Обеспеченность витамином D, уровень провоспалительных цитокинов и активность антимикробных пептидов у детей с хроническими заболеваниями легких, проживающих на юге России тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Толкунова Анна Александровна

• Толкунова Анна Александровна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Толкунова Анна Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ИЗУЧЕНИЯ РОЛИ ВИТАМИНА Б У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЛЕГКИХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Вопросы эпидемиологии хронических заболеваний легких у детей

1.2. Обеспеченность витамином Э пациентов с хроническими заболеваниями легких детского возраста в России и за рубежом

1.3. Влияние витамина Э на течение хронических заболеваний легких у детей

1.4. Роль витамина Э в снижении частоты инфекционной патологии при хронических заболеваниях легких у детей

1.5. Влияние витамина Э на цитокиновый ответ и синтез антимикробных

пептидов при хронических заболеваниях легких у детей

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Клиническая характеристика обследуемых

2.3. Лабораторные методы исследования

2.4. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. ВИТАМИН Б ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЛЕГКИХ У ДЕТЕЙ (СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ)

3.1. Витамин Э-статус у пациентов с бронхиальной астмой детского возраста

3.2. Витамин Э-статус у пациентов с муковисцидозом детского возраста. 67 ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ УРОВНЯ СЫВОРОТОЧНОГО ВИТАМИНА Б

НА СИНТЕЗ ЦИТОКИНОВ И АНТИМИКРОБНЫХ ПЕПТИДОВ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЛЕГКИХ У ДЕТЕЙ (СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ)

4.1. Витамин Э и синтез цитокинов у пациентов детского возраста с бронхиальной астмой

4.2. Витамин Э и синтез цитокинов у пациентов детского возраста с муко-

висцидозом

4.3. Витамин Э и синтез антимикробных пептидов у пациентов детского

возраста с муковисцидозом

ГЛАВА 5. МЕТОДЫ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОРРЕКЦИИ ГИПОВИТАМИНОЗА Б ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЛЕГКИХ У ДЕТЕЙ (СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ)

5.1. Коррекция гиповитаминоза Э у пациентов детского возраста с бронхиальной астмой

5.2. Коррекция гиповитаминоза Э у пациентов детского возраста с муковисцидозом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обеспеченность витамином D, уровень провоспалительных цитокинов и активность антимикробных пептидов у детей с хроническими заболеваниями легких, проживающих на юге России»

Актуальность темы исследования

Заболевания органов дыхания представляют собой одну из наиболее распространённых групп болезней среди детей. Хронические воспалительные заболевания легких занимают важное место в структуре болезней органов дыхания у детей и являются серьезной проблемой здравоохранения во всем мире [135].

По оценкам Всемирной организации здравоохранения, в мире насчитывается около 350 миллионов человек, страдающих бронхиальной астмой (БА). В России распространенность бронхиальной астмы среди детей и подростков достигает 10%, а среди взрослых - около 5% [35, 69]. Частота муковисцидоза (МВ) колеблется среди представителей европеоидов от 1:600 до 1:17000 новорожденных. В России частота МВ составляет, по данным ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова», 1:9000 новорожденных [20, 64, 170].

Дефицит витамина Э представляет собой актуальную проблему для российского населения, в том числе детского возраста, ввиду особенностей географического расположения нашей страны, одновременно с этим пациенты с МВ и БА имеют повышенные риски дефицита витамина D.

По результатам многоцентрового российского исследования, проведенного в 2018 г., распространенность дефицита витамина D достигает 74% среди пациентов с БА детского возраста. По данным зарубежных исследований, частота недостаточности витамина D у детей с БА аналогична МВ и достигает 90-92 % [37, 49, 169].

В нашей стране дозы препаратов холекальциферола (ХКФ) для профилактики и лечения гиповитаминоза Э назначаются в соответствии с Национальной программой «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции»

(2018, 2021), однако ввиду дополнительных факторов риска недостаточности и дефицита витамина D у пациентов детского возраста с МВ и БА необходима оценка эффективности и при необходимости коррекция рекомендуемых для здоровых детей доз [21, 22].

Витамин D играет важную роль в уменьшении воспаления у детей с МВ и БА ввиду наличия у него иммунотропных эффектов. Механизм действия витамина D связан с его мембранным рецептором (VDR), который обнаруживается в клетках практически всех органов и тканей, включая иммунные клетки и эпителиальные клетки слизистых оболочек. Обеспечение адекватного уровня витамина D в организме может способствовать снижению интенсивности хронического воспаления, улучшению функции легких и снижению риска инфекций и обострений заболевания. Оптимальный уровень витамина D имеет вспомогательное значение в системе защиты человеческого организма от таких процессов, как патологические иммунные реакции, дисбиоз микробиома дыхательных путей, нарушение защитной функции эпителия и аберрантная секреция гуморальных факторов иммунитета путем поддержания целостности слизистого барьера, индукции антимикробных пептидов и модуляции как врожденных, так и адаптивных иммунных реакций [7, 26, 55, 65, 182].

При исследовании иммунотропных функций витамина D у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями легких, МВ может быть рассмотрен в качестве «инфекционной модели воспаления», а БА, в свою очередь, в качестве «аллергической модели воспаления», что позволит выявить закономерности влияния статуса витамина D на провоспалительные цитокины, рассматриваемые нами в данном исследовании. Антимикробные пептиды, анализируемые в исследовании, актуальны для пациентов с МВ, так как обеспечивают местную противоинфекционную защиту.

Согласно данным современной научной литературы, витамин D оказывает положительное влияние на течение хронического воспаления в бронхолёгочной системе при МВ и БА за счет модулирования иммунного

ответа путем ингибирования синтеза провоспалительных цитокинов и стимуляции продукции антимикробных пептидов. Поддержание оптимального статуса витамина D является важной задачей для контроля течения и улучшения прогноза заболевания у детей и подростков с МВ и БА.

Исследование обеспеченности витамином Э детей и подростков с МВ и контрольной группы выполнено в рамках региональной части гранта РФФИ №18-015-00482 («Изучение влияния генетических и экологических факторов на развитие дефицита витамина Э у здоровых детей и детей с муковисцидозом в возрастном аспекте»).

Степень разработанности темы исследования

Хронические воспалительные и инфекционные респираторные заболевания дыхательных путей широко распространены в популяции и занимают значимое место в структуре заболеваемости и смертности. За последние несколько лет интерес к роли дефицита витамина D в течении хронических заболеваний органов дыхания значительно возрос. По данным современных исследований, дефицит витамина D имеет высокую распространенность при наличии хронических респираторных заболеваний, а пациенты с БА и МВ входят в группу риска по дефициту витамина D [85, 172, 151].

Витамин D и его метаболиты активно участвуют в регуляции врожденных и адаптивных иммунных реакций, имеющих определяющее значение для хронических воспалительных заболеваний. Сигналы витамина D передаются через рецептор витамина D (VDR). Функции витамина D характеризуются как геномные, опосредованные транскрипционными эффектами VDR внутри ядра клетки, и негеномные, когда VDR индуцирует быструю передачу сигналов, расположенных на клеточной мембране и / или цитоплазме. Современные данные подтверждают идею о том, что витамин D повышает иммунитет, обеспечивая защиту от патогенов, одновременно

оказывая иммуносупрессивное действие, предотвращая пагубные последствия длительных воспалительных реакций для организма хозяина.

Тем не менее, точные молекулярные механизмы, участвующие в геномном и негеномном действии витамина D, остаются не до конца определенными. Анализ обеспеченности кальцидиолом у детей с БА и МВ на фоне стандартных доз холекальциферола и детализация влияния витамина Э на уровни провоспалительных цитокинов и антимикробных пептидов у пациентов с хроническими заболеваниями легких детского возраста могут внести значительный вклад в понимание биологии витамина Э и проложить путь к разработке более эффективных терапевтических стратегий.

Цель исследования

Совершенствование диагностики и своевременной коррекции гиповитаминоза D у детей с муковисцидозом и бронхиальной астмой на юге России.

Задачи исследования:

1. Оценить обеспеченность 25(ОЩО детей с хроническими заболеваниями легких (муковисцидозом и бронхиальной астмой) на юге России за период с 2018 по 2022 гг.

2. Проанализировать сезонные колебания уровня 25(ОЩО у детей с хроническими заболеваниями легких (муковисцидозом и бронхиальной астмой).

3. Провести анализ эффективности профилактических и лечебных дозировок холекальциферола у детей с муковисцидозом и профилактические дозы у детей с бронхиальной астмой.

4. Изучить динамику продукции провоспалительных цитокинов (интерлейкина-33, интерлейкина-17А, интерферона-у) у детей и подростков с

муковисцидозом и бронхиальной астмой и активности антимикробных пептидов (бета-дефензина-2, кателицидина) у детей и подростков с муковисцидозом до и на фоне дотации препаратами холекальциферола. 5. Оценить эффективность применяемых доз холекальциферола у детей с хроническими заболеваниями легких (муковисцидозом и бронхиальной астмой) с учетом выявленных факторов риска и лабораторных маркеров.

Научная новизна исследования

На основании системного анализа данных проспективного когортного исследования впервые проведен анализ частоты различных уровней витамина D у детей и подростков с МВ и БА на юге России. Недостаточный уровень витамина Э в сыворотке крови, по нашим данным, выявлен у 88,2% детей с бронхиальной астмой и у 78,3% пациентов с муковисцидозом.

Впервые показаны данные о распространённости различных уровней витамина D у детей и подростков с МВ и БА, проживающих на юге России, в различные сезоны года. По нашим данным, уровень кальцидиола у детей с хроническими заболеваниями легких (бронхиальная астма и муковисцидоз) не достигал нормы в течение всех сезонов года, за исключением летнего.

Продемонстрирована динамика региональных особенностей обеспеченности витамином Э в детской популяции пациентов с МВ и БА на фоне приема препаратов ХКФ в соответствии с Национальной программой «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции» (2018, 2021). Проведена оценка эффективности коррекции недостаточности и дефицита витамина D в сравнении со здоровыми детьми. Выявлено, что дотация препаратами витамина Э в принятых дозах не позволяла достичь пациентами с БА и МВ нормальной обеспеченности витамином Э, в отличие от здоровых детей.

