Патогенетические особенности поражения периферического отдела слухового анализатора под воздействием цисплатина (клинико-экспериментальное исследование)\n тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.03, кандидат наук Кудеева Яна Юрьевна

• Кудеева Яна Юрьевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Кудеева Яна Юрьевна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ Стр

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Стр

1.1 Экспериментальное исследование слуховой функции у животных

Стр

1.2 Моделирование цисплатин-индуцированной нейросенсорной

тугоухости Стр

1.3 Механизм действия цисплатина, патогенетическое обоснование

ототоксичности. Стр

1.4 Применение цисплатина и его побочные эффекты Стр

1.5 Клинические проявления цисплатин-индуцированной нейросенсорной тугоухости Стр

1.6 Провоцирующие факторы влияния на развитие ототоксической

НСТ Стр

ГЛАВА II ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ,

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Стр

2.1 Характеристика экспериментального материала Стр

2.2 Клиническая характеристика пациентов. Стр

2.3 Статистические методы обработки материала Стр.47 ГЛАВА III РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТПАЛЬНЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ Стр

3.1 Нормальные показатели характеристик здоровых мышей линии BALB/C Стр

3.1.1 Результаты исследования нормальных значений ПИОАЭ мышей линии BALB/C Стр

3.1.2 Результаты исследования нормальных значений КСВП мышей линии BALB/C Стр

3.1.3 Данные гистологического исследования здоровых мышей. Стр

3.1.4 Данные иммуногистохимическое исследований здоровых мышей

Стр

3.2 Характеристика ототоксического воздействия цисплатина на животных II опытной группы. Стр

3.2.1 Результаты исследования значений ПИОАЭ мышей линии БЛЬБ/С II

группы Стр

3.2.2. Результаты исследования значений КСВП мышей линии БЛЬБ/С II группы Стр

3.2.3 Гистологическое исследование препаратов внутреннего уха животных II группы в окраске гематоксилин-эозин. Стр

3.2.4 Иммуногистохимическое исследование препаратов внутреннего уха животных II группы Стр

Глава IV КЛИНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ Стр

4.1 Субъективная и объективная оценка слуховой функции у пациентов,

принимающих цисплатин Стр

4.2 Статистическая оценка сопутствующих заболеваний и факторов

снижения слуха Стр

4.3 Анализ факторов риска цисплатин-индуцированной НСТ Стр

4.4 Метод прогнозирования риска развития цисплатин-индуцированной

нейросенсорной тугоухости Стр

ГЛАВА V ЗАКЛЮЧЕНИЕ Стр

ВЫВОДЫ Стр

Практические Рекомендации Стр

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ Стр

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

НСТ - нейросенсорная тугоухость ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ОАЭ - отоакустическая эмиссия

КСВП - коротколатентные слуховые вызванные потенциалы

СВП - слуховые вызванные потенциалы

ЗВОАЭ - задержанная отоакустическая эмиссия

ПИОАЭ - отоакустическая эмиссия на частоте продукта искажения

СЧОАЭ - Стимул-частотная отоакустическая эмиссия

НВК - наружные волосковые клетки

ТПА - тональная пороговая аудиометрия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические особенности поражения периферического отдела слухового анализатора под воздействием цисплатина (клинико-экспериментальное исследование)\n»

ВВЕДЕНИЕ

В мире более 450 млн. человек страдает нейросенсорной тугоухостью (НСТ), что составляет 70 - 90% всей патологии кохлеовестибулярного анализатора [4]. В последние годы, по данным мировой статистики число больных с НСТ стабильно растет: с 2-3% в 70-е годы XX века до 8-12% к началу XXI века[25, 43, 130]. В России и зарубежных странах имеется тенденция к омоложению заболевания, оно все чаще встречается у пациентов трудоспособного возраста[19,20]. Зачастую снижение слуха приводит не только к снижению социальной активности, качества жизни и изменениям в эмоциональном и психическом статусе пациентов [9, 32, 83, 121], но и к стойкой инвалидизации. В России насчитывается свыше 240 тыс. инвалидов по слуху[5, 22].

Причины возникновения НСТ - разнообразны (чаще всего этиология -сосудистая или вирусная), и не всегда возможна их идентификация. Достаточно часто причиной развития НСТ является ототоксическое воздействие лекарственных препаратов. Снижение слуха на фоне их приема ожидаемо, поэтому, имея информацию о факторах риска, вероятности развития, патогенезе, точке приложения побочного действия, возможно, создание оптимальных условий для защиты внутреннего уха. Эта особенность позволяет токсической НСТ, вызванной приемом лекарственных препаратов, занять особое место в структуре НСТ. Ототоксичность лекарственных препаратов достаточно распространена [1,8,11,34,36].

К ототоксическим препаратам относятся аминогликозиды, цитостатики, нестероидные противовоспалительные средства, петлевые диуретики и др.[1,2,3,8,13,14,16,26,28,38,38]. К сожалению, среди лекарственных препаратов, обладающих ототоксическим эффектом, встречаются те, которые

назначаются по жизненным показаниям, несмотря на наличие и выраженность побочных эффектов[7,38,39]. К этой группе препаратов относят химиотерапевтические средства, цитостатики, которые применяются для лечения при злокачественных новообразованиях и позволяют нередко сохраняет пациентам жизнь. [7,10,17,35,41]. Золотым стандартом в лечении новобразований различной локализации является препарат платины - цис-дихлородиамминплатина, известный в клинической практике под названием «Цисплатин» [7,10,17,35,39,41,120]. Распространенность и широта его применения ограничивается выраженными побочными действиями, в том числе - ототоксичностью.

Клиническими проявлениями поражения внутреннего уха под воздействием цисплатина являются снижение слуха по нейросенсорному типу и субъективный ушной шум. Распространенность данного явления вызывает дискуссию у современных авторов, как отечественных, так и зарубежных. Цифры, которые приводят различне исследователи, варьируют от 9 до 97% [6, 15, 38, 39, 46, 58, 85, 98, 108, 111, 112, 116, 129,132] Чаще всего поражение внутреннего уха сопровождается субъективным ушным шумом (от 2 до 36%)[98], его характеристики - непостоянны, время его появления и продолжительность - различны. Тяжесть симптома снижения слуха варьирует от минимальной до тяжелой [48,101,102]. И на вопрос - «в какой временной период следует ожидать снижения слуха» на данный момент нет однозначного ответа.

Выраженность разброса данных о клиническом проявлении цисплатин-индуцированной нейросенсорной тугоухости (НСТ) указывает на наличие комплекса факторов, влияющих на развитие этой патологии.

В настоящее время основными провоцирующими факторами развития симптомов цисплатин-индуцированной НСТ считают возраст пациента и суммарная доза препарата [76,80] Так, у детей и лиц пожилого возраста снижение слуха на фоне приема цисплатина - выше. Однако какой возраст детей и пожилых пациентов считать критическим? Данные разнятся: для детей - до 5 лет и до 21 года; для пожилых людей - старше 50 или 70 лет [68, 80]. Наиболее доказанный фактор риска - это суммарная доза препарата [50, 76, 80]. Среди других факторов риска указываются наличие исходной НСТ, предшествующая лучевая терапия, железодефицитная анемия и др. [56, 50].

