Олигодендроглия в мозге человека при шизофрении и аффективных расстройствах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.25, доктор медицинских наук Востриков, Виктор Михайлович

• Востриков, Виктор Михайлович
• доктор медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Востриков, Виктор Михайлович

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

3. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Материал

3.2. Методы исследования

3.3. Статистический анализ

4. РЕЗУЛЬТАТЫ

4.1. Состояние олигодендроцитов в префронтальной коре 49 при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии

4.1.1. Численная плотность олигодендроцитов в слое VI 49 поля 9 префронтальной коры

4.1.2. Численная плотность олигодендроцитов в подлежащем белом веществе поля

4.2. Состояние олигодендроцитов в поле 10 74 префронтальной коры при шизофрении

4.2.1. Численная плотность олигодендроцитов в слое VI 74 поля 10 префронтальной коры

4.2.2. Влияние преобладания позитивных и негативных симптомов у больных шизофренией на численную плотность олигодендроцитов в слое VI поля 10 префронтальной коры

4.2.3. Численная плотность олигодендроцитов в подлежащем белом веществе поля

4.2.4. Влияние преобладания позитивных и негативных симптомов у больных шизофренией на численную плотность олигодендроцитов в подлежащем белом веществе поля 10 префронтальной коры

4.2.5. Ультраструктурные особенности олигодендроцитов в подлежащем белом веществе префронтальной коры при шизофрении

4.3. Состояние перинейрональных олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии

4.3. 1 Светооптические и ультраструктурные характеристики перинейрональных олигодендроцитов префронтальной коры при шизофрении

4.3. 2 Размер пирамидных нейронов в слое III поля 9 префронтальной коры

4.3.3 Численность перинейрональных олигодендроцитов в слое III префронтальной коры

4.4. Состояние перикапиллярных олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении

3.4.1 Светооптические и ультраструктурные характеристики перикапиллярных олигодендроцитов префронталыюй коры при шизофрении

4.4.2 Численная плотность перикапиллярных олигодендроцитов в префронталыюй коре при

4.4.3 Влияние преобладания позитивных или негативных симптомов на численную плотность перикапиллярных олигодендроцитов

5. ОБСУЖДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Олигодендроглия в мозге человека при шизофрении и аффективных расстройствах»

Проблема шизофрении и аффективных расстройств является одной из важнейших проблем современной психиатрии. Широкая распространенность, высокий уровень хронической инвалидизации и большая социально-экономическая значимость ставит эти болезни в ряд наиболее важных проблем здравоохранения.

Отсюда вытекает наиболее актуальная задача шизофрении и аффективных расстройств - необходимость расшифровки главных механизмов, обусловливающих генез этих заболеваний. Несмотря на значительные успехи, достигнутые биологией и медициной в расшифровке механизмов психологической деятельности, остаются неясными многие звенья патогенеза эндогенных психических заболеваний, и в первую очередь шизофрении и аффективных психозов.

Изучение шизофрении и аффективных расстройств морфологическими методами может быть весьма перспективным для выявления биологической сущности, этиологии и патогенеза этих заболеваний, поскольку дает возможность установить морфологический субстрат патологического процесса. Исследования головного мозга при шизофрении всегда были в поле зрения отечественных нейроморфологов. Однако в течение длительного времени микроскопическая картина этого заболевания описывалась ими как «стертая», малохарактерная. П.Е. Снесарев (1939) и его последователи (Александровская М.М., 1939, Белецкий В.К, 1939, Смирнов Л.И., 1955) характеризовали морфологические изменения в головном мозгу при шизофрении как органическое заболевание дистрофического характера, сопровождающееся очаговой гибелью нейронов.

Немало внимания в нейроморфологии психических заболеваний отечественные исследователи уделяли глии. При этом их исследования касались в основном астроглии и микроглии, а сниженная реактивность этих клеток была возведена на уровень диагностических критериев шизофрении (Александровская М.М., 1939, Белецкий В.К., 1939). Что же касается третьего вида глиальных клеток - олигодендроцитов, то при эндогенных психозах они оказались наименее изученными. Оценивая работы, посвященные изучению олигодендроцитов при шизофрении и аффективных расстройствах, следует признать, что они единичны (Сухорукова Л.И., 1965, 1966, Глезер И.И., Сухорукова Л.И., 1966), выполнены без применения современных количественных методов и это лишает их требуемой в настоящее время доказательности.

Ситуация в нейроморфологии существенно изменилась в конце прошлого века, когда резко повысился интерес к морфологическим исследованиям головного мозга при шизофрении pi аффективных психозах. Это было связано с появлением и широким внедрением в научные изыскания неинвазивных методов прижизненного изучения структур головного мозга. При помощи методов рентгеновской компьютерной томографии (KT), магнитно-резонансной томографии (МРТ) и диффузионной тензорной томографии (ДТТ) в головном мозге при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии были выявлены сходные структурные изменения — расширение боковых желудочков (Weinberger D.R. et al.3 1983, DeLisi L.E. et al., 1992), атрофия серого и белого вещества коры (Shenton М.Е. et al., 2001, Beyer J.L. and Krishnan K.R., 2002) и нарушения микроструктурной организации ассоциативных трактов белого вещества (Kubicki М. et al., 2007, Adler С.М. et al., 2004, Alexopoulos G.S. et al., 2002) преимущественно в префронтальных областях головного мозга. В этих же областях коры головного мозга было обнаружено уменьшение скорости кровотока (Lesser I.M. et al., 1994, Liotti M. et al., 2002), уменьшение скорости утилизации глюкозы

Potkin S.G. et al., 2002) и снижение концентрации N-ацетиласпартата - основного энергетического метаболита нейронов (Sigmundsson Т. et al., 2003).

Большое значение имело введение в нейроанатомические исследования методов объективной стереологической морфометрии. При помощи этих методов при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии в префронтальной коре было выявлено уменьшение размеров пирамидных нейронов (Rajkowska G. et al., 1998, 2000, Chana G. et al., 2003). Некоторые исследователи обнаружили в этих участках коры при шизофрении уменьшение объема серого вещества и увеличение численной плотности нейронов, однако, без увеличения их абсолютного числа. Иные исследователи представили доказательства снижения численной плотности глиальных клеток (т.е. числа клеток в единице объема ткани) при шизофрении и аффективных расстройствах (Cotter D.R. et al., 2001, 2002, Ongur D. et al., 1998, Rajkowska G. et al., 1999, 2000). Однако другие авторы не подтвердили эти наблюдения (Selemon L.D. et al., 1995, 2003). Следует подчеркнуть, что авторы указанных работ производили подсчет численной плотности всех глиальных клеток совокупно, без учета существования трех типов глиальных клеток — астроцитов, олигодендроцитов и микроглиальных клеток. Также следует отметить, что морфологических работ, посвященных изучению различных типов глиальных клеток при шизофрении и аффективных расстройствах, очень мало, они носят фрагментарный характер и лишь отдельные из них выполнены с использованием современных стереологических методов (Pakkenberg В., 1990).

Впервые внимание на состояние олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении было обращено Л.И. Сухоруковой (1965) и Н.А. Урановой (1995). При электронно-микроскопическом исследовании авторами были выявлены дистрофические и деструктивные изменения олигодендроцитов и миелиновых волокон при относительной сохранности нейронов и астроцитов.

Актуальность изучения олигодендроцитов в норме и при психической патологии определяется их многосторонним влиянием на функцию нейронов, аксонов и капилляров. Известно, что олигодендроциты в сером веществе коры тесно прилежат к телам нейронов, являясь перинейрональными сателлитами (Снесарев П.Е., 1950, Peters A. et al., 1991). В белом веществе они образуют миелиновые оболочки аксонов. Кроме того, олигодендроциты в сером и белом веществе являются спутниками кровеносных капилляров, располагаясь в виде цепочек вдоль последних (Снесарев П.Е., 1950, Ambrosi G. et al., 1995, Ghandour M.S. et al., 1992, Burdo J.R. et al., 1999). Установлено, что эти клетки осуществляют трофическую поддержку нейронов, принимают участие в обеспечении пластических процессов в центральной нервной системе (Манина А.А., 1971, Dai X. et al., 2003, Wilkins A. et al., 2003). В последнее время была выдвинута гипотеза о важной роли этих клеток и в обеспечение высшей нервной деятельности у человека и животных (Ройтбак А.И., 1993, Боголепова И.Н. и соавт., 1994, Оржеховская Н.С., 1996). Однако изучение этих трех субпопуляций олигодендроцитов в коре головного мозга при психической патологии морфологическими методами до настоящего времен не проводилось вообще.

Проведенный анализ литературы свидетельствует о возрастающей роли морфологических исследований в изучении патогенеза шизофрении и аффективных расстройств. Исследования, выполненные с использованием прижизненных методов нейровизуализации, позволили выявить при этих заболеваниях структурно-функциональные нарушения в ассоциативных областях коры головного мозга и, прежде всего в ее префронтальных отделах.

Применение клинико-морфологического подхода в изучении головного мозга при шизофрении позволило обнаружить более выраженные признаки структурно-функциональной неполноценности у больных с преобладанием негативной симптоматики по сравнению с таковыми с преобладанием позитивной симптоматики. Исследования аутопсийного мозга при шизофрении и аффективных расстройствах, выполненные с применением стереологических морфометрических методов предоставили некоторые обнадеживающие свидетельства вовлеченности глиальных клеток в патогенез шизофрении и аффективных расстройств. Предварительные электронно-микроскопические исследования префронтальной коры при шизофрении и маниакально-депрессивном психозе дают основание предполагать наличие деструктивных изменений, прежде всего в олигодендроцитах. В морфологическом аспекте олигодендроциты при шизофрении изучены недостаточно, что же касается маниакально-депрессивного психоза и депрессии, то при этих заболеваниях олигодендроциты вообще не изучены. Несмотря на важную роль олигодендроцитов в обеспечении высших корковых функций, систематическое их изучение морфологическими методами при шизофрении и аффективных расстройствах не проводилось, и их роль в патогенезе этих заболеваний в настоящее время остается неясной. Это объясняется недооценкой роли олигодендроцитов в обеспечении самых разнообразных физиологических механизмов в нервной системе — участие в транспорте различных метаболитов, трофической поддержке нейронов, в структурной пластичности мозга. Исходя из этого, следует признать, что анализ состояния олигодендроцитов при шизофрении и аффективных расстройствах является актуальной задачей в области изучения патогенеза этих заболеваний. При этом принципиально важным является изучение не только общей популяции олигодендроцитов, но трех ее субпопуляций — перинейрональной, интерфасцикулярной и перикапиллярной. Данный подход позволит выявить на морфологическом уровне состояние олигодендроглио-нейрональных, олигодендроглио-аксональных и олигодендроглио-капиллярных взаимоотношений в головном мозгу при шизофрении и аффективных расстройствах. Актуальным направлением является также изучение морфологических показателей олигодендроцитов при шизофрении в связи с клиническими особенностями заболевания.

В связи с важностью рассматриваемой проблемы в ГУ Научный Центр Психического Здоровья РАМН (НЦПЗ РАМН) было предпринято морфологическое изучение аутопсийного мозга от больных шизофренией и аффективными расстройствами (маниакально-депрессивным психозом и депрессией) на двух коллекциях аутопсийного мозга — коллекции лаборатории клинической нейроморфологии НЦПЗ РАМН и коллекции медицинского научно-исследовательского института Стенли (США).

