"Модульные нанотранспортеры, несущие индий-111, как средство для радионуклидной терапии злокачественных опухолей (экспериментальное исследование)" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Воронцова Мария Сергеевна

• Воронцова Мария Сергеевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Воронцова Мария Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Таргетная радионуклидная терапия: существующие подходы и

перспективы развития

1. 1 Особенности адресной доставки терапевтических радионуклидов

1. 2 Терапевтические радионуклиды

1. 3 Молекулы-носители для адресной доставки радионуклидов

1. 3. 1 Моноклональные антитела

1. 3. 2 Альтернативные каркасные белки

1. 3. 3 Аптамеры

1. 3. 4 Пептиды

1. 3. 5 Малые молекулы

1. 3. 6 Продукты нанотехнологий

1. 4 Субклеточное нацеливание радиоконъюгатов

1. 4. 1 Доставка эмиттеров электронов Оже в клеточное ядро

1. 4. 2 Комплексные носители для доставки радионуклидов в клеточное

ядро

1. 4. 3 Модульные нанотранспортеры

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2. 1 Объекты исследования

2. 2 Культуры опухолевых клеток

2. 3 Животные

2. 4 Опухолевые модели

2. 5 Фармакокинетика и биораспределение

2. 6 Оценка противоопухолевой эффективности

2. 7 Гистологическое исследование

2. 8 Иммуногистохимическое исследование

2. 9 Токсикологические исследования

2. 10 Дозиметрические расчеты

2. 11 Статистический анализ

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Исследование эффективности 1111п-МНТ-аМСГ in vivo

3.1.1 Фармакокинетика и биораспределение 1111п-МНТ-аМСГ при

системном введении

3.1.2 Фармакокинетика и биораспределение ш1п-МНТ-аМСГ при интратуморальном введении

3.1.3 Терапевтическая эффективность 1111п-МНТ-аМСГ на модели мышиной меланомы B16-F1 при внутриопухолевом введении радиоконъюгата

3.2 Отработка модели ксенографта опухоли человека для исследования

71

специфической активности In-МНТ-ЭФР

3.2.1 Выбор и отработка модели

3.2.1.1 Характеристика клеточных культур

3.2.1.2 Рост подкожных ксенографтов РМП человека у мышей nude

3.2.1.3 Экспрессия РЭФР в ксенографтах РМП человека

3.3 Исследование эффективности 1111п-МНТ-ЭФР in vivo

3.3.1 Фармакокинетика и биораспределение 1111п-МНТ-ЭФР при системном введении

3.3.2 Фармакокинетика и биораспределение 1111п-МНТ-ЭФР при интратуморальном введении

3.3.3 Оценка поглощенной дозы радиоактивного излучения при интратуморальном введении 1111п-МНТ-ЭФР

3.3.3.1 Определение накопленных поглощенных доз внутреннего облучения органов и тканей мышей c ксенографтом EJ

3.3.3.2 Определение накопленных поглощенных доз внутреннего облучения ксенографта EJ на клеточном и субклеточном уровнях

3.3.4 Терапевтическая эффективность 1111п-МНТ-ЭФР на модели подкожного ксенографта РМП человека при интратуморальном

введении радиоконъюгата

3.4 Аллергизирующее действие субстанции 1п-МНТ-ЭФР

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

в/оп - внутриопухолевое (введение)

ЛПЭ - линейный перенос энергии

мАТ - моноклональное антитело

МНТ - модульные нанотранспортеры

аМСГ - а-меланоцит-стимулирующий гормон

ОБЭ - относительная биологическая эффективность

PSMA - простат-специфический мембранный антиген

РИТ - радиоиммунотерапия

РМП - рак мочевого пузыря

РНТ - радионуклидная терапия

РПЖ - рак предстательной железы

РФП - радиофармацевтический препарат

РЭФР - рецептор эпидермального фактора роста

СКРС - сыворотка крупного рогатого скота

ТРНТ - таргетная радионуклидная терапия

ТРО - торможение роста опухоли

ФК - фолиевая кислота

ФР - физиологический раствор

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

ЭТДмс - эквитерапевтическая доза для морских свинок

ЭФР - эпидермальный фактор роста

DOTA - 1,4,7,10-тетраазациклододекан -1,4,7,10-тетрауксусная кислота DTox - транслокационный домен дифтерийного токсина HMP - гемоглобиноподобный белок MIBG - метамидобензилгуанидин

NLS - nuclear localization sequence (сигнал ядерной локализации)

ТАТ-пептид - пенетрирующие пептиды

NOTA - 1,4,7-триазациклононан-1,4,7-триуксусная кислота

T/N - соотношение уровней активности в ткани опухоли (Т) и в нормальных органах и тканях (N)

AUC - площадь под кривой распределения

Cmax - максимальное содержание радиоактивности

Tabs - время системной абсорбции

Tmax - время достижения Cmax

Т1/2 - время полувыведения радиоизотопа

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Радионуклидная терапия (РНТ) - один из методов лучевого лечения онкологических заболеваний, представляет собой радиационное воздействие на опухоль путем введения в организм пациента открытых источников излучения в виде радиофармацевтического препарата (РФП). Успешное применение и развитие методов РНТ напрямую связано с разработкой эффективных и безопасных РФП, способных обеспечить накопление в опухолевом очаге поражающей дозы радиации при минимальном уровне облучения всего тела больного [Крылов В.В., и др., 2019]. Исследования, направленные на решение этих задач, включают в себя поиск мишеней, в наибольшей степени удовлетворяющих требованиям таргетного воздействия, совершенствование систем доставки радионуклидов к опухолевым клеткам, а также освоение новых источников терапевтического ионизирующего излучения [Чернов В.И., и др., 2018].

В современных средствах для РНТ солидных опухолей преимущественно используются радиоизотопы - источники отрицательно заряженных Р-частиц -131I, 90Y, 89Sr, 177Lu [Peltek O.O., et al., 2019; Крылов В.В., и др., 2019]. Это обусловлено оптимальной совокупностью ядерно-физических свойств данного вида излучения и вызываемых им радиобиологических эффектов: благодаря относительно длинному пробегу в биологических тканях и сравнительно высокой энергии Р"-частиц, результат их поражающего действия в меньшей степени зависит от равномерности распределения РФП в ткани-мишени, однако вероятность поражения здоровых тканей, прилежащих к опухоли, при этом может быть ощутимой. Альфа-частицы характеризуются самой высокой энергией в ряду корпускулярных излучений, и а-эмиттеры (223Ra, 212Pb, 227Th) рассматриваются как перспективная альтернатива источниками р--излучения [Makvandi M., et al., 2018]. В то же время, из-за короткого пути пробега в тканях для достижения избирательного поражающего эффекта необходимо обеспечить захват а-эмиттера опухолевыми клетками. Особое внимание привлечено к радиоактивным изотопам

123

- источникам электронов Оже, таким как I, I, In или Ga, которые могут

быть наиболее оптимальными для создания локальной повреждающей дозы радиации в опухоли [Howell R.W., 2020]. Электроны Оже обладают высокой ионизирующей энергией, однако из-за ультракороткого пути их пробега для реализации радиотоксического действия требуется не только поглощение радионуклида опухолевыми клетками, но и его подведение в непосредственную близость к ядерной ДНК - мишени, критической для жизнеспособности клетки [Bavelaar B.M., et al., 2018].

Для того чтобы обеспечить доставку источников электронов Оже в ядро опухолевой клетки, в разное время предлагалось использование меченных радионуклидами нуклеотидов и их аналогов, органических соединений-интеркаляторов ДНК, агонистов и антагонистов рецепторов стероидных гормонов, лигандов интернализуемых поверхностных рецепторов [Yeong C-H., et al., 2014; Ku A., et al., 2019]. Развитие фундаментальных знаний о молекулярных механизмах внутриклеточного транспорта и достижения в области генной инженерии сделали возможным создание более сложных мультифункциональных векторных носителей [Cornelisson B., et al., 2010]. На кафедре биофизики МГУ им. М.В. Ломоносова и в лаборатории молекулярной генетики внутриклеточного транспорта института биологии гена РАН под руководством А.С. Соболева разработана технология создания рекомбинантных транспортных полипептидов -модульных нанотранспортеров (МНТ) [Соболев А.С., 2013]. Функциональные модули МНТ обеспечивают связывание носителя с интернализуемыми поверхностными рецепторами опухолевой клетки (лигандный модуль), высвобождение носителя из внутриклеточных везикул (эндосомолитический модуль) и его проникновение в ядро (последовательность ядерной локализации) [Khramtsov Y.V. et al, 2020; Rozenkranz A.A. et al., 2020; Sobolev A.A., 2020]. В исследованиях in vitro показано, что МНТ, включающий в качестве лигандного модуля последовательность эпидермального фактора роста (ЭФР; МНТ-ЭФР) или а-меланоцит-стимулирующего гормона (аМСГ; МНТ-аМСГ) успешно интернализуется и достигает клеточного ядра [Gilyazova D.G., et al., 2006; Slastnikova T.A., et al., 2012a; Koumarianou E., et al., 2014]. Установлено, что

использование конъюгата МНТ-ЭФР с бактериохлорином или хлорином е6 in vitro и in vivo повышает эффективность фотодинамического воздействия, по сравнению со свободным фотосенсибилизатором, [Gilyazova D.G., et al., 2006; Slastnikova T.A., et al., 2012b]. МНТ-аМСГ, меченный йодом-125, способен избирательно накапливаться в ткани мышиной меланомы, а радиотоксичность конъюгатов 125I-МНТ-ЭФР и 67Ga-МНТ-ЭФР значительно превосходит цитотоксические эффекты свободных радионуклидов и радиоконъюгатов, не имеющих специфического лигандного модуля [Slastnikova T.A., et al., 2012a; Koumarianou E., et al., 2014].

Таким образом, данные о специфичности и функциональной активности МНТ, полученные в исследованиях на клеточных культурах и опухолевых моделях у животных, свидетельствуют о целесообразности дальнейшего развития данного направления и необходимости углубленного изучения МНТ, как платформы для создания эффективных и безопасных радиофармацевтических средств с использованием радионуклидов с высоко ограниченным радиусом радиационного поражения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Модульные нанотранспортеры, несущие индий-111, как средство для радионуклидной терапии злокачественных опухолей (экспериментальное исследование)"»

Цель работы

Изучение специфической активности модульных нанотранспортеров, предназначенных для целевой доставки радионуклидов - эмиттеров электронов Оже в ядро опухолевой клетки, содержащих в качестве лигандного модуля ЭФР и аМСГ, в экспериментах in vivo.

Задачи исследования

1. Исследовать фармакокинетику и биораспределение шIn-МНТ-aМСГ на сингенной модели меланомы B16-F1 у мышей при различных путях введения радиоконъюгата.

2. Изучить противоопухолевую активность 111In-МНТ-aМСГ на модели меланомы B16-F1 у мышей при интратуморальном пути введения радиоконъюгата.

3. Отработать модель ксенографта опухоли человека, пригодную для исследования специфической активности ш!п-МНТ-ЭФР на мышах in vivo.

4. Исследовать фармакокинетику и биораспределение 1111п-МНТ-ЭФР у мышей при различных путях введения радиоконъюгата.

5. Оценить распределение поглощенных доз внутреннего облучения органов и тканей мышей при интратуморальном пути введения 1111п-МНТ-ЭФР (дозиметрическое исследование).

6. Изучить противоопухолевую активность 1111п-МНТ-ЭФР на модели ксенографта опухоли человека у мышей при интратуморальном пути введения радиоконъюгата.

7. Оценить безопасность применения рекомбинантной конструкции МНТ-ЭФР при местном пути введения.

Научная новизна исследования

В ходе работы впервые в модельной системе in vivo исследованы специфические свойства радиотерапевтических конструкций на основе МНТ, содержащих радионуклид - источник электронов Оже, индий-111: 1111п-МНТ-ЭФР, предназначенный для воздействия на опухолевые клетки с высокой экспрессией рецептора ЭФР (РЭФР), и 1111п-МНТ-аМСГ - для воздействия на клетки меланомы. На соответствующих релевантных моделях исследованы фармакокинетика, биораспределение и противоопухолевая активность 1111п-МНТ-ЭФР (на модели ксенографта РМП человека) и 1111п-МНТ-аМСГ (на сингенной модели мышиной меланомы B16-F1). Показано, что при внутриопухолевом введении МНТ, нагруженный радионуклидом, дает возможность создавать высокую локальную концентрацию активности при минимальном системном лучевом воздействии. Однократное внутриопухолевое введение 1111п-МНТ-ЭФР в дозе 250 мкКи/мышь и 1111п-МНТ-аМСГ в дозе 280 мкКи/мышь позволяет достичь высокого терапевтического эффекта. Оценка аллергизирующих свойств 1п-МНТ-ЭФР показала иммунологическую безопасность применения данной субстанции при внутриопухолевом введении.

Научно-практическая значимость исследования

Полученные результаты исследования биораспределения и противоопухолевой активности радиоконъюгатов позволяют объективно оценить перспективы разработки радиофармацевтических препаратов на основе 111In-МНТ-ЭФР и mIn-MHT-aMGr и выработать оптимальные направления для дальнейшего развития исследований.

Положения, выносимые на защиту

1. Модульные нанотранспортеры, содержащие радионуклид - источник электронов Оже (индий-111) и нацеленные на опухолевые клетки с высокой экспрессией рецептора эпидермального фактора роста ^^п-МНТ-ЭФР) и меланоцит-стимулирующего гормона ("^-МИТ-аМСГ) при внутриопухолевом введении позволяют достичь продолжительного удержания радионуклида в месте введения, что создает предпосылки для накопления терапевтической дозы радиоактивности.

2. Однократное внутриопухолевое введение МНТ, конъюгированных с индием-111, в терапевтической дозе (для 111In-MНT-aMСГ - 280 мкКи, для 111In-МНТ-ЭФР - 250 мкКи) обеспечивает выраженный и дозозависимый противоопухолевый эффект на релевантных опухолевых моделях у мышей.

3. Основным органом выведения индия-111 при внутриопухолевом пути введения 111In-MНT-ЭФР или 111In-MНT-aMСГ являются почки. Низкая, по сравнению с опухолью, концентрация активности в ткани почек, а также в других нормальных органах и тканях, свидетельствует в пользу потенциально низкой токсичности радионуклидной терапии с использованием внутритканевого введения радиомеченных производных МНТ.

4. Субстанция МНТ, нагруженная природным изотопом индия, не обладает аллергизирующим действием у морских свинок и является иммунологически безопасной для местного применения.

Апробация работы

Материалы диссертации были доложены на Конференции молодых ученых, посвященной памяти А. Ф. Цыба, «Перспективные направления в онкологии и радиологии» (Обнинск 2015 г.); на Международной научно-практической конференции Радиофарма-2015 «Актуальные проблемы разработки, производства и применения радиофармацевтических препаратов» (Москва, 2015 г.); на Первом Всероссийском конгрессе РАТРО «Новые технологии в лучевой терапии и ядерной медицине. Перспективы развития» (Сочи, 2017 г.); на международной конференции «Physics of cancer: Interdisciplinary problems and clinical applications» (Томск, 2017 г.); на Первом международном форуме онкологии и радиологии (Москва, 2018 г.).