Комплекс накопленных знаний не позволяет на настоящий момент четко спрогнозировать развитие цисплатиновой ототоксичности, определить ее выраженность и предсказать время ее проявления.

Неоднозначность клинических данных явилась предпосылкой создания экспериментальной модели для исследования изменений во внутреннем ухе на фоне приема цисплатина. Различными исследователями используются различные животные и варианты методик исследований. Основные объективные методы исследования слуховой функции, как у людей, так и у экспериментальных животных - это регистрация коротколатентных слуховых вызванных потенциалов (КСВП) и отоакустической эмиссии на частоте продукта искажения (ПИОАЭ) [16,18,21]. Оптимальной моделью для изучения изменения слуха являются мыши линии ВАЬВ/С [131]. Однако, статистические показатели нормальных критериев слуховой функции у мышей линии ВАЬВ/С и закономерности снижения слуха под воздействием цисплатина по данным регистрации КСВП и ПИОАЭ на настоящий момент подробно не описаны.

Данные экспериментальных исследований по локализации повреждений внутреннего уха под воздействием цисплатина - неоднозначны. Некоторые

исследования свидетельствуют о поражении наружных волосковых клеток, как при типичной НСТ [104]. Есть данные о повреждении внутреннего уха под воздействием препарата платины по типу аудиторной нейропатии, когда поражаются нейроны спирального ганглия [126]. К механизмам цитостатического действия цисплатина относят перекисное окисление мембран клеток, митохондриальную дисфункцию, повреждение целостности спирали ДНК клеток с образованием аддуктов [78,105]. В настоящее время все большее внимание для понимания причин повреждения клеток уделяется процессу апоптоза. Развитие апоптоза происходит при снижение антапоптотической защиты в клетке, которая выражается в снижении антиапоптотических белков (семейство IAP белков, bcl-2 и др) и активации проапоптотических белков, таких как р53, Bax, AIF, эндонуклеаза G, цитохром C, каспаза-3,9 и др. [65,42].

Все выше изложенное определило необходимость проведения настоящей работы, целью которой явилось усовершенствование методов профилактики развития цисплатин-индуцированной нейросенсорной тугоухости на основе выявления механизмов патологического действия цитостатиков на сенсоневральные структуры лабиринта.

Задачи исследования

1. Создать экспериментальную модель цисплатин-индуцированной нейросенсорной тугоухости и комплексно оценить состояние слуховой функции у животных до и после использования препарата платины.

2. Исследовать механизмы действия цисплатина на клетки Кортиева органа, сосудистой полоски и спирального ганглия в эксперименте.

3. Оценить частоту возникновения, степень и характер нарушения слуховой функции у пациентов, получающих цисплатин.

4. Выявить факторы, влияющие на нарушение слуховой функции у пациентов, пролеченных цисплатином, и разработать критерии для прогнозирования риска снижения слуха у этого контингента больных.

Научная новизна

Впервые выявлена взаимосвязь механизмов повреждения сенсоневральных структур слухового анализатора (апоптоз) при токсическом воздействии цисплатина с нарушением слуховой функции у экспериментальных животных, в виде отсутствия регистрации ответа по данным отоакустической эмиссии на частоте продукта искажения и повышения порогов слуха по данным коротколатентных слуховых вызванных потенциалов.

Впервые выявлены последовательные изменения слуховой функции у пациентов с различной локализацией злокачественных новообразований, принимающих цисплатин, и выявлены комбинации факторов риска снижения слуха, на основании которых разработана шкала прогноза повреждения внутреннего уха у этого контингента больных.

Положения, выносимые на защиту.

1. Однократное введение цисплатина в дозировке 12 мг/кг интраперитониально мышам линии БЛЬБ/С вызывает стойкое снижение слуха, которое наиболее четко регистрируется на 30 сутки после введения препарата.

2. Цисплатин приводит к запуску механизма апоптоза в клетках спирального ганглия, сосудистой полоски и наружных волосковых клетках.

3. Риск развития цисплатин-индуцированной нейросенсорной тугоухости зависит от возраста, дозировки препарата, наличия предшествующего шумового фактора и соматического состояния пациента и может меняться в зависимости от комбинации факторов.

Практическая значимость

Разработанная шкала для прогнозирования вероятности снижения слуха под действием цисплатина, включающая возраст, суммарную дозу цисплатина, хронические заболевания, а так же комплекс аудиологических исследований будет способствовать профилактике развития цисплатин-индуцированной нейросенсорной тугоухости и может быть использован оториноларингологами и онкологами, как в стационаре, так и в амбулаторной практике.

ГЛАВА I

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1 Экспериментальное исследование слуховой функции у животных

Маленькие размеры улитки, ее расположение в толще височной кости, целостность органа и в целом субъективность слуха являются анатомическими и физиологическими предпосылками для затруднений изучения слуха и диагностики патологии внутреннего уха. Так, наиболее достоверные методики исследования, такие как эндоскопия, биопсия и гистологическое исследование неприемлемы для исследования внутреннего уха. Используются такие распространенные методики как компьютерная томография и магнитная резонансная томография, но применительно к внутреннему уху они имеют ограниченные возможности, только современная техника последнего поколения позволяет дифференцировать столь малые образования. Таким образом, все существующие на настоящий момент методы исследования, позволяющие визуализировать исследуемый орган, либо — не возможны в случае изучения внутреннего уха, либо — не достаточно информативны. В настоящий момент существуют специализированные методики исследования слуха, которые позволяют объективизировать слуховую функцию исследуемого и опосредованно изучать различные части слухового анализатора. К ним относится рефлексометрия, отоакустическая эмиссия (ОАЭ) и слуховые вызванные потенциалы (СВП)[28,30,31,36]. В настоящее время единственный способ объединить две эти группы методов исследования, визуальные и функциональные, — применение экспериментальной модели. В качестве экспериментальных животных используются различные виды грызунов [24,44]. Чаще всего морские свинки, крысы и мыши. При сравнительном исследовании морских свинок, крыс и мышей в качестве моделей нейросенсорной тугоухости

преимущество отдавалась морским свинкам, за их восприимчивость к ототоксическому эффекту[92,115]. Но по мере изучения патологии внутреннего уха все больше причин снижения слуха находятся среди генетических факторов [72, 91, 100, 103,104]. В этом аспекте использование в качестве экспериментальных животных мышей открывает новые возможности для дальнейшего изучения генных факторов, молекулярных механизмов уже на трансгенных мышах, которые наиболее распространены среди всех трансгенных животных. При сравнении анатомических характеристик улитка мышей — близка к улитке человека[117]. Она имеет 2,5 завитка вокруг модиолиса, длинной около 5-6 мм [123].Частотный диапазон восприятия звуков у мышей значительно шире и составляет от 0,5 до 120 кГц. Частотный диапазон наилучшего восприятия располагается в пределах 12-24кГц[62]. Среди всех линейных мышей для экспериментальных исследований наиболее часто используются животные линии BALB/C, в том числе и для изучения слуховой функции[131]. Так в период с 1993 по 1997 год на сервере Medline было зафиксировано более 12000 ссылок на эту линию BALB/C[131]. Изучая слуховую функцию животных данной линии, было выявлена их особенность к раннему развитию пресбиакузиса по гистологическим и патофизиологическим характеристикам аналогичным к изменениям, выявляемым у человека. Имеются предположения о влиянии гена AHL и AHL2 на развитие раннего пресбиакузиса у мышей.[131] Так можно предположить, что слуховая функция у животных выбранной линии, уязвима и может быть чувствительна к различным провоцирующим факторам, приводящих к снижению слуха, в том числе и к ототоксическим препаратам.