Цель исследования

Выявление по морфологическим критериям (стереологическая морфометрия и электронная микроскопия) особенностей состояния олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии, с учетом морфо-функциональных связей олигодендроцитов с телом нейронов, миелинизированными аксонами и капиллярами и анализ их взаимосвязи с клиническими особенностями заболевания.

Задачи исследования

1. Исследовать численную плотность олигодендроцитов в поле 10 префронтальной коры (в слое VI и подлежащем белом веществе) при шизофрении.

2. Провести исследование численной плотности олигодендроцитов в поле 9 префронтальной коры (в слое VI и подлежащем белом веществе) при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии.

3. Провести исследование площади срезов пирамидных нейронов и числа перинейрональных олигодендроцитов в поле 9 префронтальной коры (в слое III) при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии.

4. Определить численную плотность перикапиллярных олигодендроцитов в поле 10 префронтальной коры (в слое V) при шизофрении.

5. Проанализировать ультраструктурные особенности перинейрональных, перикапиллярных и интерфасцикулярных олигодендроцитов в поле 10 префронтальной коры в случаях шизофрении.

6. Проанализировать морфометрические показатели олигодендроцитов в поле 10 префронтальной коры (в слое VI и подлежащем белом веществе) при шизофрении в аспекте преобладания позитивных и негативных симптомов.

Научная новизна

Впервые морфометрическими методами определены точные количественные характеристики дефицита олигодендроцитов в сером и белом веществе префронтальной коры мозга человека при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии по сравнению с контролем. При этом наиболее выраженное и достоверное снижение численной плотности олигодендроцитов в среднем на 24% выявлено в сером веществе, в то время как в подлежащем белом веществе снижение было менее выраженным, в среднем на 7,5%, и только в поле 10 оно достигало уровня статистической значимости.

Установлено снижение численности перинейрональных олигодендроцитов в слое III поля 9 префронтальной коры при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии, что свидетельствует о нарушении взаимоотношений между олигодендроцитами и нейронами.

Представлены доказательства дефицита перикапиллярных олигодендроцитов в слое V поля 10 при шизофрении.

Показано, что наиболее выраженное снижение численной плотности олигодендроцитов серого вещества коры, интерфасцикулярных олигодендроцитов в подлежащем белом веществе и перикапиллярных олигодендроцитов было в подгруппе больных с преобладанием негативных симптомов.

Установлено, что существующая в норме положительная корреляция между численной плотностью олигодендроцитов и возрастом отсутствует при шизофрении.

Выдвинута гипотеза о том, что наиболее вероятной причиной дефицита олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении являются их деструктивные изменения и гибель по механизму апоптоза.

Получены новые научные результаты теоретического характера, свидетельствующие о вовлечении олигодендроцитов в патологический процесс при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии.

Отличие полученных новых научных результатов от результатов, полученных другими авторами

Об изменениях олигодендроцитов в коре головного мозга при шизофрении сообщалось и ранее (Сухорукова Л.И., 1965, 1966, Глезер И.И., Сухорукова Л.И., 1966). Авторы охарактеризовали эти изменения как дистрофические. Однако при исследовании олигодендроцитов они не применяли стереологические морфометрические методы. Работ, посвященных изучению олигодендроцитов при маниакально-депрессивном психозе и депрессии, нет. В отличие от указанных работ, нами было впервые проведено стереологическое морфометрическое исследование численной плотности олигодендроцитов в мозге человека. Применение этого метода позволило выявить наличие дефицита олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии.

Практическая значимость

Полученные данные о выраженных изменениях олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах могут служить основой для дальнейшей разработки существующих патогенетических гипотез этих заболеваний, что в свою очередь связано с возможностью разработки новых подходов к лечению основных психических заболеваний.

Полученные сведения о корреляционной связи между уровнем дефицита олигодендроцитов в префронтальной коре и выраженностью негативных симптомов в клинической картине шизофрении могут служить предпосылкой для разработки новых подходов к исследованию природы этих нарушений.

Статьи, опубликованные по теме диссертации, в определенной степени способствовали активизации исследований олигодендроцитов в аутопсийном мозге при шизофрении и аффективных расстройствах методами протеомики и ДНК-микрочипов и исследований миелиновых трактов белого вещества методами нейровизуализации.

Алгоритм морфометрического стереологического исследования глио-нейрональных, глио-аксональных и глио-капиллярных взаимоотношений может быть применен при изучении пластичности нервной ткани во всевозможных экспериментальных и клинико-анатомических исследованиях мозга.

Достоверность выводов

Выводы основаны на применении современных стереологических морфометрических методов исследования, на достаточном объеме и тщательном подборе случаев контрольной и диагностических групп по полу, возрасту, длительности посмертного интервала, времени хранения ткани мозга в формалине и на результатах обработки полученных данных адекватными и современными статистическими методами. Одинаковые параметры численной плотности олигодендроцитов были получены при исследовании двух коллекций аутопсийного мозга - коллекции НЦПЗ РАМН и коллекции медицинского научно-исследовательского института Стенли (США), что существенно повышает достоверность результатов и выводов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Шизофрения и аффективные расстройства характеризуются выраженным снижением численной плотности олигодендроцитов в префронтальной коре.

2. Существование дефицита олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии является свидетельством патогенетической общности этих заболеваний.

3. В результате электронно-микроскопического исследования показано, что олигодендроциты являются наиболее измененным типом клеток в префронтальной коре при шизофрении. Потеря олигодендроцитов происходит в результате их деструктивных изменений и гибели по механизму апоптоза.

4. Дефицит олигодендроцитов в префронтальной коре наиболее выражен в случаях шизофрении с преобладанием негативных симптомов.

5. Существующая в контрольных случаях положительная корреляция численной плотности олигодендроцитов с возрастом, отсутствует при шизофрении и аффективных расстройствах.

6. Дефицит перинейрональных, интерфасцикулярных и перикапиллярных олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах отражает нарушение их взаимоотношений с нейронами, миелинизированными аксонами и капиллярами.

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на отечественных и международных конференциях, симпозиумах и конгрессах, в том числе на XIII съезде психиатров России, (Москва, 2000), на конференции по биологической психиатрии, посвященной памяти М.Е. Вартаняна, (Москва, 2000), на X и XI зимних рабочих совещаниях по шизофрении, (Давос, Швейцария, 2000, 2002), на VI Европейской конференции «Функция глиальных клеток в норме и патологии», (Берлин, Германия, 2003), на Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии», (Томск, 2003), на VIII Всемирном конгрессе по биологической психиатрии, (Вена, Австрия, 2005), на конференции «Прогресс в биологической психиатрии» посвященной памяти М.Е. Вартаняна, (Москва, 2007), на Российской конференции «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии», (Москва, 2007), на XX Международном конгрессе по изучению шизофрении (Колорадо-Спрингс, США, 2007).

По теме диссертации опубликована 21 печатная работа: из них 15 статей в рецензируемых отечественных и иностранных журналах, 10 работ опубликованы в изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура диссертации.

Диссертация изложена на 219 страницах и содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материал и методы исследования, результаты, обсуждение результатов, заключение, выводы, список литературы (371 источник). Диссертация иллюстрирована 42 рисунками и 14 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Гистология, цитология, клеточная биология», Востриков, Виктор Михайлович

7. Выводы

1. В настоящей работе впервые с помощью современного стереологнческого метода оптического диссектора выявлен дефицит олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах (маниакально-депрессивном психозе и депрессии).

2. Шизофрения характеризуется выраженным снижением численной плотности перинейрональных и перикапиллярных олигодендроцитов в сером веществе префронтальной коры и интерфасцикулярных олигодендроцитов в подлежащем белом веществе.

3. Снижение численной плотности олигодендроцитов является характерным признаком не только для шизофрении. Маниакально-депрессивный психоз и депрессия также характеризуются выраженным снижением численной плотности олигодендроцитов, в том числе перинейрональных, в сером веществе префронтальной коры.

4. Снижение численной плотности олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении не зависит от возраста индивидуумов, длительности заболевания, возраста начала заболевания, лечения нейролептиками.

5. В префронтальной коре выявлено наличие положительной корреляционной зависимости между численной плотностью олигодендроцитов и возрастом индивидуумов в контрольной группе и отсутствие таковой корреляционной зависимости при шизофрении.

6. Дефицит общей популяции олигодендроцитов, перинейрональных и перикапиллярных олигодендроцитов в префронтальной коре наиболее выражен в случаях шизофрении с преобладанием негативных симптомов болезни.

7. По данным электронно-микроскопического исследования олигодендроциты являются наиболее измененным типом клеток в префронтальной коре при шизофрении. На ультраструктурном уровне выявлены деструктивные изменения перинейрональных, интерфасцикулярных и перикапиллярных олигодендроцитов и их гибель по типу апоптоза

8. Деструктивные изменения, а также дефицит перинейрональных, интерфасцикулярных и перикапиллярных олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах свидетельствуют о нарушении взаимоотношений олигодендроцитов с нейронами, миелинизированными аксонами и капиллярами.

9. Потеря олигодендроцитов в префронтальной коре является одним из важных звеньев в патогенезе шизофрении, маниакально-депрессивного психоза и депрессии и предполагает существование общих патофизиологических механизмов при этих заболеваниях.

6. Заключение

Использование стереологического морфометрического метода оптического диссектора для изучения олигодендроцитов позволило впервые выявить выраженное снижение их численной плотности в префронтальной коре при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии. Менее выраженное уменьшение численной плотности олигодендроцитов было выявлено также в подлежащем белом веществе префронтальной коры. В случаях шизофрении это снижение выявлено на двух разных коллекциях аутопсийного мозга.

В настоящей работе также впервые показано снижение числа перинейрональных олигодендроцитов в префронтальной коры при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии и снижение численной плотности перикапиллярных олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении.

Применение метода электронной микроскопии позволило выявить ультраструктурные повреждения перинейрональных и перикапиллярных олигодендроцитов в префронтальной коре в большинстве исследованных случаев шизофрении и маниакально-депрессивного психоза. Они характеризовались выраженными деструктивными изменениями и гибелью этих клеток по типу апоптоза.

Таким образом, комплексный подход с применением стереологического морфометрического и электронно-микроскопического методов исследования, позволил получить доказательства наличия выраженной патологии и потери олигодендроцитов в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах. В сером веществе коры потеря происходит, за счет перинейрональных и перикапиллярных олигодендроцитов, а в подлежащем белом веществе за счет интерфасцикулярных олигодендроцитов. Установленное в настоящей работе уменьшение численной плотности олигодендроцитов в сером и белом веществе префронтальной коры при шизофрении было в последствии подтверждено другими исследователями (Hof P.R. et al., 2002, 2003).

По результатам настоящего исследования высказана гипотеза о том, что популяции перинейрональных, перикапиллярных и интерфасцикулярных олигодендроцитов вовлечены в патофизиологические процессы при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и депрессии и патология этих клеток играет существенную роль в патогенезе шизофрении и аффективных расстройств. Это предположение подкрепляется, данными о сниженной экспрессии генов, ответственных за синтез специфических маркеров в олигодендроцитах в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах (Hakak Y. et al., 2001, Tkachev D. et al., 2003, 2007), и данными о снижении фракциональной анизотропии миелинизированных пучков белого вещества у больных шизофренией, полученных в результате прижизненных исследований головного мозга методом ДТТ (Buchsbaum M.S. et al., 2006, Foong J. et al., 2000, Kubicki M. et al., 2007).

