Новые методы расшифровки мультиплетной структуры спектров ЯМР как инструмент изучения структуры и свойств органических соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, доктор химических наук Чертков, Вячеслав Алексеевич

• Чертков, Вячеслав Алексеевич
• доктор химических наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор химических наук Чертков, Вячеслав Алексеевич

1. Введение.

2. Литературный обзор.

2.1. Методы анализа спектров ЯМР высокого разрешения.

2.1.1. Прямая и обратная задачи анализа.

2.1.2. Анализ спектров с помощью итерационных процедур.

2.1.2.1. Метод Кастеллано и Ботнер-би.

2.1.2.2. Проблема отнесения линий.

2.1.2.3. Проблема разложения спектра на компоненты.

2.1.2.4. Метод полной формы линии.

2.1.2.5. Метод интегральных преобразований.

2.1.3. Точность и надежность определения параметров ЯМР.

2.1.3.1. Проблема единственности решения.

2.1.3.2. Причины возникновения "ложных" решений.

2.1.3.3. Примеры ошибочных решений.

2.1.3.4. Точность определения констант спин-спинового взаимодействия

2.1.3.5. Байесовский анализ в спектроскопии ЯМР.

2.1.4. Расчет спектров ЯМР высокого разрешения с учетом эффектов ориентации в магнитном поле.

2.1.4.1. Константа прямого диполь-дипольного взаимодействия и степень ориентации растворенных молекул.

2.1.4.2. Расчет констант диполь-дипольного взаимодействия из спектров ЯМР.

2.1.5. Особенности мультиплетной структуры спектров ЯМР, обусловленной взаимодействием с квадрупольными ядрами.

2.1.5.1. Мультиплетность, вызванная взаимодействием с одним квадрупольным ядром.

2.1.5.2. Взаимодействие с группой магнитно-эквивалентных квадрупольных ядер.

2.2. Конформационный анализ пятичленных циклов.

2.2.1. Конформационные равновесия.

2.2.2. Номенклатура конформаций циклоалканов.„.

2.2.3. Строение циклопентана и его конформеров.

2.2.4. Геометрические модели псевдовращения в пятичленных циклах.

2.2.5. Экспериментальные и теоретические исследования пятичленных циклов.

2.2.6. Изучение пятичленных циклов квантово-химическими методами.

2.2.7. Применение спектроскопии ЯМР для конформационного анализа насыщенных пятичленных циклов. .;::;.„.

2.2.8. Перспективы исследования конформационного состояния пятичленных циклов.

2.3. Анализ литературных данных по конформационным изотопным эффектам.

2.3.1. Конформационные изотопные эффекты как характеристика внутримолекулярных взаимодействий.

2.3.2. Методы изучения конформационного изотопного эффекта и его связь с другими эффектами.

2.4. Априорное предсказание констант спин-спинового взаимодействия

2.4.1. Связь вицинальных констант спин-спинового взаимодействия с торсионными углами.

2.4.2. Неэмпирические расчеты констант спин-спинового взаимодействия

3. Новые методы расшифровки мультиплетной структуры спектров ЯМР

3.1. Разработка автоматического метода отнесения линий на основе распознавания образов мультиплетной структуры.

3.1.1. Построение образов спектральных компонент - путь учета полной спектральной информации.

3.1.2. Программный комплекс PAREMUS- LAOCOON.

3.1.3. Практические аспекты автоматизированного отнесения спектров ЯМР.

3.2. Разработка метода VALISA.

3.2.1. Основная идея метода.

3.2.2. Структура алгоритма.

3.2.3. Тестирование сходимости.

3.2.4. Тестирование устойчивости.

3.2.5. Границы применимости.

3.2.5.1. Начальное приближение.

3.2.5.2. Проблема влияния зашумлённости спектра.

3.2.6. Искажения формы линии.

3.2.7. Сравнение с другими современными методами.

3.3. Учет эффектов ориентации сильным магнитным полем ароматических полициклов, растворенных в изотропной жидкой фазе.

3.3.1. Модель ориентационных эффектов ароматических полициклов в растворах изотропных жидкостей.

3.3.2. Полный анализ спектров ЯМР 1Н и 13С бензофурана, высокоточная оценка спектральных параметров и учет температурных и ориентационных эффектов.

3.3.3. Параметры ориентации бензотиофена.

3.3.4. Перспективы использования эффектов ориентации ароматических полициклов в сильных магнитных полях на примере 1,2,3-трихлорнафталина

3.4. Точный анализ мультиплетов, содержащих расщепления на квадрупольных ядрах.

3.4.1. Сигналы, связанные с одним быстро релаксирующим квадрупольным ядром.

3.4.1.1. Константы спин-спинового взаимодействия 13C-D в бензальдегиде-Di.

3.4.2. Сигналы, связанные с группой быстро релаксирующих квадрупольных ядер.

3.5. Двумерная J-спектроскопия ЯМР с селективным возбуждением как метод измерения констант спин-спинового взаимодействия 13С-Н.

3.6. Роль квантовомеханических расчетов в решении обратных спектральных задач.

