Разработка и исследование биологических свойств комплексов полисахаридов с биопрепаратами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Самими Мохсен

• Самими Мохсен
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Самими Мохсен

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Хитозан в качестве средства доставки генов

1.1.1. Носители на основе хитозана в генной терапии

1.1.1.1. Комплексы хитозан-ДНК

1.1.1.2. Наночастицы хитозана

1.1.1.3 Наночастицы на основе хитозана/альгината

1.1.2. Свойства хитозана в качестве носителя для доставки генов

1.1.2.1. Основные свойства хитозана

1.1.2.2. Образование наночастиц с ДНК/миРНК

1.1.3. Факторы, связанные с подготовкой хитозана, влияющие на доставку ДНК

1.1.3.1. Молекулярная масса хитозана

1.1.3.2. Степень дезацетилирования хитозана

1.1.3.3. Отношение азота к фосфору N/P

1.1.3.4. Солевые формы хитозана

1.1.3.5. Концентрация плазмиды

1.1.3.6. pH культуральной среды

1.1.3.7. Наличие сыворотки

1.1.3.8. Влияние добавок

1.1.3.9. Стабильность к полианионам

1.1.3.10. Хитозан в качестве добавки

1.1.3.11. Методы приготовления хитозановых наночастиц

1.1.3.12. Влияние пути применения

1.2. Система доставки белков на основе хитозана

1.2.1. Хитозан (производные)

1.2.2. Методы подготовки хитозан-содержащих частиц с белками

1.2.2.1. Химические методы сшивки

1.2.2.2. Методы ионного сшивания

1.2.2.3. Методы с использованием сушки

1.3. Хитозан и его дериваты в орган-специфичной доставке лекарств

1.3.1. Адресная доставка лекарств в толстый кишечник

1.3.2. Адресная доставка в печень

1.3.3. Адресная доставка в почки и легкие

1.4. Хитозан и его производные в адресной доставке противоопухолевых лекарств

1.4.1. Пассивный таргетинг - эффект повышенной проницаемости и удерживания

1.4.1.1. Конъюгаты хитозан-лекарство

1.4.1.2. Поперечно-сшитые наночастицы хитозана

1.4.1.3. Наночастицы на основе комплекса хитозан -полиэлектролиты

1.4.1.4. Наночастицы ПЭГ-хитозан

1.4.2. Активное нацелевание — рецептор-опосредованный эндоцитоз

1.4.3. Физическое нацеливание

1.4.3.1. Соединения на основе хитозана чувствительные к стимулам среды

1.4.3.2. Магнитные наночастицы на основе хитозана

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Реактивы и оборудование

2.2. Выделение плазмид

2.3. Приготовление альгинатных комплексов с инкапсулированным пропранолом

2.4. Подготовка наночастиц хитозан, хитозан / альгината и хитозана / альгината-декстран сульфата загруженной пДНК

2.5. Приготовление хитозан/декстран сульфат-пДНК композитных наночастиц

2.6. Клеточные линии

2.7. Оценка цитотоксичност наночастиц

2.8. Трансфекция In-vitro

2.9. Определение эффективности трансфекции

2.10. Характеристика хитозан/декстран композитных наночастиц с инкапсулированной ДНК

2.10.1. Размер частиц, ИП, зета-потенциал

2.10.1.1. Анализ альгинатных частиц, содержащих пропранол

2.10.2. Морфология

2.10.2.1. Сканирующая электронная микроскопия (СЭМ) альгинатных частиц с пропранолом

2.10.3. Электрофорез в агарозном геле

2.11. Набухание альгинатных частиц с пропранолом

2.12. Определение инкапсулирующей активности

2.12.1. Эффективность инкапсуляции Пропранол-НС1

2.13. Высвобождение пропранола из альгинатных комплексов in vitro

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИИ

3.1. рН чувствительная система доставки лекарственных средств, инкапсулированная пропранол гидрохлоридом

3.1.1. Характеристика частиц с инкапсулированным пропранол гидрохлоридом

3.1.1.1. Влияние напряжения, диаметра сопла, концентрации

раствора и скорости потока на размер получаемых частиц.

3.1.1.2. Влияние напряжения, диаметра сопла, концентрации раствора и скорости потока на ЭИЛ

3.1.1.3. Влияние усиления матрицы на размер частиц и ЭИЛ

3.1.2. Изучение частиц с помощью сканирующей электронной микроскопии(СЭМ)

3.1.3. Набухание частиц в СЖР и СКР

3.1.4. Высвобождение пропранол гидрохлорида

3.2. Биополимерные наночастицы с инкапсулированной плазмидной ДНК

3.2.1. Характеризация альгинатных наночастиц, инкапсулированных плазмидной ДНК Characterization of pDNA-loaded nanoparticles based on alginate

3.2.1.1.Размер частиц, индекс полидисперсности, зета-потенциал

3.2.1.2. Изучение эффективности инкапсуляции

3.2.1.3.Связывание ДНК в наночастицах

3.2.2. Изучение наночастиц на основе хитозана с инкапсулированной ДНК

3.2.2.1. Размер частиц, индекс полидисперсности, зета-потенциал наночастиц на основе хитозана

3.2.2.1.1. Влияние параметров на размер частиц

3.2.2.1.2. Влияние концентраций биополимеров на Индекс Полидисперсности (ИП)

3.2.2.1.3. Влияние концентраций биополимеров на зета-потенциал

3.2.2.2. Эффективность инкапсуляции

3.2.2.3. Изучение морфологии наночастиц

3.2.2.4. Связывание ДНК

3.2.3. Тестирование цитотоксичности наночастиц

3.2.4. Исследование трансфекции in-vitro

ГЛАВА 4. ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИП Индекс Полидисперсности

ЭИ Эффективность Инкапсуляции

ЭИЛ Эффективность Нкапсуляции Лекарственных Средств

СЭМ Сканирующая Электронная Микроскопия

СЖР Синтетический Желудочный Раствор

СКР Синтетический Кишечный Раствор

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и исследование биологических свойств комплексов полисахаридов с биопрепаратами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Природные полимеры являются важным объектом фундаментальных и прикладных исследований в биохимии и смежных областях науки и технологии. Среди них полисахариды - разнообразный класс биополимеров, выполняющих ряд важнейших биологических функций: структурную, регуляторную, защитную, а также функцию молекулярного распознавания. На основе полисахаридов предложены и продолжают разрабатываться биологически активные препараты, в частности, иммуномодуляторы (William H., 2014; Brianna О. et al., 2015), вакцины (Nafee N. et al., 2007; Tian J. et al., 2008; Li P. et al., 2013), антикоагулянты (Fan L. et al., 2011; Heike M.A. et al., 2015), сорбенты (Vijaya Y. et al., 2008; Nishad P. A. et al., 2014), выделяемые из бактерий и высших организмов.

Благодаря разнообразным физико-химическим свойствам, потенциальной биосовместимости и низкой себестоимости, полисахариды рассматриваются в качестве перспективных полимеров для создания тканеинженерных материалов и новых форм лекарственных препаратов. Активно исследуется возможность применения анионных полисахаридов на основе уроновых кислот, например, альгиновой и гиалуроновой кислот, гепарина, а также пектинов (Jang J. et al., 2014; Venkatesan J. et al., 2015) в качестве структурообразующих компонентов матриксов для регенерации твердых и мягких тканей. Хитозан и нейтральные целлюлоза, декстран и их химические производные. Применение полисахаридов позволяет осуществлять клеточную регенерацию.

Те же самые полимеры используются в системе доставки капсул, которые могут быть получены методами микроинкапсуляции с использованием различных технологических приемов и гелеобразователей.

К настоящему времени разработаны системы на основе анионных и катионных полисахаридов для доставки БАВ, главным образом, макромолекулярных биопрепапатов. Актуальной задачей является разработка носителей, содержащих низкомолекулярные лекарства и обеспечивающих их контролируемую доставку в разные отделы желудочно-кишечного тракта. С другой стороны, актуальной проблемой является высокоэффективная доставка белков и нуклеиновых кислот. В частности, разработано большое количество подходов к доставке невирусных генных препаратов (плазмидная ДНК, малая интерферирующая РНК) с использованием полисахаридов и их модифицированных форм (Remaut К. et al., 2007; Jeong J. et al., 2007; Carrillo С. et al., 2014).

Подобные полисахариды, как правило, существенно уступают в эффективности трансфекции коммерческим трансфекционным агентам. Актуальной проблемой является создание более эффективных методов, основанных на принципах конструирования капсул, а также понимании межмолекулярных взаимодействий и возможности их модулирования.

Степень разработанности темы исследования

В последние десятилетия интенсивно разрабатываются методы инкапсуляция высокомолекулярных лекарственных средств, таких как белки и нуклеиновые кислоты, в полисахаридные носители (Martins S. et al., 2007; Kregiel D. et al., 2013; Tang Z. et al., 2013; Li Р. et al., 2013), однако исследования по высвобождению низкомолекулярных терапевтических соединений немногочисленны из-за низкой эффективности инкапсуляции лекарственного средства (ЭИЛ) и способности взрывному высвобождению низкомолекулярных терапевтических средств. Низкая ЭИЛ альгинатных частиц обусловлена их пористостью, достаточной для потери инкапсулированного вещества - диффузией лекарственного средства из структуры полимера в раствор хлорида кальция (Martins S. et al., 2007). Для устранения этого недостатка альгинатные частицы усиливают, добавляя

такие полимеры как хитозан, (Abruzzo A. et al., 2013) пектин, (Alvarez-Lorenzo С. et al., 2013) метилцеллюлоза, (Mujtaba A. et al., 2014) и декстран сульфат (Martins S. et al., 2007).

Кроме состава важны, также, сферическая форма и единообразие частиц по размеру в препарате. Существует ряд методов получения частиц для доставки лекарственных средств. Электрораспыление - это простой и надежный метод приготовления частиц (Fukui Y. et al., 2010; Zarrabi A. et al., 2012; Juntapram K. et al., 2012 Almería B. et al., 2014).

Альгинат натрия является нетоксичным анионным полисахаридом (Lee К. Y. et al., 2012), который часто используется для приготовления нанокапсул (Lertsutthiwong Р. et al., 2008; Krebs MD. et al., 2010; Tachaprutinun A. et al., 2013). Уникальная способность альгината к ионотропному гелеобразованию позволяет инкапсулировать макромолекулярные биоактивные агенты - белки (Kregiel D. et al., 2013; Tang Z. et al., 2013), и даже целые клетки (Gryshkov О. et al., 2014).

Терапевтические гены, будучи введены в виде свободной ДНК, подвергаются деградации в жидкостях макроорганизма, не имеют специфичности, демонстрируют низкую трансформирующую способность. В связи с этим существует потребность в разработке носителей генов на основе нетоксичных полисахаридов, защищающих ДНК и увеличивающих эффективность трансфекции (Suk JS. et al., 2014).

Хитозан также является широкораспространенным природным полимером, который находит применение в биомедицине благодаря биоразложимости, биосовместимости, антимикробной активности и ранозаживляющему действию (Jayakumar R. et al., 2010). Будучи катионным полимером, хитозан электростатически взаимодействует с ДНК, при этом первичные аминогруппы хитозана связываются с анионным фосфатным остовом ДНК, что и приводит к образованию наночастиц из хитозана и ДНК

(Li S. et al., 2000; Opanasopit P. et al., 2009). В этом комплексе ДНК защищена от атаки нуклеаз и показывает большую эффективность трансфекции (Jayakumar R. et al., 2010; Luo Y. et al., 2014; Rafiee A. et al., 2014).

Декстран сульфат является еще одним анионным полимером, который имеет значительное сродство к белкам (Valente J. F. A. et al., 2013), кроме того он часто используется для усиления структуры частиц (Martins S. et al., 2009). Многочисленные исследования посвящены изучению композитных систем на основе биополимеров для создания системы доставки биологически активных веществ на основе комплексов хитозана и/или альгината (Moghaddam Н. et al., 2008; Gazori Т. et al., 2009; Hallaj-Nezhadi S. et al., 2011; Rafiee A. et al., 2014).

Цель и задачи исследований. Целью диссертационной работы является создание и исследование активности in vitro новых систем контролируемой доставки биологически активных препаратов на основе комплексов полисахаридов.

В соответствии с целью решались следующие задачи:

1. Разработка эффективных подходов для получения композиционных капсул на основе катионных и анионных полисахаридов с контролируемыми размером и параметрами высвобождения БАВ.

2. Модельное исследование желудочно-кишечного высвобождения низкомолекулярных препаратов из рН-чувствительных капсул на основе альгиновой кислоты.

3. Получение и характеристика макромолекулярных комплексов на основе хитозана в качестве системы доставки плазмидной ДНК в клетки человека.

4. Сравнительное исследование цитотоксической и трансфекционной активности комплексов полисахаридов с плазмидной ДНК различного состава, кодирующей зеленый флуоресцентный белок, в сравнении с коммерческими трансфекционными агентами.

Научная новизна работы

Научная новизна диссертационного исследования состоит в том, что:

Использование комбинации ионотропного гелеобразования и электрораспыления позволяет создавать частицы с большей емкостью для низкомолекулярных препаратов и лучшими характеристиками доставки в желудочнокишечный тракт.

Создание систем доставки ДНК, с использованием комплекса хитозана и декстрана, обеспечивающие надежную защиту нуклеиновых кислот и эффективную трансфекцию в клетки.

Наночастицы, содержащие комплекс из хитозана, альгината и декстрана, не только не токсичны, но и усиливают пролиферацию клеток.

Теоретическая и практическая значимость работы:

1- Разработан комбинированный метод получения рН-чувствительных капсул из альгиновой кислоты посредством электрораспыления/ионотропного гелеобразования для доставки низкомолекулярных препаратов в желудочно-кишечный тракт.

2- Создана эффективная система доставки плазмидной ДНК на основе хитозана и декстрана, характеризующаяся однородностью, высокой нагрузкой и отсутствием цитотоксичности.

Положения, выносимые на защиту:

1- Комбинированный метод получения рН-чувствительных капсул из альгиновой кислоты посредством электрораспыления/ионотропного гелеобразования для доставки низкомолекулярных препаратов в желудочно-кишечный тракт.

2- Эффективная система доставки плазмидной ДНК на основе хитозана, характеризующаяся однородностью, высокой нагрузкой и малой цитотоксичностью.

Степень достоверности результатов исследования

Все научные положения и выводы обоснованы с применением системного анализа поставленной темы исследования, современных методов научно-биологических исследований, достоверной выборкой испытуемых, большим объемом фактического материала, который подвергнут математическому анализу. Все проведенные исследований подтверждаются большим объемом многократных лабораторных экспериментов, выполненных и анализированных на современных приборах с высокой точностью; опубликованием полученных данных в Российской и международном научных журналах после рецензирования манускриптов ведущими учеными в данной области.

Апробация работы

Основные положения результатов диссертации представлены на следующих конференциях: международная научная интернет-конференция Казанского федерального университета «Актуальные проблемы биохимии и бионанотехнологии» (19-22 ноября 2012 г.); международная конференция Казанского федерального университета «Биохимия - основа наук о жизни» (2123 ноября 2013 г.) и международная конференция Московского государственного гуманитарного университета; «6-ая научная конференция иранских студентов в Российской Федерации» (19-22 ноября 2012 г.).

Связь работы с научными программами и собственный вклад автора в исследования

Работа выполнена в соответствии с тематическим планом института фундаментальной медициной и биологии КФУ в рамках проекта

«Биохимические, молекулярио-генетические и биоинформационные аспекты взаимодействия нано и биопрепаратов с живыми организмами» (НИР КФУ, девиз Бюджет 12-01).

Личное участие автора состоит в формулировке и постановке целей и задач исследований; анализе и переработке данных литературы; выборе методик экспериментов; проведении лабораторных экспериментов; обсуждении, анализе и обобщении полученных результатов, и формулировке выводов; непосредственной подготовке материалов для публикаций в международном журнале и в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией РФ; участии в международных и Всероссийских конференциях.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 1 статья в зарубежном издании, включенном в базу систем цитирования ISI Web of Willy Inter-science и Scopus, 1 статья в Российских изданиях, включенных в список Высшей аттестационной комиссии (ВАК), 4 материала международных и всероссийских конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, их обсуждения, выводов и списка цитированной литературы. Работа изложена на 173 страницах машинописного текста, включает 25 рисунков и 5 таблиц. Библиография включает 377 зарубежных публикаций.

ГЛАВА 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Хитозан в качестве средства доставки генов

За последние декады количество исследовании средств и способов доставки генов резко возросло благодаря огромному потенциалу возможности клинического применения для лечения многих наследственных и приобретенных заболеваний удалением дефектных генов, заменой недостающих или ингибированием экспрессии нежелательных генов. Однако, незащищенные терапевтические гены быстро деградируются нуклеазами, слабо проникают в клетки, неспецифичны к целевым клеткам и обладают низкой эффективностью трансфекции (Kim T. et al., 2007; Yana С. et al., 2015; Sun J. M. et al., 2014). Таким образом, развитие безопасных и эффективных переносчиков генов является одним из предпосылок успехов генной терапии (Rolland А., 2005; Kay M. A. et al., 1997; Anderson W. F., 1998; Verma I. M. et al., 1997; Wilson J. M., 1996).

