Уровень паратгормона и продукция дефензинов у детей раннего возраста в зависимости от обеспеченности витамином D тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Касьянова Анна Николаевна

• Касьянова Анна Николаевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Касьянова Анна Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭФФЕКТАХ ВИТАМИНА Б (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1.Фосфорно-кальциевый гомеостаз: роль витамина Э и паратиреоидного

гормона

1.1.1.Основные механизмы регуляции фосфорно-кальциевого метаболизма

1.1.2. Основные представления о паратиреоидном гормоне, как одном из 16 основных факторов, регулирующих фосфорно-кальциевый гомеостаз

1.1.3. Паратиреоидный гормон - маркер оптимальной обеспеченности витамином Э

1.2. Некальциемические эффекты витамина Э: участие в функционировании иммунной системы

1.2.1.Взаимодействие витамина Э с компонентами врождённой иммунной системы организма человека

1.2.2. Понятие об антимикробных пептидах и их роль в защите организма

от заболеваний

1.2.3. Особенности синтеза дефензинов: влияние витамина Э на продукцию антимикробных пептидов

1.3. Значение обеспеченности витамином Э в снижении частоты инфекционной патологии

ГЛАВА 2.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика обследованных детей

2.2. Лабораторные методы исследования

2.3. Статистические методы исследования

ГЛАВА 3. ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ОБЕСПЕЧЕННОСТЬЮ ВИТАМИНОМ Б И УРОВНЕМ ПАРАТИРЕОИДНОГО ГОРМОНА У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

3.1. Особенности обеспеченности витамином Э детей раннего возраста

3.2. Зависимость уровней паратиреоидного гормона от обеспеченности ви-

тамином D у детей раннего возраста

3.3. Анализ динамики регуляторов фосфорно-кальциевого метаболизма на

фоне коррекции недостаточности витамина

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ОБЕСПЕЧЕННОСТИ ВИТАМИНОМ D НА ПОКАЗАТЕЛИ ВРОЖДЁННОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

4.1.Зависимость между показателями обеспеченности витамином D и уровнем антимикробных пептидов у детей раннего возраста

4.2.Возрастные особенности уровней антимикробных пептидов у детей раннего возраста

4.3. Влияние месячного курса коррекции гиповитаминоза D на продукцию

антимикробных пептидов у детей раннего возраста

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ПРИЁМА ПРЕПАРАТОВ ВИТАМИНА D НА ПРОДУКЦИЮ ДЕФЕНЗИНОВ У ДЕТЕЙ

РАННЕГО ВОЗРАСТА

5.1. Оценка влияния длительного приёма препарата холекальциферола на обеспеченность витамином D и уровни антимикробных пептидов у детей

раннего возраста

ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ВИТАМИНА D В РАЗВИТИИ ОСТРОЙ РЕСПИРАТОРНОЙ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

6.1. Зависимость частоты заболеваемости от обеспеченности витамином D

и антимикробными пептидами

6.2.Влияние обеспеченности витамином D и антимикробными пептидами на тяжесть эпизодов острых респираторных инфекций и частоту применения антибактериальных препаратов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Уровень паратгормона и продукция дефензинов у детей раннего возраста в зависимости от обеспеченности витамином D»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Недостаточность витамина D на сегодняшний день является актуальной и распространённой проблемой, причём высокая частота гиповитаминоза Э не зависит от возраста, пола, национальной принадлежности и географического положения региона [16, 20, 35, 40, 121]. В настоящее время появляется все больше доказательств, что для поддержания здоровья в целом, и, в частности, здоровья опорно-двигательного аппарата, необходима оптимальная обеспеченность организма витамином Э [11, 15, 32, 122, 169].

Наряду с витамином Э, основным регулятором минерального обмена является паратиреоидный гормон (паратгормон/ПТГ), с которым витамин Э взаимодействует по механизму отрицательной обратной связи [11, 41, 140, 185]. Вместе они играют важную роль в поддержании уровня кальция и фосфатов в пределах оптимальных значений, а также в поддержании здоровья костной ткани. ПТГ и витамин D образуют чётко контролируемый цикл отрицательной обратной связи. Уменьшение количества фосфора и кальция в организме приводит к изменению минерализации костей [51, 101,115, 151].

В последние годы в крупных эпидемиологических исследованиях установлено, что уровень ПТГ является наиболее точным и простым критерием оценки нормальной или недостаточной обеспеченности витамином Э [4, 94, 120, 139]. На основании этих данных показано, что наиболее оптимальным значением кальци-диола, характеризующим гомеостаз фосфорно-кальциевого обмена и нормальный уровень ПТГ, является в среднем уровень от 30 до 50 нг/мл [110, 119, 167, 193].

В течение последней четверти века помимо кальциемических эффектов витамина Э, стали активнейшим образом исследоваться и другие, некальциемиче-ские эффекты [9, 18, 53, 79, 121, 147]. Исследуются вопросы воздействия витамина Э на процессы воспаления и его роль в противоинфекционном иммунитете [22, 27, 39, 114, 115, 155].

На сегодняшний день доказано влияние витамина Э на функцию иммунной системы [1, 12, 27, 136, 213]. УР-рецепторы обнаружены на поверхности практи-

чески всех иммунных клеток: CD4+ и CD8+ лимфоцитах, В-лимфоцитах, нейтро-филах, антиген-презентирующих клетках, в том числе макрофагах и дендритных клетка [34, 52, 129, 213], делая их восприимчивыми к витамин Э-опосредованной модуляции.

Помимо прямого модулирующего действия 1,25(0Н)^0 на различные клетки иммунной системы, имеется ещё один очень важный механизм, обеспечивающий иммунную функцию холекальциферола, а именно способность индуцировать синтез антимикробных пептидов (АМП) [1, 44, 46, 63, 183].

АМП представляют собой универсальные молекулы, являющиеся важнейшим звеном врождённого иммунитета. Помимо их способности к непосредственному воздействию на микроорганизмы (бактерии, грибы, вирусы), также посредством различных механизмов они могут модулировать иммунный ответ [63, 76, 104, 188].

Синтез и экспрессия АМП контролируется множеством эндогенных факторов, одним из которых является активная форма витамина Э, роль которого в осуществлении механизмов иммунной защиты в последние годы интенсивно пересматривается [2, 63, 92, 194, 217]. В настоящее время имеются данные, демонстрирующие важную роль витамина Э в усилении продукции АМП, в частности, дефензинов [1, 5, 13, 63, 203].

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на широкое распространение в мире исследований по изучению как кальциемических, так и некальциемических эффектов витамина Э, остается малоизученным вопросы взаимоотношения витамина Э и ПТГ в рамках фос-форно-кальциевого метаболизма в детской популяции. При этом доказано, что именно дети раннего возраста, в виду высоких темпов роста, подвержену риску развития дефицита витамина Э и, как следствие, вторичному гиперпаратиреозу, клинически проявляющемся нарушением минерализации костной ткани.

Ещё менее изученным вопросом в детской популяции является понимание влияния холекальциферола на функции врожденного иммунитета, в частности, на

продукцию антимикробных пептидов у детей раннего возраста, являющимися наиболее уязвимой группой по развитию инфекционных заболеваний в виду незрелости иммунной системы.

Современные знания о роли витамина Э, высокая распространённость недостаточности и дефицита кальциферола среди детского населения, увеличение частоты заболеваемости патологиями, ассоциированными с недостаточностью витамина Э, а также данные об иммунных функциях витамина Э, послужили предпосылками для выполнения нашего исследования.

Цель исследования - повысить эффективность профилактики и коррекции гиповитаминоза Э у детей раннего возраста на основании комплексного клинико-лабораторного анализа кальциемических и иммунотропных некальциемических эффектов холекальциферола.

Задачи исследования

1. Проанализировать динамику секреции паратгормона у детей раннего воз -раста в зависимости от возраста, характера вскармливания и уровня обеспеченности витамином Э.

2. Оценить взаимосвязь возраста, характера вскармливания, статуса витамина Э и продукции антимикробных пептидов ф1- и р2-дефензинов) у детей первых трёх лет жизни.

3. Выявить влияние приёма профилактических и лечебных доз препаратов холекальциферола на уровни р1- и р2-дефензинов у детей раннего возраста.

4. Провести у детей раннего возраста анализ взаимосвязи между заболеваемостью острыми респираторными инфекциями, обеспеченностью витамином Э и уровнем дефензинов.

Научная новизна

Впервые продемонстрированы особенности взаимоотношения паратирео-идного гормона и кальцидиола сыворотки крови в рамках фосфорно-кальциевого

метаболизма среди детей раннего возраста. Впервые в России проведена лабораторная оценка иммунной функции витамина Э среди детей раннего возраста, которые являются наиболее восприимчивыми к инфекционным заболеваниям.

Впервые в России показана зависимость уровней антимикробных пептидов, а именно Р1- и р2-дефензинов, от обеспеченности витамином Э детей первых трех лет жизни. Получено лабораторное подтверждение роли грудного молока в иммунной защите организма ребенка.

Впервые оценено влияние терапевтического курса приема препаратов холе-кальциферола на обеспеченность витамином Э детей раннего возраста, концентрацию антимикробных пептидов в сыворотке крови.

Помимо лабораторных данных, подтверждающих роль витамина Э в качестве иммуномодулятора, впервые продемонстрированы клинические данные о снижении частоты и длительности эпизодов ОРИ, а также уменьшении частоты использования антибактериальных препаратов после приема терапевтических доз препаратов холекальциферола у детей раннего возраста.

Теоретическая и практическая значимость

Получены данные о распространенности и структуре обеспеченности витамином Э детей раннего возраста. Показано, что концентрации витамина Э и ПТГ находятся в обратной зависимости, и зависят от возраста, характера вскармливания и дополнительного приема препаратов витамина Э.

Установлено, что концентрации антимикробных пептидов зависят от обеспеченности витамином Э. Также показано, что терапевтический курс приема препаратов витамина Э, а затем и пролонгированный профилактический курс способствует достоверному приросту уровней антимикробных пептидов, что подтверждает наличие геномных эффектов витамина Э. Доказана необходимость длительного непрерывного приема препаратов витамина Э у детей раннего возраста.

Получены клинические данные, свидетельствующие о снижении частоты и длительности эпизодов респираторных инфекций, а также уменьшении частоты

использования антибактериальных препаратов у детей раннего возраста, достигших оптимальной обеспеченности витамином Э на фоне терапевтического и профилактического курсов приёма препаратов холекальциферола.

Методология и методы исследования

Клинические базы: педиатрическое отделение и гастроцентр городской детской клинической больницы имени Г.К. Филиппского, педиатрические отделениях городской детской клинической поликлиники № 2, городской детской поли -клиники №3, городской поликлиники №3, АНМО «СКККДЦ» Клиника семейного врача, центр детского здоровья «Эс Класс Клиник Ставрополь».

