Новый гепатотропный контрастный агент для магнитно-резонансной томографии на основе металлоорганического комплекса дигексилоксовой кислоты с марганцем (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Подъяблонский Андрей Сергеевич

• Подъяблонский Андрей Сергеевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Подъяблонский Андрей Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ КОНТРАСТНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ ДИАГНОСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Магнитно-резонансная томография в оценке морфофункционального статуса печени

1.2 Основы явления магнитного резонанса. Магнитно-резонансные параметры

1.3 Контрастирование

1.4 Взаимосвязь строения гепатобилиарных агентов МРТ с биологическими эффектами

1.5 Экспериментальное моделирование для оценки фармакологических

32

свойств магнитно-резонансного контраста

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Материал исследования

2.3 Методы исследования

2.3.1 Исследование острой токсичности GDOF-Mn-DTPA

2.3.2 Определение минимальной эффективной дозы

2.3.3 Методика исследования контрастирующего эффекта с использованием Т1-релаксометрии

2.3.4 Временное распределение соединения GDOF-Mn-DTPA в печени крыс

2.3.5 Методики моделирования патологий печени у экспериментальных животных

2.3.6 Морфометрическое и гистологическое исследование

2.3.7 Оценка распределения во внутренних органах крыс соединения GDOF-

DTPA с Мп и 99ттехнецием методами Т1-релаксометрии и сцинтиграфии

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Структура комплекса дигексилоксовой кислоты с марганцем

3.2 Оценка острой токсичности GDOF-Mn-DTPA

3.3 Определение минимальной эффективной дозы GDOF-Mn-DTPA

3.4 Фармакологические свойства (контрастирующий эффект) контрастного комплекса GDOF-Mn-DTPA в водных фантомах и гомогенатах печени крыс

3.5 Оценка временного распределения GDOF-Mn-DTPA в печени крыс

3.6 Исследование влияния экспериментальных моделей патологии

на динамику накопления комплекса GDOF-Mn-DTPA в печени крыс

3.6.1 Модель токсического СС14-гепатита

3.6.2 Модель алкогольного поражения печени

3.6.3 Модель подпеченочного холестаза

3.6.4 Модель тотальной ишемии печени

3.7 Распределение соединения GDOF-DTPA с марганцем и 99т-технецием

в организме лабораторных животных

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новый гепатотропный контрастный агент для магнитно-резонансной томографии на основе металлоорганического комплекса дигексилоксовой кислоты с марганцем (экспериментальное исследование)»

Актуальность темы исследования

Согласно данным эпидемиологических исследований, за последнее десятилетие на территории Российской Федерации наблюдается рост первичных злокачественных новообразований печени на 50 %. Что касается пролиферативных патологий желчевыводящих путей, то здесь прирост составляет 13 %. В настоящее время частота встречаемости опухолевых заболеваний печени достигает 6,12 случая на 100 тыс. населения [99]. Возможное объяснение данной динамики может заключаться в усовершенствовании и повышении чувствительности и специфичности диагностических методик, направленных на раннее выявление патологий гепатобилиарной системы.

В диагностике объемных новообразований брюшной полости ключевые методы визуализации включают компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) и ультразвуковое исследование (УЗИ). Действующие в настоящее время рекомендации указывают на превосходство томографического метода с анализом различных фаз (уровень доказательности А1), в то время как применение гепатотропных контрастных агентов имеет уровень доказательности С3. Однако мета-анализы, выполненные Э. Д. Акчуриной (2011), и К. Х. Ломовцевой и Г. Г. Кармазановским (2015), указывают на повышение чувствительности и специфичности при комбинированной трехфазной томографии с гепатоспецифическим контрастированием [2, 15]. По механизму накопления все контрастные препараты для гепатоспецифической диагностики заболеваний печени можно разделить на внутриклеточные и ретикулоэндотелиальные.

В клинической практике для сцинтиграфии и однофотонной эмисионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) печени применяют коллоидный препарат «Технефит», "^с, основанный на лиофилизированной смеси фитина, двухлористого олова и фосфатов натрия с размерами частиц 0,1-1,0 мкм [20].

Также широко применяется "^ехнеций-бромезид, дериват IDA (HIDA), накапливающийся в гепатоцитах и экскретируемый с желчью, что позволяет оценивать проходимость желчевыводящих путей [13].

Современные гепатотропные контрастные агенты для МРТ представляют собой комплексы иона гадолиния (III) с хелатирующими агентами, обладающими специфичным печеночным клиренсом. Значительный вклад в усовершенствование диагностики внесен благодаря использованию гепатоспецифических контрастных средств, основанных на гадоксетовой (Gd-EOB-DTPA) и гадобеновой (Gd-BOPTA) кислотах [11, 17, 31, 38].

При патологии выделительной системы гадолиний-содержащие контрастные средства аккумулируются в крови, что влечет за собой риск нефрогенного системного фиброза (НСФ) из-за освобождения иона гадолиния (III). Применение контрастных средств на основе гадобеновой и гадоксетовой кислот ассоциируется со средним риском НСФ [11].

Применение у пациентов марганцевых контрастных агентов предоставляет потенциальные преимущества, обусловленные особенностями метаболизма марганца. В частности, марганец в печени биотрансформируется до желчных кислот, что способствует его эффективной экскреции и гомеостазу [11, 34]. По этой причине создание контрастных соединений на основе марганца является перспективным направлением. Одним из таких парамагнитных соединений, обладающим гепатоспецифическим накоплением, является GDOF-Mn-DTPA [3, 9]. Исследования этого контрастного агента показали быстрое усиление сигнала от печени и медленное вымывание, свидетельствуя о его гепатотропности. Полученные предварительные результаты основаны на качественном анализе и не предоставляют количественных данных о накоплении парамагнетика. Кроме того, остаются невыясненными механизм накопления молекул GDOF-Mn-DTPA в печени, характер их распределения во внутренних органах при патологии печени, а также степень токсичности контрастного агента.

Степень разработанности темы исследования

Анализ литературы по теме исследования показал актуальность разработки и внедрения новых агентов для магнитно-резонансной (МР) диагностики доклинических признаков гепатобилиарной патологии и определения стадии гепатокарциномы. У широко применяемых коммерческих средств до настоящего времени остаются недостаточно изученными фармакокинетические и фармакодинамические параметры, а также молекулярно-клеточные механизмы развития побочных эффектов. Разработка новых препаратов для МР-контрастирования обоснована в основном предполагаемыми свойствами компонентов, опытом применения таких компонентов в иных областях лучевой диагностики, анализом молекулярных и клеточных взаимодействий. Так, свойства марганца ^п) стали основой для разработки категории контрастных соединений с более выраженными гепатотропностью, стабильностью и безопасностью. Принимая за основу рекомендации «Руководства по проведению доклинических исследований лекарственных средств» (2012), а также тематические регламенты по контрастным соединениям («Руководство ESUR по контрастным соединениям Европейского общества урогенитальной радиологии 8.1», 2008), процессы синтеза и модификации субстанции-кандидата для МР-контраста логично сопровождать исследованиями фармакологических свойств на всех этапах исследований с более углубленным изучением области назначения.

Цель исследования: экспериментальное фармакологическое и лучевое исследование металлоорганического комплекса GDOF-Mn-DTPA в качестве гепатотропного парамагнитного контрастного агента для магнитно-резонансной томографии как перспективного кандидата для разработки нового диагностического препарата на его основе.

Задачи исследования

1. Провести исследование острой токсичности комплекса GDOF-Mn-DTPA.

2. Определить минимальную эффективную контрастирующую дозу комплекса GDOF-Mn-DTPA методом динамической контрастной магнитно-резонансной томографии печени лабораторных животных.

3. Оценить специфическую активность (контрастирующий эффект) комплекса GDOF-Mn-DTPA методами релаксометрии R1 с водными фантомами и с использованием гомогенатов печени крыс в сравнении с мангапентетатом (Ил-ОТРА) и гадоксетовой кислотой (Gd-EOB-DTPA).

4. Оценить динамику распределения комплекса GDOF-Mn-DTPA в печени интактных лабораторных животных в сравнении с гадоксетовой кислотой (Gd-EOB-DTPA).

5. Исследовать влияние комплекса GDOF-Mn-DTPA при экспериментальных моделях патологии печени (остром токсическом гепатите, обратимом подпеченочном холестазе, тотальной обратимой ишемии печени и алкогольном поражении) на морфологические характеристики ее паренхимы и показатели динамической контрастной магнитно-резонансной томографии.

6. Провести сравнительную качественную и количественную оценку распределения комплексного соединения дигексилоксовой кислоты (GDOF-DTPA) с Мп - методом релаксометрии R1 и c 99mTc - методами радионуклидной сцинтиграфии и ОФЭКТ.

Научная новизна

В представленной работе впервые проведено исследование безопасности и определен класс токсичности комплекса GDOF-Mn-DTPA. В результате научных экспериментов были определена минимальная эффективная доза и продемонстрирован дозозависимый контрастный эффект в печени лабораторных животных при применении гепатотропного контрастного соединения GDOF-Mn-DTPA. Впервые было выполнено исследование фармакологической характеристики (контрастной способности) гепатотропного контрастного агента GDOF-Mn-DTPA с применением релаксометрии на водных фантомах и гомогенатах печени лабораторных животных, а также проведено сравнение со свойствами референтного

препарата - гадоксетовой кислоты (Gd-EOB-DTPA). На основе экспериментальных данных была впервые разработана и запатентована методика релаксометрической количественной оценки накопления контрастных соединений в тканях лабораторных животных. Впервые было проведено исследование распределения гепатотропного контрастного соединения GDOF-Mn-DTPA в печеночной ткани лабораторных животных в норме и на экспериментальных моделях. Экспериментально впервые проведена количественная и качественная оценка биораспределения молекулы GDOF-DTPA с Mn с использованием релаксометрического метода и с 99mTc в рамках сцинтиграфического исследования.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты могут лечь в основу фундаментальных аспектов создания парамагнитных контрастных агентов для МРТ.

Использование комплекса GDOF-Mn-DTPA может быть маркером оценки степени повреждения ткани печени.

Методом релаксометрии водных фантомов и гомогенатов печени крыс выявлен одинаковый уровень контрастирующей способности для исследуемого соединения GDOF-Mn-DTPA и гадоксетовой кислоты (Gd-EOB-DTPA) при проведении экспериментальных исследований in vivo и in vitro. На основе полученных результатов запатентован оригинальный метод количественной оценки накопления контрастных соединений в печени лабораторных животных.

Выявлена высокая безопасность и минимальная эффективная доза (0,025 ммоль/кг массы тела) экспериментального соединения GDOF-Mn-DTPA, как у интактных животных, так и в условиях экспериментальной патологии печени (острый токсический гепатит, обратимый подпеченочный холестаз, тотальная обратимая ишемия печени и алкогольное поражение печени).

Методология и методы исследования

В соответствии с поставленными задачами были выбраны современные высокоинформативные методические подходы, имеющиеся в научно-

исследовательских лабораториях ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский политехнический университет» (НИ ТПУ, г. Томск), ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России (СибГМУ, г. Томск), ОГАУЗ «Томский областной онкологический диспансер» (г. Томск) и НИИ фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга Томского национального исследовательского медицинского центра РАН.

Положения, выносимые на защиту

1. Комплекс дигексилоксовой кислоты с Mn (GDOF-Mn-DTPA) относится к классу практически неопасных веществ, обладает сопоставимыми с референсным препаратом контрастирующими способностями и стойким выраженным накоплением в печени лабораторных животных в течение 3 сут. Минимальная эффективная доза комплекса составила 0,025 ммоль/кг массы тела.

2. Контрастирующие свойства комплекса GDOF-Mn-DTPA сохраняются при экспериментальных моделях патологии печени: остром токсическом гепатите, обратимом подпеченочном холестазе, тотальной обратимой ишемии печени и алкогольном поражении. Показана зависимость контрастирующего эффекта от степени повреждения гепатоцитов, подтвержденного морфометрическим и гистологическим методами, что позволяет использовать комплекс GDOF-Mn-DTPA для дифференциальной диагностики патологии печени, а также проводить оценку очаговых образований при умеренной диффузной патологии печени.

