Новый класс невирусных средств доставки на основе нано- и микрочастиц комплексного состава для диагностики и терапии злокачественных новообразований тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Тимин Александр Сергеевич

• Тимин Александр Сергеевич
• доктор наук
• 2024

Оглавление диссертации доктор наук Тимин Александр Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 Нано- и микроразмерные носители комлексного состава для контролируемой доставки БАВ

1.1 Наноструктурированные системы доставки БАВ

1.1.1 Липидные наночастицы

1.1.2 Полимерные наночастицы

1.1.3 Неорганические наночастицы

1.1.4 Углеродные наночастицы (квантовые точки)

1.1.5 Гибридные наночастицы

1.2 Интеллектуальные капсулы

1.2.2 Полимерные мультислойные капсулы

1.2.3 Капсулы, полученные с использованием эмульсионных методов

1.2.4 Гибридные капсулы

1.3 Магнитоуправляемые системы доставки

1.4 Клеточные системы доставки

1.4.2 Клетки крови

1.4.3 Стволовые клетки

1.5 Системы доставки генетического материала (ДНК, РНК, миРНК)

1.6 Подходы к контролируемой доставке

1.7 Принципы дизайна нано- и микроносителей и функционализация их поверхности

1.8 Выводы к ГЛАВЕ

ГЛАВА 2 Инкапсуляция и высвобождение БАВ из нано- и микроразмерных носителей

2.1 Основные стратегии к инкапсулированию БАВ

2.1.1 Инкапсулирование низкомолекулярных БАВ

2.1.2 Инкапсулирование высокомолекулярных БАВ

2.1.3 Инкапсулирование генетического материала

2.2 Высвобождение БАВ с помощью внешних физических стимулов

2.2.1 Ультразвуковое воздействие

2.2.2 Электромагнитное воздействие

2.3 Высвобождение БАВ с помощью внутренних стимулов

2.3.1 Химические стимулы

2.3.2 Воздействие клеточных белков

2.3.3 Значение pH среды

2.4 Выводы к ГЛАВЕ

ГЛАВА 3 Взаимодействие нано- и микроконтейнеров с эукариотическими клетками in vitro

3.1 Механизмы захвата нано- и микроконтейнеров клетками

3.1.1 Эндоцитоз

3.1.2 Фагоцитоз

3.1.3 Макропиноцитоз

3.2 Визуализация взаимодействия нано- и микроконтейнеров с клетками

3.2.1 Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия

3.2.2 Другие микроскопические методы исследования

3.2.3 Проточная цитометрия

3.3 Токсичность нано- и микроконтейнеров in vitro

3.4 Взаимодействие нано- и микроконтейнеров с МСК человека

3.5 Взаимодействие нано- и микроконтейнеров с клетками крови

3.6 Взаимодействие нано- и микроконтейнеров с иммортализованные клеточными культурами

3.6.1. HeLa

3.6.2 MDCK и A549

3.6.3 HEK293T

3.7 Взаимодействие нано- и микроконтейнеров с первичными раковыми линиями

3.7.1 Карцинома

3.7.2 Меланома

3.8 Выводы к ГЛАВЕ

ГЛАВА 4 Биораспределение и визуализация нано- и микроконтейнеров в лабораторных животных для осуществления контролируемой доставаки БАВ т

vivo

4.1 Методы визуализации нано- и микроконтейнеров in vivo

4.1.1 Флуоресцентный биоимиджинг

4.1.3 Компьютерная томография

4.1.4. Магнитно-резонансная томография

4.1.5 Позитронно-эмиссионная томография

4.2 Стратегии модификации нано- и микроконтейнеров радионуклидами

4.3 Биораспределение нано- и микроконтейнеров при локальном введении

4.4 Биораспределение нано- и микроконтейнеров при внутривенном введении

4.5 Влияние физико-химических характеристик нано- и микроконтейнеров на их

биораспределение в лабораторных животных

4.6 Выводы к ГЛАВЕ

ГЛАВА 5 Демонстрация контролируемой доставки БАВ на моделях экспериментально индуцированных новообразований

5.1 Эффективность доставки и терапии при внутриопухолевом введении

5.2 Эффективность терапии в моно-режиме при доставке одного терапевтического агента

5.2.1 Радионуклидная терапия

5.2.2 Химиотерапия

5.2.3 Фотодинамическая терапия

5.3 Эффективность комбинированной терапии при доставке нескольких терапевтических агентов

5.4 Выводы к ГЛАВЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А. Материалы и методы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новый класс невирусных средств доставки на основе нано- и микрочастиц комплексного состава для диагностики и терапии злокачественных новообразований»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Эффективность многих биологически активных веществ (БАВ) ограничена низкой биологической и фармакологической активностью и, в связи с этим, для достижения терапевтического эффекта необходимо обеспечить создание их высоких локальных концентраций непосредственно в зоне поражения, что может вызвать серьезные побочные действия, связанные с системной токсичностью. Решить данную проблему можно с помощью использования систем адресной доставки БАВ, способных осуществить транспорт биомолекул непосредственно в необходимую область интереса с последующим их высвобождением. Это позволяет существенно повысить эффективность имеющихся БАВ при общем снижении дозы вводимого препарата. Особенно это актуально в случае стандартных схем терапии злокачественных новообразований (ЗНО) с возможными негативными последствиями.

На данный момент вирусные векторы являются одной из самых распространённых систем доставки генетического материала в клетку. Однако основные недостатки вирусных систем, связанные с иммуногенностью и цитотоксичностью, сильно ограничивает их использование для доставки БАВ. Особенно это актуально для безопасной и эффективной внутриклеточной доставки различных противоопухолевых препаратов, инструментов РНК-интерференции и редактирования генома (CRISPR-Cas9). Использование невирусных транспортных систем является альтернативой для преодоления основных недостатков вирусных аналогов. Основной задачей таких транспортных систем является обеспечение направленной доставки БАВ непосредственно в область интереса (опухолевого очага) или в определённый тип клеток. Невирусные системы доставки на основе нано- и микрочастиц комплексного состава позволяют изолировать БАВ от внешних биологических факторов, доставлять их к месту назначения и обеспечивать контролируемое их высвобождение в область интереса. Разработка невирусных систем нового поколения и их биологическое применение с целью доставки БАВ к месту назначения и обеспечения его высвобождения является комплексной задачей, требующей значительных фундаментальных и прикладных

исследований на стыке биологии, физики, химии и клинической медицины. Основная сложность в первую очередь связана с выявлением закономерностей влияния физико-химических свойств невирусных систем на их взаимодействие с живыми системами на клеточном и организменном уровне. Установление данных закономерностей делает возможным осуществление направленной доставки БАВ за счет выбора необходимого типа невирусного носителя с оптимальными параметрами биораспределения, клеточного захвата, биодеградации и высвобождения БАВ. Таким образом, получение нового класса невирусных транспортных систем для доставки и высвобождения БАВ с целью диагностики и терапии ЗНО является крайне актуальной и своевременной задачей.

Степень разработанности темы. Разработкой и апробацией невирусных транспортных систем БАВ на основе нано- и микроносителей комплексного состава занимаются достаточно много российских и, особенно, международных научных групп, а также фармацевтических компаний. Вместе с тем, несмотря на большое количество исследований в данном направлении, до сих пор не существует систем доставки БАВ, отвечающих большинству из следующих критериев: 1) простая технология синтеза, совместимая с упаковкой БАВ, включая ДНК, мРНК и/или белки, а также низкомолекулярные лекарственные препараты; 2) высокая биосовместимость; 4) адресный транспорт БАВ in vitro и in vivo; 3) способность к эффективному высвобождению БАВ вовнутрь клеток и в межклеточное пространство; 4) предотвращение деградации БАВ эндосомальными и/или внутриклеточными нуклеазами и протеазами. Объём имеющейся информации и научных данных по исследованию механизмов доставки и высвобождения БАВ с использованием различных типов невирусных систем до настоящего времени не систематизирован. В Российской Федерации имеются диссертационные работы, посвященные дизайну различных невирусных систем доставки БАВ и их применения для терапии ЗНО. Однако, среди них отсутствуют систематизированные исследования, посвященные оценке влияния физико-химических свойств различных невирусных транспортных систем на процессы доставки и высвобождения БАВ для диагностики и терапии ЗНО.

В настоящем исследовании были разработаны новые и развиты существующие подходы к дизайну и функционализации нового класса невирусных транспортных систем на основе нано- и микроразмерных носителей комплексного состава для контролируемой доставки БАВ, разработаны методики инкапсуляции БАВ и исследованы процессы высвобождения БАВ под действием различных физических и химических стимулов в биологических средах, исследованы механизмы взаимодействия таких нано- и микроносителей с эукариотическими клетками in vitro, проведен анализ влияния физико-химических характеристик нано- и микроносителей (размер, заряд поверхности, функциональная группа на поверхности и т. д.) на параметры биораспределения носителей in vivo.

Кроме того, данные по влиянию выбора схемы лечения с использованием невирусных транспортных систем и анализ эффективности терапии на ингибирование роста опухолевых клеток in vitro и in vivo не получили до наших работ подробного освещения в текущих российских и зарубежных источниках.

Связь темы с плановыми исследованиями и финансовая поддержка темы. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (22-75-10011 «Разработка новой лекарственной формы на основе наноразмерного ватерита для системной комбинированной фотодинамической терапии рака молочной железы», 21-75-10044 «Разработка комбинированного способа лечения рака молочной железы с помощью таргетной радионуклидной терапии в сочетании с иммунотерапией», 20-45-01012 «Разработка гибридных микро- и наноносителей нуклеиновых кислот с целью создания терапевтических мРНК вакцин против вируса иммунодефицита человека», 19-7510010 «Разработка подходов к созданию радиофармацевтических препаратов направленного действия на основе полимерных нано- и микроносителей комплексного состава», 17-73-10023 «Фундаментальные основы создания мультифункциональных гибридных нано- и микроносителей для таргетной внутриклеточной доставки биологически активных соединений»), Российского фонда фундаментальных исследований (19-29-04025 «Фундаментальные основы редактирования генома гемопоэтических стволовых клеток и Т-лимфоцитов

нуклеазами TALEN и CRISPR/Cas9», 19-015-00098 «Разработка гибридных микро-и наноносителей в качестве универсальной платформы для доставки дизайнерских нуклеаз в терапевтически релевантные популяции клеток in vitro и in vivo», 18-3320076 «Новые подходы к созданию гибридных биодеградируемых скэффолдов на основе пьезополимеров с включением мультифункциональных нано- и микроносителей для контролируемого высвобождения биологически активных соединений», 18-015-00100 «Новые подходы к направленной доставке лекарственных препаратов для лечения злокачественных новообразований, основанные на внутриклеточной интернализации мультифункциональных микрокапсул», 16-33-00966 «Органо-модифицированные "core-sheП"-наночастицы кремнезема как эффективные носители противораковых препаратов в адресных системах их доставки в клетки-мишени», 15-43-03214 «Самособирающиеся мицеллы для очистки и солюбилизации мембранных белков, увеличения растворимости и адресной доставки лекарственных препаратов и гидрофобных люминофоров типа Bodipy»). Исследования выполнялись в рамках стратегической программы «Приоритет-2030» (122022400328-2 «Разработка фармпрепаратов, в том числе радиофармпрепаратов на основе технологии нано- и микрокапсулирования», 123031300015-3 «Разработка фармпрепаратов на основе технологии нано- и микрокапсулирования»), государственного задания на создание молодежной лаборатории (122122100157-8, «Разработка лекарственного препарата на основе противоопухолевых средств, инкапсулированных в наноконтейнеры, состоящих из биоразлагаемых полимеров»), а также грантов и программ развития Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого», университета ИТМО и Томского Политехнического университета.

Цели и задачи работы. Разработка и изучение физико-химических свойств нового класса невирусных транспортных систем БАВ in vitro и in vivo для направленной доставки в опухолевые клетки с целью диагностики и терапии ЗНО. Для достижения поставленной цели решались следующие практические задачи:

• Дизайн и функционализация нано- и микроразмерных

невирусных транспортных систем для контролируемой доставки БАВ;

• Инкапсуляция низко- и высокомолекулярных БАВ для контролируемого их высвобождения под действием различных физических и химических стимулов в биологических средах;

• Исследование процессов клеточного захвата нано- и микроносителей с использованием эукариотических клеток in vitro;

• Исследование влияния типа и структуры нано- и микроносителей на жизнеспособность клеточных культур;

• Исследование закономерностей физико-химических характеристик нано- и микроносителей (размер, заряд поверхности, функциональная группа на поверхности и т. д.) на параметры биораспределения носителей в живых системах (лабораторных животных);

• Демонстрация контролируемой доставки БАВ и терапии на моделях экспериментально индуцированных новообразований с использованием нано- и микроносителей комплексного состава. Научная новизна. Получены новые мультифункциональные гибридные

системы на основе нано- и микроносителей комплексного состава, у которых ядро представляет собой неорганическую матрицу, а оболочка состоит из полимерных слоёв с включенными в их структуру варьируемыми в зависимости от задачи исследования нанообъектами. В зависимости от архитектуры данные носители могут быть использованы для эффективной и безопасной доставки ряда противоопухолевых препаратов, противовирусных малых интерферирующих РНК, инструментов редактирования генома (CRISPR/Cas9) в клетки-мишени и другие области интереса. Исследована фармакокинетика высвобождения БАВ из разработанных носителей под действием различных видов физических (ультразвук, свет) и химических (ферменты) стимулов, а также разработаны подходы модификации нано- и микроносителей с помощью магнитных наночастиц, биологических лигандов для осуществления селективной внутриклеточной доставки под действием магнитного поля.

Созданы принципиально новые подходы включения терапевтических и

диагностических радионуклидов в структуру нано- и микроразмерных носителей на основе частиц карбоната кальция. Подтверждение направленности доставки нано- и микроносителей комплексного состава, несущих радионуклид, было впервые продемонстрировано с использованием методов визуализации, таких как позитронно-эмиссионная компьютерная томография (ПЭТ-КТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ).

Проведена оценка возможности использования разработанных носителей комплексного состава для адресной доставки ряда диагностических и терапевтических агентов в область опухолевого роста на примере меланомы в виде солидного и метастазирующего новообразования. Разработана и апробирована методика комбинированного лечения метастазирующего рака легких, включающая проведение радионуклидной терапии в сочетании с химиотерапией.

Теоретическая значимость. Разработанные методы функционализации нано- и микроносителей комплексного состава дают возможность осуществить направленную доставку диагностических и терапевтических агентов в целевые клетки in vitro и in vivo, что позволяет повысить эффективность многих существующих методов терапии ЗНО. Кроме того, разработаны новые подходы к инкапсуляции диагностических радионуклидов в структуру нано- и микроносителей, что обеспечит дистанционную визуализацию с использованием ПЭТ-КТ и ОФЭКТ. Решение научных задач, описанных в диссертационной работе, потенциально можно использовать для разработки инновационных лекарственных препаратов тераностического действия и последующего применения в терапии пациентов с различными формами ЗНО. Результаты, полученные в рамках диссертационного исследования, могут быть также применены для терапии онкологических больных в комбинированной схеме лечения ЗНО.

Практическая значимость. Научные результаты, описанные в рамках диссертационной работы, позволят сформировать более глубокое понимание в подходах комбинированной терапии метастазирующего рака легких. Тесное сотрудничество с медицинскими организациями позволяет в кратчайшие сроки разработать прототип лекарственной формы для комбинированной терапии

онкологического заболевания и получить соответствующие рекомендации от врачей с целью дальнейшего продвижения разрабатываемых технологий в медицинскую практику.

Разработанные научно-исследовательские подходы и технологии к диагностике и терапии онкологических заболевании, а также методики получения различных типов невирусных транспортных систем БАВ были включены в рабочие программы "Цифровые ресурсы в научном исследовании" (на английском языке), "Медицинская биохимия", Лабораторные занятия "Медицинская биохимия" на базе ИБСиБ СПбПУ Петра Великого.

Методология и методы исследования. Для решения научных задач, поставленных в рамках диссертационной работы, были использованы различные методы и исследовательские подходы, которые основаны на практике ведущих российских и международных научных групп в области адресной доставки БАВ. Все задачи, связанные с синтезом полученных нано- и микроносителей комплексного состава были реализованы на базе лаборатории нано- и микрокапсулирования биологически активных соединений СПбПУ и ТПУ, включая проведение in vitro экспериментов по оценке агрегативной устойчивости разрабатываемых носителей в биологических средах (плазмы крови), дисперсности, размерности и т. д. На базе коллективного центра СПбГУ были проведены ряд исследований по характеризации морфологии и размерных характеристик невирусных транспортных систем БАВ. Проведение клеточных экспериментов по оценке in vitro токсичности и захвату носителей эукариотическими клетками было осуществлено на базе ПСПбГМУ им. И. П. Павлова. Работы по тестированию разработанных лекарственных форм на лабораторных животных осуществлялись в РНЦ РХТ им. Гранова и ЦДТИ НМИЦ им. В. А. Алмазова.