3.6.1. Неэмпирические расчеты констант спин-спинового взаимодействия

3.6.2. Методы оценки анизотропии магнитной восприимчивости.

3.7. Решение обратных структурных задач для систем, совершающих колебания с большой амплитудой, на основании данных квантовомеханических расчетов и спектроскопии ЯМР.

4. Демонстрация возможностей новых методов точного и надежного определения параметров структуры и свойств органических соединений

4.1. Исследование изотопных эффектов для констант спин-спинового взаимодействия.

4.1.1. Аддитивность изотопных эффектов на параметры спектров ЯМР в этане

4.1.2. Аддитивность изотопных эффектов на параметры спектров ЯМР в ацетилене.

4.1.3. Изотопные эффекты в бензальдегиде и толуоле.

4.1.3.1. Изотопные химические сдвиги 13С, вызванные заменой водорода на дейтерий в бензальдегиде.

4.1.3.2. Изотопные эффекты для констант спин-спинового взаимодействия 13С-Н в бензальдегиде.

4.1.3.3. Изотопные эффекты для констант спин-спинового взаимодействия 13С-Н в толуоле.

4.1.4. Исследование конформационных изотопных эффектов.

4.1.4.1. Постановка задачи.

4.1.4.2. Особенности синтеза чистых изотопомеров циклоалканов.

4.1.4.3. Экспериментальное исследование спектров ЯМР 13С серии дейтерированных циклоалканов.

4.1.4.4. О связи вторичного изотопного эффекта с возмущением конформационного равновесия.

4.1.4.5. Оценка конформационных изотопных эффектов в циклобутане, циклопентане и циклогептане.

4.1.5. Константы спин-спинового взаимодействия 13С-й в структурном анализе

4.1.6. Использование изотопического замещения для снятия вырождения и оценки параметров спектров ЯМР в симметричных системах.

4.2. Новое о конформации пятичленных циклов. Комплексный анализ данных спектров ЯМР высокого разрешения и квантово-механических расчетов. 286 4.2.1. Попытка классического подхода к конформационному анализу транс-1,2-дизамещенных циклопентанов.

4.2.1.2. Анализ спектров ЯМР транс-1,2-дибромциклопентана.

4.2.1.3. Анализ спектров ЯМР трансЛ ,2-дихлорциклопентана.

4.2.1.4. Анализ спектров ЯМР 1Н транс- 1-бром-2-хлорциклопентана.

4.2.1.5. Спектры ЯМР 1Н транс 1-бром-2-метокси-03-циклопентана.

4.2.1.6. Проведение неэмпирических расчетов.

4.2.1.7. Определение заселенностей основных конформаций.

4.2.2. Представление процесса псевдовращения в транс-1,2-дизамещенных циклопентанах как колебания с большой амплитудой.

4.3. Использование констант спин-спинового взаимодействия и параметров мультиплетной структуры спектров ЯМР для оценки состояния конформационного равновесия в шестичленных циклах.

4.3.1. Конформационное равновесие в производных аминоциклогекаснола

4.3.1. Полная схема конформационного пространства и координаты складчатости в циклогексанах.

4.3.2. Конформационный анализ диэтилового эфира цис-1,2-циклогександиол-транс-4,5-дикарбоновой кислоты.

4.4. Специфичность анизотропии магнитной восприимчивости как нового параметра структуры органических молекул.

4.5. Исследование межкольцевых констант спин-спинового взаимодействия 13С-1Н и в 1Н-1Н в серии хлорзамещенных нафталинов.

4.5.1. Отнесение сигналов в спектрах ЯМР 1Н и протонно-связанных спектрах ЯМР С замещенных хлорнафталинов.

4.5.2. Анализ спектров ЯМР 1Н серии замещенных нафталинов.

4.5.3. Анализ протонно-связанных спектров ЯМР 13С серии замещенных нафталинов.

4.5.4. Статистический анализ межкольцевых констант ССВ 1Н-1Н и 13С-1Н в серии хлорзамещенных нафталинов.

4.6. Структурный анализ органических соединений с использованием нового методического арсенала.

4.6.1. Полный структурный анализ ряда индолов, полученных трансформацией солей алкил-3-нитропиридиния.

4.6.2. Структурный анализ аннелированных производных фуллерена.

4.6.3. Определение структуры продукта пиролиза диэтилового эфира цис-4-гидрокси-транс-5-метокси-транс-1,2-циклогександикарбоновой кислоты. 382 5. Экспериментальная часть.

5.1. Регистрация спектров ЯМР.

4.6.3. Определение структуры продукта пиролиза диэтилового эфира цис-4-гидрокси-транс-5-метокси-транс-1,2-циклогександикарбоновой кислоты

5. Экспериментальная часть.

5.1. Регистрация спектров ЯМР.

5.2. Численные эксперименты и расчеты с использованием программ общего пользования.

5.2.1. Программный комплекс РАРЕМив^АОСООЫ.

5.3. Синтез изученных соединений.

5.3.1. Синтез дейтерированных этанов.

5.3.2. Синтез изотопомеров ацетилена.

