fu), 150.8 (Py), 170.1 (C=O).

Синтез 5-фенил-3-((3-гидроксипиридин-2-амино)метилиден)-3Н-

фуран-2-она 11d осуществляется в режиме one-pot. Отличительной особенностью конденсации является значительная скорость реакции около 5 минут при кипячении в абсолютизированном изопропиловом спирте, что

связано с электронодонорным влиянием гидроксильной группы в 3-ем положении пиридинового кольца на увеличение нуклеофильных свойств аминогруппы.

Структура 5-фенил-3-((3-гидроксипиридин-2-амино)метилиден)-3Н-фуран-2-она 11d подтверждена данными ИК и ЯМР спектроскопии. В ИК спектре 5-фенил-3-((3-гидроксипиридин-2-амино)метилиден)-3Н-фуран-2-она 11d присутствуют полосы поглощения NH группы в области (3264-3240 см-1,) присутствуют полосы поглощения лактонного карбонила (1748 см-1) и сложноэфирной функции (1683 см-1).

В ЯМР 1Н спектре 5-фенил-3-((3-гидроксипиридин-2-амино)метилиден)-3Н-фуран-2-она 11d в (DMSO d7) отмечены мультиплеты ароматических протонов в области 7.53-8.60 м.д., дублет экзоциклического при 8.57 м.д., и циклического протона при 7.02 м.д., дублет протона NH группы смещен в область слабого поля при 10.39 м.д. Продукт 11d существует в растворе (DMSO d7) в Z-форме, присутствие Е-конформера не обнаружено. Эта особенность вызвана, вероятно, дополнительными внутримолекулярными взаимодействиями между протоном ОН-группы, протоном NH-группы и атомом кислорода фуранонового кольца.

В ЯМР 13С спектре 5-фенил-3-((3-гидроксипиридин-2-амино)метилиден)-3Н-фуран-2-она 11d в (DMSO d7) отмечены ключевые сигналы атомов углерода 5, м. д.: 101.2 (3-Fu), 104.3 (4-Fu), 141.0 (C-OH), 146.2 (6-Fu), 155.2, 170.1 (C=O).

Представляет интерес использование в качестве аминокомпоненты гидразида изоникотиновой кислоты, являющегося противотуберкулезным препаратом. Синтез 2-оксо-5-фенилфуран-3-(2Н)-илиден)метил)гидразида

1c

Z-(11 d)

изоникотиновой кислоты 11е осуществляется постепенным прибавлением к реакционной смеси гидразида изоникотиновой кислоты.

O

+ CH(OEt)3 +

1c

isopropyl alcohol

82 °C

N

O

HN

^NH /

Ph ~o

E-(11e)

O

рДЛо

O

Z-(11e)

N

Структура 2-оксо-5-фенилфуран-3-(2Н)-илиден)метил)гидразида изоникотиновой кислоты 11e подтверждена данными ИК и ЯМР спектроскопии. В ИК спектре 2-оксо-5-фенилфуран-3-(2Н)-илиден)метил)гидразида изоникотиновой кислоты 11e присутствуют полосы поглощения NH группы в области (3256-3230 см-1,) присутствуют полосы поглощения лактонного карбонила (1740 см-1) и сложноэфирной функции (1661 см-1).

В ЯМР 1Н спектре 2-оксо-5-фенилфуран-3-(2Н)-илиден)метил)гидразида изоникотиновой кислоты 11e в (d-ацетоне) отмечены мультиплеты ароматических протонов в области 7.81-8.50 м.д., дублеты экзоциклических протонов Н-6 при 8.52 м.д., и 8.55 м.д., сигналы циклических протонов синглет при 7.14 м.д., и 7.20 м.д., дублеты протонов NH групп при 12.59 м.д., и 10.39 м.д.

В ЯМР 13C спектре 2-оксо-5-фенилфуран-3-(2Н)-илиден)метил)гидразида изоникотиновой кислоты 11e в (d-ацетоне) отмечены ключевые сигналы атомов углерода 5, м. д.: 110.3 (4-Fu), 98.3(3-Fu), 97.4 (3-Fu), 110.2 (4-Fu), 150.1 (Py), 149.4 (Py), 120.1, 125.7, 128.6, 122.5(Py), 123.7 (Py), 146.2 (5-Fu), 146.5 (Py), 148.7 (6-Fu), 150.8 (Py), 169.7 (C=O).

Таким образом, при использовании аминов гетероциклических рядов реакция образования продуктов 11a-f осуществляется в режиме one-pot и протекает через первоначальное образование 3-этоксиметиленовых производных 3Н-фуран-2-онов. Гетероциклический амин реагирует по

наиболее электрофильному атому углерода метилиденового фрагмента с образованием смеси Е/7-изомеров соедиенений 11а-:Г, соотношение которых определяется природой гетероциклического фрагмента. На основе данных ЯМР спектроскопии сделано заключение о выделении соедиенений 11а-Г в виде смеси Е/7-изомеров формы, соотношение которых представлены в таблице 3.

Таблица 3. Соотношение между (2)- и (Е)-изомерами соединений 11 а-Г

ДМСО d6

Соед-е Е(11) г(11)

а 0.58 0.42

Ь 0.84 0.16

с 0.84 0.16

а - 1.00

е 0.81 0.19

Г 0.82 0.18

2.1.3. Трехкомпонентные конденсации 5-замещенных 3Н-фуран-2-онов с триэтилортоформиатом и гуанидинами.

Для конструирования фуропиримидиновых структур была изучена трехкомпонентная конденсация 5-арил-3Н-фуран-2-онов с различными азот содержащими нуклеофильными агентами (гуанидином, замещенными гуанидинами).

Нами разработанны условия и проведены многокомпонентные реакции, протекающие в одну стадию с гуанидинами и 5-арил-3Н-фуран-2-онами, содержащии активированное метиленовое звено. Реакция 5-арил-3Н-фуран-2-она с триэтилформиатом и карбонатом гуанидина проводилась в 1,4-диоксане, с добавлением каталитического количества пиперидина при нагревании до 80°С.

___/ V I \ - 1,4-аюкап

* подвоз - 2С03 1400^

1а-с 12

13a 1a, Ar = Ph ; 13Ь 1Ь, Ar =р-Вг-0еН4 13с 1с, Ar = Tol.