Для характеризации морфологии и размеров нано- и микроносителей использованы методы электронной сканирующей микроскопии (СЭМ) и просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ). Для определения структуры и композиционного состава полученных наноносителей использован метод

энергодисперсионной рентгеновской спектроскопии (метод элементного анализа). Для определения гидродинамического радиуса частиц в водных растворах и проведения in vitro экспериментов по оценке агрегативной устойчивости разрабатываемых носителей в плазме крови использован метод динамического светорассеяния. Для проведения in vitro экспериментов по оценке взаимодействия нано- и микроносителей с клеточными культурами использовали методы конфокальной лазерной сканирующей микроскопии (КЛСМ), флуоресцентной спектрометрии и проточной цитометрии (ПЦ). Исследование биораспределения нано- и микроносителей проводили с использованием флуоресцентного биоимиджинга (ФБ), ПЭТ-КТ и ОФЭКТ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1) Разработаны и апробированы методики синтеза невирусных систем доставки на основе полиэлектролитных капсул, неорганических и полимерных наночастиц для инкапсуляции БАВ (флуоресцентных агентов, противоопухолевых препаратов, РНК/ДНК, инструментов геномного редактирования CRISPR-Cas9), их высвобождения из матрицы носителей в биологических средах in vitro. Отработана технология воспроизводимого получения нано- и микроразмерных носителей комплексного состава с высокой агрегативной устойчивостью в биологических средах и низкой токсичностью in vitro и in vivo.

2) Сформирована полноценная библиотека данных по физико-химическим свойствам нано- и микроразмерных невирусных систем доставки БАВ, которые представляют собой наноструктурированные объекты с различными размерными характеристиками: наночастицы (от 50 до 150 нм), субмикронные частицы (200-500 нм) и микронные частицы (1-5 мкм) со структурой «ядро-оболочка», где ядро представляет собой неорганическую матрицу карбоната кальция (CaCO3) или диоксида кремния (SiO2), покрытых полимерной оболочкой из природных или синтетических полимеров (декстран сульфат, полиаргинин, полимолочная кислота, полиакриловая кислота, полиплиламин, полистирол сульфат, бычий сывороточный альбумин,

человеческий сывороточный альбумин).

3) Выявлены закономерности влияния внешних физических (ультразвук, лазерное излучение) и химических стимулов (ферментативное расщепление) на процессы высвобождения БАВ из нано- и микроразмерных носителей в биологических средах. Варьируя тип физического воздействия (ультразвук, лазерное излучение), можно контролировать скорость и степень высвобождения БАВ из нано- и микроносителей in vitro и in vivo.

4) Исследовано влияние физико-химических параметров нано- и микроносителей комплексного состава, включающих в себя полимерные структуры (декстран сульфат, полиаргинин, полимолочная кислота, полиакриловая кислота, полиплиламин, полистирол сульфат), белковые структуры (бычий сывороточный альбумин, человеческий сывороточный альбумин), неорганические структуры (диоксид кремния, карбонат кальция, оксид титана), на фагоцитарную активность и жизнеспособность модельных эукариотических и первичных клеточных культур.

5) Апробированы различные транспортные системы, полученные с использованием метода послойного нанесения полиэлектролитов, для широкого спектра применения в биовизуализации. В частности, осуществлен подбор параметров инкапсулирования различных типов флуоресцентных красителей для ФБ, определены условия включения диагностических радионуклидов для ПЭТ-КТ (68Ga, 89Zr) и ОФЭКТ (99mTc, 188Re). Продемонстрированы возможности качественной и количественной оценки биораспределения нано- и микроносителей с использованием ФБ, ПЭТ-КТ и ОФЭКТ-КТ.

6) Продемонстрирована адресная доставка ряда диагностических и терапевтических агентов с помощью нано- и микроносителей комплексного состава в целевые клетки посредством пассивной доставки и с учетом физико-химических особенностей выбранных носителей. Установлено влияние типов схемы терапии с использованием выбранных носителей на эффективность ингибирования роста опухолевых клеток. Локальная радионуклидная терапия обеспечивает максимальное ингибирование опухолевых клеток (> 90%) в случае

солидного новообразования благодаря созданию высокой локальной дозы в области опухолевого очага. Комбинированная терапия, заключающаяся в сочетании химиотерапии и радионуклидной терапии, позволяет повысить эффективность лечения в случае метастазирующего рака легких по сравнению с лечением в моно-режиме.

Степень достоверности и апробация результатов. Результаты диссертационной работы были представлены на различных российских и международных конференциях в виде 40 устных и стендовых докладов на Саммите разработчиков лекарственных препаратов «Сириус. Биотех» (2023, Сочи), LXXXIII Научно-практической конференции, посвященной 125-летнему юбилею ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины-2022» (2022, Санкт-Петербург), Х Российской конференции РАДИОХИМИЯ-2022 (2022, Санкт-Петербург), Второй всероссийской научной конференции молодых ученых «LifeSciencePolytech» (2022, Санкт-Петербург), шестом Форуме молодых ученых стран БРИКС (2021, Индия), XXI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (2021, Санкт-Петербург), XV международном симпозиуме «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Генная и Клеточная терапия» (2021, Санкт-Петербург), IV Международной научно-практической конференции «РАДИОФАРМА-2021», (2021, г. Переславль-Залесский), UK-Russia Workshop «Patient-tailored biomaterials for tissue regeneration, combating microbial contamination and drug delivery» (2019, Англия), METANANO 2019 - IV International Conference on Metamaterials and Nanophotonics (2019, Санкт-Петербург), XLVII «Неделя науки - 2018 СПбПУ» (2018, Санкт-Петербург), Международной научно-технической молодежной конференции «Перспективные материалы конструкционного и медицинского назначения» (2018, Томск).

Вклад автора. В рамках диссертационной работы представлены основные результаты, которые были получены при участии автора на базе научно-исследовательской лаборатории микрокапсулирования и управляемой доставки СПбПУ Петра Великого, Томского Политехнического университета (ТПУ), а также

ПСПбГМУ им. И. П. Павлова в период с 2016 по 2022 годы. Автором диссертации проводились работы по планированию и дизайну экспериментальных работ, постановке задач с последующим анализом полученных данных, написание текстов научных публикаций, а также выбор и развитие собственного научного направления. Также в диссертационную работу вошли экспериментальные данные, полученные при подготовке бакалаврских и магистерских квалификационных работ студентов ИБСиБ и ВШБСиТ СПбПУ Петра Великого (Рогова А., Ахметова Д., Якубова А., Айя Дарбиш, Постовалова А., Карпов Т., Букреева А., Хуторян И., Некрашевич П., Пельтек А., Сергеев И.), у которых автор диссертационной работы являлся или является научным руководителем.

Публикации. Основное содержание работы опубликовано в 22 статьях, в том числе 8 обзорных, в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных Минобрнауки России для опубликования материалов диссертации, включая базы данных Scopus и Web of Science. Результаты диссертации включены в отчеты о НИР/НИОКР по грантам РНФ. РФФИ, государственным заданиям от Министерства науки и высшего образования РФ и Министерства здравоохранения РФ, указанным в разделе «Связь темы с плановыми исследованиями и финансовая поддержка работы».

Структура и объём диссертации. Диссертационное исследование состоит из введения, пяти глав, заключения, списка цитируемой литературы, включающего в себя 609 источников. Каждая глава включает результаты из научной литературы и полученных собственных экспериментальных данных. Презентация результатов из научной литературы сопровождается соответствующей библиографической ссылкой в подрисуночной подписи. Диссертация изложена на 284 страницах, содержит 79 рисунка, 3 таблицы, список сокращений и условных обозначений и приложение A.

Благодарности. Автор выражает свою благодарность своим менторам и руководителям в научно-исследовательской работе профессору Глебу Борисовичу Сухорукову, профессору д.ф-м.н. Ольге Леонардовне Власовой, профессору д.б.н. Андрею Владимировичу Васину, Игорю Леонидовичу Радченко, д.х.н., доценту

Евгению Владимировичу Румянцеву, д.х.н. Дмитрию Александровичу Горину, профессору д.м.н. Борису Владимировичу Афанасьеву за помощь в организации, проведении научных исследований и личный вклад в развитии нового научного направления. Отдельную благодарность выражаю своим аспирантам и студентам лаборатории нано- и микрокапсулирования БАВ СПбПУ и университета ИТМО Карпову Т.Е., Митусовой К.А., Пельтек А.А., Герасимовой Е.А., Постоваловой А.С., Якубовой А.А., Ахметовой Д.Р., Роговой А., Айя Дарбиш, Машель Т.А., Доценко А., Букреевой А.С. за активное участие и помощь в развитии научного направления в области адресной доставки биологически активных соединений для нужд онкологии и биомедицины на базе Санкт-Петербургского политехнического университета Петра Великого. Автор хотел также поблагодарить своих коллег из СПбПУ, ИТМО и других организаций Зюзина М.В., Муслимова А.Р., Лепика К.В., Тараканчикову Я. В., Бродскую А. С., Шакирову А. И., Епифановскую О.А., Антуганова Д.О., Сысоева Д. С., Евтушенко В. И., Сурменева Р.А., Сергеева В.С., Гинзбурга П. за совместную работу и помощь в получении научных результатов. Автор считает своим приятным долгом поблагодарить руководство и коллектив Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова, Томского Политехнического университета, Российского научного центра радиологии и хирургических технологий им. акад. А. М. Гранова, Санкт-Петербургского государственного химико-фармацевтического

университета, Научно-исследовательского института им. А. А. Смородинцева за предоставление инфраструктуры и возможностей для проведения биологических экспериментов in vitro и in vivo.

Особенно автор хотел бы поблагодарить своих родных и близких за бесконечную поддержку и опору, благодаря которым стала возможной подготовка данной работы.

ГЛАВА 1 Нано- и микроразмерные носители комлексного состава для

контролируемой доставки БАВ

В последние годы становится все более очевидным, что дизайн и синтез новых БАВ становится малоэффективным. К основным недостаткам современных БАВ можно отнести:

• Недостаточная концентрация БАВ в зоне интереса из-за низкой биодоступности, быстрого метаболизма и элиминации;

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Тимин Александр Сергеевич, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

[1] A. Puri, K. Loomis, B. Smith, J.-H. Lee, A. Yavlovich, E. Heldman, R. Blumenthal, Lipid-Based Nanoparticles as Pharmaceutical Drug Carriers: From Concepts to Clinic, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 26 (2009) 523-580. https://doi.org/10.1615/CritRevTherDrugCarrierSyst.v26.i6.10.

[2] J. Mazuryk, T. Deptula, A. Polchi, J. Gapinski, S. Giovagnoli, A. Magini, C. Emiliani, J. Kohlbrecher, A. Patkowski, Rapamycin-loaded solid lipid nanoparticles: Morphology and impact of the drug loading on the phase transition between lipid polymorphs, Colloids Surf A Physicochem Eng Asp 502 (2016) 5465. https://doi.org/10.1016/j.colsurfa.2016.05.017.

[3] I. Limayem, C. Charcosset, H. Fessi, Purification of nanoparticle suspensions by a concentration/diafiltration process, Sep Purif Technol 38 (2004) 1-9. https://doi.org/10.1016/j. seppur.2003.10.002.

[4] J. Jampilek, K. Kralova, Insights into Lipid-Based Delivery Nanosystems of Protein-Tyrosine Kinase Inhibitors for Cancer Therapy, Pharmaceutics 14 (2022) 2706. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14122706.

[5] J. Ezzati Nazhad Dolatabadi, H. Valizadeh, H. Hamishehkar, Solid Lipid Nanoparticles as Efficient Drug and Gene Delivery Systems: Recent Breakthroughs, Adv Pharm Bull 5 (2015) 151-159. https://doi.org/10.15171/apb.2015.022.

[6] D. Chatzikleanthous, D.T. O'Hagan, R. Adamo, Lipid-Based Nanoparticles for Delivery of Vaccine Adjuvants and Antigens: Toward Multicomponent Vaccines, Mol Pharm 18 (2021) 2867-2888. https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.1c00447.

[7] A.B. Buya, B.A. Witika, A.M. Bapolisi, C. Mwila, G.K. Mukubwa, P.B. Memvanga, P.A. Makoni, C.I. Nkanga, Application of Lipid-Based Nanocarriers for Antitubercular Drug Delivery: A Review, Pharmaceutics 13 (2021) 2041. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13122041.

[8] S. Scioli Montoto, G. Muraca, M.E. Ruiz, Solid Lipid Nanoparticles for Drug Delivery: Pharmacological and Biopharmaceutical Aspects, Front Mol Biosci 7

(2020). https://doi.org/10.3389/fmolb.2020.587997.

[9] FDA-2016-D-2817, Liposome Drug Products: Chemistry, Manufacturing, and Controls; Human Pharmacokinetics and Bioavailability; and Labeling Documentation, Center for Drug Evaluation and Research (2020).

[10] M. Niu, Y. Lu, L. Hovgaard, P. Guan, Y. Tan, R. Lian, J. Qi, W. Wu, Hypoglycemic activity and oral bioavailability of insulin-loaded liposomes containing bile salts in rats: The effect of cholate type, particle size and administered dose, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 81 (2012) 265-272. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2012.02.009.

[11] N. Wang, T. Wang, T. Li, Y. Deng, Modulation of the physicochemical state of interior agents to prepare controlled release liposomes, Colloids Surf B Biointerfaces 69 (2009) 232-238. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2008.11.033.

[12] H. Zeng, Y. Qi, Z. Zhang, C. Liu, W. Peng, Y. Zhang, Nanomaterials toward the treatment of Alzheimer's disease: Recent advances and future trends, Chinese Chemical Letters 32 (2021) 1857-1868. https://doi.org/10.1016Zj.cclet.2021.01.014.

[13] C. Li, Y. Zhang, Y. Wan, J. Wang, J. Lin, Z. Li, P. Huang, STING-activating drug delivery systems: Design strategies and biomedical applications, Chinese Chemical Letters 32 (2021) 1615-1625. https://doi.org/10.1016/j.cclet.2021.01.001.

[14] B.E. Ryman, R.F. Jewkes, K. Jeyasingh, M.P. Osborne, H.M. Patel, V.J. Richardson, M.H.N. Tattersall, D.A. Tyrrell, POTENTIAL APPLICATIONS OF LIPOSOMES TO THERAPY, Ann N Y Acad Sci 308 (1978) 281-307. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1978.tb22031.x.

[15] A.D. Bangham, Surrogate cells or trojan horses. The discovery of liposomes, BioEssays 17 (1995) 1081-1088. https://doi.org/10.1002/bies.950171213.

[16] M. Markman, Pegylated liposomal doxorubicin in the treatment of cancers of the breast and ovary, Expert Opin Pharmacother 7 (2006) 1469-1474. https://doi.org/10.1517/14656566.7.11.1469.

[17] E. Rivera, Current Status of Liposomal Anthracycline Therapy in Metastatic Breast Cancer, Clin Breast Cancer 4 (2003) S76-S83.

https://doi.org/10.3816/CBC.2003.s.019.

[18] E. Rosenthal, I. Poizot-Martin, T. Saint-Marc, J.-P. Spano, P. Cacoub, Phase IV Study of Liposomal Daunorubicin (DaunoXome) in AIDS-Related Kaposi Sarcoma, Am J Clin Oncol 25 (2002) 57-59. https://doi.org/10.1097/00000421-200202000-00012.

[19] J. Ahlawat, G. Henriquez, M. Narayan, Enhancing the Delivery of Chemotherapeutics: Role of Biodegradable Polymeric Nanoparticles, Molecules 23 (2018) 2157. https://doi.org/10.3390/molecules23092157.

[20] M. Kumar, R.S. Bishnoi, A.K. Shukla, C.P. Jain, Techniques for Formulation of Nanoemulsion Drug Delivery System: A Review, Prev Nutr Food Sci 24 (2019) 225-234. https://doi.org/10.3746/pnf.2019.24.3.225.

[21] P. Karthik, P.N. Ezhilarasi, C. Anandharamakrishnan, Challenges associated in stability of food grade nanoemulsions, Crit Rev Food Sci Nutr 57 (2017) 14351450. https://doi.org/10.1080/10408398.2015.1006767.

[22] H. Mu, R. Holm, A. Müllertz, Lipid-based formulations for oral administration of poorly water-soluble drugs, Int J Pharm 453 (2013) 215-224. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2013.03.054.

[23] F.U. Rehman, K.U. Shah, S.U. Shah, I.U. Khan, G.M. Khan, A. Khan, From nanoemulsions to self-nanoemulsions, with recent advances in self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS), Expert Opin Drug Deliv 14 (2017) 1325-1340. https://doi.org/10.1080/17425247.2016.1218462.

[24] S.B. Lim, A. Banerjee, H. Önyüksel, Improvement of drug safety by the use of lipid-based nanocarriers, Journal of Controlled Release 163 (2012) 34-45. https://doi.org/10.1016/jjconrel.2012.06.002.

[25] S.C. Yang, L.F. Lu, Y. Cai, J.B. Zhu, B.W. Liang, C.Z. Yang, Body distribution in mice of intravenously injected camptothecin solid lipid nanoparticles and targeting effect on brain, Journal of Controlled Release 59 (1999) 299-307. https://doi.org/10.1016/S0168-3659(99)00007-3.

[26] H.H. Gustafson, D. Holt-Casper, D.W. Grainger, H. Ghandehari, Nanoparticle uptake: The phagocyte problem, Nano Today 10 (2015) 487-510.

https://doi.Org/10.1016/j.nantod.2015.06.006.

[27] C. Bocca, O. Caputo, R. Cavalli, L. Gabriel, A. Miglietta, M.R. Gasco, Phagocytic uptake of fluorescent stealth and non-stealth solid lipid nanoparticles, Int J Pharm 175 (1998) 185-193. https://doi.org/10.1016/S0378-5173(98)00282-8.

[28] C. Freitas, R.H. Müller, Correlation between long-term stability of solid lipid nanoparticles (SLN™) and crystallinity of the lipid phase, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 47 (1999) 125-132. https://doi.org/10.1016/S0939-6411(98)00074-5.