Впервые получены данные о динамике продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-33, ИЛ-17А ИФН-у) у детей и подростков с МВ и БА,

активности антимикробных пептидов (hBD-2, ЬЬ-37) у детей и подростков с МВ до и на фоне дотации препаратами ХКФ.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Впервые определены антропометрические, клинические, лабораторно-инструментальные факторы, влияющие на динамику сывороточного кальцидиола у пациентов с хроническими бронхолегочными заболеваниями (бронхиальной астмой и муковисцидозом).

Впервые установлена взаимосвязь уровней и динамики сывороточного кальцидиола с показателями воспалительных маркеров, а также положительное влияние нормальной обеспеченности витамином D на лабораторные показатели воспаления при муковисцидозе и бронхиальной астме, что определяет целесообразность регулярного мониторинга уровня сывороточного кальцидиола у пациентов с хроническими заболеваниями легких.

На основании клинических, лабораторных, инструментальных маркеров и их взаимосвязей создан алгоритм выявления групп риска по недостаточности и дефициту витамина D среди детей с хроническими заболеваниями легких и разработаны терапевтические подходы эффективной коррекции гиповитаминоза D у детей с муковисцидозом на юге России.

Методология и методы исследования

Методологическая основа данной диссертационной работы спланирована в соответствии с целью исследования и базируется на последовательном применении методов научного познания для решения поставленных задач.

Методологическая база исследования: клинические рекомендации и научные исследования, посвященные этиологии, патогенезу хронических

заболеваний легких, профилактике, диагностике и лечению гиповитаминоза Э у детей с МВ и БА.

Клинико-лабораторная база: ГБУЗ СК «Краевая детская клиническая больница» г. Ставрополя, ГБУЗ СК «Городская детская клиническая больница им. Г.К. Филиппского» и ФКУЗ «Ставропольский научно-исследовательский противочумный институт» Минздрава России.

Объект клинико-лабораторного исследования: 156 детей в возрасте от 3-х месяцев до 17 лет 11 месяцев 29 дней за период с 2018 по 2022 гг., включая 68 детей с бронхиальной астмой в возрасте от 3 лет до 17 лет 11 месяцев 29 дней, 48 детей с МВ и 40 детей контрольной группы в возрасте от 3-х месяцев до 17 лет 11 месяцев 29 дней.

Методы клинического обследования: клиническое наблюдение и выкопировка данных из медицинских карт стационарного больного.

Методы лабораторного и инструментального исследования: кальцидиол (25(ОИ)Э), ИЛ-33, ИЛ-17А, ИФН-у, №0-2, ЬЬ-37 в сыворотке крови.

Статистическая обработка материала: определение средних арифметических величин (М) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ), медианы (Ме) и нижнего и верхнего квартилей ^1^3); применение критериев Шапиро-Уилка, Стьюдента, и-критерия Манна-Уитни и %2 с поправкой Фишера, Йетса; коэффициента корреляции Пирсона и коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Величина статистической значимости - р<0,05.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Для пациентов с хроническими заболеваниями легких (бронхиальная астма и муковисцидоз) характерна низкая обеспеченность витамином Э на протяжении большей части года, что требует ежеквартального контроля уровня сывороточного кальцидиола.

2. Контроль воспаления инфекционной природы при муковисцидозе и

аллергического воспаления при бронхиальной астме у детей требуют нормальной обеспеченности витамином Э и, соответственно, дополнительного назначения препаратов холекальциферола. Дотация холекальциферола способствует повышению уровня интерферона-гамма у детей с бронхиальной астмой и муковисцидозом относительно здоровых детей, снижению уровня интерлейкина-17А у пациентов с бронхиальной астмой, повышению уровня бета-дефензина-2 у детей с муковисцидозом относительно здоровых детей. На фоне дотации препаратами витамина Э выявлена тенденция к снижению показателей кателицидина, значимого влияние на концентрацию интерлейкина-33 в крови у исследуемых детей не отмечено.

3. Профилактические дозы препаратов холекальциферола для детей и подростков с хроническими заболеваниями легких (бронхиальная астма и муковисцидоз) должны превосходить рекомендуемую для здоровых детей дозу 1000 МЕ/сутки. При муковисцидозе профилактическая доза витамина Э должна составлять не менее 1500 МЕ/сутки, при этом сопутствующее поражение печени является фактором, требующим персонифицированного подхода к профилактике или лечению гиповитаминоза Э.

Практическое использование полученных результатов

Комплексный подход к профилактике и лечению гиповитаминоза Э у пациентов с ХЗЛ детского возраста внедрен в практическую деятельность ГБУЗ СК «Краевая детская клиническая больница» и ГБУЗ СК «Городская детская клиническая больница им. Г.К. Филиппского» г. Ставрополя.

Результаты и материалы исследования используются в учебном процессе студентов на кафедрах факультетской педиатрии и госпитальной педиатрии Ставропольского государственного медицинского университета.

Степень достоверности исследования

Большой объем клинического материала (карты стационарного больного, протоколы информированного добровольного согласия, регистрационные карты), данных, полученных при обследовании пациентов (кальцидиола (25(ОНЮ), ИЛ-33, ИЛ-17А, ИФН-у, hBD-2, ЬЬ-37 в сыворотке крови), сводных статистических таблиц, данные персонализированного учета 156 детей в возрасте от 3 месяцев до 17 лет 11 месяцев 29 дней за период с 2018 по 2022 гг., включая 68 детей с бронхиальной астмой, 48 детей с муковисцидозом и 40 детей контрольной группы, а также компьютерных баз данных, картотека литературных источников (38 источников отечественных и 165 - иностранных авторов) определяют достоверность полученных результатов, отраженных в 32 рисунках и 18 таблицах.

Личный вклад автора

Автор диссертационной работы непосредственно участвовала в выборе направления исследования, осуществляла анализ и обобщение полученных данных. Личный вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах проведенного исследования: от постановки задач, их реализации, сбора и статистической обработки до анализа полученных данных, обсуждения результатов в научных публикациях и их внедрения в практику.

Публикации и апробация работы

По материалам исследования опубликованы 23 научные работы, из которых 13 статей - в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Основные положения диссертации доложены на XVIII и XIX

Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2019, 2020), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы заболеваний органов дыхания у детей и подростков» (Ростов-на-Дону, 2019), Международной конференции «Педиатрия и фармация XXI века: проблемы и их решения» (Узбекистан, Самарканд, 2022), XVI Национальном конгрессе «Муковисцидоз и наследственные заболевания легких» (Самара, 2023), III научно-практической конференции «Педиатрия XXI века: новые парадигмы в современных реалиях» (Санкт-Петербург, 2024), XXXI конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ (Москва, 2024).

Материалы диссертации были представлены на Всероссийской школе «Новые горизонты в диагностике и терапии муковисцидоза: гарантии и барьеры» (Ставрополь, 2022), Международном молодежном форуме «Неделя науки-2019», «Неделя науки - 2021» (Ставрополь, 2019, 2021), Первом и Четвертом Всероссийском педиатрическом форуме студентов и молодых ученых с международным участием (Москва, 2019, 2023).

Апробация диссертации состоялась на межкафедральной конференции кафедр факультетской педиатрии, госпитальной педиатрии, поликлинической педиатрии, пропедевтики детских болезней с курсом ДПО, детских инфекционных болезней, иммунологии с курсом ДПО ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России (Ставрополь, 2024).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование соответствует паспорту научной специальности 3.1.21 - Педиатрия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования данной специальности, пунктам 1, 2, 3, 5.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ИЗУЧЕНИЯ РОЛИ ВИТАМИНА Б У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЛЕГКИХ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Вопросы эпидемиологии хронических заболеваний легких у детей

Хронические респираторные заболевания - это заболевания нижних дыхательных путей и других структур легкого, являющиеся одной из главных причин заболеваемости и смертности в мировой статистике. По оценкам ВОЗ, по меньшей мере 4 миллиона человек ежегодно преждевременно умирают от хронических респираторных заболеваний. В рамках Глобального исследования бремени болезней (GBD) 2017 года показано, что распространенность и смертность от хронических респираторных заболеваний продолжают расти в абсолютных цифрах в результате различных факторов риска, особенно в развитых странах. Почти 545 миллионов человек в настоящее время живут с хроническими респираторными заболеваниями, что составляет 7,4% населения мира, что обусловливает значительный вклад хронических респираторных заболеваний в преждевременную заболеваемость и смертность [135].

Заболевания органов дыхания представляют собой одну из наиболее распространённых групп болезней в детском возрасте. Хронические воспалительные заболевания легких занимают важное место в структуре нозологических единиц органов дыхания у детей и являются серьезной проблемой здравоохранения во всем мире [12]. Хотя хронические заболевания легких неизлечимы, различные формы терапии могут помочь контролировать симптомы, повысить качество жизни пациентов и предотвратить неблагоприятные исходы (включая обострения), которые связаны со значительной заболеваемостью, увеличением использования медицинских услуг, инвалидностью и риском смерти. Дети раннего возраста особенно подвержены этому континууму неблагоприятных клинических исходов [61].

Наиболее распространенным хроническим заболеванием легких у детей является бронхиальная астма, которая может быть рассмотрена в качестве аллергической модели воспаления респираторной системы. Другой важной нозологией в пульмонологии детского возраста является муковисцидоз -наиболее распространенное генетическое заболевание, для которого характерно поражение легочной системы вследствие чрезмерно вязкого секрета слизистых желез и развития хронического инфекционного процесса. Данная нозология может быть определена в качестве инфекционной модели воспаления респираторного тракта.

Бронхиальная астма (БА) — это хроническое заболевание дыхательных путей, которое сопровождается периодическими приступами одышки, хрипами, кашлем и чувством сдавливания в груди. Данные состояния возникают из-за спазма мускулатуры бронхов и отека их слизистой оболочки с увеличением выработки слизи. Эти изменения вызывают сужение просвета бронхов и затруднение прохождения воздуха по ним. БА является гетерогенным заболеванием, что означает, что у разных людей могут быть различные причины, симптомы и течение болезни. Тем не менее, общими для всех больных астмой являются гиперреактивность бронхов (повышенная чувствительность к различным раздражителям) и хроническое воспаление дыхательных путей [35]. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, в мире насчитывается около 350 миллионов человек, страдающих бронхиальной астмой. В России распространенность бронхиальной астмы среди детей и подростков достигает 10%, а среди взрослых - около 5%. По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention - CDC) на 2017 г. в США 6,2 млн. (8,4%) детей страдали БА, при этом 4,4% - пациенты в возрасте от 0 до 4 лет; 8,8% - дети от 5 до 14 лет; 11,1% - от 15 до 17 лет [69].

