Профилактика и лечение острого кохлеарного повреждения с использованием стратегии направленной лекарственной доставки (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.03, кандидат наук Паневин Алексей Александрович

• Паневин Алексей Александрович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Паневин Алексей Александрович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Традиционное понимание фармакологического воздействия

при острой сенсоневральной тугоухости

1.2 Фундаментальные основы для целевого биораспределения лекарственных препаратов во внутреннем ухе

1.3 Материалы для синтеза лекарственных дисперсных транспортных систем

1.3.1 Хитин и хитозан

1.3.2 Кремний и диоксид кремния

1.4 Вопросы токсичности кремнийсодержащих наночастиц

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая часть исследования

2.1.1 Характеристика группы обследованных пациентов

2.1.2 Аудиологическое обследование

2.2 Экспериментальная часть исследования

2.2.1 Оценка функционального состояния слухового анализатора

2.2.2 Гистологические исследования

2.2.3 Лабораторные исследования

2.2.4 Модели острого сенсоневрального повреждения

слухового анализатора

2.2.5 Образцы соединений, изучаемые в качестве матриц

для лекарственных транспортных систем

2.2.5.1 Наночастицы диоксида кремния 12-16 нм

2.2.5.2 Наночастицы пористого кремния 60-80,

250-300, 500-600 нм

2.2.5.3 К-еукцинил-хитозан (раствор)

2.2.5.4 Сукцинил-хитиновые наночастицы 160-400 нм

2.2.5.5 Наночастицы поливинилпирролидона 100-500 нм

2.2.6 Референтные лекарственные препараты, используемые для оценки эффективности

экспериментальных дисперсных транспортных систем

2.2.7 Протоколы экспериментов

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Анализ эффективности современных схем фармакотерапии пациентов с острой сенсоневральной тугоухостью

3.2 Результаты экспериментальных исследований

3.2.1 Ототропный потенциал наночастиц пористого кремния размером 60-80, 250-300, 500-600 нм

3.2.2 Ототропный потенциал раствора К-сукцинил-хитозана

в лечебном режиме введения

3.2.3 Ототропный потенциал раствора К-сукцинил-хитозана

в профилактических режимах введения

3.2.4 Ототропный потенциал сукцинил-хитиновых наночастиц размером 160-400 нм в лечебном режиме введения

3.2.5 Ототропный потенциал сукцинил-хитиновых наночастиц размером 160-400 нм в профилактических режимах введения

3.2.6 Ототропный потенциал фармакопейной суспензии гидрокортизона-ацетата на основе наночастиц повидона размером 100-500 нм

3.2.7 Гистологическая картина сосудистой полоски

при внутривенном введении суспензии наночастиц

диоксида кремния размером 12-16 нм

3.2.8 Гистологическая картина печени при хроническом эксперименте после внутривенного введения наночастиц диоксида кремния 12-16 нм

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Профилактика и лечение острого кохлеарного повреждения с использованием стратегии направленной лекарственной доставки (клинико-экспериментальное исследование)»

Актуальность темы исследования

Острая сенсоневральная тугоухость (ОСНТ)1 продолжает оставаться актуальной клинической проблемой. Патология встречается у 5-20 на 100 000 человек [81, 217]. Она составляет 4% среди всех ургентных заболеваний ЛОР-органов и 62% от числа заболеваний внутреннего уха, требующих неотложной стационарной медицинской помощи [21, 32, 34]. Из 12 млн. человек с нарушениями слуха в Российской Федерации [41] об остром повреждении слухового анализатора в анамнезе можно предполагать у 8% пациентов при патогенезе ишемического, инфекционного и токсического характера [40].

Проведение интенсивной терапии при ОСНТ учитывает все известные механизмы развития заболевания [29]. Постоянный поиск лекарственных препаратов для комплексного лечения ОСНТ является показателем того, что до сих пор при всех возможностях современной терапии не удается достигнуть приемлемого результата восстановления слуха [33]. Именно в силу этого цитопротекция при острой патологии слухового рецептора продолжает оставаться самым востребованным направлением в экспериментальной отоневрологии [90, 169].

Главной проблемой терапии при патологии слухового рецептора является то, что абсолютное большинство фармакологических и биологически активных веществ, проявляющих in vitro, а также при интракохлеарном введении явные отопротективные свойства, in vivo и в клинических условиях оказываются неэффективны [67, 85, 175, 218]. Для улитки исключены прямые эффекты лекарственных препаратов. Причина этого в высокой селективности гематолабиринтного барьера, обеспеченной сложным многокомпонентным его

1 Острая СНТ - снижение слуха по сенсоневральному типу до 30 дБ и более на трех последовательных частотах, возникшее в течение трех дней [26, 61, 225].

строением (непрерывный эндотелиальный слой, окружение перицитов, слой промежуточных и кубических эпителиальных клеток, периваскулярные макрофагоподобные меланоциты, базальная мембрана, плотные десминовые межклеточные контакты) [73, 147, 177, 184]. Вместе с тем, существование интракохлеарного доступа доказывается клинической практикой: результаты лекарственной терапии при топическом (интратимпанальном) введении существенно выше, чем их же внутривенного введения [25, 26, 69, 120].

В связи с этим, экспериментальные исследования последнего десятилетия от ещё недавно популярных направлений поиска новых отопротекторов, слухоулучшающих воздействий и инвазивных средств реабилитации стали смещаться в сторону разработки инновационных способов лекарственного транспорта, которые, не нарушая защитных механизмов гематолабиринтного барьера (ГЛБ), могли бы обеспечить его проницаемость для фармакологических веществ [116, 176, 189]. Подобные экстраординарные задачи лекарственной логистики предлагают решать в рамках новой терапевтической стратегии -направленной лекарственной доставки (НЛД) [131]. Отличительной её особенностью становится биораспределение фармакологических веществ в органах-мишенях с помощью дисперсных транспортных систем (ДТС), образованных частицами наноразмерной величины1 [16].

Этот способ альтернативного лекарственного транспорта уже используют для форсирования известных гистогематических барьеров [77, 83, 130]. Предлагается решать с помощью наноматриц и задачи кохлеарной патологии, но преимущественно при местном (интратимпанальном) применении [137, 151, 176]. Дисперсным транспортным системам для лекарственных средств внутривенного введения, при всей их потенциально большей значимости для клиники, уделяется гораздо меньше внимания.

Среди наноматериалов лидерами за право выступать лекарственными матрицами оказываются природный полимер хитозан с его конъюгатами [5, 72]

1 В биомедицинском понимании наночастицами считают твердофазные объекты диаметром до нескольких сотен нанометров, в отличие от фундаментального понимания термина в физических науках, которое предполагает размер до 100 нм [131].

и кремнийсодержащие соединения - чистое вещество в форме пористого кристалла и диоксид кремния [117, 174]. Хитозан привлекает своей очевидной биосовместимостью и биодеградируемостью [23, 35, 125], соединения кремния -доступностью, легкостью синтеза частиц различных размеров, модификации их поверхности и отсутствием острой токсичности [74, 180, 201]. При постановке задач НЛД ко внутреннему уху интерес к этим материалам вызывается ещё и тем, что наноконструкции на их основе с успехом уже используются для достижения целевого биораспределения в органы, ткани которых функционируют в условиях гистогематических барьеров, в частности гематоэнцефалического [77, 199] и гематоофтальмического [83].

Цель исследования

Обосновать преимущества применения дисперсных транспортных систем для внутривенного введения лекарственных препаратов при фармакотерапии острой сенсоневральной кохлеарной патологии.

Задачи исследования

1. Провести анализ эффективности использующихся в клинике схем медикаментозной терапии пациентов с острой сенсоневральной тугоухостью.

2. Выделить среди частиц пористого кремния в диапазоне от 60 до 600 нм тот размер, который обеспечит наибольший ототропный эффект лекарственному веществу, переносимому с помощью дисперсной транспортной системы.

3. Исследовать особенности ототропного эффекта экзогенного сукцината, вводимого в виде дисперсного раствора сукцинил-хитиновых наночастиц размером 160-400 нм.

4. Оценить цитопротективный (слуховосстанавливающий) эффект официнального препарата гидрокортизона, иммобилизованного на полимерных матрицах из поливинилпирролидона размером 100-500 нм.

5. Исследовать гистологическую картину сосудистой полоски и динамику реактивных изменений печени при введении наночастиц диоксида кремния размером 12-16 нм.

Научная новизна

1. Впервые при постановке задачи направленной лекарственной доставки ко внутреннему уху определен оптимальный размер частиц дисперсной транспортной системы для внутривенно вводимых лекарственных препаратов.

2. Впервые в качестве дисперсной транспортной системы для доставки лекарственных препаратов к тканям улитки использованы полимерные матрицы субмикронных размеров на основе хитина и поливинилпирролидона.

3. Впервые проведен гистологический анализ сосудистой полоски в условиях внутривенного введения дисперсного раствора наночастиц диоксида кремния 12-16 нм.

Теоретическая и практическая значимость

1. Выявленное повышение ототропности лекарственных препаратов при применении транспортных частиц субмикронных размеров (около 500 нм) дает возможность увеличить эффект фармакотерапии у пациентов с острой сенсоневральной тугоухостью даже в условиях отсутствия специализированной медицинской помощи.

2. При остром повреждении слухового анализатора внутривенное применение глюкокортикостероидов более эффективно при использовании лекарственных средств на основе дисперсных транспортных систем, чем в виде истинных растворов. В связи с этим для целевой доставки ко внутреннему уху предложено использовать официнальные препараты в форме суспензий.