Таким образом, деструктивные изменения олигодендроцитов и снижение их численной плотности в префронтальной коре при шизофрении и аффективных расстройствах могут быть морфологической основой нарушенной функции этих клеток, обнаруживаемой в виде снижения экспрессии генов, биохимических изменений и снижения фракциональной анизотропии в белом веществе.

Тонкие механизмы и причины деструктивных изменений олигодендроцитов и их гибели при шизофрении и аффективных заболеваниях остаются, к сожалению, неизвестными. Рассматривая полученные данные в целом, следует отметить, что нарушения со стороны олигодендроцитов характеризуют не только шизофрению, но и маниакально-депрессивный психоз и депрессию, т.е. речь идет о том, что эти нарушения свойственны данной группе эндогенных психозов и это сходство предполагает наличие общих патогенетических механизмов.

В настоящее время широко распространены представления о том, что в патогенезе шизофрении ведущую роль играют нарушения перинатальных процессов созревания и развития мозговых структур (Rehn А.Е. and Rees S.M., 2005). Однако прогрессирование морфологических изменений в мозгу в ходе заболевания (по данным прижизненных компьютерно-томографических исследований) (Buckley P.F., 2005, Pantelis С. et al., 2005) ставит под сомнение гипотезу о том, что это заболевание является только результатом нарушений в пренатального или раннем постнатальном развитии мозга. Обнаруженные нами при электронно-микроскопическом исследовании деструктивные изменения олигодендроцитов и гибель их по типу апоптоза также свидетельствуют о том, что их потеря при шизофрении и аффективных расстройствах происходит постоянно в процессе заболевания. В пользу постоянно происходящего процесса гибели олигодендроцитов при шизофрении также свидетельствует обнаруженная в этих клетках повышенная активность молекулярных механизмов апоптоза (Jarskog L.F., 2006). Скорее всего, нарушение процессов развития и созревания олигодендроцитов в раннем периоде жизни индивида предопределяют их повышенную чувствительность к различным повреждающим факторам и гибель в течение заболевания, а сочетание этих условий ведет к возникновению болезни.

Многие исследователи склоняются к мысли, что наиболее вероятными общими повреждающими факторами и причинами гибели олигодендроцитов у больных шизофренией и аффективными расстройствами в ходе заболевания могут быть: нарушения регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, вызванные хроническим стрессом (Cotter D.R. and Pariante С.М., 2002, Raison C.L. and Miller A.H., 2003), состояние, описываемое в литературе как оксидативный стресс и характеризующееся повышенным уровнем свободных радикалов и пониженным уровнем антиоксидантных ферментов (ПрилипкоЛ.Л. и соавт., 1989, Лидеман P.P.и соавт., 1989, Michel Т.М. et al., 2004, Yao J.K. et al, 2004).

Для выяснения этиологии и патогенеза психических болезней большое значение имеют соотношение морфологических изменений с особенностями клинического течения. В этой связи очень важным указанием для планирования работы явилось высказывание М.Е. Вартаняна - « для изучения биологических основ психозов следует определять контингента обследуемых больных не на основе утонченного дифференцирования отдельных психопатологических симптомов, а в соответствии с группами (формами) шизофрений по существу течения основного процесса.» (Вартанян М.Е, 1963). Исследование большого, тщательно клинически верифицированного материала в настоящей работе позволило выявить следующие важнейшие факты. Наиболее выраженное снижение численной плотности олигодендроцитов в сером веществе и подлежащем белом веществе префронтальной коры было обнаружено в подгруппе больных с преобладанием негативных симптомов по сравнению с контрольной группой и подгруппой больных с преобладанием позитивных симптомов. Аналогичные результаты получены в отношении перикапиллярных олигодендроцитов — наиболее выраженное уменьшение их численной плотности было выявлено в подгруппе больных с преобладанием негативных симптомов. Морфометрическое электронно-микроскопическое исследование префронтальной коры также показало, что наиболее выраженные ультраструктурные повреждения олигодендроцитов, вплоть до их гибели, отмечались в случаях шизофрении с преобладанием негативных симптомов (Цгапоуа Ы.А. а1., 2001). Таким образом, более выраженные структурные повреждения олигодендроцитов и более выраженное снижение их численной плотности наблюдались в случаях шизофрении с преобладанием негативных симптомов.

Наши результаты подкрепляются данными функциональной магнитно-резонансной томографии о наиболее выраженных нарушениях кровотока (ЬасЫ1 А.С. е1 а1., 2001, Ро1кт 8.в. еХ а1., 2002) и метаболизма (ВегЫто А. е1 а1., 2003, 81§типё8зоп Т. ек а!., 2003) в префронтальной коре у больных шизофренией с преобладанием негативной симптоматики. Зависимость морфологических показателей от , клинических параметров шизофрении свидетельствует, что в клинических проявлениях болезни отражаются морфологические феномены.

Полученные нами факты и данные литературы позволяют утверждать, что в механизме функциональных нарушений при шизофрении в виде негативных симптомов существенную роль играют деструктивные изменения олигодендроцитов и их дефицит в префронтальной коре.

Значение проведенного исследования состоит в привлечении внимания к патологии олигодендроцитов при шизофрении и аффективных расстройствах. Исследование олигодендроцитов при шизофрении и аффективных расстройствах морфологическими методами открывает новое перспективное направление, на котором возникают реальные возможности исследования патогенеза этих заболеваний.

Полученные нами результаты выдвигают вопросы, важные для клинической психиатрии в теоретическом и практическом отношении. Прежде всего, это вопросы патогенеза и поиска надежных биологических маркеров.

Данное исследование выдвигает на первый план проблему изучения олигодендроглио-нейрональных и олигоденроглио-капиллярных взаимоотношений. Изучение олигодендроцитов при шизофрении и аффективных расстройствах, анализ глио-нейрональных, глио-аксональных и глио-капиллярных взаимоотношений показывает плодотворность структурно-системного подхода в изучении патогенеза этих заболеваний.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Востриков, Виктор Михайлович, 2008 год

1. Авцин А.П., Халанский A.C. Онтогенез и филогенез нейроглии. // Общая физиология нервной системы. / Ред. П.Г. Костюк, А.И. Ройтбак, JL, 1979, С.568-582. (Руководство по физиологии).

2. Агафонов В.А., Савулев Ю.И. Электронно-цитохимическое исследование нервной ткани в разные сроки после смерти. // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1977, 77: 7, 10741079.

3. Александровская М.М. К вопросу о реакциях мезоглии и эктоглии при шизофрении. / Труды ин-та им. П.Б. Ганнушкина, Вып.

4. Москва, 1939, стр. 291-312.

5. Александровская М.М. Невроглия при различных психозах. М., 1950.

6. Александровская М.М., Чиженкова P.A. Количественный анализ глиальных элементов в сенсомоторной коре при стимуляции структур мозга. // Физиол. Журн. СССР им. И.М. Сеченова, 1979, 65, 1207-1213.

7. Белецкий В.К. О характере шизофренического процесса. Труды 2-го Всероссийского съезда невропатологов и психиатров. М., 1937, с. 4, 382-384.

8. Белецкий В.К. Мезенхимная строма центральной нервной системы. / Сборник трудов по патологической анатомии психических и нервных болезней, Том V, Москва, 1939, с. 168-191.

9. Белецкий В.К. Обзор литературы об олигодендроглии (19201937). / Сб. трудов по патологической анатомии психических и нервных болезней. Том. V, Москва, 1939, с. 202-234.

10. Боголепова И.Н., Амунц В.В., Оржеховская Н.С., Малофеева Д.И. Проблема индивидуальной вариабельности человеческого мозга. // Вестник Российской академии медицинских наук, 1994, 1, 34-36.

11. Бразовская Ф.А. Количественные изменения зрительного анализатора при функциональной деафферентации. // Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова, 1967, 17, 548-552.

12. Вартанян М.Е. О расширении биологических исследований в психиатрии. // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1963, 63: 6, 804-813.

13. Вовин Р.Я. Шизофренический дефект (диагностика, патогенез, лечение). / Под ред. Бовина Р.Я. СПб.: Минздрав РСФСР, ПНИ им. В.М. Бехтерева, 1991, 171 с.

14. Воробьев В.Ю. О псевдоорганическом дефекте при шизофрении. // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1985, 85: 10, 1540-1544.

15. Гиляровский В.А. Введение в анатомическое изучение психозов. М.-Л., 1925,91 с.

16. Гуревич М.О. Проблема хроников и инвалидности в психиатрии. / Труды психиатрической клиники I ММИ М., 1944, вып. 7, с. 49-58.

17. Жвания М.Г., Какабадзе И.М. Ультраструктура капилляров и перикапиллярной области в некоторых образованиях переднего мозга крысы при гипокинезии. // Морфология, 1994, 107: 47-53.

18. Коляскина Г.И., Бурбаева Г.Ш. Современные подходы к изучению иммунитета при шизофрении. // Вестник АМН СССР, 1979, 7, 76-84.

19. Костенко H.A. Влияние ионов К на распределение нейроглиальных клеток в супрасильвиевой извилине мозга кошки. // Изв. АНГССР. Сер. Биол., 1986, 12, 313-317.

20. Костенко H.A. Изменчивость нейроглиальных отношений в изолированной полоске коры головного мозга кошки при ее прямом электрическом раздражении. // Изв. АН ГССР. Сер. биол., 1981, 7, 340-346.

21. Крепе Е. М. Липиды клеточных мембран. Адаптационная функция липидов. / Е.М. Крепе, JL, 1981, 340 с.

22. Купарадзе М.Р., Костенко H.A. О пластических перестройках в коре головного мозга собаки при условном оборонительном рефлексе. /Гагрские беседы. Тбилиси, 1972, т. 6, с. 341-347.

23. Лагутин A.B. Топографические соотношения пирамидных нейронов и глиальных элементов коры мозга кошки. // Нейрофизиология, 1978, 10, 418-420.

24. Манина A.A. Ультраструктурные изменения и репаративные процессы в центральной нервной системе при различных воздействиях. Л., 1971, 200с.

25. Оржеховская Н.С. Цитоархитектоника лобных полей головного мозга одаренных людей. // Морфология, 1996, 109: 7-9.

26. Павловская Н.И. Влияние постишемического восстановления кровотока на нейрон-глия-капиллярные взаимоотношения. // Журн. невропатологии и психиатрии им С.С. Корсакова, 1981, 81: 994-1000.

27. Павлыгина P.A., Русинов B.C. Нейрофизиологические процессы в микроструктурах коры большого мозга при замыкании простых форм временной связи. // Журн. высш. нерв, деятельности им. И.П. Павлова, 1976, 26: 51-58.

28. Прилипко Л.Л., Лидеман P.P. Процессы перикисного окисления липидов, как один из факторов модификации мембраносвязанныхбелков нервных клеток при шизофрении. // Вестник АМН СССР, 1982,33-37.

29. Ройтбак А.И. Гипотеза о механизме образования временных связей при выработке условного рефлекса. / Гагрские беседы. Тбилиси, 1972, т. 6, с. 274-294.

30. Ройтбак А.И. Гипотеза о механизме образования временных связей. // Докл. АН СССР, 1969, 187, 1205-1208.

31. Ройтбак А.И. Глия и ее роль в нервной деятельности. СПб. Наука, 1993,352с.

32. Ромасенко В.А. Патоморфология головного мозга больных шизофренией при различной давности процесса. / Сборник научных трудов Института им. Асатиани. Тбилиси, 1958, т. 5, с.239-244.

