Нейропротекторная и антитромбогенная 4-метил-2,6-диизоборнилфенола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Иванов, Иван Сергеевич

• Иванов, Иван Сергеевич
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Иванов, Иван Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ПРОСТРАНСТВЕННО-ЗАТРУДНЕННЫЕ ФЕНОЛЫ И ИХ ФАР-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ (обзор литературы)

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Методы исследования.

2.3. Техника проведения экспериментов.

ГЛАВА 3. ВЫБОР ПЕРСПЕКТИВНОГО СОЕДИНЕНИЯ В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ 0-И30В0РНИЛФЕН0ЛА.

3.1. Оценка антирадикальной активности производных о-изоборнилфенола.

3.2. Изучение антигипоксической активности производных о-изоборнилфенола в условиях острой гипобарической гипоксии.

3.3. Оценка острой токсичности производных о-изоборнилфенола.

ГЛАВА 4 . ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ 4-МЕТИЛ-2, 6-ДИИЗОБОРНИЛФЕНОЛА.

4.1. Нейропротекторная активность 4-метил-2,6-диизоборнилфенола в условиях модели тотальной транзиторной ишемии головного мозга.

4.2. Исследование механизмов нейропротекторной активности 4-метил-2, б-диизоборнилфенола.

4.2.1. Антиоксидантная активность 4-метил-2,б-диизоборнилфенола в условиях неполной ишемии головного мозга.

4.2.2. Исследование влияния 4-метил-2,6-диизоборнилфенола на показатели гемодинамики.

4.2.3. Гемореологические эффекты 4-метил-2,6-диизоборнилфенола в условиях модели неполной ишемии головного мозга.

4.3. Антитромбогенная активность 4-метил-2, 6-диизоборнилфенола на модели артериального тромбоза.

4.4. Изучение механизмов антитромбогенной активности 4-метил-2, 6-диизоборнилфенола.

4.4.1. Оценка влияния 4-метил-2,6-диизоборнилфенола на агрегацию тромбоцитов.

4.4.2. Исследование влияния 4-метил-2,6-диизоборнилфенола на антитромбоцитарную активность сосудистой стенки и функцию эндотелия в условиях модели неполной ишемии головного мозга.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейропротекторная и антитромбогенная 4-метил-2,6-диизоборнилфенола»

Актуальность проблемы. Нарушения мозгового кровообращения представляют собой важную медицинскую и социально-экономическую проблему. В России ежегодно инсульты переносят более, чем 4 50 тысяч человек. Около 50% из них умирают к концу года с момента заболевания (25% в течение первого месяца). Трудоспособными остаются лишь около 15% пациентов, остальные становятся инвалидами, нуждающимися в медико-социальной помощи до конца жизни. Численность этой категории пациентов в России превышает 1 млн. человек. Острые нарушения мозгового кровообращения занимают второе место среди причин смерти и первое место среди причин первичной инвалидности. Кроме того, в последние годы отмечен рост заболеваемости (в 3,3 раза) и смертности (в 1,3 раза) по сравнению с данными 70-х годов [35, 50].

Недостаточно эффективное лечение острых и хронических расстройств кровообращения головного мозга ведет к ухудшению качества жизни пациентов, снижению социальной и семейной адаптации, повышению риска развития повторных острых нарушений мозгового кровообращения и, в конечном счете, к росту смертности и сокращению продолжительности жизни [50].

Проблеме нарушений мозгового кровообращения посвящается ежегодно большое количество научных публикаций, отражающих значительную динамику представлений о патогенезе расстройств мозгового кровообращения, различное отношение к тактике и стратегии профилактики, диагностики, лечения данной группы заболеваний. По-прежнему сложной и спорной остается проблема защиты клеток мозга от повреждающих воздействий при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения [205]. Несмотря на огромное количество работ, в настоящее время не существует ни одного средства с абсолютно доказанной эффективностью (нейропротекцией) при ишемии мозга [241].

Одним из основных и универсальных механизмов повреждения клеток ткани мозга в условиях нарушения мозгового кровообращения является оксидантный стресс. Ввиду этого актуальным является применение в терапии нарушений мозгового кровообращения нейропротекторных средств, обеспечивающих метаболическую защиту головного мозга, к которым относятся антиок-сиданты и антигипоксанты [123, 147].

В институте химии Коми НЦ УрО РАН синтезирован ряд производных о-изоборнилфенола, относящихся к группе пространственно-затрудненных фенолов, представители которой обладают высокой антиоксидантной активностью [102].

Цель исследования: изыскание и изучение соединений, обладающих нейропротекторной и антитромбогенной активностью, в ряду производных о-изоборнилфенола.

Задачи исследования:

1.Провести скрининг в ряду производных о-изоборнилфенола с целью выявления соединения, обладающего высокой антирадикальной, антигипоксической активностью и низкой токсичностью.

2. Исследовать нейропротекторную активность отобранного производного о-изоборнилфенола в условиях модели тотальной транзиторной ишемии головного мозга.

3. Изучить механизмы нейропротекторной активности отобранного производного о-изоборнилфенола: влияние на процессы перекисного окисления липидов в ткани мозга; эффект на мозговой кровоток; влияние на реологические свойства крови.

4. Оценить антитромбогенную активность отобранного производного о-изоборнилфенола на модели внутрисо-судистого тромбоза.

5. Изучить механизмы антитромбогенной активности отобранного производного о-изоборнилфенола:

- влияние на агрегацию тромбоцитов;

- влияние на антитромбоцитарную активность сосудистой стенки;

- эндотелийпротекторный эффект.

Научная новизна. Впервые в ряду новых полусинтетических производных о-изоборнилфенола выявлены соединения, обладающие антирадикальной, антигипоксической активностью и низкой токсичностью.

Впервые установлено, что 4-метил-2,б-диизоборнилфенол обладает нейропротекторной активностью: повышает выживаемость после тотальной транзиторной ишемии головного мозга и ускоряет восстановление неврологического статуса у животных .

Впервые показано, что в основе нейропротекторного действия 4-метил-2,б-диизоборнилфенола лежит его способность ин-гибировать процессы перекисного окисления липидов в ткани мозга, увеличивать мозговой кровоток и улучшать реологические свойства крови.

На модели артериального тромбоза у крыс впервые выявлена антитромбогенная активность 4-метил-2,б-диизоборнилфенола, в основе которой лежит его способность снижать агрегацию тромбоцитов, повышать антитромбоцитарную активность сосудистой стенки и проявлять эндотелийпротекторный эффект.

Научно-практическая значимость. Полученные результаты обосновывают целесообразность проведения клинических исследований 4-метил-2,б-диизоборнилфенола у больных с острыми и хроническими нарушениями мозгового кровообращения.

Результаты исследований 4-метил-2,б-диизоборнилфенола изложены в виде отчета по специфической активности и острой токсичности для предоставления в ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения».

Публикации. По материалам проведенных исследований опубликовано б работ, из них 1 в рецензируемом журнале, рекомендованном ВАК.

Патенты. Патент № 2347561 «Средства, обладающие геморео-логической, антитромбоцитарной и антитромбогенной активностью». Патент № 2351321 «Средство, увеличивающее мозговой кровоток».

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 131 странице машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 2 62 источника, из них 91 на иностранных языках. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 7 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Иванов, Иван Сергеевич

97 ВЫВОДЫ

1. Среди исследованных производных о-изоборнилфенола 4-метил-2,6-диизоборнилфенол и 2-метил-б-изоборнилфенол проявляют антирадикальную активность, превосходящую активность ионола, а 4-метил-2,6-диизоборнилфенол обладает умеренной антигипоксической активностью.

2. У исследованных производных о-изоборнилфенола установлена зависимость токсичности от степени экранирования фенольного гидроксила: увеличение степени экранирования фенольного гидроксила существенно снижает токсичность соединений.

3. На модели тотальной транзиторной ишемии головного мозга 4-метил-2,6-диизоборнилфенол при курсовом введении проявляет нейропротекторную активность, снижая гибель животных и ускоряя восстановление неврологического статуса .

4.Нейропротекторное действие 4-метил-2,6-диизоборнилфенола обусловлено его способностью ингиби-ровать процессы перекисного окисления липидов в ткани мозга, увеличивать мозговой кровоток и улучшать реологические свойства крови.

5 . 4-Метил-2,6-диизоборнилфенол при курсовом введении ослабляет выраженность синдрома повышенной вязкости крови: снижает вязкость крови и плазмы, содержание фибриногена в плазме крови, агрегацию эритроцитов и улучшает деформируемость эритроцитов, что способствует увеличению доступности кислорода для тканей.

6. 4-Метил-2,6-диизоборнилфенол при курсовом введении в условиях модели артериального тромбоза у крыс предотвращает тромбообразование за счет ослабления агрегации тромбоцитов, повышения антитромбоцитарной активности сосудистой стенки и эндотелийпротекторного эффекта.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодняшний день в качестве нейропротекторов предложено достаточно большое число препаратов с различными механизмами действия [182, 205, 227]. Эффективность большинства из этих препаратов была продемонстрирована в эксперименте, но не была доказана в клинике [238, 258].