3. Выявленная обратная динамика реактивных изменений в печени указывает, что содержащие кремний соединения оказываются оптимальным материалом для создания экспериментальных дисперсных транспортных систем.

4. Показано, что моделирование острой токсической сенсоневральной тугоухости на крысах стока Wistar целесообразно в условиях «гибридного» повреждения: введение аминогликозидных антибиотиков коротким курсом (до 3-х дней) в субтоксических, приближенных к клиническим, дозах (30-40 мг/кг) при фоновом кондиционировании слуховой системы акустическим раздражением нетравматической интенсивности (тоном 1 кГц, интенсивностью 100 дБ и при экспозиции 2 часа).

Методология и методы исследования

Клинико-аудиологические и экспериментальные данные получены при исследовании с ретроспективным и проспективным дизайном с применением аудиологических, лабораторных, гистологических и статистических методов.

В клинической части работы у всех пациентов, помимо сбора анамнеза, осмотра ЛОР органов, выполняли аудиологическое обследование: определение восприятия шепотной и разговорной речи, камертональные пробы, тональную пороговую аудиометрию, надпороговые тесты, акустическую импедансометрию.

В экспериментальном фрагменте работы применены объективные диагностические подходы, используемые в современной клинической практике: аудиологическая оценка функционального состояния периферического звена слухового анализатора методом отоакустической эмиссии, лабораторные исследования крови, гистологические исследования с морфометрическим, иммуногистохимическим и электронномикроскопическим анализом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Медикаментозная терапия с помощью препаратов для внутривенного введения у пациентов с острой сенсоневральной тугоухостью имеет потенциал модернизации существующей технологии лекарственного транспорта.

2. Достижение ототропности фармакологических препаратов при внутривенном введении связано с использованием дисперсных транспортных систем на основе частиц нано- и субмикронных размеров.

3. Для экспериментального решения задач направленной лекарственной доставки ко внутреннему уху возможно использовать дисперсные транспортные системы, созданные на основе кремнийсодержащих материалов.

Личный вклад автора

Все клинические и экспериментальные результаты исследования получены лично диссертантом. Вклад диссертанта в работу является определяющим.

Степень достоверности

Степень достоверности полученных результатов и выводы обоснованы достаточным объемом наблюдений, применением традиционных подходов к статистической обработке при использовании методов непараметрической статистики, дисперсионного анализа.

Апробация результатов

Материалы диссертации обсуждались на научных заседаниях лаборатории слуха и речи НИЦ ПСПбГМУ им. И.П. Павлова (2013-2017 г.), проблемной комиссии ИЭМ НМИЦ им. В.А. Алмазова (2016-2017 г.).

Основные фрагменты исследования доложены на научных конференциях: VI Плужниковских чтениях (Санкт-Петербург, 16-17 сентября 2014 г.); XIII Российском конгрессе отоларингологов «Наука и практика в оториноларингологии» (Москва, 11-12 ноября 2014 г.); 62-й научно-практической конференции молодых ученых-оториноларингологов (ЛОР НИИ, Санкт-Петербург, 29-30 января 2015 г.); III научно-практической конференции с

международным участием «Клиническая нейрофизиология и нейрореабилитация - 2015» (Санкт-Петербург, 26-27 ноября 2015 г.); IX ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Нарушение слуха и современные технологии реабилитации» (Санкт-Петербург, 24-25 марта 2016 г.); XIX съезде оториноларингологов России (Казань, 12-16 апреля 2016 г.); V Петербургском форуме оториноларингологов России (Санкт-Петербург, 21-23 сентября 2016 г.); 6-й конференции Rus-LASA (Рязань, 18-20 мая 2017 г.); II Российской конференции с международным участием «Физика - наукам о жизни» (Санкт-Петербург, 18-22 сентября 2017 г.); I конгрессе оториноларингологов Северо-Западного федерального округа «Балтийский бриз» (Светлогорск, 4-6 октября 2017 г.); VII Петербургский международный форум оториноларингологов России (Санкт-Петербург, 25-27 апреля 2018 г.)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикаций материалов диссертаций, 1 статья в зарубежном издании и 11 тезисов в материалах научно-практических конференций и симпозиумов.

Объем и структура диссертации

Рукопись диссертации представлена традиционным способом на 139 страницах компьютерного текста Times New Roman, 14 шрифтом, состоит из введения, обзора литературы, трех глав, выводов, заключения, практических рекомендаций, списка литературы. Работа содержит 12 таблиц, 45 рисунков. Список литературы включает 226 источник, из них - 56 работы отечественных авторов, 170 - зарубежных.

Работа выполнена в рамках научных тем Государственного задания МЗ РФ для лаборатории слуха и речи НИЦ ПСПбГМУ им. И.П. Павлова: 1. «Функция и адаптация слуховой системы в условиях нормы и депривации врожденного и приобретенного характера» (№ 01201266679, 2012-2014 гг.); 2. «Разработка аудиологических методов диагностики, коррекции и средств лекарственной доставки при центральных слуховых расстройствах» (№ 115091630046, 2015-2017 гг.) (руководитель проектов - зав. лабораторией слуха и речи НИЦ ПСПбГМУ им. И.П. Павлова д.м.н. М.Ю. Бобошко).

13

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Традиционное понимание фармакологического воздействия при острой сенсоневральной тугоухости

Острая сенсоневральная тугоухость (ОСНТ) представляет собой нозологическую единицу полиэтиологического характера [81]. В силу различных патогенетических механизмов (гипоксического, ишемического, токсического, травматического) заболеванию подвержены люди всех возрастных категорий. Его пик приходится на 40-60 лет [194]. В подавляющем большинстве случаев имеет место односторонний процесс [178]. Наиболее частой его причиной оказывается динамическое нарушение мозгового кровообращения в бассейне лабиринтной артерии, кровоснабжающей периферическое звено слухового анализатора [212].

Вся эта разнородная группа пациентов нуждается в проведении комплексной терапии с применением патогенетических средств, купирующих звенья прогрессии фонового патологического состояния, а также цитопротекторов. Задачей при этом ставится обеспечить восстановление угнетенного метаболизма и выживаемость возбудимых тканей рецепторного звена слухового анализатора [45].

В тоже время существование гематолабиринтного барьера (ГЛБ), селективность которого обеспечена сложным многокомпонентным его строением (непрерывный эндотелиальный слой, окружение перицитов, слои промежуточных и кубических эпителиальных клеток, макрофагоподобные меланоциты, базальная мембрана, плотные десминовые межклеточные контакты), создает непреодолимое препятствие для доступа лекарственных веществ (ЛВ) ко внутреннему уху при традиционных способах введения [116, 137, 184]. Так, известна значительная группа биологически-активных и фармакологических веществ, проявляющих в экспериментах in vitro, а также при интракохлеарном введении, явные

отопротективные свойства, однако, оказывающихся неэффективными при условиях введениях, соответствующих клиническим [67, 85, 175, 218].

При этом положительные кохлеарные эффекты ряда лекарственных препаратов (ЛП) оказываются результатом лишь опосредованного влияния на спиральный орган. Так нормализация секреции эндолимфы и устранение гидропса лабиринта эффектом бетагистина [71, 207] вызваны взаимодействием с Ю-гистаминовыми рецепторами на прекапиллярных артериолах сосудистой полоски, не относящихся к элементам ГЛБ [108, 173]. Другие препараты, назначаемые, в частности, и для терапии ОСНТ (глюкокортикостероиды, антиоксиданты) способны нивелировать неспецифические повреждения, вызванные ишемией-реперфузией тканей улитки - отек, дистрофию, повреждение мембран рецепторных клеток и их микроокружения, эндотелиальную дисфункцию капилляров сосудистой полоски, приводящую к патологической проницаемости ГЛБ [70, 105].

Помимо ГЛБ существуют и другие анатомо-физиологические особенности улитки, объясняющие крайне низкое биораспределение ЛВ в органе (таблица 1).

Таблица 1 - Органоспецифические особенности улитки, не позволяющие получать ототропные эффекты при традиционно-проводимой фармакотерапии

Анатомо-физиологические особенности улитки Влияние на проводимое терапевтическое воздействие

1. Минимальная величина органа (около -5 0,5 см ), что составляет 1/120 000 объема тела и 1/35 000 веса среднего человека (собственные расчеты). Несопоставимые возможности при биораспределении лекарственных веществ с органами существенно большей массы, объема и функциональной активности (скелетными мышцами, печенью, почками и пр.).

Продолжение таблицы 1

Анатомо-физиологические особенности улитки Влияние на проводимое терапевтическое воздействие

2. Наличие гематолабиринтного барьера - одного из самых высокоселективных гистогематических барьеров [93, 184]. Невозможность интракохлеарного биораспределения ксенобиотиков без рецепторно-опосредованных средств доступа в условиях интактного микроциркуляторного русла.

3. Функциональная ткань представлена стабильной клеточной популяцией с полной потерей способности к делению [8]. Отсутствие возможности клеточной регенерации и компенсаторной перестройки рецепторных зон при повреждении фрагментов спирального органа.

4. Зависимость лабиринтной гемодинамики от факторов внутричерепной регуляции [144]. Невозможность фармакологической регуляции факторами воздействия на системную гемодинамику.

Совершенно очевидно, что в таких условиях биораспределение лекарственных препаратов, в основном применяющихся в микродозах, стремится к нулю, поскольку не может конкурировать с «макрогабаритными» органами с высокой метаболической активностью (скелетными мышцами) или обеспечивающими элиминацию ксенобиотиков (печенью, почками).

