Непрерывное внутрисосудистое свертывание крови при отсутствии и избытке в рационе витамина В12 (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат медицинских наук Зверева, Ирина Владимировна

• Зверева, Ирина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зверева, Ирина Владимировна

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1.Изменения в гемостазе при дефиците витамина В12, и его дополнительном введении.

2.2. О связи витамин В12 - гипергомоцистенемия - гемостаз.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4. СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ.

4.1. ЛПО, АОП в тромбоцитах, уровень маркеров ВТФ в плазме и толерантность к тромбину при изменении суточной дозы кобаламина (КБ) в рационе.

4.2. ЛПО, АОП в тромбоцитах уровень маркеров ВТФ в плазме и толерантность к тромбину при изменении суточной дозы кобаламина на фоне атерогенно-го рациона.

4.3. ЛПО и АОП в тромбоцитах, уровень маркеров ВТФ в плазме, общая коагуляционная активность тромбоцитов, их агрегационная способность и толерантность к тромбину при высоких дозах

КБ на фоне алиментарной гиперхолестеролемни.

4.4. Эффекты кобаламина на ЛПО, АОП, маркеры ВТФ и толерантность к тромбину на фоне прооксиданта.

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

6. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Непрерывное внутрисосудистое свертывание крови при отсутствии и избытке в рационе витамина В12 (экспериментальное исследование)»

Актуальность проблемы. Витамин Bi2 занимает важное место в метаболизме липидов, нуклеиновых кислот [В.В.Ефремов, 1940; Б.А.Лавров, 1951; П.Н.Шараев, 2004; A.Vannoti, 1957; D'Angelo е.а., 2000; P.H.Lenhert, J.M. Go-nin е.а., 2003; J.G.Ray e.q., 2007; Vanderjagt D.J. e.a., 2007], белков, и, что особенно важно, в частности, в обмене серосодержащих аминокислот [В.Б.Спи-ричев, Ю.И.Барашнев, 1977; С.А.Васильев, В.Л.Виноградов, 2007; J.Ratnoff, 1972; W. Herrmann е.а., 2003; C.D.Campbell е.а., 2005; K.Woolf, M.M.Manore, 2008]. Сказанное позволяет допустить, что степень обеспеченности организма витамином В12 может определять и состояние гемостаза, как одной из значимых систем жизнеобеспечения [З.С.Баркаган, 1998; Д.М.Зубаиров, 2000]. Такое предположение подтверждается распространенностью патологических состояний, сопровождающихся нарушениями в гемостазе, при которых использование кобаламина оказывалось полезным [С.М.Бременер, 1966; Б.Б.Вансе-вичене, А.М.Алексене, 1979; М.А.Репина, 1996; Т.П.Ергина, 1983; М. Klerk, 2002; О Stanger е.а., 2003; M.R Biagini е. а., 2006; М.М Murphy е.а., 2007, Marble М. е.а., 2008; Johansson М.е.а., 2008]. Выявлена зависимость между состоянием гемостаза и обеспеченностью организма витамином В]2, реализующаяся, возможно, через его эффекты на тромбоцитопоэз, коагуляционную активность тромбоцитов и на плазминовую систему. Показано, что зависимость эта более выразительна на фоне атеросклеротических изменений в сердечнососудистой системе и на фоне алиментарной гиперхолестеролемии в условиях эксперимента и в клинике [З.С.Баркаган и др., 2006; Е.К. Hoogeveen е.а., 2000; Но С.Н. е.а., 2005; M.A.Erkurt е.а., 2008].