В настоящее время большинство систем доставки генов используют либо вирусные, либо невирусные векторы. Хотя вирусные системы являются более эффективными для трансфекции in vivo, также как иммунизация, их значительные недостатки включают возможную токсичность, иммуногенность и воспалительный потенциал (Lim M.J. et al., 2006). Недавней дополнительной причиной тщательного рассмотрения возможности использования вирусных векторов является феномен, известный как инсерционный мутагенез, при котором происходит эктопическое встраивание вирусной ДНК в хромосомы, либо нарушение экспрессии опухоль-супрессирующих генов или активаторов онкогенов, приводящее к злокачественной трансформации клеток. Клинические испытания вируса мышиной лейкемии MLV на Х-сцепленном тяжелом комбинированном иммунодефиците (X-SCID) показали высокий риск инсерционного мутагенеза: у 3 из 11 детей, подвергнутых лечению, развилась Т-клеточная лейкемия с последующей смертью одного из пациентов (Glover

D.J. et al., 2005).В связи с этим векторы на основе вирусов нуждаются в срочной переоценке их безопасности использования в генной терапии людей.

Невирусные векторы привлекают все большее внимание благодаря таким преимуществам, как легкость синтеза, слабый иммунный ответ к векторам и неограниченный размер геномного материала в дополнение к безопасности использования (Remaut К. et al., 2007). Невирусные векторы включают липосомы, комплексы отрицательно заряженных аминокислот с катионными полимерами и наночастицы.

Липосомные везикулы продемонстрировали сравнительно низкую эффективность инкапсуляции, слабую способность сохранять содержимое и быстрый клиренс в крови. Несмотря на то, что широко бытует мнение о том, что стерическое препятствие ПЭГ, прикрепленного к поверхности липосом, может предотвращать опсонизацию благодаря сывороточным белкам с последующим взаимодействием с клетками мононуклеарной фагоцитарной системы, в результате чего увеличивается время циркуляции липосом в крови, был обнаружен «феномен ускоренного клиренса в крови» для липосом на основе ПЭГ, когда вторая доза вводилась с интервалом в несколько дней (Ishida Т. et al., 2005), что ограничивает их применение.

Таким образом, невирусные системы на основе катионных полимеров, содержащие несколько аминных групп в составе, стали широко использоваться в качестве доставки генов (Huang L., 2000). Они могут обеспечить неограниченный объем для хранения ДНК материала, обладают определенными физико-химическими свойствами и высокой степенью молекулярного разнообразия, которое позволяет применять различные модификации для преодоления экстраклеточных и внутриклеточных препятствий для доставки генов (Jeong J. et al., 2007). Идеальный полимерный носитель должен формировать стабильный комплекс с нуклеиновыми кислотами для поддержания их стабильности в биологических растворах, предохранения от системы защиты клетки и доставки терапевтических

нуклеиновых кислот в популяцию желаемых клеток благодаря распознаванию специфических характеристик на поверхности ¡слеток.

После того, как носитель локализован в клетках, он должен обеспечивать соответствующую функциональность для того, чтобы избежать пути эндоцитоза, доставлять комплексы в окрестности мишени, выполняя распад комплекса (или распаковку) в ответ на определенную внутриклеточную среду, такую как рН и окислительно-восстановительный потенциал, а также активно транспортировать нуклеиновые кислоты к мишени (Jeong J. et al., 2007). В последние годы были разработаны различные системы для адресной доставки генов такие как, катионные липосомы (Gao X. et al., 1995; Meyer О. et al., 1998; Behr J P., 1994; Vigneron J P. et al., 1996 ), полилизин и его конъюгаты (Curiel D T., 1994; Wagner E. et al., 1991; Stankovics J. et al., 1994), диэтиламиноэтил-декстран (DEAE-декстран) (Takai T. et al., 1990), поликатионы декстран-спермина (Hosseinkhani H. et al., 2004), полиэтиленимин (PEI) (Masotti A. et al., 2007; Boussif O. et al., 1995), полиамидоаминные дендримеры (Tang M X. et al., 1996), липополиамины (Behr J P. et al., 1989; Remy J S. et al., 1994; Klotz I M. et al., 1969) и хитозан (MacLaughlin F С. et al., 1998; Dai H. et al., 2006; Kang M L. et al., 2007).

В последние годы, носители на основе хитозана стали одним из невирусных векторов, которые привлекают все больший интерес в связи с безопасностью их применения в качестве доставки генетического материала, включая плазмидную ДНК, олигонуклеотиды и малую интерферирующую РНК. Хитозан является недорогим гидрофильным естественным линейным катиопным биополисахаридом, состоящим из [а (1-4) 2-амино-2-деокси p-D-глюкана] с химической формулой (C6H11N04). Хитозан получают деацетилированием с помощью щелочей из хитина (C8H13N05) [(1-4) 2-ацетамидо-2-деокси P-D-глюкан], который является производным экзоскелета оболочек ракообразных, таких как крабы, креветки, омары, и т.д., а также он найден у некоторых микроорганизмов, дрожжей и грибов (Lai WF. et al., 2009;

Gan Q. et al., 2007; Anitha, A. et al., 2009; Muzzarelli R. A. et al., 2012). Благодаря своим выгодным свойствам, например, биологическому разложению, биологической совместимости, мукоадгезивности, нетоксичности, хорошим гомеостатическим свойствам, физиологической инертности, высокой механической прочности, восприимчивости к воздействию химических модификаций, антимикробной активности и повышенной проницаемости (Khalid M.N. et al., 2006; Lee S.H. et al., 2008; Prego C. et al., 2006; Gabizon A. et al.,1994; Tobio M. et al., 2000; Li, X. Y. et al., 2008; Li, X. Y. et al., 2010 ; Jayakumar R. et al., 2007; Anitha A. et al., 2011; Ilium L., 1998; Bagheri-Khoulenjani S. et al., 2009; Patil SB. et al., 2011; Alves NM. et al., 2008; Lubben IM. et al., 2001; Trimukhe KD. et al., 2008; Kong M. et al., 2010; Ong SY. et al., 2008); хитозан, в частности, получил большое внимание и широко исследуется в различных областях применения, таких как многочисленные биомедицинские приложения (Yi II. et al., 2005; Kumar M.N.V. et al., 2004), адсорбция металлов, биотехнология (Ramesh H P. et al., 2003; Skaugrud O. et al., 1999; Liu X. et al., 2011; Becker M. et al., 2000; Ngah W.S.W. et al., 2002), биоматериал, фармацевтический наполнитель в лекарственных формах (Ilium L., 2003; Schipper N.G. et al., 1997; Lubben I.M. et al., 2001; Baldrick P., 2010), очистка сточных вод (Gerente С. et al., 2010), косметика (Harris R. et al., 2011), пищевая наука (Fernandez-Saiz P. et al., 2011), иммобилизация ферментов (Chiou S.H. et al., 2004), адсорбция белка (Gumusderelioglu M. et al., 2004), и препараты с контролируемым высвобождением (Shi X.Y. et al., 2002; Tien C.L. et al., 2002; Nunes J.S. et al., 2006; Bhattarai N. et al., 2010; Rube A., 2006). Хитозан растворим при значениях рН ниже 6, когда большинство аминогрупп протонированы (Guang L. et al., 2002; Borchard G., 2001; Berth G. et al., 1998). Как слабое основание имеет рКа приблизительно 6,5 с высокой плотностью аминогрупп в цепи. В кислом рН, ниже рКа, аминогруппы в цепи хитозана протонированны с образованием -NII3 +. Поэтому потенциал хитозана в качестве носителя доставки генов основан на его катионной природе с

наличием как аминогрупп, так и гидроксильных групп в структуре (Ngah W.S.W. et al., 2005).

Хитозан, как упоминалось ранее, обладает рядом полезных качеств, таких как нетоксичность, низкой иммуногенности, отличной биосовместимости (Shu X.Z. et al., 2002; Lee M.K. et al., 2005), а также высокой плотностью положительных зарядов. Благодаря положительным зарядам, хитозан может легко формировать полиэлектролитные комплексы с отрицательно заряженными нуклеиновыми кислотами по принципу электростатического взаимодействия. Однако эффективность доставки генов хитозаном значительно зависит от параметров, связанных с его рецептурой. В данной работе исследуются комплексы наночастиц хитозана с плазмидной ДНК в качестве доставки генов.

1.1.1. Носители на основе хитозана в генной терапии

В последние несколько лет исследователи обнаружили возможность терапии на основе нуклеиновых кислот в лечении различных заболеваний глаз, демонстрируя увеличение важного сегмента в терапевтическом арсенале в офтальмологии (Borras Т., 2003; Fattal Е. et al., 2006; Hauswirth W.W. et al., 2000; Pleyer U. et al., 2003; Reich S.J. et al., 2003). Данная терапия предлагает важные преимущества по сравнению с традиционным лечением, особенно, что касается селективности. Представляет интерес трансфекция слизистой оболочки глаза не только для местного лечения роговицы и/или эпителия конъюнктивы, но также и для лечения патологий внутреннего глаза (Toropainen Е. et al., 2007). Множество синтетических носителей было предложено для достижения данной цели в последние несколько лет (Gaudana R. et al., 2009).

В целом, можно рассмотреть несколько критических шагов для создания оптимальных синтетических векторов, необходимых для доставки генов в область глаза. Во-первых, наночастицы, несущие гены должны обладать

способностью связывать нуклеиновые кислоты и эффективно доставлять в клетки глаза. Во-вторых, они должны взаимодействовать с клетками слизистой оболочки и трансфецировать при физиологических условиях с целью достижения желаемого терапевтического эффекта.

1.1.1.1. Комплексы хитозаи-ДНК

Чаще всего, работа невирусных нанопосителей основана па создании электростатического взаимодействия отрицательно заряженных нуклеиновых кислот с положительно заряженными полимерами (полиплексы), липидами (липоплексы) и дендримерами (дендриплексы). Малоизвестные катионные полимеры, такие как полиэтиленимин, а также катионные липиды и дендримеры продемонстрировали многообещающие результаты как in vivo, так и in vitro в генной терапии глаза (Hornof М. et al., 2008; Hudde Т. et al., 1999; Pleyer U. et al., 2001).

Хитозан широко исследовался в связи с его способностью формировать комплексы с нуклеиновыми кислотами и выступать в роли эффективного переносчика генов (Borchard G., 2001; Chen H.I I. et al., 2008; MacLaughlin F.C. et al., 1998; Mao H.Q. et al., 2001). Некоторые ключевые свойства полисахаридов, такие как их молекулярная масса, степень дезацетилирования и стехиометрия комплексов изучались систематически, так как данные параметры влияют на эффективность трансфекции хитозановыми нанокомплексами.

Наибольшее влияние на трансфекцию клеток млекопитающих оказывает молекулярная масса хитозана. Как обсуждалось в некоторых работах, низкая молекулярная масса способствует процессу трансфекции генов (MacLaughlin F.C. et al., 1998; Sato Т. et al., 2001; Ishii T. et al., 2001; Erbacher P. et al., 1998; Turan K. et al., 2006; Liu X. et al., 2007; Richardson S.C. et al., 1999; Koping-Hoggard M. et al., 2004). Успех нанокомплексов на основе хитозана в доставке нуклеиновых кислот к поверхности слизистой оболочки был показан in vivo

после применения легочным путем (Regnstrom К. et al., 2006; Koping-Hoggard М. et al., 2001). Что касается их применения для доставки интерферентов, нанокомплексы хитозана, загруженные малой интерферирующей РНК были способны эффективно тушить экспрессию модельного белка-мишени EGFP (усиленный зеленый флуоресцентный белок), после интраназального применения на трансгенных мышах (Howard К.А. et al., 2006).

Кроме данных многообещающих результатов, одним из главных недостатков нанокомплексов хитозана и полиплексов в целом является простота их структуры. Так как плазмиды и полимеры удерживаются вместе благодаря простому электростатическому взаимодействию, наличие полианионов, обычно присутствующих в теле, такие как гепарин и глюкозаминогликаны, могут привести к распаковке и высвобождению плазмидной ДНК до того, как они достигнут мишени (Ruponen М. et al., 2003; Ruponen М. et al., 2004; Danielsen S. et al., 2005; Csaba N. et al., 2009). Данное ограничение вероятно может объяснить отсутствие информации, касающейся использования комплексов хитозана для доставки генов в клетки глаза. В связи с этим, разработка более стабильной системы доставки в форме наночастиц может пониматься в качестве пути усиления потенциала хитозана в генной терапии глаза.

1.1.1.2. Наночастицы хитозана

Наночастицы хитозана, получаемые путем ионотропного застывания считаются удобными нано-носителями для инкапсулирования лабильных нуклеиновых кислот. Механизм, который регулирует образование наночастиц, контролируется гелеобразованием хитозана благодаря его взаимодействию с фосфатными группами кросслинкерного агента трифосфата натрия (Calvo P. et al., 1997). Данное контролируемое гелеобразование позволяет формировать сферические и гомогенные наночастицы, вне зависимости от молекулярной массы полисахарида (Janes К.А. et al., 2001; Gan Q. et al., 2005), что рассматривается в качестве важного параметра в применении доставки генов.

Некоторые исследователи опубликовали работы, в которых описывают использование наночастиц хитозана в качестве системы доставки ДНК (Csaba N. et al., 2009; Csaba N. et al., 2009), олигонуклеотидов (Dung Т.Н. et al., 2007), и РНК для интерференции (малую интерферирующую РНК) (Katas H. et al., 2006; Wang S.L. et al., 2009). Данные нано-носители имеют специфические преимущества, по сравнению с простыми хитозановыми нанокомплексами, такие как сферическая и гомогенная форма, улучшенная стабильность (молекулы ДНК не замещаются другими анионами) и контролируемое высвобождение связанной ДНК (Csaba N. et al., 2009).

Данные преимущества также были показаны и для молекул малых интерферирующих РНК (Katas H. et al., 2006). В конечном счете, дополнительным преимуществом хитозановых наночастиц являются их физико-химические свойства, такие как размер и зета-потенциал, которые важны и определяют эффективность трансфекции генов, и которые могут контролироваться соответствующим подбором параметров процедуры, таких как соотношение хитозана к тетрациклиновому полипреноиду (Gan Q. et al., 2005). Также была показана успешность применения хитозановых наночастиц для доставки плазмидной ДНК на поверхность слизистых оболочек рта и носа (Chen J. et al., 2004; Khatri К. et al., 2008; Bivas-Benita M. et al., 2003). Что касается их конкретного применения в качестве доставки генов в клетки глаза, доказана их способность трансфецировать клетки глаза in vitro, в особенности клеточные линии, полученные из человеческой роговицы и конъюнктивы, соответственно клетки линий НСЕ и NHC-IOBA. Данная способность наночастиц хитозана трансфецировать клетки сильно зависит от молекулярной массы хитозана. Действительно, только хитозан с низкой молекулярной массой, т.е. 10-12 кДа, был способен индуцировать экспрессию репортерного белка EGFP в обеих клеточных линиях (Fuente M. et al., 2008). Недавно были разработаны катионные полимерные наночастицы на основе хитозана путем простого комплексообразования или ионного гелеобразования, которые были

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Самими Мохсен, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Abruzzo A. Chitosan/alginate complexes for vaginal delivery of chlorhexidine digluconate / A. Abruzzo, F. Bigucci, T. Cerchiara, B. Saladini, M. C. Gallucci, F. Cruciani, B. Vitali, B. Luppi // Carbohydr. Polym. 2013 - Vol. 91 - P. 651658.

2. Agnihotri S.A. Recent advances on chitosan- based micro- and nanoparticles in drug delivery / S.A. Agnihotri, N.N. Mallikarjuna, T.M. Aminabhavi // J. Control Release. 2004 - Vol. 100 - P. 5-28.

3. Aiba S. Studies on chitosan: 2. Solution stability and reactivity of partially N-acetylated chitosanderivatives inaqueousmedia / S. Aiba // Int. J. Biol. Macromol. 1989 - Vol. 11 - P. 249-252.

4. Aiba S. Studies on chitosan: 4. Lysozymic hydrolysis of partially N-acetylated chitosans / S. Aiba// Int. J. Biol. Macromol. 1992 - Vol. 14 - P. 225-228.

5. Aktas Y. Preparation and in vitro evaluation of chitosan nanoparticles containing a caspase inhibitor / Y. Aktas, K. Andrieux, M. J. Alonso, P. Calvo, R. N. Gursoy, P. Couvreur // International Journal of Pharmaceutics. 2005 -Vol. 298-P. 378-383.

6. Allen T.M. Ligand-targeted therapeutics in anticancer therapy / T.M. Allen // Nat. Rev. Cancer. 2002 - Vol. 2 - P. 750-763.

7. Almeria B. Electrospray synthesis of monodisperse polymer particles in a broad (60 nm-2 nm) diameter range: guiding principles and formulation recipes / B. Almeria, A. Gomez // J. Colloid Interface Sci. 2014 - Vol. 417 - P. 121-130.

8. Alonso-Sande M. Formation of new glucomannan-chitosan nanoparticles and study of their ability to associate and deliver proteins / M. Alonso-Sande, M. Cuna, C. Remunan-Lopez // Macromolecules. 2006 - Vol. 39 - P. 4152^1158.