Объект исследования: 108 детей в возрасте от 1 месяца до 3 лет жизни, не-имеющие хронических соматических заболеваний, генетических синдромов, нарушений печеночной и/ или почечной функции, нарушений психического разви-тия, недостаточности питания, синдрома мальабсорбции.

Гипотеза исследования: изучение взаимосвязи холекальциферола и парати-реоидного гормона в рамках фосфорно-кальциевого метаболизма; изучение возможности использования холекальциферола в качестве препарата, влияющего на продукуцию иммунных факторов, и, как следствие, снижающего частоту и тяжесть острых респираторных инфекций у детей раннего возраста.

Предмет исследования: лабораторные методы оценки фосфорно-кальцие-вого обмена (кальцидиол сыворотки крови, паратиреоидный гормон); лабораторные методы исследования уровней р1- и р2-дефензинов; анамнестические данные (данные анамнеза жизни, частота, тяжесть, длительность эпизодов респираторных заболеваний, частота госпитализаций, приема антибактериальных препаратов до и после курса коррекции гиповитаминоза Э).

Программа исследования: подписание информированного добровольного согласия на участие в исследовании законными представителями детей, вошедших в группу исследования; на каждом этапе исследования проводился сбор анамнеза, объективный осмотр ребёнка с последующим взятием крови для определения соответсвующих лабораторных параметров.

Методы обследования пациентов: использование данных из амбулаторных карт, анализ жалоб, анамнеза, характера питания, частота, тяжесть, длительность эпизодов респираторных заболеваний, частота госпитализаций, приема антибактериальных препаратов; объективный осмотр, антропометрия.

Определение содержания 25-гидроксивитамина D в плазме крови иммуноф-люоресцентным методом на анализаторе Liason DiaSorin Pleutschland GmbH (Германия); определение уровня ПТГ в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием набора реактивов hPTH-EASIA фирмы DIAsoursemmuno-Assays (Бельгия) на мультимодальном ридере Varioskan Flash «Thermo Fisher Scientific» (США); определение концентрации дефензина ß-1 и дефензина ß-2 в образцах сыворотки крови иммуноферментным методом с использованием набора реактивов SEB373Hu (Enzyme- linked Immunosorbent Assay Kit for defensing-beta-1 (DEFbl) и SEA072Hu (Enzyme- linked Immunosorbent Assay Kit for defensing-beta-2 (DEFb2)), фирмы Cloud-CloneCorp (США/КНР).

Положения, выносимые на защиту

1. Концентрации паратиреоидного гормона находятся в обратной корреляционной зависимости от обеспеченности витамином D детей раннего возраста, проживающих на Юге России, при этом значительное снижение концентрации кальцидиола сыворотки не всегда сопровождается развитием вторичного гипер-паратиреоза.

2. Обеспеченность витамином D и концентрации ßl- и ß2-дефензинов у детей раннего возраста зависят от возраста, характера вскармливания и сап-плементации рациона препаратами холекальциферола.

3. Использование лечебных, а затем профилактических доз препаратов хо-лекальциферола у детей первых лет жизни оказывает иммунотропное действие, способствуя увеличению концентраций ßl - и ß2-дефензинов.

4. Обеспеченность витамином D и концентрации ßl- и ß2-дефензинов в сыворотке крови влияют на частоту и тяжесть острых респираторных инфекций у детей раннего возраста.

Степень достоверности

Достоверность результатов исследования определяется достаточным количеством обследуемых пациентов в группе (108 здоровых детей раннего возраста) и корректным формированием изучаемых выборок, применением принципов, технологий и методов доказательной медицины, высокой информативностью современных методов обследования, адекватностью математических методов обработки данных поставленным задачам. Статистические расчеты производились с использованием пакета прикладных программ «Microsoft Excel 2016», AtteStat, STATISTICA 10.0. Различия считались достоверными при p<0,05.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведён анализ современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой теме, определены цель, задачи и дизайн исследования.

Автор лично проводила отбор и формирование группы пациентов для ис -следования, их клинико-анамнестическое обследование, сбор материала для проведения лабораторных исследований с ноября 2015 года по июль 2018 года, участвовала в определении концентраций ПТГ и дефензинов в сыворотке крови.

Самостоятельно проведён анализ и статистическая обработка полученных результатов, их интерпретация, сформулированы основные научные положения работы, выводы и практические рекомендации.

Практическое использование полученных результатов

Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность детских поликлиник г. Ставрополя, отделений ГБУЗ СК «Городская детская клиническая больница им. Г.К. Филиппского» и ГБУЗ СК «Краевая детская клиническая больница», а также могут быть рекомендованы для применения в работе специализированных медицинских центров.

Основные положения диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедрах факультетскойи поликлинической педиатрии, пропедевтики

детских болезней ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Публикации и апробация работы

По материалам диссертационной работы опубликовано 37 научных работ, из которых 19 - в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Ми-нобрнауки РФ.

Основные положения диссертации доложены на конкурсе научных работ молодых учёных в рамках XX и XXI Конгресса педиатров России с международным участием (Москва, 2018; 2019), 50/51/52 ежегодной встречи Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (ЕБРОИЛК) (Прага 2017; Женева 2018; Глазго 2019), на 7-ом конгрессе Европейского педиатрического общества (ЕЛР-2018, Париж), IX и X конференции молодых ученых РМАНПО с международным участием «Трансляционная медицина: возможное и реальное» (Москва, 2018; 2019), XIV Международная (XXIII Всероссийская) Пироговская медицинская конференция студентов и молодых ученых (Москва, 2019), II научно-практическом форуме «Междисциплинарный подход к фармакотерапии заболеваний головы, шеи и респираторного тракта» (Москва, 2018), ХХШ-ХХУ Итоговых научных конференций студентов СтГМУ (Ставрополь,

2015-2017), Всероссийском молодёжном форуме с международным участием «Неделя науки» (Ставрополь, 2015; 2016; 2018), международной научно-практической конференции «Инновационные технологии в медицине детского возраста Северо-Кавказского федерального округа» (Ставрополь, 2018), образовательных семинарах кафедры педиатрии РМАНПО с международным участием (Москва,

2016-2018).

Апробация диссертации состоялась на межкафедральной конференции сотрудников кафедр факультетской педиатрии, поликлинической педиатрии, пропедевтики детских болезней, детских инфекционных болезней; иммунологии с курсом ДПО ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России (Ставрополь, 2019).

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭФФЕКТАХ ВИТАМИНА Б (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Фосфорно-кальциевый гомеостаз: роль витамина D и паратиреоидного

гормона

1.1.1. Основные механизмы регуляции фосфорно-кальциевого

метаболизма

Считается, что основу регуляции фосфорно-кальциевого обмена составляет биологическая ось «витамин D / паратиреоидный гормон». Изучение взаимодействия витамина D и паратгормона проводятся с 1988 года, когда было установлено, что снижение уровня сывороточного кальция стимулирует продукцию пара-тогормона околощитовидными железами [3, 21]. В свою очередь, ПТГ приводит к активации 1-а-гидроксилазы - фермента, ответственного за превращение неактивной формы витамина D - кальцидиола, в его активную форму - кальцитриол, что способствует увеличению всасывания фосфора и кальция в кишечнике, повышая концентрацию сывороточного кальция [26, 29, 55].

Помимо этого, ПТГ активирует экспрессию лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа-бета (receptor activator of nuclear factor kappa-P ligand, RANKL), что способствует значительному увеличению количества остеокластов, при этом ПТГ напрямую повышает их активность [6, 26, 55, 83, 107]. Остеокласты, в свою очередь, способствуют мобилизации кальция и фосфора из костной ткани, что также повышает их уровни в крови. Таким образом, происходит процесс ремоделирования костной ткани под действием паратиреоидного гормона [3, 21, 31, 140].

Механизмы регуляции фосфорно-кальциевого метаболизма со стороны витамина D складываются из нескольких компонентов. В первую очередь, кальцит-риол действует в области щеточной каймы клеток кишечника, способствуя открытию кальциевых каналов и усилению транспорта ионов кальция в клетки.

Действуя внутри клетки, кальцитриол усиливает синтез кальций-связывающего белка, что приводит к току кальциевых ионов к базолатеральной мембране. Помимо этого, 1,25(ОН)2Э способствует активации кальциевого насоса, что увеличивает движение кальция из клеток в межклеточное пространство. Наряду с этим, активный метаболит витамина Э действует в почках, способствуя усилению реаб-сорбции ионов кальция и фосфора. Рецепторы витамина Э присутствуют на поверхности остеобластов, взаимодействуя с которыми происходит усиление синтеза веществ (остеопонтин, коллаген и остеокальцин), необходимых для обеспечения минерализации костной ткани [8, 43, 141, 150, 165, 216].

Ещё одним соединением, участвующим в регуляции фосфорно-кальциевого метаболизма, является синтезируемый парафолликулярными С-клетками гормон щитовидной железы кальцитонин. Кальцитонин имеет собственные рецепторы на остеокластах, в почках, плаценте, лёгких, гипофизе, печени. Его основной эффект - снижение концентрации кальция в сыворотке крови - достигается ингибирова-нием активности остеокластов, снижением обратного всасывания кальция и фосфора в почках. Данные процессы обеспечивают усиление минерализации костной ткани. Таким образом, паратиреоидный гормон и кальцитонин являются антагонистами [42, 55].

Согласно современным представлениям о фосфорно-кальциевом метаболизме, к числу факторов, регулирующих фосфорно-кальциевый обмен, относится также фактор роста фибробластов 23 (ФРФ-23), представляющий собой контрре-гулирующий фермент, синтезируемый остеоцитами. ФРФ-23 - активный гормон, который способствует снижению уровня кальцитриола и повышению экскреции солей фосфора в почках, за счёт чего его также называют фосфатурическим фактором [51, 55, 170]. Активизация ФРФ-23 происходит на фоне увеличения сывороточной концентрации фосфора. В проксимальных канальцах почек ФРФ-23 связывается с ко-фактором Клото (К1оШо), далее за счёт ингибирования активности Па и Пс натрийзависимых ко-транспортеров усиливается фосфатурия [48, 49, 109, 111]. Помимо этого, ФРФ-23 ингибирует синтез 1 -а-гидроксилазы и повышает активность 24-а-гидроксилазы, что способствует снижению синтеза кальцитриола,

благодаря чему реализуется эффект ФРФ-23 в снижении всасывания фосфора в кишечнике [48, 49].

В экспериментах установлено, что у мышей при введении активных метабо -литов витамина Э наблюдается значительное увеличение концентрации ФРФ-23 уже через несколько часов [109]. В клинических исследованиях также установлено, что у диализных пациентов с вторичным гиперпаратиреозом при введении кальцитриола наблюдалось повышение уровня сывороточного ФРФ-23 [91]. Показано также влияние диеты с высоким и низким содержанием фосфора на уро -вень ФРФ-23: при употреблении богатых фосфором и витамином Э продуктов у добровольцев отмечается нарастание, и наоборот, ограничение таких продуктов в рационе сопровождается снижением уровня ФРФ-23 [86].