Но для изучения патологии слуха в эксперименте сначала необходимо изучить физиологию слуховой функции у мышей выбранной чистой линии с помощью объективных методик, таких как ОАЭ и СВП. По данным Qing Yin

Zheng слуховая функция мышей может варьировать от 20 до 45 дБ по данным регистрации коротколатентных слуховых вызванных потенциалов (КСВП).[135] Анализ показателей КСВП и ОАЭ позволяет составить целостную картинку о физиологии слуха мыши.

ОАЭ позволяет оценить функциональность микроструктур внутреннего уха, в частности микромеханику наружных волосковых клеток. Выделяют спонтанную ОАЭ, задержанную ОАЭ (ЗВОАЭ), Стимул-частотную ОАЕ (СЧОАЭ), ОАЕ на частоте продукта искажения (ПИОАЭ)[21,93,94]. Наиболее часто в клинических исследованиях используется ПИОАЭ. Ее критерии достаточно постоянны у мужчин и у женщин при равнозначных порогах слуха[27]. Наиболее важной особенностью этого метода является возможность регистрации ответа на различных частотах. Это позволяет оценить топику поражения улитки в зависимости от изменений в частотной характеристике ответа. Достоверность ответа при повторном исследовании у людей составляет около 5-9 дБ[27,93,94]. Стабильность метода ПИОАЭ зарекомендовали его и для экспериментальной работы. Однако в ходе исследований было выявлено, что амплитуда ответа ПИОАЭ несколько различна у разных линий экспериментальных мышей и сильно зависит от возраста животных. И наиболее высокая амплитуда ответа ПИОАЭ у мышей линии BALB наблюдается в возрасте 2 месяца[75].

СВП - единственный доступный метод, позволяющий объективно оценить уровень слуха, что делает его незаменимым при работе с животными. Среди всего многообразия СВП, чаще всего в клинической практике используют коротколатентные СВП (КСВП) или ABR в англоязычной литературе и электрокохлеографию. В случае экспериментальных работ с животными с использованием СВП при сравнении КСВП, экстратимпанальной

и транстимпанальной электрокохлеографии, было установлено, что именно КСВП наиболее оптимальный метод по простоте исполнения и точности[95]. У людей при регистрации КСВП характерно появление 5 последовательных пиков, которые оцениваются по времени появления (латентности) и амплитуде. По данным последних исследований I пик характеризует активность дистальной части слухового нерва, II — состояние слухового нерва после его выхода из внутреннего слухового прохода. III волна генерируется верхнеоливарным комплексом на контралатеральной стороне. IV волна регистрируется от нейронов верхнеоливарного комплекса и, возможно, от улиткового ядра и ядра боковой петли. Генератором V волны являются ядра нижнего бугорка. Следует отметить, что вопрос об источниках генерации III, IV и V волн до сих пор дискутабелен [40,52]. Каждый пик регистрируется в определенном временном интервале. Наиболее выраженным и стабильным считается V пик, который и является основным ориентиром при анализе исследования. Первые очертания V пика появляются при околопороговых стимулах.

КСВП мышей имеет явно другие характеристики нормы по сравнению с людьми, причем каждая линия животных может так же иметь свои особенности. КСВП у мышей имеет 4 или 5 пиков, которые возникают во временном периоде до 5-7мс по данным разных авторов[77,99,135]. Пороги слуха варьируют у разных линий и возраста животных и в среднем пики КСВП возникают при интенсивности подаваемого стимула в 33-46 дБ[135]. Однако критерии оценки КСВП и нормативы у мышей линии BALB/C подробно не изучены.

1.2 Моделирование цисплатин-индуцированной нейросенсорной

тугоухости

Основной закон экспериментального моделирования - максимальное соответствие наибольшего количества факторов к реальным условиям. В данном случае основной задачей для моделирования является приблизить суммарную дозу цисплатина и кратность введения к терапевтическим дозам химиотерапии. В клинике цисплатин вводится курсами, с периодичностью в 3-4 недели. Курс состоит из однокаратного введения цисплатина в дозировке 90-140мг в/в капельно. Количество курсов сильно варьирует в зависимости от локализации опухоли, ее вида и выраженности патологического процесса. Точное воспроизведение режима дозирования и доз в моделировании цисплатин-индуцированной тугоухости невозможно. Потому что тогда необходимо однокаратное введение небольших доз с периодичностью в месяц, однако возрастные изменения слуха у мышей некоторых линий (пресбиакузис) происходит уже к 6 месяцам. И соответственно временной интервал в месяц для человека и для мыши несопоставим. Так по литературным данным имеется два глобальных варианта решения поставленной задачи. Первый вариант—это однократное введения препарата в высокой токсичной дозе. Второй — повторное введение небольших доз. Преимущество однократного введения заключается в практичности и удобстве для исследователей и снижение стрессового фактора для животных. Кроме того, данную модель проще интерпретировать. Концентрация действующего вещества в крови длительно сохраняется постоянной и токсической, после чего происходит постепенное его выведение. Для моделирования цисплатин-индуцированной нейросенсорной тугоухости подбираются используются различные дозы: чаще всего однократное внутрибрюшинное введение цисплатина в дозировке 8, 10, 16мг/кг. [59,61,69] Когда используется дозировка 8 и 10 мг/кг изменение

слуховой функции минимально и составляет до 10 дБ по данным КСВП на 5 сутки. При использовании максимально высокой дозировки в 16 мг/кг снижение слуха на 5 сутки достигает 40 дБ по данным КСВП. Однако смертность при данном моделировании достаточно высока и достигает 40%.[69]. По данным исследователей 90% животных погибают на 4-5 сутки после введения токсической дозы цисплатина. Основная причина гибели животных - это развитие острой почечной недостаточности, основной побочный эффект токсичности цисплатина. Основной путь выведения препарата из организма нефрогенный и при нарушении функции почек концентрация цисплатина в крови увеличивается[110]. Поражение почек потенцирует развитие и прогрессирование побочных эффектов цисплатина со стороны других органов и систем, в том числе ототоксичности. Следует отметить, что исходя из описанного механизма ототоксического действия (который наиболее подробно описан ниже) и наиболее частому проявлению симптомов поражения внутреннего уха, анализ слуховой функции на 5 сутки не показывает полной картины и необходимо повторное исследование на более поздних сроках. По данным Qureshy К. оценку слуховой функции у мышей после введения цисплатина (им использовалась модель однократного введения цисплатина в дозе 15мг/кг) следует проводить спустя минимум месяц и более после начала эксперимента. По его данным в первый месяц изменения слуховой функции не стойкие и могут меняться. Это время может быть использовано для протекции слуховой функции внутреннего уха[96]. Отрицательной характеристикой данного метода является несоответствие кратности введения препарата по отношению к его клиническому применению.