Известно, что гипергомоцистеинемия, является независимым маркером тромбофилий [А.З.Кажешева и др., 2002; А.И.Сергеева и др., 2006; С.А.Васильев, В.Л.Виноградов, 2007; S.Khan е.а., 2006], есть и данные о роли дефицита витамина Bi2 в развитии гипергомоцистеинемии [D.A.Lane, P.J.Grant, 2000; S.Khan, J.D.Dickerman, 2006]. Это подразумевает возможность опосредованного влияния дефицита витамина В]2 на состояние гемостаза [Н.Б.Салтыкова и др., 2007; В.М.Шмелева и др., 2007; М. Heijler е.а., 2007; S.Omar е.а., 2007; E.Karabudak е.а., 2008]. На то же указывает и единственное, хотя и достаточное давнее свидетельство снижения толерантности к тромбину при избыточном введении витамина B]2 [А.Ш.Бышевский, 1965].

Вместе с тем, результаты экспериментальных и клинических исследований, в которых изучали поведение отдельных факторов плазмокоагуляции и физиологических антикоагулянтов, а также некоторых компонентов плазмино-вой системы в силу их противоречивости (что будет видно при чтении «Обзора»), как и отсутствие комплексных наблюдений не позволяют оценить характера влияния дефицита или дополнительного введения кобаламина на гемостаз в целом или на его компоненты. Существенно и то, что экспериментаторы, как правило, не учитывали уровень обеспеченности организма подопытных животных кобаламином, проводя исследования с использованием рационов, в которых баланс между белками, липидами и углеводами не контролировался, как не контролировалась и витаминная полноценность рационов.

В совокупности это обосновывает актуальность продолжения исследований, направленных на получение ответа на вопрос, поставленный ещё в прошлом столетии: целесообразно ли применять кобаламин для коррекции или предупреждения гемостатических сдвигов, в частности, в условиях атероген-ного рациона питания, использование которого сопровождается гиперкоагуляцией [С.М. Бременер, 1966; А.Ш.Бышевский, 1977, 1978].

Цель нашего исследования - экспериментально (in vivo) изучить изменения интегральных показателей состояния гемостаза (маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген и толерантность к тромбину) при отсутствии и избытке кобаламина (КБ) в рационе, при его введении на фоне полноценного, а также атерогенного рациона, и сопоставить эффекты КБ на эти показатели с показателями интенсивности ЛПО и АОП.

Задачи исследования 1. Изучить в динамике плазменный уровень маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген (ВТФ) и толерантность к тромбину (ТкТР) у животных, получающих рацион питания без кобаламина и рацион с его возрастающими суточными дозами.

2. Одновременно изучить у этих же животных интенсивность ЛПО, АОП и толерантность к тромбину.

3. То же изучить у животных, получающих атерогенный рацион, не содержащий кобаламина, и содержащий его в возрастающих дозах.

4. Изучить экспериментально изменения уровня маркеров ВТФ и толерантности к тромбину, вызываемые кобаламином на фоне одновременной активации ЛПО прооксидантом.

5. Оценить характер корреляции между изменениями уровня маркеров ВТФ с величинами, характеризующими толерантность к тромбину, ЛПО и АОП в тромбоцитах.

Научная новизна

Впервые установлено, что при отсутствии витамина В12 в составе сбалансированного (по содержанию белков, липидов, углеводов и микронутриентов) рациона питания у белых крыс пропорционально длительности эксперимента снижается коагуляционная активность тромбоцитов, их высвобождающая активность и замедляется скорость непрерывного внутрисосудистого свертывания крови (НВСК) при одновременном снижении толерантности к тромбину.

Показано, что кобаламин в двукратном против суточной потребности количестве предотвращает появление этих сдвигов в течение первого месяца, а при эксперименте, длящемся в течение двух месяцев, повышает ко-агуляционную активность тромбоцитов, интенсивность НВСК и снижает толерантность к тромбину. Установлено, что дальнейшее увеличение количества кобаламина в рационе (в 4, 6 и 12 раз) усугубляет его влияние на коагуляци-онную активность тромбоцитов, НВСК и толерантность к тромбину.