Именно это и послужило основанием для разработки принципиально нового шага в технологии доступа ко внутреннему уху - местного (интратимпанального) введения [26, 137, 146, 151]. Этот метод, преимущественно использующийся для введения глюкокортикостероидов (ГКС), бесспорно, увеличивает положительный эффект фармакотерапии, но также очевидно, что применим только в специализированных ЛОР стационарах или отделениях.

Вместе с тем, есть основания говорить, что доступ к структурам внутреннего уха при внутривенном введении все-таки возможен. На это указывают отодепрессивные эффекты ряда ЛВ, механизмы которых объясняются сродством их молекул к конкретным мембранным рецепторам на элементах ГЛБ [184, 190]. Такое рецепторное взаимодействие свойственно молекулам аминогликозидных антибиотиков [109], цитостатиков группы цисплатина [80], петлевых диуретиков [101, 147]. Исходя из этого, становится понятно, что решение актуальной задачи защиты кохлеарных тканей при острой патологии должно быть связано не с продолжением поиска новых цитопротектеров, а с разработкой альтернативных способов транспортировки лекарственных препаратов, способных форсировать ГЛБ [116, 176].

1.2 Фундаментальные основы для целевого биораспределения лекарственных препаратов во внутреннем ухе

Успехи современной фармакотерапии последнего десятилетия в различных областях медицины связаны со стратегией направленной (адресной, таргетной) лекарственной доставки (НЛД) [215]. Ее первым успехом стало достижение целевого биораспределения к органам-мишеням и значительное повышение эффективности фармакотерапии при онкологической патологии, а также при кардиологических и неврологических задачах [131]. Под «направленностью» понимается свойство, схожее по результату с «селективностью доступа», но, в тоже время, отличающееся по механизмам его достижения и по характеру эффекта. Результат «селективности» обеспечивается лиганд-рецепторным взаимодействием. При этом, однако, не удается сфокусировать фармакологическое воздействие строго в очаге патологии, на что указывают эффекты передозировок, системные «нецелевые» эффекты, чаще всего, нежелательного свойства, а также «феномен ускользания» [20, 27].

В свою очередь стратегия «направленности» позволяет достигать не только интраорганного биораспределения ЛВ, но и более избирательного воздействия in situ - на клетки в участке патологии, исключая влияние на неповрежденные зоны органа. Именно эти механизмы способны обеспечивать биораспределение ЛВ в органе, размеры которого несопоставимо малы по сравнению с размерами организма в целом [131, 161]. Такое «ювелирное» адресное биораспределение достигается при использовании переноса ЛВ с помощью технологии дисперсных транспортных систем (ДТС). Транспортные контейнеры для ЛВ подбираются таким образом, чтобы соответствовать имеющимся в очаге патологии механизмам специфической или неспецифически повышенной цитодоступности (НПЦ). Для первого требуется активное лиганд-рецепторное взаимодействие; последние связаны либо с особым состоянием микроциркуляции, либо с реакцией пула фагоцитирующих клеток органов-мишеней. Микроциркуляторным фактором НПЦ рассматривается повышенная проницаемость эндотелиальной стенки органа-мишени, вызванная либо особенностями строения (капилляры синусоидного типа печени, поры капилляров почечных клубочков и т.п.), либо аномальным состоянием в условиях хронической патологии, альтерацией после острого травматического воздействия. «Бреши», возникающие в этих случаях в эндотелиальной стенке могут достигать протяженности 200-600 нм [216], становясь причиной локальной барьерной неполноценности капилляров тканевых зон органов [52, 99, 134, 135, 172, 184]. Такой «эффект повышенной проницаемости» («EPR-effect» - enhanced permeability and retention effect, «эффект повышенной проницаемости и удержания») как типовой патологический процесс наблюдается в тканях растущих опухолей [99], периинфарктных зон [134], очагах хронического воспаления, в частности, гиперплазированных лимфатических узлах при персистенции вируса Эпштейна-Барр и пр. [153]. При патологии внутреннего уха к проявлениям «EPR-эффекта» можно отнести микроциркуляторную дисфункцию сосудистой полоски (отек периваскулярного пространства, сосудистое полнокровие, дистрофическое состояние перицитов), возникающую после высокоинтенсивной акустической нагрузки [148, 183], при

моделировании глобальной кохлеарной ишемии [57], токсическом воздействии [197]. Именно развитием НПЦ можно объяснять потенциацию повреждения спирального органа при воздействии малых доз аминогликозидного антибиотика в условиях акустической стимуляции, самостоятельно не приводящей к травматическим изменениям [31, 49].

Другим эндогенным фактором, обеспечивающим целевое биораспределение, оказывается физиологический пул органных макрофагов, активизирующих свой фагоцитарный потенциал при появлении в микроокружении твердофазных инородных объектов (для внутреннего уха - это резидентные фагоциты эпителия и субэпителиальной стромы промонториальной стенки [56]. В патологических условиях при этом участвуют уже не только резидентные, но и составляющие очаг хронического воспаления макрофаги [96].

Подбор оптимальных параметров для частиц ДТС под конкретные клинические задачи (под патогенетические условия развития микроциркуляторного или клеточного фактора НПЦ) становится главной темой экспериментальных вопросов НЛД [52].

Преимущества лекарственной доставки с помощью дисперсных транспортных систем

Лекарственные контейнеры, образующие ДТС, представляют собой высокоорганизованные (надмолекулярные) конструкции нано- или субмикронных размеров, материал которых биосовместим и способен безопасно деградировать в биологических средах [131]. Какие же преимущества несет транспорт лекарственного вещества в дисперсном виде?

Вещество, находящееся в таком виде, приобретает особые физико-химические свойства: резко увеличивается удельная поверхность, изменяются поверхностно-активные (ад- и абсорбционные) свойства, появляются нехарактерные для макрообъектной формы или ионных растворов химические и биохимические свойства (реакционная способность, каталитические свойства) [208]. При наноразмере контейнера избыток электростатической энергии,

возникающий при сопоставимости величины его поверхности и размера (диаметра, длины) его молекул (атомов), определяет значительную сорбирующую активность наночастицы (НЧ). Это позволяет НЧ переносить на себе значительные количества структурно менее организованных веществ (низкомолекулярных соединений) [18].

Связь ЛВ с матрицей контейнера, а именно ее природа, обеспечивает регулируемость процесса высвобождения ЛВ. К примеру, «закатывание» бетаметазона фосфата в липосому размером 120 нм приводит к пролонгации системного эффекта ГКС во внутреннем ухе до двух недель [189]. В тоже время, ад/абсорбция дексаметазона на частицах диоксида кремния с размером частиц 15-35 нм удлиняет продолжительность действия препарата до 2 месяцев [83]. Таким образом, связь ЛВ с твердофазной матрицей определяет новое для клинической фармакологии понятие - нанофармакокинетику дисперсных транспортных систем. Это подразумевает иное время начала действия ЛВ, период его полувыведения и продолжительность действия. Подбором материала для матрицы, а следовательно и способа связи с ЛВ, эти параметры становятся «управляемыми».

Среди других возможных достижений транспортировки ЛВ в связанном состоянии оказывается уменьшение неспецифических системных токсических эффектов, прежде всего, на этапе циркуляции в кровотоке. Это позволяет переносить осмотически-активные соединения, вещества с гидрофобными свойствами, обеспечивать стабильность лекарственных веществ (пептидов, олигонуклеотидов, плазмид, генов) в агрессивных для них биологических средах (крови) [131, 208].

Взаимодействие дисперсных наноконтейнеров с клетками

Проникновение в клетку (интернализация) ЛВ, переносимого на транспортной частице, принципиально отличается от его же проникновения в ионном виде. Выделяют две группы механизмов интернализации частиц в клетку: физические и биологические.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Паневин Алексей Александрович, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аничин, В.Ф. Действие высокочастотного шума на кохлеарный и вестибулярный отделы ушного лабиринта / В.Ф. Аничин, В.В. Павлов // Журн. ушных, носовых и горловых болезней. - 1985. - № 2. - С. 29-35.

2. Афанасьев, В.В. Клиническая фармакология реамберина (очерк): пособие для врачей / В.В. Афанасьев. - СПб., 2005. - 44 с.

3. Баллюзек, Ф.В. Нанотехнологии для медицины / Ф.В. Баллюзек, А.С. Куркаев, Л. Сенте. - СПб.: Сезам-Принт, 2008. - 103 с.

4. Белозерцева, И.В. Руководство по использованию лабораторных животных для научных и учебных целей в ПСПбГМУ им. И.П. Павлова / И.В. Белозерцева, О.А. Драволина, М.А. Тур. - СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2014. - 80 с.

5. Березин, А.С. Конъюгаты хитозана с биологически активными соединениями: стратегии конструирования, свойства, направленный транспорт к биомишени / А.С. Березин, Е.А. Ломкова, Ю.А. Скорик // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2012. - № 4. - C. 778-795.

6. Берестовицкая, В.М. 2-пирролидон и его производные / В.М. Берестовицкая, О.С. Васильева, Е.С. Остроглядов. - СПб.: Астерион, 2013. - 191 с.

7. Бернар, К. Лекции физиологии и патологии нервной системы / К. Бернар; пер. под ред. проф. Ф.В. Овсянникова. - СПб.: Н. Неклюдов, 1876. - Т. 1-2. -466 с.

8. Быков, В.Л. Цитология и общая гистология: функциональная морфология клеток и тканей человека / В.Л. Быков. - СПб.: СОТИС, 1998. - 519 с.

9. Винников, Я.А. Кортиев орган. Гистофизиология и гистохимия / Я.А. Винников, Л.К. Титова. - М.; Л.: Изд-во АН СССР, 1961. - 260 с.