5.3.3. Синтез дейтерированных по кольцу циклоалканов.

5.3.3.1. Исходные вещества и вспомогательные реактивы.

5.3.3.2. Монодейтерированные углеводороды.

5.3.3.3. Полидейтерированные углеводороды.

5.3.3.4. З-Нортрициклен-01.

5.3.3.5 Циклобутан, циклобутан-й1 и 1,1-циклобутан-02 в смеси.

5.3.4. Синтез дейтерированных по метильной группе толуолов.

5.3.5. Синтез а-бензальдегида-01.

5.3.5. Синтез замещенных нафталинов.

5.3.6. Синтез транс-1,2 -дизамещенных циклопентанов.

5.4. Приготовление образцов для регистрации спектров ЯМР.

6. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые методы расшифровки мультиплетной структуры спектров ЯМР как инструмент изучения структуры и свойств органических соединений»

Установление структуры и свойств соединений является важнейшим этапом для любого химического исследования, от органического синтеза до анализа природных продуктов. Для подавляющего большинства этих задач наиболее эффективным структурным методом служит спектроскопия ЯМР. Бурный рост арсенала аппаратных и программных средств наряду со специфической информативностью метода определили особый интерес к нему. Современная тенденция заключается в последовательном усложнении объектов исследования, а наряду с этим растет и сложность их спектров ЯМР. Даже для относительно небольших молекул спектры ЯМР могут оказаться настолько сложными, что расшифровка и извлечение из них содержательной информации становится делом весьма трудоемким, что в подавляющем большинстве случаев заставляет ограничиваться лишь качественной информацией при их интерпретации. Однако, все чаще этой качественной информации оказывается недостаточно, и требуются как можно более точные данные. Для реальных многоспиновых систем даже при использовании самой сложной и дорогостоящей техники наблюдается перекрывание мультиплетов и эффекты сильной связи, что весьма характерно для полиядерной ароматики и для эпициклических молекул, содержащих несколько близких по свойствам метиленовых групп. Как показал опыт, расшифровка мультиплетной структуры столь сложных спектров, состоящих при детальном рассмотрении из многих сотен и даже тысяч переходов, требует отработки новых подходов, мощных программных средств и опирающейся на это новой стратегии анализа. До начала настоящей работы примеров полного анализа столь сложных спектров ЯМР в литературе не было. В первую очередь нам предстояло разработать более производительные методы, ориентированные главным образом на автоматизацию процедуры для того, чтобы избежать огромных объемов ручного труда. В настоящей работе предстояло разработать комплекс программных средств для извлечения параметров спектров ЯМР при наличии нежелательных эффектов сильной связи, перекрывания сигналов, быстрой релаксации ядер и эффектов ориентации молекул в сильных магнитных полях. Целый ряд успешно решенных задач убедил нас в том, что только таким образом можно получить надежные экспериментальные оценки констант спин-спинового взаимодействия, свободные от существенных систематических ошибок. Эти ошибки, в принципе, неизбежны при непосредственном использовании получивших в последнее время широкое распространение разнообразных методов двумерной спектроскопии ЯМР (гомо- и гетероядерная ^разрешения спектроскопия, 1

1 / - ^I

ЗОРТСОБУ, Е-СОБУ и т.д.) для анализа сильносвязанных систем. ' '

В начале настоящего исследования, где-то в середине восьмидесятых годов прошлого века представлялось очень привлекательным применение методов анализа спектров по полной форме линии, не требующих предварительного выделения отдельных пиков, но надежды оправдались лишь частично. Дело в том, что конечный результат таких процедур очень сильно зависит от точности начального приближения, и решение очень часто попадает в ложный минимум для соединений, не имеющих хорошо изученных аналогов. Альтернативный подход к анализу спектров ЯМР высокого разрешения основан на выделении индивидуальных пиков (программы типа 1АОСООЫ). Его главный недостаток состоит в необходимости проводить отнесение огромного числа теоретических переходов и выделенных экспериментальных линий. Попытки автоматизировать стадию отнесения делались и раньше, но в своей основе все алгоритмы использовали только частоты и амплитуды - параметры, непосредственно получаемые из расчета спинового гамильтониана. Мы же выработали принципиально иной подход, сформулировав эту задачу как проблему отнесения образов мультиплетной структуры спектров ЯМР. Ее решение заключается в учете полной спектральной информации с помощью широко используемых в современной вычислительной математике интегральных преобразований. Конечным плодом наших усилий оказался программный комплекс РАРЕМиБ- ЬАОСООЫ, см. раздел 3.1.

Дальнейшее развитие методики анализа мультиплетной структуры спектров ЯМР высокого разрешения по полной форме линии (см. раздел 3.2) привело к разработке программного комплекса нового поколения \ZALISA. В нашей программе реализована новая оригинальная схема стабилизации решения, которая позволила резко повысить производительность расчетов. \Zalisa значительно превосходит имевшиеся до того программные средства по всем параметрам.