9. Alvarez-Lorenzo C. Crosslinked ionic polysaccharides for stimuli-sensitive drug delivery / C. Alvarez-Lorenzo, B. Blanco-Fernandez, A. M. Puga, A. Concheiro // Adv. Drug Deliv. Rev. 2013 - Vol. 65 - P. 1148-1171.

10. Alves NM. Chitosan derivatives obtained by chemical modifications for biomedical and environmental applications / NM. Alves, JF. Mano // Int J Biolog Macromol. 2008 - Vol. 43 - P. 401-414.

11.Amidi M. Diphtheria toxoid-containing microparticulate powder formulations for pulmonary vaccination: preparation, characterization and evaluation in guinea pigs / M. Amidi, H.C. Pellikaan, H. Hirschberg, A.H. de Boer, D.J. Crommelin, W.E. Hennink, G. Kersten, W. Jiskoot // Vaccine. 2007 - Vol. 25 -P. 6818-6829.

12. Amidi M. N-trimethyl chitosan (TMC) nanoparticles loaded with influenza subunit antigen for intranasal vaccination: biological properties and immunogenicity in a mouse model / M. Amidi, S.G. Romeijn, J.C. Verhoef, H.E. Junginger, L. Bungener, A. Huckriede, D.J. Crommelin, W. Jiskoot // Vaccine. 2007- Vol. 25 - P. 144-153.

13. Amidi M. Preparation and characterization of protein-loaded N-trimethyl chitosan nanoparticles as nasal delivery system / M. Amidi, S.G. Romeijn, G. Borchard, H.E. Junginger, W.E. Hennink, W. Jiskoot // J. Control. Release. 2006 -Vol. Ill - P. 107-116.

14. Amidi M. Preparation and physicochemical characterization of supercritically dried insulin-loaded microparticles for pulmonary delivery / M. Amidi, H.C. Pellikaan, A.H. de Boer, D.J. Crommelin, W.E. Flennink, W. Jiskoot // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2008 - Vol. 68 - P. 191-200.

15. Anderson W. F. Human gene therapy / W. F. Anderson // Nature. 1998 - Vol. 392-P. 25-30.

16. Anitha A. Development of mucoadhesive thiolated chitosan nanoparticles for biomedical applications / A. Anitha, N. Deepa, K. P. Chennazhi, S. V. Nair, H. Tamura //Carbohydrate Polymers. 2011 - Vol. 83 - P. 66-73.

17. Anitha, A. Synthesis, characterization, cytotoxicity and antibacterial studies of chitosan, O-carboxymethyl and N, O-carboxymethyl chitosan nanoparticles / A. Anitha, R. Divya, V. V. Krishna // Carbohydrate Polymers. 2009 - Vol. 78 - P. 672-677.

18. Artursson P. Effect of chitosan on the permeability of monolayers of intestinal epithelial cells (Caco-2) / P. Artursson, T. Lindmark, S.S. Davis, L. Ilium // Pharm. Res. 1994 - Vol. 11 - P. 1358-1361.

19. Aspden T.J. Chitosan as a nasal delivery system: the effect of chitosan solutions on in vitro and in vivo mucociliary transport rates in human turbinates and volunteers / T.J. Aspden, J.D. Mason, N.S. Jones, J. Lowe, O. Skaugrud, L. Ilium//J. Pharm. Sci. 1997-Vol. 86-P. 509-513.

20. Bagheri-Khoulenjani S, An investigation on the short-term biodegradability of chitosan with various molecular weights and degrees of deacetylation / S. Bagheri-Khoulenjani, SM. Taghizadeh, H. Mirzadeh // Carbohyd Polym. 2009 -Vol. 87-P. 773-778.

21. Bajpai J. Dynamics of Controlled Release of Potassium Nitrate from a Highly Swelling Binary Biopolymeric Blend of Alginate and Pectin / J. Bajpai, A. Bajpai, S. Mishra // J. Macromol. Sci. A. 2006 - Vol. 43 - P. 165-186.

22. Baldrick P.The safety of chitosan as a pharmaceutical excipient / P. Baldrick // Regul Toxicol Pharmacol. 2010 - Vol. 56 - P. 290- 299.

23. Becker M. Strasdeit, Adsorption of nickel(II), zinc(II) and cadmium(II) by new chitosan derivatives / M. Becker, H. Schlaak // Reactive and Functional Polymers. 2000 - Vol. 44 - P. 289-298.

24. Behr J P. Efficient gene transfer into mammalian primary endocrine cells with lipopolyamine-coated DNA. / J P. Behr, B. Demeneix, J P. Loeffier // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1989 - Vol. 86 - P. 6982-6.

25. Behr J P. Gene transfer with synthetic cationic amphiphiles: Prospects for gene therapy. / J P. Behr // Bioconjug. Chem. 1994 - Vol. 5 - P. 382-9.

26. Bernkop-Schnurch A. Thiolated polymers-thiomers: synthesis and in vitro evaluation of chitosan-2-iminothiolane conjugates / A. Bernkop-Schnurch, M. Hornof, T. Zoidl // Int. J. Pharm. 2003 - Vol. 260 - P. 229-237.

27. Berth G. Physico-chemical characterization of chitosans varying in degree of acetylation / G. Berth,H. Dautzenberg, M.G. Peter // Carbohydrate Polymer. 1998-Vol. 36-P. 205-216.

28. Berthold A. Preparation and characterization of chitosan microspheres as drug carrier for prednisolone sodium phosphate as model for anti-inflammatory drugs //J. Control. Release. 1996-Vol. 39-P. 17-25.

29. Bhattarai N. Chitosan-based hydrogels for controlled, localized drug delivery / N. Bhattarai, J. Gunn, M.Q. Zhang // Adv. Drug Deliv. Rev. 2010 - Vol. 62 - P. 83-99.

30. Bivas-Benita M. Generation of toxoplasma gondii GRA1 protein and DNA vaccine loaded chitosan particles: preparation, characterization, and preliminary in vivo studies / M. Bivas-Benita, M. Laloup, S. Versteyhe, J. Dewit, J. De Braekeleer, E. Jongert, G. Borchard // Int. J. Pharm. 2003 -Vol. 266 - P. 17-27.

31. Bivas-Benita M. Pulmonary delivery of chitosan-DNA nanoparticles enhances the immunogenicity of a DNA vaccine encoding HLA-A*0201-restricted T-cell epitopes of Mycobacterium tuberculosis / M. Bivas-Benita, K.E. van Meijgaarden, K.L.M.C. Franken, H.E. Junginge, G. Borchard, T.H.M. Ottenhoff, A. Geluk // Vaccine. 2004 - Vol. 22 - P. 1609-1615.

32. Bivas-Benita M. Pulmonary delivery of chitosan-DNA nanoparticles enhances the immunogenicity of a DNA vaccine encoding HLA-A*0201 -restricted T-cell epitopes of Mycobacterium tuberculosis / M. Bivas-Benita, K.E. van Meijgaarden, K.L. Franken, H.E. Junginger, G. Borchard, T.H. Ottenhoff, A. Geluk// Vaccine 2004 - Vol. 22 - P. 1609-1615.

33. Boddohi S. Polysaccharide-Based Polyelectrolyte Complex Nanoparticles from Chitosan, Heparin, and Hyaluronan / S. Boddohi, N. Moore, P.A. Johnson, M.J. Kipper // Biomacromolecules. 2009-Vol. 10-P. 1402-1409.

34. Bodmeier R. A novel approach to the oral delivery of micro- or nanoparticles / R. Bodmeier, H.G. Chen, O. Paeratakul // Pharm. Res. 1989 - Vol. 6 - P. 413417.

35. Bodnar M. Preparation and characterization of chitosan-based nanoparticles / M. Bodnar, J.F. Hartmann, J. Borbely // Biomacromolecules. 2005 - Vol. 6 - P. 2521-2527.

36. Bodnar M. Synthesis and study of cross-linked chitosan-N-poly(ethylene glycol) nanoparticles / M. Bodnar, J.F. Hartmann, J. Borbely // Biomacromolecules. 2006 - Vol. 7 - P. 3030-3036.

37. Borchard G. Chitosans for gene delivery / G. Borchard // Adv. Drug Deliv. Rev. 2001 - Vol. 52-P. 145-150.

38. Borchard G. The potential of mucoadhesive polymers in enhancing intestinal peptide drug absorption ,3.:Effects of chitosan-glutamate and carbomer on epithelial tight junctions in vitro / G. Borchard, H.L. Luessen, A.G. de Boer, J.C. Verhoef, C.M. Lehr, H.E. Junginger // J. Control. Release. 1996 - Vol. 39 - P. 131-138.

39. Borras T. Recent developments in ocular gene therapy / T. Borras // Exp. Eye Res. 2003 - Vol. 76 - P. 643-652.

40. Boussif O. A versatile vector for gene and oligonucleotide transfer into cells in culture and in vivo: polyethylenimine / O. Boussif, F. Lezoualc'h, M. A. Zanta// Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1995 - Vol. 92 - P. 7297-7301.

41. Brianna O. Chapter 17 — Immunostimulators and Immunomodulators in Cancer Treatment / O. Brianna, J. Erica, S.Hatem // Foods and Dietary Supplements in the Prevention and Treatment of Disease in Older Adults. 2015 - P. 143-149.

42. Bugamelli F. Controlled insulin release from chitosan microparticles / F. Bugamelli, M.A. Raggi, I. Orienti, V. Zecchi // Arch. Pharm. 1998 - Vol. 331 -P. 133-138.

43. Byrne J.D. Active targeting schemes for nanoparticle systems in cancer therapeutics / J.D. Byrne, T. Betancourt, L. Brannon-Peppas // Adv. Drug Deliv. Rev. 2008 - Vol. 60 - P. 1615-1626.

44. Cafaggi S. Preparation and evaluation of nanoparticles made of chitosan or N-trimethyl chitosan and a cisplatin-alginate complex / S. Cafaggi, E. Russo, R. Stefani, R. Leardi, G. Caviglioli, B. Parodi, G. Bignardi, D. De Totero, C. Aiello, M. Viale//J. Control Release. 2007-Vol. 121-P. 110-123.

45. Calvo P. Chitosan and chitosan/ethylene oxide-propylene oxide block copolymer nanoparticles as novel carriers for proteins and vaccines / P. Calvo, C. Remunan-Lopez, J.L. Vila-Jato, M.J. Alonso // Pharm. Res. 1997 - Vol. 14 -P. 1431-1436.

46. Calvo P. Novel hydrophilic chitosan-polyethylene oxide nanoparticles as protein carriers / P. Calvo, C. RemunanLopez, J.L. VilaJato, M.J. Alonso // J. Appl. Polym. Sci. 1997 - Vol. 63 - P. 125-132.

47. Carrillo C. Chitosan nanoparticles as non-viral gene delivery systems: Determination of loading efficiency / C. Carrillo, J. M. Suñé, P. Pérez-Lozano, E. García-Montoya, R. Sarrate, A. Fábregas, M. Mifiarro, J. R. Ticó // Biomedicine & Pharmacotherapy. 2014 - Vol. 68 - P. 775-783.

48. Chandy T. Chitosan—as a biomaterial / T. Chandy, C.P. Sharma // Biomater. Artif. Cells Artif. Organs. 1990 - Vol. 18-P. 1-24.

49. Chang Y.C. Conjugation of monodisperse chitosan-bound magnetic nanocarrier with epirubicin for targeted cancer therapy / Y.C. Chang, D.B. Shieh, C.H. Chang, D.H. Chen //J. Biomed. Nanotech. 2005 - Vol. 1 - P. 196-201.

50. Chen H.H. Quantitative comparison of intracellular unpacking kinetics of polyplexes by a model constructed from quantum dot-fret / H.H. Chen, Y.P. Ho, X. Jiang, H.Q. Mao, T.H. Wang, K.W. Leong // Mol. Ther. 2008 - Vol 16 - P. 324-332.

51. Chen J. Transfection of mepo gene to intestinal epithelium in vivo mediated by oral deliveiy of chitosan-DNA nanoparticles / J. Chen, W.L. Yang, G. Li, J. Qian, J.L. Xue, S.K. Fu, D.R. Lu // World J. Gastroenterol. 2004 - Vol. 10 - P. 112-116.

52. Chen Y. Designing chitosan-dextran sulfate nanoparticles using charge ratios / Y. Chen, VJ. Mohanraj, F. Wang, HA. Benson // AAPS Pharmscitech. 2007 -Vol. 8, №4-P. 131-139.

53. Chen Y. Development of a chitosan- based nanoparticle formulation for delivery of a hydrophilic hexapeptide, dalargin / Y. Chen, B. Siddalingappa, P.H.H. Chan, H.A.E. Benson // Biopolymers. 2008 - Vol. 90 - P. 663-670.

54. Cheng X. DNA/chitosan nanocomplex as a novel drug carrier for doxorubicin / X. Cheng, F. Zhang, G. Zhou, S. Gao, L. Dong, W. Jiang, Z. Ding, J. Chen, J. Zhang // Drug Deliv. 2009 - Vol. 16 - P. 135-144.

55. Chiou S.H. Immobilization of Candida rugosa lipase on chitosan with activation of the hydroxyl groups / S.H. Chiou, W.T. Wu // Biomaterials. 2004 - Vol. 25 -P. 97-204.

56. Chourasia M.K. Design and development of multiparticulate system for targeted drug delivery to colon / M.K. Chourasia, S.K. Jain // Drug Deliv. 2004 - Vol. 11 -P. 201-207.

57. Chourasia M.K. Polysaccharides for colon targeted drug delivery / M.K. Chourasia, S.K. Jain // Drug Deliv. 2004 - Vol. 11 - P. 129-148.

58. Colonna C. Non-viral dried powders for respiratory gene delivery prepared by cationic and chitosan loaded liposomes / C. Colonna, B. Conti, I. Genta, O.H. Alpar // Int. J. Pharm. 2008 - Vol. 364 - P. 108-118.

59. Courrier H.M. Pulmonary drug delivery systems: recent developments and prospects / H.M. Courrier, N. Butz, T.F. Vandamme // Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2002 - Vol. 19 - P. 425-498.

60. Csaba N. Ionically crosslinked chitosan nanoparticles as gene delivery systems: effect of PEGylation degree on in vitro and in vivo gene transfer / N. Csaba, M. Koping-Hoggard, E. Fernandez-Megia, R. Novoa-Carballal, R. Riguera, M.J. Alonso//J. Biomed. Nanotech. 2009 - Vol. 5 - P. 162-171.

61. Csaba N. Ionically crosslinked chitosan/ tripolyphosphate nanoparticles for oligonucleotide and plasmid DNA delivery International Journal of Pharmaceutics / N. Csaba, M. Koping-Hoggard, M.J. Alonso // Int. J. Pharm. 2009 - Vol. 382 - P. 205-214.

62. Curiel DT. High- Efficiency Gene Transfer Mediated by Adenovirus- Polylysine- DNA Complexes / DT. Curiel // Ann. New York Acad. Sci. 1994 - Vol. 716 - P. 36-56

63. Dai H. Chitosan-DNA nanoparticles delivered by intrabiliary infusion enhance liver-targeted gene delivery / H. Dai, X. Jiang, G. Tan, Y. Chen, M. Torbenson, K. Leong, H.Q. Mao // Int. J. Nanomed. 2006 - Vol. 1 - P. 507-522.

64. Dang J.M. Natural polymers for gene delivery and tissue engineering / J.M. Dang, K.W. Leong // Adv. Drug Deliv. Rev. 2006 - Vol. 58 - P. 487-499.

65. Danielsen S. Glycosaminoglycan destabilization of DNA-chitosan polyplexes for gene delivery depends on chitosan chain length and GAG properties / S. Danielsen, S. Strand, C. de Lange, B.T. Stokke // Biochim. Biophys. Acta. 2005 -Vol. 1721 - P. 44-54.

66. Davis M.E. Non-viral gene delivery systems / M.E. Davis // Curr. Opin. Biotechnol. 2002-Vol. 13-P. 128-131.

67. De Smedt S.C. Cationic polymer based gene delivery systems / S.C. De Smedt, J. Demeester,W.E. Hennink // Pharm. Res. 2000 - Vol. 17 - P. 113-126.

68. Dellian M. Fluorescence ratio imaging of interstitial pH in solid tumours: effect of glucose on spatial and temporal gradients / M. Dellian, G. Helmlinger, F. Yuan, R.K. Jain//Br. J. Cancer. 1996 - Vol. 74 - P. 1206-1215.

69. Denuziere A. Chitosan-chondroitin sulfate and chitosan-hyaluronate polyelectrolyte complexes: biological properties / A. Denuziere, D. Ferrier, O. Damour, A. Domard // Biomaterials. 1998 - Vol. 19 - P. 1275-1285.

70. Dickerson R. E. The anatomy of A-, B-, and Z-DNA / R. E. Dickerson, H. R. Drew, B. N. Conner, R. M. Wing, A. V. Fratini, M. L. Kopka// Science. 1982 -Vol. 216-P. 475^185.