Нейрометаболические, функциональные и морфологические особенности нервной системы, многофакторность патогенеза, зональность и этапность ишемического повреждения создают чрезвычайно сложные условия для успешного использования препаратов нейропротекторного действия [50]. Клиническая неудача подавляющего большинства нейропротекторов обусловлена целым рядом объективных причин. Во-первых, сроки начала терапии в клинике, в отличие от эксперимента, оказываются в основной массе случаев за пределами так называемого терапевтического окна. Поэтому изменения, происходящие в тканях, значительно опережают по скорости применяемое воздействие [205, 258] . Во-вторых, особенностью нарушений, мозгового кровообращения является значимый вклад реперфузии как в процесс сохранения клеток, так и в их повреждение. Отсутствие реперфузии предполагает, что очаг займет максимальный объем. К тому же, в условиях отсутствия кровотока затруднена или вообще невозможна доставка препарата к месту событий [174, 204, 229] . Восстановление же кровотока включает новые и усиливает старые механизмы повреждения [14]. В-третьих, ряд нейропротекторных средств по своим фармакологическим свойствам далек от идеального: не проникает через гематоэнцефалический барьер, не попадает в зону пенум-бры, не может развить свой эффект на уровне сосудистой стенки [204, 258]. В-четвертых, предшествующее ишемии повреждение мозга могло создать такие условия, при которых эффект нейропротекции может быть минимальным (сахарный диабет, высокая артериальная гипертензия) [225] . В-пятых, ише-мический инсульт - состояние гетерогенное не только по патогенезу, но и по локализации и размерам очагов поражения, что предполагает некоторую разницу в создавшихся при ишемии метаболических и гемодинамических условиях и, соответственно, потребностях (нейромедиаторные особенности различных областей мозга, особенности кровоснабжения) [204]. Наконец, особую сложность для оценки эффективности нейропротекторных средств в клинике, в отличие от эксперимента, представляет собой стандартизация групп исследуемых пациентов, адекватная рандомизация, обеспечивающая равномерное распределение признаков и случайных факторов. Проблему представляет собой также выбор оценки исходов заболевания [230, 243, 258] .

В большинстве работ осуществляется своего рода моноподход к терапии нарушений мозгового кровообращения. Имеется очень небольшое количество публикаций, в которых представлены первые попытки применить нейропротекторы в определенной последовательности и дать такому применению патогенетическое обоснование [258] . Еще реже встречается комплексный подход в назначении нейропротектора (патогенетически обоснованная комбинация с остальной терапией, учет стадии повреждения головного мозга и перфузионных потребностей очага, сопутствующей патологии) [192, 205].

Недостаточное внимание уделялось до последнего времени и реперфузионному компоненту повреждения, однако, внедрение тромболизиса в неврологическую практику ведения больных с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения и ранняя доставка больных в стационар позволяют существенно изменить и интенсифицировать существующие подходы к нейропротекции [222, 258].

Наряду с терапией острых нарушений мозгового кровообращения лечение хронической недостаточности мозгового кровообращения является серьезной проблемой для неврологов и терапевтов. Это патологическое состояние требует комплексного подхода к диагностике, лечению и назначению лекарственных препаратов, влияющих на различные звенья патогенеза дисцир-куляторной энцефалопатии: артериальную гипертензию, тромбо-филию, гипоперфузию мозговой ткани. В первую очередь, это средства, влияющие на систему гемостаза, гипотензивные препараты, вазодилататоры, нейрометаболические средства [13 9] . Наилучшим при выборе препарата является вариант сочетания нескольких свойств в одном лекарственном средстве [258]. Ожидаемые эффекты от подобных препаратов - это прямое и опосредованное улучшение микроциркуляции, улучшение метаболизма мозговой ткани, антиоксидантное и антиагрегантное действие. Многие средства, обладающие комплексным эффектом, реализуют свои воздействия опосредованно, нормализуя гомео-стаз нейронально-глиальных ансамблей или метаболизм на уровне эндотелиально-глиального взаимодействия [50] . Современные представления о многофакторности патогенеза, гетерогенности ишемического инсульта, внедрение новых методов лечения создают предпосылки для более взвешенного и доказательного подхода к проблеме нейропротекции при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения [258].

В последнее время оксидантный стресс рассматривается как один из ведущих факторов патогенеза нейродегенеративной патологии. Оксидантный стресс развивается в случае недостаточности системы антиоксидантной защиты при резком усилении окислительных процессов [102, 147].

Особая опасность развития оксидантного стресса в центральной нервной системе определяется значительной интенсивностью окислительного метаболизма мозга, составляющего 2% от общей массы человека,, а утилизирующего до 20-25% всего потребляемого кислорода [13] . Интенсивность потребления кислорода нейронами в десятки раз превышает потребности других клеток и тканей (350-4 50 мкл 02/г в 1 мин по сравнению с 70-90 мкл 02/г в 1 мин для сердца, 1,6-2,4 мкл 02/г в 1 мин для скелетных мышц) [13, 65] . Дополнительными факторами развития оксидантного стресса в ткани мозга является высокое содержание в ней липидов (50% сухого вещества) , ненасыщенные связи которых являются субстратом для ПОЛ; ас-корбата (в 100 раз больше, чем в периферической крови) , при определенных условиях способного участвовать в качестве прооксиданта в неферментативных процессах ПОЛ. Активность ферментативных антиоксидантных систем (каталазы, глутатион-пероксидазы) в мозге значительно ниже, чем в других тканях, что еще больше повышает риск развития оксидантного стресса [50] .

Одним из первых повреждающих агентов, образование которого интенсивно происходит в условиях оксидантного стресса, является суперкоксид-радикал. Дальнейшее развитие последовательных реакций с его участием по Haber-Weiss приводит к появлению особенно активных гидроксил-радикалов, перекиси водорода и пероксинитрита [2 08].

Высокореакционноспособные радикалы кислорода вызывают окисление биомолекул, а также инициируют цепные процессы перекисного окисления в мембранных липидах [18 6, 226], прямое окислительное повреждение нуклеиновых кислот и белков [176, 216] . В связи с этим важным является своевременная нейтрализация повреждающих интермедиатов кислорода.

Исходя из этих представлений первым этапом исследований явилось оценка способности испытуемых соединений нейтрализовать свободные радикалы. В экспериментах in vitro было установлено, что наиболее выраженную антирадикальную активность среди исследуемых производных о-изоборнилфенола проявляет 4-метил-2,6-диизоборнилфенол. При этом полнота нейтрализации свободных стабильных радикалов 4-метил-2,6-диизоборнилфенолом превосходит таковую у ионола и сам процесс нейтрализации протекает более интенсивно.

Высокая антирадикальная активность 4-метил-2,6-диизоборнилфенола обусловлена наличием объемных заместителей в орго-положении фенольного кольца - изоборнильных групп и необъемного в пара-положении, представленного ме-тильной группой, что согласуется с представлениями о влиянии орто- и пара-заместителей фенольного кольца на выраженность антирадикальной активности [102, 141].

Развитию оксидантного стресса в условиях ишемического повреждения предшествуют нарушения кровообращения в мозге. Снижение перфузии ткани мозга сопровождается уменьшенной доставкой кислорода для тканей из кровеносного русла клеткам, где он участвует в реакциях аэробного образования энергии, так как является субстратом терминального фермента митохондриальной дыхательной цепи - цитохромоксидазы. Результатом этих процессов является гипоксическое состояние, представляющее собой сложный фазный процесс, в основе которого лежат последовательные изменения свойств митохондри-ального ферментативного комплекса [131].

Применение средств, позволяющих снизить энергозатраты и уменьшить выраженность постгипоксических церебральных функционально-морфологических расстройств, является одним из наиболее важных методов первичной и вторичной нейропротек-ции [1, 87, 156].

Учитывая важность антигипоксической терапии в условиях ишемических повреждений головного мозга, было проведено исследование по оценке антигипоксической активности производных о-изоборнилфенола на модели острой гипобарической гипоксии. В результате было установлено, что именно 4-метил-2,6-диизоборнилфенол обладает антигипоксической активностью, повышая резистентность организма к кислородной недостаточности .

Необходимо отметить, что за последние годы значительно изменились критерии, предъявляемые к исследуемым соединениям - потенциальным лекарственным средствам. Внимание исследователей все больше направлено на поиск эффективных лекарственных средств, обладающих низкой токсичностью и широким диапазоном терапевтического действия [180, 187]. Кроме того, основным фактором прекращения клинических испытаний большинства наиболее эффективных нейропротекторов является широкий спектр серьезных побочных явлений [50].

Принимая во внимание данный факт, уже на первых этапах исследования активности производных о-изоборнилфенола была проведена оценка их острой токсичности. Это позволило уже на стадии скриннинговых испытаний выявить наиболее токсичные соединения и отобрать наименее токсичное для дальнейших исследований. Самым низкотоксичным (IV класс опасности) оказался 4-метил-2,б-диизоборнилфенол, для этого, соединения ни при одном из способов введения в максимально допустимых объемах смертности достигнуть не удалось. Проведенные исследования также позволили выявить определенную закономерность, а именно зависимость токсичности от степени экранирования фенольного гидроксила у производных о-изоборнилфенола. Увеличение степени экранирования фенольного гидроксила существенно снижает токсичность соединений.

Таким образом, по результатам скрининга для дальнейших углубленных исследований потенциального нейропротектора было отобрано соединение - 4-метил-2,б-диизоборнилфенол, обладающее высокой антирадикальной активностью, антигипокси-ческим эффектом и низкой токсичностью.

В 80-х годах было установлено, что в самом раннем периоде острой фокальной ишемии мозга целесообразно использовать «ло

I ! вушки» свободных радикалов и препараты, разрушающие перекиси. Вслед за этим было рекомендовано назначение токоферолов и каро-тиноидов, связывающих катализаторы и инактивирующих синглетный кислород. Однако в последствие при специальном изучении вклада этих препаратов в общий результат лечения, не выявлено их выраженного нейропротективного действия [195, 204, 241].

В экспериментальных исследованиях доказано наличие нейро-протекторных свойств у соединений, связывающих свободные радикалы, - достоверное уменьшение размеров инфаркта мозга на фоне их применения, что обосновывает необходимость дальнейших доклинических и клинических испытаний «ловушек» свободных радикалов [206, 223, 261].

Большое значение таким соединениям придается при вторичной нейропротекции, которая может быть начата относительно поздно -через 6-12 ч после сосудистого инцидента и должна быть наиболее интенсивной на протяжении первых 7 суток заболевания. Значимым при вторичной нейропротекции является использование подходов направленного прерывания отсроченных механизмов смерти клеток (отдаленных последствий ишемии): избыточного синтеза оксида азота, оксидантного стресса; активации микроглии и связанных с ней дисбаланса цитокинов, иммунных сдвигов, локального воспаления, нарушений микроциркуляции и гематоэнцефалического барьера; трофической дисфункции и апоптоза. Важно отменить не только терапевтическую значимость такой терапии, но и профилактическую. Коррекция отдаленных последствий ишемии приводит к замедлению развития церебрального атеросклероза и энцефалопатий в постинсультном периоде [50].