3. Комплексы GDOF-Mn-DTPA и GDOF-99mTc-DTPA имеют свойство стойкого накопления в печени крыс. Они обладают стабильностью, эффективной аккумуляцией в печени (до 70 % от введенной дозы) и высокой органной селективностью.

Степень достоверности и апробация результатов

Высокая степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным объемом экспериментального материала, использованием

современных методических подходов. Выводы, сформулированные в диссертации, подтверждены результатами статистической обработки полученных данных.

Основные положения диссертационной работы были доложены и представлены в виде докладов, тезисов и постерных докладов на 80-й и 81-й Всероссийских итоговых студенческих научных конференциях им. Н. И. Пирогова (Томск, 2015, 2016), Европейском конгрессе радиологов ECR 2021 (Вена, Австрия, 2021), XVI Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2022» (Москва, 2022), Конгрессах Российского общества рентгенологов и радиологов (Москва, 2022; Санкт-Петербург, 2023), Европейском конгрессе EPA 2022 (Будапешт, Венгрия, 2022), II Международной научно-практической конференции «Разработка лекарственных средств - традиции и перспективы» (Томск, 2023).

Личный вклад автора

Автором проведены весь блок экспериментальных исследований, обработка и интерпретация полученных данных, сформулированы выводы. При непосредственном участии автора подготовлены публикации по теме диссертационного исследования.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук. Получено 2 патента РФ на изобретение (см. приложения 1, 2).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы, 5 приложений. Работа иллюстрирована 23 рисунками и 5 таблицами. Список литературы содержит 201 источник, из них 39 на русском языке, 162 - на иностранном.

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ КОНТРАСТНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ ДИАГНОСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Магнитно-резонансная томография в оценке морфофункционального

статуса печени

Магнитно-резонансная томография, как метод оценки контролируемых показателей состояния здоровья, включен систему диспансерного наблюдения широкого спектра заболеваний [16]. МРТ с контрастным усилением была признана золотым стандартом в неинвазивных методах визуализации для обнаружения и оценки поражений печени с рядом преимуществ, таких как отсутствие ионизирующего излучения, возможность использовать как внеклеточный, так и гепатоцеллюлярный контраст, и потенциально более высокие точность и объемное разрешение по сравнению с КТ [124]. Перечисленные преимущества МРТ достаточны для верификации такого жизнеугрожающего состояния, как гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) любого размера и на последних стадиях у людей с хроническими заболеваниями печени, как второй по значимости причины смерти от рака с пятилетней выживаемостью 18 %.

К значимым факторам риска развития ГЦК относятся вирусные гепатиты В и С, алкогольная болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит печени/неалкогольная жировая болезнь печени. Гепатоцеллюлярная карцинома встречается у 80-90 % пациентов с циррозом печени [53, 85]. Прогноз ГЦК во многом зависит от стадии, на которой обнаружена опухоль.

Гепатокарциногенез, являясь наглядным примером постепенной трансформации доброкачественных клеток печени в злокачественные, представляет собой сложный многоэтапный процесс, характеризующийся на молекулярном и клеточном уровнях прогрессивным накоплением эпигенетических и генетических изменений, а на гистологическом уровне -возникновением и прогрессированием предраковых, ранних и поздних

злокачественных поражений [64, 151]. Самые ранние изменения структуры клеток печени при гепатоканцерогенезе на фоне хронического ее поражения ассоциированы с молекулярными перестройками и морфологически не выражены, а орган может содержать рассеянные клональные популяции молекулярно аберрантных и фенотипически нормальных клеток. До определенного времени это представляло барьер в применении МРТ. Однако междисциплинарно было определено окно возможностей использования МРТ для обнаружения диффузных изменений структуры печени на основе оценки артериального кровотока [119].

Ранние изменения при прогрессировании ГЦК сопровождаются формированием узловых структур с вовлечением портальных и центральных вен, что морфологически соответствует диспластическим изменениям структуры печени, но прогностически МР-изображения показывают многообещающие результаты для дифференции гепатобилиарной фазы ГЦК [64]. Ангиогенез (образование и развитие новых кровеносных сосудов) прогрессирует во время гепатоканцерогенеза, что характеризуется изменением сосудистой сети с появлением непарных (или нетриадных) артерий и синусоидальной капилляризации, что в свою очередь увеличивает артериальный кровоток на ранней стадии, а узловые образования с активной пролиферацией вызывают компрессионное закрытие опухолевых капилляров и регрессию неоартерий [168]. При этом гиперваскуляризация на этапе прогрессии гепатокарциномы приводит к прохождению контрастного вещества из опухоли через дренирующие синусоиды и портальные венулы в окружающие паренхиматозные синусоиды, с которыми сообщаются дренажные сосуды [114].

Прогностическим признаком ГЦК является накопление жира в гепатоцитах на ранних стадиях гепатокарциногенеза: частота диффузного стеатоза достигает пика ГЦК при размере последней около 1,5 см в диаметре и снижается с увеличением размера опухоли и стадии заболевания [119]. Вместе с тем, стеатоз может быть характерной особенностью стеатогепатической ГЦК на последней стадии [187]. Содержание железа в гепатоцитах на фоне гепатоканцерогенеза

также характеризует стадию патологического процесса, при котором накопление железа отражает клональную экспансию гепатоцитов, а резистентность к железу объясняется усилением утилизации железа неопластическими клетками или высокой клеточной пролиферацией.

Белки, ассоциированные с множественной лекарственной устойчивостью (multidrug resistance proteins - MRP), представляют собой семейство транспортеров, экспрессируемых в гепатоцитах в физиологических условиях и играющих важную роль в образовании желчи и выведении экзогенных веществ, в том числе МР-контраста. Усиление экспрессии этих транспортеров при циррозе печени позволяет оценить функциональный статус гепатобилиарной системы [164, 177].

Таким образом, выявление патоморфологических признаков заболеваний с помощью МРТ является важным доклиническим этапом в системе диспансерного наблюдения.

1.2 Основы явления магнитного резонанса. Магнитно-резонансные

параметры

Формирование МР-изображения - комплексный процесс генерации сигнала на основе свойств магнитного резонанса, феноменов релаксации, регистрации сигнала, кодирования пространственной информации, реконструкции изображения из сигнала и управления тканезависимым контрастом [110]. Ключевым фактором, который делает возможным возникновение ядерного магнитного резонанса (ЯМР), является существование магнитного момента ядер с нечетным количеством протонов (spin) некоторых химических элементов, входящих в состав биологических тканей [178]. Из всего многообразия химических элементов тканей организма только водород обладает необходимой концентрацией для получения МР-сигнала [36, 157]. Под воздействием внешнего магнитного поля магнитный момент протона водорода изменяет пространственную ориентацию и располагается параллельно

(низкоэнергетически) или антипараллельно (высокоэнергетически) воздействию.

Низкоэнергетические протоны организма в магнитном поле томографа преобладают количественно и суммарно определяют общую намагниченность, пропорциональную внешнему воздействию, составляя основу сигнала МР-изображения [14, 127]. Кроме ориентации магнитного момента протона во внешнем магнитном поле важным свойством протонов является прецессия -дополнительное вращение вектора момента вокруг линии магнитного поля. Частота прецессии - уникальная для каждого химического элемента и зависит от напряженности магнитного поля. Протоны водорода во внешнем магнитном поле характеризуются также различной фазой прецессии (положение магнитного момента на траектории прецессии) [108].

Измерение суммарной намагниченности возможно только в условиях воздействия радиочастотного магнитного поля, перпендикулярного продольной намагниченности и с частотой, эквивалентной частоте прецессии протонов, что заставляет протоны принимать высокоэнергетическое положение, что в терминологии ЯМР означает формирование «поперечной» намагниченности (изменение направления вектора намагниченности) [110]. Продолжительность и амплитуда радиочастотного импульса определяют угол изменения общей намагниченности в плоскости. Помимо изменения направления вектора намагниченности радиочастотное воздействие стабилизирует протоны в одинаковой фазе прецессии - фазовая когерентность [127]. Измеряемый сигнал непосредственно после радиочастотного воздействия в магнитном поле на структуру исследуемой ткани пропорционален концентрации протонов в ней. Процессы возврата протонов в исходное состояние (релаксации) проходят одновременно, но в разных плоскостях.

^-релаксация (продольная, решетчатая) формируется за счет уменьшения количества протонов в высокоэнергетическом состоянии с высвобождением энергии и изменением вектора общей намагниченности в горизонтальной плоскости относительно тела пациента. Такая релаксация происходит по

экспоненте с постоянной времени, необходимого для восстановления 63 % продольной намагниченности от исходного уровня. Этот показатель тканеспецифичен и обратно пропорционален размерам молекул. Однако для получения Т1-контраста необходимо повторно воздействовать радиочастотным импульсом на структуры исследуемой ткани с целью восстановления продольной намагниченности между структурами (взвешенность изображения по Т1). При этом управление контрастом регулируется временем повторения радиочастотного импульса [182].

Т2-релаксация (поперечная, или spin-spin) обусловлена потерей фазовой когерентности системы, происходит экспоненциально и характеризуется постоянной времени (Т2), в течение которого теряется 63 % поперечной намагниченности. Время Т2-релаксации индивидуально для каждой ткани и пропорционально расстоянию между протонами водорода в молекулах. Разница Т2-релаксации структур по временным характеристикам и визуализация остаточной намагниченности (время эхо) определяет контрастность изображения (степень контрастности изображения по Т2).

Таким образом, Т1-взвешенные изображения позволяют обнаружить области с повышенной спиновой плотностью, характеризующиеся быстрым возбуждением и возвратом в исходное состояние, в то время как Т2-взвешенные изображения формируются на основе эффектов диполь-дипольных взаимодействий между протонами воды (в том числе протонами в состояниях, близких к состояниям протонов воды) и макромолекулами [125].

Изображение, полученное с помощью МРТ, формируемое в виде сочетания участков с гиперинтенсивными, промежуточными и гипоинтенсивными сигналами, должно обладать достаточным контрастом, позволяющим визуализировать анатомические структуры с идентификацией нормы и патологии. К внутренним параметрам, определяющим контрастность сигнала, относят такие характеристики анализируемого объекта, как протонная плотность тканей, Т1- и Т2-релаксация и т.д.) [189]. Внешние параметры контраста, например, импульсные последовательности, изменяемы и регулируемы. В этой

группе параметров особое место занимают технические характеристики аппаратов МРТ, которые не позволяют создать идеальное однородное магнитное поле [125]. Кроме того, многокомпонентность структур тела человека оказывает влияние на магнитное поле томографа, локально изменяя его напряженность, что отражено в понятии Т2*-релаксации (распад поперечной намагниченности, вызванный сочетанием спин-спиновой релаксации и неоднородности магнитного поля) [79, 100].

1.3 Контрастирование

Для получения диагностически значимого МР-изображения, особенно визуализации патологически измененных областей необходимо преодолеть барьер внутренних факторов анализируемого объекта. В настоящее время уделяется особое внимание пересмотру существующих протоколов исследования и методам минимизации артефактов.

Изображения быстрого спинового эхо (Single Shot Fast Spin Echo - SSFSE) получают в начале МР-исследования печени. Длительное время эха (ТЕ) позволяет дифференцировать кисты и гемангиомы от солидных опухолей печени [4, 104, 122]. Однократные изображения SSFSE, получаемые в начале исследования в корональной и аксиальной плоскостях, дают ценную информацию о структуре печени и органов брюшной полости. Остальные изображения, в соответствии со стандартным протоколом исследования печени, получают исключительно в аксиальной плоскости. Дополнительные корональные или сагиттальные изображения получают при необходимости анализа анатомических взаимоотношений [122. 194].