На современном этапе с целью более глубокого понимания патогенетических и патофизиологических механизмов и улучшения персонифицированного подхода к терапии были выделены фенотипы БА:

аллергическая и неаллергическая БА, БА с поздним дебютом, БА с фиксированной обструкцией дыхательных путей, БА у пациентов с ожирением [124].

По современным данным большая часть случаев детской БА (до 80%) представлена аллергическим фенотипом. Это наиболее простой в плане диагностического поиска фенотип заболевания, стартующий обычно в детском возрасте и связанный с отягощенным аллергологическим анамнезом. Характерное для атопии эозинофильное воспаление связано с ТМ-клеточным ответом и соответствующим цитокиновым профилем, для которого свойственно повышение концентраций интерлейкинов: ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 [35, 54]. Для детей с этим фенотипом БА характерна склонность к рецидивам респираторных вирусных инфекций, играющих решающую роль в качестве триггера обострений, в связи с чем продолжается исследование корреляции между обеспеченностью витамином D, частотой респираторных инфекцией и формированием БА [35, 171].

На неаллергический фенотип приходится до 1/3 всех случаев заболевания. Отличительными чертами данного фенотипа считаются более поздний дебют заболевания и более тяжелое, по сравнению с аллергической БА, течение. Морфологической основой воспалительного процесса при неаллергической БА могут быть эозинофилы, нейтрофилы, описаны смешанный или малогранулоцитарный вариант [124].

БА, ассоциированная с ожирением, считается особым фенотипом БА. Патофизиологические механизмы ожирения и БА частично совпадают на молекулярно-клеточном уровне. Определенные цитокины, в том числе синтезируемые адипоцитами адипокины, например ИЛ-6, лептин, грелин, фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), могут быть вовлечены в патогенез БА. Недостаточность витамина D достоверно связана с частотой тяжелых обострений у детей с неатопической астмой, что свидетельствует о роли витамина D в воспалительной среде, непосредственно не связанной с аллергией. Дети с астмой и низким сывороточным уровнем 25(ОЩО

предрасположены к худшим исходам астмы [124, 141]. А. Gupta и соавт. обнаружили более низкие уровни витамина D у детей, имеющих трудноизлечимую астму или плохой контроль астмы, кроме того, дефицит витамина D был связан с более низкой функцией легких у детей с ожирением [141].

Также можно выделить БА с поздним дебютом, манифестирующую после 12-40 лет и отличающуюся от аллергической БА высокой эозинофилией в периферической крови и в мокроте, отсутствием аллергической сенсибилизации, высокими уровнями цистеиновых лейкотриенов в легких и высокой фракцией оксида азота (FeNO) в выдыхаемом воздухе. Данный фенотип БА характеризуется обычно тяжелым и неконтролируемым течением, резистентностью к ингаляционным глюкокортикостероидам (ГКС), необходимостью назначения системных форм ГКС, более высокой частотой сопутствующих заболеваний (например, ожирения, сахарного диабета и гипертонической болезни) по сравнению с классической БА. БА с поздним дебютом может быть связана с различными факторами, такими как генетическая предрасположенность, курение, ожирение, профессиональные вредности, инфекции, стресс и др. Несмотря на достижения в лечении БА с поздним дебютом, заболевание остается тяжелой и трудноизлечимой патологией [81, 124].

Бронхиальная астма характеризуется двумя основными воспалительными эндотипами: Т2-высокая и Т2-низкая астма. Астма с высоким уровнем Т2 ассоциирована с иммуновоспалительным ответом, управляемым Т-хелперами 2 типа и классифицируется как аллергическая и неаллергическая, тогда как астма с низким уровнем Т2 может быть дополнительно определена как малогранулоцитарная астма, воспаление 1 и 17 типов и нейтрофильная форма, на долю которой приходится 20-30% всех пациентов с астмой. БА с низким T2 характеризуется морфологическим преобладанием нейтрофилов, иммунным ответом 1 типа или опосредованным цитокинами Th17 воспалением, связанным с продукцией ИЛ-6 и ожирением

системным воспалением, либо с отсутствием воспалительного процесса (малогранулоцитарный эндотип). Обычные поддерживающие методы лечения астмы, такие как ингаляционные кортикостероиды или антилейкотриеновые препараты, а также новые биотерапевтические средства недостаточно эффективны при астме с низким ТМ. Патогенез бронхиальной астмы может включать дефицит витамина D, что требует оценки влияния витамина D на оба эндотипа астмы, особенно на ТМ-низкий [37, 124].

Большинство пациентов с БА хорошо отвечают на традиционное лечение, которое включает в себя ингаляционные кортикостероиды, бронходилататоры и другие препараты, которые помогают контролировать симптомы и предотвращать обострения. Однако у 1/5-1/3 пациентов с БА диагностируются сложные для традиционной медикаментозной терапии фенотипы (тяжелая атопическая БА, БА при ожирении, БА курильщика, БА с поздним дебютом, БА с фиксированной бронхиальной обструкцией). Эти пациенты часто испытывают более частые и тяжелые обострения, которые могут привести к госпитализации, а в некоторых случаях и к смерти [69, 95].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Толкунова Анна Александровна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Активность антимикробных пептидов у детей с муковисцидозом / Е.К. Жекайте, Л.Я. Климов, С.В. Долбня [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2020. - № 15 (2). - С. 195-200.

2. Анафилаксия и витамин D: ассоциации и перспективы / И.Н. Захарова, А.Н. Пампура, М.А. Симакова [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2020. - № 65 (5). - С. 31-36. - DOI: 10.21508/1027-4065-2020-655-31-36.

3. Болатчиев, А.Д. Дефензины. Роль в патологии человека и перспективы применения / А.Д. Болатчиев, В.А. Батурин // Вестник молодого учёного. -2016. - № 15 (4). - С. 17-22.

4. Варламов, Е.Е. Взаимосвязь аллергических и неаллергических заболеваний / Е.Е. Варламов, А.Н. Пампура // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2018. - 97 (2). - С. 171-176. - DOI: org/10.24110/0031-403X-2018-97-2-171-176.

5. Витамин D и его биологическая роль в организме. Сообщение 2. Некальциемические эффекты витамина D / С.В. Долбня, В.А. Курьянинова, Л.М. Абрамская [и др.] // Вестник молодого ученого. - 2015. - Т. 11, № 4. - С. 24-34.

6. Витамин D и продукция дефензинов у детей раннего возраста / И.Н. Захарова, А.Н. Цуцаева, Л.Я. Климов [и др.] // Медицинский совет. - 2020. -№ 1. - С. 158-169. - DOI: 10.21518/2079-701X-2020-1-158-169.

7. Витамин D, маловесные, рожденные раньше срока и доношенные новорожденные дети: время изменить парадигму / И.Н. Захарова, С.В. Мальцев, В.В. Зубков [и др.] // РМЖ. Мать и дитя. - 2020. - № 2. - С. 142148. - DOI: 10.32364/2618-8430-2020-3-2-142-148.

8. Влияние витамина D на иммунный ответ организма / И.Н. Захарова, С.В. Мальцев, А.Л. Заплатников [и др.] // Педиатрия. Consilium Medicum. -2020. - № 2. - С. 29-37. - DOI: 10.26442/26586630.2020.2.200238.

9. Влияние комплаенса приема холекальциферола на частоту респираторных инфекций у детей раннего возраста / И.Н. Захарова, А.Н. Цуцаева, В.А. Курьянинова [и др.] // Медицинский совет. - 2020. - № 18. - С. 142-150.

10. Влияние неонатального скрининга на течение муковисцидоза на примере групп пациентов Московского региона / В.Д. Шерман, Е.И. Кондратьева, А.Ю. Воронкова [и др.] // Медицинский совет. - 2017. -№ 18. -С. 124-128.

11. Громова, О.А. Витамин Э - смена парадигмы / О.А. Громова, И.Ю. Торшин // под ред. акад. РАН Е.И. Гусева, проф. И.Н. Захаровой. - М.: ТОРУС ПРЕСС, 2017. - 576 с.

12. Детская пульмонология: национальное руководство / под ред. Б.М. Блохина. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2021. - 960 с.

13. Дефицит витамина Э у детей с муковисцидозом / А.А. Пашкевич, Т.С. Борисенко, И.В. Кайстря [и др.] // Лечение и профилактика. -2017. - № 7 (4). - С. 5-12.

14. Значение витамина Э в патологии человека / Н.В. Скрипченко, М.А. Бухалко, Л.А. Алексеева [и др.] // Детские инфекции. - 2017. - № 16 (4). -С. 52-57.

15. Капранов, Н.И. Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия / Н.И. Капранов, Е.И. Кондратьева, Н.Ю. Каширская // Педиатрия. - 2017. - № 2. - С. 90.

16. Кондратьева, Е.И. Обзор национального консенсуса «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия» для диетологов и гастроэнтерологов / Е.И. Кондратьева, Н.Ю. Каширская, Е.А. Рославцева // Вопросы детской патологии. - 2018. - № 6 (1). - С. 58-74.

17. Концентрация фекального Р-дефензина-2 у детей с муковисцидозом: как реагирует врожденный иммунный ответ кишечника? / А.Т. Камилова, Д.И. Ахмедова, З.Е. Умарназарова [и др.] // Рос. Вестн. перинатол. и педиатр. -2021. - № 66 (6). - С. 71-76. - БОТ: 10.21508/1027-4065-2021-66-6-71-76.

18. Кострова, Г.Н. Недостаточность витамина Э и параметры углеводного обмена у детей и подростков с ожирением // Г.Н. Кострова, С.И. Малявская, А.В. Лебедев // Вопросы питания. - 2021. - № 90 (1). - С. 57-64.

19. Красовский, С.А. Муковисцидоз: некоторые вопросы эпидемиологии и генетики / С.А. Красовский, Т.А. Адян, Е.Л. Амелина [и др.] // Практическая пульмонология. - 2019. - № 4. - С. 45-50.

20. Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия: национальный консенсус; под редакцией Кондратьевой Е.И., Каширской Н.Ю., Капранова Н.И. - 2-е издание. - М.: ООО «Компания БОРГЕС», 2018. -356 с.

