Новые гетероциклические системы на основе 5-алкил-3-амино-4-арилпиразолов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Чувашлев, Алексей Сергеевич

• Чувашлев, Алексей Сергеевич
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Чувашлев, Алексей Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Литературный обзор.

1.1. Методы синтеза 3(5)-аминопиразолов.

1.1.1 Реакции а,Р-непредельных нитрилов с гидразинами.

1.1.2. Реакции гидразинов с 3-оксо-алканонитрилами.

1.1.3. Синтез на основе замещенных гидразонов.

1.1.4. Другие методы синтеза.

1.2. Реакционная способность 3(5)-аминопиразолов.

1.2.1 Реакции, не приводящие к образованию конденсированных систем.

1.2.2 Реакции, приводящие к построению пиразоланнелированных структур.

1.2.3 Взаимодействие с монокарбонильными соединениями (альдегидами и кетонами).

1.2.4 Гетероциклизации с участием 1,3-дикарбонильных соединений и метиленактивных нитрилов.

1.2.5 Реакции с а,[3-непредельными карбонильными соединениями и их производными.

1.2.6 Мультикомпонентные реакции гетероциклизации.

1.2.7 Реакции циклоприсоединения и диполярного циклоприсоединения.

1.2.8 Внутримолекулярные циклизации.

1.2.9 Другие примеры гетероциклизации с участием ос-аминопиразолов.

1.3. Практическое применение 3(5)-аминопиразолов и соединений на их основе.

ГЛАВА 2 Обсуждение результатов.

2.1. Получение 5-алкил-3-амино-4-арилпиразолов.

2.2. Получение и гетероциклизация продуктов взаимодействия 5-алкил-З-амино-4-арилпиразолов с моноэлектрофильными реагенттами.

2.3. Реакции двухкомпонентной конденсации.

2.3.1 Взаимодействие аминопиразолов с

1,3-дикарбонильными соединениями.

2.3.2 Взаимодействие аминопиразолов с а,Р-непредельными карбонильными соединениями.

2.3.3. Взаимодействие аминопиразолов с диметиламинометиленовыми производными метиленактивных соединений.

2.4. Реакции трёхкомпонентной конденсации.

2.5. Функционализация пиразолопиримидинов.

2.5.1 Получение и функционализация пиразолопиримидинкарбогидразидов.

2.5.2. Функционализация 7-аминопиразолопиримидин-6-карбонитрилов.

2.5.3 Функционализация 7-амино- и 7-метил-пиразолопиримидинов.

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые гетероциклические системы на основе 5-алкил-3-амино-4-арилпиразолов»

Актуальность темы. К важнейшим задачам синтетической органической химии относятся: разработка эффективных, экономичных и безопасных методов синтеза новых соединений, исследование особенностей строения, реакционной способности и возможных сфер практического применения новых веществ. Наибольшее внимание исследователей традиционно привлекает химия геггероциклов, что объясняется чрезвычайным разнообразием строения, свойств, широчайшим спектром применения веществ гетероциклической природы. Одними из наиболее теоретически важных и практически интересных являются азолы, в частности - аминоазолы, предоставляющие широкие возможности для построения линейно связанных и конденсированных гетероциклов, многие из которых уже нашли практическое применение.

Несмотря на большое количество работ, посвященных различным сторонам химии аминоазолов, многие вопросы остаются открытыми. Наличие различных по своей природе нуклеофильных реакционных центров открывает широкие возможности как для двух-, так и для многокомпонентных реакций гетероциклизации, и в то же время порождает проблемы регио- и хемоселективности. В частности, для аминопиразолов необходимы всесторонние исследования закономерностей бинарной и трехкомпонентной конденсации с различными электрофильными реагентами, механизмов и региоселективности превращений, направления циклизации (3)5-аминопиразолов и дальнейшей модификации полученных соединений.

