Обеспечение отодоступности с помощью наноразмерных носителей и отопротективный эффект звукового прекондиционирования (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.03, кандидат наук Иванов, Сергей Александрович

• Иванов, Сергей Александрович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Иванов, Сергей Александрович

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Цисплатиновая ототоксичность

1.1.1. Патогенез и патоморфология цисплатиновой ототоксичности

1.1.2. Эпидемиология цисплатиновой ототоксичности

1.1.3. Клиническая картина цисплатиновой ототоксичности

1.1.4. Методы оценки цисплатиновой ототоксичности

1.1.5. Профилактика цисплатиновой ототоксичности

1.2. Феномены пре- и посткондиционирования: защитные физиологические механизмы в аспекте патогенеза и теории лечения ЛОР патологии

1.2.1. Пре- и посткондиционирования как механизмы физиологической защиты макроорганизма

1.2.2. Участие феноменов пре- и посткондиционирования при межпатогенном взаимодействии в условиях коморбизм

1.2.3. Феномены пре- и посткондиционирования в клинической фармакологии и терапии

1.2.4. Эффекты пре- и посткондиционирования в оториноларингологии

1.2.5. Перспективы применения пре- и посткондиционирования в оториноларингологической практике

1.3. Молекулярные механизмы отопротекции при феномене звукового прекондиционирования

1.4. Направленная доставка лекарственных препаратов как способ достижения состояния лекарственной отодоступности

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Диагностические методики 2.1.1. Оценка функционального состояния слухового анализатора

2.1.2. Анализ параметров сердечно-соудистой системы в остром эксперименте

2.1.3. Атомно-абсорбционный анализ

2.1.4. Клинический и биохимический анализ крови

2.1.5. Гистологические исследования

2.2. Модели острого сенсоневрального повреждения слухового анализатора

2.2.1. Ототоксическая (цисплатиновая) травма

2.2.2. Ототоксическая (аминогликозидная) травма

2.2.3. Создание острого акустического воздействия субтравматичной интенсивности

2.3. Характеристика изучаемых кандидатов на роль лекарственных переносчиков к внутреннему уху

2.3.1. Кремнезем

2.3.2. Хитозан

2.4. Расширенные протоколы проводимых экспериментов

2.4.1. Сравнение отопротективного потенциала различных протоколов звукового прекондиционирования

2.4.2. Исследование ото- и нейротоксичности изучаемых нано- и субмикронных частиц кремнезема и хитозана

2.4.3. Исследование острой некохлерной токсичности суспензии из наночастиц соединений кремния и хитозана в условиях однократного внутривенного введения

2.4.4. Исследование хронической некохлеарной токсичности суспензии из наночастиц кремнезема и хитозана в условиях однократного внутривенного введения

2.4.5. Изучение биодеградации кремнезема в экспериментальных условиях in vivo

2.4.6. Исследование способности суспензии из наночастиц хитозана на физиологическом растворе изменять отодоступность

лекарственного препарата с известным отодепрессивным эффектом ГЛАВА 3. СРАВНЕНИЕ ОТОПРОТЕКТИВНОГО ЭФФЕКТА РАЗЛИЧНЫХ ПРОТОКОЛОВ ЗВУКОВОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ОСТРОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ ОРГАННОЙ ТОКСИЧНОСТИ ИЗУЧАЕМЫХ НАНОЧАСТИЦ КРЕМНЕЗЕМА И ХИТОЗАНА

4.1 Исследование ото- и нейротоксических свойств изучаемых соединенй кремния и хитозана

4.1.1 Оценка влияния кремнезема и хитозана на функциональную активность периферического звена слухового анализатора

4.1.2 Оценка влияния кремнезема и хитозана на функциональную активность периферического звена слухового анализатора

4.2. Исследование острой системной токсичности суспензий из нано-и субмикронных частиц соединений кремнезема и хитозана

4.2.1 Влияние на параметры системной гемодинамики

4.2.2 Влияние на параметры электрической активности сердца

4.3. Исследование хронической системной токсичности суспензий из нано-и субмикронных частиц соединений кремнезема и хитозана

4.4. Изучение процесса биодеградации кремнезема в экспериментальных условиях in vivo

4.4.1. Морфологическая картина внутренних органов в условиях парентеральногоприменения кремнезема

ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЕ СПОСОБНОСТИ ХИТОЗАНА ИЗМЕНЯТЬ ОТОДОСТУПНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА С ИЗВЕСТНЫМ ОТОДЕПРЕССИВНЫМ ЭФФЕКТОМ ВЫВОДЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ -

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ -

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ -

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ -

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обеспечение отодоступности с помощью наноразмерных носителей и отопротективный эффект звукового прекондиционирования (экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования.

По статистическим данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2013 году у 5% населения Земли (360 млн. человек, из них 328 млн. взрослых и 32 млн. детей) выявлено социально-значимое нарушение слуха - снижение слухового порога на 40 дБ и более в лучше слышащем ухе. Основной причиной необратимой потери слуха среди взрослого и детского населения является сенсоневральная тугоухость. Так, в Российской Федерации на 100 тыс. населения приходится 459 человек с указанным типом патологии слуха (166677 взрослых и 9686 детей) (ВОЗ, 2010 г.).

Сенсоневральная тугоухость - заболевание, проявляющееся потерей слуха, вызванной поражением структур внутреннего уха (ВУ), преддверно-улиткового нерва или центральных отделов слухового анализатора, локализованных в стволе и слуховой коре головного мозга (Пальчун В.Т. и соавт., 2001). Необратимое повреждение рецепторного отдела слухового анализатора - наиболее частая форма патологии - вызывается широким спектром повреждающих факторов: воздействием шума, пресбиакузисом, генетическими условиями, гемодинамическими нарушениями, черепно-мозговыми травмами, инфекциями, а также ототоксическими воздействиями.

Ототоксичность - это способность определенных веществ при системном или местном введении вызывать функциональные нарушения и/или органические повреждения структур внутреннего уха {Za.va.ndy М.М. е1 а1., 2010). В большинстве случаев ототоксичность является ятрогенией, которой зачастую невозможно избежать либо из-за серьезности прогноза первичной патологии у пациента (онкологическая патология, генетические заболевания легких, туберкулез, менингит, сепсис), либо из-за отсутствия адекватной фармакотерапевтической альтернативы, к примеру, использование нестероидных противовоспалительных

препаратов при полиартрите (Roland P.S. et al., 2004). Наибольшее значение в структуре ятрогенной ототоксичности имеют: платиносо держащие противоопухолевые препараты, аминогликозидные антибиотики, петлевые диуретики, нестероидные противовоспалительные средства, хелаторы железа и другие препараты (Roland P.S. et al., 2004).

Особенность ятрогенной ототоксичности - ее прогнозируемость, а значит, возможность проведения мер профилактики и раннего лечения в острый период до формирования стойкого функционально-значимого дефицита сенсорных и невральных клеточных элементов улитки. В связи с этим сохраняет актуальность поиск способов более совершенного воздействия на ткани улитки, обеспечивающих выживание сенсоневральных элементов улитки в облигатно-повреждающих условиях фармакотерапии основного заболевания (Felix D., Oestreicher Е., 2002).

Неудовлетворительный результат существующей традиционной слухосохраняющей и слухоулучшающей терапии определяется рядом объективных условий, связанных с биологическими особенностями периферического звена слухового анализатора. К ним традиционно относят наличие гемато-лабиринтного барьера (ГЛБ), чрезвычайную чувствительность спирального органа к гипоксии, особенности артериального кровоснабжения внутреннего уха a. labyrinthi, не имеющей анастомотических связей, отсутствие способности к клеточной регенерации у неделящейся высокоспециализированной клеточной популяции и, наконец, отсутствие возможности компенсаторной пластичности в популяции волоскового нейроэпителия по причине уникальной индивидуальности характера выполнения рецепторной функции.

Решение данной проблемы в настоящее время в основном ограничено рамками экпериментальных исследований. Однако уже можно обозначить два принципиальных направления, представляющихся наиболее перспективными для ближайшего внедрения в клинику. Первое - это контролируемое «включение» эндогенных механизмов защиты рецепторных структур внутреннего уха от токсического повреждения (Theneshkumar S. et al., 2009). Второе - адресная

доставка лекарственных препаратов, способная обеспечить форсирование ГЛБ. Предлагаемые пути не являются альтернативными, поскольку для каждого из них предполагаются свои специфические клинические показания в зависимости от патогенеза повреждения.