Помимо основных механизмов регуляции фосфорно-кальциевого механизма, на гомеостаз кальция и фосфора влияют и другие факторы, такие как половые гормоны, глюкокортикостероиды, соматотропный гормон, тироксин, инсулин, другие факторы роста фибробластов (ФРФ-19, ФРФ-21), инсулиноподобные факторы роста (ИФР-1, ИФР-2), трансформирующий фактор роста (ТФР-Р) и другие [9, 18, 83, 140].

На сегодняшний день костная ткань рассматривается не только с позиции фосфорно-кальциевого гомеостаза, но также описываются различные механизмы взаимного влияния костной ткани и иммунной системы. Существует понятие «ос-теоиммунология», включающее механизмы взаимодействия клеток кости и иммунной системы. Так известно, что клетки костной ткани, включая остеокласты и остеобласты, происходят из миелоидных клеток-предшественников и гемопоэти-ческих клеток, дающих также начало различным клеткам иммунной системы. Помимо этого, показано, что Т-лимфоциты и различные цитокины регулируют ремоделирование костной ткани и ответ клеток кости на действие ПТГ [36].

Таким образом, поддержание фосфорно-кальциевого гомеостаза является сложным и многокомпонентным механизмом. Несмотря на множество механизмов, влияющих на обеспечение оптимального баланса кальция и фосфора, образование и функционирование костной ткани, ведущими факторами, от которых

зависит поддержание кальций-фосфорного гомеостаза, являются паратиреоидный гормон и витамин D [11, 43, 55, 140, 143].

1.1.2. Основные представления о паратиреоидном гормоне, как одном из основных факторов, регулирующих фосфорно-кальциевый гомеостаз

Паратиреоидный гормон (паратгормон, ПТГ) - гормон, продуцируемый па-ращитовидными железами. Молекула ПТГ построена из 84 остатков аминокислот, при этом масса молекулы составляет 9,5кД [30, 74]. В организме человека имеется три изоформы паратиреоидного гормона, включая интактный, активный карбоксильный фрагмент и собственно активный фрагмент [30, 74, 138]. Установлено, что активный фрагмент ПТГ представлен несколькими участками цепи молекулы гормона, а именно участками 1-29, 1-34 и 53-84 [55, 86, 219].

Подобно прочим гормонам, паратиреоидный гормон образуется из предше -ственников - препрогормона и пропаратгормона (проПТГ) [31, 51, 83]. Молекула препрогормона ПТГ состоит из 115 остатков аминокислот, от которой в эндо-плазматическом ретикулуме отщепляется состоящий из 25 аминокислотных остатков сигнальный пептид, в результате чего образуется проПТГ. ПроПТГ доставляется в коплекс Гольджи, где в дальнейшем происходит образование зрелой молекулы ПТГ, которая хранится в секреторных гранулах, называемых везикулами [51, 83]. Скорость образования паратиреоидного гормона определяется концентрацией ионов кальция в сыворотке крови [3, 31, 47, 49, 109, 148, 170]. Установлено, что даже при минимальном снижении концентрации кальция происхо -дит немедленная активация секреции ПТГ [31, 55, 82].

Поддержание оптимальной концентрации сывороточного кальция пара-тгормоном обеспечивается за счёт взаимодействия ионов кальция с G-белком кальций-чувствительных рецепторов (calcium-sensing receptor - CASR) на поверхности клеток паращитовидных желез [51, 55, 80]. При гипокальциемии происходит стимуляция CASR, что приводит к активации синтеза ПТГ, вызывая гипер-

плазию паращитовидных желез. При достижении оптимальных концентраций кальция, активность СЛБЯ и синтез ПТГ снижается [133, 181].

Можно выделить прямые и опосредованные эффекты ПТГ на регуляцию фосфорно-кальциевого обмена. Прямые эффекты ПТГ достигаются путем воздействия на рецепторы ПТГ в органах-мишенях (кости и почки), а опосредованные -за счёт эффектов кальцитриола, синтез которого активируется ПТГ [30, 133].

В почках и костной ткани имеются рецепторы к паратгормону -РТН/РТНгР. Взаимодействие ПТГ с данными рецепторами приводит к активации аденилатциклазы, которая катализирует превращение АТФ в 3',5'-цАМФ - циклическую форму аденозинмонофосфата (АМФ). В свою очередь, молекулы цАМФ активирует процессы транспорта ионов кальция из внутриклеточных депо [30, 55, 133].

Действие паратгормона в почках в основном происходит в дистальных извитых канальцах и восходящем отделе петли Генле. В этих отделах нефрона ПТГ способствует активации Са -АТФазы, стимулирует натрий-кальциевый противоток, тем самым, обеспечивая процессы реабсорбции ионов кальция. Активируя фосфолипазу С и протеинкиназу С, ПТГ снижает реабсорбцию фосфора, что приводит к повышению экскреции фосфатов с мочой (фосфатурия). Это в свою очередь, сопровождается гипофосфатемией, что еще больше увеличивает мобилизацию кальция из костей [8, 31]. Помимо этого, реабсорбция кальция обеспечивается также за счёт активации 1 -а-гидроксилазы, стимулирующей превращение кальцидиола в кальцитриол [133, 181].

Вторым органом-мишенью для ПТГ является костная ткань. Костная ткань состоит из клеточных элементов, межклеточного вещества - костного матрикса и минеральных компонентов. Среди клеток, входящих в состав костной ткани, выделяют клетки остеобластического ряда, к которым относятся остеопрогенитор-ные клетки (клетки-предшественники остеобластов и собственно остеобласты); остеоциты; выстилающие клетки и остеокласты, каждые из которых выполняют определенную функцию [51, 55, 111].

Вместе остеоциты и выстилающие клетки обеспечивают механизмы меха-нотрансдукции - процессы ремоделирования кости в соответствие с нагрузкой, согласно закону Вольффа [51, 111, 151]. Остеокласты, относящиеся к моноцит-макрофагальному ряду клеток, а в их цитоплазме содержится много лизосом, богатых гидролитическими ферментами типа кислой фосфатазы, за счет активности которых обеспечивается процесс резорбции межклеточного вещества костной ткани и высвобождение кальция и фосфора [101, 151].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Касьянова Анна Николаевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абатуров, А.Е. Витамин^-зависимая продукция антимикробных пептидов / А.Е. Абатуров, Н.Ю. Завгородняя // Здоровье ребёнка. - 2012. -Том 1. - С. 105-111.

2. Абатуров, А.Е. Катионные антимикробные пептиды системы неспецифической защиты респираторного тракта: дефензины и кателицидины. Дефензины

- молекулы, переживающие ренессанс (часть 1) / А.Е. Абатуров // Здоровье ребёнка. - 2011. - № 7. - С. 161-171.

3. Авдеева, В.А. Референсный интервал витамина D: взгляд на паратиреоидный гормон / В.А. Авдеева, Л.А. Суплотова, А.С. Судницына // Медицинская наука и образование Урала. - 2018. - № 2. - 158-161.

4. Белая, Ж.Е. Витамин D в терапии остеопороза: его роль в комбинации с препаратами для лечения остеопороза, внескелетные эффекты / Ж.Е. Белая, Л.Я. Рожинская // Эффективная фармакотерапия. - 2013. - № 38. - С. 14-29.

5. Болатчиев, А.Д. Дефензины. Роль в патологии человека и перспективы применения / А.Д. Болатчиев, В.А. Батурин // Вестник молодого ученого. - 2016.

- Том 15, № 4. - С. 17-22.

6. Витамин D и его биологическая роль в организме. Сообщение 2. Некальцие-мические эффекты витамина D / С.В. Долбня, В.А. Курьянинова, Л.М. Аб-рамская [и др.] // Вестник молодого ученого. - 2015. - Том 4, № 11. - С. 2434.

7. Влияние витамина D на иммунитет больных активными формами туберкулеза и саркоидоза / И.В. Беляева, Л.П. Чурилов, Л.Р. Михайлова [и др.] // Детская медицина Северо-Запада. - 2018. - Том 7, № 1. - С. 39-40.

8. Влияние гормонального статуса на развитие остеопроза и переломов костей у мужчин / О.Б. Ершова, О.С. Синицына, К.Ю. Белова, [и др.] // Медицинский совет. - 2013. - № 3. - С. 72-76.

9. Вовк, Я.Р. Известный и неизвестный витамин D / Я.Р. Вовк, М.С. Линник, И.П. Пономарёва // Аспирант. - 2018. - № 1(38). - С. 10-12.

10. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц; пер. с англ. - М.: Практика, 1998. - 459 с.

11. Громова, О.А. Витамин D - смена парадигмы / О.А. Громова, И.Ю. Торшин; под ред. акад. РАН Е.И. Гусева, проф. И.Н. Захаровой - М.: ТОРУС ПРЕСС, 2017. - 576 с.

12. Громова, О.А. Роль обеспеченности витамином Д в регуляции иммунитета и в обеспечении противоинфекционной защиты у взрослых / О.А. Громова, И.Ю. Торшин, А.И. Мартынов // Терапия. - 2017. - № 6. - С. 81-88.

13. Дефензины и дефензин-зависимые заболевания / А.Е. Абатуров, О.Н. Герасименко, И.Л. Высочина, Н.Ю. Завгородняя. - О.: ВМВ, 2011. - 264 с.

14. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика. Клинические рекомендации / Российская ассоциация эндокринологов [и др.].

- М.: 2015. - 75 с.

15. Дроздов, В. Н. Дефицит витамина D как фактор полиморбидности / В.Н. Дроздов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. -Том 118, №6. - C. 82-88.

16. Закирова, А.М. Обеспеченность витамином D детей из группы медико-социального риска / А.М. Закирова, С.В. Мальцев // Практическая медицина.

- 2017. - № 5 (106). - С. 36-40.

17. Захарова, И.Н. Грудное молоко - живая ткань! Как сохранить грудное вскармливание? / И.Н. Захарова, Е.Б. Мачнева, И.С. Облогина // Медицинский совет. - 2017.- №19. - С. 24-29.

18. Захарова, И.Н. Известные и неизвестные эффекты витамина D / И.Н. Захарова, С.В. Яблочкова, Ю.А. Дмитриева // Вопр. совр. педиатр. - 2013. - Том 12, № 2. - С. 20-26.

19. Зоткин, Е.Г. Возможности клинического применения витамина D и его активных метаболитов / Е.Г. Зоткин, Г.Я. Шварц // Эффективная фармакотерапия. - 2013. - № 38. - С. 50-59.