33. Ромасенко В.А. Патологическая анатомия и некоторые вопросы танатогенеза шизофрении. М., Медицина, 1972, 232 с.

34. Русских В.Н. Основные пути расчленения шизофрении по принципу клинико-анатомических патологических процессов. / Сборгик «Вопросы психиатрии. Вып. II. НИИ психиатрии МЗ СССР», М., 1957, 106-110.

35. Саркисов С.А., Филимонов И.Н., Преображенская Н.С. (ред.) Цитоархитектоника коры большого мозга человека. М., 1949, 448 с.

36. Сванидзе И.К., Мусеридзе Д.П. Количественный анализ нуклеиновых кислот в пирамидных нейронах коры головного мозга. Тбилиси, 1974, 166 с.

37. Смирнов Л.И. О морфологическом изучении психических болезней вообще и шизофрении в частности. // Журн. невропатологии и психиатрии им. СС. Корсакова, 1955, 55: 11, 831-836.

38. Смулевич А.Б., Воробьев В.Ю. Психопатология шизофренического дефекта (к построению интегративной модели негативных изменений). // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1986, 86: 9, 100-105.

39. Снежневский A.B. Руководство по психиатрии. М., «Медицина», т.1, 1983, с. 83-85.

40. Снесарев П.Е. О дегенеративном процессе в головном мозгу в связи сего клиническим проявлением. Дегенеративная глия и зернистости головного мозга. // П.Е. Снесарев. Избранные труды М,. Медгиз, 1961, с.287-315.

41. Снесарев П.Е. Теоретические основы патологической анатомии психических болезней. М., Медгиз, 1950, с. 228-235.

42. Соколова-Левкович А.П. Морфологические (архитектонические и патогистологические) изменения в головном мозгу при смертельной катотонической форме шизофрении. / В кн.: Вопросы клиники, патогенеза и лечения шизофрении. М., 1958, с. 611-617.

43. Сухорукова Л.И. Гистопатология невроглии при шизофрении с периодическим типом течения. Сообщение I. // Журн. невропатологии и психиатрии им. СС. Корсакова, 1965, 65: 1554-1560.

44. Сухорукова Л.И. Изменения нейроглии при непрерывной шизофрении. // Журн. невропатологии и психиатрии им. СС. Корсакова, 1966, 66: 1408-1416.

45. Сухорукова Л.И. Особенности гистопатологии невроглии при шизофрении с периодическим и непрерывным типом течения. / Вопросы психоневрологии. М., 1965, с. 210.

46. Тиганов A.C. Руководство по психиатрии, в 2-х томах. — М., «Медицина», 1999.

47. Уранова H.A. Дофаминергическая система мозга при шизофрении (ультраструктурно-морфометрическое исследование) /

48. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М., 1995.

49. Щербакова И.В., Каледа В.Г., Бархатова А.Н., Клюшник Т.П. Маркеры эндотелиальной дисфункции при приступообразной шизофрении. // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2005, 105: 43-46.

50. Aberg К., Saetre P., Lindholm Е., Ekholm В., Pettersson U., Adolfsson R., Jazin E. Human QKI, a new candidate gene for schizophrenia involved in myelination. // Am. J. Medical Genetics. B: Neuropsychiatrie Genetics, 2006, 141: 84-90.

51. Adler C.M., Holland S.K., Schmithorst V., Wilke M., Weiss K.L., Pan H., Strakowski S.M. Abnormal frontal white matter tracts in bipolar disorder: a diffusion tensor imaging study. // Bipolar Disord., 2004, 6: 3, 197-203.

52. Alexopoulos G.S., Kiosses D.N., Choi S .J., Murphy Ch.F., Lim K.O. Frontal white matter microstructure and treatment response of late-life depression: A preliminary study. // Am. J. Psychiatry, 2002, 159: 19291932.

53. Alonso G. Prolonged corticosterone treatment of adult rats inhibits the proliferation of oligodendrocyte progenitors present throughout white and gray matter regions of the brain. // Glia, 2000, 31:3, 219-231.

54. Ambrosi G., Virgintino D., Benagiano V., Maiorano E., Bertossi M., Roncali L. Glial cells and blood-brain barrier in the human cerebral cortex. // Ital. J. Anat. Embryol., 1995, 100 Suppl 1: 177-184.

55. Andreasen N.C., Olsen S. Negative versus positive schizophrenia: definition and validation. // Arch. Gen. Psychiatry, 1982, 39: 789-794.

56. Andreasen N.C. The evolving concept of schizophrenia: from Kraepelin to the present and future. // Schizophr. Res., 1997, 28: 105-109.

57. Angelucci F., Brene S., Mathe A.A. BDNF in schizophrenia, depression and corresponding animal models. // Mol. Psychiatry, 2005, 10: 4, 345-352.

58. Arnold S.E., Trojanowski J.Q., Gur R.E., Blackwell P., Han L.-Y., Choi C. Absence of neurodegeneration and neural injury in the cerebral cortex in a sample of erderly patients with schizophtenia. // Arch. Gen. Psychiatry, 1998, 55: 225-232.

59. Asher R.A., Morgenstem D.A., Shearer M.C., Adcock K.H., Pesheva P., Fawcett J.W. Versican is upregulated in CNS injury and is a product of oligodendrocyte lineage cells. // J. Neurosci., 2002, 22: 2225-2236.

60. Aston C., Jiang L., Sokolov B.P. Microarray analysis of postmortem temporal cortex from patients with schizophrenia. // J. Neuroscience Research, 2004, 77: 858-866.

61. Aston C., Jiang L., Sokolov B.P. Transcriptional profiling reveals evidence for signaling and oligodendroglial abnormalities in the temporal cortex from patients with major depressive disorder. // Mol. Psychiatry, 2005, 10: 309-322.

62. Bahn S., Jones P.B. Gene expression in schizophrenia and bipolar disorder. // Schizophr. Res., 2003, 60: 60.

63. Bal-Klara A. Effects of some antidepressant drugs on the activity of glial cell enzymes in culture. // European J. Pharmacology, 1989, 161: 231235.

64. Bartzokis G. Brain mielination in prevalent neuropsichiatric developmental disorders: primary and comorbid addiction. Adolesc. Psychyc., 2005, 29: 55-96.

65. Bartzokis G., Nuechterlein K.H., Lu P.H., Gitlin M., Rogers S., Mintz J. Dysregulated brain development in adult men with schizophrenia: A magnetic resonance imaging study. // Biol. Psychiatry, 2003, 53: 412421.

66. Baslow M.H., Guilfoyle D.N. Effect of N-acetylaspartic acid on the diffusion coefficient of water: a proton magnetic resonance phantom method for measurement of osmolyte-obligated water. // Anal Biochem., 2002,311:2, 133-138.

67. Baud O., Greene A.E., Li J., Wang H., Volpe J.J., Rosenberg P.A. Glutathione peroxidase-catalase cooperativity is required for resistance to hydrogen peroxide by mature rat oligodendrocytes. // J. Neurosci., 2004, 24: 1531-1540.

68. Benes F.M., McSparren J., Bird E.D., SanGiovanni J.P., Vincent S.L. Deficits in small interneurons in prefrontal and cingulate cortices of schizophrenic and schizoaffective patients. // Arch.Gen.Psychiatry, 1991, 48:996-1001.

69. Benes F.M., Vincent S.L., Todtenkopf M. The density of pyramidal and nonpyramidal neurons in anterior cingulate cortex of schizophrenic and bipolar subjects. // Biol Psychiatry, 2001, 50: 6, 395-406.

70. Benes F.M., Davidson J., Bird E.D. Quantitative cytoarchitectural studies of the cerebral cortex of schizophrenics. // Arch. Gen. Psychiatry, 1986, 43: 31-35.

71. Berger G.E., Smesny S., Amminger G.P. Bioactive lipids in schizophrenia. // Int. Rev. Psychiatry, 2006, 18: 85-98.

72. Beyer J.L. and Krishnan K.R. Volumetric brain imaging findings in mood disorders. // Bipolar Disord., 2002, 4: 89-104.

73. Beyer J.L., Taylor W.D., MacFall J.R., Kuchibhatla M., Payne M.E., Provenzale J.M., Cassidy F., Krishnan K.R. Cortical white matter microstructural abnormalities in bipolar disorder. // Neuropsychopharmacology, 2005, 30: 12, 2225-2229.

74. Bieber A.J., Warrington A., Pease L.R., Rodriguez M. Humoral autoimmunity as a mediator of CNS repair. // Trends Neurosci., 2001, 24: (11 Suppl), S39-44.

75. Brambilla P., Barale F., Caverzasi E., Soares J.C. Anatomical MRI findings in mood and anxiety disorders. // Epidemiol. Psichiatr. Soc., 2002, 11: 2,88-99.

76. Broadbelt K., Byne W., Jones L.B. Evidence for a decrease in basilar dendrites of pyramidal cells in schizophrenic medial prefrontal cortex. // Schizophr. Res., 2002, 58: 1, 75-81.

77. Buchsbaum M.S., Freidman J., Buchsbaum B.R., Chu K.W., Hazlet E.A., Newmark R., Schneiderman J.S., Torosjan Y., Tang Ch., Hof P.R., Stewart D., Davis K.L., Gorman J. Diffusion tensor imaging in schizophrenia. // Biol. Psychiatry, 2006, 60: 1181-1187.

78. Buckley P.F., Pillai A., Evans D., Stirewalt E., Mahadik S. Brain derived neurotropic factor in first-episode psychosis. // Schizophr Res., 2007,91: 1-3, 1-5.

79. Buckley P.F. Neuroimaging of schizophrenia: structural abnormalities and pathophysiological implication. // Neuropsychiatr. Dis. Treat., 2005,1: 193-204.

80. Bunge R.P. Glial cells and the central myelin sheath. I I Physiol. Rev., 1968,48: 197-251.

81. Burdo J.R., Martin J., Menzies S.L., Dolan K.G., Romano M.A., Fletcher R.J., Garrick M.D., Garrick L.M., Connor J.R. Cellular distribution of iron in the brain of the Belgrade rat. // Neuroscience, 1999, 93: 3, 1189-1196.

82. Byne W., Kidkardnee S., Tatusov A., Yiannoulos G., Buchsbaum M.S., Haroutuian V. Schizophrenia-associated reduction of neuronal and oligodendrocyte numbers in the anterior principal thalamic nucleus. // Schizophr. Res., 2006, 85: 245-253.

83. Byravan S., Foster L.M., Phan T., Verity A.N., Campagnoni A.T. Murine oligodendroglial cells express nerve growth factor. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91: 8812-8816.

84. Callicott J.H., Bertolino A., Egan M.F., Mattay V.S., Langheim F.J., Weinberger D.R. Selective relationship between prefrontal N-acetylaspartate measures and negative symptoms in schizophrenia. // Am. J. Psychiatry, 2000, 157: 1646-1651.

85. Cannela B., Pitt D., Marchionni M., Raine C.S. Neuroregulin and erbB receptor expression in normal and diseased human white matter. // J. Neuroimmunol., 1999, 100: 233-242.

86. Carulli D., Rhodes K.E., Fawcett J.W. Upregulation of aggrecan, link protein 1, and hyaluronan synthases during formation of perineuronal nets in the rat cerebellum. // J. Comp. Neurol., 2007, 501: 1, 83-94.

87. Casanova M.F., Stevens J.R., Kleinman J.E. Astrocytosis in the molecular layer of the dentate gyrus: a study in Alzheimer's disease and schizophrenia. // Psychiatry Res., 1990,35: 149-166.