[29] R. Lopez-Garcia, A. Ganem-Rondero, Solid Lipid Nanoparticles (SLN) and Nanostructured Lipid Carriers (NLC): Occlusive Effect and Penetration Enhancement Ability, Journal of Cosmetics, Dermatological Sciences and Applications 05 (2015) 62-72. https://doi.org/10.4236/jcdsa.2015.52008.

[30] P. Jain, P. Rahi, V. Pandey, S. Asati, V. Soni, Nanostructure lipid carriers: A modish contrivance to overcome the ultraviolet effects, Egyptian Journal of Basic and Applied Sciences 4 (2017) 89-100. https://doi.org/10.1016/j.ejbas.2017.02.001.

[31] P. Jaiswal, B. Gidwani, A. Vyas, Nanostructured lipid carriers and their current application in targeted drug delivery, Artif Cells Nanomed Biotechnol 44 (2016) 27-40. https://doi.org/10.3109/21691401.2014.909822.

[32] I. Chauhan, M. Yasir, M. Verma, A.P. Singh, Nanostructured Lipid Carriers: A Groundbreaking Approach for Transdermal Drug Delivery, Adv Pharm Bull 10 (2020) 150-165. https://doi.org/10.34172/apb.2020.021.

[33] Y. Duan, A. Dhar, C. Patel, M. Khimani, S. Neogi, P. Sharma, N. Siva Kumar, R.L. Vekariya, A brief review on solid lipid nanoparticles: part and parcel of contemporary drug delivery systems, RSC Adv 10 (2020) 26777-26791. https://doi.org/10.1039/D0RA03491F.

[34] O.A. Madkhali, Perspectives and Prospective on Solid Lipid Nanoparticles as Drug Delivery Systems, Molecules 27 (2022). https://doi.org/10.3390/molecules27051543.

[35] K.S. Soppimath, T.M. Aminabhavi, A.R. Kulkarni, W.E. Rudzinski, Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices, Journal of Controlled Release 70

(2001) 1-20. https://doi.org/10.1016/S0168-3659(00)00339-4.

[36] A. Cano, M. Ettcheto, J.-H. Chang, E. Barroso, M. Espina, B.A. Kühne, M. Barenys, C. Auladell, J. Folch, E.B. Souto, A. Camins, P. Turowski, M.L. Garcia, Dual-drug loaded nanoparticles of Epigallocatechin-3-gallate (EGCG)/Ascorbic acid enhance therapeutic efficacy of EGCG in a APPswe/PS1dE9 Alzheimer's disease mice model, Journal of Controlled Release 301 (2019) 62-75. https://doi.org/10.1016/) .jconrel .2019.03.010.

[37] A. Cano, E. Sanchez-Lopez, M. Ettcheto, A. Lopez-Machado, M. Espina, E.B. Souto, R. Galindo, A. Camins, M.L. Garcia, P. Turowski, Current advances in the development of novel polymeric nanoparticles for the treatment of neurodegenerative diseases, Nanomedicine 15 (2020) 1239-1261. https://doi.org/10.2217/nnm-2019-0443.

[38] K.S. Soppimath, T.M. Aminabhavi, A.R. Kulkarni, W.E. Rudzinski, Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices, Journal of Controlled Release 70 (2001) 1-20. https://doi.org/10.1016/S0168-3659(00)00339-4.

[39] D. OWENSIII, N. PEPPAS, Opsonization, biodistribution, and pharmacokinetics of polymeric nanoparticles, Int J Pharm 307 (2006) 93-102. https://doi.org/10.1016/) .ijpharm.2005.10.010.

[40] S.R. Schaffazick, A.R. Pohlmann, T. Dalla-Costa, S.S. Guterres, Freeze-drying polymeric colloidal suspensions: nanocapsules, nanospheres and nanodispersion. A comparative study, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 56 (2003) 501-505. https://doi.org/10.1016/S0939-6411(03)00139-5.

[41] S.R. Schaffazick, A.R. Pohlmann, T. Dalla-Costa, S.S. Guterres, Freeze-drying polymeric colloidal suspensions: nanocapsules, nanospheres and nanodispersion. A comparative study, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 56 (2003) 501-505. https://doi.org/10.1016/S0939-6411(03)00139-5.

[42] C.I.C. Crucho, M.T. Barros, Polymeric nanoparticles: A study on the preparation variables and characterization methods, Materials Science and Engineering: C 80 (2017) 771-784. https://doi.org/10.1016/j.msec.2017.06.004.

[43] S.S. Guterres, M.P. Alves, A.R. Pohlmann, Polymeric Nanoparticles, Nanospheres

and Nanocapsules, for Cutaneous Applications, Drug Target Insights 2 (2007) 117739280700200. https://doi.org/10.1177/117739280700200002.

[44] J. Ahlawat, G. Henriquez, M. Narayan, Enhancing the Delivery of Chemotherapeutics: Role of Biodegradable Polymeric Nanoparticles, Molecules 23 (2018) 2157. https://doi.org/10.3390/molecules23092157.

[45] L. Hu, S. Han, S. Parveen, Y. Yuan, L. Zhang, G. Xu, Highly sensitive fluorescent detection of trypsin based on BSA-stabilized gold nanoclusters, Biosens Bioelectron 32 (2012) 297-299. https://doi.org/10.1016/j.bios.2011.12.007.

[46] L.M. Ensign, R. Cone, J. Hanes, Oral drug delivery with polymeric nanoparticles: The gastrointestinal mucus barriers, Adv Drug Deliv Rev 64 (2012) 557-570. https://doi.org/10.1016/j.addr.2011.12.009.

[47] Z.P. Xu, Q.H. Zeng, G.Q. Lu, A.B. Yu, Inorganic nanoparticles as carriers for efficient cellular delivery, Chem Eng Sci 61 (2006) 1027-1040. https://doi.org/10.1016/j.ces.2005.06.019.

[48] J. Ahlawat, G. Henriquez, M. Narayan, Enhancing the Delivery of Chemotherapeutics: Role of Biodegradable Polymeric Nanoparticles, Molecules 23 (2018) 2157. https://doi.org/10.3390/molecules23092157.

[49] N. Jawahar, S. Meyyanathan, Polymeric nanoparticles for drug delivery and targeting: A comprehensive review, International Journal of Health & Allied Sciences 1 (2012) 217. https://doi.org/10.4103/2278-344X.107832.

[50] C. Pinto Reis, R.J. Neufeld, , António J. Ribeiro, F. Veiga, Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles, Nanomedicine 2 (2006) 8-21. https://doi.org/10.1016/j.nano.2005.12.003.

[51] K.Y. Hernández-Giottonini, R.J. Rodríguez-Córdova, C.A. Gutiérrez-Valenzuela, O. Peñuñuri-Miranda, P. Zavala-Rivera, P. Guerrero-Germán, A. Lucero-Acuña, PLGA nanoparticle preparations by emulsification and nanoprecipitation techniques: effects of formulation parameters, RSC Adv 10 (2020) 4218-4231. https://doi.org/10.1039/C9RA10857B.

[52] A. Zielinska, F. Carreiró, A.M. Oliveira, A. Neves, B. Pires, D.N. Venkatesh, A. Durazzo, M. Lucarini, P. Eder, A.M. Silva, A. Santini, E.B. Souto, Polymeric

Nanoparticles: Production, Characterization, Toxicology and Ecotoxicology, Molecules 25 (2020) 3731. https://doi.org/10.3390/molecules25163731.

[53] N. Kamaly, B. Yameen, J. Wu, O.C. Farokhzad, Degradable Controlled-Release Polymers and Polymeric Nanoparticles: Mechanisms of Controlling Drug Release, Chem Rev 116 (2016) 2602-2663. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.5b00346.

[54] N. Jawahar, S. Meyyanathan, Polymeric nanoparticles for drug delivery and targeting: A comprehensive review, International Journal of Health & Allied Sciences 1 (2012) 217. https://doi.org/10.4103/2278-344X.107832.

[55] A.M. Silva, H.L. Alvarado, G. Abrego, C. Martins-Gomes, M.L. Garduno-Ramirez, M.L. Garcia, A.C. Calpena, E.B. Souto, In Vitro Cytotoxicity of Oleanolic/Ursolic Acids-Loaded in PLGA Nanoparticles in Different Cell Lines, Pharmaceutics 11 (2019) 362. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics11080362.

[56] C. Carbone, C. Martins-Gomes, V. Pepe, A.M. Silva, T. Musumeci, G. Puglisi, P.M. Furneri, E.B. Souto, Repurposing itraconazole to the benefit of skin cancer treatment: A combined azole-DDAB nanoencapsulation strategy, Colloids Surf B Biointerfaces 167 (2018) 337-344. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2018.04.031.

[57] S. Doktorovova, E.B. Souto, A.M. Silva, Nanotoxicology applied to solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carriers - A systematic review of in vitro data, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 87 (2014) 1-18. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2014.02.005.

[58] A.K. Jain, S. Thareja, In vitro and in vivo characterization of pharmaceutical nanocarriers used for drug delivery, Artif Cells Nanomed Biotechnol 47 (2019) 524-539. https://doi.org/10.1080/21691401.2018.1561457.

[59] D. Lombardo, M.A. Kiselev, M.T. Caccamo, Smart Nanoparticles for Drug Delivery Application: Development of Versatile Nanocarrier Platforms in Biotechnology and Nanomedicine, J Nanomater 2019 (2019) 1-26. https://doi.org/10.1155/2019/3702518.

[60] F. Pinelli, G. Perale, F. Rossi, Coating and Functionalization Strategies for Nanogels and Nanoparticles for Selective Drug Delivery, Gels 6 (2020) 6. https://doi.org/10.3390/gels6010006.

[61] F. Pinelli, G. Perale, F. Rossi, Coating and Functionalization Strategies for Nanogels and Nanoparticles for Selective Drug Delivery, Gels 6 (2020) 6. https://doi.org/10.3390/gels6010006.

[62] R.H. Harrison, J.-P. St-Pierre, M.M. Stevens, Tissue Engineering and Regenerative Medicine: A Year in Review, Tissue Eng Part B Rev 20 (2014) 1-16. https://doi.org/10.1089/ten.teb.2013.0668.

[63] C. Wu, D.T. Chiu, Highly Fluorescent Semiconducting Polymer Dots for Biology and Medicine, Angewandte Chemie International Edition 52 (2013) 3086-3109. https://doi.org/10.1002/anie.201205133.

[64] J. Yao, M. Yang, Y. Duan, Chemistry, Biology, and Medicine of Fluorescent Nanomaterials and Related Systems: New Insights into Biosensing, Bioimaging, Genomics, Diagnostics, and Therapy, Chem Rev 114 (2014) 6130-6178. https://doi.org/10.1021/cr200359p.

[65] G.M. van Dam, G. Themelis, L.M.A. Crane, N.J. Harlaar, R.G. Pleijhuis, W. Kelder, A. Sarantopoulos, J.S. de Jong, H.J.G. Arts, A.G.J. van der Zee, J. Bart, P.S. Low, V. Ntziachristos, Intraoperative tumor-specific fluorescence imaging in ovarian cancer by folate receptor-a targeting: first in-human results, Nat Med 17 (2011) 1315-1319. https://doi.org/10.1038/nm.2472.

[66] L. Feng, L. Liu, F. Lv, G.C. Bazan, S. Wang, Preparation and Biofunctionalization of Multicolor Conjugated Polymer Nanoparticles for Imaging and Detection of Tumor Cells, Advanced Materials 26 (2014) 3926-3930. https://doi.org/10.1002/adma.201305206.

[67] M. Fathi-Achachelouei, H. Knopf-Marques, C.E. Ribeiro da Silva, J. Barthes, E. Bat, A. Tezcaner, N.E. Vrana, Use of Nanoparticles in Tissue Engineering and Regenerative Medicine, Front Bioeng Biotechnol 7 (2019). https://doi.org/10.3389/fbioe.2019.00113.

[68] J. Park, S.H. Wrzesinski, E. Stern, M. Look, J. Criscione, R. Ragheb, S.M. Jay, S.L. Demento, A. Agawu, P. Licona Limon, A.F. Ferrandino, D. Gonzalez, A. Habermann, R.A. Flavell, T.M. Fahmy, Combination delivery of TGF-ß inhibitor and IL-2 by nanoscale liposomal polymeric gels enhances tumour immunotherapy,

Nat Mater 11 (2012) 895-905. https://doi.org/10.1038/nmat3355.

[69] R.A. Pérez, J.-E. Won, J.C. Knowles, H.-W. Kim, Naturally and synthetic smart composite biomaterials for tissue regeneration, Adv Drug Deliv Rev 65 (2013) 471496. https://doi.org/10.1016/j.addr.2012.03.009.

[70] P. Mi, D. Kokuryo, H. Cabral, H. Wu, Y. Terada, T. Saga, I. Aoki, N. Nishiyama, K. Kataoka, A pH-activatable nanoparticle with signal-amplification capabilities for non-invasive imaging of tumour malignancy, Nat Nanotechnol 11 (2016) 724730. https://doi.org/10.1038/nnano.2016.72.

[71] R. Bahal, N. Ali McNeer, E. Quijano, Y. Liu, P. Sulkowski, A. Turchick, Y.-C. Lu, D.C. Bhunia, A. Manna, D.L. Greiner, M.A. Brehm, C.J. Cheng, F. López-Giráldez, A. Ricciardi, J. Beloor, D.S. Krause, P. Kumar, P.G. Gallagher, D.T. Braddock, W. Mark Saltzman, D.H. Ly, P.M. Glazer, In vivo correction of anaemia in 0-thalassemic mice by yPNA-mediated gene editing with nanoparticle delivery, Nat Commun 7 (2016) 13304. https://doi.org/10.1038/ncomms13304.

[72] P. Mi, D. Kokuryo, H. Cabral, H. Wu, Y. Terada, T. Saga, I. Aoki, N. Nishiyama, K. Kataoka, A pH-activatable nanoparticle with signal-amplification capabilities for non-invasive imaging of tumour malignancy, Nat Nanotechnol 11 (2016) 724730. https://doi.org/10.1038/nnano.2016.72.

[73] R. Bahal, N. Ali McNeer, E. Quijano, Y. Liu, P. Sulkowski, A. Turchick, Y.-C. Lu, D.C. Bhunia, A. Manna, D.L. Greiner, M.A. Brehm, C.J. Cheng, F. López-Giráldez, A. Ricciardi, J. Beloor, D.S. Krause, P. Kumar, P.G. Gallagher, D.T. Braddock, W. Mark Saltzman, D.H. Ly, P.M. Glazer, In vivo correction of anaemia in 0-thalassemic mice by yPNA-mediated gene editing with nanoparticle delivery, Nat Commun 7 (2016) 13304. https://doi.org/10.1038/ncomms13304.

[74] M.J. Mitchell, M.M. Billingsley, R.M. Haley, M.E. Wechsler, N.A. Peppas, R. Langer, Engineering precision nanoparticles for drug delivery, Nat Rev Drug Discov 20 (2021) 101-124. https://doi.org/10.1038/s41573-020-0090-8.

[75] W. Yang, H. Liang, S. Ma, D. Wang, J. Huang, Gold nanoparticle based photothermal therapy: Development and application for effective cancer treatment, Sustainable Materials and Technologies 22 (2019) e00109.

https://doi.Org/10.1016/j.susmat.2019.e00109.

[76] X. Huang, M.A. El-Sayed, Gold nanoparticles: Optical properties and implementations in cancer diagnosis and photothermal therapy, J Adv Res 1 (2010) 13-28. https://doi.org/10.1016/jjare.2010.02.002.

[77] D.A. Giljohann, D.S. Seferos, W.L. Daniel, M.D. Massich, P.C. Patel, C.A. Mirkin, Gold Nanoparticles for Biology and Medicine, Angewandte Chemie International Edition 49 (2010) 3280-3294. https://doi.org/10.1002/anie.200904359.

[78] X. Huang, M.A. El-Sayed, Gold nanoparticles: Optical properties and implementations in cancer diagnosis and photothermal therapy, J Adv Res 1 (2010) 13-28. https://doi.org/10.1016/jjare.2010.02.002.

[79] G. Han, P. Ghosh, V.M. Rotello, Functionalized gold nanoparticles for drug delivery, Nanomedicine 2 (2007) 113-123. https://doi.org/10.2217/17435889.2.1.113.

[80] X. Huang, M.A. El-Sayed, Gold nanoparticles: Optical properties and implementations in cancer diagnosis and photothermal therapy, J Adv Res 1 (2010) 13-28. https://doi.org/10.1016/jjare.2010.02.002.

[81] P.K. Jain, K.S. Lee, I.H. El-Sayed, M.A. El-Sayed, Calculated Absorption and Scattering Properties of Gold Nanoparticles of Different Size, Shape, and Composition: Applications in Biological Imaging and Biomedicine, J Phys Chem B 110 (2006) 7238-7248. https://doi.org/10.1021/jp057170o.

[82] S. Eustis, M.A. El-Sayed, Why gold nanoparticles are more precious than pretty gold: Noble metal surface plasmon resonance and its enhancement of the radiative and nonradiative properties of nanocrystals of different shapes, Chem. Soc. Rev. 35 (2006) 209-217. https://doi.org/10.1039/B514191E.

[83] I. ELSAYED, X. HUANG, M. ELSAYED, Selective laser photo-thermal therapy of epithelial carcinoma using anti-EGFR antibody conjugated gold nanoparticles, Cancer Lett 239 (2006) 129-135. https://doi.org/10.1016Zj.canlet.2005.07.035.

[84] A.G. Tkachenko, H. Xie, D. Coleman, W. Glomm, J. Ryan, M.F. Anderson, S. Franzen, D.L. Feldheim, Multifunctional Gold Nanoparticle-Peptide Complexes for Nuclear Targeting, J Am Chem Soc 125 (2003) 4700-4701.

https://doi.org/10.1021/ja0296935.