10. Винников, Я.А. Метод прижизненной изоляции перепончатого лабиринта (улитки и преддверия), приготовления и описания плоскостных препаратов

кортиева органа / Я.А. Винников, Л.К. Титова // Арх. анат. - 1959. - Т. 36, № 4. - С. 82-89.

11. Вишняков, В.В. Транстимпанальное введение стероидов при лечении острой нейросенсорной тугоухости / В.В. Вишняков, М.В. Сорокина // Вестн. оториноларингологии. - 2014. - № 4. - С. 55-58.

12. Гайтон, А.Г. Медицинская физиология: учеб.: пер. с англ. / А.Г. Гайтон, Дж. Э. Холл. - М.: Логосфера, 2008. - 1258 с.

13. Галагудза, М.М. Программы использования лабораторных животных ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» / М.М. Галагудза. - СПб.: Изд-во НМИЦ им. В.А. Алмазова, 2017. - 200 с.

14. Генетические маркеры чувствительности к антиоксидантной терапии (на примере хронической сенсоневральной тугоухости у пациентов с сахарным диабетом 2 типа) / Д.А. Мазикина [и др.] // Вестн. СевероЗападного ГМУ им. И.И. Мечникова. - 2016. - № 3. - С. 50-54.

15. Голышев, А.А. Сравнение методов ацилирования хитозана янтарным ангидридом в водной суспензии и растворе / А.А. Голышев, Ю.Е. Москаленко, Ю.А. Скорик // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2015. - № 5. - С. 1168-1171.

16. Дженкинс, М.М. Полимеры в биологии и медицине / под ред. М. Дженкинса. - М.: Научный мир, 2011. - 256 с.

17. Журавский, С.Г. Ухо и метаболизм (патобиохимические аспекты). Слухоулучшающий эффект цитофлавина в сурдологической практике: пособие для врачей / С.Г. Журавский. - СПб., 2009. - 72 с.

18. Зимон, А.Д. Коллоидная химия наночастиц / А.Д. Зимон, А.Н. Павлов. - М.: Научный мир, 2012. - 224 с.

19. Иванов, С.А. Обеспечение отодоступности с помощью наноразмерных носителей и отопротективный эффект звукового прекондиционирования: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.03, 14.03.03 / Иванов С.А. - СПб., 2014. - 19 с.

20. Катцунг, Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. Т. 1 / Б.Г. Катцунг. -М.: Бином; - СПб.: Нев. диалект, 1998. - 612 с.

21. Кислова, Н.М. Структура ургентной патологии и оказание неотложной помощи больным в Лор-стационаре: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14 / Кислова Н.М. - М., 2002. - 18 с.

22. Коваленко, А.Л. Фармакологическая активность янтарной кислоты и перспективы ее применения в клинике: сб. ст. / А.Л. Коваленко, А.Ю. Петров, М.Г. Романцов; под ред. М.Г. Романцова. - СПб., 2002. -С. 6-19.

23. Кокорина, О.В. Особенности заживления ран после тонзиллэктомии с применением хитозана / О.В. Кокорина, А.Н. Касаткин, В.В. Дворянчиков // Вестн. Рос. ВМА. - 2017. - № 2. - C. 13-18.

24. Компанейц, С.М. Болезни уха, носа и горла: рук. для врачей / под ред. С.М. Компанейца, А.А. Скрыпта. - Киев: Госмедиздат УССР, 1937. -Т. 1-3. - 1542 с.

25. Косяков, С.Я. Местная терапия острой сенсоневральной тугоухости путем интратимпанального введения стероидов / С.Я. Косяков, А.Г. Атанесян, А.В. Гуненков // Вестн. оториноларингологии. - 2012. - № 3. - С. 74-78.

26. Косяков, С.Я. Сенсоневральная тугоухость. Современные возможности терапии с позиции доказательной медицины / С.Я. Косяков, А.Г. Атанесян. -М.: МЦФЭР, 2008. - 80 с.

27. Лоуренс, Д.Р. Клиническая фармакология / Д.Р. Лоуренс, П.Н. Бенитт. - М.: Медицина, 1991. - 228 с.

28. Меньшикова, С.В. Ищем новое, уважая традиции. Энтеросорбция в широкой практике врача / С.В. Меньшикова // Журн. Медицина. - 2015. - Т. 25, № 3. -C. 13-15.

29. Организация оказания скорой медицинской помощи вне медицинской организации: метод. рекомендации (утв. Минздравом России) / СФ. Багненко [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 888 с.

30. Отоакустическая эмиссия как метод оценки слуха некоторых лабораторных животных / С.Г. Журавский [и др.] // Новости оториноларингологии и логопатологии. - 2001. - № 4. - С. 114-116.

31. Пакунов, А.Т. Сочетанное действие шума и стрептомицина на рецепторные клетки спирального органа: экспериментальное исследование: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.04 / Пакунов А.Т. - Л., 1975. - 17 с.

32. Пальчун, В.Т. Лечение острой нейросенсорной тугоухости / В.Т. Пальчун, Н.Л. Кунельская, Т.С. Полякова // Вестн. оториноларингологии. - 2006. -№ 3. - С. 45-48.

33. Пальчун, В.Т. Оториноларингология: нац. рук. / В.Т. Пальчун. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 960 с.

34. Пальчун, В.Т. Роль изменений реологических свойств крови и гомеостаза в развитии острой нейросенсорной тугоухости / В.Т. Пальчун, Н.Л. Кунельская, С.А. Богданец // Вестн. оториноларингологии. - 2005. -№ 5. - С. 7-10.

35. Полимерные матрицы для тканевой инженерии / И.П. Добровольская, В.Е. Юдин, П.В. Попрядухин, Е.М. Иванькова. - СПб.: Издательско-полиграфическая ассоциация университетов России, 2016. - 224 с.

36. Применение геля на основе хитозана: особенности регенерации послеоперационной раны на слизистой оболочке полости рта / О.В. Кокорина [и др.] // Вестн. Рос. ВМА. - 2016. - № 4. - С. 122-126.

37. Румянцева, С.А. Патофизиология комплексной цитопротекции при ишемии мозга / С.А. Румянцева, В.В. Афанасьев, Е.В. Силина // Невропатология и психиатрия. - 2009. - № 3. - С. 64-68.

38. Скрябин, К.Г. Хитин и хитозан: получение, свойства и применение / под ред. К.Г. Скрябина, Г.А. Вихоревой, В.П. Варламова. - М.: Наука, 2002. - 368с.

39. Создание лабораторных животных СПФ-статуса как основа экспериментальной медицины / Л.А. Болотских [и др.] // Биомедицина. -2013. - № 4. - С. 158-163.

40. Солдатов, И.Б. Руководство по оториноларингологии / под ред. И.Б. Солдатова. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1997. - 608 с.

41. Состояние сурдологической службы в России / Г.А. Таварткиладзе [и др.] // Оториноларингология на рубеже тысячилетий: материалы XVI съезда оториноларингологов РФ. - Сочи, 2001. - С. 261-265.

42. Способ получения и пример лекарственной функционализации поверхности наночастиц пористого кремния / Ю.М. Спивак [и др.] // Биотехносфера. -2017. - Т. 51, № 3. - С. 69-75.

43. Сравнительная эффективность аппликационных гемостатических средств местного действия при остановке экспериментального паренхиматозного и артериального кровотечения / В.В. Давыденко [и др.] // Вестн. экспериментальной и клинической хирургии. - 2015. - Т. 8, № 2. -C. 186-194.

44. Таварткиладзе, Г.А. Руководство по клинической аудиологии / Г.А. Таварткиладзе. - М.: Медицина, 2013. - 676 с.

45. Фармакотерапевтический справочник сурдолога-оториноларинголога / А.И. Лопотко, М.Ю. Бобошко, С.Г. Журавский, Г.В. Лавренова. - СПб., 2004. - 408 с.

46. Фридрихсберг, Д.А. Курс коллоидной химии : учеб. для вузов / под ред. М.П. Сидоровой. - 4-е изд. - СПб: Лань., 2010. - 416 с.

47. Хилов, К.Л. Отосклероз / К.Л. Хилов, Н.А. Преображенский. - Ленинград, 1965. - 240 с.

48. Химическая энциклопедия. Т. 2 / И.Л. Кнунянц [и др.]. - М.: Советская энциклопедия, 1990. - 671 с.

49. Хитозан потенцирует ототоксичность амикацина в условиях физиологически-адекватной нагрузки слухового анализатора / А.А. Паневин [и др.] // Рос. оториноларингология. - 2013. - № 6. - С. 99-102.

50. Хитозан: сб. ст. / под ред. К.Г. Скрябина [и др.] - М.: Центр «Биоинженерия», 2013. - 591 с.

51. Чуйко, А.А. Медицинская химия и клиническое применение диоксида кремния / под ред. А.А. Чуйко. - Киев: Наукова думка, 2003. - 414 с.

52. Шляхто, Е.В. Нанотехнологии в биологии и медицине: коллективная монография / под ред. Е.В. Шляхто. - СПб.: Любавич, 2008. - 320 с.

53. Электрофизиологическая оценка слуховой функции после введения цисплатина / М.Р. Богомильский [и др.] // Вестн. оториноларингологии. -2010. - № 3. - С. 24-26.

54. Ямпольский, Л.Н. О барьерной функции среднего уха / Л.Н. Ямпольский // Сб. тр. Ленинградского НИИ по болезням уха, носа, горла и речи. - 1959. -Т. XII. - С. 129-141.

55. Ямпольский, Л.Н. О покрове медиальной стенки барабанной полости (экспериментальное исследование). Вопросы физиологии и патологии органа слуха и верхних дыхательных путей. Вып. II. / Л.Н. Ямпольский // Сб. тр. Ленинградского НИИ по болезням уха, горла, носа и речи. - Л.: Медицина, 1972. - Т. XVI. - С. 7- 22.