В исследованиях по оценки эффективности 4-метил-2,6-диизоборнилфенола, как нейропротектора, использовали модель тотальной транзиторной ишемии головного мозга у крыс. В условиях данной модели 4-метил-2,6-диизоборнилфенол повышал выживаемость в постишемический период и ускорял восстановление неврологического статуса животных. Эти результаты свидетельствуют о выраженной нейропротекторной активности 4-метил-2,б-диизоборнилфенола.

Одним из главных нейропротекторных механизмов «ловушек» свободных радикалов является ингибирование процессов ПОЛ в ткани мозга [227], так как продукты ПОЛ представляют собой высокотоксичные соединения (диеновые и триеновые конъюгаты, основания Шиффа), которые оказывают повреждающее действие на мембраны и клеточные структуры [64] . Как следствие воздействия свободных радикалов и продуктов ПОЛ обнаруживаются сшивки биополимеров, явления набухания митохондрий и разобщения окислительного фосфолирирования, инактивация тиоловых ферментов, участвующих в дыхании и гликолизе, дальнейшее разрушение липидной основы мембран [65].

На модели неполной ишемии головного мозга, сопровождающейся оксидантным стрессом, 4-метил-2,б-диизоборнилфенол проявлял отчетливый антиоксидантный эффект, достоверно ограничивая накопление первичных и вторичных продуктов ПОЛ. Вместе с тем выявленная тенденция к возрастанию уровня а-токоферола в ткани ишемизированного мозга у животных, получавших 4-метил-2,б-диизоборнилфенол, трудно объяснима. Сведения о изменении уровня а-токоферола в условиях церебральной ишемии противоречивы и неоднозначны. Известно, что в разных органах и разных участках ишемизированной ткани мозга изменение содержания а-токоферола происходит по-разному [14, 40, 204, 256]. Так, C.V. Chang и соавторы утверждают, что низкий уровень ог-токоферола и каротиноидов в плазме крови сохраняется лишь в первые 24 ч после инсульта [18 8] . В отсроченный период после ишемического повреждения возможно восстановление уровня витамина Е [189], что, по-видимому, и наблюдали в контрольной группе животных.

Одним из основных направлений патогенетической терапии ишемических повреждений является улучшение перфузии ткани мозга [50, 174, 229] . Реперфузия наиболее эффективна на ранних стадиях развития инсульта. Однако известно, что даже через 5 мин после инсульта массивное возвращение крови в ишемизированную зону через включившиеся коллатерали или ре-васкуляризированный участок артерии не приводит к полной нормализации мозгового кровотока [50] . Чем длительнее доре-перфузионный период, тем меньше шанс быстро нормализовать ми кр о циркуляцию в ишемизированной зоне и тем выше риск дополнительного реперфузионного повреждения церебральной ткани: оксидантного, обусловленного включением кислорода в процесс свободнорадикального окисления, и осмотического, вызванного нарастанием цитотоксического отека вследствие избытка воды, осмотически активных веществ [17 9, 200, 224] . Целесообразность терапевтической реперфузии сохраняется в пределах 3-6 ч. Характер реперфузинной терапии определяется патогенетическими вариантом развития инсульта [193, 221] .

Поэтому важным было оценить способность 4-метил-2,6-диизоборнилфенола увеличивать мозговой кровоток. Было установлено, что 4-метил-2,б-диизоборнилфенол как при однократном подкожном, так и при курсовом внутрижелудочном введении увеличивает мозговой кровоток, причем, не оказывая существенного влияния на системное артериальное давление. Необходимо отметить, что большинство используемых средств, увеличивающих мозговой кровоток, снижают артериальное давление [93]. Следовательно, можно предположить, что 4-метил-2,6-диизоборнилфенол проявляет свойства избирательного церебрального вазодилататора.

Нарушения мозгового кровообращения, сопровождаются синдромом повышенной вязкости крови (СПВК), о чем свидетельствуют данные экспериментальных и клинических исследований [33, 49, 191].

СПВК формируется в результате патологических изменений различных реологических показателей: повышения вязкости крови и плазмы, увеличения гематокрита, гиперфибриногене-мии, гиперагрегации эритроцитов и ухучшения их деформируемости [240, 248] . Развитие СПВК вызывает замедление потока крови, приводит к расстройству микроциркуляции, повышению общего периферического сопротивления и ограничению доставки кислорода к тканям и органам [249]'. Наличие СПВК у больных повышает риск тромбообразования [183].

Кроме того, при ишемическом инсульте по типу 'гемореоло-гической микроокклюзии, эти нарушения (гиперфибриногенемия, повышение вязкости крови, увеличение агрегационной активности форменных элементов крови) играют ключевую роль в формировании очагового поражения мозга [145].

Известно, что ряд соединений из группы пространственно-затрудненных фенолов и другие антиоксиданты, способны проявлять гемореологическую активность, воздействуя на разные реологические факторы [68, 121, 237].

На выбранной нами модели ишемии головного мозга, адекватно отражающей сдвиги основных гемореологических показателей при нарушении мозгового кровообращения [33], было установлено, что 4-метил-2,6-диизоборнилфенол ослабляет выраженность СПВК, снижая содержание фибриногена в плазме крови и ее вязкость, улучшая деформируемость эритроцитов и снижая их агрегацию в условиях неполной ишемии головного мозга у крыс. Наблюдаемые изменения реологических свойств крови у животных, получавших 4-метил-2,6-диизоборнилфенол, способствовали увеличению доступности кислорода для тканей.

Атеротромбоз и тромбоэмболия сосудов являются основной причиной подавляющего большинства острых ишемических нарушений мозгового кровообращения [14 6] . Установлено, что в общей структуре развития ишемических нарушений мозгового кровообращения эмболический механизм является превалирующим и по данным разных авторов составляет от 50 до 90% [112, 185]. К тому же, важным в терапии инсульта является предотвращение реэмболий [50]. Недаром борьба с тромбозами•является одной из важнейших задач медицины XXI века [14 5] . В связи с этим целесообразным являлось исследование антитром-богенной активности 4-метил-2,6-диизоборнилфенола.

В используемой нами модели тромб в артерии формируется в результате свободнорадикального повреждения сосудистой стенки [91]. Обработка сосуда железа хлоридом (II) локально активирует процессы перекисного окисления липидов, вследствие чего накапливаются липидные перекиси. Высокий уровень липидных перекисей может подавлять синтез простациклина эндотелием сосудистой стенки, вызывая сдвиг равновесия ПГ12/ТХА2 в сторону увеличения тромбоксана [38] , который является сильным индуктором агрегации тромбоцитов и сосудосуживающим фактором. Повышение его уровня создает условия для активации тромбоцитарного звена и формирования артериального тромба [233].

4-Метил-2,6-диизоборнилфенол при курсовом внутрижелудоч-ном введении полностью предотвращал тромбообразование. Наблюдаемая антитромбогенная активность производного о-изоборнилфенола может быть обусловлена его антиоксидантными свойствами, благодаря чему ослабляется накопление липидных перекисей в сосудистой стенке и, как следствие, подавляются процессы тромбообразования.

С другой стороны 4-метил-2,6-диизоборнилфенол проявлял антитромбоцитарный эффект, подавляя АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, и повышал антитромбоцитарную активность сосудистой стенки. Это особенно важно, учитывая то, что нарушения мозгового кровообращения, сопровождаются сниженной антитромбоцитарной активностью эндотелия сосудистой стенки и повышенным риском тромбообразования [116, 148].

Таким образом, большое значение в развитии сосудистых заболеваний головного мозга имеют не только структурные изменения церебрального сосудистого русла, но и нарушения функциональных свойств сосудистой стенки [55].

Эндотелий, вырабатывая различные биологические вещества, принимает непосредственное участие в поддержании сосудистого тонуса, антитромбогенности сосудистой стенки, регуляции адгезии и агрегации тромбоцитов, проявляет про- и антикоа-гулянтную, фибринолитическую активность, участвует в процессах воспаления и ангиогенеза [54, 257] . Находясь в непосредственном контакте с кровью, эндотелий получает сигналы как гуморальным путем, так и при непосредственном взаимодействии клеток крови с чувствительными структурами эндоте-лиоцитов и при изменении напряжении сдвига.

Понятие «дисфункции эндотелия» включает в себя структурные и функциональные изменения, выражающиеся в неадекватном образовании в эндотелии различных веществ. В более узком смысле зачастую представляют эндотелиальную дисфункцию, как недостаточную продукцию оксида азота, поскольку он принимает участие в регуляции практически всех функций эндотелия и наиболее чувствителен к повреждению [54, 219, 257].

Одним из патологических состояний, сопровождающихся эн-дотелиальной дисфункцией, является ишемия головного мозга. Нарушения функции эндотелия при ишемии наблюдаются у больных, а также воспроизводится на моделях [29, 55, 228].

4-Метил-2,6-диизоборнилфенол способен проявлять эндоте-лийпроекторную активность, снижая выраженность эндотелиаль-ной дисфункции в условиях ишемии головного мозга.

Таким образом, среди производных о-изоборнилфенола в опытах in vitro и in vivo выбраны перспективные соединения, обладающие антирадикальной, антигипоксической активностью и низкой токсичностью. На модели тотальной транзиторной ИГМ выявлена нейропротекторная, а на модели внутрисосудистого тромбоза - антитромбогенная активность 4-метил-2,6-диизоборнилфенола (диборнола). Нейропротекторное действие диборнола является комплексным и обусловлено как нейрональ-ным (снижение интенсивности ПОЛ в мозговой ткани), так и экстранейрональными (повышение мозгового кровотока, улучшение реологических свойств крови) эффектами. В основе анти-тромбогенного действия диборнола лежит его способность снижать агрегацию тромбоцитов, повышать антитромбоцитарную активность сосудистой стенки и проявлять эндотелийпротектор-ный эффект.

Полученные данные позволяют рекомендовать диборнол для клинических испытаний в качестве нейропротекторного средства в остром и реабилитационном периодах ишемического инсульта .