13а-с

Взаимодействие 5-арил-3Н-фуран-2-онов 1а-с с триэтилформиатом и гуанидином протекает по схеме каскадной гетероциклизации. Первоначально идет конденсация исследуемых соединений с триэтилформиатом с образованием 3-этоксиметилен-3Н-фуран-2-онов, которые далее взаимодействуют с гуанидином (путь А). Нельзя было исключить и другое направление взаимодействия — первоначальное образование продуктов конденсации ортоэфира с гуанидином, которые далее вступают в конденсацию с фуранонами 1. Любая из последовательностей приводит к интермедиату, содержащему в своей структуре бифункциональное енаминное звено -N-0=0-, амино и имино группы. Образование соединений 13а-с осуществляется за счет атаки последних на атом углерода карбонильной группы фуран-2-оновой системы.

13а-с

Структура 5-арил-фуро[2,3-ё]пиримидин-2-аминов 13а-с

подтверждена данными ИК и ЯМР спектроскопии. В ИК спектре 5-арил-фуро[2,3-ё]пиримидин-2-аминов 13а-с присутствуют полосы поглощения аминогруппы в области (3348-3289 см-1 ) и имеются плоскостные колебания связи С=К в гетеросистеме в области (1517-1510 см-1).

В ЯМР спектре 5-арил-фуро[2,3-ё]пиримидин-2-аминов 13а-с в (БМСО ё6) отмечены мультиплеты ароматических протонов в области 7.018.18 м.д., синглет протонов С-6 в области 8.66-8.97 м.д., синглеты протонов аминогруппы в области 9.24-9.27 м.д.

В ЯМР 13С спектре 5-арил-фуро[2,3-ё]пиримидин-2-аминов 13а-с в (БМСО ё6) отмечены ключевые сигналы атомов углерода 5, м. д.: 104.3 (4-Би), 110.1(3-Ри), 126.3, 126.7, 130.6, 130.9. 131.4, 149.8 (С=К), 154.4 (С-О), 161.7 (С-№), 168.5 (О-С-К).

Полученные данные подтверждают предполагаемую структуру соединения 13.

В развитии этого направления была осуществлена конденсация 5-(4-бромфенил)-3Н-фуран-2-она 1а с производным 2-гуанидинбензомидазолом 14.

Использование 2-гуанидинбензомидазола, имеющего несколько реакционных центров, позволило надеяться на получение сложно построенных гетероциклических ансамблей.

Реакция 5-(4-бромфенил)-3Н-фуран-2-она с триэтилформиатом и 2-гуанидинбензомидазолом 14 проводилась в 1,4-диоксане при нагревании до 80°С.

:0 + НС(0ЫЕ1)3

1,4-dioksan

80 С, 1Ь

14

НМ

Н

Вг

В изученных условиях, малом времени проведения процесса, наиболее вероятным, представляется образование производных арилметилиден-3Н-фуран-2-онов, вследствии наличия длинной цепи сопряжения, которая стабилизирует нециклическую форму соединения 15.

бромфенил)метилиден)метил)амин-3Н-фуран-2-она 15 присутствуют полосы поглощения сложноэфирной функции (1244 см-1), ЫИ-группы в области (3260-3129 см-1) и имеются плоскостные колебания связи С=Ы в гетеросистеме при (1625 см-1).

В ЯМР 1Н спектре 1-(1И-бензо[ё]имидазол-2-ил)-3-(5-(4-бромфенил)метилиден)метил)амин-3Н-фуран-2-она 15 в (БМСО ё6) отмечены мультиплеты ароматических протонов в области 7.01-7.18 м.д., синглеты экзоциклического при 7.36 м.д., и циклических протонов при 7.23 м.д., синглеты протонов ЫИ-группы при 9.21 м.д.

В ЯМР 13С спектре 1-(1И-бензо[ё]имидазол-2-ил)-3-(5-(4-бромфенил)метилиден)метил)амин-3Н-фуран-2-она 15 в (БМСО ё6) отмечены ключевые сигналы атомов углерода 5, м. д.: 110.3 (4-Би), 107.5(3-Би), 125.3, 125.7, 128.6, 128.9. 130.4, 139.7 (6-Би), 149.8 (С=К), 154.4 (С-О), 155.3 (ИЫ-С-Щ), 161.7 (С-№), 168.5 (О-С-Ы), 172.2 (С=О). Полученные данные подтверждают структуру соединения 15.

В ИК спектре 1-(1И-бензо[ё]имидазол-2-ил)-3-(5-(4-

2.1.4. Синтез 2-(Ш-бензо[^имидазол-2-амино)-4-((5-(4-бромфенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила.

С целью создания гибридных структур, сочетающих в своем составе различные гетероциклические фрагменты, нами в четырехкомпонентную реакцию была введена вторая метиленовая компонента (малононитрил), что дало возможным проведение реакции с получением нового полигетероциклического соединения 16.

Четырехкомпонентная реакция 5-бромфенил-3Н-фуран-2-она 1с с солянокислым 2-гуанидинбензомидазолом, малононитрилом и

триэтилформиатом приводит к получению 2-(1Н-бензо[ё]имидазол-2-амино)-4-((5-(4-бромфенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила 16. Конденсация идет при постепенном прибавлении в течении 1 часа 5-бромфенил-3Н-фуран-2-она к реакционной смеси, состоящей из 2-гуанидинбензомидазола, малононитрила, триэтилортоформиата, взятых в эквимольном соотношении.

Вероятно, реакция идет через образование 4-амино-5-цианопиримидина 15, который вступает в конденсацию с 5-бромфенил-3Н-фуран-2-оном и триэтилортоформиатом в роли амина с образованием 2-(1Н-бензо[ё]имидазол-2-амино)-4-((5-(4-бромфенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)метиламино)пиримидин-5 -карбонитрила 16.

Вг

N-С

ЫИ2 /

CN

ЫС(ОЕЦ3

гС"

N4

N4,

CN

15

Структура 2-(Ш-бензо[<1]имидазол-2-амино)-4-((5-(4-бромфенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила 16 подтверждена данными ИК и ЯМР спектроскопии. В ИК спектре 2-(1Н-бензо[ё]имидазол-2-амино)-4-((5-(4-бромфенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила 16 присутствуют полосы поглощения КН группы в области (3233-3213 см-1,) присутствует полоса поглощения С=К группы (2159 см-1), присутствуют полосы поглощения лактонного карбонила (1739 см-1) и сложноэфирной функции (1695 см-1).