56. Ямпольский, Л.Н. Об анатомических путях, связывающих среднее ухо с внутричерепными пространствами, и патогенезе эндокраниальных осложнений при некоторых формах гриппозных отитов / Л.Н. Ямпольский // Сб. тр. Ленинградского НИИ по болезням уха, носа, горла и речи. - Л.: Медгиз, 1952. - Т. X. - С. 68-86.

57. A model of cochlear function assessment during reversible ischemia in the Mongolian gerbil / T. Mom [et al.] // Brain Res Brain Res Protoc. - 1999. - Vol. 4, № 3. - P. 249-257.

58. A new method for drug application to the inner ear / J. Ito [et al.] // ORL J. Otorhinolaryngol Relat Spec. - 2005. - Vol. 67, № 5. - P. 272-275.

59. A novel chitosan-hydrogel-based nanoparticle delivery system for local inner ear application / S.A. Lajud [et al.] // Otol. Neurotol. - 2015. - Vol. 36, № 2. - P. 341347.

60. A novel permeation enhancer: N-succinyl chitosan on the intranasal absorption of isosorbide dinitrate in rats / L. Na [et al.] // Eur. J. Pharm. Sci. - 2013. - Vol. 48, № 1-2. - P. 301-306.

61. A retrospective study of the clinical characteristics and post-treatment hearing outcome in idiopathic sudden sensorineural hearing loss / P. Ganesan [et al.] // Audiol. Res. - 2017. - Vol. 7, № 1. - P. 10-14.

62. Acute toxicity of amorphous silica nanoparticles in intravenously exposed ICR mice / Y. Yu [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 4. - P. 1-16.

63. Adverse effects of glucocorticoid therapy for inner ear disorders / J.R. Garcia-Berrocai [et al.] // ORL J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec. - 2008. - Vol. 70, № 4. -P. 271-274.

64. Ajayan, P.M. Nanocomposite science and technology / P.M. Ajayan, L.S. Schadler, P.V. Braun. - Weinheim: Wiley-VCH GmbH and Co. KgaA, 2003. - 230 p.

65. Amorphous silica nanoparticles do not induce cytotoxicity, cell transformation or genotoxicity in Balb/3T3 mouse fibroblasts / C. Uboldi [et al.] // Mutat Res. -2012. - Vol. 745, № 1-2. - P. 11-20.

66. An overview of nanoparticle based delivery for treatment of inner ear disorders / I. Pyykkö [et al.] // Methods in Molecular Biology. - 2016. - Vol. 1427. -P. 363-415.

67. Antioxidant protection against acoustic trauma by coadministration of idebenone and vitamin E / A.R. Fetoni [et al.] // Neuroreport. - 2008. - Vol. 19, № 3. - P. 277-281.

68. Ariza, A.C. The succinate receptor as a novel therapeutic target for oxidative and metabolic stress-related conditions / A.C. Ariza, P.M. Deen, J.H. Robben // Front Endocrinol. - 2012. - Vol. 3, № 22. - P. 1-8.

69. Ayoob, A.M. The role of intracochlear drug delivery devices in the management of inner ear disease / A.M. Ayoob, J.T. Borenstein // Expert Opin Drug Deliv. -2015. - Vol. 12, № 3. - P. 465-479.

70. Begley, D.J. Delivery of therapeutic agents to the central nervous system: the problems and possibilities / D.J. Begley // Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 104. -P. 29-45.

71. Betahistine-induced vascular effects in the rat cochlea / E.A. Laurikainen [et al.] // Am. J. Otol. - 1993. - Vol. 14, № 1. - P. 24-30.

72. Bhattarai, N. Chitosan-based hydrogels for controlled, localized drug delivery / N. Bhattarai, J. Gunn, M. Zhan // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2010. - Vol. 62, № 1. -P. 83-99.

73. Biochemical aspects of inner ear fluids and possible implications for pharmacological treatment / S.K. Juhn [et al.] // Scand. Audiol. Suppl. - 1986. -№ 26. - P. 7-10.

74. Biodistribution and toxicity of intravenously administered silica nanoparticles in mice / G. Xie [et al.] // Archives of Toxicology. - 2010. - Vol. 84, № 3. -P. 183-190.

75. Borkholder, D.A. State-of-the-art mechanisms of intracochlear drug delivery / D.A. Borkholder // Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2008. - Vol. 16, № 5. - P. 472-477.

76. Bovine serum albumin nanoparticles as controlled release carrier for local drug delivery to the inner ear / Z. Yu [et al.] // Nanoscale Res Lett. - 2014. - Vol. 9, №1. - P. 343-350.

77. Brain-targeting study of stearic acid-grafted chitosan micelle drug-delivery system / Y.T. Xie [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2012. - Vol. 7. - P. 3235-3244.

78. Brown, A.M. Auditory sensitivity at high frequencies in mammals / A.M. Brown, J.D. Pye // Adv. Comp. Physiol. Biochem. - 1975. - Vol. 6. - P. 1-73.

79. Carey, J. Intratympanic gentamicin for the treatment of Meniere's disease and other forms of peripheral vertigo / J. Carey // Otolaryngol. Clin. North Am. - 2004. -Vol. 37, № 5. - P. 1075-1090.

80. Cisplatin ototoxicity and protection: clinical and experimental Studies / L.P. Rybak, D. Mukherjea, S. Jajoo, V. Ramkumar // Tohoku J. Exp. Med. - 2009. - Vol. 219, № 4. - P. 177-186.

81. Clinical practice guideline: sudden hearing loss / R.J. Stachler [et al.] // Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2012. - Vol. 143, № 3. - P. 1-35.

82. Contribution of 1425G/A polymorphism in protein kinase C-Eta (PRKCH) gene and brain white matter lesions to the risk of sudden sensorineural hearing loss in a Japanese nested case-control study / Y. Uchida [et al.] // J. Neurogenet. - 2011. -Vol. 25, № 3. - P. 82-87.

83. Controlled release of Dexamethasone from an intravitreal delivery system using porous silicon dioxide / H. Hou [et al.] // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. - 2016. -Vol. 57, № 2. - P. 557-566.

84. Dexamethasone loaded nanoparticles exert protective effects against Cisplatin-induced hearing loss by systemic administration / C. Sun [et al.] // Neurosci Lett. -2016. - Vol. 619. - P. 142-148.

85. Dinh, C.T. Dexamethasone treatment of tumor necrosis factor-alpha challenged organ of Corti explants activates nuclear factor kappa B signaling that induces changes in gene expression that favor hair cell survival / C.T. Dinh, E. Bas, S.S. Chan // Neuroscience. - 2011. - Vol. 188. - P. 157-167.

86. Disorders of cochlear blood flow / T. Nakashima [et al.] // Brain Res Brain Res Rev. - 2003. - Vol. 43, № 1. - P. 17-28.

87. Distribution of lipid nanocapsules in different cochlear cell populations after round window membrane permeation / J. Zou [et al.] // J. Biomed. Mater. Res. B Appl. Biomater. - 2008. - Vol. 87, № 1. - P. 10-18.

88. Drexl, M. A comparison of distortion product otoacoustic emission properties in Meniere's disease patients and normal-hearing participants / M. Drexl, E. Krause E.R. Gürkov // Ear Hear. - 2018. - Vol. 39, № 1. - P. 42-47.

89. Drug delivery to the cochlea using PLGA nanoparticles / T. Tamura [et al.] // Laryngoscope. - 2005. - Vol. 115, № 11. - P. 2000-2005.

90. Drug delivery to the inner ear: strategies and their therapeutic implications for sensorineural hearing loss / T. Rivera [et al.] // Curr. Drug. Deliv. - 2012. - Vol. 9, № 3. - P. 231-242.

91. Duan, H. Co-delivery of zinc and 5-aminosalicylic acid from alginate/N-succinyl-chitosan blend microspheres for synergistic therapy of colitis / H. Duan, S. Lu, H. Qin // Int. J. Pharm. - 2017. - Vol. 516, № 1-2. - P. 214-224.

92. Early detection of hearing impairment in patients with diabetes mellitus with otoacoustic emission. A systematic review and meta-analysis / J. Hao [et al.] // Acta Otolaryngol. - 2017. - Vol. 137, № 2. - P. 179-185.

93. Effect of noise exposure on blood-labyrinth barrier in guinea pigs / M. Suzuki [et al.] // Hear Res. - 2002. - № 164. - P. 12-18.

94. Effects of 28 days silicon dioxide aerosol exposure on respiratory parameters, blood biochemical variables and lung histopathology in rats / U. Deb [et al.] // Environ. Toxicol. Pharmacol. - 2012. - Vol. 34, № 3. - P. 977-984.

95. Efficacy of nanoporous silica coatings on middle ear prostheses as a delivery system for antibiotics: an animal study in rabbits / R. Lensing [et al.] // Acta Biomater. - 2013. - Vol. 9, № 1. - P. 4815-4825.

96. Endothelial cell, pericyte, and perivascular resident macrophage-type melanocyte interactions regulate cochlear intrastrial fluid-blood barrier permeability / L. Neng [et al.] // J. Assoc. Res. Otolaryngol. - 2013. - Vol. 14, № 2. - P. 175-185.

97. Enhanced local bioavailability of single or compound drugs delivery to the inner ear through application of PLGA-nanoparticles via round window administration / H. Cai [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2014. - Vol. 9. - P. 5591-5601.

98. Experimental cytomorphological studies of the reaction of mononuclear phagocyte system in granulomatosis of mixed (silicotic and tuberculous) etiology / V.A. Shkurupy [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2010. - Vol. 149, № 4. - P. 462465.