21. Недостаточность витамина Э у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции: национальная программа / Союз педиатров России [и др.]. М.: ПедиатрЪ, 2018. - 93 с.

22. Недостаточность витамина Э у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции: национальная программа / Союз педиатров России [и др.]. М.: ПедиатрЪ, 2021. - 116 с.

23. Обеспеченность витамином Э детей с муковисцидозом в зимнее время года / Н.А. Ильенкова, Л.Я. Климов, Е.К. Жекайте [и др.] // Сибирское медицинское обозрение. - 2019. - № 2. - С. 29-36.

24. Особенности микробиома респираторного тракта больных муковисцидозом / О.Л. Воронина, Н.Н. Рыжова, М.С. Кунда [и др.] // Биохимия. - 2020. - № 85 (1). - С. 3 - 14.

25. Особенности обеспеченности витамином Э детей с муковисцидозом, проживающих на юге России в летнее время года / С.В. Долбня, А.А. Дятлова, Л.Я. Климов [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2020. - № 15 (2). - С. 215-219. - ЭО1: 10.14300/шппс.2020.

26. Особенности состояния здоровья новорождённых в зависимости от обеспеченности их матерей витамином Э во время беременности / Э.Н. Васильева, Л.И. Мальцева, Т.Г. Денисова, Л.И. Герасимова // Казанский медицинский журнал. - 2017. - № 98 (5). - С. 691-696.

27. Оценка эффективности коррекции дефицита витамина D у детей с муковисцидозом в Санкт-Петербурге: результаты 12-месячного проспективного исследования / А.А. Пашкевич, В.Н. Ковалев, М.И. Никитина [и др.] // Педиатр. - 2018. - № 9 (5). - С. 59-65.

28. Пролонгированный прием холекальциферола - основа эффективной профилактики гиповитаминоза D в раннем возрасте / И.Н. Захарова, Л.Я. Климов, С.В. Долбня [и др.] // Медицинский совет. - 2020. - № 10. - С. 1626.

29. Регистр пациентов с муковисцидозом в Российской Федерации. 2021 год; под ред. С.А. Красовского, М.А. Стариновой, А.Ю. Воронковой [и др.] / -М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2023. - 95 с.

30. Роль антимикробных пептидов в защите от инфекций мочевых путей / И.Н. Захарова, И.М. Османов, Л.Я. Климов [и др.] // Медицинский совет. -2019. - № 2. - С. 143-150. - DOI: 10.21518/2079-701X2019-2-143-150.

31. Роль антимикробных пептидов и витамина D в формировании противоинфекционной защиты / И.Н. Захарова, Л.Я. Климов, А.Н. Касьянова [и др.] // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2017. - № 96 (4). - С. 171-179.

32. Роль витамина D в формировании бронхиальной астмы у детей и ее течении / Н.А. Ильенкова, Л.В. Степанова, О.С. Коноплева, М.В. Федоров // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2020. - Т. 99, № 2. - С. 249-255. -DOI: 10.24110/0031-403X-2020-99-2-249-255.

33. Руководство по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) / О.П. Рыжкова, О.Л. Кардымон, Е.Б. Прохорчук [и др.] // Медицинская генетика. - 2017. - № 16 (7). - С. 4-17.

34. Снопов, С.А. Механизмы действия витамина D на иммунную систему / С.А. Снопов // Медицинская иммунология. - 2014. - № 16 (6). - С. 499-530.

35. Современное представление о витамине D и генетической регуляции воспаления на примере бронхиальной астмы / Е.В. Лошкова, Е.И.

Кондратьева, М.Г. Малиновская, Г.Н. Янкина // Вопросы практической педиатрии. - 2022. - № 17 (3). - С. 147-155. - DOI: 10.20953/1817-7646-20223-147-155.

36. Содержание витамина D в разные периоды года при муковисцидозе у пациентов Московского региона / Е.И. Кондратьева, Е.К. Жекайте, Г.В. Шмарина [и др.] / Вопросы детской диетологии. - 2017. - № 4. - С. 21-27.

37. Содержание витамина D у детей с бронхиальной астмой (результаты многоцентрового исследования) / Е.И. Кондратьева, Ю.Л. Мизерницкий, Н.А. Ильенкова [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2020. -№ 65 (4). - С. 302-303.

38. Статус витамина D у детей Юга России в осенне-зимнем периоде года / Л.Я. Климов, И.Н. Захарова, В.А. Курьянинова [и др.] // Медицинский совет.

- 2015. - № 14. - С. 6-11. - DOI: 10.21518/2079-701X-2015-14-14-19.

39. 1, 25(OH)2 D3 inhibited Th17 cells differentiation via regulating the NF-kappaB activity and expression of IL-17 / D. Sun, F. Luo, J.C. Xing [et al.] // Cell Prolif. - 2018. - № 51 (5). - Р. e12461. - DOI: 10.1111/cpr.12461.

40. 1, 25-dihydroxyvitamin D3 induces LL-37 and HBD-2 production in keratinocytes from diabetic foot ulcers promoting wound healing: an in vitro model / I. Gonzalez-Curiel, V. Trujillo, Al. Montoya-Rosales [et al.] // PLoS One. - 2014

- № 9 (10). - Р. e111355. - DOI: 10.1371/journal.pone.0111355.

41. 25-Hydroxyvitamin D, IL-31, and IL-33 in children with allergic disease of the airways / A. Bonanno, S. Gangemi, S. La Grutta [et al.] // Mediators Inflamm.

- 2014. - Р. 520241. - DOI: 10.1155/2014/520241.

42. A Clinician's guide to vitamin D supplementation for patients with cystic fibrosis / C. Wood, S. Hasan, A. Darukhanavala, V. Tangpricha // J Clin Transl Endocrinol. - 2021. - № 26. - Р. 100273. - DOI: 10.1016/j.jcte.2021.100273.

43. Adams, J.S. Unexpected actions of vitamin D: new perspectives on the regulation of innate and adaptive immunity / J.S. Adams, M. Hewison // Nat Clin Pract Endocrinol Metab. - 2008. - № 4 (2) - Р. 80-90.

44. Agier, J. Cathelicidins and defensins regulate mast cell antimicrobial activity

/ J. Agier, E. Brzezinska-Blaszczyk // Postepy Hig Med Dosw. - 2016. - № 70. -P. 618-636. - DOI: 10.5604/17322693.1205357.

45. Alves, C. Cystic fibrosis-related diabetes: an update on pathophysiology, diagnosis, and treatment / C. Alves, T. Della-Manna, C.T.M. Albuquerque // J Pediatr Endocrinol Metab. - 2020 - № 33 (7) - P. 835-843. - DOI: 10.1515/jpem-2019-0484.

46. An update on the screening, diagnosis, management, and treatment of vitamin D defi- ciency in individuals with cystic fibrosis: evidence-based recommendations from the Cystic Fibrosis Foundation / V. Tangpricha, A. Kelly, A. Stephenson [et al.] // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2012. - № 97 (4). -P. 1082-93. - D0I.org/10.1210/jc.2011-3050.

47. Anitua, E. Current opinion on the role of vitamin D supplementation in respiratory infections and asthma/COPD exacerbations: a need to establish publication guidelines for overcoming the unpublished data / E. Anitua, R. Tierno, M.N. Alkhraisat // J Clin Nutr. - 2022 - № 41 (3) - P. 755-777. - DOI: 10.1016/j.clnu.2022.01.029.

48. Apte, K. Vitamin D reduces eosinophilic airway inflammation in nonatopic asthma: Are we sure? / K. Apte, S. Salvi // J Allergy Clin Immunol. - 2015. - № 136 (2). - P. 516-7. - DOI: 10.1016/j.jaci.2015.04.034.

49. Association between vitamin D status and asthma control: A meta-analysis of randomized trials / M. Wang, M. Liu, C. Wang [et al.] // Respir Med. - 2019. - № 150. - P. 85-94. - DOI: 10.1016/j.rmed.2019.02.016.

50. Association of subclinical vitamin D deficiency in newborns with acute lower respiratory infection and their mothers / G. Karatekin, A. Kaya, O. Salihoglu [et al.] // European journal of clinical nutrition. - 2009. - № 63 (4). - P. 473-477. -DOI.org/10.1038/sj.ejcn.1602960.

51. Association of vitamin D deficiency with severity of acute respiratory infection: A case-control study in New Zealand children/T.R. Ingham, B. Jones, C.A. Camargo [et al.] // Eur. Respir. J. - 2014. -№ 44. - P. 439. -DOI.org/10.13140/2.1.3250.0485.

52. Association of vitamin D status with lung function measurements in children and adolescents with cystic fibrosis / I. Loukou, M. Moustaki, O. Sardeli [et al.] // Pediatr Pulmonol. -2019. № 55(6) 55(6) P. 1375-1380. - DOI: 10.1002/ppul.24460.

53. Associations of serum 25(OH)D concentrations with lung function, airway inflammation and common cold in the general population / R. Rafiq, W. Thijs, RPrein [et al.] // Nutrients. - 2018. - № 10 (1). - P. 35. -DOI: 10.3390/nu10010035.

54. Asthma and Vitamin D Deficiency: Occurrence, Immune Mechanisms, and New Perspectives / F.Salmanpour, N. Kian, N. Samieefar [et al.] // Journal of immunology research. - 2022. - № 15. - P. 6735900. -DOI.org/10.1155/2022/6735900.

55. Back to basics: re-view on vitamin D and respiratory viral infections including COVID-19 / M. Balla, G.P. Merugu,V.M. Konala [et al.] // Journal of community hospital internal medicine perspectives. - 2020. - № 10 (6): - P. 529-536. -DOI.org/10.1080/20009666.2020.1811074.

56. Bai, Y.J. Serum levels of vitamin A and 25-hydroxyvitamin D3 (25OHD3) as reflectors of pulmonary function and quality of life (QOL) in children with stable asthma: A case-control study/ Y.J. Bai, R.J. Dai // Medicine (Baltimore). - 2018. -№ 97 (7). - P. e9830. - DOI: 10.1097/MD.0000000000009830.

57. Bicarbonate defective CFTR variants increase risk for chronic pancreatitis: A meta-analysis / G. Berke, N. Gede, L. Szadai [et al.] // PLoS One. - 2022. - № 17 (10). - P. e0276397. - DOI: 10.1371/journal.pone.0276397.