Впервые установлено, что при кормлении животных атерогенным рационом без кобаламина снижение интенсивности НВСК и коагуляцинной активности тромбоцитов не происходит, а толерантность к тромбину падает, как и на фоне рациона, не включающего атерогенных компонентов. Введение витамина Вi2 в дозах, превышающих суточную потребность, сопровождается на фоне атерогенного рациона ускорением НВСК и снижением толерантности к тромбину заметнее, чем в условиях обычного рациона питания.

Практическая ценность работы

1. Апробирован в новых условиях недавно разработанный метод определения толерантности животных к тромбину, подтверждена целесообразность его использования одновременно с оценкой интенсивности НВСК по содержанию маркеров ВТФ.

2. Полученные нами данные о зависимости скорости НВСК (величины, определяющей наклонность к кровоточивости или тромбофилии) от степени обеспеченности кобаламином обращают внимание практикующих врачей на необходимость учитывать обеспеченность организма больных витамином Bj2 при болезненных состояниях, протекающих с наклонностью к тромбофилии.

2. Полученные нами данные использованы при подготовке кафедрой биологической химии и кафедрой гигиены с основами экологии ТГМА книги «Витамины, внутрисосудистое свертывание крови и липидпероксидация» (М. Медицина. - 2006. - 95 с), а также книги «О перспективах коррекции природными цеолитами гемостатических сдвигов» (Ханты.-Мансийск: Издательский центр Х.-МГМИ и Х.-Мансийский филиал ЮУНЦ РАМН - 2007. - 119 с).

Положения, выносимые на защиту

1. Существует зависимость между степенью обеспеченности организма витамином В и (кобаламином) и состоянием гемостаза, заключающая в том, что при отсутствии кобаламина в рационе, сбалансированном по содержанию всех других нутриентов, снижается коагуляционная активность тромбоцитов, замедляется НВСК и уменьшается толерантность к тромбину, т.е. развивается состояние, отличающееся наклонностью к тромбогеморрагиям.

2. Кобаламин в количестве, превышающем в 2 раза суточную потребность в нём животных, не только предупреждает эти сдвиги, но повышает коагуля-ционную активность тромбоцитов, ускоряет НВСК и усугубляет снижение толерантности к тромбину, особенно выразительно при увеличении дозы кобаламина в 4, 6 и 12 раз.

3. При атерогенном питании отсутствие кобаламина в рационе не приводит к снижению коагуляционной активности тромбоцитов и НВСК, а 2-, 4-, 6- и 12-кратный избыток кобаламина способствует росту активности тромбоцитов, ускорению НВСК и снижению толерантности к тромбину, и это особенно выражено при дозах в 50 и 100 раз превосходящих суточную потребность.

4. Эффекты КБ на гемостаз в отличие от других витаминов с антиокси-дантными свойствами, не сопряжены с его противоокислительной способностью - влияние кобаламина на липидпероксидацию и на интенсивность НВСК в разных экспериментальных ситуациях противоположно направлено, однако, теснота этой отрицательной связи невелика (г = -0.31).

Апробация и публикация Результаты работы доложены на научной конференции Регионального отделения РАЕ (Тюмень, 2008), на заседании Тюменского Областного отделения ВБО (2008), на III международной научн. конференциии в Варадеро (Куба, март, 2008), на международной научной конференции (Москва, 2008), на трёх заочных электронных конференциях РАЕ (2007-2008), на совместном заседании кафедр биохимии и гигиены с основами экологии ТГМА (2008) и опубликованы: 1. В медико-биологических журналах - 10 статей; 2. Глава в монографии «О перспективах коррекции природными цеолитами гемостатических сдвигов». - Х.-Мансийский ГМИ и Х.-Мансийский филиал ЮУНЦ РАМН. -2007. - 68 с; 3. В материалах конференций - 3 (всего 14 публикаций).