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Иванов, Иван Сергеевич, 2009 год

1. Айрапетянц М.Г., Левшина И.П., Гуляева Н.В. Терапевтическое действие антиоксиданта ионола при хроническом эмоционально-болевом стрессе у крыс // Журн. высш. нервн. деятельности им. И. П. Павлова. 198 6. - Т. 36, № 3. - С. 554-560.

2. Андржеюк Н.И., Наровлянская С.Е., Новоселова В.П, Круглова Е.Г. Действие различных доз дибунола на течение экспериментального туберкулеза легких // 'Биоантиоксидант: Тез. докл. III Всесоюзн. конф. М., 1989. - Т. II. - С. 215216.

3. Анисимова И.Г., Блонская Л.Ф., Запридова Л.П. Активность каталазно-пероксидазной системы как критерий оценки анти-оксидантной защиты организма // Биоантиоксидант: Тез. докл. III Всесоюзн. конф. М., 1989. - Т. I.- С. 42-43.

4. Ахмедов Д. Р. Клинико-патогенетическое значение антиокси-дантной системы при инфекционных заболеваниях // Клин, мед. 1994. - Т. 72, № 1. - С. 24-26.

5. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И. и др. Методические подходы к восстановлению антиагрегационных свойств стенкисосудов // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1987. - № 4. - С. 51-54.

6. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. Томск, 1980. - 314 с.

7. Барабой В.А., Бороров Л.В., Гунина Л.М., Маевская Л. П. Антистрессорное действие дибунола при операционном стрессе у больных раком легкого // Эксперим. и клин, фармакол. -1994. Т. 57, № 5. - С. 43-45.

8. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М. : Ньюдиамед, 2001. - 296 с.

9. Бахтина И.А., Антипьева Е.В., Просенко А.Е. и др. Влияние антиоксиданта «Тиофана» на параметры окислительного стресса при ишемической болезни сердца // Бюл. СО РАМН. -2000. № 3-4 - С. 24-29.

10. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия: Учебник / Под ред. акад. АМН СССР С.С. Дебова. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1990. - 528 с.

11. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М. : Медицина, 1989. - 397 с.

12. Биленко М.В., Коган В.Е., Велиханова Д.М., Комаров П. Г. Защитное действие антиоксидантов и индукторов микросомаль-ных монооксидаз при ишемическом и реоксигенационном повреждениях печени // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1983. - № 4. - С. 30-32.

13. Биленко М.В., Отверченко В.Н. Влияние ишемии и реперфузии головного мозга крыс на процессы перекисного окисления ли-пидов и защитный эффект антиоксидантов // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1988. - Т. 106, № 4. - С. 394-396.

14. Биленко М.В., Хильченко A.B., Коновалова Г.Г., Ланкин В.З. Влияние антиоксиданта пробукола на клеточноопосредованное окисление ЛПНП in vitro и in vivo // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2003. - Т. 136, № 8. - С. 145-147.

15. Бобырев В.Н., Печерняева В.Ф., Думенко И.Л., Бобырева Л.Е. Свобонорадикальные процессы в патогенезе аллоксанового диабета // Пробл. эндокринологии. 1992. - Т. 284, № 6. -С. 55-57.

16. Бобырева Л.Е. Свободнорадикальное окисление, антиоксиданты и диабетические ангиопатии // Пробл. эндокринологии. -1996. Т. 42, № 6. - С. 14-20.

17. Богоявленский В.Ф. Микроциркуляция и реологические свойства крови при атеросклерозе // Врачеб. дело. 1981. - № 8. - С. 26-28.

18. Бузуков A.A., Дегтерев И.А., Леонова Е.Ю., Кондаров A.A. Индукция ионолом ферментов микросом, метаболизирующих ксенобиотики // Хим.-фарм. журн. 1990. - Т. 24, № 9. - С. 16-19.

19. Буравлев Е.В., Чукичева И.Ю., Кучин A.B. Синтез и исследование производных изоборнилфенола // Химия и технология растительных веществ: Тез. докл. V Всеросс. науч. конф. -Уфа, 2008. С. 27.

20. Буравлев Е.В., Чукичева И.Ю., Плотников М.Б., Кучин A.B. Новые физиологические свойства производных терпенфенолов // Химия и медицина: Тез. докл. VI Всеросс. науч. семинара. Уфа, 2007. - С. 138.

21. Бурлакова Е.Б. Гибридные антиоксиданты // Биоантиоксидант: Тез. докл. VII Международ, конф. М.: РУДН, 2006. - С. 315.

22. Бурлакова Е.Б., Ерохин В.Н., Семенов В.А. Влияние малоинтенсивного облучения на возникновение и развитие злокачественных нообразований // Радиационная биология. Радиоэкология. 2006. - Т. 46, № 5. - С. 527-530.

23. Ваздюк С.Н., Городецкий И.Т., Файфура В.В., Клиц И.Н. Эффективность фенольных антиоксидантов in vitro и in vivo // Эксперим. и клин, фармакол. 1993. - Т. 56, № 1. - С. 4748 .

24. Ваизова O.E., Венгеровский А.И., Алифирова В.М. Влияние винпоцетина (кавинтона) на функцию эндотелия у больных с хронической ишемией головного мозга // Инсульт. Прилож. к журн. невролог, и психиатр, им. С.С.Корсакова. 2006. -Вып. 16. - С. 46-50.

25. Вайнштейн С.Т., Звершхановский Ф.А. Влияние ионола на поражение желудка у крыс при иммобилизационном стрессе // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1985. - Т. 99, № 6. - С. 658-660.

26. Вартанян JT.C., Гуревич С.М. Влияние ионола на метаболизм супероксидных радикалов в печени мышей / / Вопр. мед. химии. 1999. - № 4. - С. 24-27.

27. Василец JI.А., Мох В.П., Плехакнова Л.Г. Антиаритмическое и вазодилататорное действие антиоксиданта фенозана при острой ишемии и реперфузии // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1988. Т. 106, № 11 - С. 554-557.

28. Васильев A.C., Плотников М.Б, Алиев О.И. и др. Гемореоло-гическая активность экстракта из надземной части Serratula coronata (Asteraceae) // Растительные ресурсы. 2008. -Т. 44, Вып. 1. - С. 104-109.

29. Весельский И.Ш., Сонник A.B. Применение корректоров процессов перекисного окисления липидов и гемостаза в ком-плексоном лечении больных с цереброваскулярными расстройствами // Журн. неврол. и психатр. им. С.С. Корсакова. -1997. № 2. - С. 51-54.

30. Виленский B.C. Современная тактика борьбы с инсультом. -СПб.: Фолиант, 2005. 283 с.

31. Вихляев В.Д., Назаров И.М., Барсель В.А. Влияние антиоксиданта дибунола на центральную гемодинамику и некоторые показатели метаболизма миокарда у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 1990. - Т. 30, № 9. - С. 8081.

32. Воевода Т.В., Толстикова Т.Г., Сорокина И.В. и др. Изучение токсического действия нового фенольного антиоксиданта СО-3 в субхроническом эксперименте // Эксперим. и клинич. фармакол. 2000. - Т. 63, № 4. - С. 57-60.

33. Габриэлян Э.С., Акопов С.Э. Клетки крови и кровообращение. Ереван: Айстан, 1985. - 400 с.

34. Гацура В.В., Смирнов А.Д. Кардиопротективные свойства некоторых синтетических антиоксидантов // Хим.-фарм. журн. -1992'. Т. 24, № 11-12. - С. 10-15.

35. Голиков А.П., Авилова O.A., Полумисков В.Ю. Влияние дибунола и изоптина на содержание креатинкиназы и миоглобина в сыворотке крови при постишемической коронарной реперфузии

36. Бюл. эксперим. биол. и мед. 1987. - Т. 104, № 10. -С. 413-416.

37. Голиков А.П., Давыдов В.В., Матвеев С.Б. Механизмы пере-кисного окисления липидов и мобилизации эндогенного антиоксиданта а-токоферола при стрессе // Вопр. мед. химии. -1987.- Т. 33, №. 1. С. 47-50.

38. Горбань E.H. Влияние хронического введения антиоксиданта дибунола на эндокринный статус взрослых и старых // Биоантиоксидант: Тез. докл. III Всесоюзн. конф. М., 1989. -Т. II.- С. 265-266.

39. Губский Ю.И., Зародина О.В., Болдескул А.Е., Примак Р.Г. Влияние а-токоферил-ацетата и ионола на микровязкость мик-росомальных мембран при антиоксидантной недостаточности // Биоантиоксидант: Тез. докл. III Всесоюзн. конф. М., 1989. - Т. I.- С. 58-59.

40. Гуревич С.М., Козаченко С.М., Наглер Л.Г. Изменения активностей антиоксидантных ферментов под влиянием фенозана в малых доза // Биоантиоксидант: Тез. докл. VII Международ, конф. М.: РУДН, 2006. - С. 100-102.

41. Гуреева Н.В., Сторожок Н.М. Кинетические особенности окисления липидов в присутствии серосодержащих фенолов // Биоантиоксидант: Тез. докл. VII Международ, конф. М.: РУДН, 2006. - С. 102-103.

42. Гурманов Н.Г., Артюшкова Е.Б., Метельекая В.А. и др. Влияние антиоксидантов nQ510 и резвератрола на регуляторную функцию эндотелия у крыс с модельной артериальной гипертонией // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2007. - Т. 143, № 6. - С. 619-622.

43. Гурьева И.Г., Андржеюк Н.И., Старостенко Е.В. и др. Применение антиоксидантов и лидазы при туберкулезе легких // Проб, туберкулеза. 1988. - № 1. - С. 52-56.

44. Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Петухов Е.Б. и др. Вязкость крови и плазмы у больных с ишемических инсультом // Инсульт. Прилож. к журн. невролог, и психиатр, им. С.С. Корсакова. 2002. - Вып. 6. - С. 41-44.

45. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М. : Медицина, 2001. - 328 с.

46. Давыдов Б.В., Голиков П.П. Влияние дибунола на уровень а-токоферола в тканях, мембранах эритроцитов и плазме крови крыс при инфаркте миокарда // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1988. - № 2. - С. 33-36.

47. Давыдов. Б.В., Голиков П.П. Влияние дибунола на перекисное окисление липидов и уровень а-токоферола в печени крыс при инфаркте миокарда // Вопр. мед. химии. 1987. - № 4. - С. 70-73.