58. Biology and clinical relevance of naturally occurring antimicrobial peptides /R.L. Gallo, M. Murakami, T. Ohtake, M. Zaiou // J Allergy Clin Immunol. - 2002.

- № 110 (6). - P. 823-831. - DOI: 10.1067/mai.2002.129801.

59. Bivona, G. Vitamin D and Immunomodulation: Is It Time to Change the Reference Values? /G. Bivona, L. Agnello, M. Ciaccio // Ann Clin Lab Sci. - 2017.

- № 47 (4). - P. 508-510.

60. Borowitz, D. Consensus report on nutrition for pediatric patients with cystic fibrosis/ D. Borowitz, R.D. Baker, V. Stallings // J Pediatr Gastroenterol Nutr. -2002. - № 35 (3). - P. 246-259.

61. Bousque, J. Global Alliance against Chronic Respiratory Disease / J. Bousquet, R. Dahl, N. Khaltaev // Allergy. - 2007. - № 62 (3). - P. 216-23. - DOI: 10.1111/j.1398-9995.2007.01307.x.

62. Calcifediol-loaded liposomes for local treatment of pulmonary bacterial infections/ A. Castoldi, C. Herr, J. Niederstrasser [et al.] // Eur J Pharm Biopharm. -2017. - № 118. - P. 62-67. - DOI: 10.1016/j.ejpb.2016.11.026.

63. Cayrol, C. Interleukin-33 (IL-33): A critical review of its biology and the mechanisms involved in its release as a potent extracellular cytokine / C. Cayrol, J.-P. Girard // Cytokine - 2022. - № 156. - P. 155891. -D0I:10.1016/j.cyto.2022.155891.

64. CFF Patient Registry. Annual data report, 2018. Bethesda, Maryland: Cystic Fibrosis Foundation. - 2019. - 92 p.

65. Charoenngam, N. Immunologic Effects of Vitamin D on Human Health and Disease / N. Charoenngam, M.F. Holick // Nutrients. - 2020. - № 12 (7). - P. 2097. - DOI: 10.3390/nu12072097.

66. Chen, L. Vitamin D both facilitates and attenuates the cellular response to lipopolysaccharide / L. Chen, M.S. Eapen,G.R. Zosky // Sci Rep. - 2017. - № 7. -P. 45172. - DOI: 10.1038/srep45172.

67. Chesdachai, S. Treatment of vitamin D deficiency in cystic fibrosis / S. Chesdachai, V. Tangpricha // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2016. - № 164. - P. 36-39. - DOI: 10.1016/j.jsbmb.2015.09.013.

68. Children with cystic fibrosis demonstrate no respiratory immunological, infective or physiological, consequences of vitamin D deficiency / R.M. Thursfield, K. Naderi, N. Leaver [et al.] // J Cyst Fibros. - 2018. - № 17 (5). - P. 657-665. -DOI: 10.1016/j.jcf.2018.02.011.

69. Chuchalin, A.G. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation /A.G. Chuchalin, N. Khaltaev, N. Antonov // International Journal of COPD. - 2014. - № 9. - P. 963-974.

70. Clinical effects of vitamin D in children with asthma / M. Dogru, H. Kirmizibekmez, R.G. Yesiltepe Mutlu [et al.] // Int Arch Allergy Immunol. - 2014.

- № 164 (4). - P. 319-25. - DOI: 10.1159/000366279.

71. Clinical impact of vitamin D treatment in cystic fibrosis: a pilot randomized, controlled trial / T. Pincikova, D. Paquin-Proulx, J.K. Sandberg [et al.] // Eur J Clin Nutr. - 2017. - № 71 (2). - P. 203-205. - DOI: 10.1038/ejcn.2016.259.

72. Clinical Significance and Properties of IFN-y+IL-17+ Th17 Cells in Liver Injury Associated with Chronic Hepatitis B Virus Infection / H. Xie, J. Zeng, X. Yan [et al.] // Digestion. - 2022. - № 103 (6). - P. 438-450. - DOI: 10.1159/000526924.

73. Cystic fibrosis bone disease: Pathophysiology, assessment and prognostic implications /A. Anabtawi, T. Le, M. Putmanc, V. Tangprichad, M.L. Bianchi // Journal of Cystic Fibrosis. - 2019. - № 18. - P. 48-55.

74. Cystic fibrosis bronchial epithelial cells have impaired ability to activate vitamin / D. Pincikova, E. Svedin, E. Domsgen [et al.] // J Acta Paediatr. - 2016.

- № 105 (7). - P. 851-853. - DOI: 10.1111/apa.13361.

75. Cystic fibrosis related diabetes: Nutrition and growth considerations / B.A. Kaminski, B.K. Goldsweig, A. Sidhaye [et al.] // Journal of Cystic Fibrosis. -2019. - № 18. - P. 32-37.

76. Cystic Fibrosis Reprograms Airway Epithelial IL-33 Release and Licenses IL-33-Dependent Inflammation / D.P. Cook, C.M. Thomas, A.Y. Wu [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2023. - № 207 (11). - P. 1486-1497. - DOI: 10.1164/rccm.202211-2096OC.

77. Cystic fibrosis research in allied health and nursing professions / J.M. Bradley, S. Madge, A.M. Morton [et al.] // J. of Cystic Fibrosis. - 2017. - № 11. -P. 387-392.

78. Davidson, B.L. Vitamin D deficiency can impair respiratory health / B.L. Davidson, K. Alansari // Respirology. - 2018. - № 3 (6). - P. 554-555. - DOI: 10.1111/resp.13290.

79. Defective IL-10 expression and in vitro steroid-induced IL-17A in paediatric severe therapy-resistant asthma /A. Gupta, A.S. Dimeloe, D. Richards [et al.] // Thorax. - № 69 (6). - P. 508-515. - DOI: 10.1136/thoraxjnl-2013-203421.

80. Determinants of serum 25-hydroxyvitamin D concentration in Finnish

children: the Physical Activity and Nutrition in Children (PANIC) study / S. Soininen, A.M. Eloranta,V. Lindi [et al.] // Br J Nutr. - 2016. - № 115 (6). - P. 1080-91. - DOI: 10.1017/S0007114515005292.

81. Diet and asthma: vitamins and methyl donors / Y.Y. Han, J. Blatter, J.M. Brehm [et al.] // The Lancet. Respiratory Medicine. - 2013. - № 1 (10). - P. 813822. - DOI: 10.1016/S2213-2600.

82. Distinct endotypes of steroid-resistant asthma characterized by IL-17A (high) and IFN-y(high) immunophenotypes: Potential benefits of calcitriol / E.S. Chambers, A.M. Nanzer, P.E. Pfeffer [et al.] // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2015. - № 136 (3). - P. 628-637.

83. Down-regulation of IL-8 by high-dose vitamin D is specific to hyperinflammatory macrophages and involves mechanisms beyond up-regulation of DUSP1/ N. Dauletbaev, K. Herscovitch, M. Das [et al.] // Br J Pharmacol. - 2015.

- № 172 (19). - P. 4757-4771. - DOI: 10.1111/bph.13249.

84. Drake, L.Y. IL-33: biological properties, functions, and roles in airway disease / L.Y. Drake, H. Kita_// Immunological reviews. - 2017. - № 278 (1). - P. 173-184. - DOI: 10.1111/imr.12552.

85. Effect of vitamin D3 supplementation on severe asthma exacerbations in children with asthma and low vitamin D levels / E. Forno, L.B. Bacharier, W. Phipatanakul [et al.] // Jama. - 2020. - № 324 (8). - P. 752-760. - DOI: 10.1001/jama.2020.12384.

86. Effects of exercise on nutritional status in people with cystic fibrosis: a systematic review / W.B. Nicolson, J. Bailey, N.Z. Alotaibi [et al.] // Nutrients. -2022. - № 14 (5) - P. 933.

87. Effects of vitamin D on inflammatory and oxidative stress responses of human bronchial epithelial cells exposed to particulate matter / P.E. Pfeffer, H. Lu, E.H. Mann [et al.] // PLoS ONE. - 2018. - № 13 (8). - P. e0200040. - DOI: 10.1371/journal.pone.0200040.

88. Elborn, J.S. Cystic fibrosis / J.S. Elborn // Lancet. - 2016. - № 388 (10059).

- P. 2519-2531. - DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00576-6.

89. Enhanced production of IL-17A in patients with severe asthma is inhibited by 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 in a glucocorticoid-independent fashion / A.M. Nanzer, E.S. Chambers, K. Ryanna [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2013. - № 132 (2). - P. 297-304. - DOI: 10.1016/j.jaci.2013.03.037.

90. Evaluating the effects of vitamin D Level on airway obstruction in two asthma endotypes in humans and in two mouse models with different intake of vitamin D during early-life / Y. Zhou, Y. Qiu, W. Bao [et al.] // Front Immunol. - 2023. - № 14. - P. 1107031. - DOI: 10.3389/fimmu.2023.1107031.

91. Evaluation of nasal fluid ß-defensin 2 levels in children with allergic rhinitis / F. Dilek, O. Emin, B. Gültepe [et al.] // Turk Pediatri Ars. - 2017. - № 52 (2). - P. 79-84. - DOI: 10.5152/TurkPediatriArs.2017.4497.

92. Fajac, I. New horizons for cystic fibrosis treatment / I. Fajac, K. De Boeck // Pharmacol Ther. - 2017. - № 170. - P. 205-211. - DOI: 10.1016/j.pharmthera.2016.11.009.

93. Fat-Soluble Vitamin Supplementation Using Liposomes, Cyclodextrins, or Medium-Chain Triglycerides in Cystic Fibrosis: A Randomized Controlled Trial / J.K. Nowak, P. Sobkowiak, S. Drzymala-Czyz [et al.] // Nutrients. - 2021. - № 13 (12). - P. 4554. - DOI: 10.3390/nu13124554.

94. Gamma interferon and interleukin-17A differentially influence the response of human macrophages and neutrophils to Pseudomonas aeruginosa infection / S. Muntaka, Y. Almuhanna, D. Jackson [et al.] // Infection&immunity. - 2019. - № 87 (2). - P. e00814-18. - DOI: 10.1128/IAI.00814-18.

95. Global Initiative for Asthma Strategy 2021: executive summary and rationale for key changes / H.K. Reddel, L.B. Bacharier, E.D. Bateman [et al.] // The European respiratory journal. - 2022. - № 205 (1). - P. 17-35. - DOI: 10.1164/rccm.202109-2205PP.