88. Chakraborty G., Mekala P., Yahya D., Wu G., Ledeen R.W. Intraneuronal N-acetylaspartate supplies acetyl groups for myelin lipid synthesis: evidence for myelin-associated aspartoacylase. // J. Neurochemistry, 2001, 78: 736-745.

89. Chambers J.S., Perrone-Bizzozero N.I. Altered myelination of the hippocampal formation in subjects with schizophrenia and bipolar disorder. // Neurochemical Research, 2004, 29: 2293-2302.

90. Chang A., Nishiyama A., Peterson J., Prineas J., Trapp B.D. NG2-positive oligodendrocyte progenitor cells in adult human brain and multiple sclerosis lesions. // J. Neurosci., 2000, 20: 17, 6404-6412.

91. Chang L., Friedman J., Ernst T., Zhong K., Tsopelas N.D., Davis K. Brain Metabolite Abnormalities in the white matter of elderly schizophrenic subjects: implication for glial dysfunction // Biol Psychiatry, 2007, 62: 12, 1396-404.

92. Cheng J.D.and de Vellis J. Oligodendrocytes as glucocorticoids target cells: functional analysis of the glycerol phosphate dehydrogenase gene. // J. Neurosci. Res., 2000, 59: 3, 436-445.

93. Choi B.H.and Lapham L.W. Radial glia in the human fetal cerebrum: A combined Golgi, immunofluorescent and electron microscopic study. // Brain Res., 1978, 148: 295-311.

94. Christensen E., Moller J.E., Faurbye A. Neuropathological investigation of 28 brains from patients with dyskinesia. // Acta Psychiatr. Scand., 1970,46: 14-23.

95. Christensen J., Holcomb J., Garver D.L. State-related changes in cerebral white matter may underlie psychosis exacerbation. // Psychiatry Res., 2004, 130: 1, 71-78.

96. Chua SE, Cheung Ch, Cheung V, Tsang JTK, Cheung EYH, Wong JCH, Cheung JPY, Yip L, Tai K, Suckling J, McAlonan GM. Cerebral grey, white matter and csf in never-medicated, first-episode schizophrenia. Schizophr. Res., 2006, 89: 12-21.

97. Cid C., García-Villanueva M., Salinas M., Alcázar A. Detection of anti-heat shock protein 90 beta (Hsp90beta) antibodies in cerebrospinal fluid. // J. Immunol. Methods, 2007, 318: 153-157.

98. Clark D., Dedova I., Cordwell S., Matsumoto I. A proteome analysis of the anterior cingulate cortex gray matter in schizophrenia. // Mol. Psychiatry, 2006, 11: 459-470.

99. Clase A.C, Dimcheff D.E, Favara C, Dorward D, McAtee F.J, Parrie L.E, Ron D, Portis J.L. Oligodendrocytes are a major target of the toxicity of spongiogenic murine retroviruses. // Am. J. Pathol, 2006, 169: 3, 1026-1038.

100. Corson P.W, Nopoulos P, Miller D.D, Arndt S, Andreasen N.C. Change in basal ganglia volume over 2 years in patients with schizophrenia: typical versus atypical neuroleptics. // Am. J. Psychiatry, 1999, 156: 1200-1204.

101. Cotman C.W. and Berchtold N.C. Exercise: A behavioral intervention to enhance brain health and plasticity. // Trends Neurosci, 2002, 25: 295-301.

102. Cotter D.R, Pariante C.M, Everall LP. Glial cell abnormalities in major psychiatric disorders: The evidence and implications. // Brain Res. Bull, 2001, 55: 585-595.

103. Cotter D.R, Mackay D, Landau S, Kervin R. Everall I. Reduced glial cell density and neuronal volume in major depression in the anterior cingulated cortex. // Arch. Gen. Psychiatry, 2001, 58: 545-553.

104. Cotter D, Mackay D, Chana G, Beasley C, Landau S, Everall I. Reduced neuronal size and glial cell density in area 9 of the dorsolateral prefrontal cortex in subjects with major depressive disorder. // Cerebral Cortex, 2002, 12: 386-394.

105. Cotter D.R, Hudson L, Landau S. Evidence for orbitofrontal pathology in bipolar disorder and major depression, but not in schizophrenia. //Bipolar Disord, 2005, 7: 4, 358-369.

106. Cotter D.R., Pariante C.M. Stress and the progression of the developmental hypothesis of schizophrenia. // Br. J. Psychiatry, 2002, 181: 363-365.

107. Crow T.J. Positive and negative schizophrenic symptoms and the role of dopamine: Discussion 2. // Br. J. Psychiatry, 1980, 137: 383-386.

108. D'Amelio F., Eng L.F., Gibbs M.A. Glutamine synthetase immunoreactivity is present in oligodendroglia of various regions of the central nervous system. // Glia, 1990, 3: 335-341.

109. Dai X., Lercher L.D., Clinton P.M., Du Y., Livingston D.L., Vieira C., Yang L., Shen M.M., Dreyfus C.F. The trophic role of oligodendrocytes in the basal forebrain. // J. Neurosci., 2003, 23: 5846-5853.

110. Davis J.M. Dose equivalence of the antipsychotic drugs. // J. Psychiatry Res., 1974, 11: 65-69.

111. Davis S., Thomas A., Perry R., Oakley A., Kalaria R.N., O'Brien J.T. Glial fibrillary acidic protein in late life major depressive disorder: an immunocytochemical study. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2002, 73: 556-560.

112. Deadwyler G.D., Pouly S., Antel J.P., Devries G.H. Neuregulins and erbB receptor expression in adult human oligodendrocytes. // Glia, 2000, 32: 3,304-312.

113. DeLisi L.E., Sakuma M., Tew W., Kushner M., Hoff A.L., Grimson R. Schizophrenia as a chronic active brain process: a study of progressive brain structural change subsequent to the onset of schizophrenia. // Psychiatry Res., 1997, 74: 129-140.

114. DeLisi L.E., Stritzke P., Riordan H., Holan V., Boccio A., Kushner M., McClelland J., Van Eyl O., Anand A. The timing of brain morphological changes in schizophrenia and their relationship to clinical outcome. //Biol. Psychiatry, 1992, 31: 241-254.

115. Dietrich J., Han R., Yang Y., Mayer-Proschel M., Noble M. CNS progenitor cells and oligodendrocytes are targets of chemotherapeutic agents in vitro and in vivo. // J. Biol., 2006, 5: 7, 22, doi: 10.1186/jbiol50

116. Do KQ, Trabesinger AH, Kirsten-Kriiger M, Lauer CJ, Dydak U, Hell D, Holsboer F, Boesiger P, Cuenod M. Schizophrenia: glutathione deficit in cerebrospinal fluid and prefrontal cortex in vivo. Eur J Neurosci. 2000, 12: 10,3721-3728.

117. Domercq M., Etxebarria E., Perez-Samartin A., Matute C. Excitotoxic oligodendrocyte death and axonal damage induced by glutamate transporter inhibition. // Glia, 2005, 52: 1, 36-46.

118. Dong W.K. and Greenough W.T. Plasticity of nonneuronal brain tissue: roles in developmental disorders. // Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev., 2004, 10: 2, 85-90.

119. Dougherty K.D., Dreyfus C.F., Black I.B. Brain-derived neurotrophic factor in astrocytes, oligodendrocytes, and microglia/macrophages after spinal cord injury. // Neurobiol. Dis., 2000, 7: (6 PtB), 574-585.

120. Dracheva S., Davis K.L., Chin B., Woo D.A., Schmeidler J., Haroutunian V. Myelin-associated mRNA and protein expression deficits in the anterior cingulate cortex and hippocampus in schizophrenia. // Neurobiology Disease, 2005, 79: 157-173.

121. Drevets W.C. Neuroimaging and neuropathological studies in depression: Implication for the cognitive-emotional features of mood disorders. // Curr.Opin. Neurobiol., 2001, 11: 240-249.

122. Drevets W.C. Functional anatomical abnormalities in limbic and prefrontal cortical structures in major depression. // Prog Brain Res., 2000, 126:413-431.

123. Durany N., Michel T., Zochling R., Boissl K.W., Cruz-Sanchez F.F., Riederer P., Thome J. Brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin 3 in schizophrenic psychoses. // Schizophr Res., 2001, 52: 1-2, 79-86.

124. Eastwood S.L., Heffernan J., Harrison P.J. Chronic haloperidol treatment differentially affects the expression of synaptic and neuronal plasticity-associated genes. //Mol. Psychiatry, 1997, 2: 322-329.

125. Esposito P., Gheorghe D., Kandere K., Pang X., Connolly R., Jacobson S., Theoharides T.C. Acute stress increases permeability of the blood-brain-barrier through activation of brain mast cells. // Brain Res., 2001,888: 1,117-127.

126. Falkai P., Honer W.G., David S., Bogerts B., Majtenyi C., Bayer T.A. No evidence for astrogliosis in brains of schizophrenic patients. Apost-mortem study. // Neuropathology Applied Neurobiology, 1999, 25: 48-53.

127. Fendri C, Mechri A, Khiari G, Othman A, Kerkeni A, Gaha L. Oxidative stress involvement in schizophrenia pathophysiology: a review. Encephale. 2006, 32: (2 Pt 1), 244-252.

128. Fields R.D. Myelination: an overlooked mechanism of synaptic plasticity?//Neuroscientist, 1999, 2005, 11:6, 528-531.

129. Foong J., Maier M., Clark C.A., Barker G.J., Miller D.H., Ron M.A. Neuropathological abnormalities of the corpus callosum in schizophrenia: a diffusion tensor imaging study. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2000, 68: 2, 242-244.

130. Franz T., Waechneltd T.V., Neuhoff V., Wachtler K. Central nervous system myelin proteins and glycoproteins in vertebrates: A phylogenetic study. // Brain Res., 1981, 226: 245-258.

131. Fuster J.M. Frontal lobe and cognitive development. // J Neurocytol., 2002,31: 3-5, 373-85.

132. Galagher P., Watson S., Smith M.S., Young A.H., Ferrier I.N. Plasma-cortisol-dehydroepiandrosterone (DHEA) ratios in schizophrenia and bipolar disorder. // Schizophr. Res., 2007, 90: 258-265.

133. Garcia C.I., Paez P., Soto E.F., Pasquini J.M. Differential effects of apotransferrin on two populations of oligodendroglial cells. // Glia, 2003, 42: 406-416.

134. Gardner E.B., Boitano J.J., Mancino N.S., D'Amico D.P. Environment enrichment and deprivation: Effects on learning, memory and exploration. //Physiol. Bechav., 1975, 14: 321-327.

135. Garey LJ., Ong W.Y., Patel T.S., Kanani M., Davis A., Mortimer A.M., Barnes T.R., Hirsch S.R. Reduced dendritic spine density on cerebral cortical pyramidal neurons in schizophrenia. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1998, 65: 4, 446-453.

136. Ghandour M.S., Langley 0.K,. Zhut X.L, Waheed A., Sly W.S. Carbonic anhydrase IV on brain capillary endothelial cells: A marker associated with the blood-brain barrier. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89: 6823-6827.

137. Glantz L.A. and Lewis D.A. Decreased dendritic spine density on prefrontal cortical pyramidal neurons in schizophrenia. // Arch. Gen. Psychiatry, 2000, 57: 1, 65-73.

138. Goldbaum O. and Richter-Landsberg C. Stress proteins in oligodendrogliocytes: differential effects of heat shock and oxidative stress. // J. Neurochem., 2001, 78: 1233-1242.