48. Дегтерев И.А., Заиков Г.Е. Ионол: распределение в организме, метаболизм и биологическое действие. I. Распределение в организме и метаболизм (Обзор) // Хим.-фарм. журн. -1985. Т. 19, № 8. - С. 910-919.

49. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Под ред. H.H. Петрищева. СПб.:СПбГМУ, 2003. - 184 с.

50. Домашенко М.А., Орлов C.B., Костырева М.В. и др. Состояние функции эндотелия при ишемических нарушениях мозгового кровообращения // Неврол. журн. 2007. - № 6. - С 10-14.

51. Дудченко М.А., Расин М.М., Казаков Ю.М., Шкляр A.C. Применение дибунола в терапии ишемических болезней сердца // Клин. мед. 1984. - Т. 62, № 6. - С. 77-79.

52. Душкин М.И., Просенко А.Е., Канадалинцева Н.В., Ляхович В.В. Влияние антиоксиданта тиофана на индукцию цитохрома Р-450 печени крыс // Науч. вест. Тюмен. мед. академии. -2003. Т. 23, № 1. - С. 11-13.

53. Дыдяк В.Н., Бычкова В.И. Перекисное окисление липидов и их обмен при вирусном гепатите В и циррозе печени // Врачеб. дело. 1986. - № 11. - С. 114-117.

54. Евсевьева М.В., Шинкаренко B.C., Диденко В.В., Меерсон Ф.З. Ограничение ишемического некроза с помощью антиоксиданта ионола // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1989. - Т. 108, № 8. - С. 152-154.

55. Еропкин П. В. Хирургическое лечение рака прямой кишки в сочетании с предоперационной эндолиматической терапией раствором дибунола // Хирургия. 1980. - № 8. - С. 74-79.

56. Ерохин В.Н., Кременцова А.В., Бурлакова Е.Б. Влияние антиоксиданта фенозана на развитие злокачественных новообразований // Биоантиоксидант: Тез. докл. VII Международ, конф. М.: РУДН, 2006. - С. 126-127.

57. Ершов В.В., Никифоров Г.А., Володькин А.А. Пространственно-затрудненные фенолы. М.: Химия, 1972. - 352 с.

58. Ершов В.В. Алкилфенолы // Соросовский образовательный журнал. 2005. - № 7. - С. 50-51.

59. Жданов Г.Г., Нечаев В.Н., Недель М.Л. Свободно-радикальные процессы, гипоксия и применение антиоксидантов // Анестезиология и реаниматология. 1989. - № 4. - С. 63-68.

60. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Оксидантный стресс общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы // Журн. невропатол. и психиатр. - 1996. - № 2. - С. 111-114.

61. Заварыкина Т.М., Жижина Г.П., Бурлакова Е.Б. Изменение структурных характеристик ДНК под влиянием фенозана и низкоинтенсивной гамма-радиации в малых дозах // Биоантиоксидант: Тез. докл. VII Международ, конф. М.: РУДН, 2006. -С. 132-134.

62. Закирова А.З., Перевалов A.B., Закирова Н.Э. Влияние про-букола и ципрофибрата на перекисное окисление липидов, реологические свойства крови и течение стенокардии // Кар-диоваскулярная терапия и профилактика. 2005. - Т. 4, № 1. - С. 66-71.

63. Закирова А.Н., Шамаев А.Г., 'Мирионкова H.A. Антиоксидант пробукол: влияние на свободнорадикальное перекисное окисление липидов, реологические свойства крови и течение стеIнокардии // Терапевт, архив. 1998. - № 1. - С. 32-37.

64. Зарудий Ф.С., Гильмутдинов Г.З., Зарудий Р.Ф. и др. 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (дибунол, ионол, тонарол) классический антиоксидант (обзор) // Хим.-фарм. журн. 2001. - Т. 35, № 3. - С. 42-48.

65. Иванов В.В., Климацкая Л.Г. Использование антиоксидантов для предупреждения гепатотоксического эффекта акрилонитри-ла // Фармакол. и токсикол. 1984. - Т. 47, № 5. - С. 96100.

66. Кения М.В., Лукаш А.И., Гуськов Е.П. Роль низкомолекулярных антиоксидантов при окислительном стрессе // Успехи современной биологии. 1993. - Т. 113, № 4. - С. 456-470.

67. Кноп А., Шейб В. Фенольные смолы и материалы на их основе / Под. ред. Ф.А. Шутова; пер. с англ. Василенко A.M., Вос-канянца Г.М. . М.: Химия, 1983. - 280 с.

68. Корочкин И.М., Чукаева И.И., Барбараш О.Л., Зубанов Н.Я. Антиоксидантная терапия дибунолом и а-токоферолом у больных острым инфарктом миокарда // Биоантиоксидант: Тез. докл. III Всесоюзн. конф. М., 198 9. - Т. II. - С. 124125.

69. Корочкин И.М., Чукаева И.И., Барбараш О.Л., Лебедева H.A. Оценка антиаритмического эффекта дибунола у больных нейро-циркуляторной дистонией // Биоантиоксидант: Тез. докл. III Всесоюзн. конф. М., 1989. - Т. II. - С. 111-112.

70. Косухин A.B., Ахметова B.C. Экстракция липидов смесью геп-тан-изопропанол для определения диеновых конъюгатов // Ла-б. дело. 1987. - № 5. - С. 335-337.

71. Кучин A.B. Растительное сырье как источник получения низкомолекулярных природных и полусинтетических физиологических веществ // Химия и медицина: Тез. докл. VI Всеросс. науч.семинара. Уфа, 2007. - С. 24.

72. Ланкин В.З., Корчин В.И., Коновалова Г.Г. и др. Роль анти-оксидантных ферментов и антиоксиданта пробукола в антирадикальной защите ß-клеток поджелудочной железы при аллок-сановом диабете // Вюл. эксперим. биол. и мед. 2004. -Т. 137, № 8. - С. 27-30.

73. Лебедев A.B. Фармакологическое исследование кардиотропного действия некоторых синтетических водорастворимых антиокси-дантов из класса пространственно-затрудненных фенолов: ав-тореф. дис. . канд. биол. наук. Купавна, 1991. - 23 с.

74. Левтов В.А., Регирер С.А., Шадрина И.Х. Реология крови. -М.: Наука, 1982. 268 с.

75. Либе М.Л., Брусованик В.И., Левшина И. П. Защита ß-адренорецепторов у крыс при эмоционально-болевом стрессе с помощью антиоксиданта из класса пространственно-затрудненных фенолов // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1991. Т. 112, № 7. - С. 11-12.

76. Максименко A.B., Тищенко Е.Г. Антиоксидантная биотерапия для защиты сосудистой стенки производными супероксиддисму-тазы и каталазы // Цитология. 1999. - Т. 41, № 9. - С. 821-822.

77. Матвеева С.Б., Марченко В.В., Голиков П.П. Влияние дибуно-ла на перекисное окисление липидов и уровень а-токоферола в сердце крыс при острой кровопотере // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1992. - Т.5, № 6. - 28, 29.

78. Машковский М.Д. Лекарственные средства 15-е изд., пере-раб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2007. - 1206 с.

79. Меерсон Ф.З., Белкина Л.М., Дюсенов С.С. и др. Предупреждение фибрилляции сердца с помощью антиоксидантов и предварительной адаптации животных к стрессовым воздействиям // Кардиология. 1984. - Т. 26, № 8. - С. 19-24.

80. Меерсон Ф.З., Долгих В.Т., Мержинский В.Е. Активация переписного окисления липидов и ее предупреждение ионолом при механической асфиксии и последующей реанимации // Вюл. эксперим. биол. и мед. 1983. - Т. 96, № 11. - С. 33-36.

81. Меерсон Ф.З., Каган B.C., Прилипко Jl. Jl., Ропсицкая И. И. Ингибирование ионолом и у-оксимаслянной кислотой активации перекисного окисления липидов при эмоционально-болевом стрессе // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1980. - № 12. -С. 661-663.

82. Меерсон Ф.З., Красиков С.И., Голубева Л.Ю. Предупреждение повреждений сердца при предельной физической работе и повышение его резистентности к острой перегрузке с помощью антиоксиданта ионола // Кардиология. 1986. - Т. 26, № 4. - С. 70-74.

83. Меерсон Ф.З., Малышев В.В., Манухина Е.Б., Петрова В. А. Влияние стресса и антиоксиданта ионола на биосинтез кате-холоминов и содержание дофамина в сердце и надпочечниках // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1987. - Т. 104, № 12. -С. 663-666.

84. Меерсон Ф.З., Малышев В.В., Манухина Е.Б., Петрова В. А. Стресслимитирующие действие ионола // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1989. - Т. 7, № 1. - С. 42-43.

85. Меерсон Ф.З., Малышева В.В., Петрова В.А., Лифантьев В.И. Предупреждение активации гипофизарно-адреналовой системы и повреждения сердца при стрессе с помощью антиоксиданта ионола // Кардиология. 1988. - Т. 22, № 9. - С. 85-89.

86. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов // Успехи современной биологии. 1993. - Т. 113, № 4. - С. 422-455.

87. Меньшикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К., и др. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. М.: Слово, 2006. - 556 с.

88. Михайлов Г.М., Омаров Л.А., Варыханова A.A. и др. Влияние ионола на некоторые биохимические показатели организма в зависимости от дозы и продолжительности введения // Биоантиоксидант: Тез. докл. III Всесоюзн. конф. М., 1989. -Т. I. - С. 61-62.

89. Молодавкин Г.М., Поюровский М.В. Влияние антиоксиданта дибунола и его комбинации с феназепамом на поведение крыс в условиях конфликтных ситуаций // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1985. - Т. 100, № 7. - С. 36-38.

90. Молочкина Е.М., Зорина О.М., Бурлакова Е.Б. Антихолисте-разное действие антиоксидантов группы ИХФАНОВ in vitro и in vivo // Биоантиоксидант: Тез. докл. VII Международ, конф. М.: РУДН, 2006. - С. 195-196.