Практическая реализация первого из указанных направлений может быть связана с интенсификацией общебиологических механизмов пре- и посткондиционирования. Под прекондиционированием (ПреК) понимают неспецифический общебиологический феномен индуцированной способности ткани (органа, организма) переносить тяжелое повреждающее воздействие после предварительного нанесения стрессового стимула малой интенсивности (Murry С.Е. et al., 1986). Для ситуации патологии внутреннего уха физиологически адекватным и при этом легко воспроизводимым в клинике индуктором основных защитных клеточных механизмов улитки может являться звуковой стимул неповреждающей интенсивности - звуковой вариант ПреК (ЗПреК). Несмотря на то, что сам феномен ЗПреК известен давно (Miller J.D. et al., 1963), изучение его защитного потенциала при ототоксическом повреждающем воздействии находится на начальном этапе (Theneshkumar S. et al., 2009). Использование феномена видится особенно актуальным в условиях лечения ототоксическими противоопухолевыми препаратами, в частности, из группы цисплатина, когда системное использование отопротекторов недопустимо из-за снижения эффективности терапии основного заболевания (Van den Berg J.H. et al., 2006).

Другое направление - активно разрабатываемая концепция направленной или таргетной доставки лекарственных препаратов с цитопротективной активностью - плод новейших представлений об использовании высокотехнологичных методик в решении старых медицинских задач. Будучи адаптированными к биологическим особенностям улитки, такие методы будут способны проявить свой защитный потенциал путем обеспечения отодоступности лекарственного препарата с цитопротективным потенциалом непосредственно к органу-мишени - спиральному органу (СО).

Здесь надо отметить, что под отодоступностью нами понимается опосредованная эволюционно закрепленными механизмами или индуцированная внешними воздействиями способность тканевых элементов, составляющих ГЛБ, пропускать ксенобиотик (фармакологический препарат) в ткани лабиринта. К таким внешним воздействиям можно отнести парентеральное введение в организм особых лекарственных переносчиков из биосовместимых материалов, структурированных в дисперсные объекты нано- и субмикронной величины и способных обеспечивать транспорт препарата через ГЛБ. Использование соответствующих носителей, помимо решения частного вопроса органодоступности, позволило бы попутно осуществлять востребованную и для других целей модуляцию фармакокинетических свойств переносимого вещества, путем подбора требуемых физических качеств нанообъекта и химической модификации его материала (молекулярного веса, размера, вариантов функционализации поверхности, увеличения ее площади, адсорбционной способности, интенсивности биодеградации и т. д.).

При обсуждении применимости концепции адресной доставки препаратов в отношении улитки нами выдвинута рабочая гипотеза о возможности транспортировки препаратов через ГЛБ в сорбированном состоянии на матрицах, представляющих собой нанообъекты из биосовместимых материалов. Предполагается, что такие нанообъекты, благодаря своему размеру, будут активно захватываться поддерживающими эпителиоцитами Дейтерса в области их базальной мембраны, непосредственно контактирующей с системой кровеносных капилляров, берущих начало от спиральных артериол. В основу этой гипотезы положены два известных биологических феномена: 1) несенсорные элементы СО обладают собственной макрофагальной активностью (Abrashkin К.А. et al., 2006) и 2) тканевые макрофаги печени, селезенки и легкого, относящиеся к ретикуло-эндотелиальной системе, способны захватывать из кровяного русла частицы наноразмерной величины (Choi J. et al., 2007; Xie Y.T. et al., 2012).

Цель исследования: изучить отопротективный эффект звукового прекондиционирования и возможность достижения неспецифической лекарственной отодоступности с помощью наноразмерных носителей для последующего клинического применения.

Задачи исследования:

1. На экспериментальной модели острого сенсоневрального повреждения слухового анализатора (цисплатиновой ототоксичности) оценить слухосохраняющий эффект феномена звукового прекондиционирования; разработать его параметры, ориентированные на клинические условия.

2. Оценить токсичность для периферического и центрального звена слухового анализатора наночастиц кремнезема и природного полимера хитозана -предлагаемых кандидатов на роль лекарственных переносчиков для методики направленной доставки.

3. Оценить острую и хроническую системную токсичность нанообъектов кремнезема и хитозана.

4. Изучить возможность достижения неспецифической отодоступности фармакологических препаратов при участии лекарственного переносчика, представленного дисперсными частицами хитозана нано- и субмикронных размеров.

Научная новизна.

В эксперименте выявлены защитные возможности феномена ЗПреК, проводимого в режиме акустической нагрузки, адекватной в отношении возможности клинического применения. Впервые показан отопротективный эффект короткой по времени экспозиции звуковой стимуляции, проводимой перед созданием повреждающего воздействия путем введения ототоксического препарата (цисплатина).

Обнаружены признаки гепато- и спленотоксичности (гранулемообразование) сохраняющиеся в течение 60 дней после однократного

парентерального введения суспензии наночастиц кремнезема диаметром 13±2 нм в дозе 2 мг/мл.

Впервые обсуждается возможность хитозана, представленного в форме дисперсных частиц субмикронного размера, способствовать при парентеральном введении повышению отодоступности фармакологического препарата с известными отодепрессивными свойствами (на примере аминогликозидного антибиотика амикацина).

Теоретическая и практическая значимость.

Для профилактики ототоксического повреждения (в частности, цисплатином) в клинических условиях целесообразно использовать методики, направленные на стимуляцию механизмов эндогенной клеточной защиты в рамках концепции прекондиционирования. Протокол ЗПреК в виде экспозиции акустического тонального сигнала 5 кГц и интенсивностью 100 дБ непрерывно в течение 15 минут по своим аудиологическим характеристикам представляется наиболее оптимальным для клинических условий и может быть адаптирован для онкологической практики с целью профилактики ятрогенного сенсоневрального повреждения слухового анализатора в процессе проводимой терапии, имеющей высокий риск ототоксического осложнения.

Обнаруженные в эксперименте проявления органотоксичности наночастиц кремнезема, а именно, развитие реактивного хронического асептического воспаления в печени и селезенке по типу «гранулем инородных тел», делает нецелесообразным дальнейшее изучение этого материала в качестве лекарственного переносчика для условий парентерального применения.

Известная фармакологическая проблема в сурдологии и отоневрологии -форсирование лекарственным средством ГЛБ может быть решена достижением состояния неспецифически повышенной органодоступности к улитке при применении лекарственных переносчиков из биосовместимых, биодеградируемых материалов, способных находиться в форме частиц околонаноразмерных величин.

Выявленное свойство хитозана, структурно организованного в виде дисперсных частиц нано- и субмикронных размеров, неспецифическим образом увеличивать прохождение лекарственных препаратов через ГЛБ, становится основанием для продолжения изучения этого природного полимера в качестве парентерального носителя для осуществления направленной доставки лекарственных препаратов к внутреннему уху.

Методология и методы исследования

В работе применены современные традиционные диагностические клинические методики: аудиологические методы объективной диагностики состояния периферического и центрального звена слухового анализатора (отоакустическая эмиссия, коротколатентные слуховые вызванные потенциалы), лабораторные клинические и биохимические исследования крови, гистологический анализ аутопсийного материала, измерения гемодинамических показателей прямым методом, электрокардиография, атомно-абсорбционный анализ содержания кремния в тканях.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Степень ототоксического повреждения цисплатином может быть снижена превентивными мероприятиями, проводимыми по принципу прекондиционирования, с применением в качестве прекондиционирующего стимула коротких эпизодов акустической нагрузки, физиологически адекватной для слухового анализатора.

2. Хитозан, будучи органическим природным полимером, при парентеральном введении не обладает кохлеарной и системной токсичностью, тогда как кремнезем, представленный в виде частиц наноразмерной величины, вызывает в части паренхиматозных органов стойкие патологические изменения, связанные с его замедленной биодеградацией.

3. Задача достижения неспецифической отодоступности фармакологических препаратов может быть решена реализацией принципов направленной

доставки с использованием лекарственного переносчика, представленного суспензией частиц околонаноразмерной величины из природного биосовместимого материала хитозана.

Личный вклад автора.

Все разделы работы выполнены с участием автора. Автором проведен анализ литературных данных, самостоятельно выполнена экспериментальная часть исследования, статистическая обработка результатов экспериментов, их оценка, подготовлены научные публикации.

Степень достоверности.

Степень достоверности полученных результатов и выводов обоснована применением традиционных подходов к статистической обработке полученного массива данных с применением методов параметрической и непараметрической статистики, дисперсионного анализа.