В последнее время для экспериментальной спектроскопии ЯМР наметилась тенденция использовать спектрометры с максимально возможной рабочей частотой. Это естественно - как правило для них характерна более высокая чувствительность, меньше вероятность перекрывания сигналов, да и мультиплетная структура в спектрах при этом оказывается проще. Однако использование очень сильных магнитных полей (10- 20 Т и выше) может вызвать специфическую ориентацию молекул со значительной анизотропией магнитной восприимчивости. Это новое физическое явление может приводить к систематическим ошибкам в оценке констант спин-спинового взаимодействия для магнитных ядер (протонов, ядер 13С и др.), которые расположены в пространстве близко друг к другу. При этом возникают две основных проблемы. С одной стороны, необходимо иметь возможность учесть эти систематические ошибки, если интересоваться собственно значениями констант спин-спинового взаимодействия. Для этого в настоящей работе разработан оригинальный программный комплекс ALIGN и впервые проведен систематический учет эффектов ориентации для важнейших модельных гетероциклических систем -бензофурана и бензотиофена, см. раздел 3.3. С другой стороны, самостоятельную и очень интересную задачу представляет использование явления ориентации для определения структурной информации, см. раздел 4.3.

В ходе работ над изотопными эффектами, вызванными заменой водорода на дейтерий и ядер 12С на 13С, мы обратили внимание на то, что мультиплетная структура спектров ЯМР высокого разрешения, содержащая расщепления на ядрах дейтерия, имеет значительные систематические искажения. Анализ этих искажений показал, что они определяются быстрой релаксацией квадрупольных ядер дейтерия. К моменту начала наших работ не было предложено методов, позволяющих решать обратные спектральные задачи для мультиплетов этого типа. Разработке многообразных аспектов проблемы точного извлечения спектральной информации из мультиплетов, обусловленных расщеплениями на квадрупольных ядрах дейтерия, посвящен раздел 3.4.

Значительного упрощения мультиплетной структуры можно добиться при использовании методов двумерной спектроскопии ЯМР. Как показали пионерские работы Фримена и Бакса, комбинированное использование J-разрешенной двумерной спектроскопии и техники селективного возбуждения позволяет проводить достаточно точные оценки констант спин-спинового взаимодействия 13С-Н. Однако с самого начала было очевидно, что этот метод имеет существенные ограничения. В /,и , настоящей работе была поставлена задача анализа возможных систематических ошибок метода и реализации наиболее надежного варианта этой новой техники для серийных спектрометров ЯМР. Разработанная нами методика двумерной J-разрешенной спектроскопии с DANTE-селективным возбуждением (SEL2DJ) позволила нам решить целый ряд важнейших задач установления структуры и конформации вновь синтезированных органических соединений.

С другой стороны, параметры спектров ЯМР, характеризующие как экранирование, так и спин-спиновое взаимодействие, сложным образом связаны со структурой молекул. Само по себе даже самое точное знание параметров спектров ЯМР не дает прямой информации о структуре молекул. Однако в последние годы в работах ведущих теоретиков (Попл, Одцершедде, Райнс, Барфилд, Кремер, Рууд и др.) наметился значительный прогресс в методах тоеретического предсказания как химических сдвигов, так и констант спин-спинового взаимодействия. Такие новые методы расчета магнитных свойств, как БОРРА и ЯРТ ОРТ на примере простых модельных систем дали прекрасное соответствие эксперименту. Успешными оказались расчеты констант спин-спинового взаимодействия (ССВ) не только для малых молекул, но и для отдельных фрагментов структуры реальных биополимеров. По нашему мнению, именно развитие в последние годы теоретических аспектов позволяет говорить о спектроскопии ЯМР как о методе, позволяющем определять прямую, а не косвенную информацию о структуре молекул. Прямое наблюдение, и последующий за этим вскоре успешный теоретический расчет межмолекулярных констант ССВ через водородные связи в комплексах протеинов и ДНК (Бакс, Тьяндра и сотр., 1998-1999, Гржибек и сотр., ^ 1999, Барфилд и сотр., 1999) позволили реставрировать пространственную структуру этих молекулярных объектов с точностью, значительно превышающей возможности рентгеноструктурного анализа. Эти результаты были признаны как одно из самых выдающихся достижений комплекса естественных наук на рубеже веков. Прецизионные расчеты констант спин-спинового взаимодействия с использованием этих новых методов, однако, требуют больших вычислительных ресурсов, поэтому определенные усилия в настоящей работе были направлены на поиск оптимальных методов и режимов расчетов, дающих приемлемое соотношение между объемом необходимых вычислений и ожидаемой точностью результата.