В ЯМР 1Н спектре 2-(Ш-бензо[ё]имидазол-2-амино)-4-((5-(4-бромфенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила 16 в (БМСО <5) отмечены сигналы ароматических протонов в области 7.81-8.50 м.д., синглеты экзоциклического при 8.92 м.д., и циклических протонов при 7.23 м.д., синглет протона КН группы смещен в область слабого поля при 10.65 м.д.

В ЯМР 13С спектре 2-(Ш-бензо[ё]имидазол-2-амино)-4-((5-(4-бромфенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)метиламино)пиримидин-5-карбонитрила 16 в (БМСО отмечены ключевые сигналы атомов углерода 5, м. д.: 88.66 пиримидинового цикла, 112.2 (4-Би), 104.5(3-Ри), 115.3 (С=К), сигнал имидазольных атомов при 135.7 (С=С), приримидинового цикла 159.6 (С=К), 162.4 (С=К), 171.2 (С=О).

Использование тиомочевины в качестве реагента в четырехкомпонентной конденсации с 5-бромфенил-3Н-фуран-2-оном, триэтилортоформиатом и малононитрилом, позволило разработать

N

N

эффективный способ синтеза производных ариламинометилен-3Н-фурна-2-онов, содержащих пиримидиновый цикл.

H2N

17-(Е)

17-(Z)

Конденсация идет через образование 2-меркапто-4,6-диаминопиримидина, который в роли амина реагирует с 5-бромфенил-3Н-фуран-2-оном 1с и триэтилортоформиатом по известному механизму.

isopгopyl alcohol

82 0C

17-(Б)

17-(г)

Структура 5-(4-бромфенил)-3-((6-амино-2-меркаптопиримидин)-4-амино))метилиден)-3Н-фуран-2-она 17 подтверждена данными ИК и ЯМР спектроскопии. В ИК спектре 5-(4-бромфенил)-3-((6-амино-2-меркаптопиримидин)-4-амино))метилиден)-3Н-фуран-2-она 17 присутствуют полосы поглощения КИ группы в области (3230-3210 см-1), присутствует полоса поглощения меркатро группы БИ при (2665см-1), присутствуют полосы поглощения лактонного карбонила (1758 см-1) и сложноэфирной функции (1680 см-1).

В ЯМР 1Н спектре 5-(4-бромфенил)-3-((6-амино-2-меркаптопиримидин)-4-амино))метилиден)-3Н-фуран-2-она 17 в (БМСО

O

S

10

ё6) отмечены сигналы ароматических протонов в области 7.82-8.48 м.д., синглеты экзоциклического протона Е-изомера при 8.62 м.д., и 7-изомера при 9.24 м.д., синглеты циклических протонов при 7.16 м.д., и 7.26 м.д., имеется дублет протона КИ при 10.30 м.д., и 11.23 м.д., присутствует характеристичный синглет протона меркапто группы БИ при 2.79 м.д., отмечен синглет протонов КИ2 группы при 2.25 м.д. Соотношение изомеров 5-(4-бромфенил)-3-((6-амино-2-меркаптопиримидин)-4-амино))метилиден)-3Н-фуран-2-она Е-(17) Ь Z-(17) исходя из данных ЯМР Н1 спектроскопии составляет Е-(0.8) : 7-(0.2).

В ЯМР 13С спектре 5-(4-бромфенил)-3-((6-амино-2-меркаптопиримидин)-4-амино))метилиден)-3Н-фуран-2-она 17 в (БМСО ё6) отмечены ключевые сигналы атомов углерода 5, м. д.: 79.59 пиримидинового цикла, 100.2 (3-Би), 112 (4-Би), 110.4 (4-Би), 137.8 (6-Би), 140.3 (6-Би), сигнал пиримидинового атома углерода при 155.7 (С=К), приримидин 165.2 (С-№), 171.2 (С=О), пиримидин 179.3 (С-БИ).

2.1.5. Перегруппировка ариламинометилен-3Н-фуран-2-онов в условиях

кислотного катализа.

Ранее [148] установлено, что арилметилиденовые производные 3Н-фуран-2-онов и 3-арилгидразон-3Н-фуран-2-оны в условиях кислотного катализа способны к внутримолекулярным перегруппировкам, приводящих к производным дигидрохинолина.

Показано, что ариламинометиленовые производные 3Н-фуран-2-онов способны претерпевать трансформацию в условиях кислотного катализа.

Синтез 3-(2-(арил)-2-гидроксифенил)-5-гидрокси-2,3-дигидрохинолин-4 (1Н)-она 18а,Ь проводят кипячением соедиенений 5а-Ь в ледяной уксусной

кислоте в присутствии каталитических количеств концентрированной соляной кислоты.

5е-Т

18а 5е, Я = Вг; 18Ь 5£ Я = Н.

18а-Ь

Перегруппировка, вероятно, первоначально протекает через раскрытие фуранонового кольца, осуществляемое в условиях протонирования под действием сильной кислоты, приводит к образованию интермедиата, который далее атакует активированное о-положение ароматического кольца, что приводит к образованию пиридоновой системы. Участие фенильного заметителя в положении С-5 (путь Ь) является менее вероятным процессом.

В ИК спектрах 3-(2-(арил)-2-гидроксифенил)-5-гидрокси-2,3-дигидрохинолин-4-(1Н)-онов 18а,Ь присутствуют полосы поглощения КИ группы в области (3242-3214 см-1,) присутствуют полосы поглощения карбонильной группы (1736-1740 см-1).

В ЯМР 1Н спектрах 3-(2-(арил)-2-гидроксифенил)-5-гидрокси-2,3-дигидрохинолин-4-(1Н)-онов 18а,Ь в (ё-ацетоне) отмечены мультиплеты ароматических протонов в области 7.81-8.23 м.д., синглеты метиленового

к

к

о

звена в области 2.84-3.11 м.д., уширенный синглет винильных протонв в области 8.12-8.22 м.д., синглет ЫИ-протона при 12.56 м.д., и синглеты ОН-протонов в области 11.45-11.64 м.д.