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 4 печатные работы, из которых три публикации - в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных исследований и обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и списка литературы. Список литературы включает 255 источника. Работа иллюстрирована 14 рисунками и 33 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Таргетная радионуклидная терапия: существующие подходы и перспективы развития

Радионуклидная терапия - особый вид лучевой терапии, основанный на введении в организм больного открытых источников ионизирующего излучения в виде радиофармацевтического препарата (РФП). Основным преимуществом радионуклидной терапии, по сравнению с дистанционной лучевой терапией, является возможность ее системного применения, что позволяет воздействовать на скрытые опухолевые очаги, а также возможность избирательного поражения клеток-мишеней. Повышенное накопление некоторых радиофармацевтических препаратов (РФП) в опухоли достигается за счет биохимической тропности радионуклида к определенным органам и тканям, как, например, тиреотропный

131 89

натрия йодид ( I), остеотропные стронция хлорид ( Sr), самарий-оксабифор (153Sm) или дихлорид радия (223Ra) (Yeong C.-H, et al., 2014). Стремление минимизировать уровень облучения всего тела больного и максимально использовать терапевтический потенциал радионуклидов стало предпосылкой для создания РФП на основе носителей, которые при системном, локо-регионарном или местном введении в организм способны накапливаться и удерживаться в очаге опухолевого поражения - препаратов для таргетной радионуклидной терапии (ТРНТ) [Воденеев В. А., и др., 2015; Goldsmith S. J, 2020].

1.1. Особенности адресной доставки терапевтических радионуклидов

В самом общем виде средства для ТРНТ состоят из радионуклида -источника радиоактивного излучения, и вектора-фармакофора, который определяет взаимодействие РФП со специфической биологической мишенью.

Характеристики радионуклида должны обеспечить избирательное и необратимое повреждение ткани-мишени. Радионуклид, а также сам вектор, должны оказывать минимальное системное воздействие на организм пациента,

минимальное поражение органов выведения и прилежащих к опухоли нормальных тканей. Вектор в составе таргетированной конструкции должен быть способным достичь мишени при введении в организм больного, с достаточной специфичностью взаимодействовать с этой мишенью и обеспечить накопление эффективной дозы радиоактивности в очаге поражения. Соединение вектора и радионуклида в единую конструкцию не должно нарушить биологические свойства вектора и стабильность радиоконъюгата, как in vitro, так в условиях биологического окружения. Совокупность свойств радионуклида, вектора, а также способа их соединения определяют радиобиологические и физико-химические свойства РФП, оптимальную лекарственную форму и способ введения препарата, его фармакокинетику и биораспределение в организме, эффективные дозировки и режимы применения, а также потенциальные побочные эффекты [Larson S.M., et al., 2015; Peltek O.O., et al., 2019].

Существующие варианты реализации концепции адресной доставки лекарственных препаратов традиционно подразделяют на две стратегии: активную и пассивную доставку [Pattni B.S., et al., 2015].

Стратегия активной доставки предполагает использование молекулярных векторов, способных специфически взаимодействовать с опухолевыми клетками. Такими векторами могут служить антитела, естественные и синтетические лиганды рецепторов и ферментов, прометаболиты и пр., для которых существует соответствующий функциональный партнер-мишень на поверхности опухолевых клеток. Специфические свойства вектора, в идеале, могут обеспечить не только взаимодействие с определенными клетками, но и последующий внутриклеточный транспорт радионуклида к определенным компартментам и структурам.

Пассивная доставка подразумевает накопление носителя в очаге солидного опухолевого поражения за счет дефектной микрососудистой сети опухоли, что создает условия для усиленного поступления препарата из кровотока в интерстициальное пространство и замедленного его выхода из ткани (Enhanced Permeability and Retention effect [повышенная проницаемость и эффект удержания], EРR-эффект) [Bae Y.H., et al., 2011]. По механизму пассивного

транспорта в опухоли удерживаются, в частности, введенные в кровоток наноразмерные и микроразмерные частицы.

Выделение категорий пассивной и активной таргетной доставки можно считать достаточно условным. При любом способе введения в организм любого таргетированного препарата как такового «нацеливания» вектора на очаг поражения не происходит. Активное взаимодействие вектора и мишени способствует лишь удержанию носителя и связанного с ним лекарственного агента в опухолевой ткани. При этом для осуществления этого взаимодействия необходимо, чтобы вектор и мишень оказались в непосредственной пространственной близости, на расстоянии не более 0,5 нм, а условия для такого контакта создаются, в том числе, благодаря EРR-эффекту [Bae Y.H., et al., 2011].

Разработка методов ТРНТ, особенно тех средств, которые предполагается использовать для лечения солидных новообразований, закономерно сталкивается с известными проблемами реализации концепции направленного транспорта. Так, для клеток подавляющего большинства злокачественных новообразований на сегодняшний день не выявлены молекулярные мишени, с достаточно высокой специфичностью отличающие их от нормальных клеток [Keefe DMK, 2019]. При системном введении препарата существует вероятность взаимодействия векторного носителя с белками, липопротеинами и клетками крови, необходимость преодоления на пути к опухоли тканевых барьеров (эндотелий, базальные мембраны, межклеточное вещество и клетки стромы). Выбор потенциально удачной пары вектор-мишень не исключает необходимости учитывать сложность структурной организации опухолевой ткани, ее гетерогенность по наличию мишени на клетках, количество молекул-мишеней на опухолевых клетках, силу и специфичность взаимодействия вектора с мишенью в условиях биологического микроокружения, способность комплекса вектор-мишень к интернализации, а также естественный метаболизм векторной конструкции [Larson S.M., et al., 2015; Peltek O.O., et al., 2019].

1.2 Терапевтические радионуклиды

Для целей ТРНТ предпочтительно используются радионуклиды, претерпевающие корпускулярный распад с излучением ß-частиц, а-частиц или электронов Оже. В отличие от гамма-излучения, обладающего высокой проникающей способностью, испускаемые частицы характеризуются сравнительно небольшим пробегом в биологических тканях, что позволяет локализовать значительную часть повреждающей дозы радиации.

Развитие ядерных технологий, в дополнение к уже широко применяемым в

-эл 1 л 1 ЛЛ 177 on 99

клинике терапевтическим радионуклидам ( P, I, Y, Lu, Sr, Sm, Яа), делает сегодня доступным широкий спектр источников корпускулярного ионизирующего излечения (Таблица 1), которые отличаются типом распада и длительностью времени жизни (периодом полураспада), энергией и величиной линейного переноса энергии (ЛПЭ) излучаемых частиц, относительной биологической эффективностью (ОБЭ) ионизирующего излучения.

Нуклидные источники высокоэнергетических отрицательно заряженных ß-частиц (131I, 90Y, 177Lu, 89/90Sr, 153Sm, 186/188Re, 67Cu и др.) считаются наиболее предпочтительными для существующих вариантов ТРНТ и используются в подавляющем большинстве существующих РФП [Крылов В.В., и др., 2019]. Длинный путь пробега ß-частиц в тканях, достигающий 12 мм, может обеспечивать поражение множества близко расположенных клеток, что приводит к возникновению эффекта «перекрестного огня» и снижает необходимость нацеливания радионуклида на каждую отдельно взятую клетку-мишень [Knapp F.F. & Dash A., 2016; Peltek O.O., et al., 2019]. Энергия ß-частиц распределяется в широком диапазоне - от 50 до 2300 кэВ. В среде ß-частицы перемещаются извилистым путем, причем на всем их пути их перемещения, за исключением нескольких микрон в конце пробега, ЛПЭ ß-частиц низкий — около 0,2 кэВ/мкм. В связи с этим, для достижения терапевтического действия радионуклиды, испускающие ß-частицы, необходимо применять в сравнительно высоких дозах. Таким образом, РФП на основе ß-частиц предпочтительны при лечении солидных опухолей, их терапевтический эффект в меньшей степени зависит от

равномерности распределения РФП в ткани-мишени, однако риск поражения прилежащих к опухоли здоровых тканей при этом является ощутимым.

Таблица 1

Характеристики источников корпускулярного ионизирующего излучения

(по ОочИ, 2013)

Характеристика Бета-излучение Альфа-излучение Низкоэнергетические электроны

Отрицательно

Природа излучения заряженные электроны (Р-) Ядра гелия (а) Электроны Оже (ЭО)

Примеры радионуклидов 32Р, 1311, 90У, 177Ьи, 898г, 908г, 1538ш, 186Яе, 188Яе, 223Иа, 67Си, 166Но 223Иа, 225Ас, 211Л1, 212Бх, 213бх 67Оа, 1251, 1231, 1111п, 193шНё, 197шНё, 193шР1, 195шР ' ' '

Энергия частиц 0,05 - 2,5 МэВ 2 -10 МэВ 10 эВ - 10 кэВ

Глубина

проникновения излучения в мягкие 0,2 - 15 мм 50 - 100 мкм нм

ткани

Траектория частиц Извилистая Прямая Искривленная

Относительно плотная,

но только в

Ионизация Менее плотная Плотная непосредственной близости от источника излучения

Линейный перенос энергии 0,2 кэВ/мкм 80 - 300 кэВ/мкм 4 - 26 кэВ/мкм

Особенности механизма радиационного повреждения Эффект «перекрестного огня», зависит от времени полураспада, энергии частиц и кислорода Определяется длиной пути, пройденного в ядре клетки, не зависит от кислорода Разрывы нитей ДНК

Относительная

биологическая Низкая Высокая Низкая

эффективность

Условия реализации радиационного повреждения Близкое расположение к клетке-мишени Непосредственное связывание с клеткой-мишенью Проникновение в ядро клетки-мишени

Клиническое применение Бета-эмиттеры, разрешенные для клинического применения в составе РФП: 32Р, 1311, 90У, 177Ьи, ' ' Альфа-эмиттеры, разрешенные для клинического применения в составе РФП: 233ЯаСЬ Экспериментальные разработки

В последние годы большое внимание привлекает к себе возможность

213 211 225

использования для ТРНТ изотопов - источников а-частиц ( Bi, At, Ac,

ллл 919

Ra, Pb) [Makvandi M., et al., 2018]. а-Частицы имеют самую высокую энергию в ряду корпускулярных излучений — в диапазоне 5-9 МэВ. Пробег а-частиц прямолинейный, они производят плотно ионизирующие треки с высоким поражающим эффектом. В среднем значение ЛПЭ для а-частиц, испускаемых разными радионуклидами, составляет от 80 до 300 кэВ/мкм, однако из-за короткого пути пробега в тканях, который не превышает 40-100 мкм, для достижения высокого поражающего эффекта возникает необходимость доставки эмиттера а-частиц непосредственно в клетку-мишень. Вследствие этого, применение радиоизотопов, испускающих а-частицы, считается рациональным при необходимости и возможности целевого поражения микрометастазов и отдельных злокачественных клеток, причем с использованием высоко специфичных таргетных носителей [Knapp F.F. & Dash A., 2016].

123 111 67

В отдельную группу выделяют радионуклиды ( I, In, Ga и др.), при радиоактивном распаде которых образуется особый вид корпускулярного излучения - электроны Оже. Эффект Оже представляет собой испускание ионизированным атомом электрона в результате образования вакансии на одной из внутренних его оболочек. Вакансия может возникнуть вследствие электронного захвата (как, например, в атоме 55Fe) или внутренней конверсии (195mPt). Такое состояние ядра неустойчиво и вакансии заполняются электронами с вышележащих оболочек. Каскад атомных безызлучательных электронных переходов перемещает вакансию к внешней оболочке и завершается либо излучением характеристических рентгеновских фотонов, либо приводит к эффекту Оже. Вариантами эффекта Оже является заполнение вакантной оболочки электроном с внешнего подуровня той же оболочки (переход Костера-Кронига) или электроном той же оболочки (суперпереход Костера-Кронига) [Knapp F.F. & Dash A., 2016]. Обычно в радиобиологической литературе эти два варианта объединяют одним названием «электроны Оже» [Ku et al., 2019]. В соответствии с

этой традицией и в настоящей работе они совокупно именуются «электронами Оже».

Электроны Оже обладают довольно низкой энергией - от 10 до 1000 эВ, но при этом характеризуются относительно высокой ЛПЭ (4-26 кэВ/мкм), что в 20 раз выше, чем у ß-частиц. Вследствие того, что электроны Оже проходят очень короткое расстояние в ткани от 2 до 500 нм, во время ядерной отдачи в непосредственной близости от ядра-источника возникает область очень высокой плотности энергии и формируется массив активных свободных радикалов, похожих на те, которые образуются треками а-частиц. Из-за крайне малой глубины проникновения электронов Оже, условием реализации их радиотоксического действия, является активный захват РФП, содержащих радионуклиды-эмиттеры, опухолевыми клетками с последующей интернализацией и проникновением в клеточное ядро [Bavelaar B.M., et al., 2018; Rozenkranz A.A. et al., 2020]. Считается, что источники электронов Оже, как и а-частицы, с наибольшей эффективностью могут быть использованы при микрометастазах и необходимости уничтожения отдельных опухолевых клеток [Gill M R., et al., 2018].

1.3 Молекулы-носители для адресной доставки радионуклидов

Для повышения избирательности накопления радионуклидов в опухолевой ткани используются носители разной природы и структурной сложности, отличающиеся по механизму накопления в опухоли и потенциальному терапевтическому назначению. Главным условием является наличие соответствующей молекулярной мишени на опухолевых клетках. При этом учитывается уровень специфичности этой мишени для злокачественных клеток, сродство и специфичность взаимодействия носителя с мишенью, а также возможность нагрузить носитель наибольшим количеством радиоизотопов. Получение носителей для РФП должно быть простым и экономически эффективным. Молекула-носитель должна быть способна связываться с большим количеством радиоизотопов [Gudkov S. V., et al., 2016].

Далее будут рассмотрены основные подходы, которые используются сегодня для таргетной РНТ.

1.3.1 Моноклональные антитела

Методы применения мАТ и их ЕаЬ2-фрагментов, меченных радионуклидами, стали активно разрабатываться с первых лет открытия гибридомной технологии, с целью радиоиммунолокализации и радиотерапевтического лечения злокачественных опухолей [Larson S.M., 1985]. Преимуществом мАТ является их высокая специфичность и аффинность по отношению к молекулярной мишени, а также технологическая доступность и хорошо отработанные возможности модификации, в том числе, с применением генно-инженерных технологий. На возможности радиоиммунотерапии (РИТ) на первых этапах ее развития возлагали большие надежды, так как мАТ могут быть получены к самым разным опухоль-ассоциированным антигенам, что существенно расширяет спектр потенциального применения РНТ.