Контроль появления артефактов при МРТ печени (искажение изображения в результате дыхания, пульсации сердца, кровотока, желудочно-кишечной перистальтики) занимает отдельное место при пересмотре методологии исследования. Однако применяемые методы (усреднение сигнала; сверхбыстрые последовательности, устойчивые к движению брюшной стенки; использование

подавления сигнала от жира; задержка дыхания; одновременная регистрация ЭКГ) приводят к увеличению времени сканирования [75]. Стратегии минимизации артефактов от кровотока приводят к увеличению времени эха (ТЕ), а регистрацию в поперечном сечении более контрастных кровеносных сосудов на МР-изображении в печени можно интерпретировать как очаговые поражения [104]. Ограничением для проведения МРТ печени, хотя и в меньшей степени, чем КТ или УЗИ, является сложность дифференциации патологических процессов, что усложняет их диагностику. Применение новых методов визуализации и новых контрастных веществ повысит диагностическую точность МРТ. Усиление интенсивности сигнала на разных стадиях заболевания после введения контрастного вещества может иметь решающее значение для выявления и определения типа патологии печени с накоплением контрастного агента в очагах поражения, а использование гепатоцитарной фазы после введения контрастного вещества позволяет получать изображения более высокого качества, усиливая чувствительность и специфичность исследования [132].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Подъяблонский Андрей Сергеевич, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абузарова, М. И. Контрастные агенты в лучевой диагностике и их классификация // Вестник НГУ имени Н. И. Лобачевского. - 2017. - № 3 (1). -С. 71-77.

2. Акчурина, Э. Д. Диффузионно-взвешенные изображения в комплексной лучевой диагностике очаговых поражений печени : дисс. ... канд. мед. наук : 14.01.13 / Эльвира Дамировна Акчурина. - Москва, 2011. - 93 с.

3. Анализ контрастных свойств при динамической магнитно-резонансной томографии с липофильным парамагнитным соединением GDOF-Mn-DTPA у крыс, оперированных на печени с гемостазом классическим печеночным швом / О. Ю. Бородин, Е. В. Семичев, Г. Ц. Дамбаев и др. // Российский электронный журнал лучевой диагностики. - 2012. - Т. 2, № 2. - С. 86-87.

4. Блинк, Э. Физика МРТ / Э. Блинк; пер. с англ. Е. Макарова. - М. : Дрофа, 2000. -76 с.

5. Венгеровский, А. И. Фармакологические подходы к регуляции функции печени / А. И. Венгеровский // Бюллетень сибирской медицины. - 2002. - Т. 1, № 1. - С. 25-29.

6. Гибридные технологии в определении функционирующего объема печени перед обширными резекциями / А. В. Шабунин, А. В. Каралкин, Д. Н. Греков, П. А. Дроздов // Медицинская визуализация. - 2015. - № 4. - С. 39-45.

7. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М. : Практика, 1968. - 459 с.

8. Доклиническая оценка контрастирующих свойств липофильного марганецсодержащего соединения GDOF-Mn-DTPA в сравнении с Оё-БОБ-DTPA / М. Ю. Санников, О. Ю. Бородин, М. Л. Белянин и др. // Известия высших учебных заведений. Физика. - 2015. - Т. 58, № 12-2. - С. 79-84.

9. Доклинический сравнительный анализ контрастированной МР-ангиографии с гадолиниевыми и марганецсодержащими парамагнитными комплексными соединениями / О. Ю. Бородин, М. Л. Белянин, Е. В. Семичев и др. // Лучевая диагностика и терапия. - 2011. - № 3. - С. 43-53.

10. Доклиническое токсикологическое изучение пентаманга и мангаскана / А. А. Чурин, Г. В. Карпова, Т. И. Фомина и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008. - Т. 71, № 4. - С. 49-52.

11. Кармазановский, Г. Г. Контрастные средства для лучевой диагностики : Руководство / Г. Г. Кармазановский, Н. Л. Шимановский. - 2-е изд, перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 672 с. - ISBN 978-5-9704-6604-9. -DOI: 10.33029/9704-6604-9-CARD2-2022-1-672.

12. Кодина, Г.Е. Редкоземельные элементы в ядерной медицине (обзор) / Г. Е. Кодина, В. Н. Кулаков, И. Н. Шейно // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2014. - Т. 10, № 4. - С. 849-858.

13. Крашутский, В. В. Компьютерная гепатобилигастросцинтиграфия -радионуклидный метод изучения функций гепатоцитов, желчного пузыря, сфинктеров Люткенса, Одди, внутрипеченочных желчных протоков, дуоденогастрального рефлюкса и эвакуаторной функции желудка в одном исследовании с технецием-99т-бромезидой / В. В. Крашутский // Госпитальная медицина: наука и практика. - 2019. - Т. 1, № 2. - С. 7-17.

14. Линденбратен, Л. Д. Медицинская радиология (основы лучевой диагностики) : Учебник. 2-е изд. перераб. и доп. / Л. Д. Линденбратен, И. П. Королюк. - М. : Медицина, 2000. - 672 с.

15. Ломовцева, К. Х. Диффузионно-взвешенные изображения при очаговой патологии печени: обзор литературы / К. Х. Ломовцева, Г. Г. Кармазановский // Медицинская визуализация. - 2015. - №6. - С. 50-60.

16. Об утверждении порядка проведения диспансерного наблюдения за взрослыми: Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15.03.2022 №168н, Регистрационный № 68288 от 21.04.2022.

17. Опыт применения гепатоспецифического контрастного средства примовист (гадоксетовая кислота) в дифференциальной диагностике очаговой патологии печени / А. К. Ахметбаева, С. В. Автушко, А. А. Янченко, А. Б. Ахметбаева // Вестник АГИУВ. - 2015. - № 1-2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/opyt-primeneniya-gepatospetsificheskogo-kontrastnogo-sredstva-primovist-

gadoksetovaya-kislota-v-differentsialnoy-diagnostike (дата обращения: 17.11.2023).

18. Панов, В.О. Имеет ли клиническое значение стабильность гадолиний-содержащих магнитно-резонансных контрастных средств? / В. О. Панов, Н. Л. Шимановский // Вестник рентгенологии и радиологии. - 2016. - Т. 97, № 4. - С. 243-256.

19. Патент РФ № 2678313 C1. Способ снижения токсического повреждения печени крыс четыреххлористым углеродом : № 2018107381 : заявл.

27.02.2018 : опубл. 25.01.2019 / Н. В. Симонова, В. А. Доровских, М. А. Штарберг и др. ; заявитель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

20. Патент РФ № 2718294 C1. Радионуклидный способ определения дисфункции печени после ортотопической трансплантации : № 2019117299 : заявл.

04.06.2019 : опубл. 01.04.2020 / Е. В. Мигунова, Н. Е. Кудряшова, О. Г. Синякова [и др.] ; заявитель Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н. В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы».

21. Получение, квантово-химический анализ и доклиническая in vivo оценка МРТ-визуализирующих свойств парамагнитного комплекса марганца с 2,3-димеркаптоянтарной кислотой (сукциманга) / В. Ю. Усов, В. Д. Филимонов, М. Л. Белянин, А. И. Безлепкин, М. А. Лучич и др. // Медицинская визуализация. - 2019. - Т. 23, № 3. - С. 133-143. DOI: 10.24835/1607-07632019-3-133-143.

22. Релаксивность парамагнитных комплексных соединений марганца и гадолиния / О. Ю. Бородин, М. Ю. Санников, М. Л. Белянин, В. Д. Филимонов,

B. Ю. Усов и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2019. - Т. 53, № 7. -

C. 34-36. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2019-53-7-34-36

23. Релаксометрическая количественная оценка контрастного усиления биологических тканей при магнитно-резонансной томографии: разработка методики и клиническая апробация / О. Ю. Бородин, М. Л. Белянин,

A. В. Крылатов и др. // Медицинская визуализация. - 2010. - № 6. - С. 110-121.

24. Ринк, П. А. Магнитный резонанс в медицине / П. А. Ринк. - М.: ГЭОТАР-Мед, 2003. - 256 с.

25. Рукавишников, В. С. Совершенствование методических подходов к экспериментальным исследованиям в области медицины труда /

B. С. Рукавишников, Л. М. Соседова // Медицина труда и промышленная экология. - 2013. - №3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sovershenstvovanie-metodicheskih-podhodov-k-eksperimentalnym-issledovaniyam-v-oblasti-meditsiny-truda (дата обращения: 29.01.2022).

26. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Н. Д. Бунятян, А. Н. Васильев, О. Л. Верстакова, М. В. Журавлева, В. К. Лепахин и др.; под ред. А. Н. Миронова. Ч. 1. - М. : Гриф и К, 2012. -944 с.

27. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / О. Л. Верстакова, Е. В. Арзамасцев, Э. А. Бабаян, Ю. Б. Белоусов, В. М. Булаев и др.; под общ. ред. Р. У. Хабриева. - М. : Медицина, 2012. - 832 с.

28. Руководство ESUR по контрастным соединениям Европейского общества урогенитальной радиологии 8.1 [Электронный ресурс] / пер. с англ. иред. В. Е. Синицын. - Электрон. текстовые данные. - М. : Байер, 2008. - Режим доступа: http: //www.esur.org/guidelines/ru/index.php#.

29. Самойлов, А. С. Разработка и внедрение новых видов радиофармацевтических препаратов / А. С. Самойлов, Г. Е. Кодина, A. A. Ларенков // Медицина: целевые проекты. - 2015. - Т. 20. - С. 19-22.

30. Синтез и оценка мангапентетата как парамагнитного контрастного препарата для МР-томографии / М. Л. Белянин, М. Првулович, Г. В. Карпова и др. // Диагностическая интервенционная радиология. - 2008. - № 1. - С. 73-86.

31. Скипенко, Т. О. Магнитно-резонансная и компьютерная томография в диагностике колоректальных метастазов печени у хирургических пациентов : дисс. ... канд. мед. наук : 14.01.13 / Татьяна Олеговна Скипенко. - М., 2014. -122 с.

32. Теоретическое обоснование и экспериментальное исследование комплекса Mn(II) с гексаметилпропиленаминоксимом в качестве парамагнитного контрастного препарата для визуализации злокачественных новообразований /

B. Ю. Усов, М. Л. Белянин, В. Д. Филимонов и др. // Лучевая диагностика и терапия. - 2019. - № 2 (10). - С. 42-49. DOI: 10.22328/2079-5343-2019-10-242-49.

33. Тканевая контрастность, обусловленная магнитной восприимчивостью: применение в нейрорентгенологии / И. Н. Пронин, А. М. Туркин, М. Б. Долгушин и др. // Медицинская визуализация. - 2011. - № 3. - С. 75-84.

34. Токсические эффекты марганца как фактор риска для здоровья населения / Г. В. Шестова, Т. М. Иванова, Г. А. Ливанов, К. В. Сизова // Медицина экстремальных ситуаций. - 2014. - № 4 (50). URL: https://cyberleninka.ru/article/ n/toksicheskie-effekty-margantsa-kak-faktor-riska-dlya-zdorovya-naseleniya (дата обращения: 17.11.2023).

35. Транс-1,2- диаминоциклогексан-n,n,n,,n,-тетрауксусная кислота (ДЦТА) как универсальный хелатор для МР-томографической и однофотонной эмиссионной визуализации, с использованием комплексов с Mn (Цикломанг) и 99mTc (Циклотех) / В. Ю. Усов, М. Л. Белянин, А. А. Чурин и др. Диагностическая и интервенционная радиология. - 2020. - Т. 14, № 3. -

C. 91-100. - DOI 10.25512/DIR.2020.14.3.10.

36. Уэстбрук, К. Магнитно-резонансная томография : практическое руководство / К. Уэстбрук, К. Каут Рот, Дж. Тэлбот; пер. с англ. И. В. Филиппович. - М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2012. - 448 с.

37. Федеральный закон РФ «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

38. Шимановский, Н. Л. Диагностика заболеваний и функции гепатобилиарной системы с помощью гадоксетовой кислоты (Примовист©) / Н. Л. Шимановский // Медицинский алфавит. - 2013. - Т. 3-4, № 23. - С. 47-52.

39. Экспериментальное исследование парамагнитного контрастирования опухолей головного мозга с помощью Mn-ДЦТА / В. Ю. Усов, А. И. Безлепкин, О. Ю. Бородин, М. Л. Белянин, В. Д. Филимонов // Медицинская визуализация. - 2014. - № 1. - С. 8-13.

40. A new manganese-based oral contrast agent (CMC-001) for liver MRI: pharmacological and pharmaceutical aspects / J. T. J0rgensen, M. Rief, T. B. Brismar et al. // Acta Radiologica Supplements. - 2012. - Vol. 53. - P. 707-713.