96. Gurczynski, S.J. IL-17 in the lung: The good, the bad, and the ugly / S.J. Gurczynski, B.B. Moore //Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2018. - № 314. - P. L6-L16. - DOI: 10.1152/ajplung.00344.2017.

97. Hall, S.C. The impact of vitamin D on asthmatic human airway smooth

muscle / S.C. Hall, K.D. Fischer, D.K. Agrawal // Expert review of respiratory medicine. - 2016. - № 10 (2). - P. 127-135. -DOI: 10.1586/17476348.2016.1128326.

98. Hall, S.C. Vitamin D and bronchial asthma: an overview of data from the past 5 years / S.C. Hall, D.K. Agrawal // Clin Ther. - 2017. - № 39 (5) - P. 917929. - DOI: 10.1016/j.clinthera.2017.04.002.

99. Hall, W.B. Vitamin D Deficiency in Cystic Fibrosis / W.B. Hall, A.A. Sparks, R.M. Aris // Int. J. Endocrinol. - 2010. - P. 218691. - DOI: 10.1155/2010/218691.

100. Human beta-defensins 2 and -3 cointernalize with human immunodeficiency virus via heparan sulfate proteoglycans and reduce infectivity of intracellular virions in tonsil epithelial cells / R. Herrera, M. Morris, K. Rosbe [et al.] // Virology. -2016. - № 487. - P. 172-187. - DOI: 10.1016/j.virol.2015.09.025.

101. Human ß-defensin 3 increases the TLR9-dependent response to bacterial DNA / S.L. McGlasson, F. Semple, H. MacPherson [et al.] // Eur J Immunol. - 2017.

- № 47(4). - P. 658-664. - DOI: 10.1002/eji.201646799.

102. Human ß-defensins are correlated with the immune infiltration and regulated by vitamin D3 in periodontitis / C. Zhang, Y. Han, L. Miao [et al.] // J Periodontal Res. - 2023. - № 58 (5). - P. 986-996. - DOI: 10.1111/jre.13159.

103. IFN-Y+ IL-17+ Th17 cells regulate fibrosis through secreting IL-21 in systemic scleroderma / X. Xing, A. Li, H. Tan, Y. Zhou // J Cell Mol Med. - 2020.

- № 24 (23) - P. 13600-13608. - DOI: 10.1111/jcmm.15266.

104. IL-17 Cytokines and Chronic Lung Diseases / F. Ritzmann, L.P. Lunding, R. Bals [et al.] // Cells. - 2022. - № 11 (14). - P. 2132. - DOI: 10.3390/cells11142132.

105. Impact of high-dose vitamin D3 on plasma free 25-hydroxyvitamin D concentrations and antimicrobial peptides in critically ill mechanically ventilated adults / J.E. Han, J.A. Alvarez, J.L. Jones [et al.] // Nutrition. - 2017. - № 38. - P. 102-108. - DOI: 10.1016/j.nut.2017.02.002.

106. Impact of vitamin D deficiency on increased blood eosinophil counts / J.T.D. Souto Filho, A.S. de Andrade, F.M. Ribeiro [et al.] // Hematol Oncol Stem Cell Ther.

- 2018. - № 11 (1). - P. 25-29. - DOI: 10.1016/j.hemonc.2017.06.003.

107. Inconclusive diagnosis of cystic fibrosis after newborn screening / C.Y. Ooi, C. Castellani, K. Keenan [et al.] // Pediatrics. - 2015. - № 135 (6). - P. 13771385.

108. Increased serum antimicrobial peptide LL-37 and HBD-2 combined with 25-hydroxyvitamin D3 deficiency in infants with pertussis / S. Chen, W. Ye, W. Zheng [et al.] // J Infect Dev Ctries. - 2020. - № 14 (10). - P. 1164-1169. - DOI: 10.3855/jidc. 12317.

109. Increasing vitamin D serum levels is associated with reduced pulmonary exacerbations in patients with cystic fibrosis / Y. Abu-Fraiha, H. Elyashar-Earon, D. Shoseyov [et al.] //J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2019. - № 68 (1). - P. 110-5. -DOI: 10.1097/MPG.0000000000002126.

110. Induction of CFTR gene expression by 1,25(OH)2 vitamin D3, 25OH vitamin D3, and vitamin D3 in cultured human airway epithelial cells and in mouse airways / K.M. Di Franco, J.K. Mulligan, A.S. Sumal, G Diamond // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2017. - № 173. - P. 323-332. - DOI: 10.1016/j.jsbmb.2017.01.013.

111. Interferon-Y, pulmonary macrophages and airway responsiveness in asthma / R.K. Kumar, M. Yang, C. Herbert, P.S. Foster // Inflammation & allergy drug targets, - 2012. - № 11 (4). - P. 292-297. -DOI: 10.2174/187152812800958951.

112. Interleukin 17 Receptor E (IL-17RE) and IL-17C Mediate the Recruitment of Neutrophils during Acute Streptococcus pneumoniae Pneumonia / P. Steck, F. Ritzmann, A. Honecker [et al.] // Infect. Immun. - 2019. - № 87 - P. e00329-19. -DOI: 10.1128/IAI.00329-19.

113. ISPAD clinical practice consensus guidelines 2018: management of cystic fibrosis-related diabetes in children and adolescents / A. Moran, K. Pillay, D. Becker [et al.] // Pediatr Diabetes. - 2018. - № 19 (27). - P. 64-74. - DOI: 10.1111/pedi.12732.

114. Jackson, D.J. The role of viruses in acute exacerbations of asthma / D.J. Jackson, S.L. Johnston // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2010. -№ 125. - P. 1178-1187. - DOI.10.1016/j.jaci.2010.04.021.

115. Konstantinopoulou, S. Vitamin D and the lung / S. Konstantinopoulou, I.E. Tapia // Paediatr Respir Rev. - 2017. - № 24. - P. 39-43.

116. Kroner, J.de C. Vitamin D every day to keep the infection away? / J.de C. Kroner, A. Sommer, M. Fabri // Nutrients. - 2015. - № 7 (6). - P. 4170-4188. -DOI: 10.3390/nu7064170.

117. Le, T.N. Updates in vitamin D therapy in cystic fibrosis / T.N. Le // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. - 2018. - № 25 (6). - P. 361-365. - DOI: 10.1097/MED.0000000000000439.

118. Li, L. Dietary intake and nutritional status of micronutrients in adults with cystic fibrosis in relation to current recommendations / L. Li, S. Somerset // Clin Nutr. - 2016. - № 35 (4). - P. 775-82. - DOI: 10.1016/j.clnu.2015.06.004.

119. Litonjua, A.A. Vitamin D and childhood asthma: causation and contribution to disease activity /A.A. Litonjua // Curr Opin Allergy Clin Immunol. - 2019. - № 19 (2). - P. 126-131. - DOI: 10.1097/ACI.0000000000000509.

120. Low IFN-gamma production in the first year of life as a predictor of wheeze during childhood / D.A. Stern, S. Guerra, M. Halonen [et al.] // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2007. - № 120 (4). - P. 835-841. - DOI: 10.1016/j.jaci.2007.05.050.

121. Low-Dose Vitamin D3 Supplementation Does Not Affect Natural Regulatory T Cell Population but Attenuates Seasonal Changes in T Cell-Produced IFN-y: Results From the D-SIRe2 Randomized Controlled Trial / W. Maboshe, H. M. Macdonald, H. Wassall [et al.] // Frontiers in immunology. - 2021. - № 12. - P. 623087. - DOI:10.3389/fimmu.2021.623087.

122. Luo, J. Can Vitamin D Supplementation in Addition to Asthma Controllers Improve Clinical Outcomes in Patients With Asthma? / J. Luo, D. Liu, C.T. Liu // A Meta-Analysis. Medicine (Baltimore). - 2015. - № 94 (50). - P. e2185. - DOI: 10.1097/MD.0000000000002185.

123. Mailhot, G. Vitamin D and immunity in infants and children / G. Mailhot, J.H. White // Nutrients. - 2020. - № 12 (5). - P. 1233. - DOI: 10.3390/nu12051233.

124. Mechanisms of the Development of Allergy (MeDALL): Introducing novel

concepts in allergy phenotypes / J.M. Anto, J. Bousquet, M. Akdis [et al.] // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2017. - № 139 (2). - P. 388-399. -DOI:10.1016/j.jaci.2016.12.940.

125. Meta-analysis of vitamin D and lung function in patients with asthma / J. Liu, Y.Q. Dong, J. Yin [et al.] // Respir Res. - 2019. - № 20 (1) - P. 161. - DOI: 10.1186/s 12931-019-1072-4.

126. Mitri, J. Vitamin D and diabetes / J. Mitri, A.G. Pittas // Endocrinol Metab Clin North Am. - 2014. - № 43 (1). - P. 205-232.

127. Mohamed, W.A.W. Cord blood 25-hydroxyvitamin D levels and the risk of acute lower respiratory tract infection in early childhood / W. Mohamed, M.A. Al-Shehri // Journal of Tropical pediatrics. - 2013. - № 59 (1). - P. 29-35.

128. North American Pancreatitis Study Group. Mechanisms of CFTR functional variants that impair regulated bicarbonate permeation and increase risk for pancreatitis but not for cystic fibrosis / J. LaRusch, J. Jung, I.J. General [et al.] // PLOS Genetics. - 2014. - № 10 (7). - P. 1-15.

129. Pfeffer, P.E. Targeting the exposome: does correcting vitamin D deficiency have potential to treat and prevent asthma? / P.E. Pfeffer // Expert Rev Clin Immunol. - 2018. - № 14 (4) - P. 241-243. - DOI: 10.1080/1744666X.2018.1440207.

130. Pfeffer, P.E. Vitamin D in asthma: mechanisms of action and considerations for clinical trials / P.E. Pfeffer, C.M. Hawrylowicz // Chest. - 2018. - № 153 (5). -P. 1229-1239. - DOI: 10.1016/j.chest.2017.09.005.

131. Plasma metabolomics in adults with cystic fibrosis during a pulmonary exacerbation: a pilot randomized study of high-dose vitamin D3 administration / J.A. Alvareza, E.Y. Chongc, D.I. Walkerd [et al.] // Metabolism. - 2017. - № 70. - P. 31-41.