20. Зюзева, Н.А. Состояние здоровья и обеспеченность витамином D детей раннего возраста / Н.А. Зюзева, И.В. Вахлова // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2017. - Том 14,№2. - С. 200-208.

21. Карлович, Н.В. Витамин D, паратгормон и хроническая болезнь почек / Н. В. Карлович, Т. В. Мохорт // Лечебное Дело. -2016. - Том 4, № 50. - С. 73-79.

22. Каронова, Т.Л. Рассеянный склероз и уровень обеспеченности витамином D / Т.Л. Каронова, И.А. Шмонина, Н.А. Тотолян // Артериальная гипертензия. -2015. - Том 21, № 2. - С. 121-129.

23.Кузнецова, А.В. Определение точки «CUT-OFF» сывороточной концентрации 25(OH)D для подавления избыточной секреции ПТГ: метод нахождения точки изменения корреляционной зависимости / А.В. Кузнецова // Сборник тезисов II Всероссийского конгресс с участием стран СНГ «Инновационные технологии в эндокринологии». - 2014. - С. 360-361.

24. Майлян, Э.А. Экстраскелетные эффекты витамина D: роль в патогенезе аллергических заболеваний / Э.А. Майлян, Н.А. Резниченко, Д.Э. Майлян // Медицина. Фармация. - 2017. - Том 5, № 254. - С. 22-32.

25. Макарова, С.Г. Обеспеченность микронутриентами и профилактика аллергии - существует ли «окно превентивной витаминизации»? (часть 1) / С.Г. Макарова, Л.С. Намазова-Баранова // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. - 2016. - Том 95, № 6. - C. 157-165.

26. Мальцев, С.В. Метаболизм витамина D и пути реализации его основных функций / С. В. Мальцев, Г. Ш. Мансурова // Практическая медицина. - 2014. - № 9 (85). - С. 12-18.

27. Мальцев, С.В., Рылова Н.В. Витамин D и иммунитет / С.В. Мальцев, Н.В. Рылова // Практическая медицина. - 2015. - Том 86, № 1. - С. 114-120.

28. Мамаев, А.Н. Основы медицинской статистики / А.Н. Мамаев. - М.: Практическая медицина, 2011. - 128 с.

29. Метаболиты витамина D: роль в диагностике и терапии витамин D-зависимой патологии // О.А. Громова, И.Ю. Торшин, И.К. Томилов [и др.] // Практическая медицина. - 2017. -№5(106). - С. 4-10.

30. Мокрышева, Н.Г. Гипопаратиреоз: этиология, клиническая картина, современные методы диагностики и лечения / Н.Г. Мокрышева, А.К. Еремкина, Е.В. Ковалева // Альманах клинической медицины. - 2016. - Том 44, № 4. -С. 477-492.

31. Мокрышева, Н.Г. Первичный гиперпаратиреоз. Эпидемиология, клиника, современные принципы диагностики и лечения. дисс. ... д-ра мед. наук / Наталья Георгиевна Мокрышева. - М., 2011. - 253 с.

32. Наумов, А.В. Гормон Э3 как витамин для коморбидных состояний: кому, когда и как? / А.В. Наумов // Трудный пациент. - 2018. - Том 16, № 3. - С. 2027.

33. Национальная программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции» / Союз педиатров России [и др.]. - М.: ПедиатрЪ, 2018. - 96 с.

34. Национальная программа по оптимизации обеспеченности витаминами и минеральными веществами детей России (и использованию витаминных и витаминно-минеральных комплексов и обогащенных продуктов в педиатрической практике) / Союз педиатров России [и др.] - М.: ПедиатрЪ. - 2017. -152с.

35. Недостаточность витамина D / Е.А. Потрохова, Н.В. Соботюк, С.В. Бочанцев [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2014. - Том 11, № 2. - С. 30-33.

36. Нетребенко, О.К. Остеоиммунология развития костной ткани и роста у детей / О.К. Нетребенко, Л.А. Щеплягина // Лечение и профилактика. - 2018. - Том 8, № 3. - С. 76-79.

37. Обеспеченность витаминами пациентов противотуберкулёзного диспансера / О.А. Вржесинская, В.М. Коденцова, Н.А. Бекетова [и др.] // Вопросы диетологии. - 2016. - Том 6, № 4. - С. 23-28.

38. Обеспеченность витамином Э детей и подростков с муковисцидозом, проживающих на Юге России, в зимнее время года / Л.Я. Климов, С.В. Долбня, Е.И. Кондратьева [и др.] // Медицинский совет. - 2019. - № 2. - С. 240-249.

39. Обеспеченность витамином Э детей с ревматическими заболеваниями /

Н.С. Подчерняева, Н.А. Геппе, А.А. Ивина [и др.] // Вопросы практической педиатрии. - 2018. - Том 13, № 5. - С. 18-23.

40. Обеспеченность витамином D и коррекция его дефицита в различных возрастных группах населения арктической зоны РФ / С.И. Малявская, Г.Н. Ко-строва, Е.В. Голышева [и др.] // Практическая медицина. - 2017. №5(106). -С. 41-44.

41. Особенности параметров фосфорно-кальциевого обмена при различных уровнях 25 (OH)D у детей и подростков, проживающих в условиях арктической зоны Российской Федерации / С.И. Малявская, Г.Н. Кострова, А.В. Стрелкова [и др.] // Экология человека. - 2018. -№12. - С. 26-31.

42. Попорознюк, В.В. Влияние кальцитонина на репаративную регенерацию костной ткани / В.В. Поворознюк, Н.В. Дедух, А.В. Макогончук // Травма. -2014. - Том 15, № 4. - С. 30-34.

43. Рахит и гиповитаминоз D - новый взгляд на давно существующую проблему: пособие для врачей / И.Н. Захарова, Н.А. Коровина, Т.Э. Боровик [и др.] - М., 2011. - 96 с.

44. Роль антимикробных пептидов и витамина D в формировании противоин-фекционной защиты / И.Н. Захарова, Л.Я. Климов, А.Н. Касьянова [и др.] // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2017. - Том 96, № 4. - С. 171179.

45. Роль витамина D в поддержании противотуберкулёзного, антивирусного и общего противоинфекционного иммунитета / О.А. Громова, И.Ю. Торшин, В.Ф. Учайкин [и др.] // Инфекционные болезни. - 2014. - Том 12, № 4. -C. 65-74.

46. Роль витамина D в регуляции иммунитета, профилактике и лечении инфекционных заболеваний у детей / О.А. Громова, И.Ю. Торшин, И.Н. Захарова [и др.] // Медицинский совет. - 2017. - № 19. - С. 52-60.

47. Роль кальций-чувствительного рецептора в поддержании системы кальциевого гомеостаза / С.С. Мирная, Е.А. Пигарова, А.В. Беляева [и др.] // Осте-опороз и остеопатии. - 2010. - № 3. - С. 32-36.

48. Роль фактора роста фибробластов 23 и фактора Klotho в развитии минерально-костных нарушений при хронической болезни почек / А.А. Мелентьева, О.Ю. Барышева, Н.Н. Везикова [и др.] // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2014. - № 3. - С.102-109.

49. Роль фактора роста фибробластов 23-го типа в развитии кардиоваскулярных осложнений и нарушений кальций-фосфорного обмена у пациентов с хронической болезнью почек / А.М. Есаян, А.Н. Нимгирова, И.Г. Каюков, [и др.] // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова - 2015. - Том 22, № 1. - С. 38-42.

50. Рудык, А.В. Роль витамина D в противоинфекционном иммунитете /А.В. Ру-дык // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. -2017. - № 1. - С. 54-57.

51. Смирнов, А.В. Строение и функции костной ткани в норме и при патологии. Сообщение I / А.В. Смирнов, А.Ш. Румянцев // Нефрология. - 2014. - Том 18, № 6. - С. 9-25.

52. Снопов, С.А. Механизмы действия витамина D на иммунную систему / С.А. Снопов // Медицинская иммунология. - 2014. - Том 16, № 6. - С. 499-530.

53. Что нужно знать педиатру о витамине D: новые данные о его роли в организме (часть 1) / И.Н. Захарова, Ю.А. Дмитриева, С.В. Васильева [и др.] // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. - 2014. - Том 93, № 3. - С. 111-117.

54. Шилин, Д.Е. Витамин-гормон D в клинике XXI века: плейотропные эффекты и лабораторная оценка (лекция) / Д.Е. Шилин // Клиническая лабораторная диагностика. - 2010. - № 12. - С. 17-23.

55. Эндокринная функция костной ткани / Т.А. Гребенникова, Ж.Е. Белая, Т.Т. Цориев, [идр.] // Остеопороз и остеопатии. - 2015. - № 1. - С. 28-37.

56. 1,25-dihydroxyvitamin D promotes negative feedback regulation of TLR signaling via targeting microRNA-155-SOCS1 in macrophages / Y. Chen, W. Liu, T. Sun [et al.] // J Immunol. - 2013. - Vol. 190, № 7. - P. 3687-3695.

57. 1,25-dihydroxyvitamin D3 exerts opposing effects to IL-4 on MHC class-II antigen expression, accessory activity, and phagocytosis of human monocytes / H. Xu,

A. Soruri, R.K. Gieseler [et al.] // Scand J Immunol. - 1993. - Vol. 38, № 6. - P. 535-540.

58. 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors in human leukocytes / D.M. Provvedini, C.D. Tsoukas, L.J. Deftos [et al.] // Science. - 1983. - Vol 221, № 4616. - P. 11811183.

59. 1,25-dihydroxyvitamin D3 selectively modulates tolerogenic properties in myeloid but not plasmacytoid dendritic cells / G. Penna, S. Amuchastegui, N. Giarratana [et al.] // J Immunol. - 2007. - Vol. 178, № 1. - P. 145-153.

60. A comparative study on interactions of alpha-aminoisobutyric acid containing antibiotic peptides, trichopolyn I and hypelcin A with phosphatidylcholine bilayers / K. Matsuzaki, T. Shioyama, E. Okamura [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 1991. - № 1070. - P. 419-428.

61. A novel P2X7 receptor activator, the human cathelicidin-derived peptide LL37, induces IL-1ß processing and release / A. Elssner, M. Duncan, M. Gavrilin [et al.] // J. Immunol. - 2004. - Vol. 172. - P. 4987-4994.

62. A comprehensive summary of LL-37, the factotum human cathelicidin peptide / D. Vandamme, B. Landuyt, W. Luyten [et al.] // Cell Immunol. - 2012. - № 280. -P. 22-35.

63. Agier, J. Cathelicidins and defensins regulate mast cell antimicrobial activity / J. Agier, E. Brzezinska-Blaszczyk // PostepyHig Med Dosw (Online). - 2016. - Vol. 70. - P. 618-636.