41. A Noninvasive Procedure for In Vivo Assay of a Lung Amine Endothelial Receptor / J. J. Touya, J. Rahimian, D. E. Grubbs, H. F. Corbus, L. R. Bennett // J. Nucl. Med. - 1985. - No. 26. - P. 1302-1307.

42. A novel in vivo model of tau propagation with rapid and progressive neurofibrillary tangle pathology: the pattern of spread is determined by connectivity, not proximity / Z. Ahmed, J. Cooper, T. K. Murray, K. Garn, E. McNaughton, et al. // Acta Neuropathol. - 2014. - Vol. 127, No. 5. - P. 667-683. doi: 10.1007/s00401-014-1254-6.

43. A relaxometric method for the assessment of intestinal permeability based on the oral administration of gadolinium-based MRI contrast agents / E. Gianollio, C. Boffa, V. Orecchia et al. // NMR in Biomedicine. - 2016. - Vol. 26, No. 2. -P. 1-8.

44. Activation of YAP attenuates hepatic damage and fibrosis in liver ischemia-reperfusion injury / Y. Liu, T. Lu, C. Zhang, J. Xu, Z. Xue, et al. // J Hepatol. -2019. - Vol. 71, No. 4. - P. 719-730. doi: 10.1016/j.jhep.2019.05.029.

45. Albumin-based nanoparticles as contrast medium for MRI: vascular imaging, tissue and cell interactions, and pharmacokinetics of second-generation nanoparticles / E. A. Wallnöfer, G. C. Thurner, C. Kremser, H. Talasz, M. M. Stollenwerk, et al. // Histochem Cell Biol. - 2021. - Vol. 155, No. 1. - P. 19-73. doi: 10.1007/s00418-020-01919-0.

46. Alcohol consumption, unprovoked seizures, and epilepsy: a systematic review and meta-analysis / A. V. Samokhvalov, H. Irving, S. Mohapatra, J. Rehm // Epilepsia.

- 2010. - Vol. 51, No. 7. - P. 1177-1184.

47. Alcohol steatosis and cytotoxicity: the role of cytochrome P4502E1 and autophagy / Wu D., Wang X., Zhou R., Yang L., A. I. Cederbaum // Free Radic Biol Med. -2012. - Vol. 53, No. 6. - P. 1346-1357. doi: 10.1016/j.freeradbiomed. 2012.07. 005.

48. Animal Models of Alcoholic Liver Disease: Pathogenesis and Clinical Relevance /

B. Gao, M. J. Xu, A. Bertola, H. Wang, Z. Zhou, S. Liangpunsakul // Gene Expr. -2017. - Vol. 17, No. 3. - P. 173-186. doi: 10.3727/105221617X695519.

49. Animal models of biliary injury and altered bile acid metabolism / V. Mariotti, M. Strazzabosco, L. Fabris, D. F. Calvisi // Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis.

- 2018. - Vol. 1864 (4 Pt B). - P. 1254-1261. doi: 10.1016/j.bbadis.2017.06.027.

50. Animals models of gastrointestinal and liver diseases. Animal models of alcohol-induced liver disease: pathophysiology, translational relevance, and challenges / S. Mathews, M. Xu, H. Wang, A. Bertola, B. Gao // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2014. - Vol. 306, No. 10. - P. G819-G823. doi: 10.1152/ ajpgi.00041.2014.

51. Aoki, I. Manganese-enhanced magnetic resonance imaging (MEMRI) of brain activity and applications to early detection of brain ischemia / I. Aoki, S. Naruse,

C. Tanaka // NMRBiomed. - 2004. - Vol. 17. - P. 569-580.

52. Applications for Transition-Metal Chemistry in Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging / A. Gupta, P. Caravan, W. S. Price, C. Platas-Iglesias, E. M. Gale // Inorg. Chem. - 2020. - Vol. 59. - P. 6648-6678.

53. Asafo-Agyei, K. O. Hepatocellular Carcinoma / K. O. Asafo-Agyei, H. Samant [Updated 2023 Jun 12]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK559177

54. Assessment of prostate cancer aggressiveness using apparent diffusion coefficient values: impact of patient race and age / T. Tamada, V. Prabhu, Li J., J. S. Babb,

S. S. Taneja, A. B. Rosenkrantz // Abdom Radiol (NY). - 2017. - Vol. 42, No. 6. -P. 1744-1751. doi: 10.1007/s00261-017-1058-y.

55. Basic MR relaxation mechanisms and contrast agent design: MR Relaxation Mechanisms and Contrast Agents / De Leon Rodriguez, Luis & F. Martins, Andre & Pinho, Marco & Rofsky, Neil & Sherry, Dean // Journal of Magnetic Resonance Imaging. - 2015. - No. 42. doi: 10.1002/jmri.24787.

56. Becker, H. C. Animal models of excessive alcohol consumption: recent advances and future challenges / H. C. Becker, D. Ron // Alcohol. - 2014. - Vol. 48, No. 3. -P. 205-208. doi: 10.1016/j.alcohol.2014.04.001.

57. Biocompatibility analysis in subcutaneous tissue and physico-chemical analysis of premixed calcium silicate-based sealers / A. C. P. Janini, L. E. Pelepenko, J. M. Boldieri, V. A. B. Dos Santos, N. A. da Silva, et al. // Clin Oral Investig. 2023. - Vol. 27, No. 5. - P. 2221-2234. doi: 10.1007/s00784-023-04957-9.

58. Bleavins, K. Stimulation of fibroblast proliferation by insoluble gadolinium salts / K. Bleavins, P. Perone, M. Naik, M. Rehman, M. N. Aslam, et al. // Biol. Trace Elem. Res. - 2012. - Vol. 145. - P. 257-267. doi: 10.1007/s12011-011-9176-9

59. Blomqvist, L. Gadolinium in Medical Imaging-Usefulness, Toxic Reactions and Possible Countermeasures - A Review / L. Blomqvist, G. F. Nordberg, V. M. Nurchi, J. O. Aaseth / Biomolecules. - 2022. - Vol. 12, No. 6. - P. 742. doi: 10.3390/biom12060742.

60. Bock, N.A. Manganese-enhanced MRI visualizes V1 in the non-human primate visual cortex / N. A. Bock, A. Kocharyan, A. C. Silva // NMR Biomed. - 2009. -Vol. 22. - P. 730-736.

61. Bulte, J. W. M. Superparamagnetic iron oxides as MPI tracers: A primer and review of early applications / J. W. M. Bulte // Adv Drug Deliv Rev. - 2019. -Vol. 138. - P. 293-301. doi: 10.1016/j.addr.2018.12.007.

62. Characteristics of gadolinium-DTPA complex: a potential NMR contrast agent / H. J. Weinmann, R. C. Brasch, W. R. Press, G. E. Wesbey // AJR Am J Roentgenol. - 1984. - Vol. 142. - P. 619-624.

63. Cheng, K T. Ultrasmall superparamagnetic iron oxide-anti-CD20 monoclonal antibody. 2007 May 21 [updated 2008 Feb 12]. In: Molecular Imaging and Contrast Agent Database (MICAD) [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2004-2013.

64. Choi, J. Y. CT and MR imaging diagnosis and staging of hepatocellular carcinoma: part I. Development, growth, and spread: key pathologic and imaging aspects / Choi J. Y., Lee J. M., C. B. Sirlin // Radiology. - 2014. - Vol. 272, No. 3. -P. 635-654. doi: 10.1148/radiol.14132361.

65. Chung, B. K. Cholangiocytes in the pathogenesis of primary sclerosing cholangitis and development of cholangiocarcinoma / B. K. Chung, T. H. Karlsen, T. Folseraas / Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis // 2018. - No. 1864(4 Pt B). - P. 13901400. doi: 10.1016/j.bbadis.2017.08.020.

66. Clarke, E. C. Manganese-enhanced magnetic resonance imaging of the liver: A review / E. C. Clarke, D. J. Collins // World Journal of Hepatology. - 2018. -Vol. 10, No. 5. - P. 626-634.

67. Computed Tomography Techniques, Protocols, Advancements, and Future Directions in Liver Diseases / N. M. Kulkarni, A. Fung, A. R. Kambadakone, B. M. Yeh // Magn Reson Imaging Clin N Am. - 2021. - Vol. 29, No. 3. - P. 305320. doi: 10.1016/j.mric.2021.05.002.

68. Consensus Guidelines of the French Society of Neuroradiology (SFNR) on the Use of Gadolinium-Based Contrast Agents (GBCAs) and Related MRI Protocols in Neuroradiology / F. Lersy, G. Boulouis, O. Clement, H. Desal, R. Anxionnat, et al. // J. Neuroradiol. - 2020. - Vol. 47. - P. 441-449.

69. Contrast Agents of Magnetic Resonance Imaging and Future Perspective / J. Lv, S. Roy, M. Xie, X. Yang, B. Guo // Nanomaterials (Basel). - 2023. - Vol. 13, No. 13. - P. 2003. doi: 10.3390/nano13132003.

70. Creation of reversible cholestatic rat model / G. Subhas, J. Bhullar, V. K. Mittal, M. J. Jacobs // J Vis Exp. - 2011. - Vol. 51. - P. 2692. doi: 10.3791/2692.

71. Crossgrove, J. S. Manganese toxicity upon overexposure / J. S. Crossgrove, W. Zheng // NMR Biomed. - 2004. - No. 17. - P. 544-553.

72. Cui, W. W. Effects of total C-21 steroidal glucosides from Cynanchum auriculatum on oxidative stress pathway in mice with liver injury / Cui W. W., Peng Y. R., Ding Y. F. // Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. - 2019. - Vol. 44, No. 14. - P. 29602965. doi: 10.19540/j.cnki.cjcmm.20190426.401.

73. Design and Development of 99mTc-Labeled FAPI Tracers for SPECT Imaging and 188Re Therapy / T. Lindner, A. Altmann, S. Kramer, C. Kleist, A. Loktev, et al. // J Nucl Med. - 2020. - Vol. 61, No. 10. - P. 1507-1513. doi: 10.2967/jnumed. 119.239731.

74. Diagnostic efficacy of gadoxetic acid (Primovist)-enhanced MRI and spiral CT for a therapeutic strategy: comparison with intraoperative and histopathologic findings in focal liver lesions / R. Hammerstingl, A. Huppertz, J. Breuer, T. Balzer, A. Blakeborough, et al. // European Radiology. - 2008. - No. 18(3). - P. 457-467.

75. Diffusion-weighted imaging of the liver: techniques and applications / S. Lewis, H. Dyvorne, Y. Cui, B. Taouli // Magn. Reson. Imag. Clin. N. Am. - 2014. -Vol. 22. - P. 373-395. http://dx.doi.org/10.1016/j.mric.2014.04.009

76. Do ASARM peptides play a role in nephrogenic systemic fibrosis? / P. S. Rowe, L. V Zelenchuk, J. S. Laurence, P. Lee, W. M. Brooks, E. T. McCarthy // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2015. - Vol. 309. - P. F764-F769. doi: 10.1152/ajprenal.00201.2015

77. Dynamic signal intensity changes in liver with superparamagnetic MR contrast agents / P. Reimer, K. K. Kwong, R. Weisskoff, M. S. Cohen, T. J. Brady, R. Weissleder // J Magn Reson Imaging. - 1992. - Vol. 2(2). - P. 177-181. doi: 10.1002/jmri.1880020210.

78. Drugs and Lactation Database (LactMed®) [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Child Health and Human Development, 2006. Gadodiamide. - 2022 Nov 30.

79. Duan, Q. Improved Bloch-Siegert based B1 mapping by reducing off-resonance shift / Q. Duan, P. van Gelderen, J. Duyn // NMR Biomed. - 2013. - Vol. 26. -P. 1070-1078.

80. Dysprosium complexes and their micelles as potential bimodal agents for magnetic resonance and optical imaging / E. Debroye, S. Laurent, L. Vander Elst, et al. //

Chemistry. - 2013. - Vol. 18, No. 19(47). - P. 16019-16028. doi: 10.1002/chem.201302418.

81. Effect of renal function on gadolinium-related signal increases on unenhanced T1-weighted brain magnetic resonance imaging / Y. Cao, Y. Zhang, G. Shih et al. // Invest Radiol. - 2016. - Vol. 51. - P. 677-682.