Работа выполнена при поддержке проектов: Минобрнауки РФ АВЦП «Развитие научного потенциала высшей школы на 2009-2010 гг.» (№ проекта 211/4453) и ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2010-2012 гг.» (госконтракт№ 14.740.11.0368).

Цель настоящего исследования заключалась в разработке методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на основе 5-алкил-3-амино-4-арилпиразолов.

Научная новизна.

-Установлено, что взаимодействие аминопиразолов с диметиламинометиленовыми производными алкил-, арил-, гетарилкетонов, циклопентанонов протекает региоспецифично, в то время как использование производных этил-4-оксопентаноата и циклогексанона приводит к образованию смеси изомерных продуктов с различным соотношением.

- На основе данных РСА доказана региоспецифичность процесса аминометилирования 6-ацетил-2,7-диметил-4-фенилпиразоло[1,5-<з]пиримидина с образованием диметиламино-винилпиразоло[1,5-а]пириминилэтанона.

- Установлено, что гидразинолиз аминометиленового производного 6-ацетил-7-метилпиразоло[1,5-(з]ниримидина приводит к образованию линейно связанного пиразолопиримидинилпиразола.

Впервые получены новые конденсированные гетероциклические системы: пиразолопиримидотриазепина - гетероциклизацией 7-иминопиразолопиримидо-6-карбогидразида триэтоксиметаном, диметилацеталем диметилформамида (ДМА ДМФА), этилоксалатом; пентааза-дициклопента[а,^|нафталина - гетероциклизацией пиразолопиримидинилпиразола с использованием ДМА ДМФА;

- гексааза-индено[5,4-а]флуорена - взаимодействием 7-амино-6-бензимидазолилпиразолопиримидина с трифосгеном или ДМА ДМФА.

- 3-аминодипиразоло[1,5-а;4',31-е]пиримидина - гидразинолизом 7-аминопиразолопиримидо-6-карбонитрила;

- гексааза-циклопента[а]флуорен-9-она — циклизацией дипиразоло[1,5-а;4',3'-е]пиримидин-3-иламинаэтилацетоацетатом;

- гексааза-бензо[а]циклопента-[1]флуорена — реакцией дипиразоло[1,5-а;4',3'-е]11иримидин-3-иламина с диметгиламиновинилциклогексаноном.

Практическая значимость работы. Разработаны общие препаративные методы циклизации замещенных аминопиразолов с образованием перспективных к дальнейшей функционализации гетероциклических соединений. Разработан ряд методов функционализации пиразолопиримидинов с целью построения новых гетероциклических систем.

Положения, выносимые на защиту:

- методы синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем с участием 5-алкил-3-амино-4-арилпиразолов на основе реакций двух- и трёхкомпонентной конденсаций; региохимические особенности процессов взаимодействия аминопиразолов с диметиламиномегиленовыми производными алифатических и циклических метиленактивных соединений;

- способы функционализации замещённых пиразолопиримидинов посредством введения в состав молекулы гидразидного, диметиламинометиленового, амидинового фрагментов.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на IV Всероссийской конференции (Воронеж, 2008); XI международной научно-технической конференции (Волгоград 2008); Международной конференции (Кисловодск 2009); IV Всероссийской с международным участием научно-методической конференции (Воронеж 2010); Всероссийской молодежной конференции (Санкт-Петербург 2010); International Symposium on "Advanced science in organic chemis&y" (Miskhor, Crimea 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ: 6 статей, из них 3 в изданиях, включенных в список ВАК, 11 тезисов докладов конференций различных уровней (3 статьи находятся в печати).