Апробация результатов.

Материалы диссертации неоднократно обсуждались на научных заседаниях лаборатории слуха и речи НИЦ ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (2010-2013, г. С.-Петербург). Основные фрагменты исследования представлены в материалах ряда научных собраний: Международной конференции оториноларингологов Республики Казахстан (Астана, 15 января 2011 г.), IV ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Нарушение слуха и современные технологии реабилитации» (Санкт-Петербург, 10 марта 2011 г.); VI ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Нарушение слуха и современные технологии реабилитации» (Санкт-Петербург, 29 марта 2013 г.); VI Всероссийской конференции-школы по физиологии слуха и речи, посвященной памяти член.-корр. АН СССР Г.В. Гершуни (Санкт-Петербург, 26-28 ноября 2013 г.); V Международного молодежного медицинского конгресса (Санкт-Петербург, 4-6 декабря 2013 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ для публикаций статей, содержащих материалы диссертации, 3 статьи, в прочих изданиях - 1 статья (зарубежная публикация) и 6 тезисов в материалах научно-практических конференций и симпозиумов.

Объем и структура диссертации

Рукопись диссертации представлена традиционным способом на 148 страницах компьютерного текста Times New Roman, 14 шрифта, состоит из введения, обзора литературы, глав «Материалы и методы исследования», результатов собственных исследований с их обсуждением, «Выводов», «Заключения», «Практических рекомендаций», списка литературы. Работа содержит 16 таблиц, 28 рисунков, 8 микрофотографий. Список литературы включает 167 источник, из них - 36 работы отечественных авторов, 131 -зарубежных.

Диссертация выполнена в рамках государственного задания лаборатории слуха и речи НИЦ ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (2012-2014 гг.) «Функция и адаптация слуховой системы в условиях нормы и депривации врожденного и приобретенного характера», являясь фрагментом прикладной научной программы «Экспериментальная оценка свойства ототропности среди нанообъектов неорганической и органической природы (биодеградация, органотоксичность, отопротекция и отоповреждение» (№ госрегистрации 01201266679).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Цисплатиновая ототоксичность

Ототоксичность - это свойство определенных веществ при системном или местном введении, имея способность беспрепятственно проникать через ГЛБ, вызывать функциональные нарушения либо органические повреждения структур внутреннего уха (Zarandy М.М. et al., 2010). В большинстве случаев ототоксичность является ятрогенией, которой зачастую невозможно избежать, как, например, в случае химиотерапии платиносодержащими противоопухолевыми препаратами. Классическим представителем последней группы препаратов является цисплатин (ЦП). ЦП имеет самый высокий потенциал ототоксичности из всей группы фармакологических препаратов платины (Roland P.S. et al., 2004). Широкое применение ЦП как в детской (остеосаркома, ретино-, гепатобластомы, опухоль Вильмса и др.), так и во взрослой (рак легких, репродуктивных органов, головы и шеи и др.) (Roland P.S. et al., 2004) онкологии делает цисплатиновую ототоксичность (ЦО) крайне актуальной проблемой.

1.1.1 Патогенез и патоморфология цисплатиновой ототоксичности

Поскольку ЦП плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, его воздействие на слуховой анализатор ограничивается в основном ото-токсичностью - повреждением периферического отдела слухового анализатора, а именно, элементов перепончатой улитки, спирального ганглия, а также слухового нерва (Roland P.S. et al., 2004; Ramirez-Camacho R. et al., 2008).

Выраженность и характер патоморфологических изменений тканевых структур перепончатой улитки, возникающих под действием ЦП, существенно зависят от дозы. В условиях низких дозировок повреждаются преимущественно сосудистая полоска (СП) (маргинальные эпителиоциты) и стереоцилии

волосковых клеток (Roland P.S. et al., 2004). При более высоких дозах возникают необратимые изменения наружных волосковых клеток (НВК) и нейронов спирального ганглия (Van Ruijven M.W. et al., 2005). В СО первоначально подвергается дегенерации пул НВК базального завитка улитки, а с увеличением курсовой дозы - среднего и верхнего завитков улитки (Roland P.S. et al., 2004). Наиболее выраженные изменения наблюдаются в первом ряду НВК. Внутренние волосковые клетки повреждаются уже на фоне дегенерации трех рядов НВК (Roland P.S. et al., 2004). Микроскопическая картина дегенерации СО в условиях ЦО не имеет специфических особенностей и выглядит так же, как и при других отоповреждающих воздействиях (аминогликозидные антибиотики (Винников Я.А. и соавт., 1961), шумовая травма (Митрофанов В.В. и соавт., 2002), гемодинамическая дисфункция улитки (Покотиленко А.К. и соавт., 1967)), демонстрируя известный градиент чувствительности волосковых клеток к агрессивным ототропным факторам по длине СО (Винников Я.А. и соавт., 1961).

Возникновение ототоксических эффектов известных фармакопрепаратов, способных проникать через гематолабиринтный барьер (ГЛБ), связывают с ототропностью, определяющейся особым специфическим свойством их молекул, а именно, их повышенной афинностью к ряду кохлеарных рецепторов. Для молекулы ЦП таковыми являются:

A) кальций- и потенциал-зависимые калиевые каналы (ВК channels), расположенные на фиброцитах 1 типа спиральной связки (Liang F. et al., 2005);

Б) мегалин (гликопротеин 330/LPR2) - липопротеин низкой плотности, выполняющий функцию трансмембранного, полилигандного рецептора на апикальной поверхности (Chung W.H. et al., 2008) маргинальных эпителиоцитов СП (Riedemann L. et al., 2008);

B) ваниллоидный рецептор 1 (TRPV1) - белок неселективного катионного ионного канала на плазмалемме НВК, нейронов спирального ганглия и вестибулярного аппарата (Zheng J. et al., 2003).

С рецепторно-опосредованным механизмом, помимо ототропности ЦП, связывают еще и эффект кумуляции препарата (Roland P.S. et al., 2004; Rybak L.P.

et al., 2009). Так, после однократного введения комплексы ДНК и ЦП находят уже через 8 часов во всех типах клеток СО (Siddik Z.H., 2003). При этом максимальное накопление препарата во внутреннем ухе отмечается только к концу первых суток после введения, а сами соединения платины продолжают обнаруживаться в ткани улитки еще в течение 90 дней после этого (Felix D. et al., 2002).

Собственно цитотоксический эффект ЦП происходит за счет индукции механизмов программируемой клеточной гибели (Roland P.S. et al., 2004). При этом патогенез ЦО обусловлен как механизмами общими с ингибирующим (антибластомным) действием ЦП на активно пролиферирующие клеточные популяции, так и усугублением физиологических, и становящихся при этом агрессивными, цитохимических процессов, специфичных для возбудимых тканей улитки (Rybak L.P. et al., 2009).

К группе цитостатических механизмов цисплатина общих как для антибластомного, так и для ототоксического эффектов относят: хелатирование цитозольной серы "платинофилов", например, глутатиона и метионина, что снижает устойчивость клетки к окислительному стрессу (Fuertes M.A. et al., 2002), образование ковалентных связей с атомом N7 в пуриновом основании нуклеотидов ДНК и появление перекрестных сшивок между нитями ДНК, что подавляет процессы репликации (Roland P.S. et al., 2004), воздействие на Са2+-каналы эндоплазматического ретикулума, увеличивающее концентрацию ионов

■л i

Са в цитоплазме (Mandic A. et al., 2003), развитие состояния окислительного стресса вследствие непосредственного повреждения митохондрий (So H.S. et al., 2005).

Физиологическими особенностями улитки, делающими орган расположенным к повреждающему эффекту цисплатина, можно считать крайне высокую зависимость внутриклеточных процессов от энергетического обеспечения (Sha S.H. et al., 2001), вовлечение известных свободнорадикальных реакций как во внеклеточную неспецифическую регуляцию, так и в специфические процессы обеспечения акустической сенсорики (Lambeth J.D., 2007), оказавшуюся случайной

высокую аффинность молекул ЦП к ряду кохлеарных рецепторов (см. ранее) (Rybak L.P. et al., 2009).

Следует отметить, что последовательность процессов в развитии повреждения клеток внутреннего уха под действием ЦП на определенных этапах носит еще обратимый характер, к примеру на этапе накопления провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухолей-а, интелейкина-ip, интерлейкина-6) или экспрессии ядерного транскрипционного фактора kB (NF-карра В), ингибирование которых может предотвращать программируемую клеточную гибель (Chung W.H. et al., 2008).