Второй путь моделирования цисплатин-индуцированной нейросенсорной тугоухости, методом введения небольших доз достаточно широко распространен. Преимущества этого метода в снижении смертности животных

от острой почечной недостаточности и неоднократное введение препарата, по этому критерию данная модель более соответствует реально используемым схемам в клинике. Но многообразие, и соответственно разногласий используемых моделей по числу превосходит варианты однократного введения. Применяются различные дозировки и кратности введения. Значение дозы однократного введения варьирует от 0,7 до 2 мг/кг/сут. Было показано, что дозировки от 0,7 до 1,5 мг/кг/сут не вызывают стойкого достоверного снижения слуха [118]. У моделей с дозировкой 2 мг/кг/сут выявляется достоверные признаки гибели наружных волосковых клеток (НВК) по данным морфологического исследования внутреннего уха к 8 суткам[54]. Следует сказать, что отечественные ученые в эксперименте на морских свинках в своих исследованиях дозировку предпочитали именно эту схему введения. Они вводили цисплатин в дозировке 2 мг/кг в течение 8 дней. Однако метод исследования для регистрации изменений, вызванный цисплатином, был изменен и использовались функциональные критерии оценки состояния внутреннего уха методом КСВП. Ототоксический эффект был получен, который составил плюс 30-40 дБ к исходному слуху.[38,39].

Отрицательной характеристикой данного метода является несоответствие периодичности введения препарата по отношению к его клиническому применению, а так же динамическая концентрация содержания препарата в крови животных. Кроме того ежедневное введение препарата животным требует дополнительных трудовых ресурсов и в практике менее удобен и чаще вызывает стресс у животных.

Цисплатин вызывает у животных стойкое снижение слуха. Изменение слуховой функции животных в литературе оценивается двумя основными методами: методом отоакустической эмиссии и коротколатентных слуховых

вызванных потенциалов. Наиболее полное функциональное исследования ототоксичности цисплатина у животных среди отечественных авторов проводилось Стаховской О.А. и соавторами. Следует отметить, что моделирование цисплатин-индуцированной тугоухости проводилось на морских свинках, и для формирования тугоухости было выбрано многократное введение цисплатина в малой дозировке 2 мг\кг в течение 8 дней. Результаты исследования показали снижение слуха по данным КСВП на 20-30 дБ и достоверное снижение амплитуда ответа по данным ПИОАЭ. Однако остается невыясненным динамика изменений слуховой функции во времени и зависимость слуховой функции от сроков исследования, т.е. нет данных о сроке проведения исследования. [96]

Qureshy K. Исследовал слуховую функцию животных (морских свинок) под воздействием цисплатина после однократного его введения 15 мг/кг методом КСВП. Его данные показали снижение слуховой функции до 25 дБ. По его данным оценка снижения слуха должна проводится спустя месяц после введения цисплатина и возможно на более поздних сроках. [96]

Hill и соавторы изучали изменение слуховой функции, обусловленное токсичностью цисплатина на 8 сутки при дозировке введения от 8 до 16 мг/кг. КСВП показали достостоверное снижение слуха при дозировке 12 мг/кг и выше с максимальным снижением слуховой функции до 35 дБ. [69].

По данным Ozturk в случае введения цисплатина в дозировке 10 мг/кг было зарегистрировано достоверное снижение амплитуды ответа по данным ПИОАЭ на 10 сутки [89]

Таким образом, практически всеми авторами регистрируется снижение функции периферического отдела слухового анализатора различными методами

исследования, в частности КСВП и ПИОАЭ, и в различный временной период однако необходимо многогранно, комплексно изучить определенную модель всеми современными методами исследования в различный временной интервал [60,63,67].

1.3 Механизм действия цисплатина, патогенетическое обоснование

ототоксичности.

Фармакокинетические свойства цисплатина ограничивают его прохождение через гематоэнцефалический барьер, поэтому основное повреждение слухового анализатора приходится на его периферическую часть улитку[98,102]. Механизмы, влияющие на снижение слуха, а также мишень ототоксического действия цисплатина полностью не изучены. Считается, что основное цитостатическое действие цисплатина связано с повреждением ДНК, с образованием внутриспиральных и межспиральных аддуктов, митохондриальной дисфункцией и активации процесса апоптоза[78,105]. Однако, цисплатин не обладает специфической тропностью к ДНК и может взаимодействовать с нуклеофильными участками цитоплазматических белков, повреждая их, что упрощает инициацию апоптоза в клетке[65,90]. Цисплатин накапливается в тканях улитки, интегрируется в ДНК, и приводит нарушению функции белков и синтеза ферментов. Улитка, из-за своего уникального анатомического положения и изоляции практически закрытая система, и, следовательно, не в состоянии избавиться от накопленных токсинов достаточно быстро. Кроме того, цисплатин в высоких дозах повреждает молекулы, участвующие в энергообеспечении клетки (т.е., АТФ), а также белки, прямо или косвенно вовлеченные в процесс апоптоза (т.к. p53, Bcl-2, и система каспаз) [65]. Следует отметить, что одной из основных функций белков р53 и Ьс1-2 является зашита клетки от ее вступления в процесс апоптоза. И соответственно

повреждение этих белков и следовательно снижение их экспрессии приводит к нарушению баланса и вступлению клетки на путь апоптоза. Так же цисплатин на молекулярном уровне приводит к образованию активных форм кислорода [105], таких как супероксид анион. С их увеличением, глутатионовая защита и антиоксидантные ферменты снижаются. Антиоксидантные ферменты улитки включают в себя: супероксиддисмутазу, каталазы, глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы. Нарушение в регуляции этих ферментов связано с повышенным малондиальдегидом (индикатора перекисного окисления липидов). Когда антиоксидантные ферменты истощаются, супероксид анион и пероксид водорода, а так же активация кальпамина, приводит к увеличению внутриклеточного кальция в улитке, запуская апоптоз.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кудеева Яна Юрьевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Астахова A.B. О побочных реакциях, вызываемых антибиотиками аминогликозидной группы. // Российский Вестник перинатологии и педиатрии. 1997.- № 2.- С. 54-58.

2. Афанасьева Р. Ф. Сочетанное действие факторов производственной и окружающей среды на организм человека (аналитический обзор) //Бюллетень Научного Совета «Медико-экологические проблемы работающих». 2005. -№ 2. - С. 58 - 70.

3. Бабияк В.И., Гофман В.Р., Накатис Я.А. Нейрооториноларингология: Руководство для врачей // СПб: Гиппократ, 2002. - 728с.

4. Базаров В.Г., Росикова Г.Я, .Мороз Б.С. Основные принципы и методика определения потребности населения в слуховых аппаратах //Журн. ушн., нос. и горл. бол. 1982. - №6. - С.23-27.

5. Байраков В.И., Байраков В .А. Особенности первичной инвалидности вследствие болезней уха у взрослого населения в Российской Федерации в динамике за 1997 2005 гг. //Медико-социальная экспертиза и реабилитация. - 2006. - № 4. - С. 36 - 39.

6. Богомильский М.Р., Дьяконова И.Н, Рахманова И.В., Сапожников Я.М., Стаховская О.А., Тихомиров А.М. Электрофизиологическая оценка слуховой функции после введения цисплатина. Вестник оториноларингологии 2010; 3: 24-26.

7. Борисов В.И. Химиотерапия онкологических заболеваний сегодня. // Новые эффективные лекарственные средства. М., 1997.- С. 913.