Объём и структура работы. Диссертационная работа изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из литературного обзора, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы из 245 наименований, содержит 28 таблиц и 4 рисунка.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Чувашлев, Алексей Сергеевич

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы направленного синтеза новых линейно связанных азаполигетероциклических систем на основе 5-алкил-4-арил-3-аминопиразолов: этилового эфира 4-метил-2-[5-метил-4-фенил-2Н-пиразол-3-илимино]-3-фенил-2,3-дигидро-тиазол-5-карбоновой кислоты, [3,4-дифеншг-ЗН-тиазолшгаден]-(5-метил-4-фенил-2И-пиразол-3-ил)-амина, {2-[5-метил-4-фенил-2Н-пиразол-3-илимино] -4-оксо-3-фенил-тиазсшидин-5-ил} -уксусной кислоты, 7-метил-3,8-дифеюш-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-она, 3-(3-метил-4-фенил-1//-пир^130л-5-ил)-4(3//)-хиназолинона.

2. Показано, что взаимодействие аминопиразолов с диметиламинометиленовыми и этоксиметиленовыми производными ацетилацетона и ацетоуксусного эфира приводит к образованию 6,7-замещённых пиразолопиримидинов, а не изомерных им 5,6-замещённых продуктов.

3. Доказана региоспецифичность процесса аминометилирования 6-ацетил-7-м етилпир азо л опирими дина, предложен АМКОЯС-механизм процесса гидразинолиза 1-{7-[2-(диметиламино)винил]-2-метил-3-фенилпиразоло[1,5-сг]пиримидин-6-ил } этанона.

4. Предложены и обоснованы вероятные схемы образования соединений:

- пиразоло[5',Г :2,3]пиримидо[4,5-е]-[1,2,4]триазепинона;

- пиразол-3-ил-прфазоло[1,5-а]пиримидина.

А)

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Чувашлев, Алексей Сергеевич, 2010 год

1. Synthesis of fluorine substituted pyrazolopyrimidines as potential leads for the development of PET-imaging agents for the GABAA receptors / A. Hoepping et al. // Bioorg. Med. Chem. 2008. - Vol. 16, N 3. - P. 1184-1194.

2. Wawer I. !H, 13C, 15N NMR analysis of sildenafil base and citrate (Viagra) in solution, solid state and pharmaceutical dosage forms / I. Wawer, M. Pisklak, Z. Chilmonczyk // J. Pharm. Biomed. Anal. 2005. - Vol. 38, N 5. - P. 865-870.

3. Elnagdi M. H. Comprehensive Heterocyclic Chemistry П / M. H. Elnagdi, N. Al-Awadi, A. W. Erian ; eds. A. R. Katritzky, C. W. Rees. Amsterdam: Elsevier, 1996.-Vol. 7. - P. 431-488.

4. Wiley R. H., Wiley P. Pyrazolones, Pyrazolidones and Derivatives / Wiley R. H., Wiley P. New York: John Wiley and Sons, 1964. - P. 102.

5. Behr L. C. The Chemistry, of Heterocyclic Compounds, Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles and Condensed Rings / L. C. Behr, R. Fusco, C. H. Jarboe; eds. by A. Weissberger. New York: Interscience Publishers, 1967. - P. 17.

6. Recent Developments in Chemistry of 3(5)-Aminopyrazoles / M. H. Elnagdi et al.'// Heterocycles. -1983. Vol. 20, N. 12. - P. 2437-2470.

7. Elmaati, Т. M. A. New trends in the chemistry of 5-aminopyrazoles / Т. M. A.Elmaati, F. M. El-Taweel, //J. Heterocycl. Chem. 2004. - Vol: 41, N. 2. - P. 109134:

8. Anwar H. F. Recent developments in aminopyrazole chemistry / H. F. Anwar, M. H. Elnagdi // ARKIVOC. 2009. - (i). -P. 198-250.

9. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений : учеб. издание / Т. Джилкрист; под ред. М.А. Юровской. М.: Мир, 1996. - с. 83, 91 - 95.

10. Машковский М.Д. Лекарственные средства (Пособие для врачей): в 2-х ч. Ч. 1. / М.Д. Машковский. 12-е изд. - М.: Медицина, 1993. - с. 150.

11. Альберт А. Избирательная токсичность: в 2-х т. Т. 1. Физико-химические основы терапии / А. Альберт. М. : Медицина, 1989. - с. 139 - 163.