Исследование изотопных эффектов для параметров спектров ЯМР и влияние изотопического замещения на положение равновесия в конформационно подвижных системах - традиционная тематика лаборатории ЯМР Химического факультета МГУ. Анализ имевшихся к началу настоящего исследования литературных данных по изотопным эффектам (Сергеев, 1990) показал, что многие ключевые соединения были либо не изучены вовсе, либо изучены явно недостаточно. Уточнение и попытка на базе этого дать более точное и надежное толкование этих небольших по величине, но крайне важных параметров молекулярной структуры стало центральным направлением настоящей работы и представлено в разделе 4.1. Важной и актуальной проблемой является задача установления конформационной предпочтительности изотопов водорода в ряду селективно дейтерированных циклических углеводородов. Она оказалась нетривиальной в связи с тем, что наряду с очевидным эффектом смещения положения конформационного равновесия, вызванного введением изотопной метки (т.н. конформационный изотопный эффект), необходимо учитывать влияние изотопического замещения на значения наблюдаемых параметров - т.н. внутренние (¡пМпэю) изотопные эффекты. В серии работ мы показали, что для получения наиболее надежной информации о конформационных изотопных эффектах первостепенное значение имеет правильный выбор того свойства, на основании которого делается вывод о положении равновесия. Наиболее обоснованные оценки, по нашему мнению, можно получить на основании экспериментальных данных по вицинальным константам спин-спинового взаимодействия 13С-0, для которых внутренние изотопные эффекты пренебрежимо малы. Точный анализ спектров ЯМР 13С селективно дейтерированных производных циклогексана позволил окончательно установить факт экваториальной предпочтительности дейтерия в насыщенном шести членном цикле. Дальнейшие исследования позволили установить весьма своеобразное конформационное поведение дейтерия в серии насыщенных циклических углеводородов. В циклобутане он стремится занять аксиальную позицию, в циклопентане он не проявляет конформационной предпочтительности, а в циклогексане, и еще в большей степени в циклогептане, дейтерий стремится быть экваториальным. Это, в целом, согласуется с современной теоретической концепцией изотопных эффектов, позволяющей на качественном уровне предсказать, что меньший по размеру дейтерий при конкуренции с протием стремится занять более стерически стесненное положение.

С использованием новой, более современной, точной и надежной техники мы получили возможность на более высоком уровне поставить и решить целый ряд задач коформационного анализа многокомпонентных циклических систем. В частности, к началу настоящей работы практически неизученными были константы спин-спинового взаимодействия в таких важных макроциклических соединениях, как краунэфиры и криптанды. Недостаточно исследовано конформационное состояние даже простейших пяти-членных циклов, идеальных модельных соединений для множества природных объектов. В ходе настоящей работы мы впервые провели детальный анализ спектров ЯМР высокого разрешения для многих важнейших циклических систем. Располагая всем множеством параметров спектров ЯМР, мы предприняли попытку построить более точную схему конформационных процессов в этих системах, что в свою очередь может послужить основой для поиска более точных и надежных корреляций типа структура - свойство, структура - биологическая активность и т.д.

Анализу конформационного состояния пяти-членных циклов посвящен раздел 4.2. В ходе этих работ нам впервые удалось разработать методику оценки параметров конформационного состояния пяти-членного цикла по данным квантовомеханических расчетов в адиабатическом приближении и спектроскопии ЯМР. Первым серьезным испытанием разработанных нами новых методов анализа спектров ЯМР стал конформационный анализ серии трансА ,2-дизамещенных циклопентанов. Спектры ЯМР этих соединений чрезвычайно сложны. Полная расшифровка их мультиплетной структуры для серии растворителей позволила нам получить значения всех возможных констант ССВ с очень высокой точностью. Другая проблема состоит в том, что конформационное поведение этих соединений характеризуется низкими барьерами на сечении поверхности потенциальной энергии вдоль направления псевдовращения. Для ее решения нами разработан оригинальный подход, основанный на описании этих процессов как колебаний с большой амплитудой и на использовании констант ССВ для реконструкции поверхности потенциальной энергии. Задача формулируется как поиск такого потенциала, который дает наилучшее соответствие экспериментальных и расчетных констант ССВ. Метод включает серию последовательных этапов: (¡) построение пробной поверхности потенциальной энергии и вычисление координат реакционного пути; (Ц) построение аналогичных поверхностей для констант ССВ; (Ш) решение прямой колебательной задачи, вычисление функции распределения вероятностей и оценка констант ССВ для заданной температуры; (¡V) сравнение экспериментальных и расчетных констант ССВ и оптимизация параметров потенциала по критерию наилучшего соответствия констант. Совокупность полученных данных дала возможность охарактеризовать количественно заселенности основных типов конформаций и изучить их зависимость как от структурных факторов, так и от полярности растворителя.