8. Гамов В.П. Острая нейросенсорная тугоухость как результат применений ототоксичных лекарственных средств. // Российский медицинский журнал. 1999.- № 2.- С.45-51.

9. Григорьев Г.Н., Хлыстун В.А. Структура причин инвалидизирующих нарушений слуха среди членов Белорусского общества глухих //Тез. IV Всерос. съезда оториноларингологов. Горький, 1978. - С.59 - 61.

10. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012г. //Издательская группа РОНЦ. Москва 2014. Стр. 64.

11.Дьяконова И.Н. Электрофизиологическое обоснование кохлеарного протезирования (экспериментальное исследование). // Дисс. . докт. мед. наук. М., 1997.- 263 с.

12. Дьяконова И.Н., Рахманова И.В., Тихомиров А.М., Ишанова Ю.С., Котов Р.В. Влияние амикацина на созревание слухового анализатора у кроликов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2011. Том. 151. №5. С. 536-539.

13.Журавский С. Г., Томсон В. В., Цвылева И. Д., Иванов А. Г. Патоморфологические аспекты действия аминогликозидных антибиотиков на слуховой анализатор. //Вестник оториноларингологии 2003. №2. С. 55-60.

14.Журавский С.Г. Сенсоневральная тугоухость: молекулярно-генетические, структурные и лечебно-профилактические аспекты (клинико-экспериментальное исследование) //Автореф. дис. д-ра мед. наук. Л.,2006г. -30с

15.Иванов С.А., Журавский С.Г., Галагудза М.М. Цисплатиновая ототоксичность. //Вестник оториноларингологии 2012. №4 С. 82-87.

16.Ишанова Ю.С. Изучение функционального состояния периферического отдела слухового анализатора в постнатальном онтогенезе (клинико-экспериментальное исследование) Дисс. канд. мед. наук. -М., 2012.- 183 с.

17.Кондратьев В.Б., Карасева Н.А. Лечение и профилактика осложнений химиотерапии препаратами платины и таксанами. //Практическая Онкология 2000. №3 С.38-42.

18.Крюков А.И. Органная специфика внутреннего уха, особенности патогенеза и лечения лабиринтных расстройств //Автореф. дис. .д-ра мед. наук. Л.,1990. -30с.

19.Кунельская Н.Л., Скрябина Л.Ю., Нарушение слуха у лиц молодого возраста. //Вестник оториноларингологии 2014. №1, С.24-28.

20.Ланцов А.А. Нарушение слуховой и вестибулярной функции (диагностика, прогноз, лечение). //Сб. науч. трудов. Под ред. А.А. Ланцова, Е.М. Цирульникова. Ст-Петербург: НИИ уха, горла, носа и речи 1993. 240с.

21. Левина Ю.В. Отоакустическая эмиссия в дифференциальной диагностике нейросенсорной тугоухости. // Дисс. канд. мед. наук. -М., 1999.- 159 с.

22. Лунев В.П. Социально-гигиенические основы инвалидности трудоспособного населения: Автореферат дис. д-ра мед. наук. М., 2007. -44 С.

23.Маркова Т. Г., Поляков А. В., Кунельская Н. Л. Клиника нарушений слуха, обусловленных изменениями в гене коннексина 26. //Вестник оториноларингологии №2 2008г. С 4-9.

24.Министерство здравоохранения СССР г. Москва. Приказ № 755. 12 августа 1977г.

25.Овчинников Ю.М., Константинова Н.П., Мельникова Л.Н., Морозова С.В. Острая нейросенсорная тугоухость (по материалам работы клиники болезней уха, горла и носа ММА им. И.М.Сеченова) //Вестник оторинолар.-1996.-№3 С. 12-18.

26.Пальчун В.Т., Крюков А.И., Збарский И.Б.и др. Особенности белкового обмена в тканях ушного лабиринта // Вестн. оториноларингологии. 1992. - №5-6. - С.50-54.

27.Пальчун В.Т., Левина Ю.В., Мельников О.А. Отоакустическая эмиссия: исследование нормы. //Вестник оториноларингологии 1999 №1 С. 5-9.

28.Пахомова О.Г. Ототоксический эффект действия дигидрострептомицина и пути его предупреждения в эксперименте на животных. // Дисс. . канд. мед. наук. М., 1987.- 162 с.

29.Петровская А.Н. Аудиологическая характеристика нейросенсорной тугоухости. // Актуальные проблемы фониатрии и клинической сурдологии. Материалы научно-практической конференции. М., 1998.-С. 141-142.

30.Петровская А.Н., Кунельская Н.Л., Кулагина М.И. Объективная оценка слуха у новорожденных детей методом регистрации стволомозговых вызванных потенциалов. //Вестник оториноларингологии 2008 №3 С. 810.

31. Приемы работы с экспериментальными животными (Методические рекомендации). М.: МЗ СССР, 1989.

32.Рахманов В.М. Неврозы и неврозоподобные состояния у лиц с депривацией слуха и оказание им психиатрической помощи //Метод. реком. М., 1989. - 18с.

33.Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств. -21-й вып./ Гл. ред. Г.Л. Вышковский - М.: ВЕДАНТА, 2012.1612 с.

34.Сагалович Б.М., Климов В.П. Раннее выявление различных форм нарушения функций слухового рецептора и слухового нерва с помощью КСВП. // Методические рекомендации. - М., 1990.- 15 с.

35.Сдвижков А.М., Кожанов Л.Г., Шацкая. Н.Х., Литвинов М.А. Анализ причин запущенности больных со злокачественными новообразованиями. //Вестник оториноларингологии 2008. №2 С.42-45.

36.Сенюков М.В. Аудиологическая характеристика слуховых расстройств стрептомицинового поражения и роль гематолабиринтного барьера в их возникновении. // Дисс. . докт. мед. наук. М., 1971.-331 с.

37.Сингин A.C. Противоопухолевые препараты группы платины: фармакокинетика, метаболизм, механизм действия. // Дисс. докт. биол. наук.- М., 1992.- 179 с.

38.Стаховская О. А. Ототоксичность цисплатина и пути ее профилактики при лечении злокачественных опухолей у детей // автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2002.

39.Стаховская О.А. Ототоксичность цисплатина и пути ее профилактики при лечении злокачественных опухолей у детей (клинико-экспериментальное исследование) // дис. канд. мед. наук. 2002 год.

40.Таварткиладзе Г.А. Избранные лекции по клинической аудиологии. Часть 1. Москва РМАПО 2011: С. 138.

41. Тюляндин С. А. Лечение диссеменированных герминогенных опухолей мужчин. // Дисс. докт. мед. наук.- М., 1993.- 235 с.

42.Хубутия М.Ш., Вагабов В.А., Темнов А.А., Склифас А.Н. Паракринные механизмы противовоспалительного и органопротективного действия при трансплантации мезенхимальных стволовых клеток. // Обзор литературы. Трансплантология 2012 № 1 Стр 20-32.

43.Чистякова В.Р., Ковшенкова Ю.Д. Возможности восстановления слуха в остром периоде нейросенсорной тугоухости в детском возрасте //Лечащий врач 1999. .-№4

44. Эвтаназия экспериментальных животных (Методические рекомендации по выведению животных из эксперимента). М.: МЗ СССР, 1985.