Солидные опухоли менее чувствительны к радиоиммунотерапии, что связано с большой молекулярной массой иммуноглобулинов (около 150 кДа) и их низкой способностью преодолевать тканевые барьеры. Вариантом преодоления этого ограничения является использование в качестве вектора только той части молекулы иммуноглобулина, которая отвечает за специфическое связывание с антигеном. Технологии получения рекомбинантных производных антител делают возможным создание самых разнообразных структурных модификаций антиген-узнающих конструкций - БаЬ2-фрагментов, одноцепочечных вариабельных фрагментов (бсБу), однодоменных антител (sdAb) и др. [Peltek O.O., et al., 2019]. По сравнению с полноразмерными антителами, малые фрагменты легко диффундируют в ткани, не вступают в неспецифические взаимодействия, но слишком быстро выводятся из циркулирующего кровотока, поэтому, как правило, их используют для функционализации наночастиц и полимерных носителей. Увеличение прочности удержания таких молекул в ткани и обеспечение оптимальных фармакокинетических свойств достигается созданием

поливалентных производных [Rios X., et al., 2019]. Сочетание в одной рекомбинантной конструкции элементов, узнающих разные антигены, позволяет создавать би- и триспецифичные носители [Yu S., et al., 2017]. Такие многофункциональные конструкции используются, в частности, для реализации концепции «предварительного нацеливания» РФП (Pretargeted RadioImmunoTherapy, PRIT), которая предполагает разделение во времени введения в организм антител и радиомеченного лиганда, при этом образование радиоиммуноконъюгата происходит уже in vivo [Verhoeven M., 2019]. Применение стратегии PRIT позволяет существенно повысить избирательность накопления радионуклида в опухолевой ткани, что увеличивает качество визуализации очагов поражения, а также селективность радиационного воздействия [Stéen E.J.L, et al., 2018]. PRIT успешно апробирована как инструмент визуализации опухолевых очагов в клинических исследованиях [Bodet-Milin C., et al., 2019]. Инициированы клинические испытания композиции, состоящей из биспецифичного тривалентного антитела TF2 и меченного лютецием-177 гаптена IMP288, у больных раком легкого (NCT 01221675).

На уровне экспериментальных исследований продолжается изучение новых вариантов РФП для радиоиммунотерапии, визуализации опухолей и молекулярной диагностики in vivo, с использованием антител, нацеленных на антигены клеток солидных новообразований — рецепторы эпидермального фактора роста [Kuo W.I., et al., 2019], трансферрина [Sugyo A., et al., 2017], нейропилина [Chen L., et al., 2017], фолатов [Hekman MCH, et al., 2017]; другие трансмембранные белки, гиперэкспрессированные на опухолевых клетках [Kasten B.B., et al., 2018; Kameswaran M., et al., 2017; Heskamp S., et al., 2017; Wang M., et al., 2017]; молекулы адгезии [England C.G., et al., 2017; Wickstroem K., et al., 2019]; молекулы, участвующие в реализации иммунных цитотоксических реакций [Kasten B.B., et al., 2017; Hagemann U.B. et al., 2017; Kasten B.B., et al., 2018; Li H.K., et al., 2018]; антигены клеток эндотелия [Ehlerding E. B., 2018].

Одним из главных недостатков мАТ как носителей для таргетных препаратов является их потенциальная иммуногенность. Использование

химерных и гуманизированных антител, большая часть молекулы которых идентична иммуноглобулинам человека, а также полностью человеческих мАТ позволяет частично или полностью устранить фактор иммуногенности вектора.

Как способ повышения эффективности РИТ предлагается использование тераностик-пар, что дает возможность оценивать накопление радиоактивности в опухоли и распределение РФП в организме. Считается, что такой подход позволит выбирать целевой контингент больных, а также даст возможность оптимизировать режимы терапевтического воздействия [Larson S.M., et al., 2015; Moek K.L., et al., 2017]. Как реальную альтернативу традиционной РИТ с р--эмиттерами или полезным к ней дополнением рассматривают применение радиоиммуноконъюгатов, несущих а-излучающие радиоизотопы [Makvandi M., et al., 2018].

1.3.2 Альтернативные каркасные белки (АКБ)

Альтернативные каркасные белки (nanobody, DARPin, affibody и др.) представляют собой рекомбинантные полипептиды, в состав которых входят последовательности, идентичные высокоспецифичным антиген-связывающим участкам антител. На рисунке 1 представлены структурные варианты таких конструкций.

Успешные результаты визуализации in vivo, полученные с использованием таких молекул, меченных радионуклидами, в свое время стали предпосылкой для создания на их основе терапевтических радиоконъюгатов [Miao Z., 2011]. Главная проблема использования немодифицированных АКБ в качестве носителей связана с их малыми размерами — при системном введении АКБ быстро, в течение нескольких минут, выводятся почками, что резко снижает возможность их накопления в опухоли. Малый размер облегчает проникновение АКБ за пределы кровеносных сосудов, но и увеличивает вероятность их неспецифического накопления в тканях. Решением этой проблемы стала разработка различных вариантов, модифицированных АКБ с увеличенной молекулярной массы, путем генетического слияния с фрагментами иммуноглобулинов, альбумином

сыворотки крови или конъюгирования с полиэтиленгликолем. Привлекательной стратегией является возможность создания биспецифичных и триспецифичных АКБ, что существенно увеличивает эффективность их удержания на клетках-мишенях.

В настоящее время наиболее активные экспериментальные разработки ведутся с применением АБК, нацеленных на молекулы семейства рецепторов эпидермального фактора роста (HER-2 и HER-3) [D'Huyvetter M., et al., 2017; Rinne S.S., et al., 2019; Vorobyeva A., et al., 2018; Guryev E.L., et al., 2018; Pruszynski M., et al., 2018; Rosestedt M., et al., 2017]. Отдельные работы посвящены изучению конструкций, узнающих раково-эмбриональный антиген [Rios X., et al., 2019], рецептор фактора роста эндотелия сосудов VEGFR2 [Mitran B., et al., 2018]. Большинство этих исследований продолжают развивать концепцию применения радиомеченых АКБ для визуализации опухолей in vivo. Однако ряд публикаций демонстрируют успешные результаты лечения модельных опухолей у мышей,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Воронцова Мария Сергеевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Артеменко Е.О., Гилязова Д.Г., Розенкранц А.А., Лунин В.Г., Сергиенко О.В., Тимофеев К.Н., Грин М.А., Миронов А.Ф., Рубин А.Б., Соболев А.С. Влияние присоединения бактериохлорина p к модульным рекомбинантным транспортерам для направленной внутриклеточной доставки на эффективность его фотодинамического действия. Молекулярная медицина. 2005. № 4. С. 43-47.

2. Богачева В.В., Степаненко В.Ф., Яськова Е.К., Колыженков Т.В., Петухов А.Д., Жарова Е.П., Шегай П.В. Распределение поглощенной дозы в ткани эквивалентной среде вокруг источника 111 In, излучающего электроны (In-111_electrons). Номер заявки: 2020621957, дата поступления заявки: 21.10.2020. Номер регистрации авторского свидетельства: 2020622228. Дата регистрации: 11.11.2020. Федеральная служба по интеллектуальной собственности (РОСПАТЕНТ). Москва, 2020. 9 с.

3. Воденеев В.А., Звягин А.В., Шилягина Н.Ю., Куликов Д.А., Куликов А.В., Гудков C.B. Направленная радионуклидная терапия: современное состояние и перспективы. Гены & клетки. 2015. № 1(X). С. 23-29.

4. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Факторы роста, их рецепторы и нижележащие сигнальные белки: от эксперимента к клинике. 2014. № 1(1). https://doi.Org/10.17650/2313-805X.2014.1.1.27-35.

5. ГОСТ 33216-2014 Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами (Переиздание). [Электронный ресурс]. URL: http://docs.cntd.ru/document/1200127506 (дата последнего обращения 25.03.2020).

6. Демидович Б.П., Марон И.А. Основы вычислительной математики. — 2. — Физ-Мат. Лит., M. 1963. C. 659.

7. Иванов С.А., Заборский И.Н., Чайков В.С. Лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря высокого риска. Вестник урологии. 2017. № 5(2). С. 42-49. Doi: doi.org/10.21886/2308-6424-2017-5-2-42-49.

8. Крылов В.В., Кочетова Т.Ю., Гарбузов П.И. и соавт. Радионуклидная терапия. В кн.: Терапевтическая радиология. Национальное руководство. Под ред.

Акад. РАН А. Д. Каприна, чл.-корр. РАН Ю. С. Мардынского. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2019. С. 637-664.

9. Миронов А.Н. «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть вторая / М.: Гриф и К, 2012. С. 944.

10. Моргунов Л.Ю. Октреотид в лечении нейроэндокринных опухолей: достигнут ли успех? Исследования и практика в медицине. 2015. № 2(2). С. 63-72.

11. Патрушев Л.И., Минкевич И.Г. Проблема размера геномов эукариот. Успехи биологической химии. 2007. т. 47. С. 293-370.

12. Рак мочевого пузыря. Клинические рекомендации. Минздрав РФ, 2018. [Электронный ресурс] URL: http://www.oncology.ru/association/clinical-guidelines/2018/rak-mochevogo-puzyrya_pr2018.pdf (дата последнего обращения 25.03.2021).

13. Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными (статья № 5 конвенции). Rus-LASA. Ирбис, М..2017. С. 304.

14. Российская коллекция клеточных культур. Институт цитологии РАН. [Электронный ресурс] URL: https://www.incras.ru/ckp/rossijskaja-kollekcija-kletochnyh-kultur/ (дата обращения 12.08.2018).

15. Соболев А.С. Модульные нанотранспортёры - многоцелевая платформа для доставки противораковых лекарств. Вестник российской академии наук. 2013. Т.83. С.685-697.

16. Степаненко В.Ф., Яськова Е.К., Белуха И.Г., Петриев В.М., Скворцов В.Г., Колыженков Т.В., Петухов А.Д., Дубов Д.В. Расчеты доз внутреннего облучения нано-, микро- и макро биоструктур электронами, бета-частицами и квантовым излучением различной энергии при разработках и исследованиях новых РФП в ядерной медицине. Радиация и Риск. Бюллетень Национального Радиационно-Эпидемиологического Регистра. 2015. №1(24). С. 35-60.

17. Степаненко В.Ф., Яськова Е.К., Белуха И.Г., Каприн А.Д., Галкин В.Н., Иванов С.А. "Математический фантом лабораторной мыши" (Fant-Mouse). Авторское свидетельство. Авторское свидетельство. Государственная регистрация. № 2016618100 от 21 июля 2016 г. Заявка № 2016615458 от 27 мая 2016 г.

Федеральная служба по интеллектуальной собственности (Роспатент). Российская Федерация. 2016. Москва. РОСПАТЕНТ. 2016.

18. Степаненко В.Ф., Яськова Е.К., Владимировна Б.В., Дмитриевич К.А., Анатольевич И.С., Шегай П.В. «Величины удельных поглощенных долей энергии в органах и тканях лабораторных мышей при внутреннем облучении электронами различных начальных энергий» (Mouse-El-Ab-Fr) // Авторское свидетельство (РОСПАТЕНТ). База данных. Заявка от 07.05.2019 № 2019620697, Дата регистрации: 15.05.2019, № 2019620744. Москва (Роспатент) 2019.

19. Степаненко В.Ф., Каприн А.Д., Иванов С.А., Шегай П.В., Богачева В.В. Величины удельных поглощенных долей энергии в органах и тканях лабораторных мышей при внутреннем облучении гамма-квантами различных начальных энергий» (Mouse-Gam-Ab-Fr). Авторское свидетельство (РОСПАТЕНТ). База данных. Заявка от 07.06.2019 № 2019621011, Дата регистрации: 26.06.2019, № 2019621114. Москва (Роспатент) 2019 г. (а).

20. Степаненко В.Ф., Яськова Е.К., Белуха И.Г., Дубов Д.В. Расчет распределения поглощенной энергии в нано-, микро- и макро- биоструктурах, моделируемых сферическими объемами, при внутреннем облучении электронами и бета-частицами (sphere-electron). Авторское свидетельство № 2012619812 о государственной регистрации программы для ЭВМ от 31 октября 2012 г. / М.: Федеральная служба по интеллектуальной собственности и патентам (Роспатент), 2012 г.

21. Степаненко В.Ф., Яськова Е.К., Белуха И.Г., Дубов Д.В. Расчет распределения поглощенной энергии в биоструктурах, моделируемых сферическими объемами, при внутреннем облучении гамма-квантами (sphere-gamma). Авторское свидетельство № 2013618419 о государственной регистрации программы для ЭВМ от 9 сентября 2013 г. / М.: Федеральная служба по интеллектуальной собственности и патентам (Роспатент), 2013 г.

22. Степаненко В.Ф., Белуха И.Г., Яськова Е.К., Дубов Д.В. Расчет распределения поглощенной энергии в нано-, микро- и макро- биоструктурах, моделируемых объемами в виде слоя конечной толщины, при внутреннем

облучении электронами и бета-частицами (layer-electron).ABTopcKoe свидетельство No 2013610046 о государственной регистрации программы для ЭВМ от 9 января 2013 г. / М.: Федеральная служба по интеллектуальной собственности и патентам (Роспатент), 2013 г. (а)

23. Степаненко В.Ф., Белуха И.Г., Яськова Е.К., Дубов Д.В. Расчет распределения поглощенной энергии в биоструктурах, моделируемых объемами в виде слоев, при внутреннем облучении гамма-квантами (layer-gamma). Авторское свидетельство № 2013619974 о государственной регистрации программы для ЭВМ от 26 августа 2013 г. / М.: Федеральная служба по интеллектуальной собственности и патентам (Роспатент), 2013 г. (б)

24. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р. У. Хабриева - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО "Издательство "Медицина". 2005. С. 832.

25. Чернов В.И., Медведева А.А., Синилкин И.Г., Зельчан Р.В., Брагина О.Д., Чойнзонов Е.Л. Ядерная медицина в диагностике и адресной терапии злокачественных новообразований. Bulletin of Siberian Medicine. 2018. № 17(1). C. 220-231. УДК 616-006.6-07-08:539.1.06 DOI: 10.20538/1682-0363-2018-1-220-231.

26. Alexander N., Vali R., Ahmadzadehfar H., Shammas A., Baruchel S. Review: The role of radiolabeled DOTA-conjugated peptides for imaging and treatment of childhood neuroblastoma. Curr Radiopharm. 2018. Vol. 11(1). P. 14-21. doi: 10.2174/1874471011666171215093112.

27. American Type Culture Collection (ATCC). URL: http://www.atcc.оrg (дата обращения 12.08.2018)

28. Andersson P., Forssell-Aronsson E., Johanson V., Wangberg B., Nilsson O., Fjallmg M., Ahlman H. Internalization of indium-111 into human neuroendocrine tumor cells after incubation with indium-111-DTPA-D-Phe1-octreotide. J Nucl Med. 1996. Vol. 7. P. 2002-2006.

29. Aranda A., Pascual A. Nuclear hormone receptors and gene expression. Physiol Rev. 2001. Vol. 81(3). P. 1269-1304. doi: 10.1152/physrev.2001.81.3.1269.

30. Azadbakht B., Afarideh H., Ghannadi-Maragheh M., Bahrami-Samani A., Asgari M. Preparation and evaluation of APTES-PEG coated iron oxide nanoparticles conjugated to rhenium-188 labeled rituximab. Nucl Med Biol. 2017. Vol. 48. P. 26-30.doi: 10.1016/j.nucmedbio.2016.05.002.

31. Bae Y.H., Park K. Targeted drug delivery to tumors: myths, reality and possibility. J Control Release. 2011. Vol.153(3). P. 198-205. doi: 10.1016/j.jconrel.2011.06.001.