Современный структурный анализ важных в практическом плане полиядерных ароматических соединений карбоциклического и, в особенности, -гетероциклического ряда, остро нуждается в разработке новых надежных критериев для установления структуры. Уже самые первые наши работы показали, что многие из возможных альтернативных вариантов структуры молекул этого типа могут быть приняты или отброшены с использованием критериев, основанных на дальних константах ССВ 13С-Н. Однако, для повышения надежности структурных выводов требовалось больше опорных экспериментальных данных для модельных соединений. В настоящей работе мы провели детальный анализ параметров спектров ЯМР представительной серии хлорированных производные нафталина, спектры ЯМР 1Н и 13С которых характеризуются большим количеством дальних межкольцевых констант ССВ. Ранние исследования некоторых замещенных нафталинов свидетельствовали о независимости межкольцевых констант ССВ 1Н-1Н от влияния заместителей. Однако, систематического изучения этой проблемы не проводилось, а данных о дальних константах ССВ 13С-1Н в литературе не было. Мы провели полный анализ спектров ЯМР 1Н и протонно-связанных спектров ЯМР 13С для представительной серии хлорзамещенных нафталинов, см. раздел 4.5. При анализе высоко разрешенных протонных спектров нам удалось отнести практически все теоретические переходы. Это дало настолько точные результаты, что дало реальную возможность учесть влияние эффектов ориентации магнитным полем для этих биядерных ароматических соединений, растворенных в изотропной жидкой фазе. Впервые проведенный полный анализ спектров ЯМР 1Н и протонно-связанных спектров ЯМР 13С привел к получению значений и знаков всех дальних межкольцевых констант 13С-1Н. Установление знаков констант ССВ традиционно считается нетривиальной задачей, решаемой обычно перебором всех возможных вариантов. Благодаря высокой эффективности использованной нами процедуры РАРЕМиБ- 1АОСООМ эта трудоемкая работа, потребовавшая многократного расчета мультиплетной структуры серии протонно-связанных спектров ЯМР 13С (по совокупности содежащих примерно 5000 экспериментальных линий), была проведена в достаточно сжатые сроки. Анализ полученных значений дальних межкольцевых констант ССВ показал, что все гомоядерные константы 1Н-1Н и в меньшей степени гетероядерные константы 13С-1Н, определяются главным образом геометрией пути передачи спин-спинового взаимодействия, то есть структурным фактором. Исключение составляют только межкольцевые константы ССВ между р-атомом углерода и разными а-протонами.

Исследования производных нафталина создали базу для систематического изучения производных индола. В ходе этих работ (см. раздел 4.6.1), проведенных | совместно с группой проф. М.А.Юровской, проведен полный структурный анализ около двадцати разнообразных алкилиндолов, полученных в ходе трансформации солей 3-нитропиридиния в присутствии кетиминов. Однозначное установление структуры этих, в большинстве, вновь полученных соединений, стало основой для установления механизма этой новой реакции синтеза индолов из солей пиридиния, открытой на кафедре органической химии Химического факультета МГУ.

Весьма эффективными оказались разработанные нами методы оценки констант спин-спинового взаимодействия из анализа слаборазрешенных мультиплетов с использованием процедуры Х/АИБА. Эти малые по величине дальние константы спин-спинового взаимодействия послужили важной отправной точкой для установления структуры аннелированных производных фуллерена (см. раздел 4.6.2).

Наибольшие перспективы наш метод сулил в конформационных исследованиях. Так, мы с успехом воспользовались рассчитанными вицинальными константами 1Н-1Н для определения строения и конформации 5-лактона, образующегося при пиролизе диэтилового эфира цис-4-гидрокси-транс-5-метокси-транс-1,2-циклогександикарбоновой кислоты (см. раздел 4.6.3). Решающим фактором, позволившим определить конформацию этого продукта, оказалось соответствие набора экспериментальных и рассчитанных вицинальных констант.

Частные вопросы методического характера (используемое оборудование, расчетные программы, методики регистрации спектров) приведены в экспериментальной части. Диссертация завершается констатацией основных выводов, приложением и списком литературы.

2. Литературный обзор

Настоящая работа явилась результатом междисциплинарного исследования, имеющего отправную точку в спектроскопии ЯМР и ориентированного на поиск новых подходов к описанию структуры и конформационной динамики органических соединений. Обзор литературы включает три основных раздела. Центральное место в нем занимают проблемы, связанные с расшифровкой сложной мультиплетной структуры спектров ЯМР высокого разрешения. В обзор включены также разделы, посвященные особенностям конформационного поведения пятичленных циклов и конформационным изотопным эффектам - двум, по нашему мнению, наиболее прогрессивным точкам роста современной физической органической химии.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Чертков, Вячеслав Алексеевич

6. Выводы

1. Разработаны новые методы расшифровки мультиплетной структуры спектров ЯМР высокого разрешения: Впервые для формальной классификации компонент мультиплетов использовано распознавание образов. На этом теоретическом фундаменте создан метод корректного соотнесения частот экспериментального и номеров переходов теоретического спектров - программный комплекс PAREMUS-LAOCON, который обладает широкой областью сходимости и позволяет автоматизировать трудоемкую стадию соотнесения компонент при анализе сложных спектров ЯМР. Разработан оригинальный метод VALISA, основанный на многопроходном решении задачи анализа специальным образом предварительно преобразованных спектров, в котором используется вся возможная информация об амплитуде спектрального контура. Показано, что метод устойчив к наличию шумов в экспериментальном спектре и обладает широким диапазоном сходимости. Предложен метод совместной обработки серии спектров, зарегистрированных на нескольких спектрометрах, для учета эффектов ориентации магнитно-анизотропных молекул в сильных магнитных полях (программный комплекс ALIGN). Впервые и с высокой точностью оценены параметры ориентации бициклических систем - бензофурана, бензотиофена и серии хлорзамещенных нафталинов в изотропной жидкой фазе.