В ЯМР 13С спектре 3-(2-(4-бромфенил)-2-гидроксифенил)-5-гидрокси-2,3-дигидрохинолин-4-(1Н)-она 18а в (ё-ацетоне) отмечены ключевые сигналы атомов углерода 5, м. д.: метиленового звена при 39 (СИ2), карбонильной группы 190 (С=О), карбонильной группы хинолинового фрагмента молекулы 184.2 (С=О), 163.0 (С-ОИ).

Изменение условий проведения процесса, использование смеси уксусной кислоты с уксусным ангидридом (в отсутствии сильной минеральной кислоты), в реакции с ариламинометилен-3Н-фуран-2-онами приводит к изменению направления реакции. В указанных условиях осуществляется ацилирование соединения 5е по ЫИ-группе с образованием 3-((5-(4-бромфенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)метил-3-гидроксифенилацетамида 19 с выходом 47%.

Структура 3-((5-(4-бромфенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)метил-3-гидроксифенилацетамида 19 подтверждена данными ИК и ЯМР 1Н спектроскопии. В ИК спектре 3-((5-(4-бромфенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)метил-3-гидроксифенилацетамида 19 присутствуют полосы поглощения лактонного карбонила (1734 см-1), СН3 - группы при (1731 см-1) и сложноэфирной функции (1682 см-1).

В ЯМР 1Н спектре 3-((5-(4-бромфенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)метил-3-гидроксифенилацетамида 19 в (ё-ацетоне) отмечены сигналы ароматических протонов в области 7.81-8.23 м.д., синглеты

экзоциклического при 8.79 м.д., и циклических протонов при 7.12 м.д., синглет СН3 группы при 2.12 м.д.

В ЯМР 13С спектре 3-((5-(4-бромфенил)-2-оксофуран-3(2Н)-илиден)метил-3-гидроксифенилацетамида 19 в (ё-ацетоне) отмечены ключевые сигналы атомов углерода 5, м. д.: 27 (СИ3), 102.2 (3-Би), 105.2 (4-Би), 143.0 (С-ОИ), 147.2 (6-Би), 171.2 (С=0), 173 (С=0).

2.1.6. Реакции 3-ариламинометилиден-3Н-фуран-2-онов с аммиаком.

В молекуле ариламинометилиден-3Н-фуран-2-онов содержится два неэквивалентных электрофильных центра, метилиденовый атом углерода и атом с карбонильной группой, способные реагировать с нуклеофильными агентами. Направление реакции будет определяться их доступностью и природой нуклеофильного реагента.

Известно, что [149] аминометилиденовые производные способны учавствовать в реакциях переаминирования под действием сильных нуклеофилов. С целью получения структур, содержащих нуклеофильную аминогруппу, изучаемые соединения 5а-Ь были обработаны раствором аммиака в ацетоне под действием ультразвука мощностью 50 ватт в течении 10 минут. В результате были получены 5-(арил)-3-((4-нитрофениламино)метилен)-1Н-пирол-2(3Н)-оны 20а-Ь.

В изученных условиях первоначально осуществляется нуклеофильная атака атома азота аммиака по атому углерода карбонильной группы

5Ь,5в

Н

20а-Ь

20а 5Ь, Аг = р-Вг-С6Н4; 20Ь 5д, Аг = РЬ.

фуранового цикла, с раскрытием соответствующего цикла, последующей дегидратацией и образованием мажорных Ы-гетероаналогов 5-(арил)-3-((4-нитрофениламино)метилиден)-1Н-пирол-2(3Н)-онов 20а-Ь. Продукт реакции переаминирования в изучаемых условиях не обнаруживается.

В ИК спектрах 5-(арил)-3-((4-нитрофениламино)метилиден)-1Н-пирол-2(3Н)-онов 20а-Ь присутствуют полосы поглощения ЫИ группы в области (3240-3212 см-1,) присутствуют полосы поглощения карбонильной группы (1731 см-1).

В ЯМР 1Н спектрах 5-(арил)-3-((4-нитрофениламино)метилиден)-1Н-пирол-2(3Н)-онов 20а-Ь в (ё-ацетоне) отмечены мультиплеты ароматических протонов в области 7.81-8.23 м.д., синглеты экзоциклических протонов в области 8.64-8.79 м.д., и циклических протонов в области 6.97- 7.15 м.д.

В ЯМР 13С спектре 5-(4-бромфенил)-3-((4-

нитрофениламино)метилиден)-1Н-пирол-2(3Н)-онов 20а в (ё-ацетоне) отмечены ключевые сигналы атомов углерода 5, м. д.: 98.3 (3-Би), 100.9 (4-Fu), сигнал пиридинового атома углерода 138.4 (С-ЫИ), нитрофенильного заместителя 144.4 (С-Ш2), 146,1 (6-Би), 170.3 (С=О).

2.1.7. Способность енаминовых производных 3 #-фуран-2-онов к

комплексообразованию.

Синтез комплекса 22 проводят реакцией 5-бромфенил-3-((3-гидроксипиридин-2-амино)метилиден)-3Н-фуран-2-она 11d ацетатом цинка в избытке ацетонитрила при воздействии ультразвука мощностью 50 Ват в течении 10 минут для лучшего растворения реагентов.

Структура цинкового комплекса [5-бромфенил-3-((3-гидроксипиридин-2-амино)метилиден)-3Н-фуран-2-онцинк]ацил 22 подтверждена данными ИК и ЯМР спектроскопии. В ИК спектре [5-бромфенил-3-((3-

присутствуют смещенные полосы поглощения лактонного карбонила (1798 см-1) и сложноэфирной функции (1699 см-1).

В ЯМР 1Н спектре [5-бромфенил-3-((3-гидроксипиридин-2-амино)метилиден)-3Н-фуран-2-онцинк]ацетате 22 в (БМСО ё6) отмечены сигналы ароматических протонов в области 6.82-7.49 м.д., синглет экзоциклического С-6 протона при 9.10 м.д., и протона Н-4-Би при 6.89 м.д., синглет ОН- протона при 11.96 м.д., синглет протонов метильной группы ацильного лиганда при 2.27 м.д.