64. Airway ß-Defensin-1 protein is elevated in COPD and severe asthma / K.J. Baines, T.K. Wright, J.L. Simpson [et al.] // Mediators Inflamm. - 2015. -Article ID: 407271.

65. An update on the screening, diagnosis, management, and treatment of vitamin D deficiency in individuals with cystic fibrosis: evidence-based recommendations from the cystic fibrosis foundation / V. Tangpricha, A. Kelly, A. Stephenson [et al.] // Clin Endocrinol Metab. - 2012. - Vol. 97, № 4. - P. 1082-1093.

66. Antimicrobial activity of innate immune molecules against Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis and nontypeable Haemophilus influenza / H.Y. Lee, A. Andalibi, P. Webster [et al.] // BMC Infect Dis. - 2004. - № 4. - P.12-24.

67. Association between AIDS disease progression rates and the Fok-I polymorphism of the VDR gene in a cohort of HIV-1 seropositive patients / G. Nieto, Y. Barber, M.C. Rubio [et al.] // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2004. - Vol.89. - P. 199-207.

68. Association between vitamin D and development of otitis media: A PRISMA-compliant meta-analysis and systematic review / H.B. Li, X.H. Tai, Y.H. Sang [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2016. - Vol. 95, № 40. - P. e4739.

69. Association between vitamin D, antimicrobial peptides and urinary tract infection in infants and young children / V. Georgieva, W. Kamolvit, M. Herthelius [et al.] // Acta Paediatr. - 2019. - Vol. 108, № 3. - P. 551-556.

70. Association of vitamin D deficiency with hepatitis B virus-related liver diseases / N.X. Hoan, N. Khuyen, M.T. Binh [et al.] // BMC Infect Dis.- 2016. - Vol. 16. -P.507-514.

71. Associations of maternal vitamin D, PTH and calcium with hypertensive disorders of pregnancy and associated adverse perinatal outcomes: Findings from the Born in Bradford cohort study / G. Santorelli, D. Whitelaw, D. Farrar [et al.] // Sci Rep. - 2019. - Vol. 9, № 1. - P. 1205.

72. Babolewska, E. Human-derived cathelicidin LL-37 directly activates mast cells to proinflammatory mediator synthesis and migratory response / E. Babolewska, E. Brzezinska-Blaszczyk // Cell Immunol. - 2015. - Vol. 293. - P. 67-73.

73. Baumann, G. A molecular model of membrane excitability / G. Baumann, P. Mueller // J. Supramol. Struct. - 1974. - № 2. - P. 538-557.

74. Benjamin, Z. L. Parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein analogs in osteoporosis therapy / Z.L. Benjamin // Curr Osteoporos Rep. - 2017. -Vol. 15, № 2. - P. 110-119.

75. Berry, D.J. Vitamin D status has a linear association with seasonal infections and lung function in British adult / D.J. Berry // Br J Nutr. - 2011. - Vol. 106, № 9. -P. 1433-1440.

76. Beta-defensin-2 and beta-defensin-3 reduce intestinal damage caused by Salmonella typhimurium modulating the expression of cytokines and enhancing the probi-otic activity of Enterococcus faecium / A. Fusco, V. Savio, M. Cammarota [et al.] // J Immunol Res. - 2017. - Article ID 6976935.

77. Bhutta, Z.A. Vitamin D reduces respiratory tract infections frequency / Z.A. Bhutta // J Pediatr. - 2017. - № 186. - P. 209-212.

78. Bitetto, D. Vitamin D supplementation improves response to antiviral treatment for recurrent hepatitis C / D. Bitetto, C. Fabris // Transpl. Int. - 2011. - Vol. 24, № 1.

- P. 43-50.

79. Bivona, G. The immunological implication of the new vitamin D metabolism / G. Bivona, L. Agnello, M. Ciaccio // Cent Eur J Immunol. - 2018. - Vol. 43, № 3. -P. 331-334.

80. Bollerslev, J. Parathyroid hormone independent hypercalcemia in adults / J. Bollerslev, M. Pretorius, A. Heck // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. - 2018.

- Vol. 32, № 5. - P. 621-638.

81. Bone mineralization defects and vitamin D deficiency: histomorphometric analysis of iliac crest bone biopsiesand circulating 25-hydroxyvitamin D in 675 patients / M. Priemel, C. von Domarus, T.O. Klatte [et al.] // J Bone Miner Res. - 2010. -Vol. 25, № 2. - P. 305-312.

82. Bove-Fenderson, E. Hypocalcemic disorders / E. Bove-Fenderson, M. Mannstadt // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. - 2018. - Vol. 32, № 5. - P. 639-656.

83. Boyce, B.F. Biology of RANK, RANKL, and osteoprotegerin / B.F. Boyce, L. Xing // Arthritis Res Ther. - 2007. - Vol. 9, № 1. -S1-S7.

84. Brockman-Schneider, R. Effects of vitamin D on airway epithelial cell morphology and rhinovirus replication / R. Brockman-Schneider, R. Pickles, J. Gern // PLoS ONE. - 2014. - № 9. - P. e86755.

85. Cacho, N.T. Innate immunity and breast milk / N.T. Cacho, R.M. Lawrence // Front Immunol. - 2017. - Vol. 8. - P. 584.

86. Calcitriol and doxercalciferol are equivalent in controlling bone turnover, suppressing parathyroid hormone, and increasing fibroblast growth factor-23 in sec-

ondary hyperparathyroidism / P.K. Wesseling, R.C. Pereira, S. Sahney [et al.] // Kidney Int. - 2011. - № 79 (1). - P. 112-119.

87. Carbohydrate-binding molecules inhibit viral fusion and entry by crosslinking membrane glycoproteins / E. Leikina, H. Delanoe-Ayari, K. Melikov [et al.] // Nat. Immunol. - 2005. - Vol. 6, № 10. - P. 995-1001.

88. Carlberg, C. Nutrigenomics of vitamin D / C. Carlberg // Nutrients. - 2019. - Vol. 11, № 3. - pii: E676.

89. Cassetta, L. Macrophage polarization in health and disease / L. Cassetta, E. Cassol, G. Poli// Sci World J. - 2011. - № 11. - P. 2391-2402.

90. Cathelicidins: microbicidal activity, mechanisms of action, and roles in innate immunity / B. Ramanathan, E.G. Davis, C.R. Ross [et al.]// Microbes Infect. - 2002. - Vol. 4. - P. 361-372.

91. Changes in fibroblast growth factor 23 during treatment of secondary hyperparathyroidism with alfacalcidol or paricalcitol / D. Hansen, K. Rasmussen, S.M. Pedersen [et al.] // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2012. - № 27 (6). - P. 2263-2269.

92. Chieosilapatham, P. Current insights into the role of human ß-defensins in atopic dermatitis / P. Chieosilapatham, H. Ogawa, F. Niyonsaba // Clin Exp Immunol. -2017. - Vol. 190, № 2. - P.155-166.

93. Clinical impact of vitamin D treatment in cystic fibrosis: a pilot randomized, controlled trial / T. Pincikova, D. Paquin-Proulx, J.K. Sandberg [et al.] // European Journal of Clinical Nutrition. - 2017. - Vol. 71. - P. 203-205.

94. Controversy in clinical endocrinology: guidelines for preventing and treating vitamin D deficiency and insufficiency revisited / M.F. Holick, N.C. Binkley, H.A. Bischoff-Ferrari [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2012. -Vol. 97. - P. 11531158.

95. Cord blood vitamin D deficiency is associated with respiratory syncytial virus bronchiolitis / M.E. Belderbos, M.L. Houben, B. Wilbrink [et al.] // Pediatrics. -2011. - № 127. - P. 1513-1520.

96. Cord-blood 25-hydroxyvitamin D levels and risk of respiratory infection, wheezing, and asthma / C.A. Camargo, T. Ingham, K. Wickens [et al.]// Pediatrics. -2011. - № 127. - P. 180-187.

97. Cutting edge: 1,25-dihydroxyvitamin D3 is a direct inducer of antimicrobial peptide gene expression / T.T. Wang, F.P. Nestel, V. Bourdeau [et al.] // J Immunol.-2004. - Vol.173, № 5. - P. 2909-2012. 123

98. de Castro Kroner, J. Vitamin D every day to keep the infection away? / J. de Castro Kroner, A. Sommer, M. Fabri // Nutrients. - 2015. - Vol. 7, № 6. - P. 4170-4188.

99. Defective control of vitamin D receptor-mediated epithelial STAT1 signaling predisposes to severe respiratory syncytial virus bronchiolitis / A. Stoppelenburg, J. von Hegedus, R. Huis In't Veld [et al.] // J. Pathol. - 2014. - Vol. 232, № 1. - P. 57-64.

100. Dimitrov, V. Vitamin D signaling in intestinal innate immunity and homeostasis / V. Dimitrov, John H. White // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2017. -Vol. 453. - P. 68-78.

101. Dretakis, K. The role of parathyroid hormone (PTH) and vitamin Din falls and hip fracture type / K. Dretakis, V.G. Igoumenou // Aging Clin Exp Res. - 2019. - Vol. 31. - P. 1-7.

102. Eckard, A. R. Short communication: high prevalence of vitamin D deficiency in HIV-infected and HIV-uninfected pregnant women / A.R. Eckard, T. Leong, A. Avery // AIDS Research and Human Retroviruses. - 2013. - Vol. 29, № 9. - P. 1224-1228.

103. Effects of vitamin D on the peripheral adaptive immune system: a review / E. Peelen, M. Thewissen, J. Smolders [et al.] // Autoimmun. Rev. - 2011. - Vol. 10, № 12. - P. 733-743.

104. Ehrenstein, G. Electrically gated ionic channels in lipid bilayers / G.Ehrenstein, H.Lecar // Q. Rev. Biophys. - 1977. - № 10. - P. 1-34.

105. Endogenous FGF-2 is critically important in PTH anabolic effects on bone / M.G. Sabbieti, D. Agas, L. Xiao [et al.] // J Cell Physiol. - 2009. - Vol. 219, № 1. - P. 143-151.

106. Epidemic influenza and vitamin D / J.J. Cannell, R. Vieth, J.C. Umhau [et al.] // Epidemiol Infect. - 2006. - Vol. 134. - P. 1129-1140.

107. Epidemiology and diagnosis of hypoparathyroidism / B.L. Clarke, E.M. Brown, M.T. Collins [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2016. - Vol. 101, № 6. - P. 2284-2299.

108. Evaluation of nasal fluid P-defensin 2 levels in children with allergic rhinitis / F. Dilek, O. Emin, B. Gültepe [et al.] // Turk Pediatri Ars. - 2017. - Vol. 52, № 2. -P. 79-84. 143

109. Fibroblast growth factor 23 reduces expression of type Ila Na+/Pico_ transporter by signaling through a receptor functionally distinct from the known FGFR sin opossum kidney cells / X. Yan, H. Yokote, X. Jing [et al.] // Genesto Cells. - 2005.