71.Di-Colo G. Effects of different N-vtrimethyl chitosans on in vitro/in vivo ofloxacin transcorneal permeation / G. Di-Colo, S. Burgalassi, Y. Zambito, D. Monti, P. Chetoni // J. Pharm. Sci. 2004 - Vol. 93 - P. 2851-2862.

72. Diez S. Targeted cationic poly (D, L-lactic-co-glycolic acid) nanoparticles for gene delivery to cultured cells / S. Diez, I. Migueliz, C. Ilarduya // Cell Mol Biol. Lett. 2009 - Vol. 14 - P. 347-362.

73. Douglas K.L. Effects of alginate inclusion on the vector properties of chitosan-based nanoparticles / K.L. Douglas, C.A. Piccirillo, M. Tabrizian // J. Control. Release. 2006-Vol. 115-P. 354-361.

74. Drogoz A. Polyelectrolyte complexes from polysaccharides: formation and stoichiometry monitoring / A. Drogoz, L. David, C. Rochas, A. Domard, T. Delair // Langmuir. 2007 - Vol. 23 - P. 10950-10958.

75. Duceppe N. Factors influencing the transfection efficiency of ultra low molecular weight chitosan/hyaluronic acid nanoparticles / N. Duceppe, M. Tabrizian // Biomaterials. 2009 - Vol. 30 - P. 2625-2631.

76. Duncan R. The dawning era of polymer therapeutics / R. Duncan // Nat. Rev. Drug Discov. 2003 - Vol. 2 - P. 347-360.

77. Dung T.H. Chitosan-TPP nanoparticle as a release system of antisense oligonucleotide in the oral environment / T.H. Dung, S.R. Lee, S.D. Han, S.J. Kim, Y.M. Ju, M.S. Kim, H. Yoo // J. Nanosci. Nanotechnol. 2007 - Vol. 7 - P. 3695-3699.

78. Elzatahry A.A. Preparation and characterization of metronidazole loaded chitosan nanoparticles for drug delivery application / A.A. Elzatahry, M.S.M. Eldin // Polym. Adv. Technol. 2008 - Vol. 19-P. 1787-1791.

79. Erbacher P. Chitosan-based vector/DNA complexes for gene delivery: biophysical characteristics and transfection ability / P. Erbacher, S. Zou, T. Bettinger, A.M. Steffan, J.S. Remy // Pharm. Res. 1998 - Vol. 15 - P. 13321339.

80. Escott G.M. Chitinase activity in human serumand leukocytes / G.M. Escott, D.J. Adams // Infect. Immun. 1995 - Vol. 63 - P. 4770^1773.

81. Fan L. Novel super pH-sensitive nanoparticles responsive to tumor extracellular pH / L. Fan, H. Wu, H. Zhang, F. Li, T. Yang, C. Gu, Q. Yang, // Carbohyd. Polym. 2008 - Vol. 73 - P. 390-400.

82. Fan L. Synthesis and anticoagulant activity of sodium alginate sulfates / L. Fan, L. Jiang, Y. Xu, Y. Zhou, Y. Shen, W. Xie, Z. Long, J. Zhou // Carbohydrate Polymers. 2011 - Vol. 83-P. 1797-1803.

83. Fattal E. Ocular delivery of nucleic acids: antisense oligonucleotides, aptamers and siRNA / E. Fattal, A. Bochot // Adv. Drug Deliv. Rev. 2006 - Vol. 58 - P. 1203-1223.

84. Felt O. Chitosan: a unique polysaccharide for drug delivery / O. Felt, P. Buri, R. Gurny // Drug Dev. Ind. Pharm. 1998 - Vol. 24 - P. 979-993.

85. Fernandez-Saiz P. Antibacterial chitosan-based blends with ethylenevinyl alcohol copolymer / P. Fernandez-Saiz, MJ. Ocio, JM. Lagaron // Carbohyd Polym. 2011 - Vol. 80 - P. 874-884.

86. Fernandez-Urrusuno R. Enhancement of nasal absorption of insulin using chitosan nanoparticles / R. Fernandez-Urrusuno, P. Calvo, C. Remunan-Lopez, J.L. Vila-Jato, M.J. Alonso // Pharm. Res. 1999-Vol. 16-P. 1576-1581.

87. Fetih G. Improvement of absorption enhancing effects of n-dodecyl-beta-D-maltopyranoside by its colon-specific delivery using chitosan capsules / G. Fetih, S. Lindberg, K. Itoh, N. Okada, T. Fujita, F. Habib, P. Artersson, M. Attia, A. Yamamoto // Int. J. Pharm. 2005 - Vol. 293 - P. 127-135.

88. Fuente M. Novel hyaluronic acid-chitosan nanoparticles for ocular gene therapy / M. Fuente, B. Seijo,M.J. Alonso // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2008 - Vol. 49-P. 2016-2024.

89. Fukui Y. Preparation of monodispersed polyelectrolyte microcapsules with high encapsulation efficiency by an electrospray technique / Y. Fukui, T. Maruyama,

Y. Iwamatsu, A. Fujii, T. Tanaka, Y. Ohmukai, H. Matsuyama // Colloids Surf. A. 2010-Vol. 370-P. 28-34.

90. Gabizon A. Prolonged circulation time and enhanced accumulation in malignant exudates of doxorubicin encapsulated in polyethylene-glycol coated liposomes / A. Gabizon, R. Catane, B. Uziely, B. Kaufman, T. Safra, R. Cohen, F. Martin, A. Huang, Y. Barenholz // Cancer Research. 1994 - Vol. 54 - P. 987-992.

91. Gabizon A. Targeting folate receptor with folate linked to extremities of poly(ethylene glycol)-grafited liposomes: in vitro studies / A. Gabizon, A.T. Horowitz, D. Goren, D. Tzemach, F. Mandelbaum-Shavit, M.M. Qazen, S. Zalipsky // Bioconjug. Chem. 1999 - Vol. 10 - P. 289-298.

92. Gan Q. Chitosan nanoparticle as protein delivery carrier-systematic examination of fabrication conditions for efficient loading and release / Q. Gan, T. Wang // Colloid Surf B: Biointerfaces. 2007 - Vol. 59 - P. 24-34.

93. Gan Q. Modulation of surface charge, particle size and morphological properties of chitosan-TPP nanoparticles intended for gene delivery / Q. Gan, T.Wang, C. Cochrane, P. McCarron // Colloids Surf. B Biointerfaces. 2005 - Vol. 44 - P. 65-73.

94. Gao X. Cationic liposome-mediated gene transfer / X. Gao, L. Huang // Gene Ther. 1995 - Vol. 2, № 10 - P. 710-722.

95. Gaudana R. Recent perspectives in ocular drug delivery / R. Gaudana, J. Jwala, S.H.S. Boddu, A.K. Mitra // Pharm. Res. 2009 - Vol. 26 - P. 1197-1216.

96. Gazori T. Evaluation of alginate/chitosan nanoparticles as antisense delivery vector: formulation, optimization and in vitro characterization / T. Gazori, MR. Khoshayand, E. Azizi, P. Yazdizade, A. Nomani, I. Haririan // Carbohydr. Polym. 2009 - Vol. 77, № 3 - P. 599-606.

97. George M. Polyionic hydrocolloids for the intestinal delivery of protein drugs: alginate and chitosan-a review / M. George, TE. Abraham // J Control Release. 2006-Vol. 114, № 1 - P. 1-14.

98. Gerente C. Removal of arsenic (V) onto chitosan: from sorption mechanism explanation to dynamic water treatment process / C. Gerente, Y. Andres // Chem EngJ. 2010-Vol. 158-P. 593-598.

99. Gilhotra R.M. Alginate-chitosan film for ocular drug delivery: effect of surface cross-linking on film properties and characterization / R.M. Gilhotra, D.N. Mishra // Pharmazie. 2008 - Vol. 63 - P. 576-579.

100. Glover D.J. Towards safe, non-viral therapeutic gene expression in humans / D.J. Glover, H.J. Lipps, D.A. Jans // Nat. Rev. Genet. 2005 - Vol. 6 - P. 299310.

101. Goldberg M. Nanostructured materials for applications in drug delivery and tissue engineering / M. Goldberg, R. Langer, X. Jia // J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 2007-Vol. 18-P. 241-268.

102. Goycoolea F. Chitosan-alginate blended nanoparticles as carriers for transmucosal delivery of macromolecules / F. Goycoolea, G. Lollo, M.J. Alonso // Biomacromolecules. 2009-Vol. 10-P. 1736-1743.

103. Goycoolea F.M. Chitosan-polysaccharide blended nanoparticles for controlled drug delivery, in: R. Reis (Ed.) / F.M. Goycoolea, I. Higuera-Ciapara, M.J. Alonso // Handbook on Natural-based Polymers for Biomedical Applications, Cambridge, U.K. 2008 - P. 544-679.

104. Grenha A. Chitosan nanoparticle-loaded mannitol microspheres: structure and surface characterization / A. Grenha, B. Seijo, C. Serra, C. Remunan-Lopez // Biomacromolecules. 2007 - Vol. 8 - P. 2072-2079.

105. Grenha A. Microencapsulated chitosan nanoparticles for lung protein delivery / A. Grenha, B. Seijo, C. Remunan-Lopez // Eur. J. Pharm. Sci. 2005 - Vol. 25 -P. 427-437.

106. Gryshkov O. Process engineering of high voltage alginate encapsulation of mesenchymal stem cells / O. Gryshkov, D. Pogozhykh, H. Zernetsch, N. Hofmann, T. Mueller, B. Glasmacher // Mater. Sci. Eng. C. 2014 - Vol. 36 - P. 77-83.

107. Guang L. Chitosan and its derivatives; a promising non-viral vector for gene transfection / L. Guang, K.J. De Yao // J. Control Release. 2002 - Vol. 83 - P. 1-11.

108. Guliyeva U. Chitosan microparticles containing plasmid DNA as potential oral gene delivery system / U. Guliyeva, F. Oner, S. Ozsoy, R. Haziroglu // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2006 - Vol. 62 - P. 17-25.

109. Gumusderelioglu M. Adsorption of concanavalin A on the well-characterized macroporous chitosan and chitin membranes / M. Gumusderelioglu, P. Agi // Reactive and Functional Polymers. 2004 - Vol. 61 - P. 211-220.

110. Guo R. Novel alginate coated hydrophobically modified chitosan polyelectrolyte complex for the delivery of BSA / R. Guo, L. Chen, S. Cai, Z. Liu, Y. Zhu, W. Xue // J Mater Sci Mater Med. 2013 - Vol. 24, № 9 - P. 20932100.

111. H. Zhang Design of biocompatible chitosan microgels for targeted pH-mediated intracellular release of cancer therapeutics / H. Zhang, S. Mardyani, W.C. Chan, E. Kumacheva // Biomacromolecules. 2006 - Vol. 7 - P. 15681572.

112. Haas M. Drug-targeting to the kidney: renal delivery and degradation of a naproxen-lysozyme conjugate in vivo / M. Haas, A.C. Kluppel, E.S. Wartna, F.

Moolenaar, D.K. Meijer, P.E. de Jong, D. de Zeeuw // Kidney Int. 1997 - Vol. 52-P. 1693-1699.

113. Hallaj-Nezhadi S. Preparation of Chitosan-Plasmid DNA Nanoparticles Encoding interleukin-12 and their Expression in CT-26 Colon Carcinoma Cells / S. Hallaj-Nezhadi, H. Valizadeh, S. Dastmalchi // J Pharm Pharmaceut Sci. 2011 -Vol. 14, № 2 - P. 181 - 195.

114. Hamidia M. Hydrogel nanoparticles in drug delivery / M. Hamidia, A. Azadia, P. Rafieia // Adv. Drug Deliv. Rev. 2008 - Vol. 60 - P. 1638-1649.

115. Harris J.M. Effect of pegylation on pharmaceuticals / J.M. Harris, R.B. Chess // Nat. Rev. Drug Discov. 2003 - Vol. 2 - P. 214-221.

116. Harris R. Release characteristics of vitamin E incorporated chitosan microspheres and in vitro-in vivo evaluation for topical application / R. Harris, E. Lecumberri, I. Mateos-Aparicio, M. Mengibar, A. Heras // Carbohyd Polym. 2011 - Vol. 84-P. 803-806.

117. Hassan E.E. Optimized formulation of magnetic chitosan microspheres containing the anticancer agent, oxantrazole / E.E. Hassan, R.C. Parish, J.M. Gallo // Pharm. Res. 1992 - Vol. 9 - P. 390-397.

118. Hassan E.E. Targeting anticancer drugs to the brain. I: enhanced brain delivery of oxantrazole following administration in magnetic cationic microspheres / E.E. Hassan, J.M. Gallo // J. Drug Target. 1993 - Vol. 1 - P. 7-14.

119. Hauswirth W.W. Ocular gene therapy: Quo vadis? / W.W. Hauswirth, L. Beaufrere // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000 - Vol. 41 - P. 2821-2826.

120. Heike M.A. Gold nanoparticles in the engineering of antibacterial and anticoagulant surfaces / M.A.Heike, Doris Breitwieser, S. Winter, C. Gspan, G. Koraimann, U. Maver, M. Sega, S. Kôstler, K. Stana-Kleinschek, S. Spirk, V. Ribitsch // Carbohydrate Polymers. 2015 - Vol. 117 - P. 34-42.

121. Hejazi R. Chitosan-based gastrointestinal delivery systems / R. Hejazi, M. Amiji//J. Control Release. 2003-Vol. 89-P. 151-165.

122. Hennink W.E. Novel crosslinking methods to design hydrogels / W.E. Hennink, C.F. van Nostrum // Adv. Drug Deliv. Rev. 2002 - Vol. 54 - P. 13-36.

123. Holappa J. N-Chloroacyl-6-O-triphenylmethylchitosans: useful intermediates for synthetic modifications of chitosan / J. Holappa, T. Nevalainen, P. Soininen, M. Elomaa, R. Safin, M. Masson, T. Jarvinen // Biomacromolecules. 2005 -Vol. 6-P. 858-863.

124. Hornof M. Low molecular weight hyaluronan shielding of DNA/PEI polyplexes facilitates CD44 receptor mediated uptake in human corneal epithelial cells / M. Hornof, M. de la Fuente, M. Hallikainen, R.H. Tammi, A. Urtti // J. Gene Med. 2008 - Vol. 10 - P. 70-80.

125. Hornof M.D. In vitro evaluation of the viscoelastic properties of chitosan-thioglycolic acid conjugates / M.D. Hornof, C.E. Kast, A. Bernkop-Schnurch // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2003 - Vol. 55 - P. 185-190.

126. Hosseinkhani H. Dextran-spermine polycation: an efficient nonviral vector for in vitro and in vivo gene transfection / H. Hosseinkhani, T. Azzam, Y. Tabata, AG. Domb // Gene Ther. 2004 - Vol. 11 - P. 194-203.

127. Howard K.A. RNA interference in vitro and in vivo using a chitosan/siRNA nanoparticle system / K.A. Howard, U.L. Rahbek, X. Liu, C.K. Damgaard, S.Z. Glud, M.O. Andersen, M.B. Hovgaard, A. Schmitz, J.R. Nyengaard, F. Besenbacher, J. Kjems // Mol. Ther. 2006 - Vol. 14 - P. 476^184.

128. Hu Y. Hollow chitosan/poly (acrylic acid) nanospheres as drug carriers / Y. Hu, Y. Ding, D. Ding, M. Sun, L. Zhang, X. Jiang, C. Yang // Biomacromolecules. 2007 - Vol. 8 - P. 1069-1076.

129. Hu Y. Synthesis and characterization of chitosan-poly(acrylic acid) nanoparticles / Y. Hu, X. Jiang, Y. Ding, H. Ge, Y. Yuan, C. Yang // Biomaterials. 2002 - Vol. 23 - P. 3193-3201.

130. Huang L. Nonviral gene therapy: promises and challenges / S. Li, L. Huang // Gene Ther. 2000 - Vol. 7 - P. 31-34.

131. Huang M. Polyelectrolyte complexes stabilize and controllably release vascular endothelial growth factor / M. Huang, S.N. Vitharana, L.J. Peek, T. Coop, C.Berkland// Biomacromolecules. 2007 -Vol. 8 -P. 1607-1614.

132. Huang M. Transfection efficiency of chitosan vectors: effect of polymer molecular weight and degree of deacetylation / M. Huang, C.W. Fong, E. Khorc, L.Y. Lim // J. Control. Release. 2005 - Vol. 106 - P. 391-406.

133. Hudde T. Activated polyamidoamine dendrimers, a non-viral vector for gene transfer to the corneal endothelium / T. Hudde, S.A. Rayner, R.M. Comer, M. Weber, J.D. Isaacs, H. Waldmann, D.F. Larkin, A.J. George // Gene Ther. 1999 -Vol. 6-P. 939-943.

134. Hurst H.C. Update on HER-2 as a target for cancer therapy: the ERBB2 promoter and its exploitation for cancer treatment / H.C. Hurst // Breast Cancer Res. 2001 - Vol. 3 - P. 395-398.

135. Il'ina A.V. Chitosan-based polyelectrolyte complexes: a review / A.V. Il'ina, V.P. Varlamov // Prikl. Biokhim. Mikrobiol. 2005 - Vol. 41 - P. 9-16.