[85] D.A. Giljohann, D.S. Seferos, A.E. Prigodich, P.C. Patel, C.A. Mirkin, Gene Regulation with Polyvalent siRNA-Nanoparticle Conjugates, J Am Chem Soc 131 (2009) 2072-2073. https://doi.org/10.1021/ja808719p.

[86] F. Wang, Y.-C. Wang, S. Dou, M.-H. Xiong, T.-M. Sun, J. Wang, Doxorubicin-Tethered Responsive Gold Nanoparticles Facilitate Intracellular Drug Delivery for Overcoming Multidrug Resistance in Cancer Cells, ACS Nano 5 (2011) 36793692. https://doi.org/10.1021/nn200007z.

[87] P. GHOSH, G. HAN, M. DE, C. KIM, V. ROTELLO, Gold nanoparticles in delivery applications ☆, Adv Drug Deliv Rev 60 (2008) 1307-1315. https://doi.org/10.1016/j.addr.2008.03.016.

[88] E.E. Connor, J. Mwamuka, A. Gole, C.J. Murphy, M.D. Wyatt, Gold Nanoparticles Are Taken Up by Human Cells but Do Not Cause Acute Cytotoxicity, Small 1 (2005) 325-327. https://doi.org/10.1002/smll.200400093.

[89] I. Khan, K. Saeed, I. Khan, Nanoparticles: Properties, applications and toxicities, Arabian Journal of Chemistry 12 (2019) 908-931. https://doi.org/10.1016/j.arabjc.2017.05.011.

[90] S. Laurent, D. Forge, M. Port, A. Roch, C. Robic, L. Vander Elst, R.N. Muller, Magnetic Iron Oxide Nanoparticles: Synthesis, Stabilization, Vectorization, Physicochemical Characterizations, and Biological Applications, Chem Rev 108 (2008) 2064-2110. https://doi.org/10.1021/cr068445e.

[91] A.S. Arbab, L.A. Bashaw, B.R. Miller, E.K. Jordan, B.K. Lewis, H. Kalish, J.A. Frank, Characterization of Biophysical and Metabolic Properties of Cells Labeled with Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles and Transfection Agent for Cellular MR Imaging, Radiology 229 (2003) 838-846. https://doi.org/10.1148/radiol.2293021215.

[92] M.E. Kooi, V.C. Cappendijk, K.B.J.M. Cleutjens, A.G.H. Kessels, P.J.E.H.M. Kitslaar, M. Borgers, P.M. Frederik, M.J.A.P. Daemen, J.M.A. van Engelshoven, Accumulation of Ultrasmall Superparamagnetic Particles of Iron Oxide in Human Atherosclerotic Plaques Can Be Detected by In Vivo Magnetic Resonance Imaging,

Circulation 107 (2003) 2453-2458.

https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000068315.98705.CC.

[93] M. Arruebo, R. Fernández-Pacheco, M.R. Ibarra, J. Santamaría, Magnetic nanoparticles for drug delivery, Nano Today 2 (2007) 22-32. https://doi.org/10.1016/S1748-0132(07)70084-1.

[94] H. Bin Na, I.C. Song, T. Hyeon, Inorganic Nanoparticles for MRI Contrast Agents, Advanced Materials 21 (2009) 2133-2148. https://doi.org/10.1002/adma.200802366.

[95] S. Laurent, D. Forge, M. Port, A. Roch, C. Robic, L. Vander Elst, R.N. Muller, Magnetic Iron Oxide Nanoparticles: Synthesis, Stabilization, Vectorization, Physicochemical Characterizations, and Biological Applications, Chem Rev 108 (2008) 2064-2110. https://doi.org/10.1021/cr068445e.

[96] C. Sun, J.S.H. Lee, M. Zhang, Magnetic nanoparticles in MR imaging and drug delivery, Adv Drug Deliv Rev 60 (2008) 1252-1265. https://doi.org/10.1016/j.addr.2008.03.018.

[97] T.K. Jain, M.A. Morales, S.K. Sahoo, D.L. Leslie-Pelecky, V. Labhasetwar, Iron Oxide Nanoparticles for Sustained Delivery of Anticancer Agents, Mol Pharm 2 (2005) 194-205. https://doi.org/10.1021/mp0500014.

[98] S. Laurent, S. Dutz, U.O. Hafeli, M. Mahmoudi, Magnetic fluid hyperthermia: Focus on superparamagnetic iron oxide nanoparticles, Adv Colloid Interface Sci 166 (2011) 8-23. https://doi.org/10.1016/).cis.2011.04.003.

[99] B. Chertok, B.A. Moffat, A.E. David, F. Yu, C. Bergemann, B.D. Ross, V.C. Yang, Iron oxide nanoparticles as a drug delivery vehicle for MRI monitored magnetic targeting of brain tumors, Biomaterials 29 (2008) 487-496. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2007.08.050.

[100] I. HILGER, R. HIERGEIST, R. HERGT, K. WINNEFELD, H. SCHUBERT, W.A. KAISER, Thermal Ablation of Tumors Using Magnetic Nanoparticles, Invest Radiol 37 (2002) 580-586. https://doi.org/10.1097/00004424-200210000-00008.

[101] H. Xu, Z.P. Aguilar, L. Yang, M. Kuang, H. Duan, Y. Xiong, H. Wei, A. Wang, Antibody conjugated magnetic iron oxide nanoparticles for cancer cell separation

in fresh whole blood, Biomaterials 32 (2011) 9758-9765. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2011.08.076.

[102] I.I. Slowing, B.G. Trewyn, S. Giri, V.S.-Y. Lin, Mesoporous Silica Nanoparticles for Drug Delivery and Biosensing Applications, Adv Funct Mater 17 (2007) 12251236. https://doi.org/10.1002/adfm.200601191.

[103] I.I. Slowing, B.G. Trewyn, S. Giri, V.S.-Y. Lin, Mesoporous Silica Nanoparticles for Drug Delivery and Biosensing Applications, Adv Funct Mater 17 (2007) 12251236. https://doi.org/10.1002/adfm.200601191.

[104] M. Qhobosheane, S. Santra, P. Zhang, W. Tan, Biochemically functionalized silica nanoparticles, Analyst 126 (2001) 1274-1278. https://doi.org/10.1039/b101489g.

[105] A. Albanese, P.S. Tang, W.C.W. Chan, The Effect of Nanoparticle Size, Shape, and Surface Chemistry on Biological Systems, Annu Rev Biomed Eng 14 (2012) 1-16. https://doi.org/10.1146/annurev-bioeng-071811-150124.

[106] R. Gref, Y. Minamitake, M.T. Peracchia, V. Trubetskoy, V. Torchilin, R. Langer, Biodegradable Long-Circulating Polymeric Nanospheres, Science (1979) 263 (1994) 1600-1603. https://doi.org/10.1126/science.8128245.

[107] P. Kolhar, A.C. Anselmo, V. Gupta, K. Pant, B. Prabhakarpandian, E. Ruoslahti, S. Mitragotri, Using shape effects to target antibody-coated nanoparticles to lung and brain endothelium, Proceedings of the National Academy of Sciences 110 (2013) 10753-10758. https://doi.org/10.1073/pnas.1308345110.

[108] D. Klose, F. Siepmann, K. Elkharraz, S. Krenzlin, J. Siepmann, How porosity and size affect the drug release mechanisms from PLGA-based microparticles, Int J Pharm 314 (2006) 198-206. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2005.07.031.

[109] B.D. Chithrani, A.A. Ghazani, W.C.W. Chan, Determining the Size and Shape Dependence of Gold Nanoparticle Uptake into Mammalian Cells, Nano Lett 6 (2006) 662-668. https://doi.org/10.1021/nl052396o.

[110] J.A. Champion, S. Mitragotri, Role of target geometry in phagocytosis, Proceedings of the National Academy of Sciences 103 (2006) 4930-4934. https://doi.org/10.1073/pnas.0600997103.

[111] I. SLOWING, J. VIVEROESCOTO, C. WU, V. LIN, Mesoporous silica

nanoparticles as controlled release drug delivery and gene transfection carriers^, Adv Drug Deliv Rev 60 (2008) 1278-1288. https://doi.org/10.1016/j.addr.2008.03.012.

[112] C.T. Kresge, M.E. Leonowicz, W.J. Roth, J.C. Vartuli, J.S. Beck, Ordered mesoporous molecular sieves synthesized by a liquid-crystal template mechanism, Nature 359 (1992) 710-712. https://doi.org/10.1038/359710a0.

[113] E. Phillips, O. Penate-Medina, P.B. Zanzonico, R.D. Carvajal, P. Mohan, Y. Ye, J. Humm, M. Gonen, H. Kalaigian, H. Schoder, H.W. Strauss, S.M. Larson, U. Wiesner, M.S. Bradbury, Clinical translation of an ultrasmall inorganic optical-PET imaging nanoparticle probe, Sci Transl Med 6 (2014). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3009524.

[114] D.R. Radu, C.-Y. Lai, K. Jeftinija, E.W. Rowe, S. Jeftinija, V.S.-Y. Lin, A Polyamidoamine Dendrimer-Capped Mesoporous Silica Nanosphere-Based Gene Transfection Reagent, J Am Chem Soc 126 (2004) 13216-13217. https://doi.org/10.1021/ja046275m.

[115] S. Giri, B.G. Trewyn, M.P. Stellmaker, V.S.-Y. Lin, Stimuli-Responsive Controlled-Release Delivery System Based on Mesoporous Silica Nanorods Capped with Magnetic Nanoparticles, Angewandte Chemie International Edition 44 (2005) 5038-5044. https://doi.org/10.1002/anie.200501819.

[116] L. Arias, J. Pessan, A. Vieira, T. Lima, A. Delbem, D. Monteiro, Iron Oxide Nanoparticles for Biomedical Applications: A Perspective on Synthesis, Drugs, Antimicrobial Activity, and Toxicity, Antibiotics 7 (2018) 46. https://doi.org/10.3390/antibiotics7020046.

[117] J. Qu, C. Luo, Q. Zhang, Q. Cong, X. Yuan, Easy synthesis of graphene sheets from alfalfa plants by treatment of nitric acid, Materials Science and Engineering: B 178 (2013) 380-382. https://doi.org/10.1016/j.mseb.2013.01.016.

[118] A.P. Demchenko, M.O. Dekaliuk, Novel fluorescent carbonic nanomaterials for sensing and imaging, Methods Appl Fluoresc 1 (2013) 042001. https://doi.org/10.1088/2050-6120/1/4/042001.

[119] V. Raveendran, A.R. Suresh Babu, N.K. Renuka, Mint leaf derived carbon dots for

dual analyte detection of Fe( <scp>iii</scp> ) and ascorbic acid, RSC Adv 9 (2019) 12070-12077. https://doi.org/10.1039/C9RA02120E.

[120] S. Sagbas, N. Sahiner, Carbon dots: preparation, properties, and application, in: Nanocarbon and Its Composites, Elsevier, 2019: pp. 651-676. https://doi.org/10.1016/B978-0-08-102509-3.00022-5.

[121] X.W. Tan, A.N.B. Romainor, S.F. Chin, S.M. Ng, Carbon dots production via pyrolysis of sago waste as potential probe for metal ions sensing, J Anal Appl Pyrolysis 105 (2014) 157-165. https://doi.org/10.1016/jjaap.2013.11.001.

[122] W. Liu, H. Diao, H. Chang, H. Wang, T. Li, W. Wei, Green synthesis of carbon dots from rose-heart radish and application for Fe3+ detection and cell imaging, Sens Actuators B Chem 241 (2017) 190-198. https://doi.org/10.1016/j.snb.2016.10.068.

[123] P. Reiss, M. Carrière, C. Lincheneau, L. Vaure, S. Tamang, Synthesis of Semiconductor Nanocrystals, Focusing on Nontoxic and Earth-Abundant Materials, Chem Rev 116 (2016) 10731-10819. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.6b00116.

[124] Y. Wang, A. Hu, Carbon quantum dots: synthesis, properties and applications, J Mater Chem C Mater 2 (2014) 6921. https://doi.org/10.1039/C4TC00988F.

[125] M. Sabet, K. Mahdavi, Green synthesis of high photoluminescence nitrogen-doped carbon quantum dots from grass via a simple hydrothermal method for removing organic and inorganic water pollutions, Appl Surf Sci 463 (2019) 283-291. https://doi.org/10.1016/j.apsusc.2018.08.223.

[126] W. Liu, H. Diao, H. Chang, H. Wang, T. Li, W. Wei, Green synthesis of carbon dots from rose-heart radish and application for Fe3+ detection and cell imaging, Sens Actuators B Chem 241 (2017) 190-198. https://doi.org/10.1016/j.snb.2016.10.068.

[127] K.K. Chan, S.H.K. Yap, K.-T. Yong, Biogreen Synthesis of Carbon Dots for Biotechnology and Nanomedicine Applications, Nanomicro Lett 10 (2018) 72. https://doi.org/10.1007/s40820-018-0223-3.

[128] B. De, N. Karak, Recent progress in carbon dot-metal based nanohybrids for

photochemical and electrochemical applications, J Mater Chem A Mater 5 (2017) 1826-1859. https://doi.org/10.1039/C6TA10220D.

[129] K.K. Chan, S.H.K. Yap, K.-T. Yong, Biogreen Synthesis of Carbon Dots for Biotechnology and Nanomedicine Applications, Nanomicro Lett 10 (2018) 72. https://doi.org/10.1007/s40820-018-0223-3.

[130] X. Xu, R. Ray, Y. Gu, H.J. Ploehn, L. Gearheart, K. Raker, W.A. Scrivens, Electrophoretic analysis and purification of fluorescent single-walled carbon nanotube fragments, J Am Chem Soc 126 (2004). https://doi.org/10.1021/ja040082h.

[131] L. Cao, X. Wang, M.J. Meziani, F. Lu, H. Wang, P.G. Luo, Y. Lin, B.A. Harruff, L.M. Veca, D. Murray, S.Y. Xie, Y.P. Sun, Carbon dots for multiphoton bioimaging, J Am Chem Soc 129 (2007). https://doi.org/10.1021/ja073527l.

[132] Z. Guo, Q. Li, Z. Li, C. Liu, X. Liu, Y. Liu, G. Dong, T. Lan, Y. Wei, Fabrication of efficient alginate composite beads embedded with N-doped carbon dots and their application for enhanced rare earth elements adsorption from aqueous solutions, J Colloid Interface Sci 562 (2020). https://doi.org/10.1016/jjcis.2019.12.030.

[133] F. Yuan, Z. Wang, X. Li, Y. Li, Z. Tan, L. Fan, S. Yang, Bright Multicolor Bandgap Fluorescent Carbon Quantum Dots for Electroluminescent Light-Emitting Diodes, Advanced Materials 29 (2017). https://doi.org/10.1002/adma.201604436.

[134] Y. Tao, J. Lin, D. Wang, Y. Wang, Na+-functionalized carbon dots with aggregation-induced and enhanced cyan emission, J Colloid Interface Sci 588 (2021). https://doi.org/10.1016/jjcis.2020.12.104.

[135] H. Li, X. He, Z. Kang, H. Huang, Y. Liu, J. Liu, S. Lian, C.H.A. Tsang, X. Yang, S.T. Lee, Water-soluble fluorescent carbon quantum dots and photocatalyst design, Angewandte Chemie - International Edition 49 (2010). https://doi.org/10.1002/anie.200906154.

[136] Y. Liu, Y. Tian, Y. Tian, Y. Wang, W. Yang, Carbon-Dot-Based Nanosensors for the Detection of Intracellular Redox State, Advanced Materials 27 (2015). https://doi.org/10.1002/adma.201503662.

[137] X. Xue, T. Fang, L. Yin, J. Jiang, Y. He, Y. Dai, D. Wang, Multistage delivery of

cds-dox/icg-loaded liposome for highly penetration and effective chemo-photothermal combination therapy, Drug Deliv 25 (2018). https://doi.org/10.1080/10717544.2018.1482975.

[138] B. Xu, C. Zhao, W. Wei, J. Ren, D. Miyoshi, N. Sugimoto, X. Qu, Aptamer carbon nanodot sandwich used for fluorescent detection of protein, Analyst 137 (2012). https://doi.org/10.1039/c2an36174d.

[139] J.S. Wei, C. Ding, P. Zhang, H. Ding, X.Q. Niu, Y.Y. Ma, C. Li, Y.G. Wang, H.M. Xiong, Robust Negative Electrode Materials Derived from Carbon Dots and Porous Hydrogels for High-Performance Hybrid Supercapacitors, Advanced Materials 31 (2019). https://doi.org/10.1002/adma.201806197.

[140] A. Sciortino, A. Cannizzo, F. Messina, Carbon Nanodots: A Review—From the Current Understanding of the Fundamental Photophysics to the Full Control of the Optical Response, C (Basel) 4 (2018) 67. https://doi.org/10.3390/c4040067.

[141] J. Qu, C. Luo, Q. Zhang, Q. Cong, X. Yuan, Easy synthesis of graphene sheets from alfalfa plants by treatment of nitric acid, Materials Science and Engineering: B 178 (2013) 380-382. https://doi.org/10.1016/j.mseb.2013.01.016.

[142] C. Dias, N. Vasimalai, M. P. Sarria, I. Pinheiro, V. Vilas-Boas, J. Peixoto, B. Espina, Biocompatibility and Bioimaging Potential of Fruit-Based Carbon Dots, Nanomaterials 9 (2019) 199. https://doi.org/10.3390/nano9020199.