91. Николаева A.B., Агаев А.Ю., Мамедов JI.A. и др. Использование ионола для профилактики и лечения гнойно-воспалительных реакций // Биоантиоксидант: Тез. докл. III Всесоюзн. конф. М., 1989. - Т. II. - С. 115.

92. Никулин Е.В., Браславский В.Е., Крыжановский Г.Н. Противо-судорожный эффект антиоксиданта ионола // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1980. - Т. 90, № 12. - С. 696-698.

93. Нисевич Н.И., Молева Т.П., Учайникова В.Ф. Значение процессов перекисного окисления липидов в синдроме цитолиза при вирусном гепатите у детей // Педиатрия. 1978. - № 6.- С. 44-48.

94. Окуневич И.В., Сапронов Н.С., Рыженков В.Е. Гиполипидеми-ческая активность и антиоксидантная активность бисантинов, содержащих серу // Хим.-фарм. журн. 1999. - Т. 33, № 11.- С. 14-16.

95. Орлова A.A., Косолапов В.А. Антиоксидантные свойства ново- , го соединения РУ-124 9, содержащего в структуре экранированную фенольную группировку // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2007. - Т. 21,1. С. 67-69.

96. Очерки ангионеврологии / Под ред. члена-корр. РАМН З.А. Суслиной М.: Атмосфера, 2005. - 368 с.

97. Парфенов A.C., Пешков A.B., Добровольский H.A. Определение реологических свойств крови: Метод, рекомендации. М., 1994. - 15 с.

98. Перевозкина М.Г. Исследование эффектов синергизма серусо-держащих фенола СО-4 с мексидолом, а-токоферолом и фосфо-липидами // Хим.-фарм. журн. 2006. - Т. 40, № 8. - С. 35-40.

99. Перевозкина М.Г., Сторожок Н.М., Никифоров Г.А. Взаимосвязь химической структуры и ингибирующего действия стери-чески затрудненных фенолов группы ИХФАНОВ // Биомедицинская химия. 2005. - Т. 51, № 4. - С. 413-423.

100. Петрищев H.H., Шестакова С.А., Дорохова JI.H., Мельникова Е.В. Антиагрегантная активность сосудов мозга в норме и при патологии // Физиол. Журн. СССР им. И.М. Сеченова -1989. Т. 75, № 11. - С. 1515-1520.

101. Петрыкина З.М., Полин А.Н., Белостоцкая И. С. и др. Антимикробная и мембранолитическая активность экранированных фенолов // Антибиотики и химиотерапия. 1998. - № 8. - С. 11-15.

102. Плотников М.Б., Алиев О.И., Попель Ф.В. Модификация микроколориметра МКМФ-1 для регистрации агрегации эритроцитов // Клин. лаб. диагностика. 1995. - № 3. - С. 457-458.

103. Плотников М.Б., Ваизова O.E., Суслов Н.И. Анализ изменений спектра мощности электроэнцефалограммы на новой моделиишемии мозга у крыс // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1994. - Т>. 117, № 2. - С. 565-567.

104. Плотников М.Б., Колтунов A.A., Алиев О.И. Моделирование повышенной вязкости крови у крыс: оценка взаимосвязи гемо-реологических показателей и их информативности при ишемии мозга // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1996. - Т. 119, № 9. - С. 274-275.

105. Плотников М.Б., Маслов М.Ю., Чернышова Г.А. и др. Пат. РФ № 2242221. Гемореологическое и антитромбоцитарное сред• ство. 2004.

106. Плотников М.Б., Смольякова В.И., Маслов М.Ю. и др. Защитный эффект тиофана на тромбоциты при облучении // Геморео-логия и микроциркуляция: Матер, международ, конф. Ярославль, 2003. - С. 99.

107. Поварова О.В., Каленикова Е.И., Городецкая Е.И., Медведев О.С. Антиоксиданты как нейропротекторы при ишемическом инсульте // Эксперим. и клин, фармакол. 2003. - Т. 66, № 3. - С. 69-73.

108. Починок Т.В., Тараховский M.J1., Портнягина В.А. и др. Экспресс-метод определения антиокислительной активности лекарственных веществ // Хим.-фарм. журн. 1985. - № 5. -С. 565-569.

109. Прилипко И.П, Каган В.Е. Образование комплексов ионола со свободными жирными кислотами // Вюл. эксперим. биол. и мед. 1984. - Т. 97, № 5. - С. 572-574.

110. Прокопов A.A., Шукиль JT.B., Берлянд A.C. Изучение экспериментальной фармакокинетики фенозан-кислоты и феноксана у кроликов // Хим.-фарм. журн. 2006. - Т. 40, № 1. - С. 6' 8.

111. Прокопов A.A., Шукиль JI.B., Берлянд A.C. Исследование биодоступности лекарственных форм фенозан кислоты // Хим.-фарм. журн. 2006. - Т. 40, № 1. - С. 3-5.

112. Просенко А.Е., Терах Е.И., Дюбченко О.И., Канадалицева Н.В. Комплексное исследование антиоксидантных и фармакологических свойств препарата тиофана // Биоантиоксидант: Тез. докл. VII Международ, конф. М. : РУДН, 2006. - С. 228-230.

113. Пулатова М.К., Подоров И.Н., Косаганова Н.Ю. Ионолозависи-мая активация биосинтеза белков и ДНК в регенерирующей печени мышей // Хим.-фарм. журн. 1985. - Т. 19. № 1. - С. 23-26.

114. Пятницский А.Н., Бондарь В.В., Яковлева О.Б. Новый подход к лечению эндогенных депрессий с использованием антиокси-дантов // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1994. - Т. 117, № 2. - С. 218-219.

115. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты: нейрофармакологические и нейрохимические аспекты. М. : Медицина, 1986. - 240 с.

116. Рахимбекова B.C., Атарбаева В.Ш. Сравнительная характеристика природных и синтетических антиоксидантов // Биоантиоксидант : Тез. докл. III Всесоюзн. конф. М., 1989. - Т. II. - С. 112-113.

117. Регистр лекарственных средств России PJ1C Энциклопедия лекарств. 15-й вып./ Гл. ред. Г.Л. Вышковский. - М.: «РЛС-2007», 2006. - 1488 С.

118. Резин В.А. Коррекция нарушений системы регуляции агрегатного состояния крови ионолом в постреанимационном периоде // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1989. - Т. 108, № 11. -С. 540-542.

119. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты: реакционная способность и эффективность. М.: Наука, 1988. - 247 с.

120. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред. Р.У.

121. Хабриева, 2-е изд. перераб. и доп. М.: Медицина, 2005. -832 с.

122. Сеферова Р.И. Влияние ионола на окислительно-восстановительные процессы в почке при тепловом ударе // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1989. - № 5. - С. 32-35.

123. Скоромец A.A., Дьяконов М.М. Нейропротекция острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения. СПб.: Наука, 2007. - 191 с.

124. Сорокина И.В. Гигиеническое обоснование применения токси-кокинетических критериев для нормирования малотоксичных пространственно-затрудненных бисфенольных соединений: ав-тореф. дис. . канд. биол. наук. Новосибирск, 2000. -21 с.

125. Сорокина И.В., Крысин А.П., Хлебникова Т.Б. Роль фенольных антиоксидантов в повышении устойчивости органических систем к свободнорадикальному окислению: аналитический обзор. Новосибирск, 1997. - 68 с.

126. Сторожок Н.М. Сравнительная характеристика эффективности и механизма действия ряда гибридных антиоксидантов нового поколения // Биоантиоксидант: Тез. докл. VII Международ, конф. М.: РУДН, 2006. - С. 16-30.

127. Сторожок Н.М., Крысин А.П., Гусева Н.В. Антиоксидантное действие новых аналогов пробукола и их композиций с а-токоферолом // Вопр. мед. химии. 2001. - Т. 47, № 5. -С. 517-525.

128. Суколинский В.H. Перспективы применения антиоксидантов в комбинированном лечении злокачественных опухолей // Вопр. онкологии. 1990. - № 2. - С. 138-144.

129. Суслина З.А., Максимова М.Ю., Федорова Т.Н. Оксидантный стресс и основные направления нейропротекции при нарушениях мозгового кровообращения // Невролог, журн. 2007. -Т. 12 , № 4. - С. 4-8.

130. Танашян М.М., Суслина З.А., Йонова В.Г. Антиагрегационная активность сосудистой стенки в остром периоде ишемическо-го инсульта // Ангиол. и сосуд, хиргия 2001. - № 1. - С. 10-16.

131. Тепляков А.Т., Семенов C.B. Антиоксидантные свойства дибу-нола // Медицина и охрана здоровья. 1997. - № 5. - С. 56-57.

132. Титов В.Н., Зайцева Т.М. Различие действия гиполипидемиче-ских и антиатерогенных препаратов : фармакокинетика пробу-кола (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. - №8. - С. 3-9.

133. Тихазе А.К., Ланкин В.З., Колычева C.B. и др. Является ли тримедазидин антиоксидантом? // Вюл. эксперим. биол. и мед. 1998. - Т. 126, № 11. - С. 551-554.

134. Тнимова Г.H., Кузнецова JI.C., Курбанова Г.Д. Влияние различных доз дибунола на работоспособность крыс в эксперименте // Биоантиоксидант: Тез. докл. III Всесоюзн. конф. -М., 1989. T. II. - С. 36.

135. Трещенкова Ю.А., Голощапов А.Н., Бурлаков Е.Б. Действие 'малых доз фенозана на биохимические свойства лактатдегидрогеназы и микровязкость мембран микросом мозга мышей // Радиационная биология. Радиоэкология. 2003. - Т. 43, № 3. - С. 320-323.

136. Тюренков И.Ю., Воронов A.B. Методический подход к оценке эндотелиальной дисфункции в эксперименте // Клин, и эксперим. фармакол. 2008. - Т. 71, № 1. - С. 49-51.

137. Федин А.И., Румянцева С.А., Пирадов М.А. и др. Эффективность нейрометаболического протектора цитофлавина при инфарктах мозга // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. 2005. - № 1. - С. 13-20.