99. Fang, J. Factors and mechanism of «EPR» effect and the enhanced antitumor effects of macromolecular drugs including SMANCS / J. Fang, T. Sawa, H. Maeda // Adv. Exp. Med. Biol. - 2003. - Vol. 519. - P. 29-49.

100. Fay, R.R. Hearing in vertebrates: A psychophysics databook / R.R. Fay. -Winnetka., IL, 1988. - P. 363-366.

101. Forge, A. Gap junctions in the stria vascularis and effects of ethacrynic acid / A. Forge // Hear Res. - 1984. - Vol. 13, № 2. - P. 189-200.

102. Gastrointestinal uptake of biodegradable microparticles, pp. Effect of particle size / M.P. Desai [et al.] // Pharm. Res. - 1996. - Vol. 13. - P. 1838-1845.

103. Ghaffarian, R. Models and methods to evaluate transport of drug delivery systems across cellular barriers / R. Ghaffarian, S. Muro // J. Vis. Exp. - 2013. - Vol. 80. -P. 1-12.

104. Giri, S. Mesoporous silica nanomaterial-based biotechnological and biomedical delivery systems / S. Giri, B.G. Trewyn, V.S. Lin // Nanomedicine (Lond). - 2007.

- Vol. 2, № 1. - P. 99-111.

105. Gloddek, B. Pharmacological influence on inner ear endothelial cells in relation to the pathogenesis of sensorineural hearing loss / B. Gloddek, K. Lamm, W. Arnold // Adv. Otorhinolaryngol. - 2002. - № 59. - P. 75-83.

106. Gordienko, A.S. Change in electrosurface properties of Methylomonas rubra cells at contact interaction with particles of silicon dioxide / A.S. Gordienko, I.V. Zbanatskaya, I.K. Kurdish // Canadian Journal of Microbiology. - 1993. -Vol. 39, № 9. - P. 902-905.

107. Hemostatic effect of a chitosan linear polymer (Celox®) in a severe femoral artery bleeding rat model under hypothermia or warfarin therapy / O. Koksal [et al.] // Ulus Travma Acil Cerrahi Derg. - 2011. - Vol. 17, № 3. - P. 199-204.

108. Histaminergic H3-Heteroreceptors as a Potential Mediator of Betahistine-Induced Increase in Cochlear Blood Flow / M. Bertlich [et al.] // Audiol Neurootol. - 2015.

- Vol. 20, № 5. - P. 283-293.

109. Huth, M.E. Mechanisms of aminoglycoside ototoxicity and targets of hair cell protection / M.E. Huth, A.J. Ricci, A.G. Cheng // Int. J. Otolaryngol. - 2011. -Vol. 2011. - P. 1-19.

110. In vitro study of interactions between silicon-containing nanoparticles and human peripheral blood leukocytes / E.R. Andreeva [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. -2013. - Vol. 155, № 3. - P. 396-398.

111. In vivo biodistribution and clearance studies using multimodal organically modified silica nanoparticles / R. Kumar [et al.] // ACS Nano. - 2010. - Vol. 4, № 2. - P. 699-708.

112. In vivo delivery of Atoh1 gene to rat cochlea using a dendrimer-based nanocarrier / N. Wu [et al.] // J. Biomed Nanotechnol. - 2013. - Vol. 9, № 10. - P. 1736-1745.

113. In vivo toxicity of intravenously administered silica and silicon nanoparticles / S. Ivanov [et al.] // Materials. - 2012. - № 5. - P. 1873-1889.

114. Influence of chitosan-chitin nanofiber composites on cytoskeleton structure and the proliferation of rat bone marrow stromal cells / V.V. Kiroshka [et al.] // J. Mater Sci. Mater Med. - 2017. - Vol. 28, № 1. - P. 1-21.

115. Inner ear biocompatibility of lipid nanocapsules after round window membrane application / Y. Zhang [et al.] // Int. J. Pharm. - 2011. - Vol. 404, № 1-2. - P. 211219.

116. Inner ear drug delivery for auditory applications / E.E. Swan [et al.] // Adv. Drug. Deliv. Rev. - 2008. - Vol. 60, № 15. - P. 1583-1599.

117. Inner ear drug delivery system from the clinical point of view / T. Sakamoto [et al.] // Acta Otolaryngol Suppl. - 2010. - Vol. 563. - P. 101-104.

118. Inorganic nanomaterials as carriers for drug delivery / S. Chen [et al.] // J. Biomed. Nanotechnol. - 2016. - Vol. 12, № 1. - P. 1-27.

119. Intratympanic dexamethasone in sudden sensorineural hearing loss: A systematic review and meta-analysis / N.G. El Sabbagh [et al.] // Laryngoscope. - 2017. -Vol. 127, № 8. - P. 1897-1908.

120. Intratympanic steroids as a salvage treatment for sudden sensorineural hearing loss? A meta-analysis / J.H. Ng [et al.] // Eur. Arch Otorhinolaryngol. - 2015. -Vol. 272, № 10. - P. 2777-2782.

121. Investigation of porous silicon obtained under different conditions by the contact angle method / A.O. Belorus [et al.] // Journal of Physics: Conference Series. -2017. - Vol. 929. - P. 12-17.

122. Jiang, T. Biologically active chitosan systems for tissue engineering and regenerative medicine / T. Jiang, S.G. Kumbar, L.S. Nair // Curr. Top Med Chem. - 2008. - Vol. 8, № 4. - P. 354-364.

123. Juhn, S.K. Blood-labyrinth barrier and fluid dynamics of the inner ear / S.K. Juhn, B.A. Hunter, R.M. Odland // Int. Tinnitus J. - 2001. - Vol. 7, № 2. - P. 72-83.

124. Kato, Y. N-succinyl-chitosan as a drug carrier: water-insoluble and water-solubleconjugates / Y. Kato, H. Onishi, Y. Machida // Biomaterials. - 2004. -Vol. 25, № 5. - P. 907-915.

125. Kean, T. Biodegradation, biodistribution and toxicity of chitosan / T. Kean, M. Thanou // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2010. - Vol. 62, № 1. - P. 3-11.

126. Khor, E. Implantable applications of chitin and chitosan / E. Khor, L.Y. Lim // Biomaterials. - 2003. - Vol. 24, № 13. - P. 2339-2349.

127. Kim, D.K. Nanomedicine for inner ear diseases: A Review of Recent In Vivo Studies / D.K. Kim // Biomed Res Int. - 2017. - Vol. 2017. - P. 1-6.

128. Lack of protection against gentamicin ototoxicity by auditory conditioning with noise / A. Strose [et al.] // Braz. J. Otorhinolaryngol. - 2014. - Vol. 80, № 5. -P. 390-396.

129. Lai, W.F. Nucleic acid delivery with chitosan and its derivatives / W.F. Lai, M.C. Lin // J. Control Release. - 2009. - Vol. 134, № 3. - P. 158-168.

130. Lalatsa, A. Carbohydrate nanoparticles for brain delivery / A. Lalatsa, E. Barbu // Int. Rev. Neurobiol. - 2016. - Vol. 130. - P. 115-153.

131. Lamprecht, A. Nanotherapeutics: drug delivery concepts in nanoscience / A. Lamprecht. - Pan Stanford Publishing, 2008. - 293 p.

132. Lemaire, I. Silica - and asbestos-induced pulmonary fibrosis / I. Lemaire // Pulmonary Fibrosis / eds S.H. Phan, R.S. Thrall. - New York: Marcel Dekker, 1995. - P. 319-362.

133. Liu, H.J. Dexamethasone pharmacokinetics in guinea pig inner ear perilymph / H.J. Liu, M.M. Dong, F.L. Chi // ORL J. Otorhinolaryngol Relat Spec. - 2006. -Vol. 68, № 2. - P. 93-98.

134. Lukyanov, A.N. Increased accumulation of PEG-PE micelles in the area of experimental myocardial infarction in rabbits / A.N. Lukyanov, W.C. Hartner, V.P. Torchilin // J. Control Release. - 2004. - Vol. 94, № 1. - P. 187-193.

135. Maeda, H. Mechanism of tumor-targeted delivery of macromolecular drugs, including the EPR effect in solid tumor and clinical overview of the prototype polymeric drug SMANCS / H. Maeda, T. Sawa, T. Konno // J. Control. Release. -2001. - Vol. 74, № 1-3. - P. 1155-1172.

136. Mast cell accumulation precedes tissue fibrosis induced by intravenously administered amorphous silica nanoparticles / S. Zhuravskii [et al.] // Toxicology Mechanisms and Methods. - 2016. - Vol. 26, № 4. - P. 260-269.

137. McCall, A.A. Drug delivery for treatment of inner ear disease: current state of knowledge / A.A. McCall, E.E. Swan, J.T. Borenstein // Ear Hear. - 2010. -Vol. 31, № 2. - P. 156-165.

138. Mesoporous silica films as a novel biomaterial: applications in the middle ear / N. Ehlert [et al.] // Chem Soc Rev. - 2013. - Vol. 42, № 9. - P. 3847-3861.

139. Mesoporous silica nanoparticles as controlled release drug delivery and gene transfection carriers / I.I. Slowing [et al.] // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2008. -Vol. 60, № 11. - P. 1278-1288.

140. Mesoporous silica nanoparticles for stimuli-responsive controlled drug delivery: advances, challenges, and outlook / Y. Song [et al.] // Int. J. Nanomedicine. -2016. - № 12. - P. 87-110.