[143] F. Ostadhossein, D. Pan, Functional carbon nanodots for multiscale imaging and therapy, WIREs Nanomedicine and Nanobiotechnology 9 (2017). https://doi.org/10.1002/wnan.1436.

[144] X. Zhai, P. Zhang, C. Liu, T. Bai, W. Li, L. Dai, W. Liu, Highly luminescent carbon nanodots by microwave-assisted pyrolysis, Chemical Communications 48 (2012) 7955. https://doi.org/10.1039/c2cc33869f.

[145] H. Tao, K. Yang, Z. Ma, J. Wan, Y. Zhang, Z. Kang, Z. Liu, In Vivo NIR Fluorescence Imaging, Biodistribution, and Toxicology of Photoluminescent Carbon Dots Produced from Carbon Nanotubes and Graphite, Small 8 (2012) 281290. https://doi.org/10.1002/smll.201101706.

[146] H. Tao, K. Yang, Z. Ma, J. Wan, Y. Zhang, Z. Kang, Z. Liu, In Vivo NIR

Fluorescence Imaging, Biodistribution, and Toxicology of Photoluminescent Carbon Dots Produced from Carbon Nanotubes and Graphite, Small 8 (2012) 281290. https://doi.org/10.1002/smll.201101706.

[147] H. Ding, F. Zhang, C. Zhao, Y. Lv, G. Ma, W. Wei, Z. Tian, Beyond a Carrier: Graphene Quantum Dots as a Probe for Programmatically Monitoring Anti-Cancer Drug Delivery, Release, and Response, ACS Appl Mater Interfaces 9 (2017) 27396-27401. https://doi.org/10.1021/acsami.7b08824.

[148] L. Cui, X. Ren, M. Sun, H. Liu, L. Xia, Carbon Dots: Synthesis, Properties and Applications, Nanomaterials 11 (2021) 3419. https://doi.org/10.3390/nano11123419.

[149] X. Wei, C. Gong, M. Gou, S. Fu, Q. Guo, S. Shi, F. Luo, G. Guo, L. Qiu, Z. Qian, Biodegradable poly(e-caprolactone)-poly(ethylene glycol) copolymers as drug delivery system, Int J Pharm 381 (2009) 1-18. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2009.07.033.

[150] K. Divya, M.S. Jisha, Chitosan nanoparticles preparation and applications, Environ Chem Lett 16 (2018) 101-112. https://doi.org/10.1007/s10311-017-0670-y.

[151] H.K. Makadia, S.J. Siegel, Poly Lactic-co-Glycolic Acid (PLGA) as Biodegradable Controlled Drug Delivery Carrier, Polymers (Basel) 3 (2011) 1377-1397. https://doi.org/10.3390/polym3031377.

[152] M. Durand, A. Chateau, J. Jubréaux, J. Devy, H. Paquot, G. Laurent, R. Bazzi, S. Roux, N. Richet, A. Reinhard-Ruch, P. Chastagner, S. Pinel, Radiosensitization with Gadolinium Chelate-Coated Gold Nanoparticles Prevents Aggressiveness and Invasiveness in Glioblastoma, Int J Nanomedicine Volume 18 (2023) 243-261. https://doi.org/10.2147/IJN.S375918.

[153] I. Rubia-Rodríguez, A. Santana-Otero, S. Spassov, E. Tombácz, C. Johansson, P. De La Presa, F.J. Teran, M. del P. Morales, S. Veintemillas-Verdaguer, N.T.K. Thanh, M.O. Besenhard, C. Wilhelm, F. Gazeau, Q. Harmer, E. Mayes, B.B. Manshian, S.J. Soenen, Y. Gu, Á. Millán, E.K. Efthimiadou, J. Gaudet, P. Goodwill, J. Mansfield, U. Steinhoff, J. Wells, F. Wiekhorst, D. Ortega, Whither Magnetic Hyperthermia? A Tentative Roadmap, Materials 14 (2021) 706.

https://doi.org/10.3390/ma14040706.

[154] J. Ghitman, E.I. Biru, R. Stan, H. Iovu, Review of hybrid PLGA nanoparticles: Future of smart drug delivery and theranostics medicine, Mater Des 193 (2020) 108805. https://doi.org/10.1016/j.matdes.2020.108805.

[155] Q. Feng, L. Zhang, C. Liu, X. Li, G. Hu, J. Sun, X. Jiang, Microfluidic based high throughput synthesis of lipid-polymer hybrid nanoparticles with tunable diameters, Biomicrofluidics 9 (2015). https://doi.org/10.1063/L4922957.

[156] M.-T. Yen, J.-H. Yang, J.-L. Mau, Antioxidant properties of chitosan from crab shells, Carbohydr Polym 74 (2008) 840-844. https://doi.org/10.1016lj.carbpol.2008.05.003.

[157] B. Mandal, H. Bhattacharjee, N. Mittal, H. Sah, P. Balabathula, L.A. Thoma, G.C. Wood, Core-shell-type lipid-polymer hybrid nanoparticles as a drug delivery platform, Nanomedicine 9 (2013) 474-491. https: //doi .org/10.1016/j .nano.2012.11.010.

[158] W. ABDELWAHED, G. DEGOBERT, S. STAINMESSE, H. FESSI, Freeze-drying of nanoparticles: Formulation, process and storage considerations ☆, Adv Drug Deliv Rev 58 (2006) 1688-1713. https://doi.org/10.1016/j.addr.2006.09.017.

[159] L. Teng, J. Xie, L. Teng, R.J. Lee, Clinical translation of folate receptor-targeted therapeutics, Expert Opin Drug Deliv 9 (2012) 901-908. https://doi.org/10.1517/17425247.2012.694863.

[160] S. Raman, S. Mahmood, A. Rahman, A Review on Lipid- Polymer Hybrid Nanoparticles and Preparation with Recent Update, Materials Science Forum 981 (2020) 322-327. https://doi.org/10.4028/www.scientific.net/MSF.981.322.

[161] L. Wang, Y. Yan, A Review of pH-Responsive Organic-Inorganic Hybrid Nanoparticles for RNAi-Based Therapeutics, Macromol Biosci 21 (2021) 2100183. https://doi.org/10.1002/mabi.202100183.

[162] N. Rajana, A. Mounika, P.S. Chary, V. Bhavana, A. Urati, D. Khatri, S.B. Singh, N.K. Mehra, Multifunctional hybrid nanoparticles in diagnosis and therapy of breast cancer, Journal of Controlled Release 352 (2022) 1024-1047. https://doi.org/10.1016/jjconrel.2022.11.009.

[163] R.H. Fang, K.N.H. Chen, S. Aryal, C.-M.J. Hu, K. Zhang, L. Zhang, Large-Scale Synthesis of Lipid-Polymer Hybrid Nanoparticles Using a Multi-Inlet Vortex Reactor, Langmuir 28 (2012) 13824-13829. https://doi.org/10.1021/la303012x.

[164] Y. Kim, B. Lee Chung, M. Ma, W.J.M. Mulder, Z.A. Fayad, O.C. Farokhzad, R. Langer, Mass Production and Size Control of Lipid-Polymer Hybrid Nanoparticles through Controlled Microvortices, Nano Lett 12 (2012) 3587-3591. https://doi.org/10.1021/nl301253v.

[165] R.K. Iler, Multilayers of colloidal particles, J Colloid Interface Sci 21 (1966) 569594. https://doi.org/10.1016/0095-8522(66)90018-3.

[166] V. Sharma, A. Sundaramurthy, Multilayer capsules made of weak polyelectrolytes: a review on the preparation, functionalization and applications in drug delivery, Beilstein Journal of Nanotechnology 11 (2020) 508-532. https://doi.org/10.3762/bjnano.11.41.

[167] J.J. Richardson, M.Y. Choy, J. Guo, K. Liang, K. Alt, Y. Ping, J. Cui, L.S. Law, C.E. Hagemeyer, F. Caruso, Polymer Capsules for Plaque-Targeted In Vivo Delivery, Advanced Materials 28 (2016) 7703-7707. https://doi.org/10.1002/adma.201601754.

[168] S.T. Gunawan, K. Kempe, T. Bonnard, J. Cui, K. Alt, L.S. Law, X. Wang, E. Westein, G.K. Such, K. Peter, C.E. Hagemeyer, F. Caruso, Multifunctional Thrombin-Activatable Polymer Capsules for Specific Targeting to Activated Platelets, Advanced Materials 27 (2015) 5153-5157. https://doi.org/10.1002/adma.201502243.

[169] N. Bremond, A.R. Thiam, J. Bibette, Decompressing Emulsion Droplets Favors Coalescence, Phys Rev Lett 100 (2008) 024501. https://doi.org/10.1103/PhysRevLett.100.024501.

[170] Y.-Y. Yang, T.-S. Chung, X.-L. Bai, W.-K. Chan, Effect of preparation conditions on morphology and release profiles of biodegradable polymeric microspheres containing protein fabricated by double-emulsion method, Chem Eng Sci 55 (2000) 2223-2236. https://doi.org/10.1016/S0009-2509(99)00503-5.

[171] X. Huang, W.J. Brittain, Synthesis and Characterization of PMMA

Nanocomposites by Suspension and Emulsion Polymerization, Macromolecules 34 (2001) 3255-3260. https://doi.org/10.1021/ma001670s.

[172] P.J. Dowding, R. Atkin, B. Vincent, P. Bouillot, Oil Core/Polymer Shell Microcapsules by Internal Phase Separation from Emulsion Droplets. II: Controlling the Release Profile of Active Molecules, Langmuir 21 (2005) 52785284. https://doi.org/10.1021/la0470838.

[173] U. Angel (Shimanovich), D. Matas, S. Michaeli, A. Cavaco-Paulo, A. Gedanken, Microspheres of Mixed Proteins, Chemistry - A European Journal 16 (2010) 21082114. https://doi.org/10.1002/chem.200902098.

[174] U. Shimanovich, D. Eliaz, S. Zigdon, V. Volkov, A. Aizer, A. Cavaco-Paulo, S. Michaeli, Y. Shav-Tal, A. Gedanken, Proteinaceous microspheres for targeted RNA delivery prepared by an ultrasonic emulsification method, J. Mater. Chem. B 1 (2013) 82-90. https://doi.org/10.1039/C2TB00012A.

[175] K.K.-Y. Kung, G.-L. Li, L. Zou, H.-C. Chong, Y.-C. Leung, K.-H. Wong, V.K.-Y. Lo, C.-M. Che, M.-K. Wong, Gold-mediated bifunctional modification of oligosaccharidesvia a three-component coupling reaction, Org. Biomol. Chem. 10 (2012) 925-930. https://doi.org/10.1039/C10B06429K.

[176] O. V Minaeva, E.P. Brodovskaya, M.A. Pyataev, M. V Gerasimov, M.N. Zharkov, I.A. Yurlov, O.A. Kulikov, A.A. Kotlyarov, L.A. Balykova, A. V Kokorev, A. V Zaborovskiy, N.A. Pyataev, G.B. Sukhorukov, Comparative study of cytotoxicity of ferromagnetic nanoparticles and magnetitecontaining polyelectrolyte microcapsules, J Phys Conf Ser 784 (2017) 012038. https://doi.org/10.1088/1742-6596/784/1/012038.

[177] S.-H. Hu, C.-H. Tsai, C.-F. Liao, D.-M. Liu, S.-Y. Chen, Controlled Rupture of Magnetic Polyelectrolyte Microcapsules for Drug Delivery, Langmuir 24 (2008) 11811-11818. https://doi.org/10.1021/la801138e.

[178] D. Lee, M.F. Rubner, R.E. Cohen, Formation of Nanoparticle-Loaded Microcapsules Based on Hydrogen-Bonded Multilayers, Chemistry of Materials 17 (2005) 1099-1105. https://doi.org/10.1021/cm048441v.

[179] S. Anandhakumar, A.M. Raichur, A facile route to synthesize silver nanoparticles

in polyelectrolyte capsules, Colloids Surf B Biointerfaces 84 (2011) 379-383. https://doi.Org/10.1016/j.colsurfb.2011.01.029.

[180] J.-M. Lehn, Perspectives in Supramolecular Chemistry—From Molecular Recognition towards Molecular Information Processing and Self-Organization, Angewandte Chemie International Edition in English 29 (1990) 1304-1319. https://doi.org/10.1002/anie.199013041.

[181] D.-S. Guo, Y. Liu, Calixarene-based supramolecular polymerization in solution, Chem Soc Rev 41 (2012) 5907. https://doi.org/10.1039/c2cs35075k.

[182] B. Zheng, F. Wang, S. Dong, F. Huang, Supramolecular polymers constructed by crown ether-based molecular recognition, Chem. Soc. Rev. 41 (2012) 1621-1636. https://doi.org/10.1039/C1CS15220C.

[183] H. Xu, S.P. Stampp, D.M. Rudkevich, A pH Switch in Supramolecular Polymeric Capsules, Org Lett 5 (2003) 4583-4586. https://doi.org/10.1021/ol0357301.

[184] O. Chen, L. Riedemann, F. Etoc, H. Herrmann, M. Coppey, M. Barch, C.T. Farrar, J. Zhao, O.T. Bruns, H. Wei, P. Guo, J. Cui, R. Jensen, Y. Chen, D.K. Harris, J.M. Cordero, Z. Wang, A. Jasanoff, D. Fukumura, R. Reimer, M. Dahan, R.K. Jain, M.G. Bawendi, Magneto-fluorescent core-shell supernanoparticles, Nat Commun 5 (2014) 5093. https://doi.org/10.1038/ncomms6093.

[185] Q. Wang, M. Shen, T. Zhao, Y. Xu, J. Lin, Y. Duan, H. Gu, Low toxicity and long circulation time of Polyampholyte-coated magnetic nanoparticles for blood pool contrast agents, Sci Rep 5 (2015) 7774. https://doi.org/10.1038/srep07774.

[186] A.S. Timin, S.Yu. Khashirova, E. V. Rumyantsev, A.A. Goncharenko, Magnetic silica hybrids modified with guanidine containing co-polymers for drug delivery applications, Materials Science and Engineering: C 64 (2016) 20-28. https://doi.org/10.1016Zj.msec.2016.03.057.

[187] A.K. Gupta, M. Gupta, Synthesis and surface engineering of iron oxide nanoparticles for biomedical applications, Biomaterials 26 (2005) 3995-4021. https://doi.org/10.1016/j .biomaterials.2004.10.012.

[188] M. Wang, C. Lei, Z. Nie, M. Guo, Y. Huang, S. Yao, Label-free fluorescent detection of thrombin activity based on a recombinant enhanced green fluorescence

protein and nickel ions immobilized nitrilotriacetic acid-coated magnetic nanoparticles, Talanta 116 (2013) 468-473.

https://doi.org/10.1016Zi.talanta.2013.07.017.

[189] G. Wang, L. Chen, X. He, Y. Zhu, X. Zhang, Detection of polynucleotide kinase activity by using a gold electrode modified with magnetic microspheres coated with titanium dioxide nanoparticles and a DNA dendrimer, Analyst 139 (2014) 3895. https://doi.org/10.1039/C4AN00499J.

[190] L. Tang, J. Casas, M. Venkataramasubramani, Magnetic Nanoparticle Mediated Enhancement of Localized Surface Plasmon Resonance for Ultrasensitive Bioanalytical Assay in Human Blood Plasma, Anal Chem 85 (2013) 1431-1439. https://doi.org/10.1021/ac302422k.

[191] L. Wang, Y. Sun, J. Wang, J. Wang, A. Yu, H. Zhang, D. Song, Preparation of surface plasmon resonance biosensor based on magnetic core/shell Fe3O4/SiO2 and Fe3O4/Ag/SiO2 nanoparticles, Colloids Surf B Biointerfaces 84 (2011) 484-490. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2011.02.003.

[192] Q. Wang, X. Cui, J. Chen, X. Zheng, C. Liu, T. Xue, H. Wang, Z. Jin, L. Qiao, W. Zheng, Well-dispersed palladium nanoparticles on graphene oxide as a non-enzymatic glucose sensor, RSC Adv 2 (2012) 6245. https://doi.org/10.1039/c2ra20425h.

[193] L. Wang, Y. Sun, J. Wang, J. Wang, A. Yu, H. Zhang, D. Song, Preparation of surface plasmon resonance biosensor based on magnetic core/shell Fe3O4/SiO2 and Fe3O4/Ag/SiO2 nanoparticles, Colloids Surf B Biointerfaces 84 (2011) 484-490. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2011.02.003.

[194] H.-J. Chen, Z.-H. Zhang, L.-J. Luo, S.-Z. Yao, Surface-imprinted chitosan-coated magnetic nanoparticles modified multi-walled carbon nanotubes biosensor for detection of bovine serum albumin, Sens Actuators B Chem 163 (2012) 76-83. https://doi.org/10.1016/j.snb.2012.01.010.

[195] B. Rezaei, A.A. Ensafi, F. Haghighatnia, S.E. Aalaye, Application of &amp;#946;-cyclodextrin/MnFe2O4 magnetic nanoparticles as a catalyst for fast chemiluminescence determination of glutathione in human blood using luminol-

diperiodatoargentate(III) System, J Braz Chem Soc 23 (2012) 2248-2257. https://doi.org/10.1590/S0103-50532012001200014.

[196] Z. Yang, C. Zhang, J. Zhang, L. Huang, Development of magnetic single-enzyme nanoparticles as electrochemical sensor for glucose determination, Electrochim Acta 111 (2013) 25-30. https://doi.org/10.1016/j.electacta.2013.08.009.

[197] Z. Yang, C. Zhang, J. Zhang, L. Huang, Development of magnetic single-enzyme nanoparticles as electrochemical sensor for glucose determination, Electrochim Acta 111 (2013) 25-30. https://doi.org/10.1016/j.electacta.2013.08.009.