138. Федотова И.В., Семиохина А.Ф., Архипова Г.В., Бурлакова Е.Б. Возможность коррекции некоторых сложных поведенческих реакций крыс КМ с помощью антиоксиданта // Журн. высш. нервн. деят. им. И.П. Павлова. 1990. - Т. 40, № 2. - С. 318-325.

139. Фридлянд И.Ф., Просенко А.Е., Клепикова С.Ю. и др. Влияние антиоксидантов на функциональную активность мононуклеоляр-ных клеток периферической крови больных вирусным гепатитом С // Мед. иммунол. 2001. - Т. 3, №2. - С. 243.

140. Холодов А.П., Ярыгин К.Н., Шитин А.Г. Модуляция in vitro синтетическим антиоксидантом стимулиндуцированного образования цАМФ // Бюл. эксперим. биол. и мед. 198 6. - Т. 102, № 8. - С. 160-162.

141. Хохлов А.П., Кириллов В.Н. Влияние антиоксиданта фенозана на физико-химические свойства мембран клеток почек крыспри канцерогенезе, индуцированным нитрозодиметиламином // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1988. - Т. 106, № 11. - С. 557-559.

142. Хохлов А.П., Кириллов В.Н. К механизму защитного действия антиоксидантов при нитрозаминовом канцерогенезе // Биоантиоксидант: Тез. докл. III Всесоюзн. конф. М., 1989. -T. II. - С. 18.

143. Чекман И.С., Горчакова H.A., Французова C.B., Минцер В.О. Кардиопротекторы клинико-фармакологические аспекты // Укра1нський медичний часопис. - 2003. - Т. 38, № 6. - С. 18-25.

144. Чукичева И.Ю., Кучин A.B. Природные и синтетические терпе-нофенолы // Росс. хим. журн. 2004. - Т. 58, № 3. - С. 21-37.

145. Чукичева И.Ю., Кучин A.B., Спирихин JI.B. и др. Алкилирова-ние фенола камфеном в присутствии фенолята алюминия // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения.- 2003. № 1. - С. 9-13.

146. Чукичева И.Ю., Кучин A.B., Спирихин JI.B., Чураков A.B. Селективное алкилирование фенолов камфеном // Химия и технология растительных веществ: Тез. II Всеросс. конф. Казань, 2002. - С. 197.

147. Шаммукашвили Г.Г., Думбадзе Г.Г., Папава М.В. Влияние антиоксиданта ионола на энергетический метаболизм миокарда и течение травматического шока // Патол. физиол. и эксперим. терапия 1992. - № 1. - С. 17-19.

148. Шаталов В.Н., Корман Д.В., Крутова Т.В. и др. Противоязвенная активность дибунола при экспериментальных язвах желудка и двенадцатиперстной кишки // Фармакол. и токсикол.- 1988. Т. 51, № 3. - С. 60-64.

149. Шкляр А.С. Влияние антиоксиданта ионола на гемокоагуляцию у больных с ишемической болезнью сердца // Врачеб. дело. -1980. № 9. - С. 52-54.

150. Шкопинский Е.А., Макоед О.В., Миронова Е.В. и др. Влияние ионола на кислотно-щелочное равновесие и ионные сдвиги при эмоциональном стрессе // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1987. - № 3. - С. 42-45.

151. Эмануэль Н.М., Липчина Л.П. Лейкоз у мышей и особенности его развития при воздействии ингибиторов цепных окислительных процессов // Докл. АН СССР. 1958. - Т. 121. - С. 141-144.

152. Abdel-naim А.В., Abdel-Wahab М.Н., Attia F.F. Protective effects of vitamin E and probucol against gentamicin-induced nephrotoxicity in rats // Pharmacol. Res. 1999.- Vol. 40, № 2. P. 183-187.

153. Akazawa H., Akihisa Т., Taguchi Y. et al. Melanogenesis inhibitory and free radical scavenging activities of di-arylheptanoids and other phenolic compounds from the bark of Acer nikoense // Biol. Pharm. Bull. Vol. 29, № 9. -P. 1970-1972.

154. Aronowski J., Strong R., Grotta J.C. Combined neuroprotection and reperfusion therapy for stroke // Stroke. 1996- Vol. 27, № 9. P. 1571-1577.

155. Baskurt O.K., Temiz A., Meiselman H.J. Effect of superoxide anions on red blood cell rheologic properties // Free Radic. Biol. Med. 1998. - Vol. 24, № 1. - P. 102-110.

156. Benov L. How superoxide radical damages the cell // Protoplasma. 2003. - Vol. 217, № 1-3. - P. 33-36.

157. Bessis M., Mohandas N. A diffractometric method for the measurement of cellular deformadility // Blood Cells. -1975. Vol. 1. - P. 307-313.

158. Boelsterli U.A. Animal models of human disease in drug safety assessment // J. Toxicol. Sci. 2003. - Vol. 28, № 3. - P. 109-121.

159. Born G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal // Nature. 1962. - Vol. 194, № 4832. - P. 927-929.

160. Brimble M.A., Levi M.S. A review of agents patented for their neuroprotective properties // Recent Pat. CNS Drug Discov. 2006. - Vol. 1, № 2. - P. 139-146.

161. Brun J.F., Bouchahda C., Aissa-Benhaddad A. et al. Hemor-heological aspects of leuko-platelet activation in atheromatous diseases: clinical applications // J. Mai. Vase. -2000. Vol. 25, № 5. - P. 349-355.

162. Cadet J., Douki T., Ravanat J.L. Oxidatively generated damage to the guanine moiety of DNA: mechanistic aspects and formation in cells // Acc. Chem. Res. 2008. - Vol. 41, № 8. - P. 1075-1083.

163. Caplan L.R., Hier D.B., D'Cruz I. Cerebral embolism in the michael reese stroke registry // Stroke. 1983. - Vol. 14, № 4. - P. 530-536.

164. Carney J.M., Carney A.M. Role of protein oxidation in aging and in age-associated neurodegenerative diseases // Life Sci. 1994. - Vol. 55, № 25-26. - P. 2097-2103.

165. Caskey C.T. The drug development crisis: efficiency and safety // Annu. Rev. Med. 2007. Vol. 58. - P. 1-16.

166. Chukicheva I. Yu., Buravleva E. V., Spirikhin L. V. et al. Synthesis of new o-isobornylphenol derivatives // Russian Chemical Bulletin, International Edition. 2006. - Vol. 55, № 10. - P. 1819-1823.

167. Coull B.M., Beamer N., de Garmo P. et al. Chronic blood hyperviscosity in subjects with acute stroke, transient ischemic attack, and risk factors for stroke // Stroke. -1991. Vol. 22, № 2. - P. 162-168.

168. Culmsee C., Junker V., Kremers W. et al. Combination therapy in ischemic stroke: synergistic neuroprotective effects of memantine and clenbuterol // Stroke. 2004. -Vol. 35, № 5. - P. 1197-1202.

169. Davis S.M., Donnan G.A., Parsons M.W. et al. Effects of alteplase beyond 3 h after stroke in the echoplanar imaging thrombolytic evaluation trial (EPITHET): a placebo-controlled randomised trial // Lancet. Neurol. 2008. -Vol. 7, № 4. - P. 299-309.

170. Dong H.M., Huang L., Zhu S.J. et al. Beneficial effects of probucol on endothelial function in patients with acutetcoronary syndrome // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. -2006. Vol. 34, № 7. - P. 609-612.

171. Dyatlov V.A., Makovetskaia V.V., Leonhardt R. et al. Vitamin E enhances Ca (2+)-mediated vulnerability of immature cerebellar granule cells to ischemia // Free Radic. Biol. Med. 1998. - Vol. 25, № 1. - P. 793-802.

172. El-Demerdash E., Awad A.S., Taha R.M. et al. Probucol attenuates oxidative stress and energy decline in isopro-terenol-induced heart failure in rat // Pharmacol. Res. -2005. Vol. 51, № 4. - P. 311-318.

173. El-Demerdash E., El-Denshary Eel-D., Al-Gharabli N. Probucol and liver efficiency during chemically-induced hepato-carcinogenesis // Anticancer Res. 2002. - Vol. 22, № 2. - P. 977-984.

174. Endo K., Miyashita Y., Sasaki H. et al. Probucol delays progression of diabetic nephropathy // Diabetes Res. Clin. Pract. 2006. - Vol. 71, № 2. - P. 156-163.

175. Evans E., Mohandas N. Developments in red cell rheology at the institut de pathologie cellulaire // Blood Cells. -1986. Vol. 12. - P. 43-45.

176. Felleman V., Raivio K.O. Reperfusion injury as the mechanism of brain damage after perinatal asphyxia // Pediatric Res. 1997. - Vol. 41, № 5. - 727-789.

177. Friaa O., Brault D. Kinetics of the reaction between the antioxidant Trolox and the free radical DPPH in semi-aqueous solution // Org. Biomol. Chem. 2006. - Vol. 4, № 12. - P. 2417-2423.

178. Fujisawa S., Kadoma Y., Yokoe I. Radical-scavenging activity of butylated hydroxytoluene (BHT) and its metabolites // Chem. Phys. Lipids. 2004. - Vol. 130, № 2 - P. 189195.

179. Fusi F., Saponara S., Gagov H., Sgaragli G. Effects of some sterically hindered phenols on whole-cell Ca2+ current of guinea-pig gastric fundus smooth muscle cells // Br. J. of Pharmacol. 2001. - Vol. 132, N 6. - P. 1326-1332.

180. Gilgun-sherki Y., Rosenbaum Z., Melamed E., Offen D. Antioxidant therapy in acute central nervous system injury: current state // Pharmacol. Rev. 2002. - Vol. 54, № 2. -P. 271-284.

181. Ginsberg M.D. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future // Neuropharmacology. 2008. - Vol. 55, № 3. - P. 363-389.

182. Green A.R., Ashwood T. Free radical trapping as a therapeutic approach to neuroprotection in stroke: experimental and clinical studies with NXY-059 and free radical scavengers // Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2005. -Vol. 4, № 2. - P. 109-118.

183. Haas M., Mayer G., Wirnsberger G. Antioxidant treatment of therapy-resistant idiopathic membranous nephropathy with probucol: a pilot study // Wien. Klin. Wochenschr. 2002. - Vol. 114, № 4. - P. 143-147.