- № 10 (5). - P. 489-502.

110. Francis, R. Vitamin D and bone health: a practical clinical guideline for patient management / R. Francis, T. Aspray, W. Fraser // The National Osteoporosis Society. - 2013. - 28p.

111. Fukumoto, S. Bone as an endocrine organ / S. Fukumoto, T.J. Martin //Trends Endocrinol Metab. - 2009. - Vol. 20, № 5. - P. 230-236.

112. Ginde, A.A. Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the Third National Health and Nutrition Examination Survey / A.A. Ginde, H.M. Mansbach, C.A. Camargo // Arch. Intern. Med. - 2009.

- № 169. - P. 384-390.

113. Global consensus recommendations on prevention and management of nutritional rickets / C.F. Munns, N. Shaw, M. Kiely [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab.-2016. - Vol. 101, №2. - P. 394-415.

114. Grant, W.B. Variations in vitamin D production could possibly explain the seasonality of childhood respiratory infections in Hawaii / W.B. Grant // Pediatr Infect Dis J. - 2008. - Vol. 27. - P. 853-853.

115. Gubatan, J. Vitamin D in inflammatory bowel disease: more than just a supplement / J. Gubatan, A.C. Moss // Curr Opin Gastroenterol. - 2018. - Vol. 34, № 4. - P. 217-225.

116. hBD-1: a novel beta-defensin from human plasma / K.W. Bensch, M. Raida, H.J. Magert [et al.] // FEBS Lett. - 1995. - Vol. 368, № 2. - P. 331-335.

117. Healthy elderly Frenchwomen living at home have secondary hyperparathyroidism and high bone turnover in winter. EPIDOS Study Group / M.C. Chapuy, A.M. Schott, P. Garnero [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 1996. - Vol. 81, № 3. - P. 1129-1133.

118. Higher serum 25(OH)D concentration is associated with lower risk of chronic otitis media with effusion: a case-control study / R.E. Walker, J. Bartley, C.A. Jr. Camargo [et al.] // Acta Paediatr. - 2017. Vol. 106, №9. - P. 1487-1492.

119. Holick, M.F. The D-bat able parathyroid hormone plateau / M.F. Holick // Am JMed. - 2011. - Vol.124, № 12. - P.1095-1096.

120. Holick, M.F. Variations in 25-hydroxyvitamin D assay results / M.F. Holick// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90, № 5. - P. 210.

121. Holick, M.F. Vitamin D Update 2015: What we need to know about its health benefits and potential for toxicity? / M.F. Holick // Standardy Medyczne pediatria. -2015. - Vol. 12, № 5. - P. 759-763.

122. Holick, M.F. VitaminD: extraskeletal health / M.F. Holick // Rheum. Dis. Clin. NorthAm. - 2012. - Vol. 5. - P. 95-105.

123. Human alpha- and beta-defensins block multiple steps in herpes simplex virus infection / E. Hazrati, B. Galen, W. Lu [et al.] // J Immunol. - 2006. - Vol. 177, № 12. - P. 8658-8666.

124. Human antimicrobial peptides LL-37 and human beta-defensin-2reduce viral replication in keratinocytes infected with varicella zoster virus / L.R. Crack, L. Jones, G.N. Malavige [et al.] // Clin. Exp. Dermatol. - 2012. - Vol. 37, № 5. - P. 534543.

125. Human beta-defensins 2 and -3 cointernalize with human immunodeficiency virus via heparan sulfate proteoglycans and reduce infectivity of intracellular virions in tonsil epithelial cells / R. Herrera, M. Morris, K. Rosbe [et al.] // Virology. - 2016. - № 487. - P. 172-187.

126. Human cathelicidin LL-37 is a chemoattractant for eosinophils and neutrophils that

acts via formyl-peptide receptors / G.S. Tjabringa, D.K. Ninaber, J.W. Drijfhout [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2006. - Vol. 140. - P. 103-112.

127. Human defensins activate monocyte-derived dendritic cells, promote the production of proinflammatory cytokines, and up-regulate the surface expression of CD91 / P. Presicce, S. Giannelli, A. Taddeo [et al.] // J Leukoc Biol. - 2009. - Vol. 86. -P. 941-948.

128. Human epithelial ß-defensins 2 and 3 inhibit HIV-1 replication / M.E. Quinones-Mateu, M.M. Lederman, Z. Feng [et al.] // AIDS. - 2003. - № 17. - P. 39-48.

129. Human T lymphocytes are direct targets of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the immune system / F. Baeke, H. Korf, L. Overbergh [et al.] // J Steroid Biochem Mol Biol. -2010. - Vol. 121. - P. 221-227.

130. Human ß-defensin 2 and 3 and their mouse orthologs induce chemotaxis through interaction with CCR2 / J. Rohrl, D. Yang, J.J. Oppenheim [et al.] // J. Immunol. -2010. - № 184. - P. 6688-6694.

131. Human ß-defensin 3 increases the TLR9-dependent response to bacterial DNA / S.L. McGlasson, F. Semple, H. MacPherson [et al.] // Eur J Immunol. - 2017. -Vol. 47, № 4. - P. 658-664.

132. Human ß-defensin-2 as a marker for disease severity and skin barrier properties in atopic dermatitis / M.L. Clausen, J.M. Jungersted, P.S. Andersen [et al.] // Br J Dermatol. - 2013. - Vol. 169, № 3. - P. 587-593.

133. Hypoparathyroidism in the adult: epidemiology, diagnosis, pathophysiology, target-organ involvement, treatment, and challenges for future research / J.P. Bilezikian, A. Khan, J.T. Jr. Potts [et al.] // J BoneMiner Res. - 2011. - Vol. 26, № 10. - P. 2317-2337.

134. Identification of multiple novel epididymis-specific beta-defensin isoforms in humans and mice / Y. Yamaguchi, T. Nagase, R. Makita [et al.] // J Immunol. - 2002. - Vol. 169, № 5. - P. 2516-2523.

135. Impact of vitamin D administration on immunogenicity of trivalent inactivated influenza vaccine in previously unvaccinated children / N. Principi, P. Marchision, L. Terranova [et al.] // Hum. VaccinImmunother. - 2013. - Vol. 9. - P. 969-974.

136. Impact of vitamin D on immune function: lessons learned from genome-wide analysis / R.F. Chun, P.T. Liu, R.L. Modlin [et al.] // Front Physiol. - 2014. - Vol. 21, № 5. - P. 151.

137. Insulin receptor substrate-1 is reguired for bone anabolic function of parathyroid hormone in mice / M. Yamaguchi, N. Ogata, Y. Shinoda [et al.] // Endocrinology.

- 2005. - Vol. 146, № 6. - P. 2620-2628.

138. Investigational parathyroid hormone receptor analogs for the treatment of osteoporosis / S.A. Polyzos, P. Makras, Z. Efstathiadou [et al.] // Expert OpinInvestig Drugs. - 2015. - Vol. 24, № 2. - P. 145-157.

139. IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults / B. Dawson-Hughes, A. Mithal, J.P. Bonjour [et al.] // Osteoporos. Int. - 2010. - Vol 21, № 7.

- P. 1151-1154.

140. Jacquillet, G. Physiological regulation of phosphate by vitamin D, parathyroid hormone (PTH) and phosphate (Pi) / G. Jacquillet, R.J. Unwin // Pflugers Arch. 2019. - Vol. 471, № 1. - P. 83-98.

141. Johnson, J.A. Renal and intestinal calcium transport: roles of vitamin D and vitamin D-dependent calcium binding proteins / J.A. Johnson, R.R. Kumar // Semin Nephrol. - 1994. - Vol. 14, № 2. - P. 119-128.

142. Karatekin, G. Association of subclinical vitamin D deficiency in newborns with acute lower respiratory infection and their mothers / G. Karatekin // Eur J Clin Nutr. - 2009. - Vol. 63, № 4. - Vol. 473-477.

143. Khundmiri, S.J. PTH and vitamin D / S.J. Khundmiri, R.D. Murray, E. Lederer // Compr Physiol. - 2016. - Vol. 6, № 2. - P. 561-601.

144. Kilicarslan, A.The role of vitamin D deficiency in parathyroid hormone levels / A. Kilicarslan, A.C. Aslan, G. Gezgen [et al.] // Turk. J. Med. Sci. - 2013. - Vol 43, № 3. - P. 368-372.

145. Kissa, M. The role of lipid-activated nuclear receptors in shaping macrophage and dendritic cell function: from physiology to pathology / M. Kissa, Z. Czimmerer, L. Nagy // J Allergy Clin Immunol. - 2013. - Vol. 132, № 2. - P. 264-286.

146. Linzmeier, R.M. Human defensin gene copy number polymorphisms: comprehen-

sive analysis of independent variation in alpha- and beta-defensin regions at 8p22-p23 / R.M. Linzmeier, T. Ganz // Genomics. - 2005. - Vol. 86, № 4. - P. 423-430.

147. Lockau, L. Vitamin D's role in health and disease: How does the present inform our understanding of the past? / L. Lockau, S.A. Atkinson // Int J Paleopathol. -2018. - № 23. - P. 6-14.

148. Looker, A.C. Serum25-hydroxyvitamin D and hip fracture risk in older U.S. white adults / A.C. Looker, M.E. Mussolino// J Bone Miner Res. - 2011. - № 23. - P. 143-150.

149. Low serum 25-hydroxyvitamin D level and risk of urinary tract infection in infants / J. Yang, G. Chen, D. Wang [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2016. - Vol. 95, № 27. - P. e4137.

150. Makishima, M. Rickets/Osteomalacia. The function and mechanism of vitamin D action / M. Makishima // Clin Calcium. - 2018. - Vol. 28, № 10. - P. 13191326.

151. Manolagas, S.C. Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis / S.C. Manolagas // Endocr Rev. - 2000. - Vol. 21, № 2. - P. 115-137.

152. Marcinkiewicz, M. The role of antimicrobial peptides in chronic inflammatory skin diseases / M. Marcinkiewicz, S. Majewski // Postepy Dermatol Alergol. - 2016. -Vol. 33, № 1. - P. 6-12.

153. Mediators of innate immunity that target immature, but not mature, dendritic cells induce antitumor immunity when genetically fused with nonimmunogenic tumor antigens / A. Biragyn, M. Surenhu, D. Yang [et al.] // J. Immunol. - 2001. - Vol. 167. - P. 6644-6653.

154. Mehta, S. Vitamin D status of HIV-infected women and its association with HIV disease progression, anemia, and mortality / S. Mehta, E. Giovannucci, F.M. Mu-gusi // PLoS ONE. - 2010. - Vol. 5, № 1. - P.e8770.