[198] J. Wang, Z. Zhu, A. Munir, H.S. Zhou, Fe3O4 nanoparticles-enhanced SPR sensing for ultrasensitive sandwich bio-assay, Talanta 84 (2011) 783-788. https://doi.org/10.1016/j .talanta.2011.02.020.

[199] Dobson, Magnetic nanoparticles for gene and drug delivery, Int J Nanomedicine (2008) 169. https://doi.org/10.2147/IJN.S1608.

[200] J.L. Arias, V. Gallardo, S.A. Gomez-Lopera, R.C. Plaza, A.V. Delgado, Synthesis and characterization of poly(ethyl-2-cyanoacrylate) nanoparticles with a magnetic core, Journal of Controlled Release 77 (2001) 309-321. https://doi.org/10.1016/S0168-3659(01)00519-3.

[201] J. Li, J. Zhao, T. Tan, M. Liu, Z. Zeng, Y. Zeng, L. Zhang, C. Fu, D. Chen, T. Xie, <p>Nanoparticle Drug Delivery System for Glioma and Its Efficacy Improvement Strategies: A Comprehensive Review</p>, Int J Nanomedicine Volume 15 (2020) 2563-2582. https://doi.org/10.2147/IJN.S243223.

[202] J.J. Moon, B. Huang, D.J. Irvine, Engineering Nano- and Microparticles to Tune Immunity, Advanced Materials 24 (2012) 3724-3746. https://doi.org/10.1002/adma.201200446.

[203] A. Choi, K. Javius-Jones, S. Hong, H. Park, Cell-Based Drug Delivery Systems with Innate Homing Capability as a Novel Nanocarrier Platform, Int J Nanomedicine Volume 18 (2023) 509-525. https://doi.org/10.2147/IJN.S394389.

[204] C.-M.J. Hu, R.H. Fang, L. Zhang, Erythrocyte-Inspired Delivery Systems, Adv Healthc Mater 1 (2012) 537-547. https://doi.org/10.1002/adhm.201200138.

[205] A. Choi, K. Javius-Jones, S. Hong, H. Park, Cell-Based Drug Delivery Systems

with Innate Homing Capability as a Novel Nanocarrier Platform, Int J Nanomedicine Volume 18 (2023) 509-525. https://doi.org/10.2147/IJN.S394389.

[206] M. Bhateria, R. Rachumallu, R. Singh, R.S. Bhatta, Erythrocytes-based synthetic delivery systems: transition from conventional to novel engineering strategies, Expert Opin Drug Deliv 11 (2014) 1219-1236. https://doi.org/10.1517/17425247.2014.927436.

[207] M. Brähler, R. Georgieva, N. Buske, A. Müller, S. Müller, J. Pinkernelle, U. Teichgräber, A. Voigt, H. Bäumler, Magnetite-Loaded Carrier Erythrocytes as Contrast Agents for Magnetic Resonance Imaging, Nano Lett 6 (2006) 2505-2509. https://doi.org/10.1021/nl0618501.

[208] C.H. Villa, A.C. Anselmo, S. Mitragotri, V. Muzykantov, Red blood cells: Supercarriers for drugs, biologicals, and nanoparticles and inspiration for advanced delivery systems, Adv Drug Deliv Rev 106 (2016) 88-103. https://doi.org/10.1016/j.addr.2016.02.007.

[209] A. Fraternale, Erythrocytes as carriers of reduced glutathione (GSH) in the treatment of retroviral infections, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 52 (2003) 551-554. https://doi.org/10.1093/jac/dkg428.

[210] F. Bossa, V. Annese, M.R. Valvano, A. Latiano, G. Martino, L. Rossi, M. Magnani, O. Palmieri, S. Serafini, G. Damonte, E. De Santo, A. Andriulli, Erythrocytes-mediated Delivery of Dexamethasone 21-phosphate in Steroid-dependent Ulcerative Colitis, Inflamm Bowel Dis (2013) 1. https://doi.org/10.1097/MIB.0b013e3182874065.

[211] K.K.L. Phua, D. Boczkowski, J. Dannull, S. Pruitt, K.W. Leong, S.K. Nair, Whole Blood Cells Loaded with Messenger RNA as an Anti-Tumor Vaccine, Adv Healthc Mater 3 (2014) 837-842. https://doi.org/10.1002/adhm.201300512.

[212] N. Pishesha, A.M. Bilate, M.C. Wibowo, N.-J. Huang, Z. Li, R. Deshycka, D. Bousbaine, H. Li, H.C. Patterson, S.K. Dougan, T. Maruyama, H.F. Lodish, H.L. Ploegh, Engineered erythrocytes covalently linked to antigenic peptides can protect against autoimmune disease, Proceedings of the National Academy of Sciences 114 (2017) 3157-3162. https://doi.org/10.1073/pnas.1701746114.

[213] G.M. Ihler, R.H. Glew, F.W. Schnure, Enzyme Loading of Erythrocytes, Proceedings of the National Academy of Sciences 70 (1973) 2663-2666. https://doi.org/10.1073/pnas.70.9.2663.

[214] L. Koleva, E. Bovt, F. Ataullakhanov, E. Sinauridze, Erythrocytes as Carriers: From Drug Delivery to Biosensors, Pharmaceutics 12 (2020) 276. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics12030276.

[215] D. Buergy, F. Wenz, C. Groden, M.A. Brockmann, Tumor-platelet interaction in solid tumors, Int J Cancer 130 (2012) 2747-2760. https://doi.org/10.1002/ijc.27441.

[216] L. Borsig, The role of platelet activation in tumor metastasis, Expert Rev Anticancer Ther 8 (2008) 1247-1255. https://doi.org/10.1586/14737140.8.8.1247.

[217] S. Mitragotri, P.A. Burke, R. Langer, Overcoming the challenges in administering biopharmaceuticals: formulation and delivery strategies, Nat Rev Drug Discov 13 (2014) 655-672. https://doi.org/10.1038/nrd4363.

[218] B. Albarran, A.S. Hoffman, P.S. Stayton, Efficient intracellular delivery of a pro-apoptotic peptide with a pH-responsive carrier, React Funct Polym 71 (2011) 261265. https://doi.org/10.1016/j.reactfunctpolym.2010.09.008.

[219] C. Larochelle, J.I. Alvarez, A. Prat, How do immune cells overcome the blood-brain barrier in multiple sclerosis?, FEBS Lett 585 (2011) 3770-3780. https://doi.org/10.1016/j.febslet.2011.04.066.

[220] A. Varatharaj, I. Galea, The blood-brain barrier in systemic inflammation, Brain Behav Immun 60 (2017) 1-12. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2016.03.010.

[221] W. Zhang, M. Wang, W. Tang, R. Wen, S. Zhou, C. Lee, H. Wang, W. Jiang, I.M. Delahunty, Z. Zhen, H. Chen, M. Chapman, Z. Wu, E.W. Howerth, H. Cai, Z. Li, J. Xie, Nanoparticle-Laden Macrophages for Tumor-Tropic Drug Delivery, Advanced Materials 30 (2018) 1805557. https://doi.org/10.1002/adma.201805557.

[222] E. Kolaczkowska, P. Kubes, Neutrophil recruitment and function in health and inflammation, Nat Rev Immunol 13 (2013) 159-175. https: //doi. org/ 10.1038/nri3399.

[223] T. Kitamura, B.-Z. Qian, J.W. Pollard, Immune cell promotion of metastasis, Nat

Rev Immunol 15 (2015) 73-86. https://doi.org/10.1038/nri3789.

[224] Y. Han, X. Li, Y. Zhang, Y. Han, F. Chang, J. Ding, Mesenchymal Stem Cells for Regenerative Medicine, Cells 8 (2019) 886. https://doi.org/10.3390/cells8080886.

[225] G. Kolios, Y. Moodley, Introduction to Stem Cells and Regenerative Medicine, Respiration 85 (2013) 3-10. https://doi.org/10.1159/000345615.

[226] H. Salehi, S. Al-Arag, E. Middendorp, C. Gergely, F. Cuisinier, V. Orti, Dental pulp stem cells used to deliver the anticancer drug paclitaxel, Stem Cell Res Ther 9 (2018) 103. https://doi.org/10.1186/s13287-018-0831-3.

[227] H. Fu, Y. Wu, X. Yang, S. Huang, F. Yu, H. Deng, S. Zhang, Q. Xiang, Stem cell and its derivatives as drug delivery vehicles: an effective new strategy of drug delivery system, All Life 14 (2021) 782-798. https://doi.org/10.1080/26895293.2021.1967202.

[228] C. Xie, Z. Yang, Y. Suo, Q. Chen, D. Wei, X. Weng, Z. Gu, X. Wei, Systemically Infused Mesenchymal Stem Cells Show Different Homing Profiles in Healthy and Tumor Mouse Models, Stem Cells Transl Med 6 (2017) 1120-1131. https://doi.org/10.1002/sctm. 16-0204.

[229] T.J. Kean, P. Lin, A.I. Caplan, J.E. Dennis, MSCs: Delivery Routes and Engraftment, Cell-Targeting Strategies, and Immune Modulation, Stem Cells Int 2013 (2013) 1-13. https://doi.org/10.1155/2013/732742.

[230] J. Xia, A.-C. Tsai, W. Cheng, X. Yuan, T. Ma, J. Guan, Development of a microdevice-based human mesenchymal stem cell-mediated drug delivery system, Biomater Sci 7 (2019) 2348-2357. https://doi.org/10.1039/C8BM01634H.

[231] X. Wang, H. Chen, X. Zeng, W. Guo, Y. Jin, S. Wang, R. Tian, Y. Han, L. Guo, J. Han, Y. Wu, L. Mei, Efficient lung cancer-targeted drug delivery via a nanoparticle/MSC system, Acta Pharm Sin B 9 (2019) 167-176. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2018.08.006.

[232] X. Wang, J.-Q. GAO, X. Ouyang, J. Wang, X. Sun, Y. Lv, Mesenchymal stem cells loaded with paclitaxel&ndash;poly(lactic-<em>co</em>-glycolic acid) nanoparticles for glioma-targeting therapy, Int J Nanomedicine Volume 13 (2018) 5231-5248. https://doi.org/10.2147/IJN.S167142.

[233] Q. Hu, W. Sun, J. Wang, H. Ruan, X. Zhang, Y. Ye, S. Shen, C. Wang, W. Lu, K. Cheng, G. Dotti, J.F. Zeidner, J. Wang, Z. Gu, Conjugation of haematopoietic stem cells and platelets decorated with anti-PD-1 antibodies augments anti-leukaemia efficacy, Nat Biomed Eng 2 (2018) 831-840. https://doi.org/10.1038/s41551-018-0310-2.

[234] Y. Su, T. Zhang, T. Huang, J. Gao, Current advances and challenges of mesenchymal stem cells-based drug delivery system and their improvements, Int J Pharm 600 (2021) 120477. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2021.120477.

[235] J. Zhu, W. Ma, Z. Huang, Q. Zhang, X. Xie, X. Yang, H. Sun, The application of genome editing technology, Biotarget 3 (2019) 15-15. https://doi.org/10.21037/biotarget.2019.08.04.

[236] J.-S. Kim, Genome editing comes of age, Nat Protoc 11 (2016) 1573-1578. https://doi.org/10.1038/nprot.2016.104.

[237] C.-H. Lau, Y. Suh, In vivo genome editing in animals using AAV-CRISPR system: applications to translational research of human disease, F1000Res 6 (2017) 2153. https://doi.org/10.12688/f1000research. 11243.1.

[238] S.M. Hoy, Onasemnogene Abeparvovec: First Global Approval, Drugs 79 (2019) 1255-1262. https://doi.org/10.1007/s40265-019-01162-5.

[239] C.S. Manno, G.F. Pierce, V.R. Arruda, B. Glader, M. Ragni, J.J.E. Rasko, M.C. Ozelo, K. Hoots, P. Blatt, B. Konkle, M. Dake, R. Kaye, M. Razavi, A. Zajko, J. Zehnder, P. Rustagi, H. Nakai, A. Chew, D. Leonard, J.F. Wright, R.R. Lessard, J.M. Sommer, M. Tigges, D. Sabatino, A. Luk, H. Jiang, F. Mingozzi, L. Couto, H.C. Ertl, K.A. High, M.A. Kay, Successful transduction of liver in hemophilia by AAV-Factor IX and limitations imposed by the host immune response, Nat Med 12 (2006) 342-347. https://doi.org/10.1038/nm1358.

[240] J.C.M. van der Loo, J.F. Wright, Progress and challenges in viral vector manufacturing, Hum Mol Genet 25 (2016) R42-R52. https://doi.org/10.1093/hmg/ddv451.

[241] Y. V. Tarakanchikova, D.S. Linnik, T. Mashel, A.R. Muslimov, S. Pavlov, K. V. Lepik, M. V. Zyuzin, G.B. Sukhorukov, A.S. Timin, Boosting transfection

efficiency: A systematic study using layer-by-layer based gene delivery platform, Materials Science and Engineering: C 126 (2021) 112161. https://doi.org/10.1016/j.msec.2021.112161.

[242] H. Yin, K.J. Kauffman, D.G. Anderson, Delivery technologies for genome editing, Nat Rev Drug Discov 16 (2017) 387-399. https://doi.org/10.1038/nrd.2016.280.

[243] J.A. Zuris, D.B. Thompson, Y. Shu, J.P. Guilinger, J.L. Bessen, J.H. Hu, M.L. Maeder, J.K. Joung, Z.-Y. Chen, D.R. Liu, Cationic lipid-mediated delivery of proteins enables efficient protein-based genome editing in vitro and in vivo, Nat Biotechnol 33 (2015) 73-80. https://doi.org/10.1038/nbt.3081.

[244] M. Qiu, Z. Glass, Q. Xu, Nonviral Nanoparticles for CRISPR-Based Genome Editing: Is It Just a Simple Adaption of What Have Been Developed for Nucleic Acid Delivery?, Biomacromolecules 20 (2019) 3333-3339. https://doi.org/10.1021/acs.biomac.9b00783.

[245] M. Zeng, D. Zhou, F. Alshehri, I. Lara-Saez, Y. Lyu, J. Creagh-Flynn, Q. Xu, S. A, J. Zhang, W. Wang, Manipulation of Transgene Expression in Fibroblast Cells by a Multifunctional Linear-Branched Hybrid Poly(ß-Amino Ester) Synthesized through an Oligomer Combination Approach, Nano Lett 19 (2019) 381-391. https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.8b04098.

[246] M. Zeng, F. Alshehri, D. Zhou, I. Lara-Saez, X. Wang, X. Li, S. A, Q. Xu, J. Zhang, W. Wang, Efficient and Robust Highly Branched Poly(ß-amino ester)/Minicircle COL7A1 Polymeric Nanoparticles for Gene Delivery to Recessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa Keratinocytes, ACS Appl Mater Interfaces 11 (2019) 30661-30672. https://doi.org/10.1021/acsami.9b13135.

[247] S. Liu, D. Zhou, J. Yang, H. Zhou, J. Chen, T. Guo, Bioreducible Zinc(II)-Coordinative Polyethylenimine with Low Molecular Weight for Robust Gene Delivery of Primary and Stem Cells, J Am Chem Soc 139 (2017) 5102-5109. https://doi.org/10.1021/jacs.6b13337.

[248] D.S. Lee, H. Qian, C.Y. Tay, D.T. Leong, Cellular processing and destinies of artificial DNA nanostructures, Chem Soc Rev 45 (2016) 4199-4225. https://doi.org/10.1039/C5CS00700C.

[249] J. Zabner, A.J. Fasbender, T. Moninger, K.A. Poellinger, M.J. Welsh, Cellular and Molecular Barriers to Gene Transfer by a Cationic Lipid, Journal of Biological Chemistry 270 (1995) 18997-19007. https://doi.org/10.1074/jbc.270.32.18997.

[250] C.J. Evans, R.J. Aguilera, DNase II: genes, enzymes and function, Gene 322 (2003) 1-15. https://doi.org/10.1016lj.gene.2003.08.022.

[251] B.G. De Geest, N.N. Sanders, G.B. Sukhorukov, J. Demeester, S.C. De Smedt, Release mechanisms for polyelectrolyte capsules, Chem. Soc. Rev. 36 (2007) 636649. https://doi.org/10.1039/B600460C.

[252] D. Vocelle, O.M. Chesniak, A.P. Malefyt, G. Comiskey, K. Adu-Berchie, M.R. Smith, C. Chan, S.P. Walton, Dextran functionalization enhances nanoparticle-mediated siRNA delivery and silencing, Technology (Singap World Sci) 04 (2016) 42-54. https://doi.org/10.1142/S2339547816400100.

[253] M.S. Lee, N.W. Kim, K. Lee, H. Kim, J.H. Jeong, Enhanced Transfection by Antioxidative Polymeric Gene Carrier that Reduces Polyplex-Mediated Cellular Oxidative Stress, Pharm Res 30 (2013) 1642-1651. https://doi.org/10.1007/s11095-013-1009-4.

[254] R. V Benjaminsen, M.A. Mattebjerg, J.R. Henriksen, S.M. Moghimi, T.L. Andresen, The Possible "Proton Sponge " Effect of Polyethylenimine (PEI) Does Not Include Change in Lysosomal pH, Molecular Therapy 21 (2013) 149-157. https://doi.org/10.1038/mt.2012.185.

[255] A.K. Varkouhi, M. Scholte, G. Storm, H.J. Haisma, Endosomal escape pathways for delivery of biologicals, Journal of Controlled Release 151 (2011) 220-228. https://doi.org/10.1016/jjconrel.2010.11.004.