184. Haber F., Weiss J. The catalytic decomposition of hydrogen * peroxide by iron salts // Proc. R. Soc. Lond. 1934. - №147. P. 332-351.

185. Houry S., Mechoulan R. Benzoxocin and benzoxonin derivatives. Novel groups of terpenophenols with central nervous system activity // J. of Med. Chem. 1974. - Vol. 17, № 3. - P. 287-293.

186. Inoue N., Ohara Y., Fukai T. et al. Probucol improves en-dothelial-dependent relaxation and decreases vascular superoxide production in cholesterol-fed rabbits // Am. J. Med. Sci. 1998. - Vol. 315, № 4. - P. 242-247.

187. Iqbal M., Okazaki Y., Okada S. Probucol modulates iron nitrilotriacetate (Fe-NTA)-dependent renal carcinogenesis and hyperproliferative response: diminution of oxidative stress // Mol. Cell. Biochem. 2007. - Vol. 304, № 1-2. -P. 61-69.

188. Irukayama-Tomobe Y., Sakai S., Miyauchi T. Chronic treatment with probucol effectively inhibits progression of pulmonary hypertension in rats // Life Sci. 2000. - Vol. 67, № 16. - P. 2017-2023.

189. Ishihara M., Kojima R., Ito M. Influence of aging on gastric ulcer healing activities of the antioxidants alpha-tocopherol and probucol // Eur. J. Pharmacol. 2008. -Vol. 601, № 1-3. - P. 143-147.

190. Ito M., Suzuki Y., Ishihara M., Suzuki Y. Anti-ulcer effects of antioxidants: effect of probucol // Eur. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 354, № 2-3. - P. 189-196.

191. Kahl R., Kappus H. Toxicology of the synthetic antioxidants BHA and BHT in comparison with the natural antioxidant vitamin E // Z. Lebensm. Unters Forsch. 1993. -Vol. 196, № 4. - P. 329-338.

192. Keyer K., Gort A.S., Imlay J.A. Superoxide and the Production of Oxidative DNA Damage // J. Bacteriology. -1995. Vol. 177, № 23. - P. 6782-6790.

193. Kinhult S., Albertsson M., Eskilsson J., Cwikiel M. Effects of probucol on endothelial damage by 5-fluorouracil // Acta. Oncol. 2003. - Vol. 42, № 4. - P. 304-308.

194. Landmesser U., Hornig B., Drexler H. Endothelial function: a critical determinant in atherosclerosis? // Circulation. 2004. - Vol. 109, Suppl. 2. - P. 27-33.

195. Lanigan R.S., Yamarik T.A. Final report on the safety assessment of BHT(l) // Int. J. Toxicol. 2002. - Vol. 21 Suppl. 2. - P. 19-94.

196. Lansberg M.G., Thijs V.N., Bammer R. The MRA-DWI mismatch identifies patients with stroke who are likely to benefit from reperfusion // Stroke. 2008. - Vol. 39, № 9. - P. 2491-2496.

197. Leciñana M.A., Diez-Tejedor E., Gutierrez M. et al. New goals in ischemic stroke therapy: the experimental approach harmonizing science with practice // Cerebrovasc. Dis. - 2005. - Vol. 20, Suppl. 2. - P. 159-168.

198. Lee H.H., Lin C.T., Yang L.L. Neuroprotection and free radical scavenging effects of Osmanthus fragrans // Bio-med. Sci. 2007. - Vol. 14, № 6. - P. 19-27.

199. Li F., Han S.S., Tatlisumak T., Liu K.F. et al. Reversal of acute apparent diffusion coefficient abnormalities and delayed neuronal death following transient focal cerebral ischemia in rats // Ann. Neurol. 1999. - Vol. 46, № 3. -P. 333-342.

200. Lodder J. Neuroprotection in stroke: Analysis of failure, and alternative strategies // Neuros. Res. Comm. 2000. -Vol. 26, № 3. - P. 173-179.

201. López A., Garcia J. A., Escames G. et al. Melatonin protects the mitochondria from oxidative damage reducing oxygen consumption, membrane potential, and superoxide anion production // Pineal Res. 2009. - Vol. 4 6, № 2. - P. 188-198.

202. Lyden P., Wahlgren N.G. Mechanisms of action of neuropro-tectants in stroke // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2000. - Vol. 9, № 6. -tP. 9-14.

203. Martinez-Revelles S., Jiménez-Altayó F., Caracuel L. et al. Endothelial dysfunction in rat mesenteric resistance artery after transient middle cerebral artery occlusion // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008. - Vol. 325, № 2. - P. 363-369.

204. Martinez-Sánchez P., Diez-Tejedor E., Fuentes B. et al. Systemic reperfusion therapy in acute ischemic stroke // Cerebrovasc. Dis. 2007. - Vol. 24, Suppl. 1. - P. 143152.

205. Martinez-Vila E., Irimia P. Challenges of neuroprotection and neurorestoration in ischemic stroke treatment // Cerebrovasc. Dis. 2005. - Vol. 20, Suppl. 1. - P. 148-158.

206. McGraw C.P. Experimental cerebral infarctioneffects of pentobarbital in Mongolian gerbils // Arch. Neurol. -1977. Vol. 34, № 6. - P. 334-336.

207. Merat S., Aduli M., Kazemi R. et al. Liver histology changes in nonalcoholic steatohepatitis after one year of treatment with probucol // Dig. Dis. Sci. 2008. - Vol. 53, № 8. - P. 2246-2250.

208. Moneada S., Vane J.R. Pharmacology and endogenous role of prostaglandin endoperoxides, thromboxane A2, and prostacyclin // Pharmacol. Rev. 1978. - Vol. 30, № 3 - P. 293331.

209. Moulder J.E., Cohen E.P. Future strategies for mitigation and treatment of chronic radiation-induced normal tissue injury // Semin. Radiat. Oncol. 2007. - Vol. 17, № 2. -P. 141-148.

210. Musialik M., Litwinienko G. Scavenging of dpph* radicals by vitamin E is accelerated by its partial ionization: therole of sequential proton loss electron transfer // Org. Lett. 2005. - Vol. 7, № 22. - P. 4951-4954.

211. Nishizawa M., Kohno M., Nishimura M. et al. Non-reductive scavenging of 1,l-diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH) by per-oxyradical: a useful method for quantitative analysis of peroxyradical // Chem. Pharm. Bull. 2005. - Vol. 53, № 6. - P. 714-716.

212. Osterode W., Holler C., Ulberth F. Nutritional antioxidants, red cell membrane fluidity and blood viscosity intype 1 (insulin dependent) diabetes mellitus // Diábet.i

213. Med. 1996. - Vol. 13, № 12. - P. 1044-1050. 1i

214. Pérez de la Ossa N., Dávalos A. Neuroprotection in cerebral infarction: the opportunity of new studies // Cere-brovasc. Dis. 2007. Vol. 24, Suppl. 1. - P. 153-156. \

215. Ringleb P.A., Bousser M.G., Ford G. et al. Guidelines for1^ management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008 // Cerebrovasc. Dis. 2008. - Vol. 25, № 5. -P. 457-507.

216. Ruixing Y., Al-Ghazali R., Wenwu L., Jinzhen W. Pretreat-ment with probucol attenuates cardiomyocyte apoptosis in a rabbit model of ischemia/reperfusion // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2006. - Vol. 66, № 7. - P. 549-558.

217. Savitz S.I., Benatar M., Saver J.L. Fisher M. Outcome analysis in clinical trial design for acute stroke: physicians attitudes and choices // Cerebrovasc. Dis. 2008. -Vol. 26, Suppl. 2. - P. 156-162.

218. Sgaragli G.P., Valoti M., Gorelli B. et al. Calcium antagonist and antiperoxidant properties of some hindered phenols // Br. J. Pharmacol. 1993. - Vol. 110, N 6. - P. 369-377.

219. Singla D.K., Kaur K., Sharma A.K. et al. Probucol promotes endogenous antioxidant reserve and confers protection against reperfusion injury // Can. J. Physiol. Pharmacol.- 2007. Vol. 85, № 3-4. - P. 439-443.

220. Szapary L., Horvath B., Marton Z. et al. Hemorheological disturbances in patients with chronic cerebrovascular diseases // Clin. Hemorheol. Microcirc. 2004. - Vol. 31, № 1. - P. 1-9.

221. Takahashi 0. Decrease in blood coagulation factors II (prothrombin) , VII, IX and X in the rat after a single oral dose of butylated hydroxytoluene // Food Chem. Toxicol. 1987. - Vol. 25, № 3. - P. 219-224.

222. Tanous D., Brasen J.H., Choy K. et al. Probucol inhibits in-stent thrombosis and neointimal hyperplasia by promoting re-endothelialization // Atherosclerosis. 2006. -Vol. 189, № 2. 342-349.

223. Tappel A.L. Protection against free radical lipid peroxidation reactions // Adv. Exp. Med. Biol. 1978. - Vol. 97. - P. 111-131.

224. Tieppo M., Porawski M., Salvador M. et al. Croton cajucara BENTH. leaf extract scavenges the stable free radical DPPH and protects against oxidative stress induced by paraquat // Biol. Pharm. Bull. 2006. - Vol. 29, № 1. - P. 161165.

225. Vatassery G.T. Vitamin E: neurochemistry and implication for Parkinson's disease // Ann. NY Acad. Sci. 1992. -Vol. 669. - P. 92-110.

226. Verma S., Buchanan M.R., Anderson T.J. Endothelial function testing as a biomarker of vascular diseases // Circulation. 2003. - Vol. 108, № 17. - P. 2054-2059.

227. Wahlgren N.G., Ahmed N. Neuroprotection in cerebral is-chaemia: facts and fancies the need for new approaches // Cerebrovasc. Dis. - 2004. - Vol. 17, Suppl. 1. - P. 153-166.

228. Wynn J., Fore W. The effect of hindered phenols on mitochondrial oxidative phosphorylation // J. Biol. Chem. -1965. Vol. 240, № 4. - P. 1766-1771.