32. Bailey K. E., Costantini D. L., Cai Z., Scollard D. A., Chen Z., Reilly R. M., Vallis K. A. Epidermal growth factor receptor inhibition modulates the nuclear localization and cytotoxicity of the auger electron-emitting radiopharmaceutical 111In-DTPA-human epidermal growth factor. Nucl. Med. 2007. Vol. 48. P. 1562-1570.

33. Bakker RC, van Es RJJ, Rosenberg AJWP, van Nimwegen SA, Bastiaannet R, de Jong HWAM, Nijsen JFW, Lam MGEH. Intratumoral injection of radioactive holmium-166 microspheres in recurrent head and neck squamous cell carcinoma: preliminary results of first use. Nucl Med Commun. 2018. Vol. 39(3). P. 213-221. doi: 10.1097/MNM.0000000000000792.

34. Balagurumoorthy P., Wang K., Adelstein S.J., Kassis A.I. DNA double-strand breaks induced by decay of (123)I-labeled Hoechst 33342: role of DNA topology. Int J Radiat Biol. 2008. Vol. 84(12). P. 976-983. doi: 10.1080/09553000802512568.

35. Bandara N., Stott Reynolds T.J., Schehr R., Bandari R.P., Diebolder P.J., Krieger S., Xu J., Miao Y., Rogers B.E., Smith C.J. Matched-pair, 86Y/90Y-labeled, bivalent RGD/bombesin antagonist, [RGD-Glu-[DO3A]-6-Ahx-RM2], as a potential theranostic agent for prostate cancer. Nucl Med Biol. 2018. P. 71-77. doi:10.1016/j.nucmedbio.2018.06.001.

36. Banerjee S.R., Foss C.A., Horhota A., Pullambhatla M., McDonnell K., Zale S., Pomper M.G. (111)In- and IRDye800CW-Labeled PLA-PEG nanoparticle for imaging prostate-specific membrane antigen-expressing issues. Biomacromolecules. 2017. Vol. 18(1). P. 201-209. doi:10.1021/acs.biomac.6b01485.

37. Bavelaar B.M., Lee B.Q., Gill M.R, Falzone N., Vallis K.A. Subcellular targeting of theranostic radionuclides. Front Pharmacol. 2018. doi: 10.3389/fphar.2018.00996.

38. Be M.-M., Chiste V., Dulieu C., Mougeot X., Browne E., Baglin C., Chechnev V.P., Egorov A., Kuzmenko N.K., Sergeev V.O., Kondev F.G., Luca A., Galan M., Huang X., Wang B., Helmer R.G., Schonfeld E., Dersch R., Vanin V.R., de Castro R.M., Nichols A.L., MacMahon T.D., Pearce A., Aring A., Lee K.B., Wu S.C. Table of Radionuclides. Volumes 1-7, 2013. Bureau International des Poids et Mesures. Edite par le BIPM. Pavillon de Breteuil, F.-92310 Serves Cedex. France. Imprime par Reproduction Service. 1382 pages. ISBN-13 978-92-822-2248-2 (CD-Rom).

39. Bloomer W.D., Adelstein S.J. 5-125I-Iododeoxyuridine as prototype for radionuclide therapy with Auger emitters. Nature. 1977. Vol. 265. P. 620-621.

40. Bodet-Milin C., Bailly C., Touchefeu Y., Frampas E., Bourgeois M., Rauscher A., Lacoeuille F., Drui D., Arlicot N., Goldenberg D.M., Faivre-Chauvet A., Barbet J., Rousseau C., Kraeber-Bodere F. Clinical results in medullary thyroid carcinoma suggest high potential of pretargeted immuno-PET for tumor imaging and theranostic approaches. Front Med (Lausanne). 2019. doi: 10.3389/fmed.2019.00124.

41. Bolch W.E., Eckerman K.F., Sgouros G., Thomas R. MIRD Pamphlet No. 21: A Generalized Schema for Radiopharmaceutical Dosimetry-Standardization of Nomenclature. J Nucl Med. 2009. V. 50(11). P. 477-484.

42. Brewington B.Y., Shao Y.F., Davidorf F.H., Cebulla C.M. Brachytherapy for patients with uveal melanoma: historical perspectives and future treatment directions. Clin Ophthalmol. 2018. Vol. 12. P. 925-934. doi: 10.2147/0PTH.S129645.

43. Briemeister J.F. MCNP - a general Monte-Carlo n-particle transport code. Version 4B. Los Alamos: 1997.

44. Cai Z., Chattopadhyay N., Yang K., Kwon Y.L., Yook S., Pignol J.-P., Reilly R.M. 111In-labeled trastuzumab-modified gold nanoparticles are cytotoxic in vitro to HER2-positive breast cancer cells and arrest tumor growth in vivo in athymic mice after intratumoral injection. Nuclear Medicine and Biology. 2016. Vol. 43(12). P.818-826.

45. Cai Z., Chen Z., Bailey K.E., Scollard D.A., Reilly R.M., Vallis K.A. Relationship between induction of phosphorylated H2AX and survival in breast cancer cells exposed to 111 In-DTPA-hEGF. J Nucl Med. 2008. Vol. 49(8). P. 1353-1361. doi: 10.2967/jnumed.108.051805.

46. Capello A., Krenning E., Bernard B., Reubi J.C., Breeman W., de Jong M. 111In-labelled somatostatin analogues in a rat tumour model: somatostatin receptor status and effects of peptide receptor radionuclide therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2005. Vol. 32(11). P. 1288-1295. doi: 10.1007/s00259-005-1877-x.

47. Carlsson J., Wester K., De La Torre M. et al. EGFR-expression in primary urinary bladder cancer and corresponding metastases and the relation to HER2-expression. On the possibility to target these receptors with radionuclides. Radiol Oncol 2015. Vol. 49(1). P. 50—58. DOI: 0.2478/raon-2014-0015.

48. Chan C., Fonge H., Lam K., Reilly R.M. Effectiveness and normal tissue toxicity of Auger electron (AE) radioimmunotherapy (RIT) with [111In]In-Bn-DTPA-nimotuzumab in mice with triple-negative or trastuzumab-resistant human breast cancer xenografts that overexpress EGFR. Nucl Med Biol. 2020. P. 37-44. doi: 10.1016/j.nucmedbio.2019.10.001.

49. Chaux A., Cohen J.S., Schultz L. et al. High epidermal growth factor receptor immunohistochemical expression in urothelial carcinoma of the bladder is not associated with EGFR mutations in exons 19 and 21: a study using formalin-fixed, paraffin-embedded archival tissues. Hum. Pathol. 2012. Vol. 43(10). P. 1590-1595. DOI: 10.1016/j.humpath.2011.11.016.

50. Chen L., Wang L., Yan J., Ma C., Lu J., Chen G., Chen S., Su F., Wang W., Su X.131I-labeled monoclonal antibody targeting neuropilin receptor type-2 for tumor SPECT imaging. Int J Oncol. 2017. Vol. 50(2). P. 649-659. doi: 10.3892/ijo.2016.3808.

51. Chen P., Cameron R., Wang J., Vallis K.A., Reilly R.M. Antitumor effects and normal tissue toxicity of 111In-labeled epidermal growth factor administered to athymic mice bearing epidermal growth factor receptor-positive human breast cancer xenografts. J Nucl Med. 2003. Vol. 44(9). P. 1469-1478.

52. Chen P., Wang J., Hope K., Jin L., Dick J., Cameron R., Brandwein J., Minden M., Reilly R. M. Nuclear localizing sequences promote nuclear translocation and enhance the radiotoxicity of the Anti-CD33 monoclonal antibody HuM195 labeled with 111In in human myeloid leukemia cells. J. Nucl. Med. 2006. Vol. 47. P.827-836.

53. Chen Z., Gao H., Li M., Fang S., Li G., Guo L. Targeted radionuclide therapy for lung cancer with iodine-131-labeled peptide in a nude-mouse model. Anticancer Drugs. 2017. Vol. 28(5). P. 480-488. doi: 10.1097/CAD.0000000000000481.

54. Choi J., Beaino W., Fecek R.J., Fabian K.P.L., Laymon C.M., Kurland B.F., Storkus W.J., Anderson C.J. Combined VLA-4-targeted radionuclide therapy and immunotherapy in a mouse model of melanoma. J Nucl Med. 2018. Vol. 59(12). P. 18431849. doi: 10.2967/jnumed.118.209510.

55. Chopra A. 111In conjugated to benzyl-diethylenetriaminepentaacetic acid-human epidermal growth factor. In: Molecular Imaging and Contrast Agent Database (MICAD) [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 20042013, 2009. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK23715/. (последнее обращение 12.08.2020).

56. Chopra A. 111In-Diethylenetriamine pentaacetic acid-human epidermal growth factor. In: Molecular Imaging and Contrast Agent Database (MICAD) [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2004-2013. 2007 URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22998/. (последнее обращение 12.08.2020).

57. Choy C.J., Ling X., Geruntho J.J., Beyer S.K., Latoche J.D., Langton-Webster B., Anderson C.J., Berkman C.E. (177)Lu-labeled phosphoramidate-based PSMA inhibitors: the effect of an albumin binder on biodistribution and therapeutic efficacy in prostate tumor-bearing mice. Theranostics. 2017. Vol. 7(7). P. 1928-1939. doi:10.7150/thno.18719.

58. ClinicalTrials.gov Database. National Library of Medicine. URL: https://clinicaltrials.gov (дата обращения 07.10.2019).

59. Cornelissen B., Waller A., Able S., Vallis K.A. Molecular radiotherapy using cleavable radioimmunoconjugates that target EGFR and yH2AX. Molecular Cancer Therapeutics. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0369. 2013.

60. Cornelissen B., Darbar S., Hernandez R., Kersemans V., Tullis I., Barber P.R., Smart S., Vojnovic B., Reilly R., Vallis K.A. ErbB-2 blockade and prenyltransferase inhibition alter epidermal growth factor and epidermal growth factor receptor trafficking and enhance (111)In-DTPA-hEGF Auger electron radiation therapy. J Nucl Med. 2011. Vol. 52(5). P. 776-783. doi: 10.2967/jnumed.110.084392.

61. Cornelissen B., Vallis K.A. Targeting the nucleus: an overview of Auger-electron radionuclide therapy. Curr Drug Discov Technol. 2010. Vol. 7(4). P. 263-279. doi: 10.2174/157016310793360657.

62. Cornelissen B.B., Darbar S., Kersemans V., Allen D., Falzone N., Barbeau J., Smart S., Vallis K.A. Amplification of DNA damage by a yH2AX-targeted radiopharmaceutical. Nucl Med Biol. 2012. Vol. 39(8). P. 1142-1151. doi: 10.1016/j.nucmedbio.2012.06.001.

63. Costantini D.L, Chan C., Cai Z., Vallis K.A., Reilly R.M. (111)In-labeled trastuzumab (Herceptin) modified with nuclear localization sequences (NLS): an Auger electron-emitting radiotherapeutic agent for HER2/neu-amplified breast cancer. J Nucl Med. 2007. Vol. 48(8). P. 1357-1368. doi: 10.2967/jnumed.106.037937.

64. Dahmen V., Schmitz S., Kriehuber R. Induction of the chromosomal translocation t(14;18) by targeting the BCL-2 locus with specific binding I-125-labeled triplex-forming oligonucleotides. Mutat Res. 2017. Vol. 823. P. 58-64. doi: 10.1016/j.mrgentox.2017.09.002.

65. Dash A., Chakraborty S., Pillai MRA, Jr F F R K. Peptide receptor radionuclide therapy: an overview. Cancer Biother Radiopharm. 2015. Vol. 30(2). P. 47-71. doi: 10.1089/cbr.2014.1741.

66. Dash A, Knapp F F R, Pillai M R A. Targeted radionuclide therapy--an overview. Curr Radiopharm. 2013. Vol. 6(3). P. 152-180. doi: 10.2174/18744710113066660023.

67. D'Huyvetter M., Vos J.D., Xavier C., Pruszynski M., Sterckx Y.G. J., Massa S., Raes G., Caveliers V., Zalutsky M.R., Lahoutte T., Devoogdt N. 131I-labeled Anti-HER2 camelid sdAb as a theranostic tool in cancer treatment. Clin Cancer Res. 2017. Vol. 23(21). P. 6616-6628. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0310.

68. Dillman L.T., Von der Lage. Radionuclide decay schemes and nuclear parameters for use in radiation-dose estimation. MIRD Pamphlet no. 10. NY, MIRD. 1975. P.117.

69. Eberle A.N., Rout B., Qi M.B., Bigliardi P.L. Synthetic peptide drugs for targeting skin cancer: malignant melanoma and melanotic lesions. Curr Med Chem. 2017. Vol. 24(17). P. 1797-1826. doi: 10.2174/0929867324666170605105942.

70. Ehlerding E.B., Lacognata S., Jiang D., Ferreira C.A., Goel S., Hernandez R., Jeffery J.J., Theuer C.P., Cai W. Targeting angiogenesis for radioimmunotherapy with a(177)Lu-labeled antibody. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018. Vol. 45(1). P. 123-131.doi: 10.1007/s00259-017-3793-2.

71. Einama T., Ueda S., Tsuda H., Ogasawara K., Hatsuse K., Matsubara O., Todo S., Yamamoto J. Membranous and cytoplasmic expression of epidermal growth factor receptor in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma. Exp Ther Med. 2012. P. 931936. DOI: 10.3892/etm.2012.518.

72. England C.G., Jiang D., Hernandez R., Sun H., Valdovinos H.F., Ehlerding E.B., Engle J.W., Yang Y., Huang P., Cai W. ImmunoPET imaging of CD146 in murine models of intrapulmonary metastasis of non-small cell lung cancer. Mol Pharm. 2017. Vol. 14(10). P. 3239-3247. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b00216.

73. Escudero-Castellanos A., Ocampo-García B., Ferro-Flores G., Santos-Cuevas C., Morales-Ávila E., Luna-Gutiérrez M., Isaac-Olivé K. Synthesis and preclinical evaluation of the 177Lu-DOTA-PSMA(inhibitor)-Lys3-bombesin heterodimer designed as a radiotheranostic probe for prostate cancer. Nucl Med Commun. 2019. Vol. 40(3). P. 278-286. doi: 10.1097/MNM.0000000000000966.

74. Fasih A., Fonge H., Cai Z., Leyton J.V., Tikhomirov I., Done S.J., Reilly R.M. mIn-Bn-DTPA-nimotuzumab with/without modification with nuclear translocation sequence (NLS) peptides: an Auger electron-emitting radioimmunotherapeutic agent for EGFR-positive and trastuzumab (Herceptin)-resistant breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012. Vol. 135(1). P. 189-200. doi: 10.1007/s10549-012-2137-y.

75. Fischer T., Schomacker K., Schicha H. Diethylstilbestrol (DES) labeled with Auger emitters: potential radiopharmaceutical for therapy of estrogen receptor-positive

tumors and their metastases? Int J Radiat Biol. 2008. Vol. 84(12). P. 1112-1122. doi: 10.1080/09553000802499238.

76. Fondell A., Edwards K., Unga J., Kullberg E., Park J.W., Gedda L. In vitro evaluation and biodistribution of HER2-targeted liposomes loaded with an (125)I-labelled DNA-intercalator. J Drug Target. 2011. Vol. 19(9). P. 846-855. doi: 10.3109/1061186X.2011.589436.