136. Ilium L. Chitosan and its use as a pharmaceutical excipient / L. Ilium // Pharm. Res. 1998-Vol. 15 - P. 1326-1331.

137. Ilium L. Chitosan as a novel nasal delivery system for peptide drugs / L. Ilium, N.F. Farraj, S.S. Davis // Pharm. Res. 1994 - Vol. 11 - P. 1186-1189.

138. Ilium L. Chitosan as a novel nasal delivery system for vaccines / L. Ilium, I. Jabbal-Gill, M. Hinchcliffe, A.N. Fisher, S.S. Davis // Adv. Drug Deliv. Rev. 2001 - Vol. 51 - P. 81-96.

139. Ilium L. Nasal drug delivery possibilities, problems and solutions / L. Ilium // J. Control. Release. 2003 - Vol. 87 - P. 187-198.

140. Ilium L.Chitosan and its use as a pharmaceutical excipient / L. Ilium // Pharm. Res. 1998-Vol. 15-P. 1326-1331.

141. Iqbal M. Nasal delivery of chitosan-DNA plasmid expressing epitopes of respiratory syncytial virus (RSV) induces protective CTL responses in BALB/c mice / M. Iqbal, W. Lin, I. Jabbal-Gill, S.S. Davis, M.W. Steward, L. Ilium // Vaccine. 2003 - Vol. 21 - P. 1478-1485.

142. Ishida T. Accelerated blood clearance of PEGylated liposomes following preceding liposome injection: effects of lipid dose and PEG surface density and chain length of the first-dose liposomes / T. Ishida, M. Harada, X.Y. Wang, M. Ichihara, K. Irimura, H. Kiwada // J. Control. Release. 2005 - Vol. 105 - p. 305-317.

143. Ishii T. Mechanism of cell transfection with plasmid/chitosan complexes / T. Ishii, Y. Okahata, T. Sato // Biochim. Biophys. Acta. 2001 - Vol. 1514 — P. 51— 64.

144. Jain A. In vitro and cell uptake studies for targeting of ligand anchored nanoparticles for colon tumors / A. Jain, S.K. Jain // Eur. J. Pharm. Sci. 2008 -Vol. 35-P. 404-416.

145. Jain S.K. Design and development of hydrogel beads for targeted drug delivery to the colon / S.K. Jain, A. Jain, Y. Gupta, M. Ahirwar // AAPS Pharm Sci Tech. 2007-Vol. 8, № 3 - P. 34-41.

146. Jain S.K. Target-specific drug release to the colon / S.K. Jain, A. Jain // Expert. Opin. Drug Deliv. 2008 - Vol. 5 - P. 483-498.

147. Jain S.K.Targeted delivery of 5-ASA to colon using chitosan hydrogel microspheres / S.K. Jain, A. Jain, Y. Gupta, A. Jain, P. Khare, M. Kannandasan //J. Drug Deliv. Sci. Tech. 2008 - Vol. 18-P. 315-321.

148. Jameela S.R. Progesterone-loaded chitosan microspheres: a long acting biodegradable controlled delivery system / S.R. Jameela, T.V. Kumary, A.V. Lai, A. Jayakrishnan // J. Control. Release. 1998 - Vol. 52 - P. 17-24.

149. Janes K.A. Chitosan nanoparticles as delivery systems for doxorubicin / K.A. Janes, M.P. Fresneau, A. Marazuela, A. Fabra, M.J. Alonso // J. Control Release. 2001 - Vol. 73 - P. 255-267.

150. Janes K.A. Polysaccharide colloidal particles as delivery systems for macromolecules / K.A. Janes, P. Calvo, M.J. Alonso // Adv. Drug Deliv. Rev. 2001 - Vol. 47-P. 83-97.

151. Jang J. Effects of alginatehydrogel cross-linking density on mechanical and biological behaviors for tissue engineering / J. Jang, Y. Seol, H. Kim, J. Kundu, S. Kim, D. Cho // Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials. 2014-Vol. 37-P. 69-77.

152. Jayakumar R. Biomedical applications of chitin and chitosan based nanomaterials—A short review / R. Jayakumar, D. Menon, K. Manzoor, S. V. Nair, H. Tamura // Carbohydr. Polym. 2010 - Vol. 82 - P. 227-232.

153. Jayakumar R. Chitosan conjugated DNA nanoparticles in gene therapy / R. Jayakumar, K.P. Chennazhi, R. A. A. Muzzarelli, H. Tamura, S. V. Nair, N. Selvamurugan // Carbohydrate Polymers. 2010 - Vol. 79 - P. 1-8.

154. Jayakumar R. Synthesis and characterization of pH-sensitive thiol-containing chitosan beads for controlled drug delivery applications / R. Jayakumar, R. L. Reis, J. F. Mano // Drug Delivery. 2007 - Vol. 14 - P. 9-17.

155. Jemal A. Cancer statistics / A. Jemal, R. Siegel, E. Ward, Y. Hao, J. Xu, T. Murray, M.J. Thun // CA Cancer J. Clin. 2008 - Vol. 58 - P. 71-96.

156. Jeong J. Molecular design of functional polymers for gene therapy / J. Jeong, S. Kim, T. Park // Prog. Polym. Sei. 2007 - Vol. 32 - P. 1239-1274.

157. Jeong Y.I. Polyion complex micelles composed of all-trans retinoic acid and poly (ethylene glycol)-grafted-chitosan / Y.I. Jeong, S.H. Kim, T.Y. Jung, I.Y. Kim, S.S. Kang, Y.H. Jin, FI.H. Ryu, H.S. Sun, S. Jin, K.K. Kim, K.Y. Ahn, S. Jung // J. Pharm. Sei. 2006 - Vol. 95 - P. 2348-2360.

158. Jia Z. Synthesis and antibacterial activities of quaternary ammonium salt of chitosan / Z. Jia, D. Shen, W. Xu // Carbohydr. Res. 2001 - Vol. 333 - P. 1-6.

159. Junginger H.E. Macromolecules as safe penetration enhancers for hydrophilic drugs — a fiction? / H.E. Junginger, J.C. Verhoef // Pharm. Sei. Technol. Today. 1998-Vol. 1 - P. 370-376.

160. Juntapram K. Electrosprayed polyelectrolyte complexes between mucoadhesive N,N,N,-trimethyIchitosan-homocysteine thiolactone and alginate/carrageenan for camptothecin delivery / K. Juntapram. N. Praphairaksit, K. Siraleartmukul, K. Muangsin // Carbohydr. Polym. 2012 - Vol. 90 - P. 14691479.

161. Kang ML. Pluronic® F127 enhances the effect as an adjuvant of chitosan microspheres in the intranasal delivery of Bordetella bronchiseptica antigens containing dermonecrotoxin / ML. Kang, HL. Jiang, SG. Kang, DD. Guo, DY. Lee // Vaccine. 2007 - Vol. 25 - P. 4602-4610.

162. Kas H.S. Chitosan: properties, preparations and application to microparticulate systems / H.S. Kas // J. Microencapsul. 1997 - Vol. 14 - P. 689-711.

163. Katas H. Development and characterisation of chitosan nanoparticles for siRNA delivery / H. Katas, H.O. Alpar //J. Control. Release. 2006 - Vol. 115 — P. 216-225.

164. Kato Y. Biological characteristics of lactosaminated N- succinyl-chitosan as a liver-specific drug carrier inmice / Y. Kato, H. Onishi, Y. Machida // J. Control Release. 2001 - Vol. 70 - P. 295-307.

165. Kato Y. Efficacy of lactosaminated and intact N- succinylchitosan-mitomycin C conjugates againstM5076 livermetastatic cancer / Y. Kato, H. Onishi, Y. Machida // J. Pharm. Pharmacol. 2002 - Vol. 54 - P. 529-537.

166. Kato Y. N-succinyl-chitosan as a drug carrier: water- insoluble and water-soluble conjugates / Y. Kato, H. Onishi, Y. Machida // Biomaterials. 2004 - Vol. 25-P. 907-915.

167. Kay M. A. Gene therapy / M. A. Kay, D. Liu, P. M. Hoogerbrugge // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1997 - Vol. 94 - P. 12744-6.

168. Keresztessy Z. Self-assembling chitosan/poly-y-glutamic acid nanoparticles for targeted drug delivery / Z. Keresztessy, M. Bodnar, E. Ber, I. Hajdu, M. Zhang, J.F. Hartmann, T. Minko, J. Borbely // Colloid Polym. Sci. 2009 - Vol. 287-P. 759-765.

169. Khalid M.N. Long circulating poly(ethylene glycol)-decorated lipid nanocapsules deliver docetaxel to solid tumors / M.N. Khalid, P. Simard, D. Hoarau, A. Dragomir, J.C. Leroux // Pharmaceutical Research. 2006 - Vol. 23 -P. 752-758.

170. Khatri K. Plasmid DNA loaded chitosan nanoparticles for nasal mucosal immunization against hepatitis B / K. Khatri, A.K. Goyal, P.N. Gupta, N. Mishra, S.P. Vyas // Int. J. Pharm. 2008 - Vol. 354 - P. 235-241.

171. Khorram M. Electrospray Preparation of Propranolol-Loaded Alginate Beads: Effect of Matrix Reinforcement on Loading and Release Profile / M. Khorram, M. Samimi, AR. Samimi, H. Moghadam // J. Appl. Polym. Sei. 2015 - Vol. 132 -P. 41334-41.

172. Kiang T. The effect of the degree of chitosan deacetylation on the efficiency of gene transfection / T. Kiang, J. Wen, H.W. Lim, K.W. Leong // Biomaterials. 2004 - Vol. 25 - P. 5293-5301.

173. Kim E.M. Hepatocyte-targeted nuclear imaging using 99mTc-galactosylated chitosan: conjugation, targeting, and biodistribution / E.M. Kim, H.J. Jeong, I.K. Park, C.S. Cho, C.G. Kim, H.S. Bom // J. Nucl. Med. 2005 - Vol. 46 - P. 141— 145.

174. Kim T. Chemical modification of chitosan as a gene carrier in vitro and in vivo / T. Kim, H. Jiang, D. Jere, I. Park, M. Cho, J. Nah, Y. Choi, T. Akaike, C. Cho // Prog. Polym. Sei. 2007 - Vol. 32 - P. 726-753.

175. Kim T.H. Galactosylated chitosan/DNA nanoparticles prepared using water-soluble chitosan as a gene carrier / T. H. Kim, I. K. Park, J. W. Nah, Y. J. Choi, C. S. Cho // Biomaterials. 2004 - Vol. 25 - P. 3783-3792.

176. Kim T.H. Receptor-mediated gene delivery using chemically modified chitosan / T.H. Kim, H.L. Jiang, J.W. Nah, M.H. Cho, T. Akaike, C.S. Cho // Biomed. Mater. 2007 - Vol. 2 - P. 95-100.

177. Klonne D.R. Pulmonary fibrosis produced in F-344 rats by subchronic inhalation of aerosols of a 4000 molecular weight ethylene oxide/propylene oxide polymer / D.R. Klonne, D.E. Dodd, P.E. Losco, C.M. Troup, T.R. Tyler // Fundam. Appl. Toxicol. 1988 - Vol. 10 - P. 682-690.

178. Klotz IM. Macromolecule-small molecule interactions. Strong binding and cooperativity in a model synthetic polymer / I M. Klotz, G P. Royer, A R. Sloniewsky // Biochemistry. 1969-Vol. 8 - P. 4752-4756.

179. Kodaira H. The targeting of anionized polyvinylpyrrolidone to the renal system / H. Kodaira, Y. Tsutsumi, Y. Yoshioka, H. Kamada, Y. Kaneda, Y. Yamamoto, S. Tsunoda, T. Okamoto, Y. Mukai, H. Shibata, S. Nakagawa, T. Mayumi // Biomaterials. 2004 - Vol. 25 - P. 4309-4315.

180. Kong M. Antimicrobial properties of chitosan and mode of action: a state of the art review / M. Kong, XG. Chen, K. Xing, HJ. Park // Int J Food Microbiol. 2010-Vol. 144 - P. 51-63.

181. Koping-Hoggard M. Chitosan as a nonviral gene delivery system. Structure-property relationships and characteristics compared with polyethylenimine in vitro and after lung administration in vivo / M. Koping-Hoggard, I. Tubulekas, H. Guan, K. Edwards,M. Nilsson, K.M. Varum, P. Artursson // Gene Ther. 2001 -Vol. 8-P. 1108-1121.

182. Koping-Hoggard M. Chitosan as a nonviral gene delivery system. Structure-property relationships and characteristics compared with polyethylenimine in vitro and after lung administration in vivo / M. Koping-Hoggard, I. Tubulekas, H. Guan, K. Edwards, M. Nilsson, K.M. Varum, P. Artursson // Gene Ther. 2001 -Vol. 8-P. 1108-1121.

183. Koping-Hoggard M. Improved chitosan-mediated gene delivery based on easily dissociated chitosan polyplexes of highly defined chitosan oligomers / M. Koping-Hoggard, K.M. Varum, M. Issa, S. Danielsen, B.E. Christensen, B.T. Stokke, P. Artursson // Gene Ther. 2004 - Vol. 11 - P. 1441-1452.

184. Koping-Hoggard M. Relationship between the physical shape and the efficiency of oligomeric chitosan as a gene delivery system in vitro and in vivo /

M. Koping-Hoggard, Y.S. Melnikova, K.M. Varum, B. Lindman, P. Artursson // J. Gene Med. 2003 - Vol. 5 - P. 130-141.

185. Kotze A.F. Chitosan for enhanced intestinal permeability: prospects for derivatives soluble in neutral and basic environments / A.F. Kotze, H.L. Luessen, A.G. de Boer, J.C. Verhoef, H.E. Junginger // Eur. J. Pharm. Sei. 1999 -Vol. 7-P. 145-151.

186. Kotze A.F. Enhancement of paracellular drug transportwith highly quaternized N-trimethyl chitosan chloride in neutral environments: in vitro evaluation in intestinal epithelial cells (Caco-2) / A.F. Kotze, M.M. Thanou, H.L. Luebetaen, A.G. de Boer, J.C. Verhoef, H.E. Junginger // J. Pharm. Sei. 1999-Vol. 88-P. 253-257.

187. Kotze A.F. N-trimethyl chitosan chloride as a potential absorption enhancer across mucosal surfaces: in vitro evaluation in intestinal epithelial cells (Caco-2) / A.F. Kotze, H.L. Luessen, B.J. de Leeuw, B.G. de Boer, J.C. Verhoef, H.E. Junginger // Pharm. Res. 1997-Vol. 14-P. 1197-1202.

188. Krebs MD. Calcium phosphate-DNA nanoparticle gene delivery from alginate hydrogels induces in vivo osteogenesis / MD. Krebs, E. Salter, E. Chen, KA. Sutter, E. Alsberg // J Biomed Mater Res A. 2010 - Vol. 92, № 3 - P. 1131-1138.

189. Kregiel D. Growth and metabolic activity of conventional and non-conventional yeasts immobilized in foamed alginate / D. Kregiel, J. Berlowska, W. Ambroziak // Enzyme Microb. Technol. 2013 - Vol. 53 - P. 229-234.

190. Kumar M. Intranasal IFN-gamma gene transfer protects BALB/c mice against respiratory syncytial virus infection / M. Kumar, A.K. Behera, H. Matsuse, R.F. Lockey, S.S. Mohapatra// Vaccine. 1999 - Vol. 18 - P. 558-567.

191. Kumar M.N.V. Chitosan Chemistry and Pharmaceutical Perspectives / M.N.V. Kumar, R.A.A. Muzzarelli, C. Muzzarelli, H. Sashiwa, A. Domb // Chem. Rev. 2004 - Vol. 104 - P. 6017- 6084.

192. Kusonwiriyawong C. Retained integrity of protein encapsulated in spray-dried chitosanmicroparticles / C. Kusonwiriyawong,W. Pichayakorn, V. Lipipun, G.C. Ritthidej // J.Microencapsul. 2009 - Vol. 26 - P. 111-121.

193. Lai WF. Nucleic acid delivery with chitosan and its derivatives / WF. Lai, MC. Lin // J Control Release. 2009 - Vol. 134 - P. 158-68.

194. Lavertu M. High efficiency gene transfer using chitosan/DNA nanoparticleswith specific combinations ofmolecular weight and degree of deacetylation / M. Lavertu, S. Methot, N. Tran-IChanh, M.D. Buschmann // Biomaterials. 2006 - Vol. 27 - P. 4815^1824.

195. Lee E. Conjugated chitosan as a novel platform for oral delivery of paclitaxel / E. Lee, J. Lee, I.H. Lee,M. Yu, H. Kim, S.Y. Chae, S. Jon // J. Med. Chem. 2008 - Vol. 51 - P. 6442-6449.

196. Lee E.S. Recent progress in tumor pH targeting nanotechnology / E.S. Lee, Z. Gao, Y.H. Bae // J. Control Release. 2008 - Vol. 132 - P. 164-170.

197. Lee K. Y. Alginate: properties and biomedical applications / K. Y. Lee, D. J. Mooney//Prog. Polym. Sci. 2012-Vol. 37-P. 106-126.