139. Gould E., Beylin A., Tanapat P., Reeves A., Shors T.J. Learning enhances adult neurogenesis in the hippocampal formation. // Nature Neurosci., 1999, 2: 3, 260-265.

140. Gundersen HJ.G. and Jensen E.B. The efficiency of systematic sampling in stereology and its prediction. // J. Microsc., 1987, 147: 229263.

141. Gur R.E., Maany V., Mozley P.D., Swanson C., Bilker W., Gur R.C: Subcortical MRI volumes in neuroleptic-naive and treated patients with schizophrenia.//Am. J. Psychiatiy, 1998, 155: 1711-1717.

142. Hakak Y., Walker J.R., Wong W.R., Davis K.L., Buxbaum J.D., Haroutunian V., Feinberg A.A. Genome-wide expression analysis reveals dysregulation of myelination-related genes in chronic schizophrenia. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001, 98: 4746-4751.

143. Hamidi M., Drevets W.C., Price J.L. Glial reduction in amygdala in major depressive disorder is due to oligodendrocytes. // Biol. Pstchiatry, 2004, 55: 663-569.

144. Haorah J., Ramirez S.H., Schall K., Smith D., Pandya R., Persidsky Y. Oxidative stress activates protein tyrosine kinase and matrix metalloproteinases leading to blood-brain barrier dysfunction. // J. Neurochem., 2007, 101: 566-576.

145. Harrison P.J., Weinberger D.R. Schizophrenia genes, gene expression, and neuropathology: on the matter of their convergence. // Mol. Psychiatry, 2005, 10: 40-68.

146. Harrison P.J. Effects of neuroleptics on neuronal and synaptic structure. / In: Barnes TRE, editor. Antipsychotic drugs and their side-effects. London: Academic Press, 1993. p. 99-11.

147. Haydon P.G. Glia: listening and talking to the synapse. // Neuroscience, 2001,2: 185-193.

148. Hof P.R., Haroutunian V., Copland C., Davis K.L., Buxbaum J.D. Molecular and cellular evidence for an oligodendrocyte abnormality in schizophrenia. // Neurochem. Res., 2002, 27: 1193-1200.

149. Hof P.R., Haroutunian V., Friedrich V. L., Byne W., Buitron C., Perl D.P., Davis K.L. Loss and altered spatial distribution of oligodendrocytes in the superior frontal gyrus in schizophrenia. // Biol. Psychiatry, 2003, 53: 1075-1085.

150. Hollensworth S.B., Shen C., Sim J.E., Spitz D.R., Wilson G.L., LeDoux S.P. Glial cell type-specific responses to menadione-induced oxidative stress. //Free Radic. Biol. Med., 2000, 28: 1161-1174.

151. Honer W.G., Falkai P., Chen C., Arango V., Mann J.J., Dwork A.J. Synaptic and plasticity-associated proteins in anterior frontal cortex in severe mental illness. //Neuroscience, 1999, 91: 1247-1255.

152. Horrobin D.F. The membrane phosholipid hypothesis as a biochemical basis for the neurodevelopmental concept of schizophrenia. // Schizophr. Res., 1998, 30: 1193-208.

153. Hu C.Y., Ong W.Y., Sundaram R.K., Chan C., Patel S.C. Immunocytochemical localization of apolipoprotein D in oligodendrocyte precursor-like cells, perivascular cells, and pericytes in the human cerebral cortex. // J. Neurocytol., 2001, 30: 209-218.

154. Inagawa K., Watanabe S., Tsukada Y., Mikoshiba K. The role of myelination in learning performance observed in two strains of myelindeficient mutant mice (shiverer and mid). // Behav. Neural. Biol., 1988, 50: 2, 184-192.

155. Iwamoto K., Bundo M., Yamada K., Takao H., Iwayama-Shigeno Y., Yoshikawa T., Kato T. DNA methylation status of SOXIO correlates with its downregulation and oligodendrocyte dysfunction in schizophrenia. //J. Neuroscience, 2005, 25: 5376-5381.

156. Jamin N., Junier M.P., Grannec G. Cadusseau J. Two temporal stages of oligodendroglial response to excitotoxic lesion in the gray matter of the adult rat brain. // Exp. Neurol., 2001, 172: 17-28.

157. Jarskog L.F., Selinger E.S., Lieberman J.A., Gilmore J.H. Apoptotic proteins in the temporal cortex in schizophrenia: high Bax/Bcl-2 ratio without caspase-3 activation. // Am. J. Psychiatry, 2004, 161: 109-115.

158. Jarskog L.F. Apoptosis in schizophrenia: pathophysiologic and therapeutic considerations. // Curr. Opin. Psychiatry, 2006, 19: 3, 307-312.

159. Jelinski S.E., Yager J.Y. Juurlink B.H. Preferential injury of oligodendroglioblasts by a short hypoxic-ischemic insult. // Brain Res., 1999,815: 150-153.

160. Jellinger K. Neuromorphological background of pathochemical studies in major psychoses. / In: H. Beckmann and P. Riederer, editors. Pathochemical markers in major psychoses. Berlin: Springer; 1985. p. 1— 23.

161. Jernigan T.L., Trauner D.A., Hesselink J.R., Tallal P.A. Maturation of human cerebrum observed in vivo during adolescence. // Brain, 1991, 114:2037-2049.

162. Johnstone E.C., Crow T.J., Frith C.D., Husband J., Kreel L. Cerebral ventricular size and cognitive impairment in chronic schizophrenia. // Lancet, 1976,2: 924-926.

163. Kalus P., Muller T.J., Zuschratter W., Senitz D. The dendritic architecture of prefrontal pyramidal neurons in schizophrenic patients. // Neuroreport, 2000, 11: 3621-3625.

164. Kanaan R.A., Kim J.S., Kaufmann W.E., Pearlson G.D., Barker G.J., McGuire P.K. Diffusion tensor imaging in schizophrenia. // Biol. Psychiatry, 2005, 58: 921-929.

165. Kaplan M.R., Meyer-Franke A., Lambert S., Bennett V., Duncan I.D., Levinson S.R., Barres B.A. Induction of sodium channel clustering by oligodendrocytes. //Nature, 1997, 386: 724-728.

166. Katsel P., Davis K.L., Gorman J.M., Haroutunian V. Variations in myelin and oligodendrocyte-related gene expression across multiple brain regions: a gene ontology study. // Schizophr. Res., 2005, 17: 241-252.

167. Katz H.B., Davies C.A. Effects of differential environments on the cerebral anatomy of rats as a function of previous and subsequent housing conditions. //Exp Neurol., 1984, 83: 2, 274-287.

168. Kelley J.J., Gao X.M., Tamminga C.A., Roberts R.C. The effect of chronic haloperidol treatment on dendritic spines in the rat striatum. // Exp. Neurol., 1997, 146: 471^178.

169. Kemper T. Neuroanatomical and neuropathological changes during aging and dementia. / In: Albert M., Knoefel J. (Eds.) Clinical neurology of aging, 2nd ed. Oxford University Press, New York, 1994, pp. 3-67.

170. Kempermann G., Kuhn H.G., Gage F.H. More hippocampal neurons in adult mice living in an enriched environment. // Nature, 1997, 386: 493495.

171. Kippin T.E., Kapur S., van der Kooy D. Dopamine specifically inhibits forebrain neural stem cell proliferation, suggesting a novel effect of antipsychotic drugs. // J. Neurosci., 2005, 25: 5815-5823.

172. Klingberg T., Vaidya C.J., Gabrieli J.D., Moseley M.E., Hedehus M. Myelination and organization of the frontal white matter in children: a diffusion tensor MRI study. //Neuroreport, 1999, 10: 13, 2817-2821.

173. Knable MB, Barci BM, Bartko JJ, Webster MJ, Torrey EF. Molecular abnormalities in the major psychiatric illnesses: Classification and Regression Tree (CART) analysis of post-mortem prefrontal markers. // Mol Psychiatry 2002, 7: 4, 392-404.

174. Kodama M., Fujioka T., Duman R.S. Chronic olanzapine or fluoxetine administration increases cell proliferation in hippocampus and prefrontal cortex of adult rat. // Biol. Psychiatry, 2004, 56: 570-580.

175. Konradi C., Heckers S. Molecular aspects of glutamate dysregulation: implications for schizophrenia and its treatment. // Pharmacol. Ther., 2003, 97: 153-179.

176. Kruger L., Maxwell D.S. Comparative fine structure of vertebrate neuroglia: Jeleosts and reptiles. // J. Comp. Neurol., 1967, 129: 115-123.

177. Kubicki M., McCarley R., Westin C.F., Park H.J., Maier S., Kikinis R., Jolesz F.A., Shenton M.E. A review of diffusion tensor imaging studies in schizophrenia. // J. Psychiatr. Res., 2007, 41: 1-2, 15-30.

178. Kuloglu M., Atmaca M., Ustundag B., Canatan H., Gecici O., Tezcan E. Serum iron levels in schizophrenic patients with or without akathisia. //Eur. Neuropsychopharmacol., 2003, 13: 2, 67-71.

179. Lahti A.C., Weiler M.A., Holcomb H.H., Tamminga C.A., Carpenter W.T., McMahon R. Correlations between rCBF and symptoms in two independent cohorts of drug-free patients with schizophrenia. // Neuropsychopharmacology, 2006, 31: 221-230.

180. Larsen P.H. and Yong V.W. The expression of matrix metalloproteinase-12 by oligodendrocytes regulates their maturation and morphological differentiation. // J. Neurosci., 2004, 24: 35, 7597-7603.

181. Lawrie S.M., Abukmeil S.S. Brain abnormality in schizophrenia. A systematic and quantitative review of volumetric magnetic resonance imaging studies. //Br. J. Psychiatry, 1998, 172: 110-120.

182. Lesser I.M., Mena I., Boone K.B., Miller B.L., Mehringer C.M., Wohl M. Reduction of cerebral blood flow in older depressed patients. //Arch. Gen. Psychiatry, 1994, 51:9, 677-686.

183. Levine J.M., Reynolds R., Fawcett J.W. The oligodendrocyte precursor cell in health and disease. // Trends in Neurosciences, 2001, 24: 39-47

184. Lim K.O., Helpern J.A. Neuropsychiatric applications of DTI a review. // NMR Biomed., 2002, 15: 7-8, 587-593.

185. Ling E.A., Leblond C.P. Investigation of glial cells in semithin sections. II. Variation with age in the numbers of the various glial cell types in rat cortex and copus callosum. // J. Comp. Neurol., 1973, 149: 73-82.

186. Linkowski P., Mendlewicz J., leclercq R., Brasseur M., Hubain P., Golstein J., Copinschi G., van Cauter. The 24-hour profile of anrenocotricotropin and Cortisol in major depressive illness. // J. Clin. Endocrinology and Metabolism, 1985, 61: 429-438.

187. Liotti M., Mayberg H.S., McGinnis S., Brannan S.L., Jerabek P. Unmasking disease-specific cerebral blood flow abnormalities: mood challenge in patients with remitted unipolar depression. // Am. J. Psychiatiy, 2002, 159: 11, 1830-1840.

188. Liston C., Watts R., Tottenham N., Davidson M.C., Niogi S., Ulug A.M., Casey B.J. Frontostriatal microstructure modulates efficient recruitment of cognitive control. // Cereb. Cortex, 2006, 16: 553-560.

189. Lodin Z., Faltin J., Mares V. Distribution of nucleic acids in the course of ontogenetic development of the nerve cell. // Folia Morphol (Praha), 1968, 16: 2, 171-183.