V) Предложена комплексная методика оценки констант спин-спинового взаимодействия с квадрупольными ядрами, дающая точные и свободные от систематических ошибок результаты. v) На ряде примеров продемонстрирована высокая эффективность гомо-и гетероядерной двумерной J-разрешенной спектроскопии с селективным возбуждением (процедуры HMS2DJ и SEL2DJ). Построенный на этой базе одномерный вариант - метод регистрации спинового эха с селективным возбуждением (SESE) продемонстрировал высокую эффективность для отнесения сигналов в спектрах ЯМР 13С.

2. Проведено систематическое изучение эффектов изотопического замещения (1Н/2й и 12С/13С) на параметры спектров ЯМР, включающее модельные системы: этан, ацетилен, циклогексан, бензол, бензальдегид и толуол. Впервые установлен факт аддитивности изотопных эффектов для химических сдвигов ядер 1Н и 13С на примере изотопомерных молекул этана, ацетилена, циклогексана и бензола. Показано, что вицинальные КССВ мало подвержены влиянию изотопического замещения. Этот факт использован для определения конформационных изотопных эффектов в ряду циклических углеводородов. Впервые надежно установлено, что в циклогексане дейтерий стремится занять стерически более напряженное для него экваториальное положение. Показано, что для циклобутана дейтерий стремится занять а ксиальное положение, но с ростом размера цикла в ряду циклических углеводородов усиливается тенденция к экваториальной предпочтительности дейтерия.

3. Разработан оригинальный подход к определению параметров конформационной динамики для четырех- и пятичленных циклических систем, совершающих колебания с большой амплитудой, позволяющий определять параметры потенциала по данным квантово-механических расчетов и ЯМР. Впервые полностью проанализированы спектры ЯМР 1Н трансА,2-дихлорциклопентана, транс- 1-бром-2-хлорциклопентана, транс-1-бром-2-метокси-Оз-циклопентана и транс- 1,2-дибромциклопентана. В приближении изолированных молекул проведены неэмпирические расчеты сечений поверхностей потенциальной энергии (РНР/6-3"Ю(с1)) и свойств - констант ССВ вдоль координаты реакционного пути. Впервые для процесса псевдовращения в серии изученных бромциклобутана, циклобутилкарбонитрила, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена и серии трансЛ ,2-дигалоциклопентанов решены прямая и обратная структурные задачи. В результате анализа экспериментальных и расчетных значений полного набора констант ССВ 1Н-1Н определены параметры поверхности потенциальной энергии этих соединений и изучена их зависимость от полярности растворителя. Установлено, что корректное описание псевдовращения в дигалоидзамещенных пятичленных циклах возможно в терминах колебаний с большой амплитудой. При этом мажорными являются те конформации, в которых заместители расположены в складчатой части молекулы, однако заметный вклад дают также и те конформации, в которых заместители располагаются в плоской части молекулы.

4. С использованием новой техники регистрации и анализа проведено детальное исследование спектров ЯМР 13С и 1Н ряда важнейших модельных систем: циклогексана, бензола, циклопентадиена, индена, 1,5-дигидропенталена, бензофурана, бензотиофена, серии хлорнафталинов. Впервые проведено систематическое изучение дальних межкольцевых констант ССВ 13С-1Н в указанных бициклических карбо- и гетероциклах. С высокой точностью определены значения констант ССВ, в ряде случаев впервые определены их относительные знаки. Проанализировано влияние положения заместителя на величины межкольцевых констант в производных нафталина и предложены высокоточные линейные аддитивные схемы для дальних констант ССВ 13С-1Н.

5. Разработана стратегия совместного использования программных комплексов PAREMUS и VALISA с традиционными методами ЯМР как для решения задач конформационного анализа, так и для определения структур новых соединений: . i) На основе спектров ЯМР 1Н и 13С проведен полный структурный анализ ряда алкилиндолов, что послужило основой для установления пути и механизма нового метода синтеза индолов из солей 3-нитропиридиния. и) В результате полного анализа спектров ЯМР 1Н и 13С проведено конфигурационное отнесение серии а,р-ненасыщенных кетонов с тризамещенной двойной связью, в ряду пента-1,3-диен-5-олов, в производных 7,7-диметилбицикло[3,3,0]октана, для ациклических продуктов реакции раскрытия циклопропеновых соединений электрофильными реагентами. iii) Надежно определено положение алифатического протона в продуктах присоединения 1-(4-нитрофенил)-3-фенилнитрилилида к фуллерену Сбоiv) Определена пространственная структура 5-этоксикарбонил-7-метокси-2-окса-[2.2.2]-бициклооктан-3-она. Показано, что его образование в реакции пиролиза диэтилового эфира цис-4-гидрокси-транс-5-метокси-транс-1,2-циклогексан-дикарбоновой кислоты контролируется кинетическими факторами. v) Детально изучено конформационное поведение производных транс-1,2-циклогександикарбоновой кислоты и трансЛ ,2-аминоциклогексанола в зависимости от природы растворителя и фактора кислотности среды. Показано, что на базе этих двух молекулярных фрагментов могут быть построены рН-переключаемые аллостерические системы нового типа -краунэфиры и поданды с отрицательным аллостерическим эффектом.