198. Lee M. The use of chitosan as a condensing agent to enhance emulsion mediated gene transfer / M. Lee, S. Chun, W. Choi, J. Kim, S. Choi, A. Kim, K. Oungbho, J. Park, W.S. Ahn, C. Kim // Biomaterials. 2005 - Vol. 26 - P. 21472156.

199. Lee M.K. The use of chitosan as a condensing agent to enhance emulsionmediated gene transfer / M.K. Lee, S.K. Chun,W.J. Choi, J.K. Kim, S.H. Choi,

A. Kim, K. Oungbho, J.S. Park,W.S. Ahn, C.K. Kim // Biomaterials. 2005 -Vol. 26-P. 2147-2156.

200. Lee S.H. Thermally sensitive cationic polymer nanocapsules for specific cytosolic delivery and efficient gene silencing of siRNA: swelling induced physical disruption ofendosomeby cold shock / S.H. Lee, S.H. Choi, S.H. Kim, T.G. Park // J Controlled Release. 2008 - Vol. 125 - P. 25-32.

201. Lehr C.M. Invitro evaluation of mucoadhesive properties of chitosan and some other natural polymers / C.M. Lehr, J.A. Bouwstra, E.H. Schacht, H.E. Junginger // Int. J. Pharm. 1992 - Vol. 78 - P. 43^18.

202. Leong K.W. DNA-polycation nanospheres as non-viral gene delivery vehicles / K. W. Leong, H. Q. Mao, V. L. Truong-Le, K. Roy, S. M. Walsh, J. T. August//Journal of Controlled Release. 1998 - Vol. 53 - P. 183-193.

203. Lertsutthiwong P. Preparation of alginate nanocapsules containing turmeric oil / P. Lertsutthiwong, K. Noomun, N. Jongaroonngamsang, P. Rojsitthisak, U. Nimmannit // Carbohydr Polym. 2008 - Vol. 74, № 2 - P. 209-214.

204. Li H. Transferrin/transferrin receptor-mediated drug delivery / H. Li, Z.M. Qian // Med. Res. Rev. 2002 - Vol. 22 - P. 225-250.

205. Li P. Bioreducible alginate-poly(ethylenimine) nanogels as an antigen-delivery system robustly enhance vaccine-elicited humoral and cellular immune responses / P. Li, Z. Luo, P. Liu, N. Gao, Y. Zhang, H. Pan, L. Liu, C. Wang, L. Cai, Y. Ma // J. Control. Release. 2013 - Vol. 168 - P. 271-279.

206. Li S. Nonviral gene therapy: promises and challenges / S. Li, L. Huang // Gene Ther. 2000 - Vol. 7 - P. 31-34

207. Li XW. Sustained expression in mammalian cells with DNA complexed with chitosan nanoparticles / XW. Li, DK. Lee, AS. Chan, HO. Alpar // Biochim Biophys Acta. 2003 - Vol. 1630 - P. 7-18.

208. Li X. Y. preparation of alginate coated chitosan microparticles for vaccine delivery / X. Y. Li, X. Y. Kong, S. Shi, X. L. Zheng // BMC Biotechnology. 2008-Vol. 8-P. 89- 96.

209. Li X. Y. Preparation of Ntrimethyl chitosan-protein nanoparticles intended for vaccine delivery / X. Y. Li, X. Y. Kong, S. Shi, X. L. Zheng // Journal of Nanoscience and Nanotechnology. 2010 - Vol. 10 - P. 4850-4858.

210. Lim M.J. Targeted therapy of DNA tumor virus-associated cancers using virus-activated transcription factors / M.J. Lim, S.H. Min, J-J. Lee, I.C. Kim, J.T. Kim, D.C. Lee, N.S. Kim, S. Jeong, M. N. Kim, K. D. Kim, J.S. Lim, S. B. Han, H. M. Kim, D. S. Heo, Y. I. Yeom // Mol. Ther. 2006 - Vol. 13 - P. 899909.

211. Lin A. Glycyrrhizin surface- modified chitosan nanoparticles for hepatocyte-targeted delivery / A. Lin, Y. Liu, Y. Huang, J. Sun, Z. Wu, X. Zhang, Q. Ping // Int. J. Pharm. 2008 - Vol. 359 - P. 247-253.

212. Lin Y.H. Preparation of nanoparticles composed of chitosan/poly-gamma-glutamic acid and evaluation of their permeability through Caco-2 cells / Y.H. Lin, C.K. Chung, C.T. Chen, H.F. Liang, S.C. Chen, H.W. Sung // Biomacromolecules. 2005 - Vol. 6 - P. 1104-1112.

213. Liu W. Alginate microsphere-collagen composite hydrogel for ocular drug delivery and implantation / W. Liu, M. Griffith, F. Li // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2008 - Vol. 19 - P. 3365-3371.

214. Liu W. An investigation on the physicochemical properties of chitosan/DNA polyelectrolyte complexes / W. Liu, S. Sun, Z. Cao, X. Zhang, K. Yao, W.W. Lu, K.D. Luk // Biomaterials. 2005 - Vol. 26 - P. 2705-2711.

215. Liu W. Chitosan and its derivatives—a promising non-viral vector for gene transfection / W. Liu, K. Yao // J. Control. Release. 2002 - Vol. 83 - P. 1-11.

216. Liu W.G. An investigation on the physicochemical properties of chitosan/DNA polyelectrolyte complexes / W.G. Liu, S.J. Sun, Z.Q. Cao, Z. Xin, K.D. Yao, W.W. Lu, K.D.K. Luk // Biomaterials. 2005 - Vol. 26 - P. 2705-2711.

217. Liu X. Effects of chitosan, O-carboxymethyl chitosan and N-[(2-hydroxy-3-N, N-dimethylhexadecyl ammonium) propyl] chitosan chloride on lipid metabolism enzymes and low-densitylipoprotein receptor in a murine diet-induced obesity / X. Liu, F. Yang, T. Song, A. Zeng // Carbohydrate Polymers. 2011 - Vol. 85-P. 334-340.

218. Liu X. The influence of polymeric properties on chitosan/siRNA nanoparticle formulation and gene silencing / X. Liu, K.A. Howard, M. Dong, M.O. Andersen, U.L. Rahbek, M.G. Johnsen, O.C. Hansen, F. Besenbacher, J. Kjems // Biomaterials. 2007 - Vol. 28 - P. 280-1288.

219. Liu Z. Study of an alginate/HPMC-based in situ gelling ophthalmic delivery system for gatifloxacin / Z. Liu, J. Li, S. Nie, H. Liu, P. Ding, W. Pan // Int. J. Pharm. 2006 - Vol. 315 - P. 12-17.

220. Lorenzo-Lamosa M.L. Design of microencapsulated chitosan microspheres for colonic drug delivery / M.L. Lorenzo-Lamosa, C. Remunan-Lopez, J.L. Vila-Jato, M.J. Alonso // J. Control Release. 1998 - Vol. 52 - P. 109-118.

221. Lubben I.M. Chitosan and its derivatives in mucosal drug and vaccine delivery / I.M. Lubben, J.C. Verhoef, G. Borchard, H.E. Junginger // Eur. J. Pharm. Sci. 2001 - Vol. 14 - P. 201-207.

222. Lubben IM. Chitosan for mucosal vaccination / IM. Lubben, JC. Verhoef, G. Borchard, HE. Junginger // Adv Drug Delivery Rev. 2001 - Vol. 52 - P. 139144.

223. Luessen H.L. Mucoadhesive polymers in peroral peptide drug delivery. II. Carbomer and polycarbophil are potent inhibitors of the intestinal proteolytic

enzyme trypsin / H.L. Luessen, J.C. Verhoef, G. Borchard, C.M. Lehr, A.G. de Boer, H.E. Junginger // Pharm. Res. 1995 - Vol. 12 - P. 1293-1298.

224. Luo Y. Recent development of chitosan-based polyelectrolyte complexes with natural polysaccharides for drug delivery / Y. Luo, Q. Wang // Int J Biol. Macromol. 2014 - Vol. 64 - P. 353- 367.

225. Ma Z. Pharmacological activity of peroral chitosan-insulin nanoparticles in diabetic rats / Z. Ma, T.M. Lim, L.Y. Lim // Int. J. Pharm. 2005 - Vol. 293 - P. 271-280.

226. MacLaughlin F.C. Chitosan and depolymerized chitosan oligomers as condensing carriers for in vivo plasmid delivery / F.C. MacLaughlin, R.J. Mumper, J.Wang, J.M. Tagliaferri, I. Gill, M. Hinchcliffe, A.P. Rolland // J. Control. Release. 1998 - Vol. 56 - P. 259-272.

227. Maeda H. The enhanced permeability and retention (EPR) effect in tumor vasculature: the key role of tumor-selective macromolecular drug targeting / H. Maeda // Adv. Enzyme Regul. 2001 - Vol. 41 - P. 189-207.

228. Mansouri S. Chitosan-DNA nanoparticles as non-viral vectors in gene therapy: strategies to improve transfection efficacy / S. Mansouri, P. Lavigne, K. Corsi, M. Benderdour, E. Beaumont, J.C. Fernandes // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2004-Vol. 57-P. 1-8.

229. Mao H.Q. Chitosan-DNA nanoparticles as gene carriers: synthesis, characterization and transfection efficiency / H.Q. Mao, K. Roy, V.L. Troung-Le, K.A. Janes, K.Y. Lin, Y. Wang, J.T. August, K.W. Leong // J. Control. Release. 2001 - Vol. 70 - P. 399-421.

230. Mao S. Self-assembled polyelectrolyte nanocomplexes between chitosan derivatives and insulin / S. Mao, U. Bakowsky, A. Jintapattanakit, T. Kissel // J. Pharm. Sci. 2006-Vol. 95-P. 1035-1048.

231. Martins S. Insulin-loaded alginate microspheres for oral delivery - Effect of polysaccharide reinforcement on physicochemical properties and release profile / S. Martins, B. Sarmento, E. B. Souto, D. C. Ferreira // Carbohydr. Polym. 2007-Vol. 69-P. 725-731.

232. Masotti A. Physicochemical and biological study of selected hydrophobic polyethylenimine-based polycationic liposomes and their complexes with DNA / A. Masotti, F. Moretti, F. Mancini, G. Russo // Bioorg. Med. Chem. 2007 - Vol. 15-P. 1504-15.

233. Matsumura Y. A new concept for macromolecular therapeutics in cancer chemotherapy: mechanism of tumoritropic accumulation of proteins and the antitumor agent smancs / Y. Matsumura, H. Maeda // Cancer Res. 1986 - Vol. 46-P. 6387-6392.

234. Merkus F.W. Cyclodextrins in nasal drug delivery / F.W. Merkus, J.C. Verhoef, E. Marttin, S.G. Romeijn, P.H. van der Kuy, W.A. Hermens, N.G. Schipper // Adv. Drug Deliv. Rev. 1999 - Vol. 36 - P. 41-57.

235. Messai I. Poly(D, L-lactic acid) and chitosan complexes: interactions with plasmid DNA / I. Messai, D. Lamalle, S. Munier, B. Verrier, Y. Ataman-Onal, T. Delair // Colloids Surf. A Physicochem. Eng. Asp. 2005 - Vol. 255 - P. 6572.

236. Meyer O. Cationic liposomes coated with polyethylene glycol as carriers for oligonucleotides / O. Meyer, D. Kirpotin, K. Hong, B. Sternberg, J W. Park, M C. Woodle, D. Papahadjopoulos // J. Biol. Chem. 1998 - Vol. 273 - P. 1562115627.

237. Mitra S. Tumour targeted delivery of encapsulated dextran-doxorubicin conjugate using chitosan nanoparticles as carrier / S. Mitra, U. Gaur, P.C. Ghosh, A.N. Maitra // J. Control Release. 2001 - Vol. 74 - P. 317-323.

238. Mladenovska K. Colon-specific delivery of 5-aminosalicylic acid from chitosan-Ca-alginate microparticles / K. Mladenovska, R.S. Raicki, E.I. Janevik, T. Ristoski, M.J. Pavlova, Z. Kavrakovski, M.G. Dodov, K. Goracinova // Int. J. Pharm. 2007-Vol. 342-P. 124-136.

239. Moghadam H. Electro-spray Modeling of High Viscous and Non-Newtonian Liquids / H. Moghadam, M. Samimi, A. Samimi, M. Khorram // J. Appl. Polym. Sci. 2010-Vol. 118 - P. 1288-1296.

240. Moghadam H. Electro-spray of high viscous liquids for producing mono-sized spherical alginate beads / H. Moghadam, M. Samimi, A. Samimi, M. Khorram // Particuology. 2008 - Vol. 6 - P. 271-275.

241. Moghadam H. Study Parameters Affecting Size Distribution of Beads Produced from Electro-Spray of High Viscous Liquids / H. Moghadam, M. Samimi, A. Samimi, M. Khorram // Iran. J. Chem. Eng. 2009 - Vol. 6 - P. 8898.

242. Motwani S.K. Chitosan-sodium alginate nanoparticles as submicroscopic reservoirs for ocular delivery: formulation, optimisation and in vitro characterization / S.K. Motwani, S. Chopra, S. Talegaonkar, K. Kohli, F.J. Ahmad, R.K. Khar// Eur. J. Pharm. Biopharm. 2008 - Vol. 68 - P. 513-525.

243. Mujtaba A. Statistical optimization and characterization of pH-independent extended-release drug delivery of cefpodoxime proxetil using Box-Behnken design / A. Mujtaba, M. Ali, K. Kohli // Chem. Eng. Res. Design. 2014 - Vol. 92-P. 156-165.

244. Mumper R.J. Novel polymeric condensing carriers for gene delivery / R.J. Mumper, J.J. Wang, J.M. Claspell, A.P. Rolland // Proceedings of the International Symposium on Controlled Release Bioactive Materials 1995 - Vol. 22-P. 178-179.

245. Muzzarelli R. A. Current views of fungal chitin/chitosan, human chitinases, food preservation, glucans, pectins and inulin: A tribute to Henri Braconnot, precursor of the carbohydrate polymers science, on the chitin bicentennial / R. A. Muzzarelli, J. Boudrant, D. Meyer, N. Manno // Carbohydrate Polymers. 2012-Vol. 87-P. 995-1012.

246. Muzzarelli R. Antimicrobial properties of N-carboxybutyl chitosan / R. Muzzarelli, R. Tarsi, O. Filippini, E. Giovanetti, G. Biagini, P.E. Varaldo // Antimicrob. Agents Che-mother. 1990 - Vol. 34 - P. 2019-2023.

247. Nafee N. Chitosan-coated PLGA nanoparticles for DNA/RNA delivery: effect of the formulation parameters on complexation and transfection of antisense oligonucleotides / N. Nafee, S. Taetz, M. Schneider, U.F. Schaefer, C. Lehr // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 2007 - Vol. 3 - P. 173-183.

248. Ngah W.S.W. Adsorption behaviour of Fe(II) and Fe(III) ions in aqueous solution on chitosan and cross-linked chitosan beads / W.S.W. Ngah, S.A. Ghani, A. Kamari // Bioresource Technology. 2005 - Vol. 96 - P. 443^150.

249. Ngah W.S.W. Removal of copper (II) ions from aqueous solution onto chitosan and cross-linked chitosan beads / W.S.W. Ngah, C.S. Endud, R. Mayanar //Reactive and Functional Polymers. 2002 - Vol. 50 - P. 181-190.

250. Nie H. PLGA/chitosan composites from a combination of spray drying and supercritical fluid foaming techniques: new carriers for DNA delivery / H. Nie, L. Lee, H. Tong, C. Wang // J. Control. Release. 2008 - Vol. 129 - P. 207-214.

251. Nishad P. A. Nano-titania-crosslinked chitosan composite as a superior sorbent for antimony (III) and (V) / P. A. Nishad, A. Bhaskarapillai, S. Velmurugan // Carbohydrate Polymers. 2014 - Vol. 108 - P. 169-175.

252. Nunes J.S. Synthesis and characterization of poly(ethyl methacrylate-co-methacrylic acid) magnetic particles via miniemulsion polymerization / J.S.

Nunes, C.L. Vasconcelos, F.A.Q. Cabrai, J.H. Araujo, M.R. Pereira, J.L.C. Fonseca // Polymer. 2006 - Vol. 47 - P. 7646 - 7654.

253. Ogawara K. Hepatic uptake of polystyrene microspheres in rats: effect of particle size on intrahepatic distribution / K. Ogawara, M. Yoshida, K. Higaki, T. Kimura, K. Shiraishi, M. Nishikawa, Y. Takakura, M. Hashida // J. Control Release. 1999 - Vol. 59 - P. 15-22.

254. Ohya Y. Release behavior of 5-fluorouracil from chitosan-gel nanospheres immobilizing 5-fluorouracil coated with poly-saccharides and their cell specific cytotoxicity / Y. Ohya, M. Shiratani, H. Kobayashi, T. Ouchi // Pure Appl. Chem. A. 1994 - Vol. 31 - P. 629-642.

255. Okamoto H. Stability of chitosan-pDNA complex powder prepared by supercritical carbon dioxide process / H. Okamoto, Y. Sakakura, K. Shiraki, K. Oka, S. Nishida, H. Todo, K. Iida, K. Danjo // Int. J. Pharm. 2005 - Vol. 290 -P. 73-81.