45. Aass N, Kaasa S, Lund E, Kaalhus O, Heier MS, Fossa SD. Long-term somatic side-effects and morbidity in testicular cancer patients.//Br J Cancer. 1990 Jan;61(1): P.151-155

46.Baum E.S., Gaynon P., Greenberg L., Krivit W., Hammond D. Phase II study of cis-dichlorodiammineplatinum (II) in childhood osteosarcoma: children's cancer study group report.// Cancer Treat. Rep. 1979. Vol.63 №9. P.1621-1627.

47.Berg A.L., Spitzer J.B., Garvin J.H. Ototoxic impact of cisplatin in pediatric oncology patients. // Laryngoscope.- 1999.- Vol.109.- №11.-P.1806-1814.

48.Bertolini P., Lassalle M., Mercier G., Raquin M.A., Izzi G., Corradini N., Hartmann O. Platinum compound-related ototoxicity in children: long-term follow-up reveals continuous worsening of hearing loss. //J Pediatr Hematol Oncol. 2004 Vol.26 №10 P. 649-655.

49.Bissett D, Kunkeler L, Zwanenburg L, Paul J, Gray C, Swan IR, Kerr DJ, Kaye SB. Long-term sequelae of treatment for testicular germ cell tumours. Br J Cancer. 1990 Oct;62(4):655-659.

50.Bokemeyer C., Berger C.C., Hartmann J.T., Kollmannsberger C., Schmoll H.J., Kuczyk M.A., Kanz L. Analysis of risk factors for cisplatin-induced ototoxicity in patients with testicular cancer. //Br J Cancer. 1998 Apr; 77(8):1355-62.

51.Boyer M., Raghavan D., Harris P.J., Lietch J., Bleasel A., Walsh J.C., Anderson S., Tsang C.S. Lack of late toxicity in patients treated with cisplatin-containing combination chemotherapy for metastatic testicular cancer. //J Clin Oncol. 1990 Jan;8(1):21-26.

52.Buran B.N., Strenzke N., Neef A., Gundelfinger E.D., Moser T., Liberman M.C. Onset coding is degraded in auditory nerve fibers from mutant mice lacking synaptic ribbons. J Neurosci. 2010; 30:22: 7587-7597.

53.Campbell K.C., Meech R.P., Rybak L.P., Hughes L.F. The effect of D-methionine on cochlear oxidative state with and without cisplatin administration: Mechanisms of otoprotection // J. Am. Acad. Audiol., 2003; 14: 144-156.

54.Cardinaal R.M., de Groot J.C., Huizing E.H., Veldman J.E., Smoorenburg G.F. Dose-dependent effect of 8-day cisplatin administration upon the morphology of the albino guinea pig cochlea. // Hear. Res.- 2000.-Vol.144.-P.135-146.

55.Chan S.H., Ng W.T., Kam K.L. Sensorineural hearing loss after treatment of nasopharyngeal carcinoma: a longitudinal analysis. //Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73:1335-1342.

56.Chen W.C., Jackson A., Budnick A.S. Sensorineural hearing loss in combined modality treatment of nasopharyngeal carcinoma. //Cancer 2006; 106:820-829.

57.Cloven N.G., Re A., McHale M. Evaluation of D-Methionine as a cytoprotectant in cisplatin treatment of an animal model for ovarian cancer. //Anti Cancer Research. 2000;20:4205-10

58.Coradini P.P., Cigana L., Selistre S.G., Rosito L.S., Brunetto A.L. Ototoxicity from cisplatin therapy in childhood cancer. //J Pediatr Hematol Oncol. 2007; 29: 6: 355-360.

59.Daldal A., Odabasi O., Serbetcioglu B. The protective effect of intratympanic dexamethasone on cisplatin-induced ototoxicity in guinea pigs. //Otolaryngol Head Neck Surg 2007;137:747-752.

60.Deegan P.M., Pratt I.S., Ryan M.P. The nephrotoxicity, cytotoxicity and renal handling of a cisplatin-methionine complex in male Wistar rats. //Toxicology. 1994;25:1-14.

61.Drottar M., Liberman M.C., Ratan R.R., Roberson D.W. The histone deacetylase inhibitor sodium butyrate protects against cisplatin-induced hearing loss in guinea pigs. //Laryngoscope 2006;116:292-296.

62.Ehret G. Book Chapters Psychoacoustics. In Auditory Psychobiology of the Mouse Willot J.F., Thomas C. C. Illinois: Springeld 1983: 13-53.

63.Fetoni A.R., Sergi B., Ferraresi A., Paludetti G., Troiani D. Protective effects of alpha-tocopherol and tiopronin against cisplatin-induced ototoxicity. //Acta Otolaryngol. 2004 May;124(4):421-6.

64.Fossä S.D., Aass N., Kaalhus O., Klepp O., Tveter K. Long-term survival and morbidity in patients with metastatic malignant germ cell tumors treated with cisplatin-based combination chemotherapy. //Cancer. 1986 Dec 15;58(12):2600-2605.

65.Gonzalez V.M., Fuertes M.A., Alonso C., Perez J.M. Is cisplatin-induced cell death always produced by apoptosis? //Mol Pharmacol. 2001; 59: 4:657-663.

66.Hamers F.P., Wijbenga J., Wolters F.L., Klis S.F., Sluyter S., Smoorenburg G.F. Cisplatin ototoxicity involves organ of Corti, stria vascularis and spiral ganglion: modulation by alphaMSH and ORG 2766. //Audiol Neurootol. 2003 Nov-Dec;8(6):305-15.

67.Hansen S.W. Late-effects after treatment for germ-cell cancer with cisplatin, vinblastine, and bleomycin. //Dan Med Bull. 1992 Oct;39(5):391-399.

68.Helson L., Okonkwo E., Anton L., Cvitkovic E. cis- Platinum ototoxicity. //Clin Toxicol 1978;13: 469-78.

69.Hill G.W., Morest D.K., Parham K. Cisplatin-induced ototoxicity: effect of intratympanic dexamethasone injections. //Otol Neurotol. 2008 Oct;29(7):1005-11.

70.Hitchcock Y.J., Tward J.D., Szabo A., Bentz B.G., Shrieve D.C. Relative contributions of radiation and cisplatin-based chemotherapy to sensorineural hearing loss in head-and-neck cancer patients. //Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73:779-788.

71.HongSeob So, HyungJin Kim, Yunha Kim, Eunsook Kim, Hyun-Ock Pae, Hun-Taeg Chung, Hye-Jung Kim, Kang-Beom Kwon, Kang-Min Lee, Haa-

117

Yung Lee, Sung-Kyun Moon, and Raekil Park. Evidence that Cisplatin-induced Auditory Damage is Attenuated by Downregulation of Proinflammatory Cytokines Via Nrf2/HO-1. //J Assoc Res Otolaryngol. 2008 September; 9(3): 290-306.

72.Huang R.S., Duan S., Shukla S.J., Kistner E.O., Clark T.A., Chen T.X. Identification of genetic variants contributing to cisplatin-induced cytotoxicity by use of a genomewide approach. //Am J Hum Genet 2007;81:3: 427-437.

73.Human marrow-derived mesenchymal stromal cells decrease cisplatin renotoxicity in vitro and in vivo and enhance survival of mice post -intraperitoneal injection. N. Eliopoulos / / AJP Renal Physiol. - 2010. - Vol. 299 (6). -P 1288-1298 .