[256] M.G. Aboelmaati, S.A. Abdel Gaber, W.E. Soliman, W.F. Elkhatib, A.M. Abdelhameed, H.A. Sahyon, M. El-Kemary, Biogenic and biocompatible silver nanoparticles for an apoptotic anti-ovarian activity and as polydopamine-functionalized antibiotic carrier for an augmented antibiofilm activity, Colloids Surf B Biointerfaces 206 (2021) 111935. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2021.111935.

[257] X. Pan, H. Veroniaina, N. Su, K. Sha, F. Jiang, Z. Wu, X. Qi, Applications and

developments of gene therapy drug delivery systems for genetic diseases, Asian J Pharm Sci 16 (2021) 687-703. https://doi.org/10.1016/j.ajps.2021.05.003.

[258] C. Zylberberg, K. Gaskill, S. Pasley, S. Matosevic, Engineering liposomal nanoparticles for targeted gene therapy, Gene Ther 24 (2017) 441-452. https://doi.org/10.1038/gt.2017.41.

[259] Y. Lin, J. Wu, W. Gu, Y. Huang, Z. Tong, L. Huang, J. Tan, Exosome-Liposome Hybrid Nanoparticles Deliver CRISPR/Cas9 System in MSCs, Advanced Science 5 (2018) 1700611. https://doi.org/10.1002/advs.201700611.

[260] Y.B. Chen, Q.X. Zhang, C.E. Butler, Y.W. Ye, L.P. Zhang, J.L. Dong, C.H. Chen, Y. Han, [DOTAP liposome-mediated transfection of human adipose-derived stemcells with pIRES2-EGFP-VEGF plasmid and target gene expression]., Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi 30 (2016) 966-971. https://doi.org/10.13201/jissn.1001-1781.2016.12.011.

[261] Y. Qin, Y. Tian, Y. Liu, D. Li, H. Zhang, Y. Yang, J. Qi, H. Wang, L. Gan, Hyaluronic acid-modified cationic niosomes for ocular gene delivery: improving transfection efficiency in retinal pigment epithelium, Journal of Pharmacy and Pharmacology 70 (2018) 1139-1151. https://doi.org/10.1111/jphp.12940.

[262] Y. Li, J. Bolinger, Y. Yu, Z. Glass, N. Shi, L. Yang, M. Wang, Q. Xu, Intracellular delivery and biodistribution study of CRISPR/Cas9 ribonucleoprotein loaded bioreducible lipidoid nanoparticles, Biomater Sci 7 (2019) 596-606. https://doi.org/10.1039/C8BM00637G.

[263] X. Wang, S. Yin, M. Li, J. Rao, D. Wan, Y. Qiu, Q. Yu, X. Chen, Z. Lu, Y. Long, Z. Zhang, Q. He, Autophagy inhibition changes the disposition of non-viral gene carriers during blood-brain barrier penetration and enhances TRAIL-induced apoptosis in brain metastatic tumor, Journal of Controlled Release 321 (2020) 497508. https://doi.org/10.1016/jjconrel.2020.02.042.

[264] Y. Gu, Y. Guo, C. Wang, J. Xu, J. Wu, T.B. Kirk, D. Ma, W. Xue, A polyamidoamne dendrimer functionalized graphene oxide for DOX and MMP-9 shRNA plasmid co-delivery, Materials Science and Engineering: C 70 (2017) 572585. https://doi.org/10.1016/j.msec.2016.09.035.

[265] C. Caoduro, E. Hervouet, C. Girard-Thernier, T. Gharbi, H. Boulahdour, R. Delage-Mourroux, M. Pudlo, Carbon nanotubes as gene carriers: Focus on internalization pathways related to functionalization and properties, Acta Biomater 49 (2017) 3644. https://doi. org/ 10.1016/j .actbio.2016.11.013.

[266] R. Imani, F. Mohabatpour, F. Mostafavi, Graphene-based Nano-Carrier modifications for gene delivery applications, Carbon N Y 140 (2018) 569-591. https://doi.org/10.1016/j.carbon.2018.09.019.

[267] Z.-Y. He, Z.-H. Jin, M. Zhan, Z. Qin, Z. Li, T. Xu, Advances in quantum dot-mediated siRNA delivery, Chinese Chemical Letters 28 (2017) 1851-1856. https://doi.org/10.1016/j.cclet.2017.07.012.

[268] X. Pan, H. Veroniaina, N. Su, K. Sha, F. Jiang, Z. Wu, X. Qi, Applications and developments of gene therapy drug delivery systems for genetic diseases, Asian J Pharm Sci 16 (2021) 687-703. https://doi.org/10.1016/j.ajps.2021.05.003.

[269] L. Zhao, C. Gu, Y. Gan, L. Shao, H. Chen, H. Zhu, Exosome-mediated siRNA delivery to suppress postoperative breast cancer metastasis, Journal of Controlled Release 318 (2020) 1-15. https://doi.org/10.1016/jjconrel.2019.12.005.

[270] Y. Ye, X. Zhang, F. Xie, B. Xu, P. Xie, T. Yang, Q. Shi, C.-Y. Zhang, Y. Zhang, J. Chen, X. Jiang, J. Li, An engineered exosome for delivering sgRNA:Cas9 ribonucleoprotein complex and genome editing in recipient cells, Biomater Sci 8 (2020) 2966-2976. https://doi.org/10.1039/D0BM00427H.

[271] P. Carmeliet, R.K. Jain, Angiogenesis in cancer and other diseases, Nature 407 (2000) 249-257. https://doi.org/10.1038/35025220.

[272] M.B. Yatvin, W. Kreutz, B.A. Horwitz, M. Shinitzky, p H-Sensitive Liposomes: Possible Clinical Implications, Science (1979) 210 (1980) 1253-1255. https://doi.org/10.1126/science.7434025.

[273] E.A. Forssen, The design and development of DaunoXome® for solid tumor targeting in vivo, Adv Drug Deliv Rev 24 (1997) 133-150. https://doi.org/10.1016/S0169-409X(96)00453-X.

[274] D. Kalyane, N. Raval, R. Maheshwari, V. Tambe, K. Kalia, R.K. Tekade, Employment of enhanced permeability and retention effect (EPR): Nanoparticle-

based precision tools for targeting of therapeutic and diagnostic agent in cancer, Materials Science and Engineering: C 98 (2019) 1252-1276. https://doi.org/10.1016/j.msec.2019.01.066.

[275] M. Zhang, S. Gao, D. Yang, Y. Fang, X. Lin, X. Jin, Y. Liu, X. Liu, K. Su, K. Shi, Influencing factors and strategies of enhancing nanoparticles into tumors in vivo, Acta Pharm Sin B 11 (2021) 2265-2285. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.03.033.

[276] P. Dana, S. Bunthot, K. Suktham, S. Surassmo, T. Yata, K. Namdee, W. Yingmema, T. Yimsoo, U.R. Ruktanonchai, S. Sathornsumetee, N. Saengkrit, Active targeting liposome-PLGA composite for cisplatin delivery against cervical cancer, Colloids Surf B Biointerfaces 196 (2020) 111270. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2020.111270.

[277] M. Hashemi, A. Shamshiri, M. Saeedi, L. Tayebi, R. Yazdian-Robati, Aptamer-conjugated PLGA nanoparticles for delivery and imaging of cancer therapeutic drugs, Arch Biochem Biophys 691 (2020) 108485. https://doi.org/10.1016/j.abb.2020.108485.

[278] M. Aires Fernandes, J. O. Eloy, M. Tavares Luiz, S.L. Ramos Junior, J.C. Borges, L. Rodriguez de la Fuente, C. Ortega-de San Luis, J. Maldonado Marchetti, M.J. Santos-Martinez, M. Chorilli, Transferrin-functionalized liposomes for docetaxel delivery to prostate cancer cells, Colloids Surf A Physicochem Eng Asp 611 (2021) 125806. https://doi.org/10.1016/j.colsurfa.2020.125806.

[279] F. Danhier, A. Le Breton, V. Preat, RGD-Based Strategies To Target Alpha(v) Beta(3) Integrin in Cancer Therapy and Diagnosis, Mol Pharm 9 (2012) 2961-2973. https://doi.org/10.1021/mp3002733.

[280] T. Kang, X. Gao, Q. Hu, D. Jiang, X. Feng, X. Zhang, Q. Song, L. Yao, M. Huang, X. Jiang, Z. Pang, H. Chen, J. Chen, iNGR-modified PEG-PLGA nanoparticles that recognize tumor vasculature and penetrate gliomas, Biomaterials 35 (2014) 43194332. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2014.01.082.

[281] H. Liang, F. Zou, Q. Liu, B. Wang, L. Fu, X. Liang, J. Liu, Q. Liu, Nanocrystal-loaded liposome for targeted delivery of poorly water-soluble antitumor drugs with

high drug loading and stability towards efficient cancer therapy, Int J Pharm 599 (2021) 120418. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2021.120418.

[282] Q. Chen, M. Gao, Z. Li, Y. Xiao, X. Bai, K.O. Boakye-Yiadom, X. Xu, X.-Q. Zhang, Biodegradable nanoparticles decorated with different carbohydrates for efficient macrophage-targeted gene therapy, Journal of Controlled Release 323 (2020) 179-190. https://doi.org/10.1016/jjconrel.2020.03.044.

[283] P. Liu, G. Chen, J. Zhang, A Review of Liposomes as a Drug Delivery System: Current Status of Approved Products, Regulatory Environments, and Future Perspectives, Molecules 27 (2022) 1372. https://doi.org/10.3390/molecules27041372.

[284] O.C. Farokhzad, J.M. Karp, R. Langer, Nanoparticle-aptamer bioconjugates for cancer targeting, Expert Opin Drug Deliv 3 (2006) 311-324. https://doi.org/10.1517/17425247.3.3.311.

[285] S. Missailidis, D. Thomaidou, K.E. Borbas, M.R. Price, Selection of aptamers with high affinity and high specificity against C595, an anti-MUC1 IgG3 monoclonal antibody, for antibody targeting, J Immunol Methods 296 (2005). https://doi.org/10.1016/jjim.2004.10.011.

[286] O.C. Farokhzad, S. Jon, A. Khademhosseini, T.N.T. Tran, D.A. LaVan, R. Langer, Nanoparticle-aptamer bioconjugates: A new approach for targeting prostate cancer cells, Cancer Res 64 (2004). https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-04-2550.

[287] E. Nogueira, A.C. Gomes, A. Preto, A. Cavaco-Paulo, Folate-targeted nanoparticles for rheumatoid arthritis therapy, Nanomedicine 12 (2016). https://doi.org/10.1016/j.nano.2015.12.365.

[288] A. Mitra, J. Mulholland, A. Nan, E. McNeill, H. Ghandehari, B.R. Line, Targeting tumor angiogenic vasculature using polymer-RGD conjugates, Journal of Controlled Release 102 (2005). https://doi.org/10.1016/jjconrel.2004.09.023.

[289] S.S. Dharap, Y. Wang, P. Chandna, J.J. Khandare, B. Qiu, S. Gunaseelan, P.J. Sinko, S. Stein, A. Farmanfarmaian, T. Minko, Tumor-specific targeting of an anticancer drug delivery system by LHRH peptide, Proc Natl Acad Sci U S A 102 (2005). https://doi.org/10.1073/pnas.0504274102.

[290] K. Temming, R.M. Schiffelers, G. Molema, R.J. Kok, RGD-based strategies for selective delivery of therapeutics and imaging agents to the tumour vasculature, Drug Resistance Updates 8 (2005). https://doi.org/10.1016/j.drup.2005.10.002.

[291] O.P. Medina, K. Kairemo, H. Valtanen, A. Kangasniemi, S. Kaukinen, I. Ahonen, P. Permi, A. Annila, M. Sneck, J.M. Holopainen, S.-L. Karonen, P.K.J. Kinnunen, E. Koivunen, Radionuclide imaging of tumor xenografts in mice using a gelatinasetargeting peptide., Anticancer Res 25 (2005) 33-42.

[292] L. Kou, Y.D. Bhutia, Q. Yao, Z. He, J. Sun, V. Ganapathy, Transporter-Guided Delivery of Nanoparticles to Improve Drug Permeation across Cellular Barriers and Drug Exposure to Selective Cell Types, Front Pharmacol 9 (2018). https://doi.org/10.3389/fphar.2018.00027.

[293] E. Blanco, H. Shen, M. Ferrari, Principles of nanoparticle design for overcoming biological barriers to drug delivery, Nat Biotechnol 33 (2015) 941-951. https://doi.org/10.1038/nbt.3330.

[294] S. Mitragotri, T. Lammers, Y.H. Bae, S. Schwendeman, S. De Smedt, J.-C. Leroux, D. Peer, I.C. Kwon, H. Harashima, A. Kikuchi, Y.-K. Oh, V. Torchilin, W. Hennink, J. Hanes, K. Park, Drug Delivery Research for the Future: Expanding the Nano Horizons and Beyond, Journal of Controlled Release 246 (2017) 183-184. https: //doi .org/10.1016/j .jconrel .2017.01.011.

[295] M.E. Wechsler, J.E. Vela Ramirez, N.A. Peppas, 110th Anniversary : Nanoparticle Mediated Drug Delivery for the Treatment of Alzheimer's Disease: Crossing the Blood-Brain Barrier, Ind Eng Chem Res 58 (2019) 15079-15087. https://doi.org/10.1021/acs.iecr.9b02196.

[296] S. Hua, M.B.C. de Matos, J.M. Metselaar, G. Storm, Current Trends and Challenges in the Clinical Translation of Nanoparticulate Nanomedicines: Pathways for Translational Development and Commercialization, Front Pharmacol 9 (2018). https://doi.org/10.3389/fphar.2018.00790.

[297] A.C. Anselmo, S. Mitragotri, Nanoparticles in the clinic: An update, Bioeng Transl Med 4 (2019). https://doi.org/10.1002/btm2.10143.

[298] S. Wilhelm, A.J. Tavares, Q. Dai, S. Ohta, J. Audet, H.F. Dvorak, W.C.W. Chan,

Analysis of nanoparticle delivery to tumours, Nat Rev Mater 1 (2016) 16014. https://doi.org/10.1038/natrevmats.2016.14.

[299] N. Hoshyar, S. Gray, H. Han, G. Bao, The effect of nanoparticle size on in vivo pharmacokinetics and cellular interaction, Nanomedicine 11 (2016) 673-692. https://doi.org/10.2217/nnm.16.5.

[300] X. Wang, T. Ishida, H. Kiwada, Anti-PEG IgM elicited by injection of liposomes is involved in the enhanced blood clearance of a subsequent dose of PEGylated liposomes, Journal of Controlled Release 119 (2007) 236-244. https://doi.org/10.1016/jjconrel.2007.02.010.

[301] M.D. McSweeney, T. Wessler, L.S.L. Price, E.C. Ciociola, L.B. Herity, J.A. Piscitelli, W.C. Zamboni, M.G. Forest, Y. Cao, S.K. Lai, A minimal physiologically based pharmacokinetic model that predicts anti-PEG IgG-mediated clearance of PEGylated drugs in human and mouse, Journal of Controlled Release 284 (2018) 171-178. https://doi.org/10.1016/jjconrel.2018.06.002.

[302] P.P. Wibroe, A.C. Anselmo, P.H. Nilsson, A. Sarode, V. Gupta, R. Urbanics, J. Szebeni, A.C. Hunter, S. Mitragotri, T.E. Mollnes, S.M. Moghimi, Bypassing adverse injection reactions to nanoparticles through shape modification and attachment to erythrocytes, Nat Nanotechnol 12 (2017) 589-594. https://doi.org/10.1038/nnano.2017.47.

[303] C.-M.J. Hu, R.H. Fang, K.-C. Wang, B.T. Luk, S. Thamphiwatana, D. Dehaini, P. Nguyen, P. Angsantikul, C.H. Wen, A. V. Kroll, C. Carpenter, M. Ramesh, V. Qu, S.H. Patel, J. Zhu, W. Shi, F.M. Hofman, T.C. Chen, W. Gao, K. Zhang, S. Chien, L. Zhang, Nanoparticle biointerfacing by platelet membrane cloaking, Nature 526 (2015) 118-121. https://doi.org/10.1038/nature15373.

[304] X. Xie, J. Liao, X. Shao, Q. Li, Y. Lin, The Effect of shape on Cellular Uptake of Gold Nanoparticles in the forms of Stars, Rods, and Triangles, Sci Rep 7 (2017) 3827. https://doi.org/10.1038/s41598-017-04229-z.

[305] W. Wang, K. Gaus, R.D. Tilley, J.J. Gooding, The impact of nanoparticle shape on cellular internalisation and transport: what do the different analysis methods tell us?, Mater Horiz 6 (2019) 1538-1547. https://doi.org/10.1039/C9MH00664H.

[306] A. Garapaty, J.A. Champion, Shape of ligand immobilized particles dominates and amplifies the macrophage cytokine response to ligands, PLoS One 14 (2019) e0217022. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0217022.

[307] P. Foroozandeh, A.A. Aziz, Insight into Cellular Uptake and Intracellular Trafficking of Nanoparticles, Nanoscale Res Lett 13 (2018) 339. https://doi.org/10.1186/s11671-018-2728-6.

[308] A. Cox, P. Andreozzi, R. Dal Magro, F. Fiordaliso, A. Corbelli, L. Talamini, C. Chinello, F. Raimondo, F. Magni, M. Tringali, S. Krol, P. Jacob Silva, F. Stellacci, M. Masserini, F. Re, Evolution of Nanoparticle Protein Corona across the Blood-Brain Barrier, ACS Nano 12 (2018) 7292-7300. https://doi.org/10.1021/acsnano.8b03500.