V/) Проведен конформационный анализ диэтилового эфира цис-1,2-циклогександиол-транс-4,5-дикарбоновой кислоты и показано, что основной информацией этого соединения является твист-ванна, стабилизированная водородной связью.

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Чертков, Вячеслав Алексеевич, 2006 год

1. Эрнст Р., Боденхаузен Дж., Вокаун А.,"Спектроскопия ЯМР в одном и двухизмерениях" -1990, «Мир», Москва, 709 с.

2. Попл Дж., Шнейдер В., Бернстейн Г., "Спектры ЯМР высокого разрешения" -1962,1. ИЛ», Москва, 592 с.

3. Эмсли Дж., Финей Дж., Сатклифф Л., "Спектроскопия ЯМР высокого разрешения"1968, «Мир», Москва, т. I, 630 с, т. И, 468 с.

4. Günther Н., "NMR Spectroscopy. Basic principles, Concepts, and Application in Chemistry"1995, «Wiley», Chichester, 581 p.

5. Diehl P., Harris R.K., Jones R.G., "Subspectral Analysis." In: Progress in NMR

6. Spectroscopy. Eds. Emsley J.W., Feeney J., Sutcliffe D.H. -1967, «Pergamon Press», London, v. 3, p. 1-62.

7. Hoffman R.A., Forsen S„ Gestblom В., "Analysis of NMR spectra A guide for chemists." In:

8. NMR Basic Principles and Progress", Diehl P., Fluck E., Guenther H., Kosfeld R., Seelig J., Eds., «Springer», Berlin, Paris, N. Y., London, Paris, Tokyo, Hong Cong, 1971, v. 5, p. 1-165.

9. Corio P.L., "Structure of high-resolution NMR spectra", 1966, «Acad. Press», New York,548 p.

10. Туманов B.C.,"Ведение в теорию спектров ЯМР", 1988, «Изд-во МГУ», Москва, 231 с.

11. Артамонов Л.В., Климов A.A., Перестановочная симметрия и спиновые функции. Ж.

12. Структурн. Химии, 1995, т. 36, № 4, с. 739-742.

13. Castellano S.M., Bothner-By A.A., Analysis of NMR spectra by least squares. J. Chem.

14. Phys., 1964, v. 41, № 12, p. 3863-3869.

15. Bothner-By A.A., Castellano S.M., "LAOCN-3"- In: "Computer Programs for Chemistry."

16. Ed. De Taar D.F., 1968, «W. Benjamin», N.Y., v. 1, p. 10-56.

17. Haigh C.W., Mallion R.B., Proton magnetic resonance of nonplanar condensed benzenoidhydrocarbons. Org. Magn. Reson., 1972, v. 4, № 2, p. 203-228.

18. Haigh C.W., "A simple Guide to the Use of Iterative Computer Programmes in the Analysisof NMR Spectra." In: Annual Rev. on NMR Spectroscopy, Ed. Webb G. -1971, «Acad. Press», N.Y., London, v. 4, p. 311-362.

19. Johannesen R.B., Feretti J.A., Harris R.K., "UEAITR: A new computer program for analysisof NMR spectra. Analysis of the proton spectrum of trilsopropylphosphine." J. Magn. Reson., 1970, v. 3, № 1, p. 84-93.

20. Attlmonelli M., Sciacovelli 0., On the Convergence of Iterative Computation in the

21. OCOON 3 Program. Org. Magn. Reson., 1980, v. 13, № 4, p. 277-278.

22. Laatikainen R., Automated Analysis of NMR Spectra. J. Magn. Reson., 1990, v. 92, № 1,p. 1-9.

23. Ernst R.R., "Sensitivity enhancement In magnetic resonance", Adv. in Magn. Resonance,1966, v.2, №1, pp. 1-135.

24. Ferrldge A.G., Llndon J.C.,., Resolution enhancement in FT NMR through the use of adouble exponential function,, J. Magn. Reson., 1978, v. 31, № 2, p. 337-340.

25. Pearson G.A., Optimization of Gaussian resolution enhancement, J. Magn. Reson., 1987, v.74, № 3, p. 541-545.

26. Traficante D.D., Nemeth G.A., A new and improved apodization function for resolutionenhancement In NMR spectroscopy, J. Magn. Reson., 1987, v. 71, № 2, p. 237-245.

27. Pacheco C.R., Traficante D.D., Two New Window Functions for Long Acquisition Times, J.

28. Magn. Reson. (Д),1996, v. 120, № 1, p. 116-120.

29. Чертков B.A., Исследование констант спин-спинового взаимодействия 13С-Н впроизводных бензола» Дисс. канд. хим. наук, Москва, 1982, 209 с.

30. Линник Ю.В., "Методы наименьших квадратов и основы математико-статистическойтеории обработки наблюдений", 1962, «Физматгиз», Москва, 350 с.

31. Бакушинский А.Б., Гончарский А.В., "Некорректные задачи. Численные методы и