1.1.2. Эпидемиология цисплатиновой ототоксичности

Сведения о распространенности цисплатинового повреждения органа слуха в клинике неоднозначны. Основные причины получения разнородных данных связаны с учетом различных факторов риска ЦО и отсутствия стандартов для оценки функционального состояния слухового анализатора (Bokemeyer С. et al., 1998). Так, частота возникновения клинически выраженных ототоксических реакций зависит от схем терапевтического лечения и составляет от 2,5-30% (De Jongh F.E. et al., 2003) до 75-100% (Roland P.S. et al., 2004) случаев применения препарата. При этом исследования, в которых частота ототоксических осложнений составляла 75-100%, отличаются от исследований с более редким выявлением признаков ЦО методом аудиологической оценки, возрастом пациентов в группах и суммарной дозой ЦП. Последний фактор считается главным условием ототоксичности ЦП (Simon T. et al., 2002). Клиника ЦО в виде значимого снижения слуха выявляется лишь в 26% случаев при курсовой дозе ЦП до 240 мг/м (Roland P.S. et al., 2004) и уже более чем у 50% обследуемых, получивших общую дозу препарата, превышающую 400 мг/м (Bokemeyer С. et al., 1998). При этом следует отметить, что в этой группе снижение порогов слуха в диапазоне высоких частот (9 кГц и выше) регистрируется у 100% пациентов при исследовании методом высокочастотной аудиометрии (Roland P.S. et al., 2004).

Возраст пациентов к началу проведения лечения, способного оказывать ототоксическое осложнение, является вторым по значимости фактором риска развития ЦО. У детей нарушение слуха развивается в 71-83% случаев применения ЦП (Coradini P.P. et al., 2007) и проявляется умеренной и глубокой (II-III) степенью сенсоневральной тугоухости (Kushner В. et al., 2006). При этом по результатам исследования P. Bertolini с соавт. (2004) дети, получавшие ЦП в возрасте менее 3 лет, имеют лучший прогноз, чем дети старше 3 лет (частота развития осложнений составляет 25% и 42%, соответственно) (Bertolini P. et al., 2004). У взрослых возникновение ЦО наблюдается чаще после 40 лет, что демонстрирует потенцирующее влияние на проявление ототоксичности инволютивных процессов в слуховом анализаторе (пресбиакузиса) (Roland P.S. et al., 2004).

Поскольку при внутривенном введении ЦП выводится из организма в течение суток на 90% с мочой (Safirstein R. et al., 1983), предшествующее снижение экскреторной функции почек значительно увеличивает период полувыведения ЦП (Safirstein R. et al., 1983). В результате интенсифицируются условия, приводящие к кумуляции препарата в организме, что, в свою очередь, является усугубляющим фактором для развития ЦО (Simon T. et al., 2002). Усиление отоповреждающего эффекта ЦП возникает при совместном назначении с другими ототоксическими препаратами: винкристином (Bokemeyer С. et al., 1998), петлевыми диуретиками (фуросемид) (Roland P.S. et al., 2004), антибиотиками аминогликозидного ряда (Roland P.S. et al., 2004) или лучевой терапией (Roland P.S. et al., 2004). Кроме того, ототоксический эффект ЦП может усиливаться при фоновом существовании снижения слуха по сенсоневральному типу и наличии в анамнезе хронической шумовой травмы (Mount R.J. et al., 1995).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иванов, Сергей Александрович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Белоголовов, Н.В. Ушные шумы и основы их терапии / Н.В .Белоголовое // Л.: В кн. Сборн. Тр. Лен. НИИ уха, горла, носа и речи. - 1947. - Т.8. - С. 90122.

2. Богомильская, М.Р. Электрофизиологическая оценка слуховой функции после введения цисплатина / М.Р.Богомильская, И.Н.Дьяконова, И.В.Рахманов и соавт. // Вестник оториноларингологии. - 2010. - N 3. - С.24-26.

3. Боткин, С.П. Курс клиники внутренних болезней / С.П.Боткин. - Москва., 1950.-Т.1.- 363 с.

4. Винников, Я. А. Кортиев орган. Гистофизиология и гистохимия / Я.А.Винников, Л.К.Титова. - М.: Л.: Изд-во АН СССР, 1961. - 260 с.

5. Галагудза, М.М. Направленная доставка лекарственных препаратов - итоги последних лет и перспективы / М.М.Галагудза, Д.В.Королев, Д.Л.Сонин и соавт. //Нанотехнологии экология производство. - 2010. - N 1. - С.132-138.

6. Гордеец, A.B. Клиника сочетанных инфекций в Приморье / А.В.Гордеец, А.А.Черникова, О.Г.Савина и соавт. // Тихоокеанский мед. журнал. - 2008. -N 3. - С.50-52.

7. Гусев, Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И.Гусев, В.И.Скворцова. - М.: Медицина, 2001. - 328 с.

8. Журавский, С.Г. Патогенетическая гетерогенность ототоксических осложнений, вызываемых аминогликозидными антибиотиками / С. Г.Журавский, Т.Сетхияасиилан, Ю.А.Дегтярева // Вестник оториноларингологии. - 2005. - N 1. - С.62-65.

9. Зайчик, А.Ш. Общая патофизиология (с основами иммунопатологии) / А.Ш.Зайчик, Л.П.Чурилов. - СПб., 2008. - 656 с.

10. Зимин, А.Н. Болезни уха, горла и носа / А.Н.Зимин. - Новосибирск: Изд. Гос. инст. усов, врачей., 1935. - 460 с.

11. Кокосов, А.Н. Разгрузочно-диетическая терапия / А.Н.Кокосов. - СПб., 2007. - 319 с.

12. Колдобский, A.M. Гисто-морфологическая картина небных миндалин при истощении различной этиологии / А.М.Колдобский. - JL: В кн. Вопросы физиологии в оториноларингологии. - 1955. - С.187-197.

13. Кравков, Н.П. Основы фармакологии / Н.П.Кравков. - JL: 10-е изд. М., 1928. -Т. 2.-381с.

14. Лопотко, А.И. Фармакотерапевтический справочник сурдолога-оториноларинголога / А.И.Лопотко, М.Ю.Бобошко, С.Г.Журавский, Г.В.Лавренова // СПб., 2004. - 408 с.

15. Маслов, Л.Н. Посткондиционирование - универсальный защитный феномен / Л.Н.Маслов, Т.Криг, В.Дайван // Пат.физиол. и эксп. терапия. - 2009. - N 3.

- С.2-6.

16. Минор, Л.С. Лечение нервных болезней / Л.С. Минор. - Биомедгиз, 1935. -140 с.

17. Павлов, И.П. Павловские среды: Протоколы и стенограммы физиологических бесед / И.П.Павлов - М.-Л., 1949. Т. II. - 468 с.

18. Пальчун, В.Т. Оториноларингология: руководство для врачей / В.Т.Пальчун, А.И.Крюков. - М.: Медицина, 2001. - 616 с.

19. Петрищев, Н.Н. Саногенетические процессы при ишемической болезни сердца / Н.Н.Петрищев, Т.Д.Власов, М.М.Галагудза. - СПб.: В кн. Саногенез (о науке и практике врачевания). - 2009. - С. 186-223.

20. Плужников, М,С. Клиника и некоторые черты патогенеза кохлеарного неврита антибиотикового происхождения: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук: 14.01.03. / Мариус Стефанович Плужников. - Л., 1972. - 32 с.

21. Постнов, В.Н. Матричный синтез привитых поверхностных соединений на кремнезёме, его использование для создания функциональных материалов и перспективы применения в наномедицине / В.Н.Постнов // В сб. Нанотехнологии в биологии и медицине (под ред. проф. Е. В. Шляхто). -СПб.: Любавич. - 2009. - С.253-302.

22. Ратенберг, М.А. Лечение тугоухости / М.А.Ратенберг. - Л.: Медицина, 1968.

- 110 с.

23. Розентул, М.А. Общая терапия болезней кожи / М.А.Розентул. - М., 1956. -430 с.

24. Тареев, Е.М. Сергей Петрович Боткин и современная клиника / Е.М.Тареев // Клин. мед. - 1982. - N 9. - С.4-11.

25. Торопчина, JI.B. Применение нейропептидной сыворотки крови в лечении нейросенсорных нарушений слуха у детей / JI.В.Торопчина // Росс, оторинолар. - 2003. - N 1. - С. 135-137.