141. Mesoporous silica supraparticles for sustained inner-ear drug delivery / Y. Wang [et al.] // Small. - 2014. - Vol. 10, № 21. - P. 4244-4248.

142. Mesoporous silicon in drug delivery applications / J. Salonen [et al.] // J. Pharm Sci. - 2008. - Vol. 97. - P. 632-653.

143. Micro CT visualization of silver nanoparticles in the middle and inner ear of rat and transportation pathway after transtympanic injection / J. Zou [et al.] // J. Nanobiotechnology. - 2015. - Vol. 13, № 5. - P. 1-9.

144. Microsurgical Anatomy of the Labyrinthine Artery and Clinical Relevance / A. Haidara [et al.] // Turk Neurosurg. - 2015. - Vol. 25, № 4. - P. 539-543.

145. Millner, R. Chitosan arrests bleeding in major hepatic injuries with clotting dysfunction: an in vivo experimental study in a model of hepatic injury in the presence of moderate systemic heparinisation / R. Millner, A.S. Lockhart, R. Marr // Ann R Coll. Surg. Engl. - 2010. - Vol. 92, № 7. - P. 559-561.

146. Minimally invasive drug delivery to the cochlea through application of nanoparticles to the round window membrane / D. Buckiova [et al.] // Nanomedicine (Lond). - 2012. - Vol. 7, № 9. - P. 1339-1354.

147. Molecular and clinical implications of loop diuretic ototoxicity / K. Ikeda [et al.] // Hear Res. - 1997. - Vol. 107, № 1. - P. 1-8.

148. Molecular regulation of auditory hair cell death and approaches to protect sensory receptor cells and/or stimulate repair following acoustic trauma / C.T. Dinh [et al.] // Front Cell Neurosci. - 2015. - Vol. 6. - P. 1-16.

149. Multifunctional porous silicon for therapeutic drug delivery and imaging /

H.A. Santos [et al.] // Curr. Drug Discov. Technol. - 2011. - Vol. 8, № 3. -P. 228-249.

150. Muzzarelli, R.A.A. Chitins and chitosans for the repair of wounded skin, nerve, cartilage and bone / R.A.A. Muzzarelli // Carbohydrate Polymers. - 2009. -Vol. 76. - P. 167-182.

151. Nanomedicine strategies for drug delivery to the ear / C.O. Pritz [et al.] // Nanomedicine (Lond). - 2013. - Vol. 8, № 7. - P. 1155-1172.

152. Nanoparticle-based delivery for the treatment of inner ear disorders delivery /

I. Pyykkö [et al.] // Curr. Opin Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2011. - Vol. 19, № 2. - P. 388-396.

153. Nanoparticles-emerging potential for managing leukemia and lymphoma / R. Vinhas [et al.] // Front Bioeng Biotechnol. - 2017. - Vol. 5. - P. 1-10.

154. Nanoparticles in targeted cancer therapy: mesoporous silica nanoparticles entering preclinical development stage / J.M. Rosenholm [et al.] // Nanomedicine (Lond). -2012. - Vol. 7, № 1. - P. 111-120.

155. Novel multiple agents loaded PLGA nanoparticles for brain delivery via inner ear administration: in vitro and in vivo evaluation / X. Zhang [et al.] // Eur. J. Pharm Sci. - 2013. - Vol. 48, № 4-5. - P. 595-603.

156. Novel strategy for treatment of inner ears using a biodegradable gel / T. Endo [et al.] // Laryngoscope. - 2005. - Vol. 115, № 11. - P. 2016-2020.

157. Oropharyngeal aspiration of a silica suspension produces a superior model of silicosis in the mouse when compared to intratracheal instillation / H.F. Lakatos [et al.] // Exp. Lung Res. - 2006. - Vol. 32, № 5. - P. 181-199.

158. Oxidative stress and ROS metabolism via down-regulation of sirtuin 3 expression in Cmah-null mice affect hearing loss / D.N. Kwon [et al.] // Aging (Albany NY).

- 2015. - Vol. 7, № 8. - P. 579-594.

159. Oxidative stress in the cochlea: an update / A.L. Poirrier [et al.] // Curr. Med Chem. - 2010. - Vol. 17, № 30. - P. 3591-3604.

160. Passive targeting of ischemic-reperfused myocardium with adenosine-loaded silica nanoparticles / M. Galagudza [et al.] // International Journal of Nanomedicine. -2012. - № 3. - P. 1671-1678.

161. Pérez-Herrero, E. Advanced targeted therapies in cancer: Drug nanocarriers, the future of chemotherapy / E. Pérez-Herrero, A. Fernández-Medarde // Eur. J. Pharm Biopharm. - 2015. - Vol. 93. - P. 52-79.

162. Perivascular macrophage-like melanocyte responsiveness to acoustic trauma -a salient feature of strial barrier associated hearing loss / F. Zhang [et al.] // FASEB J. - 2013. - Vol. 27, № 9. - P. 3730-3740.

163. Pharmacokinetics and tissue distribution of d-alpha-tocopheryl succinate formulations following intravenous administration in the rat / X.W. Teng [et al.] // Biopharm Drug Dispos. - 2005. - Vol. 26, № 5. - P. 195-203.

164. Porous silicon nanoparticles for nanomedicine: preparation and biomedical applications / H.A. Santos [et al.] // Nanomedicine (Lond). - 2014. - Vol. 9, № 4.

- P. 535-554.

165. Potential novel drug carriers for inner ear treatment: hyperbranched polylysine and lipid nanocapsules / V. Scheper [et al.] // Nanomedicine (Lond). - 2009. - Vol. 4, № 6. - P. 623-635.

166. Preparation of N-succinyl-chitosan and its physical-chemical properties as a novel excipient / C. Yan [et al.] // Yakugaku Zasshi. - 2006. - Vol. 126, № 9. -P. 789-793.

167. Prognosis of sudden low-tone loss other than acute low-tone sensorineural hearing loss / H. Fushiki [et al.] // Acta Otolaryngol. - 2010. - Vol. 130, № 5. -P. 559-564.

168. Rapid-releasing of HI-6 via brain-targeted mesoporous silica nanoparticles for nerve agent detoxification / J. Yang [et al.] // Nanoscale. - 2016. - Vol. 8, № 18. -P. 9537-9547.

169. Recent advances in local drug delivery to the inner ear / N. El Kechai [et al.] // Int. J. Pharm. - 2015. - Vol. 494, № 1. - Р. 83-101.

170. Reduced formation of oxidative stress biomarkers and migration of mononuclear phagocytes in the cochleae of chinchilla after antioxidant treatment in acute acoustic trauma / X. Du [et al.] // Int. J. Otolaryngol. - 2011. - № 2011. -P. 612-690.

171. Regeneration of mammalian cochlear and vestibular hair cells through Hes1/Hes5 modulation with siRNA / X. Du [et al.] // Hear Res. - 2013. - Vol. 304. - P. 91-110.

172. Remodeling of the extracellular matrix by endothelial cell-targeting siRNA improves the EPR-based delivery of 100 nm particles / Y. Sakurai [et al.] // Mol. Ther. - 2016. - Vol. 24, № 12. - P. 2090-2099.

173. Role of capillary pericytes and precapillary arterioles in the vascular mechanism of betahistine in a guinea pig inner ear model / M. Bertlich [et al.] // Life Sci. - 2017. - № 187. - P. 17-21.

174. Rosenholm, J.M. Towards multifunctional, targeted drug delivery systems using mesoporous silicananoparticles-opportunities & challenges / J.M. Rosenholm, C. Sahlgren, M. Linden // Nanoscale. - 2010. - Vol. 2, № 10. - P. 1870-1883.

175. Rybak, L.P. Ototoxicity: bioprotective mechanisms / L.P. Rybak, T. Kelly // Curr. Opin Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2003. - Vol. 11, № 5. - P. 328-333.

176. Saber, A. Use of the biodegradable polymer chitosan as a vehicle for applying drugs to the inner ear / A. Saber, S.P. Strand, M. Ulfendahl // Eur. J. Pharm. Sci. -

2010. - Vol. 39, № 1-3. - P. 110-115.

177. Sakat, M.S. Pharmacological agents used for treatment and prevention in noise-induced hearing loss / M.S. Sakat, K. Kilic, S. Bercin // Eur. Arch Otorhinolaryngol. - 2016. - Vol. 273, № 12. - P. 4089-4101.

178. Sara, S.A. Bilateral sudden sensorineural hearing loss: review / S.A. Sara, B.M. Teh, P. Friedland // J. Laryngol Otol. - 2014. - Vol. 128, № 1. - P. 8-15.

179. SeKwon, K. Chitin, chitosan, oligosaccharides and their derivatives: biological activities and applications / Ed. K. SeKwon. - CRC Press Inc, 2010. - 784 p.

180. Shahbasi, M.A. Nanostructured porous Si-based nanoparticles for targeted drug delivery / M.A. Shahbazi, B. Herranz, H.A. Santos // Biomatter. - 2012. - Vol. 2, № 4. - P. 292-312.

181. Shaping magnetic fields to direct therapy to ears and eyes / B. Shapiro [et al.] // Annu Rev Biomed Eng. - 2014. - Vol. 16. - P. 455-481.

182. Shapiro, B. A two-magnet system to push therapeutic nanoparticles / B. Shapiro, K. Dormer, I.B. Rutel // AIP Conf. Proc. - 2010. - Vol. 1311, № 1. - P. 77-88.

183. Shi, X. Cochlear pericyte responses to acoustic trauma and the involvement of hypoxia-inducible factor-1alpha and vascular endothelial growth factor / X. Shi // Am. J. Pathol. - 2009. - Vol. 174, № 5. - P. 1692-1704.