гидроксипиридин-2-амино)метилиден) -3Н-фуран-2-онцинк] ацил

22

Т XV 1> т - "Л

1(8)

г [7 ц

11 11 89] и] 1

Е« Е

У ■Ш 1|

3 ®

Рис. 17. ЯМР - спектр комплекса [5-бромфенил-3-((3-гидроксипиридин-2-амино)метилиден)-3Н-фуран-2-онцинк]ацил 22 в БМБО ё6.

Так же структура полученного комплекса подтверждена данными рентгенофлуоресцентной спектроскопии. Соединение 22 содержит 16% цинка, что прекрасно соответствует расчету 16.20% и подтверждает правильность предположений о предполагаемой структуре комплекса.

Полученный ярко красный комплекс 22 способен к обмену лигандов, например, при облучении ультразвуком или при комнатной температуре реагирует с гидразидом изоникотиновой кислоты с образованием ярко-желтого соединения 23.

-о

Вг

ОАс

О

22

СЫ3СК

И2М

Структура комплекса [5-бромфенил-3-((3-гидроксипиридин-2-

амино)метилиден)-3Н-фуран-2-онцинк]гидразидаизоникотиновой кислоты 23 подтверждена данными ИК и ЯМР спектроскопии. В ИК спектре комплекса 23 имеются полосы поглощения КИ2-группы в области (3272-3264 см-1) присутствуют смещенные полосы поглощения лактонного карбонила

2

О

N

(1798 см-1), так же имеются полосы поглощения карбонила гидразида изоникотиновой кислоты (1628 см-1) и сложноэфирной функции (1709 см-1).

В ЯМР 1Н спектре [5-бромфенил-3-((3-гидроксипиридин-2-амино)метилиден)-3Н-фуран-2-онцинк]гидразидаизоникотиновой кислоты 23 в БМБО ё6 отмечены мультиплеты ароматических протонов в области 6.817.50 м.д., синглеты протона в положении С-6 при 8.78 м.д., протонов Н-4-Би при 6.88 м.д., уширенный синглет ОН-протона при 10.99 м.д., отмечен синглет КН-потона гидразидной группы при 6.77 м.д., и синглет протонов № -группы при 4.24 м.д.

Способность соедиения 22 к комплексообразованию подверждает выше приведенные данные о Б/7-изомерии, т.к выделены и охарактеризованы продукты 22 и 23 в 7-форме.

2.1.8. Тионирование енаминовых производных 3#-фуран-2-онов

реагентом Лавессона.

Введение атома серы в енаминовые производные 3Н-фуран-2-оны интересно не только с синтетической точки зрения, но и с биологической, т.к. в большинстве изученных случаев, введение серы в гетероциклические структуры существенно изменяет и расширяет спектр их биологической активности. Нами было осуществлено тионирование ариламинометилен-3Н-фуран-2-онов селективным тионирующим реагентом Лавессона при кипячении в эквимолярном соотношении 1:1 в абсолютном бензоле.

, , / \ С6Н6

5а-ё 24

11а-с

Б-(25а^)

С1

25а 5а, Р=Н;

Р,= 1

-.= 1

25а 11Ь, Р=р-ВгС6Н4;

25с11а, Р=р-ВгСбН4; Р,= ^к ; 25Г 11с1, Р=р-ВгС6Н4;

Z-(25a-f)

Структура 5-арил-3 -((гетариламино)метилиден)фуран-2(3Н)-тионов 25а-Г подтверждена данными ИК и ЯМР спектроскопии. В ИК спектре 5-арил-3-((гетариламино)метилиден)фуран-2(3Н)-тионов 25а-Г присутствуют полосы поглощения КН группы в области (3264-3243 см-1) присутствуюет полосы поглощения тионного карбонила в области (1028-1019см-1).

В ЯМР 1Н спектре 5-арил-3-((гетариламино)метилиден)фуран-2(3Н)-тионов 25а-Г в (БМБО ё6) отмечены мультиплеты ароматических протонов в области 7.27-7.75 м.д., дублеты экзоциклических Н-6 протонов в области 8.02-8.99 м.д., синглеты циклических Н-4 протонов в области 6.81-7.32 м.д., дублеты протонов КН группы при 11.12-13.14 м.д.

Рис. 18. ЯМР 1Н -спектр 5-фенил-3-((3,5-

дихлорфениламино)метилиден)фуран-2 (3Н) -тиона 25а в БМБО ёб.

n

В ЯМР 13С спектре 5-фенил-3-((3,5-дихлорфениламино)метилиден) фуран-2(3Н)-тиона 25а в БМБО ё6 отмечены сигналы атомом углерода 5, м. д.: 100.6 (4- Би), 101.4 (4- Би), 102.6, 115.3, 121.8, 124.8, 125.9, 128.5, 132.4, 135.4, 137.2, 143.1 (6-Би), 146.6 (6-Би), 190.68 (С=Б), 199.45 (С=Б).

■160 170 ■180 ■190 ■200 ■510 220

98765432 10-1

И (мд)

Рис. 19. Спектр гетероядерной корреляции НМВС 5-фенил-3-((3,5-дихлорфениламино)метилиден)фуран-2(3Н)-тиона 25а в БМБО ё6.

Подробные физико-химические характеристики и данные спектров приведены в главе 3.

Ключевые гетероядерные сигналы (6,95/190,68) и (7,22/199,45)

доказывают наличие С=Б тионной группы в 5-фенил-3-((3,5-дихлорфениламино)метилиден)фуран-2(3Н)-тиона 25а.

Таблица 4. Соотношение между (2)- и (Е)-изомерами соединений 25а^

ДМСО й6

Соед-ед Е- 25 Z-25

а 0.60 0.40

Ь 0.85 0.15

с 0.74 0.26

а 0.67 0.27

е 0.86 0.14

f 0.61 0.39

<

<7.22,199,45^.

Аналогично ариламинометилиден-3H-фуран-2-онам 5а-1 для гетариламинометилиден-3Н-фуран-2-тионов 25а-1 существует обратимая таутомерия переходных форм С и D, которые находятся в равновесии с енаминтионами E-25 и Z-25. Так же положение Е/2- равновесия, и вероятность обнаружения таутомерных форм спектральными методами в растворе определяются в основном эффектами сольватации.