26. Федосеев, Г.Б. Бронхиальная астма / Г.Б.Федосеев, Г.П.Хлопотова. - Л.: Медицина, 1988. - 234 с.

27. Филатов, В.П. Тканевая терапия (лечение биогенными стимуляторами) / В.П.Филатов. - Ташкент, 1948. - 312 с.

28. Хилов, К.Л. Отосклероз / К.Л.Хилов, Н.А.Преображенский. - Ленинград, 1965. - 240 с.

29. Черноруцкий, М.В. Алиментарная дистрофия в блокированном Ленинграде / М.В.Черноруцкий. - Л., 1947. - 412 с.

30. Шестаков, В.А. Противоинсультное действие актоинвита (субстанции S-1) при экспериментальном геморрагическом инсульте / В.А.Шестаков, Е.В.Шестакова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -2009. -N4. -С.2-5.

31. Шестакова, Е.В. Влияние субстанции S-1 на крыс с пониженным слухом / Е.В.Шестакова // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 2002. - N 1. - С.42-43.

32. Шляхто, Е.В. Кардиопротективные эффекты феномена ишемического посткондиционирования миокарда / Е.В.Шляхто, М.М.Галагудза, А.В.Сыренский, Е.М.Нифонтов // Кардиология. - 2005. - Т. 45. - N 7. - С.44-48.

33. Abdel, М.М. Bioavailability enhancement of verapamil HC1 via intranasal chitosan microspheres // M.M.Abdel, N.M.Zaki, S.Mansour, A.S.Geneidi // Eur J Pharm Sci. - 2013. - № 51(C). - P.59-66.

34. Abrashkin, K.A. The fate of outer hair cells after acoustic or ototoxic insults / K.A.Abrashkin, M.Izumikawa, T.Miyazawa et al. // Hear Res. - 2006. - Vol. 218. - N 1. - P.20-29.

35. Al-Khatib, T. Cisplatinum ototoxicity in children, long-term follow up / T.A1-Khatib, N.Cohen, A.S.Carret, S.Daniel // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2010. -Vol. 74. - N 8. - P.913-919.

36. Altschuler, R.A. Protective mechanisms in the cochlea: Heat shock proteins / R.A.Altschuler, H.H.Lim, J.Ditto et al. // Auditory System Plasticity and Regeneration. - Stuttgart, Thieme. - 1996. - P.202-212.

37. Bertolini, P. Platinum compound-related ototoxicity in children: Long- term follow-up reveals continuous worsening of hearing loss / P.Bertolini, M.Lassalle, G.Mercier et al. // Journal of Pediatric Hematology and Oncology. - 2004. - Vol. 26.-N 10.-P.649- 655.

38. Bielefeld, E.C. Influence of dose and duration of isoflurane anesthesia on the auditory brainstem response in the rat / E.C.Bielefeld // Int J Audiol. - 2013. -P. 1-9.

39. Bokemeyer, C. Analysis of risk factors for cisplatin-induced ototoxicity in patients with testicular cancer / C.Bokemeyer, C.C.Berger, J.T.Hartmann, et al. // Br J Cancer. - 1998. - Vol. 77. - N 8. - P.1355-1362.

40. Bolli, R. The late phase of preconditioning and its natural clinical application-gene therapy / R.Bolli, Q.H.Li, X.L.Tang // Heart Fail. Rev. - 2007. - Vol. 12. -P.189-199.

41. Campo, P. The effect of'conditioning' exposures on hearing loss from traumatic exposure / P.Campo, M.Subramaniam, D.Henderson // Hear Res. - 1991. - Vol. 55. -N 2. - P. 195-200.

42. Canlon, B. Protection against noise trauma by pre-exposure to a low level acoustic stimulus / B.Canlon, E.Borg, A.Flock // Hear Res. - 1998. - N 34. -P. 197-200.

43. Chen, B. Age-related changes in the central auditory system: comparison of D-galactose-induced aging rats and naturally aging rats / B.Chen, Y.Zhong, W.Peng et al. // Brain Res. - 2010. - N 1344. - P.43-53.

44. Chen, Y.S. Involvement of nitric oxide generation in noise induced temporary threshold shift in guinea pigs / Y.S.Chen, F.Y.Tseng, T.C.Liu et al. // Hear Res. -2005.-N203.-P.94-100.

45. Chodynicki, S. Phagocytosis in the stria vascularis in guinea pigs / S.Chodynicki // The Polish otolaryngology. - 1971. - N 25. - P.147-152.

46. Choi, J. Core-shell silica nanoparticles as fluorescent labels for nanomedicine / J.Choi, A.A.Burns, R.M.Williams et al. // J Biomed Opt. - 2007. - N 12. - P.64-67.

47. Chung, W.H. Proapoptotic effects of NF-kappa B on cisplatin-induced cell death in auditory cell line / W.H.Chung, S.H.Boo, M.K.Chung, et al. // Acta Otolaryngol. - 2008. - Vol. 128. - N 10. - P. 1063-1070.

48. Coradini, P.P. Ototoxicity from cisplatin therapy in childhood cancer / P.P.Coradini, L.Cigana, S.G.Selistre, et al. // J Pediatr Hematol Oncol. - 2007. -Vol. 29. - N 6. - P.355-360.

49. Dawson, V.L. Nitric oxide neurotoxicity / V.L.Dawson, T.M.Dawson // J Chem Neuroanat. - 1996. - Vol. 10 - N 3 - P. 179-190.

50. De Jongh, F.E. Weekly high-dose cisplatin is a feasible treatment option: analysis on prognostic factors for toxicity in 400 patients / F.E.De Jongh, R.N.Van Veen, S.J.Veltman, et al. // Br J Cancer. - 2003. - Vol. 88. - N 8. - P.l 199-1206.

51. Dechesne, C.J. Expression of heat shock protein, HSP72, in the guinea pig and rat cochlea after hyperthermia: Immunochemical and in situ hybridization analysis / C.J.Dechesne, H.N.Kim, T.S.Nowak et al. // Hear Res. - 1992. - N 59. - P.195-204.

52. Dehne, N. In vitro effects of hydrogen peroxide on the cochlear neurosensory epithelium of the guinea pig / N.Dehne, J.Lautermann, W.J.ten Cate et al. // Hear Res. - 2000. - N 143. - P.162-170.

53. Desai, K.K. Ischemic preconditioning of the liver: a few perspectives from the bench to bedside translation / K.K.Desai, G.S.Dikdan, A.Shareef, B.Koneru // Liver Transpl. - 2008. - Vol. 14. - N 11. - P. 1569-1577.

54. Ding, D. Late dosing with ethacrynic acid can reduce gentamicin concentration in perilymph and protect cochlear hair cells / D.Ding, S.L.McFadden, R.W.Browne et al. // Hear Res. - 2003. - Vol. 185. - N 1. - P.90-96.

55. Dirnagl, U. Preconditioning and tolerance against cerebral ischaemia: from experimental strategies to clinical use / U. Dirnagl, K. Becker, A. Meisel // Lancet Neurol. - 2009. - Vol. 8. - N 4. - P.398-412.

56. Fay, R.R. Hearing in vertebrates: A psychophysics databook / R.R.Fay. - Hill-Fay Associates, Winnetka: USA, 1988. - 651 pp.

57. Felix, D. Rational Pharmacotherapy of the Inner Ear / D. Felix, E. Oestreicher. -Advances in Oto-Rhino-Laryngology. Basel: Karger. - 2002. - Vol. 59. - 168 pp.

58. Fredelius, L. The role of macrophages in the disposal of degeneration products within the organ of corti after acoustic overstimulation / L.Fredelius, H.Rask Andersen // Acta Otolaryngol. - 1990. - Vol. 109. - N 1. - P.76-82.

59. Freitas, M.R. Distortion-product otoacoustic emissions and auditory brainstem responses sensitivity assessment in cisplatin-induced ototoxicity in rats / M.R.Freitas, V.C.Silva, G.A.Brito, et al. // Braz J Otorhinolaryngol. - 2009. - Vol. 75. - N 4. - P.476-484.

60. Fridberger, A. Acoustic overstimulation increases outer hair cell Ca2+ concentrations and causes dynamic contractions of the hearing organ / A.Fridberger, A.Flock, M.Ulfendahl et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 1998. - N 95. - P.7127-7132.

61. Forge, A. Gap junctions in the stria vascularis and effects of ethacrynic acid / A.Forge // Hear Res. - 1984. - Vol. 13. - N 2. - P. 189-200.