155. Mellis, C. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections / C. Mellis // J Paediatr Child Health. - 2017. - Vol. 53, № 7. - P. 723.

156. Miraglia Del Giudice, M. Vitamin D: immunomodulatory aspects / M. Miraglia Del Giudice, C. Indolfi, C. Strisciuglio // J Clin Gastroenterol. - 2018. - № 52 (1). - P. 86-88.

157. Monocyte-derived cells express CYP27A1 and convert vitamin D3 into its active metabolite / E. Gottfried, M. Rehli, J. Hahn [et al.] // BiochemBiophys Res Commun. - 2006. - № 349. - P. 209-213.

158. Nasal levels of antimicrobial peptides in allergic asthma patients and healthy controls: differences and effect of a short 1,25 (OH)2 vitamin D3 treatment / W. Thijs, K. Janssen,A.M. Schadewijk [et al.] //PLoS One. - 2015. - Vol. 10, №11. - P. e0140986.

159. Neve, A. Immunomodulatory effects of vitamin D in peripheral blood monocyte-derived macrophages from patients with rheumatoid arthritis / A. Neve, A. Cor-rado, F.P. Cantatore // Clin Exp Med. - 2014. - Vol. 14, № 3. - P. 275-283.

160. Niyonsaba, F. The role of human ß-defensins in allergic diseases / F. Niyonsaba, C. Kiatsurayanon, H. Ogawa // Clin Exp Allergy. - 2016. - Vol. 46, № 12. - P. 1522-1530.

161. Nnoaham, K.E. Low serum vitamin D levels and tuberculosis: a systematic review and meta-analysis / K.E. Nnoaham, A. Clarke // Int. J. Epidemiol. - 2008. - Vol. 37, № 1. - P. 113-119.

162. Nurminen, V. Primary vitamin D target genes of human monocytes / V. Nurminen, S. Seuter, C. Carlberg // Front Physiol. - 2019. - № 10. - P. 194.

163. Nutritional modulation of immune function: analysis of evidence, mechanisms, and clinical relevance / D. Wu, E.D. Lewis, M. Pae [et al.] // Front Immunol. -2019. - Vol. 9. - P. 3160.

164. Overexpression of porcine beta-defensin 2 enhances resistance to Actinobacillus pleuropneumoniae infection in pigs / X. Yang, Y.T. Cheng, M.F. Tan [et al.] // Infect Immun. - 2015. - Vol. 83, № 7. - P. 2836-2843.

165. Parveen, B. Biomarkers of osteoporosis: an update / B. Parveen, A. Parveen, D. Vohora // Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. - 2019. - Vol. 19. - P. 1.

166. Pasupuleti, M. Antimicrobial peptides: key components of the innate immune sys-

tem / M. Pasupuleti, A. Schmidtchen, M. Malmsten // Crit. Rev. Biotechnol. -2012. - Vol. 32, №2. - P. 143-171.

167. Phenobarbital suppresses vitamin D3 25-hydroxylase expression: a potential new mechanism for drug-induced osteomalacia / F. Hosseinpour, M. Ellfolk, M. Norlin, K. Wikvall [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. -2007. - Vol. 357, № 3. - P. 603-607.

168. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and fracture risk in a community-based cohort of elderly men in Sweden / H. Melhus, G. Snellman, R. Gedeborg [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2010. - №95. - P. 2637-2645.

169. Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe - recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency / P. Pludowski, E. Kar-czmarewicz, M. Bayer [et al.] // Endokrynol. Pol.- 2013. - Vol. 64, №4. - P. 319327.

170. Quarles, L.D. Endocrine functions of bone in mineral metabolism regulation / L.D. Quarles // J Clin Invest. - 2008. -Vol. 118, № 12. - P. 3820-3828.

171. Randomized trial of vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza A in schoolchildren / M. Urashima, T. Segawa, M. Okazaki [et al.] // Am J Clin Nutr. -2010. - Vol. 91. - P. 1255-1260.

172. Rashid, R. Focal targeting of the bacterial envelope by antimicrobial peptides / R. Rashid, M. Veleba, K.A. Kline // Front. Cell Dev. Biol. - 2016. - Vol. 4. - P.55.

173. Relationship between serum parathyroid hormone, vitamin D sufficiency, age, and calcium intake / S. Adami, O. Viapiana, D. Gatti [et al.] // Bone. - 2008. -№ 42 (2). - P. 267-270.

174. Relationship between vitamin D, parathyroid hormone, and bone health / A.J. Sai, R.W. Walters, X. Fang [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2011. - Vol. 96, № 3. - P.436-446.

175. Role of human beta-defensin-2 during tumor necrosis factor-alpha/NF-kappa B-mediated innate antiviral response against human respiratory syncytial virus / S.

Kota, A. Sabbah, T.H. Chang [et al.] // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283, № 33. -P. 22417-22429.

176. Role of IGF-I on PTH effects on bone / G. Lombardi, C. Di Somma, L. Vuolo [et al.] // J Endocrinol Invest. - 2010. - Vol. 33, № 7. - P. 22-26.

177. Roth, D.E. Vitamin D status and acute lower respiratory infection in early childhood in Sylhet, Bangladesh / D.E. Roth // Acta Paediatr. - 2010. - Vol. 99, № 3. -P. 389-393.

178. Sassi, F. Vitamin D: nutrient, hormone, and immunomodulator / F. Sassi, C. Tamone, P. D'Amelio // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, № 11. - pii: E1656.

179. Seasonal variations of 25-OHvitamin Dserum levels are associated with clinical disease activity in multiple sclerosis patients / C. Hartl, V. Obermeier, L.A. Gerdes [et al.] // J Neurol Sci.- 2017. - Vol. 375. - P. 160-164.

180. Serum 25-hydroxyvitamin d and the incidence of acute viral respiratory tract infections in healthy adults / J.R. Sabetta, P. DePetrillo, R.J. Cipriani [et al.] // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, № 6. - P.e11088.

181. Shoback, D. Clinical practice. Hypoparathyroidism / D. Shoback // N Engl J Med. - 2008. - Vol. 359, № 4. - P. 391-403.

182. Significant association between statin-associated myalgia and vitamin D deficiency among treated HIV-infected patients / L. Calza, E. Magistrelli, V. Colangeli [et al.] // AIDS.- 2017. - Vol. 31, № 5. - P. 681-688. 246

183. Skrobot, A. Immunomodulatory role of vitamin D: a review / A. Skrobot, U. Dem-kow, M. Wachowska // Adv Exp Med Biol. - 2018. - № 1108. - P. 13-23.

184. Status of cathelicidin LL-37, cytokine TNF, and vitamin D in patients with pulmonary tuberculosis / K. Majewski, J. Agier,E. Kozlowska [et al.] // J Biol RegulHo-meost Agents.- 2018. - Vol. 32, № 2. - P .321-325.

185. Status of vitamin D and parathyroid hormone in patients scheduled to undergo orthopedic fracture management: a case-control study / Z.H. Shaan, S. Ahmad, L.Z. Jilani [et al.] // Indian J Orthop. - 2019. - Vol. 53, № 1. - P. 183-189.

186. Streptococcus pneumoniae induces human ß-defensin-2 and -3 in human lung epithelium / S. Scharf, J. Zahlten, K. Szymanski, S. Hippenstiel [et al.] // Exp Lung Res. - 2012. Vol. 38, № 2. - P. 100-110.

187. Suppression of Wnt signaling by Dkk1 attenuates PTH-mediated stromal cell response and new bone formation / J. Guo, M. Liu, D. Yang [et al.] // Cell Metab. -2010. - Vol. 11, № 2. - P. 161-171.

188. Susceptibility of Streptococcus mutans and Actinobacillus actinomycetem comi-tans to bactericidal activity of human beta-defensin 3 in biological fluids / G. Mai-setta, G. Batoni, S. Esin [et al.] // Antimicrob Agents Chemother. - 2005. - Vol. 49, № 3. - P. 1245-1248.

189. The effect of vitamin D deficiency on eradication rates of Helicobacter pyloriinfec-tion / M.S. Shahawy, M.H. Hemida, I. Metwaly [et al.] // JGH Open. - 2018. -Vol. 2, № 6. - P. 270-275.

190. The interplay between vitamin Dand viral infections / M. Teymoori-Rad, F. Shokri, V. Salimi [et al.] // Rev Med Virol. - 2019. - Vol. 29, № 2. - P. e2032.

191. The mechanism of human ß-defensin 3 in MRSA-induced infection of implant drug-resistant bacteria biofilm in the mouse tibial bone marrow / C. Zhu, N.R. Bao, S. Chen [et al.] // Exp Ther Med. - 2017. - Vol. 13, № 4. - P. 1347-1352.

192. The synthetic human beta-defensin-3 C15 peptide exhibits antimicrobial activity against Streptococcus mutans, both alone and in combination with dental disinfectants / K.B. Ahn, A.R. Kim, K.Y. Kum [et al.] // J Microbiol. - 2017. -Vol. 55, №10. - P. 830-836.

193. The use in clinical practice of parathyroid hormone normative values established in vitamin D-sufficient subjects / J. Souberbielle, E. Lawson-Body, B. Hammadi [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 3501-3504.

194. Toll-like receptor 4-dependent activation of dendritic cells by beta-defensin 2 / A. Biragyn, P.A. Ruffini, C.A. Leifer [et al.] // Science. - 2002. - Vol. 298, № 5595. - P. 1025-1029.

195. Towards the application of human defensins as antivirals / M.S. Park, J.I. Kim, I. Lee [et al.] // Biomol Ther (Seoul). - 2018. - Vol. 26. - P. 242-254.

196. Utilization of plant-derived recombinant human ß-defensins (hBD-1 and hBD-2) for averting salmonellosis / S. Patro, S. Maiti, S.K. Panda [et al.] // Transgenic Res. - 2015. - Vol. 24, № 2. - P. 353-364.

197. Vitamin D accelerates resolution of inflammatory responses during tuberculosis treatment / A.K. Coussens, R.J. Wilkinson, Y. Hanifa [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2012. - Vol. 109, № 38. - P. 15449-15454.

198. Vitamin D and respiratory tract infections: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / P. Bergman, A.U. Lindh, L. Björkhem-Bergman [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. - P. e65835.

199. Vitamin D cut off point in relation to parathyroid hormone: a population based study in Riyadh city, Saudi Arabia / A.M. AlQuaiz, M. Mujammami, A. Kazi [et al.] // Arch Osteoporos. - 2019. - Vol.14, № 1. - P. 22.

200. Vitamin D deficiency in patients with tuberculosis / R. Iftikhar, S.M. Kamran, A. Qadir [et al.] // J. Coll. Physicians Surg. Pak. - 2013. - Vol. 23, №10. - P. 780783.