77. Fonge H., Lee H., Reilly R.M., Allen C. Multifunctional block copolymer micelles for the delivery of 111In to EGFR-positive breast cancer cells for targeted Auger electron radiotherapy. Mol Pharm. 2010. Vol. 7(1). P. 177-186. doi: 10.1021/mp900201v.

78. Freireich E.J., Gehan E.A., Rall D.P., Schmidt L.H., Skipper H.E. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey, and man. Cancer Chemother Rep. 1966. Vol. 50(4). P. 219-244.

79. Freudenberg R., Runge R., Maucksch U., Berger V., Kotzerke J. On the dose calculation at the cellular level and its implications for the RBE of (99m)Tc and 123I. Med Phys. 2014. Vol. 41(6). doi: 10.1118/1.4876296.

80. Gao C., Leyton J.V., Schimmer A.D., Minden M., Reilly R.M. Auger electron-emitting (111)In-DTPA-NLS-CSL360 radioimmunoconjugates are cytotoxic to human acute myeloid leukemia (AML) cells displaying the CD123(+)/CD131(-) phenotype of leukemia stem cells. Appl Radiat Isot. 2015. Vol. 110. P. 1-7.

81. Gardette M., Viallard C., Paillas S., Guerquin-Kern J.L., Papon J., Moins N., Labarre P., Desbois N., Wong-Wah-Chung P., Palle S., Wu T.D., Pouget J.P., Miot-Noirault E., Chezal J.M., Degoul F. Evaluation of two (125)I-radiolabeled acridine derivatives for Auger-electron radionuclide therapy of melanoma. Invest New Drugs. 2014. Vol. 32(4). P. 587-597. doi: 10.1007/s10637-014-0086-5.

82. Gijs M., Aerts A., Impens N., Baatout S., Luxen A. Aptamers as radiopharmaceuticals for nuclear imaging and therapy. Nucl Med Biol. 2016. Vol. 43(4). P. 253-271. doi: 10.1016/j.nucmedbio.2015.09.005.

83. Gill M.R., Menon J.U., Jarman P.J., Owen J., Skaripa-Koukelli I., Able S., Thomas J.A., Carlisle R., Vallis K.A. (111)In-labelled polymeric nanoparticles incorporating aruthenium-based radiosensitizer for EGFR-targeted combination therapy

inoesophageal cancer cells. Nanoscale. 2018. Vol. 10(22). P. 10596-10608. doi: 10.1039/c7nr09606b.

84. Gilyazova D.G., Rosenkranz A.A., Gulak P.V., Lunin V.G., Sergienko O.V., Khramtsov Y.V., Timofeyev K.N., Grin M.A., Mironov A.F., Rubin A.B., Georgiev G.P., Sobolev A.S. Targeting cancer cells by novel engineered modular transporters. Cancer Res. 2006. Vol. 66. P. 10534-10540. doi: 10.1158/0008-5472. CAN-06-2393.

85. Ginj M., Hinni K., Tschumi S., Schulz S., Maecke H.R. Trifunctional somatostatin-based derivatives designed for targeted radiotherapy using auger electron emitters. J Nucl Med. 2005. Vol. 46(12). P. 2097-2103.

86. Giovacchini G., Nicolas G., Forrer F. Peptide receptor radionuclide therapy with somatostatin analogues in neuroendocrine tumors. Anticancer Agents Med Chem. 2012. Vol. 12(5). P. 526-42.

87. Goldsmith S. J. Targeted Radionuclide Therapy: A Historical and Personal Review. J Nucl Med. 2020. Vol. 50(1). P. 87-97. doi: 10.1053/j.semnuclmed.2019.07.006.

88. Gross D.S., Chowdhary S., Anandhakumar J., Kainth A.S. Chromatin. Curr Biol. 2015. Vol. 25(24). P. 1158-1163. doi: 10.1016/j.cub.2015.10.059.

89. Grudzinski J., Marsh I., Titz B., Jeffery J., Longino M., Kozak K., Lange K., Larrabee J., Weichmann A., Moser A., Bednarz B. CLR 125 auger electrons for the targeted radiotherapy of triple-negative breast cancer. Cancer Biother Radiopharm. 2018. Vol. 33(3). P. 87-95. doi: 10.1089/cbr.2017.2376.

90. Gudkov S.V., Shilyagina N.Y., Vodeneev V.A., Zvyagin A.V. Targeted radionuclide therapy of human tumors. Int J Mol Sci. 2016. Vol. 17(1). doi: 10.3390/ijms17010033.

91. Guryev E.L., Volodina N.O., Shilyagina N.Y., Gudkov S.V., Balalaeva I.V., Volovetskiy A.B., Lyubeshkin A.V., Sen' A.V., Ermilov S.A., Vodeneev V.A., Petrov R.V., Zvyagin A.V., Alferov Z.I., Deyev S.M. Radioactive ((90)Y) upconversion nanoparticles conjugatedwith recombinant targeted toxin for synergistic nanotheranostics of cancer. Proc Natl Acad Sci USA. 2018. Vol. 115(39). P. 9690-9695. doi: 10.1073/pnas.1809258115.

92. Hagemann U.B., Mihaylova D., Uran S.R., Borrebaek J., Grant D., Bjerke R.M., Karlsson J., Cuthbertson A.S. Targeted alpha therapy using a novel CD70 targeted thorium-227 conjugate in in vitro and in vivo models of renal cell carcinoma. Oncotarget. 2017. Vol. 8(34). P. 56311-56326. doi: 10.18632/oncotarget.16910.

93. Han G., Kortylewicz Z.P., Enke T., Baranowska-Kortylewicz J. Co-targeting androgen receptor and DNA for imaging and molecular radiotherapy of prostate cancer: in vitro studies. Prostate. 2014. Vol. 74(16). P. 1634-1646. doi: 10.1002/pros.22880.

94. Havaleshko D.M., Smith S.C., Cho H., Cheon S., Owens C.R., Lee J.K., Liotta L.A., Espina V., Wulfkuhle J.D., Petricoin E.F., Theodorescu D. Comparison of global versus epidermal growth factor receptor pathway profiling for prediction of lapatinib sensitivity in bladder cancer. Neoplasia. 2009. Vol. 11(11). P. 1185-1193. doi: 10.1593/neo.09898.

95. Hedhli J., Czerwinski A., Schuelke M., Ploska A., P Sowinski P., Hood L.La, Mamer S.B., Cole J.A., Czaplewska P., Banach M., Dobrucki I.T., Kalinowski L., Imoukhuede P., Dobrucki L.W. Synthesis, Chemical haracterization and multiscale biological evaluation of a Dimeric-cRGD peptide for targeted imaging of a V ß 3 integrin activity. Scientific Reports. 2017. D0I:10.1038/s41598-017-03224-8.

96. Hekman MCH, Boerman O.C., Bos D.L., Massuger LFAG, Weil S., Grasso L., Rybinski K.A., Oosterwijk E., Mulders PFA, Rijpkema M. Improved intraoperative detection of ovarian cancer by folate receptor alpha targeted dual-modality imaging. Mol Pharm. 2017. Vol. 14(10). P. 3457-3463. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b00464.

97. Hernandez R., Walker K.L., Grudzinski J.J., Aluicio-Sarduy E., Patel R., Zahm C.D., Pinchuk A.N., Massey C.F., Bitton A.N., Brown R.J., Sondel P.M., Morris Z.S., Engle J.W., Capitini C.M., Weichert J.P. (90)Y-NM600 targeted radionuclide therapy induces immunologic memory in syngeneic models of T-cell Non-Hodgkin's Lymphoma. Commun Biol. 2019. doi: 10.1038/s42003-019-0327-4.

98. Heskamp S., Hernandez R., Molkenboer-Kuenen JDM, Essler M., Bruchertseifer F., Morgenstern A., Steenbergen E.J., Cai W., Seidl C., McBride W.J., Goldenberg D.M., Boerman O.C. a- versus ß-emitting radionuclides for pretargeted

radioimmunotherapy of carcinoembryonic antigen-expressing human colon cancer xenografts. J Nucl Med. 2017. Vol. 58(6). P. 926-933. doi: 10.2967/jnumed.116.187021.

99. Hirmas N., Jadaan R., Al-Ibraheem A. Peptide receptor radionuclide therapy and the treatment of gastroentero-pancreatic neuroendocrine tumors: current findings and future perspectives. Nucl Med Mol Imaging. 2018. Vol. 52(3). P. 190-199. doi: 10.1007/s13139-018-0517-x.

100. Hoang B., Reilly R.M., Allen C. Block copolymer micelles target Auger electron radiotherapy to the nucleus of HER2-positive breast cancer cells. Biomacromolecules. 2012. Vol. 13(2). P. 455-465. doi: 10.1021/bm201479t.

101. Hoeben B.A., Molkenboer-Kuenen J.D., Oyen W.J., Peeters W.J., Kaanders J.H., Bussink J., Boerman O.C. Radiolabeled cetuximab: dose optimization for epidermal growth factor receptor imaging in a head-and-neck squamous cell carcinoma model. Int J Cancer. 2011. Vol. 129(4). P. 870-878. doi: 10.1002/ijc.25727.

102. Hornick C.A., Anthony C.T., Hughey S., Gebhardt B.M., Espenan G.D., Woltering E.A. Progressive nuclear translocation of somatostatin analogs. Journal of Nuclear Medicine. 2000. Vol. 41(7). P. 1256-1263.

103. Howell R.W. Radiation spectra for Auger-electron emitting radionuclides: report No. 2 of AAPM Nuclear Medicine Task Group No. 6. Medical Physics. 1992. Vol. 19(6). P. 1371-1384.

104. Hu M., Chen P., Wang J., Scollard D.A., Vallis K.A., Reilly R.M. 123I-labeled HIV-1 tat peptide radioimmunoconjugates are imported into the nucleus of human breast cancer cells and functionally interact in vitro and in vivo with the cyclin-dependent kinase inhibitor, p21(WAF-1/Cip-1). Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007. Vol. 34(3). P. 368377. doi: 10.1007/s00259-006-0189-0.

105. Humm J.L., Howell R.W., Rao D.V. Dosimetry of Auger-electron-emitting radionuclides: Report No3 of AAPM Nuclear Medicine Task Group No6. Med. Phys. Vol. 21(12). 1994. P.1901-1915.

106. ICRP, 1975. Report of the Task Group on Reference Man. ICRP Publication 23. Pergamon Press, Oxford. 480 pp. [Электронный ресурс] URL:

https://www.icrp.org/publication.asp?id=ICRP%20Publication%2023 (дата последнего обращения 12.02.2021)

107. Imstepf S., Pierroz V., Raposinho P., Bauwens M., Felber M., Fox T., Shapiro A.B., Freudenberg R., Fernandes C., Gama S., Gasser G., Motthagy F., Santos I.R., Alberto R. Nuclear targeting with an Auger Electron Emitter potentiates the action of a widely used antineoplastic drug. Bioconjug Chem. 2015. Vol. 26(12). P. 2397-2407. doi: 10.1021/acs.bioconjchem.5b00466.

108. Jackson M.R., Bavelaar B.M., Waghorn P.A., Gill M.R., El-Sagheer A.H., Brown T., Tarsounas M., Vallis K.A. Radiolabeled oligonucleotides targeting the RNA subunit of telomerase inhibit telomerase and induce DNA damage in telomerase-positive cancer cells. Cancer Res. 2019. Vol. 79(18). P. 4627-4637. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3594.

109. Jannetti S.A., Carlucci G., Carney B., Kossatz S., Shenker L., Carter L.M., SalinasB., Brand C., Sadique A., Donabedian P.L., Cunanan K.M., Gönen M., Ponomarev V., Zeglis B.M., Souweidane M.M., Lewis J.S., Weber W.A., Humm J.L., Reiner T. PARP-1-targeted radiotherapy in mouse models of glioblastoma. J Nucl Med. 2018. Vol. 59(8). P. 1225-1233. doi: 10.2967/jnumed.117.205054.

110. Janson E.T., Westlin J.E., Ohrvall U., Oberg K., Lukinius A. Nuclear localization of 111In after intravenous injection of [111In-DTPA-D-Phe1]-octreotide in patients with neuroendocrine tumors. J Nucl Med. 2000. Vol. 41(9). P. 1514-1518.

111. Jin Z.H., Furukawa T., Ohya T., Degardin M., Sugyo A., Tsuji A.B., Fujibayashi Y., Zhang M.-R., Higashi T., Boturyn D., Dumy P., Saga T. 67Cu-Radiolabeling of a multimeric RGD peptide for aVß3 integrin-targeted radionuclide therapy: stability, therapeutic efficacy, and safety studies in mice. Nuclear Medicine Communications. 2017. Vol. 38(4). P. 347-355 D0I:10.1097/mnm.0000000000000646.

112. Jouberton E., Perrot Y., Dirat B., Billoux T., Auzeloux P., Cachin F., Chezal J.M., Filaire M., Labarre P., Miot-Noirault E., Millardet C., Valla C., Vidal A., Degoul F., Maigne L. Radiation dosimetry of [(131) I]ICF01012 in rabbits: Application totargeted radionuclide therapy for human melanoma treatment. Med Phys. 2018. Vol. 45(11). P. 5251-5262. doi: 10.1002/mp.13165.

113. Kallio J.P., Hirvikoski P., Helin H., Kellokumpu-Lehtinen P., Luukkaala T., Tammela T.L.J., Martikainen P.M. Membranous location of EGFR immunostaining is associated with good prognosis in renal cell carcinoma. Br J Cancer. 2003. Vol. 89. P. 1266-1269. DOI: 10.1038/sj.bjc.6601241.

114. Kamat A.M., Hahn N.M., Efstathiou J.A., Lerner S.P., Malmström P.U., Choi W., Guo C.C., Lotan Y., Kassouf W. Bladder cancer. Lancet. 2016. Vol. 388(10061). P. 2796-2810. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30512-8.

115. Kameswaran M., Gota V., Ambade R., Gupta S., Dash A. Preparation and preclinical evaluation of (131) I-trastuzumab for breast cancer. J Labelled Comp Radiopharm. 2017. Vol. 60(1). P. 12-19. doi: 10.1002/jlcr.3465.

116. Kankaya D., Kiremitci S., Tulunay O., Baltaci S. Prognostic impact of epidermal growth factor receptor on clear cell renal cell carcinoma: Does it change with different expression patterns? Indian Journal of Pathology and Microbiology. 2016. Vol. 59. P. 35-40. DOI: 10.4103/0377-4929.178219.

117. Karyagina T.S., Ulasov A.V., Slastnikova T.A., Rosenkranz A.A., Lupanova T.N., Khramtsov Y.V., Georgiev G.P., Sobolev A.S. Targeted delivery of 111In into the nuclei of EGFR overexpressing cells via modular nanotransporters with Anti-EGFR affibody. Front Pharmacol. 2020. doi: 10.3389/fphar.2020.00176.

118. Kassis A.I. Therapeutic radionuclides: biophysical and radiobiologic principles. Semin Nucl Med. 2008. Vol. 38(5). P. 358-366. doi: 10.1053/j.semnuclmed.2008.05.002.