256. Ong SY. Development of a chitosan-based wound dressing with improved hemostatic and antimicrobial properties / SY. Ong, J. Wu, SM. Moochhala // J Biomaterials. 2008 - Vol. 29 - P. 4323-4332.

257. Onishi H. Biodégradation and distribution of water-soluble chitosan in mice / H. Onishi, Y.Machida// Biomaterials. 1999 - Vol. 20 - P. 175-182.

258. Opanasopit P. Incorporation of camptothecin into N-phthaloyl chitosan-g-mPEG self-assembly micellar system / P. Opanasopit, T. Ngawhirunpat, A. Chaidedgumjorn, T. Rojanarata, A. Apirakar-amwong, S. Phongying, C. Choochottiros, S. Chirachanchai // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2006 - Vol. 64 - P. 269-276.

259. Opanasopit P. N-phthaloylchitosan-g-mPEG design for all-trans retinoic acid-loaded polymeric micelles / P. Opanasopit, T. Ngawhirunpat, T. Rojanarata, C.

Choochottiros, S. Chirachanchai // Eur. J. Pharm. Sci. 2007 - Vol. 30 - P. 424431.

260. Opanasopit P. Nuclear localization signal peptides enhance transfection efficiency of chitosan/DNA complexes / P. Opanasopit, T. Rojanarata, A. Apirakaramwong, T. Ngawhirunpat, U. Ruktanonchai // International Journal of Pharmaceutics. 2009 - Vol. 382 - P. 291-295.

261. Otsuka H. PEGylated nanoparticles for biological and pharmaceutical applications / H. Otsuka, Y. Nagasaki, K. Kataoka // Adv. Drug Deliv. Rev. 2003 -Vol. 55-P. 403^19.

262. Ozbas-Turan S. Controlled release of interleukin-2 from chitosan microspheres / S. Ozbas-Turan, J. Akbuga, C. Aral // J. Pharm. Sci. 2002 — Vol. 91 -P. 1245-1251.

263. Pan Y. Bioadhesive polysaccharide in protein delivery system: chitosan nanoparticles improve the intestinal absorption of insulin in vivo / Y. Pan, Y.J. Li, H.Y. Zhao, J.M. Zheng, H. Xu, G. Wei, J.S. Hao, F.D. Cui // Int. J. Pharm. 2002 - Vol. 249 - P. 139-147.

264. Pankhurst Q.A. Applications of magnetic nanoparticles in biomedicine / Q.A. Pankhurst, J. Connolly, S.K. Jones, J. Dobson // J. Phys. D: Appl. Phys. 2003 -Vol. 36-P. 167-181.

265. Park J.S. N- acetyl histidine-conjugated glycol chitosan self-assembled nanoparticles for intracytoplasmic delivery of drugs: endocytosis, exocytosis and drug release / J.S. Park, T.H. Han, K.Y. Lee, S.S. Han, J.J. Hwang, D.H. Moon, S.Y. Kim, Y.W. Cho // J. Control Release. 2006 - Vol. 115 - P. 37-45.

266. Pasparakis G. Swelling studies and in vitro release of verapamil from calcium alginate and calcium alginate-chitosan beads / G. Pasparakis, N. Bouropoulos // Int. J. Pharm. 2006 - Vol. 323 - P. 34-42.

267. Patil SB. Chitosan microspheres as a delivery system for nasal insufflation / SB. Patil, KK. Sawant // Colloid Surf B: Biointerfaces. 2011 - Vol. 84 - P. 384389.

268. Pitkanen L. Vitreous is a barrier in nonviral gene transfer by cationic lipids and polymers / L. Pitkanen, M. Ruponen, J. Nieminen, A. Urtti // Pharm. Res. 2003 - Vol. 20 - P. 576-583.

269. Pleyer U. Efficiency and toxicity of liposome-mediated gene transfer to corneal endothelial cells / U. Pleyer, D. Groth, B. Hinz, O. Keil, E. Bertelmann, P. Rieck, R. Reszka // Exp. Eye Res. 2001 - Vol. 73 - P. 1-7.

270. Pleyer U. Gene therapy in immune-mediated diseases of the eye / U. Pleyer, T. Ritter //Prog. Retin. Eye Res. 2003 - Vol. 22 - P. 277-293.

271. Prabaharan M. Chitosan-based particles as controlled drug delivery systems / M. Prabaharan, J.F. Mano // Drug Deliv. 2005 - Vol. 12 - P. 41-57.

272. Prego C. Chitosan-PEG nanocapsules as new carriers for oral peptide delivery -effect of chitosan pegylation degree / C. Prego, D. Torres, E. Fernandez-Megia, R. Novoa-Carballal, E. Quinoa, M.J. Alonso // J Controlled Release. 2006-Vol. 111 - P. 299-308.

273. Qu G. PEG conjugated N-octyl-O-sulfate chitosan micelles for delivery of paclitaxel: in vitro characterization and in vivo evaluation / G. Qu, Z. Yao, C. Zhang, X.Wu, Q. Ping // Eur. J. Pharm. Sci. 2009 - Vol. 37 - P. 98-105.

274. Rafiee A. Comparison of chitosan, alginate and chitosan/alginate nanoparticles with respect to their size, stability, toxicity and transfection / A. Rafiee, MH. Alimohammadian, T. Gazori, F. Riazi-rad, MR. Fatemi, A. Parizadeh, I. Haririan, M. Havaskary // Asian Pac. J Trop. Dis. 2014 - Vol. 4, № 5 - P. 372-377.

275. Ramesh HP. Carbohydrates—-the renewable raw materials of high biotechnological value / HP. Ramesh, RN. Tharanathan // Crit. Rev. Biotechnol. 2003 - Vol. 23 -P. 149-173.

276. Rao S.B. Use of chitosan as a biomaterial: studies on its safety and hemostatic potential / S.B. Rao, C.P. Sharma // J. Biomed. Mater. Res. 1997 - Vol. 34 - P. 21-28.

277. Regnstrom K. Gene expression profiles inmouse lung tissue after administration of two cationic polymers used for nonviral gene delivery / K. Regnstrom, E.G. Ragnarsson, M. Fryknas, M. Koping-Hoggard, P. Artursson // Pharrn. Res. 2006 - Vol. 23 - P. 475^182.

278. Reich S.J. Gene therapy for ocular neovascularization: a cure in sight / S.J. Reich, J. Bennett // Curr. Opin. Genet. Dev. 2003 - Vol. 13 - P. 317-322.

279. Remaut K. Nucleic acid delivery: where material sciences and bio-sciences meet / K. Remaut, N.N. Sanders, B.G. De Geest, K. Braeckmans, J. Demeester, S.C.De Smedt // Mater. Sci. Eng. R. 2007 - Vol. 58, № 118-p. 117-161.

280. Remy J S. Gene transfer with a series of lipophilic DNA-binding molecules / J S. Remy, C. Sirlin, P. Vierling, J P. Behr // Bioconjug. Chem. 1994 - Vol. 5 -P. 647-654.

281. Richardson S.C. Potential of low molecular mass chitosan as a DNA delivery system: biocompatibility, body distribution and ability to complex and protect DNA / S.C. Richardson, H.V. Kolbe, R. Duncan // Int. J. Pharm. 1999 - Vol. 178-P. 231-243.

282. Ringsdorf H. Structure and properties of pharmacologically active polymers / H. Ringsdorf//J. Polym. Sci. Polym. Symp. 1975-Vol. 51 - P. 135-153.

283. Roldo M. Mucoadhesive thiolated chitosans as platforms for oral controlled drug delivery: synthesis and in vitro evaluation / M. Roldo, M. Hornof, P.

Caliceti, A. Bernkop-Schnurch // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2004 - Vol. 57 - P. 115-121.

284. Rolland A. Gene medicines: the end of the beginning? / A. Rolland // Adv. Drug Deliv. Rev. 2005 - Vol. 57 - P. 669-673.

285. Romeren K. The influence of formulation variables on in vitro transfection efficiency and physicochemical properties of chitosan-based polyplexes / K. Romoren, S. Pedersen, G. Smistad, 0. Evensen, B.J. Thu // Int. J. Pharm. 2003 -Vol.261 - P. 115-127.

286. Rotin D. Requirement of the Na+/H+ exchanger for tumor growth / D. Rotin, D. Steele-Norwood, S. Grinstein, I. Tannock // Cancer Res. 1989 - Vol. 49 - P. 205-211.

287. Roy K. Oral gene delivery with chitosan-DNA nanoparticles generates immunologic protection in a murine model of peanut allergy / K. Roy, H.Q. Mao, S.K. Huang, K.W. Leong//Nat. Med. 1999-Vol. 5-P. 387-391.

288. Rube A. Development and physico-chemical characterization of nanocapsules / A. Rube // Vol. Thesis Martin-Luther University. 2006.

289. Ruponen M. Cell-surface glycosaminoglycans inhibit cation-mediated gene transfer / M. Ruponen, P. Honkakoski, M. Tammi, A. Urtti // J Gene Med. 2004 -Vol. 6-P. 405-414.

290. Ruponen M. Extracellular and intracellular barriers in non-viral gene delivery / M. Ruponen, P. Honkakoski, S. Ronkko, J. Pelkonen, M. Tammi, A. Urtti // J. Control. Release. 2003 - Vol. 93 - P. 213-217.

291. Ruponen M. Extracellular and intracellular barriers in non-viral gene delivery / M. Ruponen, P. Honkakoski, S. Ronkko, J. Pelkonen, M. Tammi, A. Urtti // J. Control. Release. 2003 - Vol. 93 - P. 213-217.

292. Ruponen M. Interactions of polymeric and liposomal gene delivery systems with extracellular glycosaminoglycans: physicochemical and transfection studies / M. Ruponen, S. Yla-Herttuala, A. Urtti // Biochim. Biophys. Acta. 1999 - Vol. 1415 - P. 331-341.

293. Saralidze K. New acrylic microspheres for arterial embolization: combining radiopacity for precise localization with immobilized thrombin to trigger local blood coagulation / K. Saralidze, C.S. van Hooy-Corstjens, L.H. Koole, M.L. Knetsch // Biomaterials. 2007 - Vol. 28 - P. 2457-2464.

294. Sarmento B. Development and characterization of new insulin containing polysaccharide nanoparticles / B. Sarmento, A. Ribeiro, F. Veiga, D. Ferreira // Colloids Surf., B Biointer-faces. 2006 - Vol. 53 - P. 193-202.

295. Sarmento B. Oral bioavailability of insulina contained in polysaccharidic nanoparticles / B. Sarmento, F. Veiga, D. Ferreira, R. Beufeld // Biomacromolecules. 2007 - Vol. 8 - P. 3054-3060.

296. Sato T. In vitro gene delivery mediated by chitosan. Effect of pH, serum, and molecular mass of chitosan on the transfection efficiency / T. Sato, T. Ishii, Y. Okahata // Biomaterials. 2001 - Vol. 22 - P. 2075-2080.

297. Schatz C. Formation of polyelectrolyte complex particles from self-complexation of N-sulfated chitosan / C. Schatz, A. Bionaz, J.M. Lucas, C. Pichot, C. Viton, A. Domard, T. Delair // Biomacromolecules. 2005 - Vol. 6 -P. 1642-1647.

298. Schatz C. Versatile and efficient formation of colloids of biopolymer-based polyelectrolyte complexes / C. Schatz, A. Domard, C. Viton, C. Pichot, T. Delair // Bioma-cromolecules. 2004 - Vol. 5 - P. 1882-1892.

299. Schipper N.G. Artursson, Chitosans as absorption enhancers for poorly absorbable drugs 2: mechanism of absorption enhancement / N.G. Schipper, S.

Olsson, J.A. Hoogstraate, A.G. Boer, K.M. Varum // Pharm. Res. 1997 - Vol. 14-P. 923-929.

300. Schipper N.G. Chitosans as absorption enhancers for poorly absorbable drugs 2: mechanism of absorption enhancement / N.G. Schipper, S. Olsson, J.A. Hoogstraate, A.G. de Boer, K.M. Varum, P. Artursson // Pharm. Res. 1997 -Vol. 14-P. 923-929.

301. Sethuraman V.A. A biodegradable pH-sensitivemicelle system for targeting acidic solid tumors / V.A. Sethuraman, M.C. Lee, Y.H. Bae // Pharm. Res. 2008 -Vol. 25-P. 657-666.

302. Seymour L.W. N-(2- hydroxypropyl) methacrylamide copolymers targeted to the hepatocyte galactose- receptor: pharmacokinetics in DBA2 mice / L.W. Seymour, K. Ulbrich, S.R. Wedge, I.C. Hume, J. Strohalm, R. Duncan // Br. J. Cancer. 1991 - Vol. 63 - P. 859-866.

303. Sharma S. Enhanced immune response against pertussis toxoid by IgA-loaded chitosan-dextran sulfate nanoparticles / S. Sharma, TK. Mukkur, H. Benson, Y. Chen // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2012 - Vol. 101, № 1 - P. 233-44.

304. Shi X.Y. Preparation of chitosan/ethylcellulose complex microcapsule and its application in controlled release of vitamin D2 / X.Y. Shi, T.W. Tan // Biomaterials. 2002 - Vol. 23 - P. 4469^1473.

305. Shu X.Z. The influence of multivalent phosphate structure on the properties of ionically cross-linked chitosan films for controlled drug release / X.Z. Shu, K.J. Zhu // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2002 - Vol. 54 - P. 235-243.

306. Singh M. A novel bioadhesive intranasal delivery system for inactivated influenza vaccines / M. Singh, M. Briones, D.T. O'Hagan // J. Control. Release. 2001 - Vol. 70 - P. 267-276.

307. Sivadas N. A comparative study of a range of polymericmicrospheres as potential carriers for the inhalation of proteins / N. Sivadas, D. O'Rourke, A. Tobin, V. Buckley, Z. Ramtoola, J.G. Kelly, A.J. Mickey, S.A. Cryan // Int. J. Pharm. 2008-Vol. 358-P. 159-167.

308. Skaugrud O. Biomedical and pharmaceutical applications of alginate and chitosan / O. Skaugrud, A. Hagen, B. Borgersen, M. Dornish // Biotechnol. Genet. Eng. Rev. 1999 - Vol. 16 - P. 23^10.

309. Son Y.J. Biodistribution and anti-tumor efficacy of doxorubicin loaded glycol-chitosan nanoaggregates by EPR effect / Y.J. Son, J.S. Jang, Y.W. Cho, H. Chung, R.W. Park, I.C. Kwon, I.S. Kim, J.Y. Park, S.B. Seo, C.R. Park, S.Y. Jeong//J. Control Release. 2003 - Vol. 91 - P. 135-145.

310. Sonawane ND. Chloride accumulation and swelling in endosomes enhances DNA transfer by polyamine-DNA polyplexes / ND. Sonawane, FC. Szoka, AS. Verkman // J Biol Chem. 2003 - Vol. 278, № 45 - P. 44826-44831.

311. Song Y. Synthesis and drug-release characteristics of the conjugates of mitomycin C with N-succinyl-chitosan and carboxymethyl-chitin / Y. Song, H. Onishi, T. Nagai // Chem Pharm Bull (Tokyo). 1992 - Vol. 40 - P. 2822-2825.

312. Stankovics J. Overexpression of human methylmalonyl CoA mutase in mice after in vivo gene transfer with asialoglycoprotein/polylysine/DNA complexes / J. Stankovics, A M. Crane, E. Andrews // Hum. Gene Ther. 1994 - Vol. 5 - P. 1095-104.

313. Strand S.P. Influence of chitosan structure on the formation and stability of DNA-chitosan polyelectrolyte complexes / S.P. Strand, S. Danielsen, B.E. Christensen, K.M. Varum // Biomacromolecules. 2005 - Vol. 6 - P. 3357-3366.

314. Stubbs M. Causes and consequences of acidic pH in tumors: a magnetic resonance study / M. Stubbs, P.M. McSheehy, J.R. Griffiths // Adv. Enzyme Regul. 1999-Vol. 39-P. 13-30.

315. Suk JS. Lung gene therapy with highly compacted DNA nanoparticles that overcome the mucus barrier / JS. Suk, AJ. Kim, K. Trehan, CS. Schneider, L. Cebotaru, OM. Woodward // J Control Release. 2014 - Vol. 178 - P. 8-17.

316. Sun J. M. Chitosan nanoparticles as non-viral gene delivery systems: Determination of loading efficiency Carolina Carrillo / J. M. Sun, P. Perez-Lozano, E. G. Montoya, R. Sarrate, A. Fabregas, M. Minarro, J. Ramon Tico // Biomedicine & Pharmacotherapy. 2014 - Vol. 68 - P. 775-783.

317. Sun W. Self-assembled polyelectrolyte nanocomplexes between chitosan derivatives and enoxaparin / W. Sun, S. Mao, D. Mei, T. Kissel // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2008-Vol. 69-P. 417-25.

318. Suzuki K. Renal drug targeting using a vector, alkylglycoside / K. Suzuki, H. Aki, S. Okuno, Y. Sugiyama // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999 - Vol. 288 - P. 57-64.