62. Fuertes, M.A. Novel concepts in the development of platinum antitumor drugs / M.A.Fuertes, J.Castilla, C.Alonso et al. // Curr Med Chem Anti-Cancer Agents. -2002. -N2. -P.539-551.

63. Galagudza, M. Targeted drug delivery into reversibly injured myocardium with silica nanoparticles: surface functionalization, natural biodistribution, and biocompatibility / M.Galagudza, D.Korolev, D.Sonin et al. // International Journal of Nanomedicine. - 2010. - N 1. - P.231-237.

64. Gloddek, B. Pharmacological influence on inner ear endothelial cells in relation to the pathogenesis of sensorineural hearing loss / B.Gloddek, K.Lamm, W.Arnold // Adv Otorhinolaryngol. - 2002. - N 59. - P.75-83.

65. Guinan, J.J. Progress in cochlear physiology after Bekesy / J.J.Guinan, A.Salt, M.A.Cheatham // Hear Res. - 2012. - N 293. - P. 12-20.

66. Harrison, R.V. An animal model of auditory neuropathy / R.V.Harrison // EarHear. - 1998. - Vol. 19. - N 5. - P.355-361.

67. Heinrich, U.R. Endothelial nitric oxide synthase upregulation in the guinea pig organ of Corti after acute noise trauma / U.R.Heinrich, O.Selivanova, R.Feltens et al. // Brain Res. - 2005. - N 1. - P.85-96.

68. Henderson, D. The role of oxidative stress in noise-induced hearing loss / D.Henderson, E.C.Bielefeld, K.C.Harris et al. // Ear Hear. - 2006. - N 27. - P. 119.

69. Henselman, L.W. The effect of 'conditioning' exposures on hearing loss from impulse noise / L.W.Henselman, D.Henderson, M.Subramaniam et al. // Hear Res. - 1994. -N78. -P.l-10.

70. Hirose, K. Mononuclear phagocytes migrate into the murine cochlea after acoustic trauma / K.Hirose, C.M.Discolo, J.R.Keasler et al. // J Comp Neurol -2005. - Vol. 489. - N 2. - P.180-194.

71. Hu, H.B. Changes in F-actin labeling in the outer hair cell and the Deiters cell in the chinchilla cochlea following noise exposure / H.B.Hu, D.Henderson // Hear Res. - 1997. - N 110. - P.209-218.

72. Huth, M.E. Mechanisms of aminoglycoside ototoxicity and targets of hair cell protection / M.E.Huth, A.J.Ricci, A.G.Cheng // Int J Otolaryngol. - 2011. - N 2011. -P.19.

73. Ikeda, K. Molecular and clinical implications of loop diuretic ototoxicity / K.Ikeda, T.Oshima, H.Hidaka, T.Takasaka // Hear Res. - 1997. - Vol. 107. - N 1. -P.1-8.

74. Isoda, K. Effect of surface charge on nano-sized silica particles-induced liver injury / K.Isoda, T.Hasezaki, M.Kondom // Pharmazie. - 2011. - Vol. 66. - N 4. -P.278-281.

75. Jacono, A.A. Changes in cochlear antioxidant enzyme activity after sound conditioning and noise exposure in the chinchilla / A.A.Jacono, B.Hu, R.Kopke et al.//Hear Res. - 1998.-N 117. - P.31-38.

76. Jayakumar R., Prabaharan M., Sudheesh Kumar P.T. Biomaterials based on chitin and chitosan in wound dressing applications / R.Jayakumar, M.Prabaharan, P.T.Sudheesh Kumar // Biotechnol Adv. - 2011. - Vol. 29. - N 3. - P.322-337.

77. Juhn, S.K. Biochemical aspects of inner ear fluids and possible implications for pharmacological treatment / S.K.Juhn, D.Robertson, T.Papastavros et al. // Scand Audiol Suppl. - 1986. - N 26. - P.7-10.

78. Kemp, D.T. Otoacoustic emissions, their origin in cochlear function, and use / D.T.Kemp // Br Med Bull. - 2002. - N 63. - P.223-241.

79. Keithley, E.M. GDNF protects the cochlea against noise damage / E.M.Keithley, C.L.Ma, A.F.Ryan et al. // Neuroreport. - 1998. - N 9. - P.2183-2187.

80. Kopke, R.D. Reduction of noise-induced hearing loss using L-NAC and salicylate in the chinchilla / R.D.Kopke, P.A.Weisskopf, J.L.Boone et al. // Hear Res. -2000. -N 149- P.138-146.

81. Kumar, R. In vivo biodistribution and clearance studies using multimodal organically modified silica nanoparticles / R.Kumar, I.Roy, T.Y.Ohulchanskky et al. // ACS Nano. - 2010. - Vol. 4. - N 2. - P.699-708.

82. Kushner, B. Ototoxicity from high-dose use of platinum compounds in patients with neuroblastoma / B.Kushner, A.Budnick, K.Kramer et al. // Cancer. - 2006. -Vol. 107. - N 2. - P.417-422.

83. La Rue, A. Healthy brain aging: role of cognitive reserve, cognitive stimulation, and cognitive exercises / A.La Rue // Clin Geriatr Med. - 2010. - Vol. 26. - N 1. -P.99-111.

84. Ladrech, S. Calpain activity in the amikacin-damaged rat cochlea / S.Ladrech, M.Guitton, T.Saido et al. // J Comp Neurol. - 2004. - N 477. - P. 14-160.

85. Lambeth, J.D. Nox enzymes, ROS, and chronic disease: an example of antagonistic pleiotropy / J.D.Lambeth // Free RadicBiol Med. - 2007. - Vol. 43. -N 3. - P.332-347.

86. Laurikainen, E. The vascular mechanism of action of betahistine in the inner ear of the guinea pig / E.Laurikainen, J.M.Miller, A.L.Nuttall, W.S.Quirk // Eur Arch Otorhinolaryngol. - 1998. - Vol. 255. - N 3. - P.19-23.

87. Le Prell, C.G. Mechanisms of noise-induced hearing loss indicate multiple methods of prevention / C.G.Le Prell, D.Yamashita, S.B.Minami et al. // Hear Res. - 2007. - Vol. 226. - N 1. - P.22-43.

88. Li, G. Salicylate protects hearing and kidney function from cisplatin toxicity without compromising its oncolytic action / G.Li, S.H.Sha, E.Zotova // Lab. Invest. - 2002. - Vol. 82. - N 5. - P.585-596.

89. Li, H. Systemic aminoglycosides are trafficked via endolymph into cochlear hair cells / H.Li, P.S.Steyger // Sci Rep. - 2011. - Vol. 1. - N 159. - P.l-5.

90. Liang, F. Inhibition of the calcium- and voltage-dependent big conductance potassium channel ameliorates cisplatin-induced apoptosis in spiral ligament fibrocytes of the cochle / F.Liang, B.A.Schulte, C.Qu et al. // Neuroscience. -2005.-N 135.-P.263-271.

91. Lim, H.H. Detection of HSP 72 synthesis after acoustic overstimulation in rat cochlea / H.H.Lim, O.H.Jenkins, M.W.Myers et al. // Hear Res. - 1993. - N 69. -P.146-150.

92. Lynch, E.D. Reduction of acute cisplatin ototoxicity and nephrotoxicity in rats by oral administration of allopurinol and ebselen / E.D.Lynch, R.Gu, C.Pierce, J.Kil // Hear Res. - 2005. - Vol. 201. - N 1. - P.81-89.

93. Mandic, A. Cisplatin induces endoplasmic reticulum stress and nucleus-independent apoptotic signaling / A.Mandic, J.Hansson, S.Linder, M.C.Shoshan // J Biol Chem. - 2003. - 14. - Vol. 278. -Nil.- P.9100-9106.

94. Marcotti, W. The aminoglycoside antibiotic dihydrostreptomycin rapidly enters mouse outer hair cells through the mechano-electrical transducer channels / W.Marcotti, S.M.van Netten, C.J.Kros et al. // J Physiol. - 2005. - Vol. 567. - N 2. - P.505-521.

95. McCall, A.A. Drug Delivery for Treatment of Inner Ear Disease: Current State of Knowledge / A.A.McCall, E.E.Swan, J.T.Borenstein //Ear Hear. - 2010. - Vol. 31. - N 2. - P.156-165.

96. Miller, J.D. Deafening effects of noise on the cat / J.D.Miller, C.S.Watson, W.P.Covell // Acta Otolaryngol Suppl. - 1963. - N 176 - P.l-91.