119. Kassis A.I. The amazing world of Auger electrons. International Journal of Radiation Biology. 2004. Vol. 80. P. 789-803.

120. Kasten B.B., Arend R.C., Katre A.A., Kim H., Fan J., Ferrone S., Zinn K.R., Buchsbaum D.J. B7-H3-targeted (212)Pb radioimmunotherapy of ovarian cancer in preclinicalmodels. Nucl Med Biol. 2017. Vol. 47. P. 23-30. doi: 10.1016/j.nucmedbio.2017.01.003.

121. Kasten B.B., Gangrade A., Kim H., Fan J., Ferrone S., Ferrone C.R., Zinn K.R., Buchsbaum D.J. (212)Pb-labeled B7-H3-targeting antibody for pancreatic cancer therapy in mouse models. Nucl Med Biol. 2018. Vol. 58. P. 67-73. doi:10.1016/j.nucmedbio.2017.12.004.

122. Keefe D.M.K., Bateman E.H. Potential successes and challenges of targeted cancer therapies. J Natl Cancer. 2019. Vol.53. doi: 10.1093/jncimonographs/lgz008.

123. Kelly J.M., Amor-Coarasa A., Ponnala S., Nikolopoulou A., Williams C.Jr, DiMagno S.G., Babich J. Albumin-Binding PSMA ligands: implications for expanding the therapeutic window. J Nucl Med. 2018. doi:10.2967/jnumed.118.221150.

124. Kersemans V., Kersemans K., Cornelissen B. Cell penetrating peptides for in vivo molecular imaging applications. Curr. Pharm. Design. 2008. Vol. 14. P. 2415-2447.

125. Khalid U., Vi C., Henri J., Macdonald J., Eu P., Mandarano G., Shigdar S. Radiolabelled aptamers for theranostic treatment of cancer. Pharmaceuticals (Basel). 2018. Vol. 12(1). doi: 10.3390/ph12010002.

126. Khramtsov Y.V., Vlasova A.D., Vlasov A.V., Rosenkranz A.A., Ulasov A.V., Ryzhykau Y.L., Kuklin A.I., Orekhov A.S., Eydlin I.B., Georgiev G.P., Gordeliy V.I., Sobolev A.S. Low-resolution structures of modular nanotransporters shed light on their functional activity. Acta Crystallogr D Struct Biol. 2020. Vol. 76(12). P. 1270-1279. doi: 10.1107/S2059798320013765. Epub 2020 Nov 24.

127. Kim E.J., Kim B.S., Choi D.B., Chi S.G., Choi T.H. Enhanced tumor retention of radioiodinated anti-epidermal growth factor receptor antibody using novel bifunctional iodination linker for radioimmunotherapy. Oncol Rep. 2016. Vol. 35(6). P. 3159-3168. doi: 10.3892/or.2016.4706.

128. Kim H.-C. Radioembolization for the treatment of hepatocellular carcinoma. Clin Mol Hepatol. 2017. Vol. 23(2). P. 109-114. doi: 10.3350/cmh.2017.0004.

129. Kim Y.J., Kim Y.I. Therapeutic responses and survival effects of 177Lu-PSMA-617 radioligand therapy in metastatic castrate-resistant prostate cancer: A meta-analysis. Clin Nucl Med. 2018. Vol. 43(10). P. 728-734. doi: 10.1097/RLU.0000000000002210.

130. Kintzing J.R., Filsinger Interrante MV, Cochran J.R. Emerging strategies for developing next-generation protein therapeutics for cancer treatment. Trends Pharmacol Sci. 2016. Vol. 37(12). P. 993-1008. doi: 10.1016/j.tips.2016.10.005.

131. Knapp F.F., Dash A. Radiopharmaceuticals for Therapy. Springer India. 2016.

132. Körner M., Christ E., Wild D., Reubi J.C. Glucagon-like peptide-1 receptor overexpression in cancer and its impact on clinical applications. Front Endocrinol (Lausanne). 2012. doi: 10.3389/fendo.2012.00158.

133. Kortylewicz Z.P., Kimura Y., Inoue K., Mack E., Baranowska-Kortylewicz J. Radiolabeled cyclosaligenyl monophosphates of 5-iodo-2'-deoxyuridine, 5-iodo-3'-fluoro-2',3'-dideoxyuridine, and 3'-fluorothymidine for molecular radiotherapy of cancer: synthesis and biological evaluation. J Med Chem. 2012. Vol. 55(6). P. 2649-2671. doi: 10.1021/jm201482p.

134. Kotzerke J., Punzet R., Runge R., Ferl S., Oehme L., Wunderlich G., Freudenberg R. 99mTc-labeled HYNIC-DAPI causes plasmid DNA damage with high efficiency. PLoS One. 2014. Vol. 9(8). doi: 10.1371/journal.pone.0104653.

135. Koumarianou E., Slastnikova T.A., Pruszynski M., Rosenkranz A.A., Vaidyanathan G., Sobolev A.S., Zalutsky M.R. (2014). Radiolabeling and in vitro evaluation of (67)Ga-NOTA-modular nanotransporter-a potential Auger electron emitting EGFR-targeted radiotherapeutic. Nucl. Med. Biol. 2014. Vol. 41. P. 441-449. doi: 10.1016/j.nucmedbio.2014.03.026.

136. Krenning E.P., M D.J., Kooij P.P., Breeman W.A., Bakker W.H., De Herder W.W., Van Eijck C.H., Kwekkeboom D.J., Jamar F., Pauwels S., Valkema R. Radiolabelled somatostatin analogue (s) for peptide receptor scintigraphy and radionuclide therapy. Ann Oncol. 1999. Vol. 10(2).

137. Krolicki L., Bruchertseifer F., Kunikowska J., Koziara H., Krolicki B., Jakucinski M., Pawlak D., Apostolidis C., Mirzadeh S., Rola R., Merlo A., Morgenstern A. Safety and efficacy of targeted alpha therapy with 213Bi-DOTA-substance P in recurrent glioblastoma. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2019. Vol. 46(3). P. 614-622. DOI: 10.1007/s00259-018-4225-7.

138. Ku A., Facca V.J., Cai Z., Reilly R.M. Auger electrons for cancer therapy - a review. EJNMMI Radiopharm Chem. 2019. Vol. 4(27). doi:10.1186/s41181-019-0075-2.

139. Kue C.S., Kamkaew A., Burgess K., Kiew L.V., Chung L.Y., Lee H.B. Small molecules for active targeting in cancer. Medicinal research reviews. First published. 2016. https://doi.org/10.1002/med.21387,

140. Kulkarni H.R., Singh A., Langbein T., Schuchardt C., Mueller D., Zhang J., Lehmann C., Baum R.P. Theranostics of prostate cancer: from molecular imaging to precision molecular radiotherapy targeting the prostate specific membrane antigen. Br J Radiol. 2018. Vol. 91(1091). doi: 10.1259/bjr.20180308.

141. Kuo W.I., Cheng K.H., Chang Y.J., Wu T.T., Hsu W.C., Chen L.C., Chang C.H. Radiolabeling, characteristics and nanoSPECT/CT imaging of 188Re-cetuximab in NCI-H292 human lung cancer xenografts. Anticancer Res. 2019. Vol. 39(1). P. 183-190. doi:10.21873/anticanres.13096.

142. Larson S.M., Carrasquillo J.A., Cheung N.-K.V., Press O.W. Radioimmynotherapy of human tumours. Nat Rev Cancer. 2015. Vol. 15(6). P. 347-360. doi: 10.1038/nrc3925.

143. Larson S.M. Radiolabeled monoclonal anti-tumor antibodies in diagnosis and therapy. J Nucl Med. 1985. Vol. 26(5). P. 538-45.

144. Layfield L.J., Esebua M., Frazier S.R., Hammer R.D., Bivin W.W., Nguyen V., Ersoy I., Schmidt R.L. Accuracy and Reproducibility of Nuclear/Cytoplasmic Ratio Assessments in Urinary Cytology Specimens. Diagn Cytopathol. 2017. Vol. 45(2). P. 107112. doi: 10.1002/dc.23639.

145. Leyton J.V., Williams B., Gao C., Keating A., Minden M., Reilly R.M. MicroSPECT/CT imaging of primary human AML engrafted into the bone marrow and spleen of NOD/SCID mice using 111In-DTPA-NLS-CSL360 radioimmunoconjugates recognizing the CD123+/CD131- epitope expressed by leukemia stem cells. Leuk Res. 2014. Vol. 38(11). P. 1367-1373.

146. Li H.K., Morokoshi Y., Daino K., Furukawa T., Kamada T., Saga T., Hasegawa S. Transcriptomic signatures of Auger Electron radioimmunotherapy using nuclear targeting 111In-trastuzumab for potential combination therapies. Cancer Biother Radiopharm. 2015. Vol. 30(8). P. 349-358. doi: 10.1089/cbr.2015.1882.

147. Li H.K., Hasegawa S., Nakajima N.I., Morokoshi Y., Minegishi K., Nagatsu K. Targetedcancer cell ablation in mice by an a-particle-emitting astatine-211-labeledantibody against major histocompatibility complex class I chain-related protein

Aand B. Biochem Biophys Res Commun. 2018. Vol. 506(4). P. 1078-1084. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.10.157.

148. Li T., Ao ECI, Lambert B., Brans B., Vandenberghe S., Mok GSP. Quantitative imaging for targeted radionuclide therapy dosimetry - technical review. Theranostics. 2017. Vol. 7(18). P. 4551-4565. DOI: 10.7150/thno.19782.

149. Li Y., Zhang H.B. Nanoparticle-based drug delivery systems for enhanced tumor-targeting treatment. J Biomed Nanotechnol. 2019. Vol. 15(1). P. 1-27. doi: 10.1166/jbn.2019.2670.

150. Limouris G.S., Chatziioannou A., Kontogeorgakos D., Mourikis D., Lyra M., Dimitriou P., Stavraka A., Gouliamos A., Vlahos L. Selective hepatic arterial infusion of in-111-DTPA-Phe1-octreotide in neuroendocrine liver metastases. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008. Vol. 35(10). P. 1827-1837.

151. Liu N., Wan Q., Cheng Z., Chen Y. Radionuclide-labeled peptides for imaging and treatment of CXCR4- overexpressing malignant tumors. Curr Top Med Chem. 2019. Vol. 19(1). P. 17-32. doi: 10.2174/1568026619666190201094952.

152. Liu X., Dong C., Shi J., Ma T., Jin Z., Jia B., Liu Z., Shen L., Wang F. Radiolabeled novel mAb 4G1 for immunoSPECT imaging of EGFRvIII expression in preclinical glioblastoma xenografts. Oncotarget. 2017. Vol. 8(4). P. 6364-6375. doi: 10.18632/oncotarget.14088.

153. Lobachevsky P., Smith J., Denoyer D., Skene C., White J., Flynn B.L., Kerr D.J., Hicks R.J., Martin R.F. Tumour targeting of Auger emitters using DNA ligands conjugated to octreotate. Int J Radiat Biol. 2012. Vol. 88(12). P. 1009-1018. doi: 10.3109/09553002.2012.666375.

154. Ma W., Fu F., Zhu J., Huang R., Zhu Y., Liu Z., Wang J., Conti P.S., Shi X., Chen K. (64)Cu-Labeled multifunctional dendrimers for targeted tumor PET imaging.Nanoscale. 2018. Vol. 10(13). P. 6113-6124. doi: 10.1039/C7NR09269E.

155. Maina T., Nock B.A., Kulkarni H., Singh A., Baum R.P. Theranostic prospects of gastrin-releasing peptide receptor-radioantagonists in oncology. PET Clin. 2017. Vol. 12(3). P. 297-309. doi: 10.1016/j.cpet.2017.02.007.

156. Makvandi M., Dupis V., Engle J.W., Nortier F.M., Fassbender M.E., Simon S., Birnbaum E.R., Atcher R.W., John K.D., Rixe O., Norenberg J.P. Alpha-Emitters and targeted Alpha therapy in oncology: from basic science to clinical investigations. Target Oncol. 2018. Vol. 13(2). P. 189-203. doi: 10.1007/s11523-018-0550-9.

157. McIntire P.J., Snow J.T., Elsoukkary S.S., Soong L., Sweeney J., Robinson B.D., Siddiqui M.T. Digital image analysis supports a nuclear-to-cytoplasmic ratio cutoff value below 0.7 for positive for high-grade urothelial carcinoma and suspicious for highgrade urothelial carcinoma in urine cytology specimens. Cancer Cytopathol. 2019. Vol. 127(2). P. 120-124. doi: 10.1002/cncy.22061.

158. Mendelsohn J., Baselga J. The EGF receptor family as targets for cancer therapy. Medicine, Biology. 2000. DOI:10.1038/sj.onc.1204082Corpus ID: 27538900.

159. Mi Y., Shao Z., Vang J., Kaidar-Person O., Wang A.Z. Application of nanotechnology to cancer radiotherapy. Cancer Nanotechnol. 2016. Vol. 7(1). doi: 10.1186/s12645-016-0024-7.

160. Miao Z., Levi J., Cheng Z. Protein scaffold-based molecular probes for cancer molecular imaging. Amino Acids. 2011. Vol. 41(5). P. 1037-1047. doi: 10.1007/s00726-010-0503-9.

161. Mitran B., Güler R., Roche F.P., Lindström E., Selvaraju R.K., Fleetwood F., Rinne S.S., Claesson-Welsh L., Tolmachev V., Stähl S., Orlova A., Löfblom J. Radionuclideimaging of VEGFR2 in glioma vasculature using biparatopic affibody conjugate: proof-of-principle in a murine model. Theranostics. 2018. Vol. 8(16). P. 4462-4476.doi: 10.7150/thno.24395.

162. Moek K.L., Giesen D., Kok I.C., de Groot DJA, Jalving M., Fehrmann RSN, Marjolijn N Lub-de Hooge, Adrienne H Brouwers, Elisabeth G E de Vries. Theranostics using antibodies and antibody-related therapeutics. J Nucl Med. 2017. Vol. 58(2). P. 8390. doi: 10.2967/jnumed.116.186940.

163. Moore M.J., Sebastian J.A., Kolios M.C. Determination of cell nucleus-to-cytoplasmic ratio using imaging flow cytometry and a combined ultrasound and photoacoustic technique: a comparison study. J Biomed Opt. 2019. Vol. 24(10). P. 110. doi: 10.1117/1.JBO.24.10.106502.

164. Mooso B.A., Vinall R.L., Mudryj M., Yap S.A., deVere White R.W., Ghosh P.M. The role of EGFR family inhibitors in muscle invasive bladder cancer: A review of clinical data and molecular evidence. J Urol. 2015. Vol. 193(1). P. 19-29. doi: 10.1016/j.juro.2014.07.121.

165. Naraev B.G., Ramirez R.A., Kendi A.T., Halfdanarson T.R. Peptide receptor radionuclide therapy for patients with advanced lung carcinoids. Clin Lung Cancer. 2019. S1525-doi: 10.1016/j.cllc.2019.02.007.

166. Okarvi S.M., Aljammaz I. Preparation and in vitro and in vivo characterization of the tumor-specific antigen-derived peptide as a potential candidate for targeting human epidermal growth factor receptor 2-positive breast carcinomas. Anticancer Res. 2018. Vol. 38. P. 2823-2830.