201. Vitamin D deficiency is a risk factor for infections in patients affected by HCV-related liver cirrhosis / A.R. Buonomo, E. Zappulo, R. Scotto [et al.] // Int J Infect Dis. - 2017. - Vol. 63. - P. 23-29.

202. Vitamin D deficiency is associated with an increased autoimmune response in healthy individuals and in patients with systemic lupus erythematosus / L.L. Rit-terhouse, S.R. Crowe, T.B. Niewold [et al.] //Ann Rheum Dis. - 2011. - Vol. 70, № 9. - P. 1569-1574.

203. Vitamin D is required for IFN-y-mediated antimicrobial activity of human macrophages / M. Fabri, S. Stenger, D.-M. Shin [et al.] // Sci Transl Med. - 2011. - Vol. 3, №104. - P.102-104.

204. Vitamin D levels in a large Mediterranean cohort: reconsidering normal cut-off values / M. Katrinaki, M. Kampa, A. Margioris [et al.] // Hormones (Athens). -2016. - Vol. 15. - P.205-223.

205. Vitamin D status in a rural postmenopausal female population / J.M. Lappe, K.M. Davies, D. Travers-Gustafson [et al.] // J Am Coll Nutr. - 2006. - № 25. - P. 395402.

206. Vitamin D supplementation for treatment and prevention of pneumonia in under-five children: a randomized double-blind placebo-controlled trial / P. Gupta, P. Dewan, D. Shah [et al.] // Indian Pediatr. - 2016. - Vol. 53, № 11. - P. 967-976.

207. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: individual participant data meta-analysis / A.R. Martineau, D.A. Jolliffe, L. Greenberg [et al.] // Health Technol Assess. - 2019. - Vol. 23, № 2. - P. 1-44.

208. Vitamin D in autoimmunity: molecular mechanisms and therapeutic potential / W. Dankers, E.M. Colin, J.P. van Hamburg [et al.] // Front Immunol. - 2017. - Vol. 20, № 7. - P. 697-723.

209. Vitamin D3 induces tolerance in human dendritic cells by activation of intracellu-lar metabolic pathways / G.B. Ferreira, A.S. Vanherwegen, G. Eelen [et al.] // Cell Rep. - 2015. - Vol. 10. - P. 711-725.

210. Vitamin D3 supplementation alleviates rotavirus infection in pigs and IPEC-J2 cells via regulating the autophagy signaling pathway / G. Tian, X. Liang, D.Chen [et al.] // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2016. - Vol. 163. - P. 157-163.

211. Vitamin D3 targets epidermal and dermal dendritic cells for induction of distinct regulatory T cells / A.M. van der Aar, D.S. Sibiryak, G. Bakdash [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2011. - Vol. 127, № 6. - P. 1532-1540.

212. Vitamin D3supplementation in HIV infection: effectiveness and associations with antiretroviral therapy / L. Coelho, S.W. Cardoso, P.M. Luz [et al.] // Nutr J. -2015. - № 14. - P. 81.

213. Vitamin D-binding protein controls T cell responses to vitamin D / M. Kongsbak, M.R. von Essen, T.B. Levring [et al.]//BMC Immunol. - 2014. - Vol. 15, № 1. - P. 35-47.

214. Vitamin D-deficient mice have more invasive urinary tract infection / O. Hertting, P. Lüthje, D. Sullivan [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 7. - P. e0180810.

215. Vitamin-D deficiency impairs CD4+T-cell count recovery rate in HIV-positive adults on highly active antiretroviral therapy: A longitudinal study / A.E. Ezeama-ma, D. Guwatudde, M. Wang [et al.] // Clin Nutr. - 2016. - Vol. 35, № 5. -P.1110-1117.

216. Wasserman, R.H. On the molecular mechanism of intestinal calcium transport / R.H. Wasserman, C.S. Fullmer // Adv Exp Med Biol. - 1989. - Vol. 249. - P. 4565.

217. Wayse, V. Association of subclinical vitamin D deficiency with severe acute lower respiratory infection in Indian children under 5 y / V. Wayse // Eur J Clin Nutr. -2004. - Vol. 58, № 4. - P. 563-567.

218. Weekly cholecalciferol supplementation results in significant reductions in infection risk among the vitamin D deficient: results from the CIPRIS pilot RCT / S. Simpson, I. van der Mei, N. Stewart [et al.] // BMC Nutr. - 2015. - Vol. 1. - P. 7.

219. Wein, M.N. Parathyroid hormonesignalingin osteocytes / M.N. Wein // JBMR Plus. - 2017. - Vol. 2, № 1. - P. 22-30.

220. Williams, C.J.B. On the use and administration of cod-liver oil in pulmonary consumption / C.J.B. Williams // London J Med. - 1849. - Vol. 1. - P.1-18.

221. Winter lupus flares are associated with low vitamin D levels in a retrospective longitudinal study of Italian adult patients / F. Dall'Ara, L. Andreoli, N. Piva [et al.] // Clin Exp Rheumatol.- 2015. - Vol. 33, № 2. - P. 153-158.

222. Witkowska, D. Defensins and cathelicidins as natural peptide antibiotics / D. Witkowska // PostepyHig Med Dosw (Online). - 2008. - Vol. 22. - P. 694-707.

223. ß-Defensin 1 plays a role in acute mucosal defense against Candida albicans / J. Tomalka, E. Azodi, H.P. Narra [et al.] // J Immunol. - 2015. - Vol. 194, № 4. - P. 1788-1795.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1

ИНДИВИДУАЛЬНАЯ РЕГИСТРАЦИОННАЯ КАРТА ПАЦИЕНТА №_

ВИЗИТ 1 (День 0)

Дата подписания информированного согласия: ..................................................

Дата заполнения карты: ................................................................................

Ф.И.О ребенка.............................................................................................

Дата рождения................ Возраст............Возрастная группа...............................

ФИО мамы..................................................................................................

Контактный телефон...........................................................................................

Дата пребывания в отделении..............................№ и/б.....................................

Диагноз.....................................................................................................................

Анамнез матери

Наличие хронической соматической патологии:

Наличие хронической гинекологической патологии:

Наличие факторов риска остеопении и остеопороза - нужное подчеркнуть или вписать (низкая масса тела, наследственная предрасположенность, частые предшествующие переломы, европеоидная раса, наличие вредных привычек - курение/алкоголь, недостаточное потребление кальция и витамина Д, длительный (курсовой) или постоянный прием лекарственных препаратов (противосудорожных, глюкокортикостероидов, антифунгальных, холестерамина):

Предыдущие беременности

Возраст на момент зачатия.........

Месяц зачатия..........................

Течение настоящей беременности

1 триместр 2 триместр 3 триместр

Токсикоз

Угроза прерывания

Нефропатия

АД

Анемия

ВУИ

Заболевания

Факторы риска остеопороза/остеопении

Прием лекарственных препаратов

Прием витаминов

Препараты кальция

Диета

Роды (нужное подчеркнуть):

Самостоятельные /оперативные

По счету:_(вписать)

Срочные / преждевременные

Наличие слабости родовой деятельности: ДА / НЕТ Данные о новорожденном ребенке:

Вес..............Рост.............ИМТ............Апгар...................................................

Закричал......................................................................................................

Реанимационные мероприятия...........................................................................

К груди приложен..............................................................................................

Вскармливание в родильном доме.......................................................................

Желтуха: да/нет, появилась.............., исчезла......................................................, терапия..........................................................................................................

Выписан на..........сутки, переведен

Диагноз.....................................

Терапия

Течение периода ранней адаптации:

Вскармливание (нужное подчеркнуть):

1 - свободное

2 - каждые 3 часа

3 - каждые 3,5 часа

4 - каждые 4 часа_

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Грудное молоко режим.....................................

Смесь...................................... причина...................................

Агушакисломолочная

Фруктовый сок (домашний, промышленный)

Фруктовое пюре (домашний, промышленный)

Овощное пюре (домашнее, промышленное)

Каши (домашние, промышленные)

Творог (домашний, промышленный)

Мясное пюре (домашнее, промышленное)

Яйцо

Рыба

0-1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 6-7 7-8 8-9 9-10 1011 1112

Смесь (объем):

Кальций

Витамин Б

Для детей старше года:

укажите возраст перевода ребенка на «общий» стол Характер стула:

Наличие у ребенка аллергических реакций:

Физическое развитие

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Вес

Прибавка в весе

Рост

Окр гол

Окргр

Психомоторное развитие

По возрасту.........Отстает................С задержкой................................................

Держит голову..........Переворачивается на живот..............Переворачивается на спину...........................................................................................................Сидит с

поддержкой......................

Сидит сам...................................

Ползает.....................................

Стоит у опоры................Ходит за руку.....................Ходит сам.....................

Перенесенные заболевания

возраст диагноз длительность терапия

Наличие длительного (курсового) или постоянного приема лекарственных препаратов

(противосудорожных, глюкокортикостероидов, антифунгальных и

др.):.....................................................................................................................

Наблюдение специалистами, диагноз, терапия:

Профилактика рахита:

Генеалогический анамнез:

Посещение ребенком детского сада: ДА / НЕТ (нужное подчеркнуть)

Возраст начала посещения детского сада:_(впишите)

Рост

Вес

Окружность головы

Окружность грудной клетки

Физическое развитие

Нервно-психическое развитие

Общее состояние

Данные объективного осмотра

Наличие возможных признаков рахита при осмотре

Проявления со стороны нервной системы (сроки проявления)

Беспокойство

Пугливость

Нарушения сна

Деомографизм

Проявления со стороны кожи (сроки проявления)

Потливость

Упорная потница

Облысение затылка

Тургор тканей

Состояние мышечного

тонуса

Проявления со стороны костной системы (сроки проявления)

Признаки остеомаляции

Податливость швов

Симптом Лепского

Краниотабес

Изменение конфигурации черепа

Развернутая нижняя апертура грудной клетки

Деформация грудной клетки

Гаррисонова борозда

Деформация позвоночника

Деформация нижних конечностей

Признаки гиперплазии остеоидной ткани

Увеличение лобных, теменных бугров

«Четки» на ребрах

Утолщение эпифизов предплечий, голеней («браслеты»)

Утолщение пальцевых фаланг («нити жемчуга»)

Признаки гипоплазии костной ткани

Большой родничок (размер/сроки закрытия)

Зубная формула

Состояние эмали

Характер кожных покровов:

Тип конституции................................................................

Данные лабораторного обследования

(впишите, если эти данные имеются)

Анализ крови клинический:

Дата Гем. Эр. Лейк п/я с/я Эоз. Лимф. Мон. Тр. Рет. СОЭ

Анализ мочи общий:

Дата Плотн. рН белок Глюк. Эритр. изменен. Лейк. Соли Цилиндры Бактерии и др.

Биохимический анализ крови (впишите, если эти данные имеются)

Дата 25 (ОН) Д3 Кальций общий Фосфор ЩФ