97. Miller, J.M. Mechanisms and prevention of noise induced hearing loss / J.M.Miller, D.Yamashita, S.Minami et al. // Otol Jpn. - 2006. - N 16. - P.139-153.

98. Minami, S.B. Antioxidant protection in a new animal model of cisplatin-induced ototoxicity / S.B .Minami, S.H.Sha, J.Schacht // Hear Res. - 2004. - Vol. 198. - N 1 - P.137-143.

99. Mount, R.J. Carboplatin ototoxicity in the chinchilla: lesions of the vestibular sensory epithelium / R.J.Mount, S.Takeno, M.Wake, R.V.Harrison // Acta Otolaryngol Suppl. - 1995. - Vol. 519. - P.60-65.

100.Mukherjea, D. Short interfering RNA against transient receptor potential vanilloid 1 attenuates cisplatin-induced hearing loss in the rat / D.Mukherjea, S.Jajoo, C.Whitworth et al. // J. Neurosci. - 2008. - N 28. - P. 13056-13065.

101.Mukherjea, D. Transtympanic administration of short interfering (si)RNA for the NOX3 isoform of NADPH oxidase protects against cisplatin-induced hearing loss in the rat / D.Mukherjea, S.Jajoo, T.Kaur et al. // Antioxid Redox Signal. - 2010. -Vol. 13. -N5. -P.589-598.

102.Mulroy, M.J. Noise-induced transient microlesions in the cell membranes of auditory hair cells / M.J.Mulroy, W.R.Henry, P.L.McNeil // Hear Res. - 1998. - N 115. -P.93-100.

103.Murry, C. E. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium / C. E.Murry, R. B.Jennings, K. A.Reimer // Circulation. -1986. - Vol. 74. - N 5. - P.l 124-1136.

104.Myers, M.W. Expression of the major mammalian stress protein in the rat cochlea following transient ischemia / M.W.Myers, W.S.Quirk, S.S.Rizk et al. // Laryngoscope. - 1992. - N 102. - P.981-987.

105.Nam, Y.J. Upregulation of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) in the rat cochlea following noise / Y.J.Nam, T.Stover, S.S.Hartman et al. // Hear Res. -2000. -N 146. -P.l-6.

106.Niu, X. Activation of tyrosine hydroxylase in the lateral efferent terminals by sound conditioning / X.Niu, B.Canlon // Hear Res. - 2002. - Vol. 174 - N 1 -P.124-132.

107.0hinata, Y. Intense noise induces formation of vasoactive lipid peroxidation products in the cochlea / Y.Ohinata, J.M.Miller, R.A.Altschuler et al. // Brain Res. - 2000. - N 878. - P.163-173.

108.0hlemiller, K.K. Targeted deletion of the cytosolic Cu/Zn-superoxide dismutase gene (Sodl) increases susceptibility to noise-induced hearing loss / K.K.Ohlemiller, S.L.McFadden, D.L.Ding et al. // Audiol Neurootol. - 1999. - N

4. - P.237-246.

109.01iveira, J. A. Self-protection against aminoglycoside ototoxicity in guinea pigs / J.A.Oliveira, D.M.Canedo, M.Rossato, M.H.Andrade // Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2004. - Vol. 131. - N 3. - P.271 -279.

11 O.Park, J.H. Biodegradable luminescent porous silicon nanoparticles for in vivo applications / J.H.Park, L.Gu, G.von Maltzahn et al. // Nat. Mater. - 2009. - N 8. -P.331-336.

111.Pukkila, M. The 'toughening' phenomenon in rat's auditory organ / M.Pukkila,

5.Zhai, J.Virkkala et al // Acta Otolaryngol - 1997. - N 529. - P.59-62.

112.Ramirez-Camacho, R. Cisplatin-induced hearing loss does not correlate with intracellular platinum concentration / R.Ramirez-Camacho, D.E.Fernandez, J.M.Verdaguer et al. // Acta Otolaryngol. - 2008. - Vol. 128. - N 5. - P.505-559.

113 .Riedemann, L. Megalin genetic polymorphisms and individual sensitivity to the ototoxic effect of cisplatin / L.Riedemann, C.Lanvers, D.Deuster et al. // Pharmacogenomics J. - 2008. - Vol. 8. - N 1. - P.23-28.

114.Roland, P. S. Ototoxicity / P.S.Roland, A.John, M.D.Rutka. - BC Decker, ON: Elsevier, 2004. - 220 pp.

115.Rucker, H.K. Cellular mechanisms of CNS pericytes / H.K.Rucker, H.J.Wynder, W.E.Thomas // Brain Res Bull. - 2000. - Vol. 51. - N 5. - P.363-369.

116.Ryan, A.F. Protection from noise-induced hearing loss by prior exposure to a nontraumatic stimulus: Role of the middle ear muscles / A.F.Ryan, T.M.Bennett, N.K.Woolf et al. // Hear Res. - 1994. - N 72. - P.23-28.

117. Rybak, L.P. Ototoxicity: bioprotective mechanisms / L.P.Rybak, T.Kelly // Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. - 2003. - Vol. 11. - N 5. - P.328-333.

118.Rybak, L.P. Cisplatin Ototoxicity and Protection: Clinical and Experimental Studies / L.P.Rybak, D.Mukherjea, S.Jajoo, V.Ramkumar // Tohoku J Exp Med. -

2009. - Vol. 219. - N 3. - P.177-186.

119. Saber, A. Use of the biodegradable polymer chitosan as a vehicle for applying drugs to the inner ear / A.Saber, S.P.Strand, M.Ulfendahl // Eur J Pharm Sci. -

2010. - Vol. 39. -N 1-3. - P.110-115.

120.Safirstein, R. Mutagenic activity and identification of excreted platinum in human and rat urine and rat plasma after administration of cisplatin / R.Safirstein, M.Daye, J.Guttenplan // Cancer Lett. - 1983. - Vol. 18. - N 3. - P.329-338.

121.Sawayanagi, Y. Dissolution properties and bioavailability of phenytoin from ground mixtures with chitin or chitosan / Y.Sawayanagi , N.Nambu , T. // Chem Pharm Bull (Tokyo). - 1983. - Vol. 31. - N 6. - P.2064-2068.

122.Sha, S.H. Salicylate attenuates gentamicin-induced ototoxicity / S.H.Sha, J.Schacht // Lab Invest. - 1999. - Vol. 79. - N 7. - P.807-813.

123.Sha, S.H. Differential vulnerability of basal and apical hair cells is based on intrinsic susceptibility to free radicals / S.H.Sha, R.Taylor, A.Forge, J.Schacht // Hear Res. -2001.- Vol. 155.-N 1.-P.1-8.

124.Sha, S.H. Aspirin to prevent gentamicin-induced hearing loss / S.H.Sha, J.H.Qiu, J.Schacht. // N Engl J Med. - 2006. - Vol. 354. - N 17. - P. 1856-1857.

125.Shi, X. The cochlear pericytes / X.Shi, W.Han, H.Yamamoto et al. / Microcirculation. - 2008. - Vol. 15. - N 6. - P.515-529.

126.Shoji, F. GDNF protects hair cell from noise damage / F.Shoji, T.Yamasoba, J.C.Louis et al. // Assoc. Res. Otolaryngol. Abstr - 1998. - N 21 - P.53-59.

127.Siddik, Z.H. Cisplatin: mode of cytotoxic action and molecular basis of resistance / Z.H.Siddik // Oncogene. - 2003. - Vol. 22 - N 47. - P.7265-7279.

128.Simon, T. The incidence of hearing impairment after successful treatment of neuroblastoma / T.Simon, B.Hero, W.Dupuis, et al. // KlinPadiatr. - 2002. - Vol. 214. - N 4. - P.149-152.

129.Slowing, I.I. Mesoporous silica nanoparticles as controlled release drug delivery and gene transfection carriers / I.I.Slowing, J.L.Vivero-Escoto, C.W.Wu et al. // Adv Drug Deliv Rev. - 2008. - Vol. 60. - N 11. - P.1278-1288.

130.So, H.S. Protective effect of T-type calcium channel blocker flunarizine on cisplatin-induced death of auditory cells / H.S.So, C.Park, H.J.Kim et al // Hear Res. - 2005. - Vol. 204. - N 1 - P. 127-139.

131.Subramaniam, M. The effect of exposure level on the development of progressive resistance to noise / M.Subramaniam, P.Campo, D.Henderson // Hear Res. -1991. -N52. -P.181-188.