132. Plasma phosphatidylcholine alterations in cystic fibrosis patients: impaired metabolism and correlation with lung function and inflammation / J. Grothe, J. Riethmuller, S.M. Tschurtz [et al.] // Cellular physiology and biochemistry: international journal of experimental cellular physiology, biochemistry, and

pharmacology. - 2015. - № 35. - P. 1437-1453.

133. Poon, A.H. Vitamin D deficiency and severe asthma / A.H. Poon, B. Mahboub, Q. Hamid // J Pharmacol Ther. - 2013. - № 140 (2). - P. 148-155. -DOI: 10.1016/j.pharmthera.2013.06.006.

134. Predictive role of IL-17A/IL-10 ratio in persistent asthmatic patients on vitamin D supplement / M.A. Shabana, M.M. Esawy, N. AIsmail, A.M. Said // Immunobiology. - 2019. - № 224 (6). - P. 721-727. - DOI: 10.1016/j.imbio.2019.09.005.

135. Prevalence and attributable health burden of chronic respiratory diseases, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 / GBD Chronic Respiratory Disease Collaborators // The Lancet. Respiratory medicine. - 2020. - № 8 (6) - P. 585-596. - DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30105-3.

136. Preventive and therapeutic effects of vitamin D in a mouse model of allergic asthma / S.W. Cho, J.H. Kim, J.H. Choi, D.H. Lim // Asian Pacific J Allergy Immunol. - 2018. - № 37 (3). - P. 130-137.

137. Rafeeq, M.M. Cystic fibrosis: current therapeutic targets and future approaches / M.M. Rafeeq, H.A.S. Murad // Journal of translational medicine. -2017. - № 15 (1). - P. 84. - DOI: 10.1186/s12967-017-1193-9.

138. Recent advances in vitamin D implications in chronic respiratory diseases / M. Gaudet, M. Plesa, A. Mogas [et al.] // Respir Res. - 2022. - № 23 (1). - P. 252.

- DOI: 10.1186/s12931-022-02147-x.

139. Reduced primary care respiratory infection visits following pregnancy and infancy vitamin D supplementation: a randomised controlled trial / C.C. Grant, S. Kaur, E. Waymouth [et al.] // Acta paediatrica. - 2015. - № 104 (4). - P. 396-404.

- DOI.org/10.1111/apa.12819.

140. Regulation of the extrarenal CYP27B1-hydroxylase / J.S. Adams, B. Rafison, S. Witzel [et al.] // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2014. - № 144 (Pt A). -P. 22-27.

141. Relationship between serum vitamin D, disease severity, and airway

remodeling in children with asthma / A. Gupta, A. Sjoukes, D. Richards [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2011. - № 184 (12). -P. 1342-1349. - DOI: 10.1164/rccm.201107-12390c.

142. Relationship between Vitamin D, Inflammation and Lung Function In Patients with Severe Uncontrolled Asthma. Open Access / E. Maced Janeva-Jovanovska, D. Dokic, B. Jovkovska-Kaeva [et al.] // J Med Sci. - 2017. - № 5 (7). - P. 899-903. - DOI: 10.3889/oamjms.2017.190.

143. Respiratory epithelial cells convert inactive vitamin D to its active form: potential effects on host defense / S. Hansdottir, M.M. Monick, S.L. Hinde [et al.] // J Immunol. - 2008. - № 181 (10) - P. 7090-7099. - DOI: 10.4049/jimmunol.181.10.7090.

144. Risk of eczema, wheezing and respiratory tract infections in the first year of life: A systematic review of vitamin D concentrations during pregnancy and at birth / M.A.M.K. Basha, H.A. Majid, N. Razali, A. Yahya // PLoS One. - 2020. - № 15 (6). - P. e0233890. - DOI: 10.1371/journal.pone.0233890.

145. Role of vitamin D in cystic fibrosis and non-cystic fibrosis bronchiectasis / M. Moustaki, I. Loukou, K.N. Priftis, K. Douros // World J Clin Pediatr. - 2017 - № 6 (3). - P. 132-142. - DOI: 10.5409/wjcp.v6.i3.132.

146. Safety of high-dose vitamin D supplementation among children aged 0 to 6 years: a systematic review and meta-analysis / N. Brustad, S. Yousef, J. Stokholm [et al.] // J JAMA Netw Open. - 2022. - № 5 (4). - P. 227410-e. - DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2022.7410.

147. Sankararaman, S. Update on the management of vitamins and minerals in cystic fibrosis / S. Sankararaman, S.J. Hendrix, T. Schindler // Nutr Clin Pract. -2022. - № 37 (5). - P. 1074-1087. - DOI: 10.1002/ncp.10899.

148. Schrumpf, J.A. Impact of the local inflammatory environment on mucosal vitamin D metabolism and signaling in chronic inflammatory lung diseases / J.A. Schrumpf, A. Mvan der Does, P.S. Hiemstra // Frontiers in Immunology. - 2020. -№ 11. - P. 1-16.

149. Serum 25-hydroxyvitamin d and the incidence of acute viral respiratory tract

infections in healthy adults / J.R. Sabetta, P. de Petrillo, R. Cipriani [et al.] // PLoS One. - 2010. - № 5 (6). - P. e11088. - DOI: 10.1371/journal.pone.0011088.

150. Shaheen, M. Association of asthma with osteopenia, osteoporosis, osteomalacia and pathological fractures United States adults / M. Shaheen, J.I. Silverberg // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2019. - №2 143 (2). - P. AB220. - DOI: 10.1016/j.jaci.2018.12.673.

151. Sharif, A. Association of 25-hydroxy vitamin D with asthma and its severity in children: a case-control study / A. Sharif, H. Haddad Kashani, M.R. Sharif // Clinical and Molecular Allergy. - 2020. - № 18 (1). - P. 1-6. - DOI: 10.1186/s12948-020-00122-9.

152. Solidoro, P. The immunobiological and clinical role of vitamin D in obstructive lung diseases / P. Solidoro, M. Bellocchia, F. Facchini // Minerva Med.

- 2016. - № 107 (3;1). - P. 12-9.

153. Surette, M.G. The cystic fibrosis lung microbiome / M.G. Surette // Ann Am Thorac Soc. - 2014. - № 11 (1). - P. 61-65.

154. Systematic Review and Meta-analysis: Associations of Vitamin D with Pulmonary Function in children and young people with Cystic Fibrosis / R.R. Iniesta, S. Cook, G. Oversby [et al.] // Clinical Nutrition ESPEN. - 2023. - № 54. -P. 349-373. - DOI: 10.1016/j.clnesp.2023.02.006.

155. Szymczak, I. Can vitamin D help in achieving asthma control? Vitamin D «revisited»: an updated insight / I. Szymczak, R. Pawliczak //Adv Respir Med. -2018. - № 86 (2). - P. 103-109. - DOI: 10.5603/ARM.2018.0015.

156. Tamasauskiene, L. Systemic and local cytokine profile and risk factors for persistent allergic airway inflammation in patients sensitised to house dust mite allergens / L. Tamasauskiene, B. Sitkauskiene // BMC Pulm Med. - 2021. - № 21 (1). - P. 424. - DOI: 10.1186/s12890-021-01798-8.

157. The Clinical Significance of Changes in the Expression Levels of MicroRNA-1 and Inflammatory Factors in the Peripheral Blood of Children with Acute-Stage Asthma / M. Tian, Y. Zhou, H. Jia [et al.] // BioMed research international. - 2018.

- P. 7632487. - DOI: 10.1155/2018/7632487/.

158. The effect of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on TSLP, IL-33 and IL-25 expression in respiratory epithelium / M. Paplinska-Goryca, P. Nejman-Gryz, M. Proboszcz, R. Krenke // European cytokine network. - 2016. - № 27. (2) - P. 54-62. -DOI: 10.1684/ecn.2016.0377.

159. The future of cystic fibrosis care: a global perspective / S.C. Bell, M.A. Mall,

H. Gutierrez [et al.] // Lancet Respir Med. - 2020. - 8 (1). - P. 65-124.

160. The vitamin D axis in the lung: a key role for vitamin D-binding protein / L. Chishimba, D.R. Thickett, R.A. Stockley, A.M. Wood // Thorax. - 2010. - № 65 (5). - P. 456-462. - DOI: 10.1136/thx.2009.128793.

161. The Vitamin D for Enhancing the Immune System in Cystic Fibrosis (DISC) trial: Rationale and design of a multi-center, double-blind, placebo-controlled trial of high dose bolus administration of vitamin D3 during acute pulmonary exacerbation of cystic fibrosis / V. Tangpricha, T.M. Smith, B. Jinongo [et al.] // Contemporary Clinical Trials Communications. - 2017. - № 6. - P. 39-45.

162. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response / P.T. Liu, S. Stenger, H. Li [et al.] // Science. - 2006. - № 311 (5768.) -P. 1770-1773. - DOI: 10.1126/science.1123933.

163. Towards the application of human defensins as antivirals / M.S. Park, J.I. Kim,

I. Lee [et al.] // Biomolecules & Therapeutics. - 2018. - № 26 (3). - P. 242-254. - DOI: 10.4062/biomolther.2017.172.

164. Virulence factors in Pseudomonas aeruginosa: mechanisms and modes of regulation /A.B.H. Khalifa, D. Moissenet, H. Vu Thien, M. Khender // Ann Biol Clin (Paris). - 2011. - № 69. - № 4. - P. 393-403.

165. Vit D deficiency is a possible risk factor in ARS / M.S. Elbistanli, E. Koçak, S. Güne§ [et al.] // Eur Arch Otorhinolaryngol. - 2017. - № 274 (9) - P. 3391-3395. - DOI: 10.1007/s00405-017-4635-3.

166. Vitamin D attenuates inflammation in CFTR knockdown intestinal epithelial cells but has no effect in cells with intact CFTR / G. Morin, V. Orlando, K. St-Martin Crites [et al.] // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2016. - № 310 (8). - P. G539-G549. - DOI: 10.1152/ajpgi.00060.2015.

167. Vitamin D can safely reduce asthma exacerbations among corticosteroid-using children and adults with asthma: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / Z. Chen, C. Peng, J. Mei [et al.] // J Nutr Res. - 2021. - № 92. - P. 49-61. - DOI: 10.1016/j.nutres.2021.05.010.

168. Vitamin D Counteracts an IL-23-Dependent IL-17A+IFN-y+ Response Driven by Urban Particulate Matter / E.H. Mann, T.R. Ho, P.E. Pfeffer [et al.] // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2017 - № 57 (3). - P. 355-366. - DOI: 10.1165/rcmb.2016-0409OC.