74.Jeong H.J., Choi Y., Kim M.H., Kang I.C., Lee J.H,. Park C., Park R., Kim H.M. Rosmarinic acid, active component of Dansam-Eum attenuates ototoxicity of cochlear hair cells through blockage of caspase-1 activity. //PLoS One. 2011 Apr 15;6(4):18815

75.Jimenez A.M., Stagner B.B., Martin G.K., Lonsbury-Martin B.L. Age-related loss of distortion product otoacoustic emissions in four mouse strains. //Hearing Research 1999; 138: 1: 91-105.

76.Jongh F.E., van Veen R.N., Veltman S.J, de Wit R., van der Burg M.E., van den Bent M.J., Planting A.S., Graveland W.J., Stoter G., Verweij J. Weekly high-dose cisplatin is a feasible treatment option: analysis on prognostic factors for toxicity in 400 patients. //Br J Cancer. 2003 Apr 22;88(8): 1199-206.

77.Jors S., Grimm C., Becker L., Heller S. Genetic Inactivation of Trpml3 Does Not Lead to Hearing and Vestibular Impairment in Mice. //PLoS One 2010; 5:12: 14317.

78.Kharbanada S., Ren R., Pandey P., Shafman T.D., Feller S.M., Weichselbaum R.R., Kufe D.W. Activation of the c-Abl tyrosine kinase in the stress response to DNA-damaging agents //Nature.1995;376; 785-788.

79.Leibbrandt M.E.I., Wolfgang G.H.I., Metz A.L., Ozobia A.A., Hadkins J.R. Critical subcellular targets of cisplatin and related platinum analogs in rat renal proximal tubule cells //Kidney Int., 1995; 48:760-770.

80.Li Y., Womer R.B., Silber J.H. Predicting cisplatin ototoxicity in children: influence of age and the cumulative dose. //Eur. J. Cancer. 2004;40:2445-2451.

81.Liberman P.H., Schultz C., Gomez M.V. Auditory effects after organ preservation protocol for laryngeal/hypopharyngeal carcinomas. //Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2004;130:1265-1268.

82.Lorito G., Hatzopoulos S., Laurell G., Campbell K.C., Petruccelli J., Giordano P., Kochanek K., Sliwa L., Martini A., Skarzynski H. Dose-dependent protection on cisplatin-induced ototoxicity - an electrophysiological study on the effect of three antioxidants in the Sprague-Dawley rat animal model. //Med Sci Monit. 2011 Aug;17(8):BR179-186.

83.Mahapatra S.B. Deafness and mental health, psychiatric and psychosomatic illness in the deaf // Acta Psych. Sckand. - 1974. - Vol. 5. - P. 596 - 611

84.Moul J.W., Robertson J.E., George S.L., Paulson D.F., Walther P.J. Complications of therapy for testicular cancer. //J Urol. 1989 Dec;142(6):1491-1496.

85.Nagy J.L., Adelstein D.J., Newman C.W., Rybicki L.A., Rice T.W., Lavertu P. Cisplatin ototoxicity: the importance of baseline audiometry. // Am. J. Clin. Oncol.- 1999.- Vol.22.- №3.- P.305-308.

86.Oh Y.T., Kim C.H., Choi J.H., Kang S.H., Chun M. Sensory neural hearing loss after concurrent cisplatin and radiation therapy for nasopharyngeal carcinoma. //Radiother Oncol 2004;72:79-82.

87.Oldenburg J., Fossa S.D., Ikdahl T. Genetic variants associated with cisplatin-induced ototoxicity. //Pharmacogenomics. 2008;9:1521-1530

88.O'Leary S.J., Klis S.F.L., de Groot J.C.M.J., Hamers F.P.T., Smoorenburg G.F. Perilymphatic application of cisplatin over several days in albino guinea pigs: dose-dependency of electrophysiological and morphological effects. // Hear. Res.- 2001.- Vol.154.- №1-2.- P.135-145.

89.Ozturk M., Ucar S., Sari F., Erdogan S., Topdag M., Iseri M. Possible protective effect of sertraline against cisplatin-induced ototoxicity: an experimental study. //ScientificWorldJournal. 2013 Oct 1;2013:523480.

90.Perez R.P. Cellular and molecular determinants of cisplatin resistance. //Eur J Cancer. 1998; 34: 10: 1535-1542.

91.Peters U., Preisler-Adams S., Hebeisen A., Hahn M., Seifert E., Lanvers C. Glutathione S-transferase genetic polymorphisms and individual sensitivity to the ototoxic effect of cisplatin. //Anticancer Drugs. 2000;11:639-643

92.Poirrier A.L., Van den Ackerveken P., Kim T.S., Vandenbosch R., Nguyen L., Lefebvre P.P., Malgrange B. Ototoxic drugs: difference in sensitivity between mice and guinea pigs. //Toxicol Lett 2010; 193:1: 41-49.

93.Probst R., Harris F.P., Hauser R. Clinical monitoring using otoacoustic emissions. //Br J Audiol 1993; 27: 2: 89-90.

94.Probst R., Lonsbury-Martin B.L., Martin G.K. A review of otoacoustic emissions. //Acoust Soc Am 1991; 89: 5: 2027-2067.

95.Quddusi T., Blakley B.W. Comparison of three methods of testing hearing in mice.// J Otolaryngol Head Neck Surg. 2009; 38:3:318-322.

96.Qureshy K., Blakley B., Alsaleh S., Quddusi T., Berard S. End points for cisplatin ototoxicity. //J Otolaryngol Head Neck Surg. 2011 Feb; 40 1:45-8.

97.Ramírez-Camacho R., Fernández D.E., Verdaguer J.M. et al. Cisplatin-induced hearing loss does not correlate with intracellular platinum concentration. //Acta Otolaryngol 2008; 128: 5: 505—509.

98.Reddel R.R., Kefford R.F., Grant J.M., Coates A.S., Fox R.M., Tattersall M. Ototoxicity in patients receiving cisplatin: importance of dose and method of drug administration. // Cancer Treat. Rep.- 1982.-Vol.66.- P. 19-23.

99.Reisinger E., Bresee C., Neef J., Nair R., Reuter K., Bulankina A., Nouvian R., Koch M., Buckers J., Kastrup L., Roux I., Petit C., Hell S.W., Brose N., Rhee J.S., Kugler S., Brigande J.V., Moser T. Probing the functional equivalence of otoferlin and synaptotagmin 1 in exocytosis. //J Neurosci. 2011; 31: 13: 48864895.

100. Riedemann L., Lanvers C., Deuster D., Peters U., Boos .J, Jurgens H., Megalin genetic polymorphisms and individual sensitivity to the ototoxic effect of cisplatin. // Pharmacogenomics J. 2008;8:23-28

101. Roland P.S., John A., Rutka M.D. Ototoxicity. //BC Decker, ON 2004; 50—75.

102. Roland P.S., Ototoxicity. //BC Decker Inc. Hamilton. London.2004. P 63-67.

103. Ross C.J., Katzov-Eckert H., Dube M.P., Brooks B., Rassekh S.R., Barhdadi A. Genetic variants in TPMT and COMT are associated with hearing loss in children receiving cisplatin chemotherapy. //Nat Genet. 2009;41:1345-1349.