132.Sun, W.X. Effect of cisplatin on apoptosis of spiral ganglion cell and expression of caspase-3 in mouse cochlea / W.X.Sun, A.M.Wang, C.F.Bao et al. // Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi. - 2010. - Vol. 26. - N 3. - P.324-328.

133.Swan, E.E. Inner Ear Drug Delivery for Auditory Applications / E.E.Swan, M.J.Mescher, W.F.Sewell //Adv Drug Deliv Rev. - 2008. - Vol. 60. - N 15. -P.1583-1599.

134.Takada, A. Calcium antagonism and reversibility of gentamicin-induced loss of cochlear microphonics in the guinea pig / A.Takada, J.Schacht // Hear Res. -1982. -N8. -P.179-186.

135.Takeda, S. Ischemic tolerance in the cochlea / S. Takeda, R. Hata, F. Cao et al. // Neurosci. Lett. - 2009. - Vol. 462. - N 3 - P.263-266.

136.Tang, F. Mesoporous silica nanoparticles: synthesis, biocompatibility and drug delivery / F.Tang; L.Li, D.Chen //. Adv. Mater. - 2012. - N 24. - P. 1504-1534.

137.Theneshkumar, S. Effect of noise conditioning on cisplatin-induced ototoxicity: a pilot study / S.Theneshkumar, G.Lorito, P.Giordano et al. // Med Sci Monit. -2009. - Vol. 15. - N 7. - P.173-177.

138.Van den Berg, J.H. Future opportunities in preventing cisplatin induced ototoxicity / J.H.Van den Berg, J.H.Beijnen, A.J.Balm, J.H.Schellens // CancerTreatRev. - 2006. - Vol. 32. - N 5. - P.390-397.

139. Van Ruijven, M.W. The cochlear targets of cisplatin: an electrophysiological and morphological time-sequence study / M.W.Van Ruijven, J.C.de Groot, S.F.Klis et al. // Hear Res. - 2005. - Vol. 205. - N 1. - P.241-248.

140.Varadan, V.K. Nanomedicine: Design and Applications of Magnetic Nanomaterials, Nanosensors and Nanosystems. / V.K.Varadan, L.F.Chen, J.Xie -West Sussex, U.K., Hoboken, NJ: Wiley, 2008. - 484 pp.

141.Vlasov, T.D. Ischemic preconditioning of the rat brain as a method of endothelial protection from ischemic/reperfusion injury / T.D.Vlasov, D.E.Korzhevskii, E.A.Polyakova // Neurosci. Behav. Physiol. - 2005. - Vol. 35. - N 6. - P.567-572.

142.Wang, J.J. Recent advances of chitosan nanoparticles as drug carriers / J.J.Wang, Z.W.Zeng, R.Z.Xiao et al. // Int J Nanomedicine. - 2011. - N 6. - P.765-774.

143.Wang, M. Preparation, characterization, and in vitro and in vivo investigation of chitosan-coated poly (D,L-lactide-co-glycolide) nanoparticles for intestinal delivary of exendine-4 / M.Wang, Y.Zhang, J.Feng et al. // Int J Nanomedicine. -2013. - N 8. - P. 1141-1154.

144.Warchol, M.E. Cellular mechanisms of aminoglycoside ototoxicity / M.E.Warchol // Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. - 2010. - Vol. 18. - N 5. - P.454-458.

145.Watkin, P.M. Neonatal otoacoustic emission screening and the identification of deafness / P.M. Watkin // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 1996. - N 74. -P.16-25.

146.White, R.J. Mitochondrial depolarization in glutamate-stimulated neurons: an early signal specific to excitotoxin exposure / R.J.White, I.J.Reynolds // J Neurosci. - 1996. - N 16. - P.5688-5697.

147.Wimmer, C. Round window application of D-methionine, sodium thiosulfate, brain-derived neurotrophic factor, and fibroblast growth factor-2 in cisplatin-induced ototoxicity / C.Wimmer, K.Mees, P.Stumpf et al. // Otol Neurotol. -2004. -N25.-P.33-40.

148.Wu, H.P. Chronological changes in compromised olivocochlear activity and the effect of insulin in diabetic Wistar rats / H.P.Wu , Y.L.Guo , T.J.Cheng, C.J.Hsu // Hear Res. -2010. -N270. -P.173-178.

149.Xiaoping, D. Reduced Formation of Oxidative Stress Biomarkers and Migration of Mononuclear Phagocytes in the Cochleae of Chinchilla after Antioxidant Treatment in Acute Acoustic Trauma / D.Xiaoping, C.H.Choi, K.Chen et al. // Int J Otolaryngol. - 2011. - N 2011. - P.612-690.

150.Xie, G. Biodistribution and toxicity of intravenously administered silica nanoparticles in mice / G.Xie, J.Sun, G.Zhong et al. // Archives of Toxicology. -2010. - Vol. 84. - N 3. - P.183-190.

151.Xie, Y.T. Brain-targeting study of stearic acid-grafted chitosan micelle drug-delivery system / Y.T.Xie, Y.Z.Du, H.Yuan, F.Q.Hu //Int. J. Nanomedicine. -2012.-Vol. 7. - P.3235-3244.

152.Yamane, H. Appearance of free radicals in the guinea pig inner ear after noise-induced acoustic trauma / H.Yamane, Y.Nakai, M.Takayama et al. // Eur Arch Otorhinolaryngol. - 1995. - N 252. - P.504-508.

153.Yamashita, D. Delayed production of free radicals following noise exposure / D.Yamashita, H.Jiang, J.Schacht et al. // Brain Res. - 2004. - N 1019. - P.201-209.

154.Yamashita, D. Post-exposure treatment attenuates noiseinduced hearing loss / D.Yamashita, H.YJiang, C.G.Le Prell et al. // Neuroscience. - 2005. - N 134. -P.633-642.

155.Yamasoba, T. Influence of intense sound exposure on glutathione synthesis in the cochlea / T.Yamasoba, C.Harris, F.Shoji et al. // Brain Res. - 1998. - N 804 -P.72-78.

156.Yamasoba, T. Acquired resistance to acoustic trauma by sound conditioning is primarily mediated by changes restricted to the cochlea, not by systemic responses / T.Yamasoba, D.F.Dolan, J.M.Miller // Hear Res. - 1999. - Vol. 127 -№ 1 -P.31-40.

157.Yamasoba, T. Ebselen prevents noise-induced excitotoxicity and temporary threshold shift / T.Yamasoba, A.Pourbakht, T.Sakamoto et al. // Neurosci Lett. -2005. -N380. -P.234-238.

158.Yoshida, N. Heat stress and protection from permanent acoustic injury in mice / N.Yoshida, A.Kristiansen, M.C.Liberman // J Neurosci. - 1999. - N 19. -P.10116-10124.

159.Yoshida, N. Sound conditioning reduces noise-induced permanent threshold shift in mice / N.Yoshida, M.C.Liberman // Hear Res. - 2000. - N 148. - P.213-219.

160.Zarandy, M.M., Diseases of the Inner Ear / M.M.Zarandy, J.Rutka // SpringerVerlag Berlin Heidelberg. - 2010. - P.85-89.

161.Zhao, Z. Q. Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion: comparison with ischemic preconditioning / Z.Q.Zhao, J.S.Corvera, M.E.Halkos et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2003. - Vol. 285. - N 2. - P.579-588.

162.Zhao, H. Ischemic postconditioning as a novel avenue to protect against brain injury after stroke / H.Zhao // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2009. - Vol. 29. - N 5. - P.873-885.

163.Zheng, X.Y. The role of the cochlear efferent system in acquired resistance to noise-induced hearing loss / X.Y. Zheng, D. Henderson, S.L. McFadden et al. // Hear Res. - 1997.-Vol. 104. - N 1. - P.191-203.

164.Zheng, J. Vanilloid receptors in hearing: altered cochlear sensitivity by vanilloids and expression of TRPV1 in the organ of corti / J.Zheng, C.Dai, P.S.Steyger et al. // J Neurophysiol. - 2003. - Vol. 90. - N 1. - P.444-455.

165.Zhuravskii, S.G. Protective effect of calcium channel blocker verapamil on morphological and functional state of hair cells of the organ of Corti in experimental kanamycin-induced ototoxicity / S.G.Zhuravskii, A.I.Lopotko, V.V.Tomson et al. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2002. -Vol. 133. -N4. -P.404-407.