319. Tabeei A. Study pulsating electrospray of non-Newtonian and thixotropic sodium alginate solution / A. Tabeei, A. Samimi, M. Khorram, H. Moghadam // J. Electrostat. 2012 - Vol. 70 - P. 77-82.

320. Tachaprutinun A. Mucosa-plate for direct evaluation of mucoadhesion of drug carriers / A. Tachaprutinun, P. Pan-In, S. Wanichwecharungruang // Int J Pharm. 2013-Vol. 441 - P. 801-808.

321. Tahara K. Establishing chitosan coated PLGA nanosphere platform loaded with wide variety of nucleic acid by complexation with cationic compound for gene delivery / K. Tahara, T. Sakai, H. Yamamoto, H. Takeuchi, Y. Kawashima // Int. J. Pharm. 2008 - Vol. 354 - P. 210-216.

322. Takai T. DNA transfection of mouse lymphoid cells by the combination of DEAE-dextran-mediated DNA uptake and osmotic shock procedure / T. Takai. H. Ohmori // Biochim. Biophys. Acta. 1990 - Vol. 1048 - P. 105-9.

323. Tang M X. In vitro gene delivery by degraded polyamidoamine dendrimers / M X. Tang, C T. Redemann, F C. Szoka // Bioconjug. Chem. 1996 - Vol. 7 - P. 703-714.

324. Tang Z. Whey protein improves survival and release characteristics of bacteriophage Felix Ol encapsulated in alginate microspheres / Z. Tang, X. Huang, S. Baxi, J. R. Chambers, P. M. Sabour, Q. Wang // Food Res. Int. 2013 -Vol. 52-P. 460-466.

325. Tannock I.F. Acid pH in tumors and its potential for therapeutic exploitation / I.F. Tannock, D. Rotin // Cancer Res. 1989 - Vol. 49 - P. 4373^384.

326. Teijeiro-Osorio D. New generation of hybrid poly/oligosaccharide nanoparticles as carriers for the nasal delivery of macro-molecules / D. Teijeiro-Osorio, C. Remunan-Lopez, M.J. Alonso // Biomacromolecules. 2009 - Vol. 10 - P. 243-249.

327. Thanou M. Mono-N-carboxymethyl chitosan (MCC), a polyampholytic chitosan derivative, enhances the intestinal absorption of low molecular weight heparin across intestinal epithelia in vitro and in vivo / M. Thanou, M.T. Nihot, M. Jansen, J.C. Verhoef, H.E. Junginger // J. Pharm. Sci. 2001 - Vol. 90 - P. 38^16.

328. Tian J. Chitosanmicrospheres as candidate plasmid vaccine carrier for oral immunisation of Japanese flounder (Paralichthys olivaceus) / J. Tian, J. Yu, X. Sun // Vet. Immunol. Immunopathol. 2008 - Vol. 126 - P. 220-229.

329. Tien C.L. Magnetic chitosan microspheres: preparation and characterization / C.L. Tien, M. Lacroix, P. Ispas-Szabo, M.A. Mateescu // Reactive and Functional Polymers. 2002 - Vol. 50 - P. 225-232.

330. Tobio M. The role of PEG on the stability in digestive fluids and in vivo fate of PEG-PLA nanoparticles following oral administration / M. Tobio, A.

Sanchez, A. Vila, I.I. Soriano, C. Evora, J.L. Vila-Jato, M.J. Alonso // Colloids and surfaces. 2000 - Vol. 18 - P. 315-323.

331. Tolcher A.W. Randomized phase II study of BR96-doxorubicin conjugate in patients with metastatic breast cancer / A.W. Tolcher, S. Sugarman, K.A. Gelmon, R. Cohen, M. Saleh, C. Isaacs, L. Young, D. Healey, N. Onetto, W. Slichenmyer // J. Clin. Oncol. 1999 - Vol. 17 - P. 478-484.

332. Torchilin V.P. Targeted polymeric micelles for delivery of poorly soluble drugs / V.P. Torchilin // Cell. Mol. Life Sci. 2004 - Vol. 61 - P. 2549-2559.

333. Toropainen E. Corneal epithelium as a platform for secretion of transgene products after transfection with liposomal gene eyedrops / E. Toropainen, M. Hornof, K. Kaarniranta, P. Johansson, A. Urtti // J. Gene Med. 2007 - Vol. 9 -P. 208-216.

334. Tozaki H. Chitosan capsules for colon-specific drug delivery: enhanced localization of 5-aminosalicylic acid in the large intestine accelerates healing of TNBS-induced colitis in rats / H. Tozaki, T. Odoriba, N. Okada, T. Fujita, A. Terabe, T. Suzuki, S. Okabe, S. Muranishi, A. Yamamoto // J. Control Release. 2002-Vol. 82-P. 51-61.

335. Tozaki H. Chitosan capsules for colon-specific drug delivery: improvement of insulin absorption from the rat colon / H. Tozaki, J. Komoike, C. Tada, T. Maruyama, A. Terabe, T. Suzuki, A. Yamamoto, S. Muranishi // J. Pharm. Sci. 1997-Vol. 86-P. 1016-1021.

336. Trimukhe KD, Varma AJ, A morphological study of heavy metal complexes of chitosan and crosslinked chitosans by SEM and WAXRD / KD. Trimukhe, AJ. Varma // Carbohydrate Polymer. 2008 - Vol. 71 - P. 698-702.

337. Turan K. Chitosan-DNA nanoparticles: the effect of cell type and hydrolysis of chitosan on in vitro DNA transfection / K. Turan, K. Nagata // Pharm. Dev. Technol. 2006 - Vol. 11 - P. 503-512.

338. Valente J. F. A. Microencapsulated chitosan-dextran sulfate nanoparticles for controled delivery of bioactive molecules and cells in bone regeneration / J. F. A. Valente, V. M. Gaspar, B. P. Antunes, P. Countinho, I. J. Correia // Polymer. 2013 - Vol. 54 - P. 5-15.

339. Varshosaz J. Colon-specific delivery of mesalazine chitosan microspheres / J. Varshosaz, A. Jaffarian Dehkordi, S. Golafshan // J. Microencapsul. 2006 — Vol. 23-P. 329-339.

340. Vasconcelos C.L. Effect of molecular weight and ionic strength on the formation of polyelectrolyte complexes based on poly (methacrylic acid) and chitosan / C.L. Vasconcelos, P.M. Bezerril, D.E. dos Santos, T.N. Dantas, IvLR. Pereira, J.L. Fonseca // Biomacromolecules. 2006 - Vol. 7 - P. 1245-1252.

341. Venkatesan J. Alginate composites for bone tissue engineering: A review / J. Venkatesan, I. Bhatnagar, P. Manivasagan, K. Kang, S. Kim // International Journal of Biological Macromolecules. 2015 - Vol. 72 - P. 269-281.

342. Verma I. M. Gene therapy; promises, problems and prospects /1. M. Verma, N. Somia//Nature. 1997 - Vol. 389 - P. 239—42.

343. Vigneron J P. Guanidinium-cholesterol cationic lipids: efficient vectors for the transfection of eukaryotic cells / J P. Vigneron, N. Oudrhiri, M. Fauquet, L. Vergely, J C. Bradley, M. Basseville, P. Lehn, J M. Lehn // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1996 - Vol. 93 - P. 9682-6.

344. Vijaya Y. Modified chitosan and calcium alginate biopolymer sorbents for removal of nickel (II) through adsorption / Y. Vijaya, S. R. Popuri, V. M. Boddu, A. Krishnaiah // Carbohydrate Polymers. 2008 - Vol. 72 - P. 261-271.

345. Vila A. Low molecular weight chitosan nanoparticles as new carriers for nasal vaccine delivery in mice / A. Vila, A. Sanchez, K. Janes, I. Behrens, T. Kissel, J.L. Vila Jato, M.J. Alonso // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2004 - Vol. 57 - P. 123131.

346. Vriesendorp R. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on proteinuria / R. Vriesendorp, A.J. Donker, D. de Zeeuw, P.E. de Jong, G.K. van der Hem, J.R. Brentjens // Am. J. Med. 1986 - Vol. 81 - P. 84-94.

347. Wagner E. Transferrin-polycation-DNA complexes: the effect of polycations on the structure of the complex and DNA delivery to cells / E. Wagner, M. Cotten, R. Foisner, M L. Birnstiel // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1991 - Vol. 88 - P. 4255-9.

348. Wang L.Y. Preparation and characterization of uniform-sized chitosan microspheres containing insulin by membrane emulsification and a two-step solidification process / L.Y. Wang, Y.H. Gu, Q.Z. Zhou, G.H. Ma, Y.H. Wan, Z.G. Su // Colloids Surf., B Biointerfaces. 2006 - Vol. 50 - P. 126-135.

349. Wang S.L. Selection of optimal sites for TGFB1 gene silencing by chitosan-TPP nanoparticle-mediated delivery of shRNA / S.L. Wang, H.H. Yao, L.L. Guo, L. Dong, S.G. Li, Y.P. Gu, Z.H. Qin // Cancer Genet. Cytogenet. 2009 -Vol. 190-P. 8-14.

350. Weecharangsan W. Evaluation of chitosan salts as non-viral gene vectors in CHO-K1 cells / W. Weecharangsan, P. Opanasopit, T. Ngawhirunpat, A. Apirakaramwong, T. Rojanarata, U. Ruktanonchai, R.J. Lee // Int. J. Pharm. 2008-Vol. 348-P. 161-168.

351. Wei W. Monodisperse chitosan microspheres with interesting structures for protein drug delivery / W. Wei, L. Yuan, G. Hu, L.Y. Wang, H. Wu, X. Hu, Z.G. Su, G.H. Ma // Adv. Mater. 2008 - Vol. 20 - P. 2292-2296.

352. Wilk S. Gamma-glutamyl dopa: a kidney-specific dopamine precursor / S. Wilk, H. Mizoguchi, M. Orlowski // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1978 - Vol. 206 -P.227-232.

f

353. William H. Secretory products of helminth parasites as immunomodulators / H. William // Molecular and Biochemical Parasitology. 2014 - Vol. 195 - P. 130-136.

354. Wilson J. M. Adenosiruses as Gene-Delivery Vehicles / J. M. Wilson // New Engl. J. Med. 1996 - Vol. 334 - P. 1185-7.

355. Xu Y. Preparation and modification of N-(2-hydroxyl) propyl-3-trimethyl ammonium chitosan chloride nanoparticle as a protein carrier / Y. Xu, Y. Du, R. Huang, L. Gao // Biomaterials. 2003 - Vol. 24 - P. 5015-5022.

356. Yahara T. Relationship between micro vessel density and thermographic hot areas in breast cancer / T. Yahara, T. Koga, S. Yoshida, S. Nakagawa, H. Deguchi, K. Shirouzu // Surg. Today. 2003 - Vol. 33 - P. 243-248.

357. Yan X. L. Chitosan-alginate films prepared with chitosans of different molecular weights / X. L. Yan, E. Khor, L. Y. Lim // Journal of Biomedical Materials Research. 2001 - Vol. 58-P. 358.

358. Yana C. Synthesis of Tat tagged and folate modified N-succinyl-chitosanself-assembly nanoparticles as a novel gene vector / C. Yana, J. Gu, D. Hou, H. Jing, J. Wang, Y. Guo, H. Katsumi, T. Sakane, A. Yamamoto // Inter. J of Biological Macromolecules. 2015 - Vol. 72 - P. 751-756.

359. Yang K.W. Novel polyion complex micelles for liver-targeted delivery of diammonium glycyrrhizinate: in vitro and in vivo characterization / K.W. Yang, X.R. Li, Z.L. Yang, P.Z. Li, F. Wang, Y. Liu // J. Biomed. Mater. Res. A. 2009 -Vol. 88-P. 140-148.

360. Yang M. Characterisation of salmon calcitonin in spray-dried powder for inhalation. Effect of chitosan / M. Yang, S. Velaga, H. Yamamoto, H. Takeuchi, Y. Kawashima, L. Hovgaard, M. vande Weert, S. Frokjaer // Int. J. Pharm. 2007 -Vol. 331 -P. 176-181.

/

361. Yang R. Enhanced electrostatic interaction between chitosan-modified PLGA nanoparticle and tumor / R. Yang, W.S. Shim, F.D. Cui, G. Cheng, X. Han, Q.R. Jin, D.D. Kim, S.J. Chung, C.K. Shim // Int. J. Pharm. 2009 - Vol. 371 - P. 142-147.

362. Yang R. Lung-specific delivery of paclitaxel by chitosan-modified PLGA nanoparticles via transient formation of microaggregates / R. Yang, S.G. Yang, W.S. Shim, F. Cui, G. Cheng, I.W. Kim, D.D. Kim, S.J. Chung, C.K. Shim // J. Pharm. Sci. 2009 - Vol. 98 - P. 970-984.

363. Yang X. Self-aggregated nanoparticles from methoxy poly(ethylene glycol)-modified chitosan: synthesis; characterization; aggregation and methotrexate release in vitro / X. Yang, Q. Zhang, Y. Wang, H. Chen, H. Zhang, F. Gao, L. Liu // Colloids Surf. B., Biointerfaces. 2008 - Vol. 61 - P. 125-131.

364. Yi H. Biofabrication with chitosan / H. Yi, L.Q. Wu, W.E. Bentley, R. Ghodssi, G.W. Rubloff, J.N. Culver, G.E. Payne // Biomacromolecules. 2005 Vol. 6-P. 2881-2894.

365. You J. Folate-conjugated polymer micelles for active targeting to cancer cells: preparation, in vitro evaluation of targeting ability and cytotoxicity/ J. You, X. Li, F. Cui, Y.Z. Du, H. Yuan, F. Hu // Nanotechnology. 2008 - Vol. 19 - P. 45102.

366. Yuan Q. A stimulus-responsive magnetic nanoparticle drug carrier: magnetite encapsulated by chitosan-grafted-copolymer / Q. Yuan, R. Venkatasubramanian, S. Hein, R.D. Misra // Acta Biomater. 2008 - Vol. 4 - P. 1024-1037.

367. Yuan Z.X. Randomly 50% N- cetylated lowmolecularweight chitosan as a novel renal targeting carrier / Z.X. Yuan, X. Sun, T. Gong, H. Ding, Y. Fu, Z.R. Zhang // J. Drug Target. 2007 - Vol. 15 - P. 269-278.

368. Yuan Z.X. Specific renal uptake of randomly 50% N-acetylated low molecular weight chitosan / Z.X. Yuan, Z.R. Zhang, D. Zhu, X. Sun, T. Gong, J. Liu, C.T. Luan // Mol. Pharm. 2009 - Vol. 6 - P. 305-314.

369. Zarrabi A. Monodispersed polymeric nanoparticles fabrication by electrospray atomization / A. Zarrabi, M. Vossoughi, I. Alemzadeh, M. R. Chitsazi // Int. J. Polym. Mater. 2012 - Vol. 61 - P. 611 - 626.

370. Zhang C. Preparation and characterization of galactosylated chitosan coated BSA microspheres containing 5-fluorouracil / C. Zhang, Y. Cheng, G. Qu, X.Wu, Y. Ding, Z. Cheng, Yu Liangli, Q. Ping // Carbohyd. Polym. 2008 - Vol. 72 - P. 390-397.

371. Zhang D.Y. Preparation of chitosan-polyaspartic acid-5-fluorouracil nanoparticles and its anti-carcinoma effect on tumor growth in nudemice / D.Y. Zhang, X.Z. Shen, J.Y. Wang, L. Dong, Y.L. Zheng, L.L. Wu // World J.Gastroenterol. 2008 - Vol. 14 - P. 3554-3562.

372. Zhang I I. In vitro degradation of chitosan by bacterial enzymes from rat cecal and colonic contents / H. Zhang, S.H. Neau // Biomaterials. 2002 - Vol. 23 - P. 2761-2766.

373. Zhang L. Biopolymeric delivery system for controlled release of polyphenolic antioxidants / L. Zhang, SL. Kosaraju // Eur Polym J. 2007 - Vol. 43 - P. 29562966.

374. Zhao X. Transfection of primary chondrocytes using chitosan-pEGFP nanoparticles / X. Zhao, S. Yu, F. Wu, Z. Mao, C. Yu // J. Control. Release. 2006 - Vol. 112 - P. 223-228.

375. Zheng Y. Nanoparticles based on the complex of chitosan and polyaspartic acid sodium salt: preparation, characterization and the use for 5-fluorouracil delivery / Y. Zheng, W. Yang, C. Wang, J. Hu, S. Fu, L. Dong, L. Wu, X. Shen // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2007 - Vol. 67 - P. 621-631.

376. Zhu L. Chitosan-coated magnetic nanoparticles as carriers of 5-fluorouracil: preparation, characterization and cytotoxicity studies / L. Zhu, J. Ma, N. Jia, Y. Zhao, H. Shen // Colloids Surf. B., Biointerfaces. 2009 - Vol. 68 - P. 1-6.

377. Zhu S.Y. Synthesis and characterization of PEG modified N-trimethylaminoethylmethacrylate chitosan nanoparticles / S.Y. Zhu, F. Qian, Y. Zhang, C. Tang, C.H. Yin // Eur. Polym. J. 2007 - Vol. 43 - P. 2244-2253.