82. Effects of chelator lipids, paramagnetic metal ions and trehalose on liposomes by solid-state NMR / D. Lam, J. Zhuang, L. S. Cohen, B. Arshava, F. R. Naider, M. Tang // Solid State Nucl Magn Reson. - 2018. - Vol. 94. - P. 1-6. doi: 10.1016/ j.ssnmr.2018.07.002.

83. Efficacy of Zhuyu Pill Intervention in a Cholestasis Rat Model: Mutual Effects on Fecal Metabolism and Microbial Diversity / Yu H., Liu C., Zhang F., Wang J., Han J., et al. // Front Pharmacol. - 2021. - No. 12. - P. 695035. doi: 10.3389/fphar.2021.695035.

84. EHPG iron(III) complexes as potential contrast contrast agents for MRI / N. Kuznik, P. Jewula, L. Oczek, S. Kozlowicz, A. Grucela, W. Domagala // Acta Chim Slov. - 2014. - Vol. 61, No. 1. - P. 87-93.

85. Epidemiological and etiological variations in hepatocellular carcinoma / E. Sagnelli, M. Macera, A. Russo, N. Coppola, C. Sagnelli // Infection. - 2020. -Vol. 48, No. 1. - P. 7-17. doi: 10.1007/s15010-019-01345-y.

86. Equity assessment of the distribution of CT and MRI scanners in China: a panel data analysis / He L., Yu H., Shi L., He Y., Geng J., et al. // Int J Equity Health. -2018 - Vol. 17, No. 1. - P. 157. doi: 10.1186/s12939-018-0869-y.

87. Estimating kinetic parameters from dynamic contrast-enhanced T(1)-weighted MRI of a diffusable tracer: standardized quantities and symbols / P. S. Tofts, G. Brix, D. L. Buckley, J. L. Evelhoch, E. Henderson, et al. // J Magn Reson Imaging. -1999. - No. 10(3). - P. 223-232. doi: 10.1002/(sici)1522-2586(199909)10: 3<223::aid-jmri2>3.0.co;2-s

88. Estimation of liver function using T1 mapping on Gd-EOB-DTPA-enhanced magnetic resonance imaging / T. Katsube, M. Okada, S. Kumano, M. Hori, I. Imaoka, et al. // Invest Radiol. - 2011. - Vol. 46, No. 4. - P. 277-283. doi: 10.1097/RLI.0b013e318200f67d.

89. Evans, D. A. Solvent effects on thermodynamic stability of compounds / D. A. Evans, J. Green // Chemical Reviews. - 2018. - Vol. 118, No. 10. - P. 49674992.

90. Experimentally-derived functional form for a population-averaged high-temporal-resolution arterial input function for dynamic contrast-enhanced MRI / G. J. Parker, C. Roberts, A. Macdonald, et al. // Magnetic Resonance in Medicine. - 2006. -Vol. 56, No. 5. - P. 993-1000.

91. Fayad, Z. A. USPIO-Enhanced CMR of Myocardial Inflammation: What Are We Imaging? / Z. A. Fayad, C. Calcagno // JACC Cardiovasc Imaging. - 2021. -Vol. 14, No. 2. - P. 377-378. doi: 10.1016/j.jcmg.2020.12.022.

92. Fe-HBED Analogs: A Promising Class of Iron-Chelate Contrast Agents for Magnetic Resonance Imaging / B. C. Bales, B. Grimmond, B. F. Johnson, et al. // Contrast Media Mol Imaging. - 2019. - 2019:8356931. doi: 10.1155/2019/ 8356931.

93. Frontiers of Biological Energetics / P. C. Lauterbur, M. H. Dias, A. M. Rudin; eds P. L. Dutton, J. S. Leigh, A. Scarpa. - New York, Academic Press, 1978. - P. 752759.

94. Gadolinium retention, brain T1 hyperintensity and endogenous metals -a comparative study of macrocyclic versus linear gadolinium chelates in renally sentized rats / M. Rasschaert, A. Emerit, N. Fretellier, et al. // Invest Radiol. -2018. - Vol. 53. - P. 328-337.

95. Gadolinium-DTPA-dextran: a macromolecular MR blood pool contrast agent / C. B. Sirlin, D. R. Vera, J. A. Corbeil, M. B. Caballero, R. B. Buxton, R. F. Mattrey // Acad Radiol. - 2004. - Vol. 11, No. 12. - P. 1361-1369. doi: 10.1016/j.acra.2004.11.016.

96. Garcia, J. Biological effects of MRI contrast agents: gadolinium retention, potential mechanisms and a role for phosphorus / J. Garcia, S. Z. Liu, A. Y. Louie // Philos Trans A Math Phys Eng Sci. - 2017. 28;375:20170180. doi: 10.1098/rsta.2017.0180

97. Gd-BOPTA-enhanced hepatobiliary phase MR imaging can predict the prognosis of patients with acute-on-chronic liver failure / Liu C., Shen Z., Ma H., Wang X.,

Wang X., et al. // Eur Radiol. - 2022. - Vol. 32, No. 5. - P. 3006-3015. doi: 10.1007/s00330-021-08440-5.

98. Gd-DTPA-induced dynamic metabonomic changes in rat biofluids / Wan C.,

Zhan Y., Xue R., Wu Y., Li X., Pei F. // Magn Reson Imaging. - 2017. - Vol. 44. - P. 15-25. doi: 10.1016/j.mri.2017.01.009

99. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries / H. Sung, J. Ferlay, R. L Siegel, M. Laversanne, I. Soerjomataram, et al. // CA Cancer J Clin. - 2021. - Vol. 71, No. 3. - P. 209-249. doi: 10.3322/caac.21660.

100. GRE T2-weighted MRI: principles and clinical applications / Tang M. Y., Chen T. W., Zhang X. M., Huang X. H. // Biomed Res Int. - 2014. - Vol. 2014. -P. 312142. doi: 10.1155/2014/312142.

101. Helm, L. Relaxivity in paramagnetic systems: Theory and mechanisms / L. Helm // Prog. Nucl. Magn. Reson. Spectrosc. - 2006. - Vol. 49, Iss. 1. - P. 45-64. doi: 10.1016/j.pnmrs.2006.03.003.

102. Helmberger, T. Leberbildgebung / T. Helmberger // Radiologe. - 2017. - Vol. 57, No. 5. - S. 346-347. doi: 10.1007/s00117-017-0237-8.

103. Hepatic inflammation-fibrosis-cancer axis in the rat hepatocellular carcinoma induced by diethylnitrosamine / Y. F. Ding, Z. H. Wu, Y. J. Wei, L. Shu, Y. R. Peng // J Cancer Res Clin Oncol. - 2017. - Vol. 143, No. 5. - P. 821-834. doi: 10.1007/s00432-017-2364-z.

104. Hepatic MR imaging techniques, optimization, and artifacts // F. F. Guglielmo, D. G. Mitchell, C. G. Roth, S. Deshmukh // Magn. Reson. Imag. Clin. N. Am. -2014. - Vol. 22, No. 3. - P. 263-282. http://dx.doi.org/10.1016/ j.mric.2014.04.004.

105. Hepatobiliary MR imaging with gadolinium-based contrast agents / A. Frydrychowicz, M. G. Lubner, J. J. Brown, et al. // J Magn Reson Imaging. -2012. - Vol. 35, No. 3. - P. 492-511.

106. Heverhagen, J. Application of extracellular gadolinium-based MRI contrast agents and the risk of nephrogenic systemic fibrosis / J. Heverhagen,

G. Krombach, E. Gizewski// Rofo (Fortschr Rontgenstr). - 2014. - Vol. 186, No. 7. - P. 661-669. doi: 10.1055/s-0033-1356403

107. High Signal Intensity in the Dentate Nucleus and Globus Pallidus on Unenhanced T1-weighted MR Images: Relationship with Increasing Cumulative Dose of a Gadolinium-based Contrast Material / T. Kanda, K. Ishii, H. Kawaguchi, K. Ritajima, D. Takinaka // Radiology. - 2015. - Vol. 276, No. 3. - P. 616-622.

108. Hobbie, R. K. Magnetic Resonance Imaging Intermediate Physics for Medicine and Biology / R. K. Hobbie, B. J. Roth. - Bern, 2015. - 629 p. ISBN 978-3-31912681-4

109. Hopf, F. W. Rodent models for compulsive alcohol intake / F. W. Hopf,

H. M. Lesscher // Alcohol. - 2014. - Vol. 48, No. 3. - P. 253-264. doi: 10.1016/ j.alcohol.2014.03.001.

110. Huettel, S. A. Functional Magnetic Resonance Imaging / S. A. Huettel, A. W. Song, G. McCarthy. - Sinauer, 2014. - 515 p. ISBN 9780878936274.

111. Imaging Biomarkers of Tumor Immune Microenvironment to Predict Therapeutic Response in Breast Cancer (VIER Study) / D. Leithner, B. Bernard-Davila, D. F. Martinez, et al. // Radiology. - 2020.

112. Improving chemical shift encoded water-fat separation using object-based information of the magnetic field inhomogeneity / S. D. Sharma, N. S. Artz, D. Hernando, D. E. Horng, S. B. Reeder // Magn Reson Med. - 2015. - Vol. 73, No. 2. - P. 597-604. doi: 10.1002/mrm.25163.

113. Incremental diagnostic value of targeted biopsy using mpMRI-TRUS fusion versus 14-fragments prostatic biopsy: a prospective controlled study / G. C. Mariotti, P. M. Falsarella, R. G. Garcia, M. R. G. Queiroz, G. C. Lemos, R. H. Baroni // Eur Radiol. - 2018. - No. 28(1). - P. 11-16. doi: 10.1007/s00330-017-4939-0.

114. Intranodular signal intensity analysis of hypovascular high-risk borderline lesions of HCC that illustrate multi-step hepatocarcinogenesis within the nodule on Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI / S. Kobayashi, O. Matsui, T. Gabata, W. Koda, T. Minami, et al. // Eur J Radiol. - 2012. - Vol. 81, No. 12. - P. 3839-3845. doi: 10.1016/j.ejrad.2012.06.027.

115. Iron Oxide Nanoparticles as T1 Contrast Agents for Magnetic Resonance Imaging: Fundamentals, Challenges, Applications, and Prospectives / M. Jeon, M. V. Halbert, Z. R. Stephen, M. Zhang // Adv. Mater. - 2021. - Vol. 33. -P. 1906539.

116. Karlsson, J.O.G. Mangafodipir a Selective Cytoprotectant with Special Reference to Oxaliplatin and Its Association to Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy (CIPN) / J. O. G. Karlsson, R. G. Andersson, P. Jynge // Transl Oncol. - 2017. - Vol. 10, No. 4. - P. 641-649. doi: 10.1016/j.tranon.2017.04.012.

117. Kikuchi, K. On the pharmacokinetics of MnDPDP in rats: biliary excretion of MnDPDP as a biliary Mn2+ complex / K. Kikuchi, A. Takeda // Magnetic Resonance Imaging. - 2010. - Vol. 28, No. 4. - P. 535-539.

118. Konishi, T. Proliferation of hepatic stellate cells, mediated by YAP and TAZ, contributes to liver repair and regeneration after liver ischemia-reperfusion injury / T. Konishi, R. M. Schuster, A. B. Lentsch // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2018. - Vol. 314, No. 4. - P. G471-G482. doi: 10.1152/ ajpgi.00153.2017.

119. Kudo, M. Surveillance, Diagnosis, and Treatment Outcome of Hepatocellular Carcinoma in Japan: 2023 Update / M. Kudo // Liver Cancer. - 2023. - Vol. 12, No. 2. - P. 95-102. doi: 10.1159/000530079.

120. Lesion of the habenula attenuates locomotor sensitization to ethanol in DBA/2J mice / R. Dhaher, D. A. Finn, C. Snelling, R. Hitzemann // Alcohol. - 2008. -Vol. 42, No. 8. - P. 619-627.

121. Limited Excessive Voluntary Alcohol Drinking Leads to Liver Dysfunction in Mice / S. A. Wegner, K. A. Pollard, V. Kharazia, D. Darevsky, L. Perez, et al. // Alcohol Clin Exp Res. - 2017. - Vol. 41, No. 2. - P. 345-358. doi: 10.1111/acer.13303.