167. Paillas S., Ladjohounlou R., Lozza C., Pichard A., Boudousq V., Jarlier M., Sevestre S., Le Blay M., Deshayes E., Sosabowski J., Chardes T., Navarro-Teulon I., Mairs R.J., Pouget J.P. Localized irradiation of cell membrane by Auger electrons is cytotoxic through oxidative stress-mediated nontargeted effects. Antioxid Redox Signal. 2016. Vol. 25(8). P. 467-484. doi: 10.1089/ars.2015.6309.

168. Panosa C., Fonge H., Ferrer-Batalle M., Menendez J.A., Massaguer A., Llorens R. De, Reilly R.M. A comparison of non-biologically active truncated EGF (EGFt) and full-length hEGF for delivery of Auger electron-emitting 111In to EGFR-positive breast cancer cells and tumor xenografts in athymic mice. Nuclear Medicine and Biology. 2015. Vol. 42(12). P. 931-938. https://doi.org/10.1016/j.nucmedbio.2015.08.003.

169. Parodi A., Corbo C., Cevenini A., Molinaro R., Palomba R., Pandolfi L., Agostini M., Salvatore F., Tasciotti E. Enabling cytoplasmic delivery and organelle targeting by surface modification of nanocarriers. Nanomedicine (Lond). 2015. Vol. 10(12). P. 1923-1940. doi: 10.2217/nnm.15.39.

170. Pattni B.S., Torchilin V.P. Targeted drug delivery systems: strategies and challenges. In: Devarajan P, Jain S, editors. Targeted drug delivery: concepts and design. Advances in delivery science and technology. Springer, Cham. 2015. P.1-38.

171. Peltek O.O., Muslimov A.R., Zyuzin M.V., Timin A.S. Current outlook on radionuclide delivery systems: from design consideration to translation into clinics. Journal of Nanobiotechnology. 2019. Vol. 90. https://doi.org/10.1186/s12951-019-0524-9.

172. Peng Y., Yang D., Lu W., Hu X., Hong H., Cai T. Positron emission tomography (PET)guided glioblastoma targeting by a fullerene-based nanoplatform with fast renal clearance. Acta Biomater. 2017. Vol. 61. P. 193-203. doi: 10.1016/j.actbio.2017.08.011.

173. Pereira E., do Quental L., Palma E., Oliveira M.C., Mendes F., Raposinho P., Correia I., Lavrado J., Di Maria S., Belchior A., Vaz P., Santos I., Paulo A. Evaluation of acridine orange derivatives as DNA-targeted radiopharmaceuticals for Auger therapy: influence of the radionuclide and distance to DNA. Sci Rep. 2017. Vol. 13(7). doi: 10.1038/srep42544.

174. Pouget J.P., Lozza C., Deshayes E., Boudousq V., Navarro-Teulon I. Introduction to radiobiology of targeted radionuclide therapy. Front Med (Lausanne). Published online. 2015. doi: 10.3389/fmed.2015.00012.

175. Pouget J.P., Santoro L., Raymond L., Chouin N., Bardies M., Bascoul-Mollevi C., Huguet H., Azria D., Kotzki P.O., Pelegrin M., Vives E., Pelegrin A. Cell membrane is a more sensitive target than cytoplasm to dense ionization produced by auger electrons. Radiat Res. 2008. Vol. 170(2). P. 192-200. doi: 10.1667/RR1359.1.

176. Pruszynski M., D'Huyvetter M., Bruchertseifer F., Morgenstern A., Lahoutte T. Evaluation of an Anti-HER2 nanobody labeled with (225)Ac for targeted a-particle therapy of cancer. Mol Pharm. 2018. Vol. 15(4). P.1457-1466. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b00985.

177. Qiao W., Zhao L., Wu S., Liu C., Guo L., Xing Y., Zhao J. SPECT imaging and radionuclide therapy of glioma using 131I labeled Buthus martensii Karsch chlorotoxin. Journal of Neuro-oncology. 2017. Vol. 133(2). P. 287-295 DOI:10.1007/s11060-017-2456-2.

178. Raghavan R, Howell RW, Zalutsky MR. A model for optimizing delivery of targeted radionuclide therapies into resection cavity margins for the treatment of primary

brain cancers. Biomed Phys Eng Express. 2017. Vol. 3(3). doi: 10.1088/2057-1976/aa6db9.

179. Ramage J., Naraev B.G., Halfdanarson T.R. Peptide receptor radionuclide therapy for patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors. Semin Oncol. 2018. Vol. 45(4). P. 236-248. doi: 10.1053/j.seminoncol.2018.08.004.

180. Rangger C., Klingler M., Balogh L., P0stényi Z., Polyak A., Pawlak D., Mikolajczak R., von Guggenberg E. 177Lu labeled cyclic minigastrin analogues with therapeutic activity in CCK2R expressing tumors: preclinical evaluation of a kit formulation. Mol Pharm. 2017. Vol. 14(9). P. 3045-3058. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b00241.

181. Razumienko E.J., Chen J.C., Cai Z., Chan C., Reilly R.M. Dual-Receptor-Targeted radioimmunotherapy of human breast cancer xenografts in athymic mice coexpressing HER2 and EGFR using 177Lu- or 111In-Labeled bispecific radioimmunoconjugates. J Nucl Med. 2016. Vol. 57(3). P. 444-452. doi: 10.2967/jnumed.115.162339.

182. Reilly R.M, Kiarash R., Cameron R.G., Porlier N., Sandhu J., Hill R.P., Vallis K., Hendler A., Gariépy J. 111In-labeled EGF is selectively radiotoxic to human breast cancer cells overexpressing EGFR. J Nucl Med. 2000. Vol. 41(3). P. 429-438.

183. Reilly R.M., Chen P., Wang J., Scollard D., Cameron R., Vallis K.A. Preclinical pharmacokinetic, biodistribution, toxicology, and dosimetry studies of 111In-DTPA-human epidermal growth factor: an Auger Electron-Emitting radiotherapeutic agent for epidermal growth factor receptor-positive breast cancer. J Nucl Med June. 2006. Vol. 47(6). P. 1023-1031.

184. Reissig F., Mamat C., Steinbach J., Pietzsch H.J, Freudenberg R., Navarro-Retamal C., Caballero J., Kotzerke J., Wunderlich G. Direct and Auger Electron-induced, single- and double-strand breaks on plasmid DNA caused by 99mTc-labeled pyrene derivatives and the effect of bonding distance. PLoS One. 2016. Vol. 11(9). doi: 10.1371/journal.pone.0161973.

185. Rinne S.S, Leitao C.D., Mitran B., Bass T.Z., Andersson K.G., Tolmachev V., Stähl S,Löfblom J., Orlova A. Optimization of HER3 expression imaging using

affibodymolecules: Influence of chelator for labeling with indium-111. Sci Rep. 2019. Vol. 9(1). P. 655. doi: 10.1038/s41598-018-36827-w.

186. Rios X., Compte M., Gómez-Vallejo V., Cossío U., Baz Z., Morcillo M.Á., Ramos-Cabrer P., Alvarez-Vallina L., Llop J. Immuno-PET Imaging and pharmacokinetics of anAnti-CEA scFv-based trimerbody and its monomeric counterpart in human gastriccarcinoma-bearing mice. Mol Pharm. 2019 Vol. 16(3). P. 1025-1035. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.8b01006.

187. Rosenblum D., Joshi N., Tao W., Karp J.M., Peer D. Progress and challenges towards targeted delivery of cancer therapeutics. Nat Commun. 2018. Vol. 9(1). P. 1410. doi: 10.1038/s41467-018-03705-y.

188. Rosenkranz A.A., Lunin V.G., Gulak P.V., Sergienko O.V., Shumiantseva M.A., Voronina O.L., Gilyazova D.G., John A.P., Kofner A.A., Mironov A.F., Jans D.A., Sobolev A.S. Recombinant modular transporters for cell-specific nuclear delivery of locally acting drugs enhance photosensitizer activity. FASEB J. 2003. Vol. 17. P. 11211123. doi: 10.1096/fj.02-0888fje.

189. Rosenkranz A.A., Vaidyanathan G., Pozzi O.R., Lunin V.G., Zalutsky M.R., Sobolev A.S. Engineered modular recombinant transporters: application of new platform for targeted radiotherapeutic agents to alpha-particle emitting 211 At. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008. Vol. 72(1). P. 193-200. doi: 10.1016/j.ijrobp.2008.05.055.

190. Rosenkranz A.A., Ulasov A.V., Slastnikova T.A., Khramtsov Y.V., Sobolev A.S. Use of intracellular transport processes for targeted drug delivery into a specified cellular compartment. Biochemistry (Moscow). 2014. Vol. 79. P. 928-946.

191. Rosenkranz A.A., Slastnikova T.A., Durymanov M.O., Sobolev A.S. Malignant melanoma and melanocortin 1 receptor. Biochemistry (Mosc). 2013. Vol. 78(11). P. 12281237. doi: 10.1134/S0006297913110035.

192. Rosenkranz A.A., Slastnikova T.A., Georgiev G.P.,Zalutsky M.R.,Sobolev A.S. Delivery systems exploiting natural cell transport processes of macromolecules for intracellular targeting of Auger electron emitters. Nucl Med Biol. 2020. P. 45-56. doi: 10.1016/j.nucmedbio.2019.11.005.

193. Rosenkranz A.A., Slastnikova T.A., Karmakova T.A., Vorontsova M.S., Morozova N.B., Petriev V.M., Abrosimov A.S., Khramtsov Y.V., Lupanova T.N., Ulasov A.V., Yakubovskaya R.I., Georgiev G.P., Sobolev A.S. Antitumor activity of Auger electron emitter 111In delivered by modular nanotransporter for treatment of bladder cancer with EGFR overexpression. Front Pharmacol. 2018. Vol. 9. doi: 10.3389/fphar.2018.01331.

194. Rosenkranz A.A., Slastnikova T.A., Durymanov M. O., Georgiev G.P., Sobolev A.S. Exploiting active nuclear import for efficient delivery of Auger electron emitters into the cell nucleus. Int J Radiat Biol. 2020. Vol. 14. P.1-11. doi: 10.1080/09553002.2020.1815889.

195. Rosestedt M., Andersson K.G., Mitran B., Rinne S.S., Tolmachev V., Löfblom J., Orlova A., Stähl S. Evaluation of a radiocobalt-labelled affibody molecule for imaging ofhuman epidermal growth factor receptor 3 expression. Int J Oncol. 2017. Vol. 51(6). P. 1765-1774. doi: 10.3892/ijo.2017.4152.

196. Sage E., Shikazono N. Radiation-induced clustered DNA lesions: Repair and mutagenesis. Free Radic Biol Med. 2017. Vol. 107. P.125-135. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.12.008.

197. Santoro L., Boutaleb S., Garambois V., Bascoul-Mollevi C., Boudousq V., Kotzki P.O., Pelegrin M., Navarro-Teulon I., Pelegrin A., Pouget J.P. Noninternalizing monoclonal antibodies are suitable candidates for 125I radioimmunotherapy of small-volume peritoneal carcinomatosis. J Nucl Med. 2009. Vol. 50(12). P. 2033-2041. doi: 10.2967/jnumed.109.066993.

198. Sattiraju A., Xiong X., Pandya D.N., Wadas T.J., Xuan A., Sun Y., Jung Y., Sai KKS, Dorsey J.F., Li K.C., Mintz A. Alpha particle enhanced blood brain/tumor BarrierPermeabilization in glioblastomas using integrin Alpha-v Beta-3-TargetedLiposomes. Mol Cancer Ther. 2017. Vol. 16(10). P. 2191-2200. doi:10.1158/1535-7163.MCT-16-0907.

199. Schwartz N., Verma A., Bivens C.B., Schwartz Z., Boyan B.D. Rapid steroid hormone actions via membrane receptors. Biochim Biophys Acta. 2016. Vol. 1863(9). P. 2289-2298. doi: 10.1016/j.bbamcr.2016.06.004.

200. Severi S., Grassi I., Nicolini S., Sansovini M., Bongiovanni A., Paganelli G. Peptide receptor radionuclide therapy in the management of gastrointestinal neuroendocrine tumors: efficacy, profile, safety, and quality of life. Onco Targets Ther. 2017. Vol. 10. P. 551-557. doi: 10.2147/OTT.S97584.

201. Shaghaghi Z., Hosseinimehr S.J. Synergistic effect of epidermal growth factor receptor inhibitors and ionization radiation in cancer treatment. Recent Patents on Anticancer Dru g Discovery. 2017. Vol. 12(4). P. 323-339. D0I:10.2174/1574892812666170829150057.

202. Shashni B., Ariyasu S., Takeda R., Suzuki T., Shiina S., Akimoto K., Maeda T., Aikawa N., Abe R., Osaki T., Itoh N., Aoki S. Size-based differentiation of cancer and normal cells by a particle size analyzer assisted by a cell-recognition PC Software. Biol Pharm Bull. 2018. Vol. 41(4). P. 487-503. doi: 10.1248/bpb.b17-00776.

203. Shen C.J., Minn I., Hobbs R.F., Chen Y., Josefsson A., Brummet M., Banerjee S.R., Brayton C.F., Mease R.C., Pomper M.G., Kiess A.P. Auger radiopharmaceutical therapy targeting prostate-specific membrane antigen in a micrometastatic model of prostate cancer. Theranostics. 2020. Vol. 10(7). P. 2888-2896. doi: 10.7150/thno.38882.

204. Shin M.C., Zhang J., Min K.A., Lee K, Byun Y., David A.E., He H., Yang V.C. Cell-penetrating peptides: achievements and challenges in application for cancer treatment. J Biomed Mater Res A. 2014. Vol. 102(2). P. 575-587. doi: 10.1002/jbm.a.34859.

205. Slastnikova T.A., Koumarianou E., Rosenkranz A.A., Vaidyanathan G., Lupanova T.N., Sobolev A.S., Zalutsky M.R. Modular nanotransporters: a versatile approach for enhancing nuclear delivery and cytotoxicity of Auger electron-emitting 125I. EJNMMI Res. 2012. Vol. 2(1). doi: 10.1186/2191-219X-2-59. 2012a.

206. Slastnikova T.A., Rosenkranz A.A, Gulak P.V., Schiffelers R.M., Lupanova T.N., Khramtsov Y.V., Zalutsky M.R., Sobolev A.S. Modular nanotransporters: a multipurpose in vivo working platform for targeted drug delivery. Int J Nanomedicine. 2012. Vol. 7. P. 467-482. doi:10.2147/IJN.S28249. 2012b.

207. Slastnikova T.A., Rosenkranz A.A., Zalutsky M.R., Sobolev A.S. Modular nanotransporters for targeted intracellular delivery of drugs: folate receptors as potential targets. Curr Pharm Des. 2015. Vol. 21(9). P. 1227-1238.

208. Slastnikova T.A., Rosenkranz, A.A., Khramtsov, Y.V., Karyagina T.S, Ovechko S.A., Sobolev A.S. (2017 a). Development and evaluation of a new modular nanotransporter for drug delivery into nuclei of pathological cells expressing folate receptors. Drug. Des. Devel. Ther. 2017. Vol. 11. P. 1315-1334. doi: 10.2147/DDDT.S127270.