Р1

/

Е-(25)

г-(25)

У всех полученных енаминтионов 25а-1 полосы поглощения тионной группы фуранонового кольца находятся в области 1028-1019см-1, что исключает форму С, поэтому указанные соединения существуют в енаминтионной форме 25.

Схему процесса можно представить так, что при кипячении реакционной смеси происходит раскрытие центрального четырехчленного дитиадифосфетанового цикла с образованием двух частиц тиофосфенилида. Как видно из схемы, реагент Лавессона находится в равновесии с более реакционноспособным дитиофосфинилидом 24а,24Ь. Взаимодействие 24Ь с карбонильной группой гетарилметилен-3Н-фуран-2-оном приводит к образованию промежуточного циклического тиаоксафосфетана. При последующем разложении последнего образуется продукт 25.

N

Р

К

С

Р

Р

о

Р

H3CO

л /^\~h3co4 И5

24b

На основании совокупности спектральных данных (спектров ИК, ЯМР !Н, ЯМР 13С, экспериментов COSY, !Н13С HMQC, !Н13С HMBC,

NOESY) и рентгеноструктурного анализа установлено, что продуктами реакций является смесь Z-, E- изомеров 5-арил-3((арил(гетарил)метилиден))-3Н-фуран-2-тионов Е-(25) и Z-(25). Показано, что соотношение конфигурационных изомеров E-(25) и Z-(25) зависит от стерических особенностей, влияния ароматического и гетероароматического фрагмента.

Строение полученных соединений 25а-Г подтверждена данными РСА на примере, 5-фенил-3-((3,5-дихлорфениламино)метилиден)фуран-2(3Н)-тиона 25а. Подходящий кристалл был выращен медленным охлаждением насыщенного раствора соединения 25а в бензоле. Кристалл соединения 25а (брутто-формула C17H11CI2NOS, M = 348.23) красный, имел размеры 0.8 x 0.3 x 0.3 мм3. Рис.20.

S

Рис. 20. Общий вид соединения 25а в представлении атомов тепловыми эллипсоидами (р = 50%).

Практически вся молекула лежит в одной плоскости за счет длинной цепи сопряжения. Бензольное кольцо в положении С-5 незначительно отклоняется от плоскости фурантионового цикла (значение соответствующего торсионного угла С10-С11-С14-О1 составляет 1.9°). Угол между плоскостями, в которых лежат 3,5-дихлорфенильное и фурантионовое кольца, составляет 10.23° (торсионный угол С19-С20-Ш-С12 принимает значение 177.87°), что меньше, чем в кислородном аналоге - соединении 5а. Упаковка молекул в кристалле отличается от таковой для соединения 5а. Молекулы, аналогично упаковке соединения 5а, ориентированы «голова к хвосту», однако более выраженная их планарность и относительно небольшое расстояние между плоскостями колец позволяет предположить существование дополнительного нековалентного связывания по типу стекинга. Плоскости, в которых лежат 3,5-дихлорфенильное кольцо одной молекулы и фенильный заместитель другой молекулы, не строго параллельны, угол между ними составляет 9.00°, что соответствует условиям, при которых могут проявляться п-п стекинговые взаимодействия.

В молекуле имеется внутримолекулярная водородная связь между атомом серы и атомом водорода при ЫИ группе, длина которой составляет 2.39 А, что служит предпосылкой для стабилизации в кристаллическом

состоянии /-формы.

Таким образом, более выраженная новая планарность молекулы может быть объяснена появлением дополнительных нековалентных взаимодействий, отсутствующих в замещённом фураноне 5а.

2.1.9. Алкилирование 5-арил-3-((арилгетарилфениламино)метилиден)фуран-2(3Н)-тионов.

Впервые осуществлено алкилирование 5-арил-3-

((арилгетарилфениламино)метилиден)фуран-2(3Н)-тионов 25а-Ь в мягких условиях. Отличительной особенностью реакции присоединения является значительная скорость реакции (5-15 минут) при облучении ультразвуком при 20оС в этиловом спирте.

о

25а-Ь

Вг—К3

26

КОИ/ЕЮЫ

5-10 °С

К

28а 25а, 28Ь 25Ь, 28с 25а, 28а 25а, 28е 25а,

К! = Н; К1= Вг; «1= Н; К.,= Вг; К, =Н;

Н2=3,5-С12-С6Н3; К2=3,б-С12-С6Нз; К2=3,5-С12-С6Нз; К.2=р-Ы02-С6Нз; К2= ^Н^СН^;

И3= (СН2СН=СН2);

(СН2СН=СН2); Р?= (СН2С00Б1); И3= (СН2СН=СН2); И3= (СН2СН=СН2).

Алкилирование (гетариламино)метилиден-3Н-фуран-2-тионов

происходит по атому серы, что обусловлено ее более высокой нуклеофильностью. Нами разработан метод однореакторного синтеза (и) соединений 28а-е. Сущность метода заключается во взаимодействии (гетариламино)метилиден-3Н-фуран-2-тионов 25а-Ь с щелочью, при котором образуется Б-натриевая соль тиона 27. Затем к реакционной смеси добавляются алкилирующие реагенты 26, продукты алкилирования 28а-е выпадают в осадок с выходами до 69%.

Структура 5-арил-3-(гетариламино)метилиден)фуран-2(3Н)-2-

алкилтионов 28а-е подтверждена данными ИК и ЯМР спектроскопии. В

Б

К

ИК спектре 5-арил-3-((гетариламино)метилиден)фуран-2(3Н)-2-алкилтионов 28а-е присутствуют полосы поглощения C-S (1252 см-1).

В ЯМР 1Н спектре 5-арил-3-(гетариламино)метилиден)фуран-2(3Н)-2-алкилтионов 28а-е в (DMSO d6) отмечены мультиплеты ароматических протонов в области 7.81-8.56 м.д., синглеты протонов в положении С-6 при 8.59-8.69 м.д., сигналы C-4 протонов в области 7.17-7.37 м.д.

РЯОТОМ _01

(

/ / / 1 / / /

1

.д! 1

и т § Т4 т г 1 ■т й V и 1

12.0 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0

11 (мд)

Рис.21. ЯМР1Н-спектр 5-фенил-3-((3,5-дихлорфениламино)метилиден)фуран-2 (3Н)-2-аллилтиона 28а в DMSO <¿6.