122. Liver MRI: From basic protocol to advanced techniques / H. Donato, M, Franfa, I. Candelaria, F. Caseiro-Alves // Eur J Radiol. - 2017. - Vol. 93. - P. 30-39. doi: 10.1016/j.ejrad.2017.05.028.

123. Long-term imaging effects in rat liver after a single injection of an iron oxide nanoparticle based MR contrast agent / K. Briley-S^b0, S.-O. Hustvedt,

A. Haldorsen, and A. Bjnerud // J. Magn. Reson. Imaging. - 2004. - Vol. 20. -P. 622-631. https://doi.org/10.1002/jmri.20175

124. Magnetic resonance imaging for the diagnosis of hepatocellular carcinoma in adults with chronic liver disease / T. Nadarevic, A. Colli, V. Giljaca, M. Fraquelli, G. Casazza, et al. // Cochrane Database Syst Rev. - 2021. - No. 4. -P. CD014798. doi: 10.1002/14651858.CD014798.

125. Magnetic Resonance Imaging: Principles and Techniques: Lessons for Clinicians / V. P. Grover, J. M. Tognarelli, M. M. Crossey, I. J. Cox, S. D. Taylor-Robinson, M. J. McPhail // J Clin Exp Hepatol. - 2015. - No. 5(3). - P. 246-255. doi: 10.1016/j.jceh.2015.08.001.

126. Magnetism of materials: theory and practice in magnetic resonance imaging / M. Gaeta, M. Cavallaro, S. L. Vinci, E. Mormina, A. Blandino, et al. // Insights Imaging. - 2021. - Vol. 12, No. 1. - P. 179. doi: 10.1186/s13244-021-01125-z.

127. Mahesh, M. The Essential Physics of Medical Imaging, 3rd Ed. / - M. Mahesh // Med Phys. - 2013. - Vol. 40, No. 7. doi: 10.1118/1.4811156.

128. Manganese complex of ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA)- benzothiazole aniline (BTA) conjugate as a potential liver-targeting MRI contrast agent / M. K. Islam, S. Kim, H. K. Kim, et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 60. - P. 2993-3001.

129. Manganese-Based Contrast Agents for Magnetic Resonance Imaging of Liver Tumors: Structure-Activity Relationships and Lead Candidate Evaluation / J. Wang, H. Wang, I. A. Ramsay, et al. // Medical Chemistry. - 2018. - Vol. 61, No. 19. - P. 8811-8824.

130. Manganese-based MRI contrast agents: past, present and future / D. Pan, A. H. Schmieder, S. A. Wickline, G. M. Lanza // Tetrahedron. - 2011. -No. 67(44). - P. 8431-8444. doi: 10.1016/j.tet.2011.07.076.

131. Manganese-Enhanced MRI of the Brain in Healthy Volunteers / D. M. Sudarshana, G. Nair, J. T. Dwyer, B. Dewey, S. U. Steele, et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2019. - Vol. 40, No. 8. - P. 1309-1316. doi: 10.3174/ajnr.A6152.

132. Maniam, S. Magnetic resonance imaging: Review of imaging techniques and overview of liver imaging / S. Maniam, J. Szklaruk // World J Radiol. - 2010. -No. 2 (8). - P. 309-322. DOI: 10.4329/wjr.v2.i8.309

133. Massaad, C. A. Manganese-enhanced magnetic resonance imaging (MEMRI) / C. A. Massaad, R. G. Pautler. Manganese-enhanced magnetic resonance imaging (MEMRI) // Methods Mol Biol. - 2011. - Vol. 711. - P. 145-174. doi: 10.1007/978-1 -61737-992-5_7.

134. Mathurin, P. Trends in the management and burden of alcoholic liver disease / P. Mathurin, R. Bataller // J. Hepatol. - 2015. - No. 62(1S). - P. S38-S46.

135. McGill, M. R. Animal models of drug-induced liver injury / M. R. McGill, H. Jaeschke // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. - 2019. - Vol. 1865, Iss. 5. - P. 1031-1039. doi:10.1016/ j.bbadis.2018.08.037

136. Mechanisms of cholangiocyte responses to injury / K. Sato, F. Meng, T. Giang, S. Glaser, G. Alpini // Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. - 2018. - Vol. 1864, No. 4, Pt B. - P. 1262-1269. doi: 10.1016/j.bbadis.2017.06.017.

137. Methodological Aspects for Preclinical Evaluation of Gadolinium Presence in Brain Tissue: Critical Appraisal and Suggestions for Harmonization - A Joint Initiative / P. Robert, T. Frenzel, C. Factor, G. Jost, M. Rasschaert, et al. // Invest Radiol. - 2018. - Vol. 53, No. 9. - P. 499-517. doi: 10.1097/ RLI.0000000000000467.

138. Millart, E. Superparamagnetic lipid-based hybrid nanosystems for drug delivery / E. Millart, S. Lesieur, V. Faivre // Expert Opin Drug Deliv. - 2018. - Vol. 15, No. 5. - P. 523-540. doi: 10.1080/17425247.2018.1453804.

139. Miyazaki, M. Non-contrast enhanced MR angiography: established techniques / M. Miyazaki, M. Akahane // J Magn Reson Imaging. 2012. - Vol. 35, No. 1. -P. 1-19. doi: 10.1002/jmri.22789.

140. Models of nonalcoholic steatohepatitis potentiated by chemical inducers leading to hepatocellular carcinoma / L. V. Márquez-Quiroga, J. Arellanes-Robledo, V. R. Vásquez-Garzón, S. Villa-Treviño, P. Muriel // Biochem Pharmacol. -2022. - Vol. 195. - P. 114845. doi: 10.1016/j.bcp.2021.114845.

141. Moderate renal failure accentuates T1 signal enhancement in the deep cerebellar nuclei of gadodiamide-treated rats / M. Rasschaert, J. M. Idée, P. Robert, et al. // Invest Radiol. - 2017. - Vol. 52. - P. 255-264.

142. Mouse model of liver ischemia and reperfusion injury: method for studying reactive oxygen and nitrogen metabolites in vivo / Y. Abe, I. N. Hines, G. Zibari, et al. // Free Radic Biol Med. - 2009. - Vol. 46, No. 1. - P. 1-7. doi: 10.1016/ j .freeradbiomed.2008.09.029.

143. MRI contrast agents: basic chemistry and safety / D. Hao, T. Ai, F. Goerner, X. Hu, V. M. Runge, M. Tweedle // J Magn Reson Imaging. - 2012. - No. 36(5). - P. 1060-1071. doi: 10.1002/jmri.23725.

144. MRI of colorectal cancer liver metastases: comparison of orally administered manganese with intravenously administered gadobenate dimeglumine / T. B. Brismar, N. Kartalis, C. Kylander, et al. // Europian Radiology. - 2012. -Vol. 22, No. 3. - P. 633-641.

145. Near-Infrared-II Activatable Symbiotic 2D Carbon-Clay Nanohybrids for Dual Imaging-Guided Combinational Cancer Therapy / Yin M., Tong J., Meng F., Liu C., Liu X., et al. // ACS Appl Mater Interfaces. - 2022. - Vol. 14, No. 11. -P. 49471-49482. doi: 10.1021/acsami.2c11340.

146. Nitroxide-Based Macromolecular Contrast Agents with Unprecedented Transverse Relaxivity and Stability for Magnetic Resonance Imaging of Tumors / V.-T. Hung, N. Q. Chen, J. T. Paletta, P. Harvey, Y. Jiang et al. // Relaxivity and Stability for Magnetic Resonance Imaging of Tumors CS Cent. Sci. - 2017. -Vol. 3, No. 7. - P. 800-811 https://doi.org/10.1021/acscentsci.7b00253

147. Non-invasive magnetic resonance imaging follow-up of sono-sensitive liposome tumor delivery and controlled release after high-intensity focused ultrasound / R. A. Fowler, S. L. Fossheim, J. L. Mestas, J. Ngo, E. Canet-Soulas, C. Lafon // Ultrasound Med Biol. - 2013. - Vol. 39, No. 12. - P. 2342-2350. doi: 10.1016/j.ultrasmedbio.2013.06.002.

148. On the optimization of imaging parameters for magnetic resonance imaging thermometry using magnetic microparticles / J. Stroud, J. H. Hankiewicz,

R. E. Camley, Z. Celinski // J Magn Reson. - 2021. - Vol. 333. - P. 107-108. doi: 10.1016/j.jmr.2021.107108.

149. Optimization of hepatobiliary phase imaging in gadoxetic acid-enhanced magnetic resonance imaging: a narrative review / Wang C., Yuan X. D., Wu N., Sun W. R., Tian Y. // Quant Imaging Med Surg. - 2023. - Vol. 13, No. 3. -P. 1972-1982. doi: 10.21037/qims-22-916.

150. Pathologic diagnosis of early hepatocellular carcinoma: a report of the international consensus group for hepatocellular neoplasia // Hepatology. - 2009. -Vol. 49, No. 2. - P. 658-664. doi: 10.1002/hep.22709.

151. Pathology-MRI Correlation of Hepatocarcinogenesis: Recent Update / Huh J., Kim K. W., Kim J., Yu E. // J Pathol Transl Med. - 2015. - Vol. 49, No. 3. -P. 218-229. doi: 10.4132/jptm.2015.04.15.

152. Pathophysiological Appraisal of a Rat Model of Total Hepatic Ischemia with an Extracorporeal Portosystemic Shunt / S. Suzuki, S. Nakamura, T. Sakaguchi, H. Mitsuoka, Y. Tsuchiya, et al. // Journal of Surgical Research. - 1998. -Vol. 80, Iss. 1. - P. 22-27. Doi: 10.1006/jsre.1998.5419.

153. Perfusion CT can predict tumoral grading of pancreatic adenocarcinoma / M. D'Onofrio, S. Canestrini, R. De Robertis, et al. // Eur J Radiol. - 2017. -Vol. 82, No. 2. - P. 227-233.

154. Pharmacokinetics and imaging properties of Gd-EOB-DTPA in patients with hepatic and renal impairment / S. Gschwend, W. Ebert, M. Schultze-Mosgau, J. Breuer // Invest Radiol. - 2011. - Vol. 46, No. 9. - P. 556-566. doi: 10.1097/RLI.0b013e31821a218a.

155. Pharmacokinetics and tissue distribution in animals of gadobenate ion, the magnetic resonance imaging contrast enhancing component of gadobenate dimeglumine 0.5 M solution for injection (MultiHance) / V. Lorusso, T. Arbughi, P. Tirone, et al. // J Comput Assist Tomogr. -1999. - No. 23 (suppl 1). - P. S181-S194.

156. Phase Recognition in Contrast-Enhanced CT Scans based on Deep Learning and Random Sampling / B. T. Dao, T. V. Nguyen, H. H. Pham, H. Q. Nguyen // Med Rxiv. - 2022. - 03.07.22272004; doi: 10.1101/2022.03.07.22272004

157. Plewes, D. B. Physics of MRI: a primer / D. B. Plewes, W. Kucharczyk // J Magn Reson Imaging. - 2012. - Vol. 35, No. 5. - P. 1038-1054. doi: 10.1002/jmri.23642.

158. Potential of Gd-EOB-DTPA-enhanced MR imaging for evaluation of bile duct ligation-induced liver injury in rabbits / Y. Ding, S. X. Rao, C. Chen, R. Li, M. S. Zeng // Hepatol Int. - 2015. - No. 9 (2). - P. 303-309. doi: 10.1007/ s12072-014-9595-8.

159. Preclinical evaluation of Gd-EOB-DTPA as a contrast agent in MR imaging of the hepatobiliary system / G. Schuhmann-Giampieri, H. Schmitt-Willich, W. R. Press, C. Negishi, H. J. Weinmann, U. Speck // Radiology. - 1992. -Vol. 183, No. 1. - P. 59-64. doi: 10.1148/radiology.183.1.1549695.

160. Preclinical evaluation of the theranostic 68 Ga/177 Lu-[DOTA-CXCR4-L] pair [C] / M. Luna-Gutirrez, G. Ferro-Flores, N. Jiménez-Mancilla, B. Ocampo-García, M. Ávila-Sánchez // Trends in Radio pharmaceuticals (ISTR-2019). Proceedings of an International Symposium. Programme and Abstracts. 2020. https://conferences.iaea.org/event/177/contributions/14567/

161. Preclinical investigation to compare different gadolinium-based contrast agents regarding their propensity to release gadolinium in vivo and to trigger nephrogenic systemic fibrosis-like lesions / M. A. Sieber, P. Lengsfeld, T. Frenzel, S. Golfier, H. Schmitt-Willich, et al. // Eur. Radiol. - 2008. - Vol. 18.