190. Ludwin S.K. The function of perineuronal satellite oligodendrocytes: an immunohistochemical study. // Neuropathol. Appl. Neurobiol., 1984, 10: 143-149.

191. MacFall J.R., Payne M.E., Provenzale J.E., Krishnan K.R.R. Medial orbital frontal lesions in late-onset depression. // Biol. Psychiatry, 2000, 49: 803-806.

192. Madhavarao C.N., Moffett J.R., Moore R.A., Viola R.E., Namboodiri M.A., Jacobowitz D.M. Immunohistochemical localization of aspartoacylase in the rat central nervous system. // J. Comp. Neurol., 2004, 472: 3,318-329.

193. Mahadik S.P., Khan M.M., Evans D.R., Parikh V.V. Elevated plasma level of apolipoprotein D in schizophrenia and its treatment and outcome. // Schizophr. Res., 2002, 58: 55-62.

194. Manji H., Duman R.S. Impairments of Neuroplasticity and Cellular Resilience in Severe Mood D isorders: Implications for the Development of Novel Therapeutics. // Psychopharmacology Bulletin, 2001, 35: 5-49.

195. Mares V., Bruckner G. Posnatal formation of non-neuronal cells in the rat occipital cerebrum: An autoradiographic study of the time and space pattern of cell division. //J. Comp.Neurol., 1978, 177: 519-528.

196. Mathalon D.H., Sullivan E.V., Lim K.O., Pfefferbaum A. Progressive brain volume changes and clinical course of schizophrenia: a longitudinal magnetic resonance imaging study. // Arch. Gen. Psychiatry, 2001,58: 148-157.

197. Matute C., Domercq M., Sanchez-Gomez M.V. Glutamate-mediated glial injury: mechanisms and clinical importance. // Glia, 2006, 53: 2, 212224.

198. McTigue D.M., Wei P., Stokes B.T. Proliferation of NG2-positive cells and altered oligodendrocyte numbers in the contused rat spinal cord. // J. Neurosci., 2001, 21: 10, 3392-3400.

199. Michel T.M., Thome J., Martin D., Nara K., Zwerina S., Tatschner T., Weijers H.G., Koutsilieri E. Cu, Zn- and Mn-superoxide dismutase levels in brains of patients with schizophrenic psychosis. // J. Neural. Transm., 2004, 111: 1191-1201

200. Miyakawa T., Sumiyoshi S., Deshimaru M., Suzuki T., Tomonari H. Electron microscopic study on schizophrenia. Mechanism of pathological changes. //Acta Neuropathologica (Berlin), 1972, 20: 67-77.

201. Montag-Sallaz M. and Montag D. Severe cognitive and motor coordination deficits in tenascin-R-deficient mice. // Genes Brain Behav., 2003,2: 1,20-31.

202. Moos T., Oates P.S., Morgan E.H. Expression of transferrin mRNA in rat oligodendrocytes is iron-independent and changes with increasing age. //Nutr. Neurosci., 2001, 4: 15-23.

203. Moos T., Morgan E.H. The metabolism of neuronal iron and its pathogenic role in neurological disease: review. // Ann. N.Y. Acad. Sci., 2004, 1012: 14-26.

204. Morawski M, Bruckner M.K, Riederer P, Bruckner G, Arendt T. Perineuronal nets potentially protect against oxidative stess. // Exp. Neurol, 2004, 188:309-315.

205. Nagy Z, Westerberg H, Klingberg T. Maturation of white matter is associated with the development of cognitive functions during childhood. // J. Cogn. Neurosci, 2004, 16: 7, 1227-1233.

206. Nakamura S, Todo T, Motoi Y, Haga S, Aizawa T, Ueki A, Ikeda K. Glial expresson of fibroblast growth factor-9 in rat central nervous system. // Glia, 1999, 28: 53-65.

207. Narayan S, Kass K.E, Thomas E.A. Chronic haloperidol treatment results in a decrease in the expression of myelin/oligodendrocyte-related genes in the mouse brain. // J. Neurosci. Res, 2007, 85: 757-765.

208. Navarro A, del Valle E, Tolivia J. Differential expression of apolipoprotein D in human astroglial and oligodendroglial cells. // J. Histochem. Cytochem, 2004, 52: 1031-1036.

209. Ness J.K, Romanko M.J, Rothstein R.P, Wood T.L. Levison S.W. Perinatal hypoxia-ischemia induces apoptotic death of periventricular white matter oligodendrocyte progenitors. //Dev. Neurosci, 2001, 23: 203-208.

210. Nilsson M, Perfilieva E, Johansson U, Orwar O, Eriksson P.S. Enriched environment increases neurogenesis in the adult rat dentate gyrus and improves spatial memory. // J. Neurobiol, 1999, 39: 569-578.

211. Noga J.T, Vladar K, Torrey E.F. A volumetric magnetic resonance imaging study of monozygotic twins discordant for bipolar disorder. // Psychiatry Res, 2001, 106: 25-34.

212. Olesen P.J., Nagy Z., Westerberg H., Klingberg T. Combined analysis of DTI and fMRI data reveals a joint maturation of white and grey matter in a fronto-parietal network. // Brain Res. Cogn. Brain Res., 2003, 18: 1,48-57.

213. Ongur D., Drevets W.C., Price J.L. Glial reduction in the subgenual prefrontal cortex in mood disorders. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95:13290-13295.

214. Paklcenberg, B. Pronounced reduction of total neuron number in mediodorsal thalamic nucleus and nucleus accumbens in schizophrenia. // Arch. Gen. Psychiatry, 1990, 47: 1023-1028.

215. Pesheva P., Gloor S., Schachner M., Probstmeier R. Tenascin-R is an intrinsic autocrine factor for oligodendrocyte differentiation and promotescell adhesion by a sulfatide-mediated mechanism. // J Neurosci., 1997, 17: 12, 4642-4651.

216. Peters A., Palay S.L., Webster H.F. The fine structure of the nervous system : neurons and their supporting cells. 3rd ed. New York : Oxford University Press, 1991,494 p., ill.

217. Peters A., Sethares C. Oligodendrocytes, their progenitors and other neuronal cells in the aging primate cerebral cortex. // Cereb. Cortex, 2004, 14: 995-1007.

218. Pierri J.N., Volk C.L., Auh S., Sampson A., Lewis D.A. Decreased somal size of deep layer 3 pyramidal neurons in the prefrontal cortex of subjects with schizophrenia. // Arch. Gen. Psychiatry, 2001, 58: 5, 466-473.

219. Pitt D., Nagelmeier I.E., Wilson H.C., Raine C.S. Glutamate uptake by oligodendrocytes: Implications for excitotoxicity in multiple sclerosis. // Neurology, 2003,61: 8, 1113-1120.

220. Pizzorusso T, Medini P, Berardi N, Chierzi S, Fawcett JW, Maffei L. Reactivation of ocular dominance plasticity in the adult visual cortex. Science. 2002, 298: 5596, 1248-1251.

221. Potkin S.G., Alva G., Fleming K., Anand R., Keator D., Carreon D., Doo M., Jin Y., Wu J.C., Fallon J.H. A PET study of the pathophysiology of negative symptoms in schizophrenia. Positron emission tomography. // Am. J. Psychiatry, 2002, 159: 227-237.

222. Prabakaran S., Swatton J.E., Ryan M.M., Huffaker S.J., Huang J.T., Griffin J.L., Wayland M., Freeman T., Dudbridge F., Lilley K.S., Karp N.A., Hester S., Tkachev D., Mimmack M.L., Yolken R.H., Webster M.J.,

223. Torrey E.F., Bahn S. Mitochondrial dysfunction in schizophrenia: evidence for compromised brain metabolism and oxidative stress. // Mol. Psychiatry, 2004; 9: 684-697.

224. Raabe T.D., Clive D.R., Wen D., DeVries G.H. Neonatal oligodendrocytes contain and secrete neuroregulins in vitro. // J. Neurochem., 1997, 69: 1859-1863.

225. Radewicz K., Garey L„ Gentleman S,M„ Reynolds R. Increased HLA-DR immunoreactive glia in frontal and temporal cortex of chronic schizophrenia. // .Neuropathology Experimental Neurology, 2000, 59: 137-150.

226. Raison C.L. and Miller A.H. When not enough is too much: the role of insufficient glucocorticoid signaling in the pathophysiology of stress-related disorders. //Am. J. Psychiatry, 2003, 160: 1554-1565.

227. Rajkowska G., Selemon L.D., Goldman-Rakic P.S. Neuronal and glial somal size in the prefrontal cortex. A postmortem morphometric study of schizophrenia and Huntington disease. // Arch. Gen. Psychiatry, 1998, 55: 215-224.

228. Rajkowska-Markov G., Miguel-Hidalgo J.J., Wei J. Stockmeier C.A. Reduction in glia distinguish orbitofrontal region from dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia. / Soc. Neurosci. Abstr., 1999, Vol. 25, Part l,p. 818.

229. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J.J., Wei J. Morphometric evidence for neuronal and prefrontal cell pathology in major depression. // Biol. Psychiatry, 1999,45: 1085-1098.

230. Rajkowska G. Dysfunction of neural circuits involved in the pathophysiology of MDD: Postmortem studies in MDD indicate altered numbers of neurons and glial cells. // Biol. Psychiatry, 2000, 48: 766-777.

231. Rajkowska G., Halaris A., Selemon L.D. Reductions in neuronal and glial density characterize the prefrontal cortex in bipolar disorder. // Biol. Psychiatry, 2001, 49: 741-452.

232. Rajkowska G., Miguel-Hidalgo J.J., Makkos Z., Meltzer H., Overholser J., Stockmeier C. Layer-specific reduction in GFAP-reactive astroglia in the dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia. // Schizophr. Res., 2002, 57: 127-138.

233. Reddy R., Keshavan M.S. Phosphorus magnetic resonance spectroscopy: its utility in examining the membrane hypothesis of schizophrenia. // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 2003, 69: 6, 401-405.

234. Rehn A.E., Rees S.M. Investigating the neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2005, 32: 687-696.

235. Reif A., Fritzen S., Finger M., Strobel A., Lauer M., Schmitt A., Lesch K.P. Neural stem cell proliferation is decreased in schizophrenia, but not in depression. // Mol. Psychiatry, 2006, 11:5, 514-522.

236. Rhodes KE, Fawcett JW. Chondroitin sulphate proteoglycans: preventing plasticity or protecting the CNS? // J. Anat., 2004, 204: 1, 3348.

237. Roberts G.W., Colter N., Lofthouse R., Johnstone E.C., Crow T.J. Is there gliosis in schizophrenia? Investigation of the temporal lobe. // Biol. Psychiatry, 1987,22: 1459-1468.

238. Rosenzweig M. Brain changes in response to experience. // Sci. Amer., 1972,226: 22-30.

239. Ryan M.C., Sharifi N., Conden R., Thakore J.H. Evidence of basal pituitary-adrenal overactivity in first episode, drug naive patients with schizophrenia. // Psychoneuroendocrinology, 2004, 29: 1065-1070.

240. Sanchez M.M., Hearn E.F., Do D., Rilling J.K., Herndon J.G. Differential rearing affects corpus callosum size and cognitive function of rhesus monkeys. //BrainRes., 1998, 812: 1-2, 38-49.

241. Schmitt A., Asan E., Lesch K.P., Kugler P. A splice variant of glutamate transporter GLT1/EAAT2 expressed in neurons: cloning and localization in rat nervous system. //Neuroscience, 2002, 109: 45-61.