В ЯМР 13С спектре 5-фенил-3-((3,5-дихлорфениламино)метилиен)фуран-2 (3Н)-2-аллилтиона 28а в (DMSO ¿6) отмечены ключевые сигналы атомов углерода 5, м. д.: метиленовое звено аллила 38.6 (СН2), 118.3 (=СН2), 134.2, 115.6 (4- Би), 123.6 (3-Би), 150.6 (6-Би), 165.6 (C-S).

Более точное доказательство структуры соединений 28, образование внутримолекулярных взаимодействий, было получено с привлечением данных рентгеноструктурного анализа.

Кристалл был выращен медленным охлаждением насыщенного раствора соединения 28 в бензоле. Кристалл соединения 28 (брутто-формула C2oHl5Cl2NOS, М = 388.29) светло-желтый, имел размеры 0.240 х 0.180 х 0.150 мм3. Структура молекулы и нумерация атомов в ней показаны на (рис. 22).

Структура полученных продуктов 28а-Г подтверждена данными РСА на примере, 5-фенил-3 -((3,5 - дихлорфениламино)метилиден)фуран-2 (3 Н)-2-аллилтиона 28а.

>- МОИОУЕ гаисЕО РгоЬ = Гетр - 50 120

?

00 * О I ~ /

1 1 о У 01 Т / <м II ^ св о.

ш М ¿й 1 ЖС2 & ей- 1 4 Д о о лл 1 СЮ 1

сэ <пз ш

СУ 01 С1Б >-л ¡л чту и ^ С17 Г ак

О I 1— Г > СЕ ^

г -22 Р -1 П = 0.03 Р|Е5= 0 2 X

Рис. 22. РСА 5-фенил-3-((3,5-дихлорфениламино)метилиден)фуран-2 (3Н)-2-аллилтиона 28а.

Для винильного производного 28а характерно большее отклонение от планарности, по сравнению с исходным фурантионом 25. Боковой заместитель в 5 положении поворачивается на больший угол (угол между плоскостями, в которых лежат фенильное и фурановое кольца, составляет 15.55°, а значение торсионного угла С16-С15-С4-О1 принимает значение -165.81°). Плоскости, в которых лежат 3,5-дихлорфенильное и фурановое кольца, располагаются под углом 46.42°.

Введение объёмного винильного заместителя не только меняет конфигурацию молекулы, но и приводит к перегруппировке кратных связей, что приводит к образованию нового класса соединений. Значительно сокращается межатомное расстояние С8...КН, принимая значение 1.28 А (аналогичное межатомное расстояние в соединении 25 составляет 1.326 А), что соответствует типичному значению для двойной связи С=К. Одновременно с этим происходит удлинение связи С8-С2 на 0.07 А, которая

при величине 1.45 А, являющейся промежуточной между классическими значениями для одинарной С-С и двойной С=С, приобретает в значительной степени характер одинарной. Фурантионовый цикл претерпевает ароматизацию, что выражается в уменьшении межатомного расстояния С2 -С1 с 1.42 до 1.37 А. Перестройка цепи сопряжения в молекуле приводит к неблагоприятному для водородной связи удалению атомов водорода СН-фрагмента и атома серы до 3.07 А. Объёмный винильный заместитель располагается под значительным углом к плоскости фуранового кольца. Так, угол между плоскостями фуранового кольца и усреднённой плоскостью, в которой лежат атомы углерода и серы данного фрагмента, составляет 74.95°.

Упаковка в кристалле реализуется таким образом, чтобы обеспечить наибольшее удаление друг от друга винильных заместителей соседних молекул, а также их по возможности наибольшее удаление от фенильных колец заместителей в 5 положении. По-видимому, это накладывает определённые пространственные ограничения, и молекулы ориентируются «голова к хвосту», при этом плоскости фуранового и фенильного колец молекул, находящихся одна под другой, оказываются на относительно небольшом расстоянии (менее 4 А), позволяющим предположить между ними слабые нековалентные взаимодействия.

Таким образом, исходный 3Н-фуран-2-тион 28 благодаря наличию внутримолекулярной водородной связи между атомами водорода NH-группы и серы стабилизирован в /-конфигурации и представляет собой енамин, тогда как S-винильное производное 28а принимает Е-конфигурацию и формально относится к классу фуранилметаниминов.

Впервые для S-продуктов алкилирования 28а-с обнаружена возможность протекания перегруппировки Кляйзена при кипячении в этаноле в течение 5 часов с образованием продуктов К-алкилирования 5-(арил)-3-((алкил(гетарил)амино)метилиден-3Н-фуран-2-тионов 29а-с.

/

К3—N

К

БЮЫ

78 °С

28 а-с

К

О

29 а-с

29а 28а, = Н; К2=3,5-С12-С6Н3; (СН2СН=СН2);

29Ь28Ь, ^ = Вг; Р2=3,5-С12-СбНз; (СН2СН=СН2);

29с 28а, Вг; Р2=3,5-С12-С6Нз; И3= (СН2СН=СН2).

В ЯМР спектре 5-(арил)-3-((алкил(гетарил)амино)метилиден-3Н-фуран-2-тионов 29а-с записанном в (БМСО ёб) присутствуют синглеты циклических протонов в области 6.87-6.94 м.д., 4-И-Еи, мультиплеты ароматических протонов в области 7.27-7.75 м.д., дублеты метиленовых протонов 5.12-5.87 м.д., дублеты метиленовых протонов при кратной связи аллила 2.51-2.61 м.д.,и мультиплеты аллильных протонов в области 5.02-5.23 м.д.

Рис. 23. ЯМР 1Н -спектр 5-фенил-3-((3,5-дихлорфениламино)метилен)фуран-2(3Н)-тиона 29а-с в БМБО ёб.

В ЯМР 13С спектре 5-(арил)-3-((аллил(гетарил)амино)метилиден-3Н-фуран-2-тионов 29а-с в (БМБО ёб) отмечены ключевые сигналы атомов углерода 5, м. д.: маркерное метиленовое звено аллила 46.2 (СН2) смещено в более слабое поле т.к связано с атом азота, 118.9 (=СН2 ), 136.2(-НС=), 115.6

к

2

2

N

Б

3

(4-Fu), 108.6 (3-Fu), 138.8 (6-Fu), 200.6 (C=S). Подробные физико-химические и спектральные характеристики приведены в главе 3.