[309] L. Scheetz, K.S. Park, Q. Li, P.R. Lowenstein, M.G. Castro, A. Schwendeman, J.J. Moon, Engineering patient-specific cancer immunotherapies, Nat Biomed Eng 3 (2019) 768-782. https://doi.org/10.1038/s41551-019-0436-x.

[310] S. Schwartz, Unmet needs in developing nanoparticles for precision medicine, Nanomedicine 12 (2017) 271-274. https://doi.org/10.2217/nnm-2016-0390.

[311] D. Luo, W.M. Saltzman, Synthetic DNA delivery systems, Nat Biotechnol 18 (2000) 33-37. https://doi.org/10.1038/71889.

[312] M.R. Dzamukova, E.A. Naumenko, Y.M. Lvov, R.F. Fakhrullin, Enzyme-activated intracellular drug delivery with tubule clay nanoformulation, Sci Rep 5 (2015) 10560. https://doi.org/10.1038/srep10560.

[313] A.S. Timin, A.R. Muslimov, K. V. Lepik, N.N. Saprykina, V.S. Sergeev, B. V. Afanasyev, A.D. Vilesov, G.B. Sukhorukov, Triple-responsive inorganic-organic hybrid microcapsules as a biocompatible smart platform for the delivery of small molecules, J Mater Chem B 4 (2016) 7270-7282. https://doi.org/10.1039/C6TB02289H.

[314] J.O. Eloy, M. Claro de Souza, R. Petrilli, J.P.A. Barcellos, R.J. Lee, J.M. Marchetti, Liposomes as carriers of hydrophilic small molecule drugs: Strategies to enhance encapsulation and delivery, Colloids Surf B Biointerfaces 123 (2014) 345-363. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2014.09.029.

[315] A.D. Bangham, M.M. Standish, J.C. Watkins, Diffusion of univalent ions across the lamellae of swollen phospholipids, J Mol Biol 13 (1965) 238-IN27. https://doi.org/10.1016/S0022-2836(65)80093-6.

[316] F. Szoka, D. Papahadjopoulos, Procedure for preparation of liposomes with large internal aqueous space and high capture by reverse-phase evaporation., Proceedings of the National Academy of Sciences 75 (1978) 4194-4198. https://doi.org/10.1073/pnas.75.94194.

[317] J.D. Castile, K.M.G. Taylor, Factors affecting the size distribution of liposomes produced by freeze-thaw extrusion, Int J Pharm 188 (1999) 87-95. https://doi.org/10.1016/S0378-5173(99)00207-0.

[318] C.J. Chapman, W.L. Erdahl, R.W. Taylor, D.R. Pfeiffer, Factors affecting solute entrapment in phospholipid vesicles prepared by the freeze-thaw extrusion method: a possible general method for improving the efficiency of entrapment, Chem Phys Lipids 55 (1990) 73-83. https://doi.org/10.1016/0009-3084(90)90068-3.

[319] N. Oku, R.C. MacDonald, Differential effects of alkali metal chlorides on formation of giant liposomes by freezing and thawing and by dialysis, Biochemistry 22 (1983) 855-863. https://doi.org/10.1021/bi00273a023.

[320] J.O. Eloy, M. Claro de Souza, R. Petrilli, J.P.A. Barcellos, R.J. Lee, J.M. Marchetti, Liposomes as carriers of hydrophilic small molecule drugs: Strategies to enhance encapsulation and delivery, Colloids Surf B Biointerfaces 123 (2014) 345-363. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2014.09.029.

[321] K.M.G. Taylor, G. Taylor, I.W. Kellaway, J. Stevens, Drug entrapment and release from multilamellar and reverse-phase evaporation liposomes, Int J Pharm 58 (1990) 49-55. https://doi.org/10.1016/0378-5173(90)90286-D.

[322] B. Elorza, M.A. Elorza, G. Frutos, J.R. Chantres, Characterization of 5-fluorouracil loaded liposomes prepared by reverse-phase evaporation or freezing-thawing extrusion methods: study of drug release, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Biomembranes 1153 (1993) 135-142. https://doi.org/10.1016/0005-2736(93)90398-J.

[323] T. Todd, Z. Zhen, W. Tang, H. Chen, G. Wang, Y.-J. Chuang, K. Deaton, Z. Pan,

J. Xie, Iron oxide nanoparticle encapsulated diatoms for magnetic delivery of small molecules to tumors, Nanoscale 6 (2014) 2073. https://doi.org/10.1039/c3nr05623f.

[324] C.-W. Lu, Y. Hung, J.-K. Hsiao, M. Yao, T.-H. Chung, Y.-S. Lin, S.-H. Wu, S.-C. Hsu, H.-M. Liu, C.-Y. Mou, C.-S. Yang, D.-M. Huang, Y.-C. Chen, Bifunctional Magnetic Silica Nanoparticles for Highly Efficient Human Stem Cell Labeling, Nano Lett 7 (2007) 149-154. https://doi.org/10.1021/nl0624263.

[325] T. Zhang, H. Liu, L. Li, Z. Guo, J. Song, X. Yang, G. Wan, R. Li, Y. Wang, Leukocyte/platelet hybrid membrane-camouflaged dendritic large pore mesoporous silica nanoparticles co-loaded with photo/chemotherapeutic agents for triple negative breast cancer combination treatment, Bioact Mater 6 (2021) 3865-3878. https://doi.org/10.1016/j .bioactmat.2021.04.004.

[326] A.S. Timin, A.R. Muslimov, K. V. Lepik, M. V. Okilova, N.Y. Tcvetkov, A.I. Shakirova, B. V. Afanasyev, D.A. Gorin, G.B. Sukhorukov, Intracellular Breakable and Ultrasound-Responsive Hybrid Microsized Containers for Selective Drug Release into Cancerous Cells, Particle & Particle Systems Characterization 34 (2017) 1600417. https://doi.org/10.1002/ppsc.201600417.

[327] H. Gao, D. Wen, G.B. Sukhorukov, Composite silica nanoparticle/polyelectrolyte microcapsules with reduced permeability and enhanced ultrasound sensitivity, J Mater Chem B 3 (2015) 1888-1897. https://doi.org/10.1039/C4TB01717J.

[328] E. Marin, C. Tapeinos, J.R. Sarasua, A. Larranaga, Exploiting the layer-by-layer nanoarchitectonics for the fabrication of polymer capsules: A toolbox to provide multifunctional properties to target complex pathologies, Adv Colloid Interface Sci 304 (2022) 102680. https://doi.org/10.1016/j.cis.2022.102680.

[329] M. Catauro, S.V. Ciprioti, Characterization of Hybrid Materials Prepared by SolGel Method for Biomedical Implementations. A Critical Review, Materials 14 (2021) 1788. https://doi.org/10.3390/ma14071788.

[330] S. Bose, OXIDATION, in: High Temperature Coatings, Elsevier, 2007: pp. 29-52. https://doi.org/10.1016/B978-075068252-7/50005-6.

[331] K. Tomoda, K. Makino, Nanoparticles for transdermal drug delivery system (TDDS), in: Colloid and Interface Science in Pharmaceutical Research and

Development, Elsevier, 2014: pp. 131-147. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-62614-1.00007-7.

[332] R. Kumar, A.N. Maitra, P.K. Patanjali, P. Sharma, Hollow gold nanoparticles encapsulating horseradish peroxidase, Biomaterials 26 (2005) 6743-6753. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2005.04.045.

[333] R. Kumar, A.N. Maitra, P.K. Patanjali, P. Sharma, Hollow gold nanoparticles encapsulating horseradish peroxidase, Biomaterials 26 (2005) 6743-6753. https://doi.org/10.1016lj.biomaterials.2005.04.045.

[334] M. Oumouna, R. Moumen, K. Otmanine, D. Atsamnia, M. Hammoudi, Optimisation of the microencapsulation of an active ingredient by crosslinking and the coating method to target colon diseases, Kemija u Industriji 70 (2021) 263-273. https://doi.org/10.15255/KUI.2020.056.

[335] G. Zuccari, R. Carosio, A. Fini, P.G. Montaldo, I. Orienti, Modified polyvinylalcohol for encapsulation of all-trans-retinoic acid in polymeric micelles, Journal of Controlled Release 103 (2005) 369-380. https://doi.org/10.1016/jjconrel.2004.12.016.

[336] R. Cortesi, Production of lipospheres as carriers for bioactive compounds, Biomaterials 23 (2002) 2283-2294. https://doi.org/10.1016/S0142-9612(01)00362-3.

[337] P. Palozza, R. Muzzalupo, S. Trombino, A. Valdannini, N. Picci, Solubilization and stabilization of ß-carotene in niosomes: delivery to cultured cells, Chem Phys Lipids 139 (2006) 32-42. https://doi.org/10.1016/j.chemphyslip.2005.09.004.

[338] S.-J. Lim, C.-K. Kim, Formulation parameters determining the physicochemical characteristics of solid lipid nanoparticles loaded with all-trans retinoic acid, Int J Pharm 243 (2002) 135-146. https://doi.org/10.1016/S0378-5173(02)00269-7.

[339] S.A. Agnihotri, N.N. Mallikarjuna, T.M. Aminabhavi, Recent advances on chitosan-based micro- and nanoparticles in drug delivery, Journal of Controlled Release 100 (2004) 5-28. https://doi.org/10.1016/jjconrel.2004.08.010.

[340] J.R. Anusha, A.T. Fleming, Synthesis and Characterization of Chitosan Nanoaggregates from Gladius of Uroteuthis duvauceli, Int J Biomater 2016 (2016)

1-9. https://doi.org/10.1155/2016/5379424.

[341] Y. Sasson, G. Levy-Ruso, O. Toledano, I. Ishaaya, Nanosuspensions: Emerging Novel Agrochemical Formulations, in: Insecticides Design Using Advanced Technologies, Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg, 2007: pp. 1-39. https://doi.org/10.1007/978-3-540-46907-0_1.

[342] M. Kah, S. Beulke, K. Tiede, T. Hofmann, Nanopesticides: State of Knowledge, Environmental Fate, and Exposure Modeling, Crit Rev Environ Sci Technol 43 (2013) 1823-1867. https://doi.org/10.1080/10643389.2012.671750.

[343] M. Kah, S. Beulke, K. Tiede, T. Hofmann, Nanopesticides: State of Knowledge, Environmental Fate, and Exposure Modeling, Crit Rev Environ Sci Technol 43 (2013) 1823-1867. https://doi.org/10.1080/10643389.2012.671750.

[344] S.A. Agnihotri, N.N. Mallikarjuna, T.M. Aminabhavi, Recent advances on chitosan-based micro- and nanoparticles in drug delivery, Journal of Controlled Release 100 (2004) 5-28. https://doi.org/10.1016/jjconrel.2004.08.010.

[345] R. Srinivas, S. Samanta, A. Chaudhuri, Cationic amphiphiles: promising carriers of genetic materials in gene therapy, Chem Soc Rev 38 (2009) 3326. https://doi.org/10.1039/b813869a.

[346] P.L. Felgner, T.R. Gadek, M. Holm, R. Roman, H.W. Chan, M. Wenz, J.P. Northrop, G.M. Ringold, M. Danielsen, Lipofection: a highly efficient, lipid-mediated DNA-transfection procedure., Proceedings of the National Academy of Sciences 84 (1987) 7413-7417. https://doi.org/10.1073/pnas.84.21.7413.

[347] A.M. Aberle, F. Tablin, J. Zhu, N.J. Walker, D.C. Gruenert, M.H. Nantz, A Novel Tetraester Construct That Reduces Cationic Lipid-Associated Cytotoxicity. Implications for the Onset of Cytotoxicity, Biochemistry 37 (1998) 6533-6540. https://doi.org/10.1021/bi9801154.

[348] C. Xu, D. Yang, L. Mei, B. Lu, L. Chen, Q. Li, H. Zhu, T. Wang, Encapsulating Gold Nanoparticles or Nanorods in Graphene Oxide Shells as a Novel Gene Vector, ACS Appl Mater Interfaces 5 (2013) 2715-2724. https://doi.org/10.1021/am400212j.

[349] A.S. Timin, A.R. Muslimov, K. V. Lepik, O.S. Epifanovskaya, A.I. Shakirova, U.

Mock, K. Riecken, M. V. Okilova, V.S. Sergeev, B. V. Afanasyev, B. Fehse, G.B. Sukhorukov, Efficient gene editing via non-viral delivery of CRISPR-Cas9 system using polymeric and hybrid microcarriers, Nanomedicine 14 (2018) 97-108. https://doi.org/10.1016/j.nano.2017.09.001.

[350] A.S. Timin, A.R. Muslimov, K. V. Lepik, O.S. Epifanovskaya, A.I. Shakirova, U. Mock, K. Riecken, M. V. Okilova, V.S. Sergeev, B. V. Afanasyev, B. Fehse, G.B. Sukhorukov, Efficient gene editing via non-viral delivery of CRISPR-Cas9 system using polymeric and hybrid microcarriers, Nanomedicine 14 (2018) 97-108. https://doi.org/10.1016/j.nano.2017.09.001.

[351] A. Marino, M. Battaglini, D. De Pasquale, A. Degl'Innocenti, G. Ciofani, Ultrasound-Activated Piezoelectric Nanoparticles Inhibit Proliferation of Breast Cancer Cells, Sci Rep 8 (2018) 6257. https://doi.org/10.1038/s41598-018-24697-1.

[352] F. Song, H. Gao, D. Li, A. V. Petrov, V. V. Petrov, D. Wen, G.B. Sukhorukov, Low intensity focused ultrasound responsive microcapsules for non-ablative ultrafast intracellular release of small molecules, J Mater Chem B 9 (2021) 2384-2393. https://doi.org/10.1039/D0TB02788J.

[353] C.G. Dariva, J.F.J. Coelho, A.C. Serra, Near infrared light-triggered nanoparticles using singlet oxygen photocleavage for drug delivery systems, Journal of Controlled Release 294 (2019) 337-354. https://doi.org/10.1016/j .jconrel .2018.12.042.

[354] J. Lu, E. Choi, F. Tamanoi, J.I. Zink, Light-Activated Nanoimpeller-Controlled Drug Release in Cancer Cells, Small 4 (2008) 421-426. https://doi.org/10.1002/smll.200700903.

[355] J. Lu, E. Choi, F. Tamanoi, J.I. Zink, Light-Activated Nanoimpeller-Controlled Drug Release in Cancer Cells, Small 4 (2008) 421-426. https://doi.org/10.1002/smll.200700903.

[356] J. Wang, Y. Liu, Y. Ma, C. Sun, W. Tao, Y. Wang, X. Yang, J. Wang, NIR-Activated Supersensitive Drug Release Using Nanoparticles with a Flow Core, Adv Funct Mater 26 (2016) 7516-7525. https://doi.org/10.1002/adfm.201603195.

[357] J. Wang, Y. Liu, Y. Ma, C. Sun, W. Tao, Y. Wang, X. Yang, J. Wang, NIR-

Activated Supersensitive Drug Release Using Nanoparticles with a Flow Core, Adv Funct Mater 26 (2016) 7516-7525. https://doi.org/10.1002/adfm.201603195.

[358] A.R. Muslimov, A.S. Timin, V.R. Bichaykina, O.O. Peltek, T.E. Karpov, A. Dubavik, A. Nominé, J. Ghanbaja, G.B. Sukhorukov, M. V. Zyuzin, Biomimetic drug delivery platforms based on mesenchymal stem cells impregnated with light-responsive submicron sized carriers, Biomater Sci 8 (2020) 1137-1147. https://doi.org/10.1039/C9BM00926D.

[359] A.S. Timin, A.R. Muslimov, K. V. Lepik, O.S. Epifanovskaya, A.I. Shakirova, U. Mock, K. Riecken, M. V. Okilova, V.S. Sergeev, B. V. Afanasyev, B. Fehse, G.B. Sukhorukov, Efficient gene editing via non-viral delivery of CRISPR-Cas9 system using polymeric and hybrid microcarriers, Nanomedicine 14 (2018) 97-108. https://doi.org/10.1016/j.nano.2017.09.001.

[360] V.F. Cardoso, A. Francesko, C. Ribeiro, M. Bañobre-López, P. Martins, S. Lanceros-Mendez, Advances in Magnetic Nanoparticles for Biomedical Applications, Adv Healthc Mater 7 (2018) 1700845. https://doi.org/10.1002/adhm.201700845.

[361] S.B. Campbell, M. Patenaude, T. Hoare, Injectable Superparamagnets: Highly Elastic and Degradable Poly( N -isopropylacrylamide)-Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticle (SPION) Composite Hydrogels, Biomacromolecules 14 (2013) 644-653. https://doi.org/10.1021/bm301703x.

[362] S.A. Rovers, R. Hoogenboom, M.F. Kemmere, J.T.F. Keurentjes, Repetitive on-demand drug release by magnetic heating of iron oxide containing polymeric implants, Soft Matter 8 (2012) 1623-1627. https://doi.org/10.1039/C2SM06557F.

[363] S.B. Campbell, M. Patenaude, T. Hoare, Injectable Superparamagnets: Highly Elastic and Degradable Poly( N -isopropylacrylamide)-Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticle (SPION) Composite Hydrogels, Biomacromolecules 14 (2013) 644-653. https://doi.org/10.1021/bm301703x.

[364] A.M. Hawkins, C.E. Bottom, Z. Liang, D.A. Puleo, J.Z. Hilt, Magnetic Nanocomposite Sol-Gel Systems for Remote Controlled Drug Release, Adv Healthc Mater 1 (2012) 96-100. https://doi.org/10.1002/adhm.201100013.