242. Schmitt A., Wilczek K., Blennow K., Maras A., Jatzko A., Petroianu G., Braus D.F., Gattaz W.F. Altered thalamic membrane phospholipids in schizophrenia: a postmortem study. // Biol. Psychiatry, 2004, 56: 41-45.

243. Schwyn R.C. An autoradiographic study of satellite cells in automic ganglia. //Am. J. Anat., 1967, 121: 727-740.

244. Selemon L.D., Goldman-Rakic P.S. The reduced neuropil hypothesis: a circuit based model of schizophrenia. // Biol. Psychiatry, 1999,45: 17-25.

245. Selemon L.D., Lidow M.S., Goldman-Rakic P.S. Increased volume and glial density in primate prefrontal cortex associated with chronic antipsychotic drug exposure. //Biol. Psychiatry, 1999, 46: 161-172.

246. Selemon L.D., Rajkowska G. Goldman-Rakich P.S. Abnormally high neuronal density in the schizophrenic cortex. A morphometric analysis of prefrontal area 9 and occipital area 17. // Arch. Gen. Psychiatry, 1995, 52: 805-818.

247. Selemon L.D, Mrzljak J, Kleinman J.E, Herman M.M, Goldman-Rakic P.S. Regional specificity in the neuropathologic substrates of schizophrenia A morphometric analysis of Broca's area 44 and area 9. // Arch. Gen. Psychiatry, 2003, 60: 69-77.

248. Senitz D., Winkelmann E. Morphology of the orbitofrontal cortex in persons schizophrenic psychotics. A Golgi and electron microscopy study. // Psychiatry, Neurology, Medical Psychology (Leipzig), 1981, 33: 1-9.

249. Shenton M.E., Dickey C.C., Frumin M., McCarley R.W. A review of MRI findings in schizophrenia. // Schizophr. Res., 2001, 49: 1-52.

250. Shin Y.W., Kwon J.S., Ha T.H., Park H.J., Kim D.J., Hong S.B., Moon W.J., Lee J.M., Kim I.Y., Kim S.I., Chung E.C. Increased water diffusivity in the frontal and temporal cortices of schizophrenic patients. // Neuroimage, 2006, 30: 4, 1285-1291.

251. Shinar Y., McMorris F.A. Developing oligodendroglial express mRNA for insulin-like growth factor-1, a regulator of oligodendrocyte development. // J. Neurosci. Res., 1995, 42: 516-527.

252. Si X., Miguel-Hidalgo J.J., O'Dwyer G., Stockmeier G.A., Rajkowska G. Age-dependent reductions in the level of glial fibrillary acidic protein in the prefrontal cortex in major depression. // Neuropsychopharmacology, 2004, 29: 2088-2096.

253. Sirevaag A., Greenough W. Differential rearing effects on rat visual cortex synapses. III. Neuronal and glial nuclei, boutons, dendrites, and capillaries. //Brain Res., 1987, 424: 2, 320-332.

254. Sokolov B.P. Oligodendroglial abnormalities in schizophrenia, mood disorders and substance abuse. Comorbidity, shared traits, or molecular phenocopies?. // Int. J. Neuropsychopharmacology, 2007, doi: 10.1017/S1461145706007322.

255. Stanley J.A„ Pettegrew J.W„ Keshavan M.S. Magnetic resonance spectroscopy in schizophrenia: methodological issues and findings — part I. //Biol. Psychiatry, 2000, 48: 357-368.

256. Stark A.K., Uylings H.B., Sanz-Arigita E., Pakkenberg B. Glial cell loss in the anterior cingulate cortex, a subregion of the prefrontal cortex, in subjects with schizophrenia. //Am. J. Psychiatry., 2004, 161(5) 882-888.

257. Stevens J.R. Neuropathology of schizophrenia. // Arch. Gen. Psychiatry, 1982, 39: 1131-1139.

258. Strakowski S.M., Adler C.M., DeBello M.P. Volumetric MRI studies in mood disorders: Do they distinguish unipolar and bipolar disorder? // Bipolar Disord., 2002, 4: 80-88.

259. Strelau J., Unsicker K. GDNF family members and their receptors: expression and function in two oligodendroglial cell lines representing distinct stages of oligodendroglial development. // Glia, 1999, 26: 291-301.

260. Swaab D.F., Bao A.M., Lucassen P.J. The stress system in the human brain in depression and neurodegeneration. // Ageing Res. Rev., 2005, 4: 2, 141-194.

261. Tamminga C.A. Schizophrenia and glutamatergic transmission. // Crit. Rev. Neurobiol., 1998, 12: 21-36.

262. Tanaka K., Nogawa S., Ito D., Suzuki S., Dembo T., Kosakai A., Fukuuchi Y. Activation of NG2-positive oligodendrocyte progenitor cells during post-ischemic reperfusion in the rat brain. // Neuroreport, 2001, 12: 10,2169-2174.

263. Tauscher-Wisniewski S., Tauscher J., Logan J., Christensen B.K., Mikulis D.J., Zipursky R.B. Caudate volume changes in first episodepsychosis parallel the effects of normal aging: 5-year follow-up study. // Schizophr. Res., 2002, 58: 185-188.

264. Taylor S., Srinivasan B., Wordinger R.J., Roque R.S. Glutamate stimulates neurotrophin expression in cultured Muller cells. // Brain Res. Mol. Brain Res., 2003, 111: 1-2, 189-197.

265. Theodosis D.T., Bonhomme R., Vitiello S., Rougon G., Poulain D.A. Cell surface expression of polysialic acid on NCAM is a prerequisite for activity-dependent morphological neuronal and glial plasticity. // J. Neuroscience, 1999, 19: 10228-10236.

266. Thomas E.A., Dean B., Pavey G., Sutcliffe J.G. Increased CNS levels of apolipoprotein D in schizophrenic and bipolar subjects: Implications for the pathophysiology of psychiatric disorders. // PNAS, 2001,98:4066-4071.

267. Tkachev D, Mimmack M.L, Huffaker S.J, Ryan M, Bahn S. Further evidence for altered myelin biosynthesis and glutamatergic dysfunction in schizophrenia. Int. J. Neoropsychopharmacology, 2007, doi: 10.1017/S1461145706007334.

268. Tkachev D., Mimmack M.L., Ryan M.M., Wayland M., Freeman T., Jones P.B., Starkey M., Webster M.J., Yolken R.H., Bahn S. Oligodendrocyte dysfunction in schizophrenia and bipolar disorder. // Lancet, 2003, 362: 9386, 798-805.

269. Toyooka K„ Asama K„ Watanabe Y„ Muratake T„ Takahashi M„ Someya T„ Nawa H. Decreased levels of brain-derived neurotrophic factor in serum of chronic schizophrenic patients. // Psychiatry Res., 2002, 110: 3, 249-257.

270. Tsai G.C., Coyle J.T. Glutamatergic mechanisms in schizophrenia. I I Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2002, 42: 165-179.

271. Uranova N., Orlovskaya D., Vikhreva O., Zimina I., Kolomeets N., Vostrokov V., Rachmanova V. Electron microscopy of oligodendroglial in severe mental illness. // Brain Res. Bull., 2001, 55: 597-610.

272. Uranova N.A., Vostrikov V.M., Vichreva O.V., Zimina I.S., Kolomeets N.S., Orlovskaya D.D. The role of oligodendrocytes in the pathology in schizophrenia. // Int. J. Neuropsychopharmacology, 2007, 10: 4, 537-545.

273. Vogt C. and Vogt O. Importance of neuroanatomy in the field of neuropathology. //Neurology, 1951, 1: 3, 205-218.

274. Voruganti L., Awad A.G. Neuroleptic dysphoria: towards a new synthesis. //Psychopharmacology, 2004, 171: 121—132.

275. Webster M.J., Knable M.B., O'Grady J., Orthmann J., Weickert C.S. Regional specificity of brain glucocorticoid receptor mRNA alterations in subjects with schizophrenia and mood disorders. // Mol. Psychiatry, 2002, 7: 9, 985-994.

276. Weickert C.S., Hyde T.M., Lipska B.K., Herman M.M., Weinberger D.R., Kleinman J.E. Reduced brain-derived neurotrophic factor in prefrontal cortex of patients with schizophrenia. // Mol. Psychiatry, 2003, 8: 6, 592-610.

277. Weinberger D.R., Wagner R.L., Wyatt R.J. Neuropathological studies of schizophrenia: A selective review. // Schizophr. Bull., 1983, 9: 193-212.

278. Wennstrom M., Hellsten J., Tingstrom A. Electroconvulsive seizures induce proliferation of NG2-expressing glial cells in adult rat amygdala. // Biol. Psychiatry, 2004, 55: 5, 464-471.

279. Wierzba-Bobrowicz T., Lewandowska E., Kosno-Kruszewska E., Lechowicz W., Pasennik E., Schmidt-Sidor B. Degeneration of microglial cells in frontal and temporal lobes of chronic schizophrenics. // Folia Neuropathol., 2004, 42: 3, 157-165.

280. Wilkins A., Chandran S., Copston A. A role for oligodendrocyte-derived IGF-1 in trophic support of cortical neurons. // Glia, 2001, 36: 4857.

281. Winsberg M.E., Sachs N., Tate D.L., Adalsteinsson E., Spielman D., Ketter T.A. Decreased dorsolateral prefrontal N-acetyl aspartate in bipolar disorder. //Biol. Psychiatry, 2000, 47: 475-481.

282. Wright I.C., Rabe-Hesketh S., Woodruff P.W., David A.S., Murray R.M., Bullmore E.T. Meta-analysis of regional braib volumes in schizophrenia. // Am. J. Psychiatry, 2000, 157: 16-25.

283. Wright JW, Kramar EA, Meighan SE, Harding JW. Extracellular matrix molecules, long-term potentiation, memory consolidation and the brain angiotensin system. // Peptides, 2002, 23: 1, 221-246.

284. Xing G.Q., Russell S., Webster M.J., Post R.M. Decreased expression of mineralocorticoid receptor mRNA in the prefrontal cortex in schizophrenia and bipolar disorder. // Int. J. Neuropsychopharmacol., 2004, 7: 143-153.

285. Yakovlev P.L., Lecours A.R. The myelogenetic cycles of regional brain maturation of the brain. / In: Minkowski A. (Ed) Regional Development of the Brain in Early Life, Blackwell, Oxford, 1967, pp. 3-70.

286. Yanik M., Kocyigit A., Tutkun H., Vural H., Herken H. Plasma manganese, selenium, zinc, copper, and iron concentrations in patients with schizophrenia. // Biol. Trace Elem. Res., 2004, 98: 2, 109-117.

287. Yao J.K., Leonard S., Reddy R. Altered glutathione redox state in schizophrenia. // Dis. Markers, 2006, 22: 83-93./y

288. Yao J.K., Leonard S., Reddy R.D. Increased nitric oxide radicals in postmortem brain from patients with schizophrenia. // Schizophr. Bull., 2004, 30: 923-934.

289. Zhang L.X., Levine S., Dent G., Zhan Y., Xing G., Okimoto D., Kathleen Gordon M., Post R.M., Smith M.A. Maternal deprivation increases cell death in the infant rat brain. // Brain Res. Dev. Brain Res., 2002, 133: 1, 1-11.

290. Zhvaniia M.G. Influence of social isolation on the ultrastructure off glial cells of dog's forebrain. // Glia, 2002, Supp. 1, S 26, P 66.