На основе совокупности спектральных данных (спектров ИК, ЯМР 1Н, ЯМР 13С, экспериментов 1Н 1Н COSY, 1Н13С HMQC, 1Н13С HMBC,) установлено, что продуктами реакций алкилирования является 5-арил-3-(гетариламино)метилиден-3Н-фуран-2-аллилтионы 28a-f. В результате перегруппировки Кляйзена образуются продукты N-алкилирования 5-арил-3-((алкил(гетарил)амино)метилиден-3Н-фуран-2-тионы 29а-с.

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть.

3.1. Физико-химические методы, используемые в работе.

Контроль за ходом реакций, определение индивидуальности и идентификация полученных соединений осуществлялись методами ТСХ, ИК, ЯМР 1Н спектроскопии.

ТСХ анализ проводился на пластинках Alugram ALOX G/UV 254; элюент гексан-этилацетат-ацетон (2:2:1), проявитель - пары йода, УФ-излучение.

Элементный анализ проводили на программно-аппаратном анализаторе VarioMicroCube.

ИК спектры записывались на ИК Фурье-спектрометре ФСМ 1201 в таблетках КВг.

Спектры ЯМР записаны на приборе Varian 400 при 20-25°С. Рабочая частота для спектров ЯМР1Н - 400 МГц. Внутренний стандарт -тетраметилсилан, растворители - дейтерохлороформ, DMSO, DMF.

Спектры УФ записывались на спектрофотометре Shimadzu UV-1800 в 0.1 см кварцевой кювете в растворах СбИб, C2H5OH, DMF с добавлением Et3 N, HCl.

Ультразвуковая ванна 50 ватт «Сапфир».

Реактор для синтеза Monovave 50 Anton Paar.

Рентгенодифракционное исследование соединения 5f проведено на дифрактометре Bruker APEX-II CCD (излучение CuKa (X = 1.54178 А), ю-сканирование) при 120 K.

Рентгенофлуоресцентные исследования соединений 22 и 23 выполнены на рентгенофруоресцентном спектрометре EDX3600B.

Подходящий кристалл соединения 5f был получен медленным охлаждением насыщенного раствора соединения 5f в бензоле. Кристалл соединения 5f (брутто-формула C18H13CI2NO2 , M = 346.19) желтый, размеры 0.6 х 0.1 х 0.1 мм 3 , триклинный: а = 7.4005(8) À, b = 10.4272(11) À, с = 10.5704(11) À, а = 86.076(2)°, в = 72.382(2)°, у = 81.325(2)°, V = 768.30(14) À3 , P =1.496 g/cm3 , Z = 2, ^(CuKa) = 0.431 mm-1 . Число измеренных отражений 14989, независимых отражений 3956, количество уточняемых параметров 213.

Структура расшифрована прямым методом и уточнена МНК в анизотропном полноматричном приближении по F 2 hkl . Атом водорода NH группы локализован из разностных Фурье синтезов электронной плотности и включен в уточнение в изотропном приближении. Положения остальных атомов водорода рассчитаны геометрически; все они уточнены в изотопном приближении по модели наездника. Расчеты проведены по комплексу программ Olex2 и SHELXTL PLUS.

Рентгенодифракционное исследование соединения 5а проводили на дифрактометре Bruker SMART APEX2 (MoKa-излучение, графитовый монохроматор, -сканирование). Подходящий кристалл был получен медленным охлаждением насыщенного раствора соединения 22 в бензоле. Кристалл соединения 5а (брутто-формула CnH10BrCl2NO2, M = 411.07) желтый, размеры 0.6 x 0.1 x 0.1 мм3, моноклинный: а = 55.051(17) À, b = 3.8355(11) À, с = 35.979(12) À, а = 90°, в =125.214(6)°, у = 90.00°, V = 6207(3) À3 , Pccn, Z = 16, dвыч =1.760 г/см 3, ^(MoKa) = 3.001 ^/mm-1. Число измеренных отражений 17633, независимых отражений 6123, количество уточняемых параметров 359.

Структура расшифрована прямым методом и уточнена МНК в анизотропном полноматричном приближении по F 2 hkl . Атом водорода OH группы локализован из разностных Фурье синтезов электронной плотности, а положения остальных атомов водорода рассчитаны

геометрически; все они уточнены в изотопном приближении по модели наездника. Все расчеты проведены по комплексу программ SHELXTL PLUS.

Рентгенодифракционное исследование соединения 25а проведено на дифрактометре Bruker APEX-II CCD (излучение CuKa (X = 1.54178 Ä), ю-сканирование) при 120 K.

Подходящий кристалл соединения 25а был получен медленным охлаждением насыщенного раствора соединения 25а в бензоле. Кристалл соединения 25а (брутто-формула C17H11CI2NOS, M = 348.23) красный, размеры 0.8 х 0.3 х 0.3 мм3 , моноклинный: а = 14.842(2) Ä, b = 7.5849(13) Ä, с = 13.824(2) Ä, a = 90°, ß = 103.450(4)°, у = 90.00°, V = 1513.6(4) Ä 3, Z = 4, dвыч = 1.528 г/см3 , ^(CuKa) = 0.566 ^/mm"1 . Число измеренных отражений 14469, независимых отражений 3092, количество уточняемых параметров 203.

Структура расшифрована прямым методом и уточнена МНК в анизотропном полноматричном приближении по F 2 hkl . Атом водорода NH группы локализован из разностных Фурье синтезов электронной плотности и включен в уточнение в изотропном приближении. Положения остальных атомов водорода рассчитаны геометрически; все они уточнены в изотопном приближении по модели наездника. Расчеты проведены по комплексу программ Olex2 и SHELXTL PLUS.

Рентгенодифракционное исследование соединения 28а проведено на дифрактометре Bruker APEX-II CCD (излучение CuKa (X = 1.54178 Ä), ю-сканирование) при 120 K.

Подходящий кристалл соединения 28а был получен медленным охлаждением насыщенного раствора соединения 28а в бензоле. Кристалл соединения 28а (брутто-формула C20H15CI2NOS, M = 388.29) светло-желтый, размеры 0.240 х 0.180 х 0.150 мм3 , триклинный: а = 7.9338(5) Ä,