104. Rybak L.P., Mukherjea D., Jajoo S., Ramkumar V. Cisplatin ototoxicity and protection: clinical and experimental studies. //Tohoku J Exp Med. 2009 Nov;219(3):177-86.

105. Rybak L.P., Somani S. Ototoxicity. Amelioration by protective agents. //Ann. N. Y. Acad. Sci. 884:143-151, 1999

106. Saito T., Manabe Y., Honda N. Semiquantitative analysis by scanning electron microscopy of cochlear hair cell damage by ototoxic drugs //Scan. Microsc.1995;9:271-281.

107. Satoh H., Firestein G.S., Billings P.B., Harris J.P., Keithley E.M. Proinflammatory cytokine expression in the endolymphatic sac during inner ear inflammation. //J. Assoc. Res. Otolaryngol. 4:139-147, 2003

108. Schell M.J., McHaney V.A., Green A.A., Kun L.E., Hayes F.A., Horowitz M., Meyer W.H. Hearing loss in children and young adults receiving cisplatin with or without prior cranial irradiation. //J Clin Oncol. 1989; 7: 6: 754-760.

109. Schwabe H.R., Herrmann R., Mathew M., Gräf K.J., Sander T, Cordes M., Nagel R., Weissbach L., Huhn D. The long-term toxicity of polychemotherapy in successfully treated testicular carcinoma. Dtsch Med Wochenschr. 1992 Jan 24;117(4):121-126.

110. Simon T., Hero B., Dupuis W. The incidence of hearing impairment after successful treatment of neuroblastoma. //Klin Padiat 2002; 214: 4: 149— 152.

111. Skinner R. Best practice in assessing ototoxicity in children with cancer.// Eur J Cancer. 2004; 40: 16: 2352-2354

112. Skinner R., Pearson A.D.J., Amineddine H.A., Mathias D.B., Craft A.W. Ototoxicity of cisplatinum in children and adolescents. // Br. J. Cancer.- 1990.-Vol.61.- P.927-931.

113. So H., Kim H., Lee J.H., Park C., Kim Y., Kim E., Kim J.K., Yun K.J., Lee K.M., Lee H.Y., Moon S.K., Lim D.J., Park R. Cisplatin cytotoxicity of auditory cells requires secretions of proinflammatory cytokines via activation of ERK and NF-kappaB. //J. Assoc. Res. Otolaryngol. 8:338-355, 2007.

114. So H.S., Park C., Kim H.J..Protective effect of T-type cal-cium channel blocker flunarizine on cisplatin-induced death of auditory cells. //Hear Res 2005; 204: 1—2: 127—139

115. Sockalingam R., Freeman S., Cherny T.L., Sohmer H. Effect of highdose cisplatin on auditory brainstem responses and otoacoustic emissions in laboratory animals. //Am J Otol. 2000 Jul;21(4):521-7.

116. Stavroulaki P., Apostolopoulos N., Segas J., Tsakanikos M., Adamopoulos G. Evoked otoacoustic emissions — an approach for monitoring cisplatin induced ototoxicity in children. // Intern. J. Pediatr. Otorhinolaryngol.- 2001.- Vol.59.- P.47-57.

117. Steel K.P., Bock G.R.. Hereditary inner-ear abnormalities in animals. Relationships with human abnormalities. //Arch. Otolaryngol 1983;109:1:22-29

118. Stengs C.H.M., Klis S.F.L., Huizing E.H., Smoorenburg G.F. Cisplatin ototoxicity. An electrophysiological dose-effect study in albino guinea pigs. // Hear. Res.-1998.- Vol.124.- №1-2.- P.99-107.

119. Stuart N.S., Woodroffe C.M., Grundy R., Cullen M.H. Long-term toxicity of chemotherapy for testicular cancer--the cost of cure. //Br J Cancer. 1990 Mar;61(3):479-484.

120. Teranishi M., Nakashima T., Wakabayashi T. Effects of alpha-tocopherol on cisplatin-induced ototoxicity in guinea pigs. //Hear Res. 2001 Jan;151(1-2):61-70.

121. Thomas A.J., Lamont M., Harris. M. Problem encountered at work by people with sense reacquired loss //Brit. Audiol. - 1982. - Vol. 16, N 1. - P. 39 - 43.

122. Tian C.J., Kim Y.J., Kim S.W., Lim H.J., Kim Y.S., Choung Y.H. A combination of cilostazol and Ginkgo biloba extract protects against cisplatin-induced Cochleo-vestibular dysfunction by inhibiting the mitochondrial apoptotic and ERK pathways //Cell Death Dis. 2013 Feb 21;4:509.

123. Treuting P. M., Dintzis S.M. Book Chapters Special Senses: Eara In Comparative Anatomy and Histology A Mouse and Human Atlas. //London: Elsevier 2012: 420 -432.

124. Van Ruij ven M.W., de Groot J.C., Klis S.F. The cochlear targets of cisplatin: an electrophysiological and morphological timesequence study. //Hear Res 2005; 205: 1—2: 241—248.

125. Vogt J. Oxidation of methionyl residues in proteins: tools, targets and reversal. //Free Radic Biol Med. 1995;18:93-105.

126. Wake M. Selective inner hair cell ototoxicity induced by carboplatin. //Laryngoscope. 1994 Apr;104(4):488-93.

127. Wang L.F., Kuo W.R., Ho K.Y., Lee K.W., Lin C.S. A long-term study on hearing status in patients with nasopharyngeal carcinoma after radiotherapy. //Otol Neurotol 2004;25:168-173.

128. Waters G.S., Ahmad M., Katsarkas A., Sttaimir G., McKay J. Ototoxicity due to cis-diamminedichloroplatinum in the treatment of ovarian cancer: influence of dosage and schedule of administration. //Ear and Hearing 1991; 12: 2: 91-102.

129. Weber P.C., Klein J.A. Hearing loss. //Medical clinics of North America.- Vol. 83.-№ 1.- 1999.

130. Willott J.F., Turner J.G., Carlson S., Ding D., Seegers Bross L., Falls W.A. The BALB/c mouse as an animal model for progressive sensorineural hearing loss. //Hear Res 1998; 115: 1: 162-74.

131. Wimmer C., Mees K., Stumpf P., Welsch U., Reichel O., Suckfüll M. Round window application of D-methionine, sodium thiosulfate, brain-derived neurotrophic factor, and fibroblast growth factor-2 in cisplatin-induced ototoxicity. //Otol Neurotol. 2004 Jan; 25(1):33-40.

132. Wyatt L.E., Kennedy M.J. Cisplatin-induced ototoxicity and the role of pharmacogenetic testing. //J Pediatr Pharmacol Ther. 2012; 17: 4:395-399.

133. Yoshida K., Ichimiya I., Suzuki M., Mogi G. Effect of proinflammatory cytokines on cultured spiral ligament fibrocytes. //Hear. Res. 137:155-159, 1999

134. Zheng Q.Y., Johnson K.R., Erway L.C.. Assessment of hearing in 80 inbred strains of mice by ABR threshold analyses. //Hear Res. 1999l; 130:1: 94-107.

135. Zuur C.L., Simis Y.J., Verkaik R.S. Hearing loss due to concurrent daily low-dose cisplatin chemoradiation for locally advanced head and neck cancer. //Radiother Oncol 2008;89:38-43.