169. Vitamin D deficiency and its impact on asthma severity in asthmatic children / N. Esfandiar, F. Alaei, S. Fallah [et al.] // Ital J Pediatr. - 2016. - № 42 (1). - P. 108. - DOI: 10.1186/s13052-016-0300-5.

170. Vitamin D deficiency and its treatment in cystic fibrosis / T. Daley, K. Hughan, M. Rayas [et al.] // Journal of cystic fibrosis: official journal of the European Cystic Fibrosis Society. - 2019. - № 18 (2). - P. 66-73. - DOI: 10.1016/j.jcf.2019.08.022.

171. Vitamin D deficiency as a strong predictor of asthma in children / A. Bener, M.S. Ehlayel, M.K. Tulic, Q. Hamid // International archives of allergy and immunology. - 2012. - № 157 (2). - P. 168-175. - DOI: 10.1159/000323941.

172. Vitamin D deficiency in pediatric patients with cystic fibrosis: associated risk factors in the northern United States /A.H. Lansing, C. McDonald, R.A. Patel [et al.] // South Med J. - 2015. - № 108 (3). - P. 164-169. - DOI: 10.14423/SMJ.0000000000000254.

173. Vitamin D enhances production of soluble ST2, inhibiting the action of IL-33 /P.E. Pfeffer, Y.-H. Chen, G. Woszczek [et al.] // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2015 - № 135 (3). - P. 824-7. - DOI: 10.1016/j.jaci.2014.09.044.

174. Vitamin D for the management of asthma / A.R. Martineau, C.J. Cates, M. Urashima [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2016. - № 9. - CD011511.

175. Vitamin D inhibits pro-inflammatory cytokines in the airways of cystic fibrosis patients infected by Pseudomonas aeruginosa - pilot study / M. Olszowiec-Chlebna, A. Koniarek-Maniecka, A. Brzozowska [et al.] // Ital J Pediatr. - 2019. -

№ 45 (1). - P. 41. - DOI: 10.1186/s13052-019-0634-x.

176. Vitamin D modulation of innate immune responses to respiratory viral infections / M.T. Zdrenghea, H. Makrinioti, C. Bagacean [et al.] // Reviews in medical virology. - 2017. - № 27 (1). - DOI: 10.1002/rmv.1909.

177. Vitamin D nutritional status and vitamin D regulated antimicrobial peptides in serum and pleural fluid of patients with infectious and noninfectious pleural effusions / C.A. Amado, M.T. García-Unzueta, M.C. Fariñas [et al.] // BMC Pulm Med. - 2016. - № 16 (1). - P. 99. - DOI: 10.1186/s12890-016-0259-4.

178. Vitamin D plasma concentration and vitamin D receptor genetic variants confer risk of asthma: A comparison study of Taiwanese and Mongolian populations / S. Munkhbayarlakh, H.F. Kao, Y.I. Hou [et al.] // The World Allergy Organization journal. - 2019. - № 12 (11). - P. 100076. - DOI: 10.1016/ j.waojou.2019.100076.

179. Vitamin D receptor agonists inhibit pro-inflammatory cytokine production from the respiratory epithelium in cystic fibrosis / P. McNally, C. Coughlan, G. Bergsson [et al.] // J Cyst Fibros. - 2011. - № 10 (6). - P. 428-434. -DOI: 10.1016/j.jcf.2011.06.013.

180. Vitamin D reduces eosinophilic airway inflammation in nonatopic asthma /de J.C. Groot, E.N. van Roon, H. Storm [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2015. - № 135 (3). - P. 670-5. - DOI: 10.1016/j.jaci.2014.11.033.

181. Vitamin D regulates the expression of glucocorticoid receptors in blood of severe asthmatic patients / B. Mahboub, S. Al Heialy, M.Y. Hachim [et al.] // J Immunol Res. - 2021. - P. 9947370. - DOI: 10.1155/2021/9947370.

182. Vitamin D Status and Immune Health Outcomes in a Cross-Sectional Study and a Randomized Trial of Healthy Young Children / N.R. Brett, P. Lavery, S. Agellon [et al.] // Nutrients. - 2018. - № 10 (6). - P. 680. -DOI: 10.3390/nu10060680.

183. Vitamin D Status and Risk of Cystic Fibrosis-Related Diabetes: A Retrospective Single Center Cohort Study / Y. Peng, M. Wu, J.A. Alvarez, V. Tangpricha // Nutrients. - 2021. - № 13 (11). - P. 4048. - DOI: 10.3390/nu13114048.

184. Vitamin D status at birth and acute respiratory infection hospi-talisation during infancy / R. Saraf, B.P. Jensen, C.A. Camargo [et al.] // Paediatric and perinatal epidemiology. - 2021. - № 35 (5). - P. 540-548. - DOI: 10.1111/ppe.12755.

185. Vitamin D Status at the Time of Hospitalization for Bronchiolitis and Its Association with Disease Severity / P. Vo, C. Koppel, J.A. Espinola [et al.] // J Pediatr. - 2018. - № 203. - P. 416-422. - DOI: 10.1016/j.jpeds.2018.07.097.

186. Vitamin D status in pediatric and young adult cystic fibrosis patients. Are the new recommendations effective? / C. Mangas-Sánchez, M. Garriga-García, M.J. Serrano-Nieto [et al.] // J Nutrients. - 2021. - № 13 (12). - P. 4413. - DOI: 10.3390/nu13124413.

187. Vitamin D Status, Lung Function and Atopy in Children with Asthma / S. Ozdogan, G. Sari, I.H. Aktan [et al.] // Journal of the College of Physicians and Surgeons. - 2017. - № 27 (5). - P. 292-295.

188. Vitamin D supplementation during pregnancy: effect on the neonatal immune system in a randomized controlled trial / E. Hornsby, P.E. Pfeffer, N. Laranjo [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2018. - № 141 (1). - P. 269-78. - DOI: 10.1016/j.jaci.2017.02.039.

189. Vitamin D supplementation in children may prevent asthma exacerbation triggered by acute respiratory infection / P. Majak, M. Olszowiec-Chlebna, K. Smejda, I. Stelmach // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2011. - № 127 (5). - P. 1294-1296. - DOI: 10.1016/j.jaci.2010.12.016.

190. Vitamin D supplementation in patients with cystic fibrosis: A systematic review and meta-analysis / M.F. Juhász, O. Varannai, D. Németh [et al.] // J Cyst Fibros. - 2021. - № 20 (5). - P. 729-736. - DOI: 10.1016/j.jcf.2020.12.008.

191. Vitamin D Supplementation Modulates T Cell-Mediated Immunity in Humans: Results from a Randomized Control Trial / G.G. Konijeti, P. Arora, M.R. Boylan [et al.] // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2016. -№ 101 (2). - P. 533-538. - DOI: 10.1210/jc.2015-3599.

192. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: individual

participant data meta-analysis /A.R. Martineau, D.A. Jolliffe, L. Greenberg [et al.] // Health technology assessment (Winchester, England). - 2019. - № 23 (2). - P. 1-44. - DOI: 10.3310/hta23020.

193. Vitamin D supplementation to prevent asthma exacerbations: a systematic review and meta-analysis of individual participant data / D.A. Jolliffe, L. Greenberg, R.L. Hooper [et al.] // Lancet Respir Med. - 2017. - № 5 (11). - P. 881-890. - DOI: 10.1016/S2213-2600(17)30306-5.

194. Vitamin D treatment modulates immune activation in cystic fibrosis / T. Pincikova, D. Paquin-Proulx, J.K. Sandberg [et al.] // Clin Exp Immunol. - 2017. - № 189 (3). - P. 359-371. - DOI: 10.1111/cei.12984.

195. Vitamin D: association with eosinophil counts and IgE levels in children with asthma / C.L.C.G. de Amorim, J.M. de Oliveira, A. Rodrigues [et al.] // J Jornal Brasileiro de Pneumologia. - 2020. - № 47 (1). - P. e20200279.

196. Vitamin D3 attenuates viral-induced inflammation and fibrotic responses in bronchial smooth muscle cells / M. Plesa, M. Gaudet, A. Mogas [et al.] // J Front Immunol. - 2021. - № 12. - P. 715848. - DOI: 10.3389/fimmu.2021.715848.

197. Vitamin D3: a helpful immuno-modulator / M. Di Rosa , M. Malaguarnera, F. Nicoletti, L. Malaguarnera // Immunology. - 2011. - № 134 (2). - P. 23-139.

198. Waters, V. Cystic fibrosis microbiology: Advances in antimicrobial therapy / V. Waters, A. Smyth // Journal of Cystic Fibrosis. - 2015. - № 14. - P. 551-560.

199. Wide-range effects of 1,25(OH)2D3 on Group 4A phospholipases is related to nuclear factor kappa-B and phospholipase-A2 activating protein activity in mast cells / I. Szymczak-Pajor, P. Kleniewska, J. Wieczfinska, R. Pawliczak // Int Arch Allergy Immunol. - 2020. - № 181(1). - P. 56-70. - DOI: 10.1159/000503628.

200. Xiao, J. The immunomodulatory effects of vitamin D drops in children with recurrent respiratory tract infections / J. Xiao, W. He //Am J Transl Res. - 2021 -№ 13 (3). - P. 1750-1756.

201. Yilmaz, B. Vitamin D levels in newborns and association with neonatal hypocalcemia / B. Yilmaz, C. Aygun, E. Qetinoglu // The journal of maternal-fetal & neonatal medicine : the official journal of the European Association of Perinatal

Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstetricians. - 2018. - № 31 (14). - P. 1889-1893. - DOI: 10.1080/14767058.2017.1331430.

202. Zisi, D. The association between vitamin D status and infectious diseases of the respiratory system in infancy and childhood / D. Zisi, A. Challa, A. Makis // Hormones (Athens, Greece). - 2019. - № 18 (4). - P. 353-363. - DOI: 10.1007/s42000-019-00155-z.

203. Williamson, A. Vitamin D for the management of asthma / A. Williamson, AR. Martineau, A. Sheikh, D. Jolliffe, CJ. // Griffiths The Cochrane database of systematic reviews. - 2023. - № 2 (2). - P. CD011511. -DOI: 10.1002/14651858.CD011511.pub3.