209. Slastnikova T.A., Rosenkranz A.A., Morozova N.B., Vorontsova M.S., Petriev V.M., Lupanova T.N., Ulasov A.V., Zalutsky M.R., Yakubovskaya R.I., Sobolev A.S. (2017b). Preparation, cytotoxicity, and in vivo antitumor efficacy of (111)In-labeled modular nanotransporters. Int. J. Nanomed. Vol. 12. P. 395-410. doi: 10.2147/IJN.S125359.

210. Smith K.M., Di Antonio V., Bellucci L., Thomas D.R., Caporuscio F., Ciccarese F., Ghassabian H., Wagstaff K.M., Forwood J.K., Jans D.A., Palù G., Alvisi G. Contribution of the residue at position 4 within classical nuclear localization signals to modulating interaction with importins and nuclear targeting. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2018. Vol. 1865(8). P. 1114-1129. doi: 10.1016/j.bbamcr.2018.05.006.

211. Sobolev A.S. Modular nanotransporters for nuclear-targeted delivery of Auger electron emitters. Front Pharmacol. 2018. Vol. 9. DOI: 10.3389/fphar.2018.00952.

212. Sobolev A.S. The delivery of biologically active agents into the nuclei of target cells for the purposes of translational medicine. 2020. Vol. 12(4). P. 47-56. doi: 10.32607/actanaturae.11049.

213. Song X., Liang C., Feng L., Yang K., Liu Z. Iodine-131-labeled, transferrin-capped polypyrrole nanoparticles for tumor-targeted synergistic photothermal-radioisotope therapy. Biomater Sci. 2017. Vol. 5(9). P. 1828-1835. doi:10.1039/c7bm00409e.

214. Soudy R., Byeon N., Raghuwanshi Y., Ahmed S., Lavasanifar A., Kaur K. Engineered peptides for applications in cancer-targeted drug delivery and tumor detection. Mini Rev Med Chem. 2017. Vol. 17(18). P. 1696-1712. doi: 10.2174/1389557516666160219121836.

215. Stéen EJL, Edem P.E., N0rregaard K., J0rgensen J.T., Shalgunov V., Kjaer A., Herth M.M. Pretargeting in nuclear imaging and radionuclide therapy: Improving efficacy of theranostics and nanomedicines. Biomaterials. 2018. Vol. 179. P. 209-245. doi: 10.1016/j.biomaterials.2018.06.021.

216. Sugyo A., Tsuji A.B., Sudo H., Nomura F., Satoh H., Koizumi M., Kurosawa G., Kurosawa Y., Saga T. Uptake of 111In-labeled fully human monoclonal antibodyTSP-A18 reflects transferrin receptor expression in normal organs and tissues of mice. Oncol Rep. 2017. Vol. 37(3). P. 1529-1536. doi: 10.3892/or.2017.5412.

217. Sundberg A.L., Almqvist Y., Orlova A., Blomquist E., Jensen H.J., Gedda L., Tolmachev V.,Carlsson J. Combined effect of gefitinib ('Iressa', ZD1839) and targeted radiotherapy with 211At EGF. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003. Vol. 30(10). P. 13481356.

218. Swenson S., Minea R.O., Tuan C.D., Thein T.Z., Chen T.C., Markland F.S. A novel venom-derived peptide for brachytherapy of glioblastoma: preclinical studies in mice. Molecules. 2018. Vol. 23(11). doi: 10.3390/molecules23112918.

219. Terry S.Y.A., Vallis K.A. Relationship between chromatin structure and sensitivity to molecularly targeted Auger electron radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012. Vol. 83(4). P. 1298-1305. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.09.051.

220. Tolmachev V., Orlova A., Wei Q., Bruskin A., Carlsson J., Gedda L. Comparative biodistribution of potential anti-glioblastoma conjugates [111In]DTPA-hEGF and [111In]Bz-DTPA-hEGF in normal mice. Cancer Biother Radiopharm. 2004. Vol. 19(4). P. 491-501. doi: 10.1089/cbr.2004.19.491.

221. Tomas A., Futter C.E., Eden E.R. EGF receptor trafficking: consequences for signaling and cancer. Trends Cell Biol. 2014. Vol. 24 (1). P. 26—34. DOI: 10.1016/j.tcb.2013.11.002.

222. Ueda S., Ogata S., Tsuda H., Kawarabayashi N., Kimura M., Sugiura Y., Tamai S., Matsubara O., Hatsuse K., Mochizuki H. The correlation between cytoplasmic overexpression of epidermal growth factor receptor and tumor aggressiveness: poor prognosis in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma. Pancreas. 2004. Vol. 29. PMID: 15211117.

223. Umbricht C.A., Benesova M., Schibli R., Müller C. Preclinical development of novel PSMA-targeting radioligands: modulation of albumin-binding properties to improve prostate cancer therapy. Mol Pharm. 2018. Vol. 15(6). P. 2297-2306. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.8b00152.

224. Vallis K.A., Reilly R.M., Scollard D., Merante P., Brade A., Velauthapillai S., Caldwell C., Chan I., Freeman M., Lockwood G., Miller N.A., Cornelissen B., Petronis J., Sabate K. Phase I trial to evaluate the tumor and normal tissue uptake, radiation dosimetry and safety of (111)In-DTPA-human epidermal growth factor in patients with metastatic EGFR-positive breast cancer. Am J Nucl Med Mol Imaging. 2014. Vol. 4(2). P. 181-192.

225. van Dijk L.K., Hoeben B.A., Stegeman H., Kaanders J.H., Franssen G.M., Boerman O.C., Bussink J. 111In-cetuximab-F(ab')2 SPECT imaging for quantification of accessible epidermal growth factor receptors (EGFR) in HNSCC xenografts. Radiother Oncol. 2013. Vol. 108(3). P. 484-488. doi: 10.1016/j.radonc.2013.06.034.

226. van Kessel K.E., Zuiverloon T.C., Alberts A.R., Boormans J.L., Zwarthoff E.C. Targeted therapies in bladder cancer: an overview of in vivo research. Nat Rev Urol. Vol. 12(12). P. 681-694. doi: 10.1038/nrurol.2015.231.

227. Vats K., Satpati A.K., Sharma R., Sarma H.D., Satpati D., Dash A. (177)Lu-labeled cyclic Asn-Gly-Arg peptide tagged carbon nanospheres as tumor targeting radio-nanoprobes. J Pharm Biomed Anal. 2018. Vol. 152. P. 173-178. doi: 10.1016/j.jpba.2018.01.052.

228. Velikyan I., Haack T., Bossart M., Evers A., Laitinen I., Larsen P., Plettenburg O., Johansson L., Pierrou S., Wagner M., Eriksson O. First-in-class positron emission tomography tracer for the glucagon receptor. EJNMMI Res. 2019. Vol. 9(1). doi: 10.1186/s13550-019-0482-0.

229. Verhoeven M., Seimbille Y., Dalm S.U. Therapeutic applications of pretargeting. Pharmaceutics. 2019. Vol. 11(9). doi: 10.3390/pharmaceutics11090434.

230. Violet J.A., Farrugia G., Skene C., White J., Lobachevsky P., Martin R. Triple targeting of Auger emitters using octreotate conjugated to a DNA-binding ligand and a nuclear localizing signal. Int J Radiat Biol. 2016. Vol. 92(11). P. 707-715.

231. Vorobyeva A., Bragina O., Altai M., Mitran B., Orlova A., Shulga A., Proshkina G., Chernov V., Tolmachev V., Deyev S. Comparative evaluation of radioiodine and technetium-labeled DARPin 9_29 for radionuclide molecular imaging of HER2 expression in malignant tumors. Contrast Media Mol Imaging. 2018. doi: 10.1155/2018/6930425.

232. Vultos F., Fernandes C., Mendes F., Marques F., Correia J.D.G., Santos I., Gano L. A multifunctional radiotheranostic agent for dual targeting of breast cancer cells. ChemMedChem. 2017. Vol. 12(14). P. 1103-1107. doi: 10.1002/cmdc.201700287.

233. Wagstaff K.M., Jans D.A. Importins and beyond: non-conventional nuclear transport mechanisms. 2009. ttps://doi.org/10.1111/j.1600-0854.2009.00937.x.

234. Wang E.A., Broadwell S.R., Bellavia R.J., Stein J.P. Selective internal radiation therapy with SIR-Spheres in hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma. J Gastrointest Oncol. 2017. Vol. 8(2). P. 266-278. doi: 10.21037/jgo.2016.11.08.

235. Wang J., Chen P., Su Z.F., Vallis K., Sandhu J., Cameron R., Hendler A., Reilly R.M. Amplified delivery of indium-111 to EGFR-positive human breast cancer cells. Nucl Med Biol. 2001. Vol. 28(8). P. 895-902.

236. Wang M., Mao C., Wang H., Ling X., Wu Z., Li Z., Ming X. Molecular imaging of P-glycoprotein in chemoresistant tumors using a dual-modality PET/Fluorescence probe. Mol Pharm. 2017 Vol. 14(10). P. 3391-3398. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b00420.

237. Wang Y.N., Wang H., Yamaguchi H., Lee H.J., Lee H.H., Hung M.C. COPI-mediated retrograde trafficking from the Golgi to the ER regulates EGFR nuclear transport. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010 Vol. 399 P. 498-504. doi: 10.1016/j.bbrc.2010.07.096. 2010a.

238. Wang Y.N., Yamaguchi H., Hsu J.-M., Hung M.-C. Nuclear trafficking of the epidermal growth factor receptor family membrane proteins. Oncogene. 2010. Vol. 29. P. 3997-4006. doi: 10.1038/onc.2010.157. 2010b.

239. White D.R., Booz J., Griffith R.V., Spokas J.J., Wilson I.J. International Commission on Radiation Units and Measurements (ICRU). Report 44. Tissue substitutes in radiation dosimetry. Journal of the International Commission on Radiation Units and

Measurements, Volume os23, Issue 1, 15 January 1989, Page NP, https://doi.org/10.1093/jicru/os23.1.Report44.

240. White D.R., Griffith R.V., Wilson I.J. International commission on radiation units and measurements (ICRU). Report 46. Photon, electron, proton and neutron interaction data for body tissues. Washington: International Commission on Radiation Units and Measurements; Journal of the International Commission on Radiation Units and Measurements, Volume os24, Issue 1, 28 February 1992, Page NP, https://doi.org/10.1093/jicru/os24.LReport46.

241. Wicki A., Wild D., Prêtre V., Mansi R., Orleth A., Reubi J.-C., Rochlitz C., Mamot C., Mäcke H.R., Christofori G. Synergism of peptide receptor-targeted Auger electron radiation therapy with anti-angiogenic compounds in a mouse model of neuroendocrine tumors. EJNMMI Res. 2014. doi: 10.1186/2191-219X-4-9.

242. Wickstroem K., Hagemann U.B., Cruciani V., Wengner A.M., Kristian A., Ellingsen C., Siemeister G., Bjerke R., Karlsson J., Ryan O.B., Linden L., Mumberg D., Ziegelbauer K., Cuthbertson A.S. Synergistic effect of a mesothelin targeted thorium-227 conjugate in combination with DNA damage response inhibitors in ovarian cancer xenograft models. J Nucl Med. 2019. doi: 10.2967/jnumed.118.223701.

243. Wierman M.E. Sex steroid effects at target tissues: mechanisms of action. Adv Physiol Educ. 2007. Vol. 31(1). P. 26-33. doi: 10.1152/advan.00086.2006.

244. Wild D., Béhé M., Wicki A., Storch D., Waser B., Gotthardt M., Keil B., Christofori G., Reubi J.C., Mäcke H.R. [Lys40(Ahx-DTPA-111In)NH2]Exendin-4, a very promising ligand for glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor targeting. J Nucl Med. 2006. Vol. 47. P. 2025-2033.

245. Wong P., Li L., Chea J., Delgado M.K., Poku E., Szpikowska B., Bowles N., Minnix M., Colcher D., Wong J.Y.C., Shively J.E., Yazaki P.J. Synthesis, positron emissiontomography imaging, and therapy of diabody targeted drug lipid nanoparticles in a prostate cancer murine model. Cancer Biother Radiopharm. 2017. Vol. 32(7). P. 247257.

246. Xia L., Peng H., Zhiqiang L., Xiaoli Z. Gefitinib enhances radiotherapeutic effects of 131I-hEGF targeted to EGFR by increasing tumor uptake of hEGF in tumor

xenografts. Nucl Med Biol. 2017 Vol. 48. P. 63-68. doi: 10.1016/j.nucmedbio.2017.01.013.

247. Xiao Z., Song Y., Wang K., Sun X., Shen B. One-step radiosynthesis of (18)F-IRS:A novel radiotracer targeting mutant EGFR in NSCLC for PET/CT imaging. Bioorg MedChem Lett. 2016. Vol. 26(24). P. 5985-5988. doi: 10.1016/j.bmcl.2016.10.084.

248. Xu X., Yuan L., Gai Y., Liu Q., Yin L., Jiang Y., Wang Y., Zhang Y., Lan X. Targeted radiotherapy of pigmented melanoma with (131)I-5-IPN. J Exp Clin Cancer Res. 2018. Vol. 37(1). doi: 10.1186/s13046-018-0983-0.

249. Xue L.Y., Butler N.J., Makrigiorgos G.M., Adelstein S.J., Kassis A.I. Bystander effect produced by radiolabeled tumor cells in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002. Vol. 99(21). doi: 10.1073/pnas.182209699.

250. Yamaoka T., Ohba M., Ohmori T. Molecular-targeted therapies for epidermal growth factor receptor and its resistance mechanisms. Int J Mol Sci. 2017. Vol. 18(11). doi: 10.3390/ijms18112420.

251. Yeong C.-H., Cheng Mu-hua, Ng K.-H. Therapeutic radionuclides in nuclear medicine: current and future prospects. J Zhejiang Univ Sci B. 2014. Vol. 15(10). P. 845-863. doi: 10.1631/jzus.B1400131.

252. Yin G., Zeng B., Peng Z., Liu Y., Sun L., Liu C. Synthesis and application of

1-5 1

I-fulvestrant as a targeted radiation drug for endocrine therapy in human breast cancer. Oncol Rep. 2018 Vol. 39(3). P. 1215-1226. doi: 10.3892/or.2018.6212.

253. Yu S., Li A., Liu Q., Yuan X., Xu H., Jiao D., Pestell R.G., Han X., Kongming Wu. Recent advances of bispecific antibodies in solid tumors. J Hematol Oncol. 2017. Vol. 10(1). doi: 10.1186/s13045-017-0522-z.

254. Zhang C., Lin K.S., Benard F. Molecular imaging and radionuclide therapy of melanoma targeting the melanocortin 1 Receptor. Mol Imaging. 2017. doi: 10.1177/1536012117737919.

255. Zhang Y., Zhang Y., Yin L., Xia X., Hu F., Liu Q., Qin C., Lan X. Synthesis and bioevaluation of iodine-131 directly labeled cyclic RGD-PEGylated gold nanorods for tumor-targeted imaging. Contrast Media Mol Imaging. 2017. Vol. doi: 10.1155/2017/6081724.