- P. 2164-2173. doi:10.1007/s00330-008-0977-y

162. Principles, techniques, and applications of T2*-based MR imaging and its special applications / G. B. Chavhan, P. S. Babyn, B. Thomas, et al. // Radiographics. -2009. - Vol. 29. No. 5. - P. 1433-1449. doi: 10.1148/rg.295095034.

163. Protective effects of mangafodipir against chemotherapy-induced ovarian damage in mice / Y. Qin, A. Iwase, T. Murase, C. Ishida, N. Kato, et al. // Reprod Biol Endocrinol. - 2018. - No. 16(1). - P. 106. doi: 10.1186/s12958-018-0426-y.

164. Quantification of liver function using gadoxetic acid-enhanced MRI / S. Poetter-Lang, N. Bastati, A. Messner, A. Kristic, A. Herold, et al. // Abdom Radiol (NY).

- 2020. - Vol. 45, No. 11. - P. 3532-3544. doi: 10.1007/s00261-020-02779-x.

165. Quantitative MRI of diffuse liver diseases: techniques and tissue-mimicking phantoms / A. Tipirneni-Sajja, S. Brasher, U. Shrestha, et al. // Magn Reson Mater Phy. - 2023. - Vol. 36. - P. 529-551. https://doi.org/10.1007/s10334-022-01053-z

166. Quantitatively defining washout in hepatocellular carcinoma / Y. I. Liu, L. K. Shin, R. B. Jeffrey, A. Kamaya // AJR Am J Roentgenol. - 2013. -Vol. 200, No. 1. - P. 84-89.

167. Rat Model Investigation on the Role of Biomarkers in Hepatic Ischemia-Reperfusion Injury / D. Yildirim, F. Sarac, M. S. Degerli, M. Cakir, O. M. Akturk, et al. // Exp Clin Transplant. - 2021. doi: 10.6002/ect.2021.0023.

168. Review of angiogenesis in hepatocellular carcinoma / J. Muto, K. Shirabe, K. Sugimachi, Y. Maehara // Hepatol Res. - 2015. - Vol. 45, No. 1. - P. 1-9. doi: 10.1111/hepr.12310.

169. Rinck, P. Magnetic Resonance in Medicine: the textbook of the European Magnetic Resonance forum / P. Rinck. - Oxford: Backwell scientific publications, 1993. - 256 p.

170. Rodent Models of Alcoholic Liver Disease: Role of Binge Ethanol Administration / S. Ghosh Dastidar, J. B. Warner, D. R. Warner, C. J. McClain, I. A. Kirpich // Biomolecules. - 2018. - Vol. 8, No. 1. - P. 3. doi: 10.3390/biom8010003.

171. Rodent models of cholestatic liver disease: A practical Guide for translational research / E. Gijbels, A. Pieters, K. De Muynck, M. Vinken, L. Devisscher // Liver Int. - 2021. - Vol. 41, No. 4. - P. 656-682. doi: 10.1111/liv.14800.

172. Role of (drug) transporters in imaging in health and disease / B. Stieger, J. D. Unadkat, B. Prasad, O. Langer, H. Gali // Drug Metab Dispos. - 2014. -Vol. 42, No. 12. - P. 2007-2015. doi: 10.1124/dmd.114.059873.

173. Scintigraphic assessment of local 99mTc-MIBI uptake in breast cancer / S. A. Velichko, E. M. Slonimskaya, Yu. E. Ryannel, S. L. Stukanov, W. Yu. Ussov // Medical Radiology and Radiation Safety. - 1996. - Vol. 41, No. 4. - P. 39-44.

174. Serum albumin, total bilirubin, and patient age are independent confounders of hepatobiliary-phase gadoxetate parenchymal liver enhancement / S. Matoori, J. M. Froehlich, S. Breitenstein, V. Pozdniakova, C. Reischauer, et al. // Eur Radiol. - 2019. - Vol. 29, No. 11. - P. 5813-5822. doi: 10.1007/s00330-019-06179-8.

175. Silica nanoparticle coated perfluorooctyl bromide for ultrasensitive MRI / Yuan Y., Guo Q., Zhang X., Jiang W., Ye C., Zhou X. // J Mater Chem B. - 2020.

- No. 8(23). - P. 5014-5018. Doi: 10.1039/d0tb00484g.

176. Size and PEG Length-Controlled PEGylated Monocrystalline Superparamagnetic Iron Oxide Nanocomposite for MRI Contrast Agent / Deng L. H., Jiang H., Lu F. L., Wang H. W., Pu Y., et al. // Int J Nanomedicine. - 2021. - Vol. 16. -P. 201-211. Doi: 10.2147/IJN.S271461.

177. Smith, A. K. Hepatobiliary agents and their role in contrast-enhanced MRI of the liver / A. K. Smith, M. W. Russo // Topics in Magnetic Resonance Imaging. -2016. - Vol. 25, No. 6. - P. 261-267.

178. Solid-state NMR spectroscopy / B. Reif, S. E. Ashbrook, L. Emsley, M. Hong // Nat Rev Methods Primers. - 2021. - Vol. 1. - P. 2. Doi: 10.1038/s43586-020-00002-1.

179. Stability of gadolinium-based magnetic resonance imaging contrast agents in human serum at 37 °C / T. Frenzel, P. Lengsfeld, H. Schirmer, J. Hutter, H.-J. Weinmann // Invest. Radiol. - 2008. - Vol. 43. - P. 817-828. doi:10.1097/RLI.0b013e3181852171

180. Surface attached manganese-oxo clusters as potential contrast agents / J. E. Mertzman, S. Kar, S. Lofland, T. Fleming, E. Van Keuren, et al. // Chem Commun (Camb). - 2009. - Vol. 21, No. 7. - P. 788-790. doi: 10.1039/b815424d.

181. Synthetic and Nanotechnological Approaches for a Diagnostic Use of Manganese / M. Sguizzato, P. Martini, L. Marvelli, W. Pula, M. Drechsler, et al. // Molecules.

- 2022. - Vol. 27, No. 10. - P. 3124. doi: 10.3390/molecules27103124.

182. T1-T2 Dual-Modal Magnetic Resonance Imaging: From Molecular Basis to Contrast Agents / Zhou Z., Bai R., J. Munasinghe, Shen Z., Nie L., Chen X. // ACS Nano. - 2017. - Vol. 11, No. 6. - P. 5227-5232. doi: 10.1021/ acsnano.7b03075.

183. Taheri, S. Analysis of pharmacokinetics of Gd-DTPA for dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging / S. Taheri, N. J. Shah, G. A. Rozenberg // Magn Reson Imaging. - 2016. - Vol. 34, No. 7. - P. 1034-1040.

184. The MRI contrast agent gadoteridol enhances distribution of rAAVl in the rat hippocampus / R. Hullinger, J. Ugalde, L. Purón-Sierra, S. Osting, C. Burger // Gene Ther. - 2013. - Vol. 20, No. 12. - P. 1172-1177.

185. The role of magnetic resonance imaging in the investigation of undescended testes / A. H. Troughton, J. Waring, A. Longstaff, P. R. Goddard // Clin Radiol. - 1990. -Vol. 41, No. 3. - P. 178-181. doi: 10.1016/s0009-9260(05)80963-8.

186. The role of gadolinium chelates in the mechanism of nephrogenic systemic fibrosis: a critical update / J.-M. Idée, N. Fretellier, C. Robic, C. Corot // Crit. Rev. Toxicol. - 2014. - Vol. 44. - P. 895-913. doi: 10.3109/ 10408444.2014.955568

187. The steatohepatitic variant of hepatocellular carcinoma and its association with underlying steatohepatitis / M. Salomao, H. Remotti, R. Vaughan, A. B. Siegel, J. H. Lefkowitch, R. K. Moreira // Hum Pathol. - 2012. - Vol. 43, No. 5. -P. 737-746. doi: 10.1016/j.humpath.2011.07.005.

188. Thermodynamic Stability of Mn(II) Complexes with Aminocarboxylate Ligands Analyzed Using Structural Descriptors / Uzal-Varela Roco, Perez-Fernandez Francisco, Valencia Laura, Rodriguez Rodriguez Aurora, Platas-Iglesias Carlos, et al. // Inorganic Chemistry. - 2022. - Vol. 61, No. 35. - P. 14173-14186. doi: 10.1021/acs.inorgchem.2c02364.

189. Tu, C. Activatable T1 and T2 magnetic resonance imaging contrast agents / C. Tu, E. A. Osborne, A. Y. Louie // Ann Biomed Eng. - 2011. - Vol. 39, No. 4. -P. 1335-1348. doi: 10.1007/s10439-011-0270-0.

190. Tumor angiogenesis: pathophysiology and implications for contrast-enhanced MRI and CT assessment / C. A. Cuenod, L. Fournier, D. Balvay, J. M. Guinebretiere // Abdom Imaging. - 2006. - Vol. 31, No. 2. - P. 188-193.

191. Tumor Contrast Enhancement and Whole-Body Elimination of the Manganese-Based Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent Mn-PyC3A / D. J. Erstad, I. A. Ramsay, V. C. Jordan, M. Sojoodi, B. C. Fuchs, et al. // Investigative Radiology. - 2019. - Vol. 54, No. 11. - P. 697-703. doi: 10.1097/RLI.0000000000000593

192. Udut, V.V. Effects of phospholipid hepatoprotectors on apoptosis during experimental liver pathology induced by isoniazid and paracetamol / V. V. Udut, A. I. Vengerovsky, A. M. Dygai // Bull Exp Biol Med. - 2013. - Vol. 154, No. 5. - P. 614-617. doi: 10.1007/s10517-013-2012-9.

193. Uehara, T. The DEN and CCl4-Induced Mouse Model of Fibrosis and Inflammation-Associated Hepatocellular Carcinoma / T. Uehara, I. P. Pogribny, I. Rusyn // Curr Protoc Pharmacol. - 2014. 66:14.30.1-14.30.10. doi: 10.1002/0471141755.ph1430s66.

194. Unal, E. Multiparametric or practical quantitative liver MRI: towards millisecond, fat fraction, kilopascal and function era / E. Unal, I. S. Idilman, M. Karfaaltincaba // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. - 2017. - Vol. 11, No. 2. - P. 167-182. DOI: 10.1080/17474124.2017.1271710.

195. Value of the portal venous phase in evaluation of treated hepatocellular carcinoma following transcatheter arterial chemoembolization / A. Lam, D. Fernando, C. C. Sirlin, et al. // Clin Radiol. - 2017. - Vol. 72, No. 11. - P. e9-e16.

196. Visual detection technique for efficient screening and isolation of Salmonella based on a novel enrichment assay using chromatography membrane / Tang F., Xiong Y., Zhang H., Wu K., Xiang Y., et al. // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. -2016. - Vol. 35, No. 3. - P. 353-361. doi: 10.1007/s10096-015-2543-2.

197. Weber, L. W. Hepatotoxicity and mechanism of action of haloalkanes: carbon tetrachloride as a toxicological model / L.W. Weber, M. Doll, A. Stampfl // Crit. Rev. Toxicol. - 2003. - Vol. 33. - P. 105-336. doi: 10.1080/713611034

198. Weiss, M. Unusual Distribution Kinetics of Gadoxetate in Healthy Human Subjects Genotyped for OATP1B1: Application of Population Analysis and a Minimal Physiological-Based Pharmacokinetic Model / M. Weiss, W. Siegmund // J Clin Pharmacol. - 2021. - Vol. 61, No. 4. - P. 506-514. doi: 10.1002/jcph.1762.

199. Won, J.H. Measurement of Ca2signaling dynamics in exocrine cells with total internal reflection microscopy / J. H. Won, D. I. Yule // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2006. - Vol. 291. - P. G146-155.