184. Shi, X. Pathophysiology of the cochlear intrastrial fluid-blood barrier (review) / X. Shi // Hear Res. - 2016. - Vol. 338. - P. 52-63.

185. Shi X. Physiopathology of the cochlear microcirculation / X. Shi // Hear Res. -

2011. - Vol. 282, № 1-2. - P. 10-24.

186. Silica-coated flexible liposomes as a nanohybrid delivery system for enhanced oral bioavailability of curcumin / C. Li [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2012. - № 7. -P. 5995-6002.

187. SiO2 nanoparticles biocompatibility and their potential for gene delivery and silencing / M.A. Malvindi [et al.] // Nanoscale. - 2012. - № 11. - P. 486-495.

188. Size-dependent passage of liposome nanocarriers with preserved posttransport integrity across the middle-inner ear barriers in rats / J. Zou [et al.] // Otol. Neurotol. - 2012. - Vol. 33, № 4. - P. 666-673.

189. Stealth-nanoparticle strategy for enhancing the efficacy of steroids in mice with noise-induced hearing loss / R.T. Horie [et al.] // Nanomedicine (Lond). - 2010. -Vol. 5, № 9. - P. 1331-1340.

190. Stöver, T. Molecular biology of hearing / T. Stöver, M. Diensthuber // GMS Curr. Top Otorhinolaryngol Head Neck Surg. - 2011. - Vol. 10. - P. 1-15.

191. Strategies for drug delivery to the human inner ear by multifunctional nanoparticles / S. Roy [et al.] // Nanomedicine (Lond). - 2012. - Vol. 7, № 1. -P. 55-63.

192. Structural changes in the strial blood-labyrinth barrier of aged C57BL/6 mice / L. Neng [et al.] // Cell Tissue Res. - 2015. - Vol. 361, № 3. - P. 685-696.

193. Suckfüll, M. Perspectives on the pathophysiology and treatment of sudden idiopathic sensorineural hearing loss / M. Suckfüll // Dtsch Arztebl Int. - 2009. -Vol. 106, № 41. - P. 669-675.

194. Sudden sensorineural hearing loss: a review of diagnosis, treatment, and prognosis / M. Kuhn [et al.] // Trends Amplif. - 2011. - Vol. 15, № 3. - P. 91-105.

195. Suh, J.K. Application of chitosan-based polysaccharide biomaterials in cartilage tissue engineering: a review / J.K. Suh, H.W. Matthew // Biomaterials. - 2000. -Vol. 21, № 24. - P. 2589-2598.

196. Suryadevara, A.C. The effects of sound conditioning on gentamicin-induced vestibulocochlear toxicity in gerbils / A.C. Suryadevara, H.H. Wanamaker, A. Pack // Laryngoscope. - 2009. - Vol. 119, № 6. - P. 1166-1170.

197. Suzuki, M. Effect of cisplatin on the basement membrane anionic sites in the ampulla, macula, and stria vascularis of guinea pigs / M. Suzuki, K. Kaga // Ann Otol. Rhinol. Laryngol. - 1997. - Vol. 106, № 11. - P. 971-975.

198. Suzuki, H. Prediction model for hearing outcome in patients with idiopathic sudden sensorineural hearing loss / H. Suzuki, T. Mori, K. Hashida // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2011. - Vol. 268, № 4. - P. 497-500.

199. Tailoring particle size of mesoporous silica nanosystem to antagonize glioblastoma and overcome blood-brain barrier / J. Mo [et al.] // ACS Appl. Mater Interfaces. -2016. - Vol. 8, № 11. - P. 6811-6825.

200. Tailoring the biodegradability of porous silicon nanoparticles / N.K. Hon [et al.] // J. Biomed Mater Res A. - 2012. - Vol. 100, № 12. - P. 3416-3421.

201. Tang, F. Mesoporous silica nanoparticles: synthesis, biocompatibility and drug delivery / F. Tang, L. Li, D. Chen // Adv. Mater. - 2012. - Vol. 24, № 12. -P. 1504-1534.

202. Targeted delivery of low molecular drugs using chitosan and its derivatives / J.H. Park [et al.] // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2010. - Vol. 62, № 1. - P. 28-41.

203. Tat-tagged and folate-modified N-succinyl-chitosan (Tat-Suc-FA) self-assembly nanoparticle for therapeutic delivery OGX-011 to A549 cells / C. Yan [et al.] // Mol. Pharm. - 2017. - Vol. 14, № 6. - P. 1898-1905.

204. The effect of corticosteroid against streptomycin ototoxicity / V. Kinis [et al.] // J. Craniofac Surg. - 2013. - Vol. 24, № 5. - P. 1726-1730.

205. The effects of hypotensive anaesthesia on otoacoustic emissions: a prospective, randomized, double-blind study with objective outcome measures / I. Aladag [et al.] // Eur. Arch Otorhinolaryngol. - 2016. - Vol. 273, № 1. - P. 73-79.

206. The efficiency of intratympanic dexamethasone injection as a sequential treatment after initial systemic steroid therapy for sudden sensorineural hearing loss / J.B. Lee [et al.] // Eur. Arch Otorhinolaryngol. - 2011. - Vol. 268, № 6. -P. 833-839.

207. The vascular mechanism of action of betahistine in the inner ear of the guinea pig / E.A. Laurikainen, J.M. Miller, A.L. Nuttall, W.S. Quirk // Eur. Arch Otorhinolaryngol. - 1998. - Vol. 255, № 3. - P. 19-23.

208. Tibbals, H.F. Medical nanotechnology and nanomedicine (perspectives in nanotechnology) / H.F. Tibbals. - CRC Press, 2010. - 527 p.

209. Topical insulin-like growth factor 1 treatment using gelatin hydrogels for glucocorticoid-resistant sudden sensorineural hearing loss: a prospective clinical trial / T. Nakagawa [et al.] // BMC Med. - 2010. - Vol. 8, № 76. - P. 1-6.

210. Transsynaptic delivery of nanoparticles to the central auditory nervous system / M. Praetorius [et al.] // Acta Otolaryngol. - 2007. - Vol. 127, № 5. - P. 486-490.

211. Trellakis, S. Lidocaine: neurobiological targets and effects on the auditory system / S. Trellakis, J. Lautermann, G. Lehnerdt // Elsevier. - 2007. - Vol. 5, № 9. - P. 303-322.

212. Trune, D.P. Vascular pathophisiology in hearing disorders / D.P. Trune, A. Nquyen-Huynh // Semin Hear. - 2012. - Vol. 33, № 3. - P. 242-250.

213. Understanding the translocation mechanism of PLGA nanoparticles across round window membrane into the inner ear: a guideline for inner ear drug delivery based on nanomedicine / L. Zhang [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2018. - Vol. 13. -P. 479-492.

214. Unsuspected task for an old team: succinate, fumarate and other Krebs cycleacids in metabolic remodeling / P. Bénit [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2014. -Vol. 1837, № 8. - P. 1330-1337.

215. Varadan, V.K. Nanomedicine: design and applications of magnetic nanomaterials, nanosensors and nanosystems / V.K. Varadan, L.F. Chen, J. Xie. - West Sussex, U.K., Hoboken, NJ: Wiley, 2008. - 484 p.

216. Vascular permeability in a human tumor xenograft: molecular size dependence and cutoff size / F. Yuan [et al.] // Cancer Res. - 1995. - Vol. 55, № 17. - P. 3752-3756.

217. Vertigo with sudden hearing loss: audio-vestibular characteristics / J.M. Pogson [et al.] // J. Neurol. - 2016. - Vol. 263, № 10. - P. 2086-2096.

218. Vitamin E and vitamin C in the treatment of idiopathic sudden sensorineural hearing loss / M. Hatano [et al.] // Acta Otolaryngol. - 2008. - Vol. 128, № 2. - P. 116-121.

219. Watkin, P.M. Neonatal otoacoustic emission screening and the identification of deafness / P.M. Watkin // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 1996. - № 74. -P. 16-25.

220. Ye, D. A TEM protocol for quality assurance of in vitro cellular barrier models and its application to the assessment of nanoparticle transport mechanisms across barriers / D. Ye, K.A. Dawson, I. Lynch // Analyst. - 2015. - Vol. 140, № 1. - P. 83-97.

221. Yoon Yeo. Nanoparticulate drug delivery systems: strategies, technologies and applications / Yeo Yoon. - Wiley, 2013. - 324 p.

222. Youm, I. Entrapment and release kinetics of furosemide from pegylated nanocarriers / I. Youm, J.B. Murowchick, B.B. Youan // Colloids Surf B Biointerfaces. - 2012. - Vol. 94. - P. 133-142.

223. Youm, I. Uptake mechanism of furosemide-loaded pegylated nanoparticles by cochlear cell lines / I. Youm, B.B. Youan // Hear Res. - 2013. - Vol. 304. -P. 7-19.

224. Yu, T. Influence of geometry, porosity, and surface characteristics of silica nanoparticleson acute toxicity: their vasculature effect and tolerance threshold / T. Yu, K. Greish, L.D. McGill // ACS Nano. - 2012. - Vol. 6, № 3. - P. 2289-2301.

225. Zadeh, M.H. Diagnosis and treatment of sudden-onset sensorineural hearing loss: a study of 51 patients / M.N. Zadeh, I.S. Storper, J.B. Spitzer // Otolaryngol Head Neck Surg. - 2003. - Vol. 128, № 1. - P. 92-98.

226. Zauner, W. In vitro uptake of polystyrene microspheres: effect of particle size, cell line and cell density / W. Zauner, N.A. Farrow, A.M.R. Haines // J. Control. -2001. - Vol. 71. - P. 39-51.