200. Yamazaki, F. Structure and Size-selective Permeability of the Synovial Membrane of the Temporomandibular Joint of the Mouse Measured by MR Imaging at 7T / F. Yamazaki, K. Satoh, Y. Seo // Magn Reson Med Sci. - 2015. -Vol. 14, No. 2. - P. 115-122. doi: 10.2463/mrms.2014-0058.

201. [166Dy]dysprosium/[166Ho]holmium in vivo generator / S. V. Smith, N. Di Bartolo, S. Mirzadeh, R. M. Lambrecht, F. F. Knapp Jr, E. L. Hetherington // Appl Radiat Isot. - 1995. - Vol. 46, No. 8. - P. 759-764. doi: 10.1016/0969-8043(94)00149-t.

РОССИЙСКАЯ

(19)

RU

{II)

2 699 334 " С1

(5J) мпк

GWB 23/28 (2006.01} А61В5Я55 (Ï006DL I А6}К4&06 (200&PL) A6JP ЗШ) (2006QJ)

ФЬД£РАЛЬНАЯ СЛУЖЬА ПО ШГГЕ.1ЛЕKTVА_1ЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ

<12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

(ВДСИК

ОШВ23/33(2Gt&.08k A6JB SjùSS А о/А 49.Ш A 6iP 35/00 (Ш8.ОН)

О

тГ с? rt m en to rJ

ÙL

(2J* 22} Заявка. 201ШШ5. 0i.Q4.20ia

12-1) Дм lu bi.i'd.Lij, отсчета срока.IhiHl'I hiLH шлнп; 03.04.201Ï

|4.~l ML I p,l I(I1M.

0i.03.2Cl? Приоритет! ы).

(22)Дтп1дач1шш: 03.tM.201S

45) ОпуЁлнвюеаво: 04.09 2B1Ï Ебол № 25

Ддркды переписки.

614050, Tomckbj обт. г. Тонек, тракт Московски(1. 2. ФГБОУ ВО Ch&TMV

(72}Авидр(ы):

Филимонов Виктор Дмитриевич i.RUl, Бе.таннн Максим Львович (RUi. Бородин Олег Юрьевич (EU), Санников Максим Юрьевич (RU), Подьл&лонскнй Андрей Сергеевич iRUj

(71) Патентообладатель^:

Федеральное гасударствснкк бюджетное образовательное учреждение высшего образовали л "Сибирский государственный медицинский университет' Министерства здравоохранения РосснйсввйФедерапни (RUJ

(56 i Слисок документов, иитировииныч в отчете о шнеке: Бородин О.Ю. н др. Экспериментальное исследование парамагнитного телатотрспного контрастного соединения G DOF-Mii-DTPA s фантомах печени крыс.H Е вразиЯский кэучлый журнал 2015. Noll. С 155-61. Бородки О.Ю. и др. Релаксомстричсскля колн'1ественная оценка контрастного усиления биологических ткллей при магнитно,резонансной томотрвфии. разработка ieii. прояк

1541 Способ оценки количественного накопления парамагнитного контрастного препарата G DOF- Ми DT РА для магнитно-резонансное томографии печени 1кспериыснталъныл животных Г57) Реффат.

Июбрстсннс относится к экспериментальной медицине л метает бы ть ашалпаши оценки пове,1ения парамагнитных ципрегвш прспаратоь в [ьеченн и ,ipu ил органах, .лабораторных ишивш. Способ оценки щткашшп накопления парамагнитного ишпрвспшгй вацкш для мае нитио-рсзонанснпЛ томографии внутренних органов тнепернментальных животных, шшмпа в пцяровн КаЛЛбрОВОЧЗЮЮ I piu|nLhLl ЗаВИОШОСП скорости релакаиин прогонов ткани от концентрадни в пробах контрастного ьсшсства

Li pjL проведении магнитно-рснонансноП

ГОЫОГ[ЫфИН ^fijup«™ [Lpo6 С ПОМОШЬЕО

протокола ТагЬо -Spill Echo с ннверенсл-кнетжновпеинш, лри щш магнитно-рсмнансная томография проб проводится ла fate шенишныкифМ Р'Юишрф Toshiba E:u.dLi[ Valine 1.5 Tïl Дня поегрскаш калибровочного [ рафика готовят пробы контрастного вещества GDOF-Mn-DTI4 на 10 й- гомотснате печени крыс коьщентрацисЛ от IJ.LhJ до ((.I ммоль/.i. пробы помещают а штатив для пробирок "Эппсзцторф объемом U мл на 72 гнеца и размещают н

го <т> VP из

CJ со А

о

Сгр 1

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

(19)

RU

ой

2 776 412(13) С2

(51) MI1K

А61К 49/06 (2006.01) А61К49/10 (2006.01)

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ

<12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

(52) СПК

А61К 49/101 <2022.01): А61К 2123/00 (2022.01)

СМ

О см

Tito ггсм

D

а:

(21К22) Заявка: 2020128237, 24.08.2020

(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 24.08.2020

Дата рстисграции: 19.07.2022

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 24.08.2020

(43) Дата публикации заявки: 24 02 2022 Бюл. Si 6

(45) Опубликовано: 19.07.2022 Бюл. № 20

Адрес для переписки:

634012, г. Томск, ул Киевская, 111а, НИИ кардиологии. Томский НИМЦ. патентовед НЛ. Малюгина

(72) Автор(ы):

Усов Владимир Юрьевич (RU), Филимонов Виктор Дмитриевич (RU), Белянин Максим Львович (RU), Бородин Олег Юрьевич (RU), Подъяблонский Андрей Сергеевич (RU), Бородина Софья Олеговна (RU)

(73) Патентообладатели и):

Усов Владимир Юрьевич (RU), Филимонов Виктор Дмитриевич (RU), Белянин Максим Львович (RU), Бородин Олег Юрьевич (RU)

(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: УСОВ В.Ю. и др. Исследование комплекса Мп транс 1.2 диаминоциклогексан N.N.N J^ TCTpaaueTard (цикломанга) в качестве парамагнитного контрастного препарата для магнитно резонансной томографии. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013, т. 76, номер 10. с. 32-38. RU 2150961 С1.2006.2000 RU 2003134230 А. 10 052005 RU 2639390 С2. (см. нрод.)

(54) Контрастная композиция для магнитно резонансной томографии и ангиографии на основе Мп-ДЦТА

(57) Реферат:

Изобретение относится к контрастным средствам для магнитно-резонансной диагностики, а именно к контрастной композиции для магнитно-резонансной томографии и ангиографии, содержащей хелатный комплекс марганца (II) с транс-1.2-диаминоциклогсксан-ГЧ,Ы,М',1Ч'-тетра уксусной кислотой (Мп-ДЦТА) в концентрации 0,5 моль/л и вспомогательный медицинский полимер в водном расгворе. В качестве вспомогательного медицинского полимера композиция содержит 4%-ный

сукцинилированный желатин со средней молекулярной массой 23200 дальтон. при этом соотношение концентраций хелагного комплекса и медицинского полимера 1:1. а величина рН композиции составляет 7.1-7.7. Предложенная композиция позволяет увеличить

контрастирующую способность с меньшим почечным клиренсом и усилить контрастирующие свойст ва при контрастной ангиографии. 8 ил.. 3 нр.

73 С

N3 -М -4 (Т>

го

О м

Графики изменения коэффициентов контрастирования печени во времени для разных доз контрастных комплексов ОВОБ-Мд-ВТРЛ и Оё-ЕОБ-БТРЛ

Таблица значений показателей кинетики накопления различных доз комплекса ОВОБ-Мп-ВТРЛ в печени крыс, используемых для расчета площади по кривой по математической модели Тофта

Доза, ммоль/кг массы тела Показатель

ТМЕ Wash-iп Wash-out КТКЛШ КЕР УЕ

0,1 2364,90 0,36 0,18 27395,00 34700,00 0,51

0,05 2995,53 0,21 0,35 0,25 0,44 0,56

0,025 2023,30 0,44 0,06 0,43 43862,00 0,43

0,01 3632,31 0,03 0,16 0,08 0,85 0,10

Таблица значений показателей кинетики накопления различных доз комплекса Оё-ЕОБ-ЭТРЛ в печени крыс, используемых для расчета площади по кривой по математической модели Тофта

Доза, ммоль/кг массы тела Показатель

ТМЕ Wash-iп Wash-out КТКЛШ КЕР УЕ

0,1 2225,0 0,46 0,21 28386,00 35659,00 0,63

0,05 2320,3 0,25 0,25 0,35 0,45 0,65

0,025 2127,5 0,49 0,07 0,47 43785,00 0,78

0,01 3531,1 0,02 0,26 0,09 0,95 0,23

На графиках представлена зависимость интенсивности сигнала от изменения параметра времени инверсии для калибровочных фантомов комплекса ОВОБ-Мп-ВТРА, препаратов Оё-ЕОБ-БТРЛ и Мп-БТРЛ в концентрации от 0 до 0,09 ммоль/л.

132 Mn-DTPA

-150

Время инверсии, мс

Методом нелинейной регрессии был получен коэффициент уравнения Т1, описывающего графики, для водных растворов контрастных агентов GDOF-Mn-DTPA, Gd-EOB-DTPA и Mn-DTPA.

Концентрация, ммоль/л Коэффициент Т1, мс Me (Q1-Q3)

GDOF -Mn-DTPA Gd-EOB-DTPA Mn-DTPA

0 2227 (2221-2320) 2257 (2203-2293) 2439 (2389-2501)

0,01 1845 (1786-1961) 1879 (1790-1910) 2314(2258-2489)

0,02 1783 (1724-1851) 1818 (1793-1899) 2272 (2189-2389)

0,03 1607 (1563-1695) 1636 (1501-1712) 2227 (2191-2299)

0,04 1490 (1447-1522) 1633 (1587-1722) 2190 (2101-2256)

0,05 1297 (1266-1330) 1490(1412-1564) 2170 (2128-2289)

0,06 1160 (1148-1186) 1468 (1358-1589) 2150 (2089-2201)

0,07 1063 (1046-1086) 1366 (1298-1482) 2105 (2065-2189)

0,08 1031(1010-1041) 1262 (1197-1321) 2145 (2102-2210)

0,09 909 (833-1000) 1204 (1178-1305) 2000 (1956-2105)

0,1 813 (806-826) 1111 (1058-1201) 1923 (1826-1988)

Таблица значений коэффициента Т1 для контрастного комплекса ОВОБ-Мп-БТРЛ в гомогенатах печени крыс, Ме (01-03)

Концентрация, ммоль/л Коэффициент Т1, мс

0 2261 (2185-2326)

0,0125 1789 (1701-1828)

0,025 1739 (1658-1813)

0,05 1334 (1295-1398)

0,075 1149 (1098-1289)

0,1 1081 (984-1199)

Таблица значений коэффициентов контрастирования печени крыс в течение

60 мин после введения контрастного комплекса ОБОЕ-Мп-ОТРЛ, Ме (01-03)

Время после введения агента, мин Коэффициент контрастирования печени крыс, %

Интактные крысы Модель гепатита Модель холестаза Алкогольное поражение печени Модель ишемии печени

5 112 (110-113) 109 (107-111) 108 (106-109) 104 (102-105) 110 (108-112)

10 127 (126-128) 117 (115-119) 115 (114-117) 107 (105-109) 125 (123-127)

15 136 (135-138) 119 (117-121) 118 (117-120) 109 (108-110) 137 (135-138)

20 139 (137-140) 117 (116-118) 123 (121-124) 110 (108-112) 138 (136-139)

25 140 (139-141) 113 (110-114) 124 (122-125) 110 (108-111) 141 (139-142)

30 141 (139-143) 110 (108-112) 124 (123-125) 108 (105-110) 140 (138-141)

35 138 (136-139) 107 (105-108) 126 (124-128) 106 (104-108) 138 (137-139)

40 138 (137-140) 106 (104-109) 123 (122-124) 105 (102-106) 136 (134-138)

45 138 (136-140) 103 (101-105) 118 (116-119) 103 (101-105) 137 (135-138)

50 137 (136-138) 103 (100-104) 116 (114-118) 103 (102-104) 138 (137-139)

55 136 (134-138) 101 (100-103) 116 (115-117) 102 (100-104) 136 (135-138)

60 137 (135-138) 101 (100-102) 115 (112-117) 103 (101-104) 137 (135-138)