2. СВЯЗЬ КОБАЛАМИНА С ГЕМОСТАЗОМ обзор литературы)

Предваряя рассмотрение ранее опубликованных данных, указывающих на существование связи кобаламин-гемостаз (в форме влияния дефицита или дополнительного введения витамина BJ2 на свертывающую активность крови), приведем краткие сведения о месте витамина В12 в метаболических процессах.

Вначале обратим внимание на то, что витамин Bj2 (кобаламин или антианемический фактор) и цианокобаламин не идентичны - последний является формой промышленного выпуска витамина Bi2. Основные формы кобаламина в организме - оксикобаламин, метилкобаламин и 5-дезоксиаденозилкобаламин - отличаются характером заместителя у атома кобальта: гидрооксигруппой, метальной группой или дезоксиаденозильным радикалом. Соответствующие формы витамина Bi2 обозначают как оксикобаламин, метилкобаламин и де-зоксиаденозилкобаламин.

Оксикобаламин - основная транспортная форма витамина B!2, метилкобаламин и дезоксикобаламин - коферментные формы, в виде которых витамин Bj2 выполняет свои специфические функции в организме [В.Б.Спиричев, Ю.И.Барашнев, 1977; Д.Мецлер, 1980; K.M.Koehler е.а., 1996; W.Herrmann е.а., 2003].

Цианкобаламин, используемый обычно в медицинской практике, содержит у атома кобальта цианогруппу, легко превращается в организме в оксикобаламин, который трансформируется в свою очередь в дезоксиаденозилкобаламин [А.Ш.Бышевский, В.Н.Кожевников, 1991; П.Н.Шараев, 2004; E.B.Reed, H.Tarver, 1970; J.Ratnoff, 1972; W.Herrmann е.а., 2003].

В виде метилкобаламина витамин Bj2 играет роль кофермента 1ч15-метал-тетрагидрофолат-гомоцистеинметилтрансферазы, которая катализирует биосинтез метионина из гомоцистеина, перенося метальный остаток от 1Ч5-метал-тетрагидрофолиевой кислоты. Эта центральная реакция циклических трансформаций метионина в реакциях метилирования обеспечивает реутилизацию гомоцистеина и его превращение в исходный продукт цикла - метионин, который может вновь использоваться и в биосинтезе белка, и в реакциях метилирования.

В виде 5'-дезоксиаденозилкобаламина витамин Bi2 функционирует в качестве кофермента метилмалонил-КоА-мутазы (катализ изомеризации метил-малонил-КоА в сукцинил-КоА [P.H.Lenhert, D.C.Hodgkin, 1961; D'Angelo е.а., 2000]). Изомеризация метилмалонил-КоА - важный этап утилизации трехуг-леродных соединений в форме пропионил-КоА, который образуется при окислении жирных кислот с нечетным числом углеродных атомов (C2n+i) или боковой цепи холестерола, а также при окислительном распаде аминокислот. При недостатке кобаламина активность метилмалоноил-КоА-мутазы снижается, что сопровождается блоком перечисленных превращений и аномальным накоплением метилмалоноил-КоА, пропионил-КоА, а также образующихся из них метилмалоновой и пропионовой кислот [В.Б.Спиричев, Ю.И.Барашнев, 1977; Д.Мецлер, 1980; W.Herrmann е.а., 2003].

Важнейшие проявления дефицита кобаламина - нарушения процесса кроветворения, ведущие к гиперхромной мегалобластической анемии, лейкопении, нейтропении и к появлению неврологических симптомов, связанных с дегенерацией задних и боковых стволов спинного мозга (фуникулярный ми-элоз).

Мегалобластическая анемия при дефиците кобаламина не сопряжена с изменениями его известных коферментных функций, но во многом сходна с анемией, развивающейся при дефиците фолиевой кислоты (витамина Вс). Это указывает на тесную связь между кобаламином и фолиевой кислотой в процессах кроветворения. Введение избытка фолиевой кислоты при кобаламин-дефицитной анемии вызывает ремиссию, и это свидетельствует, что причиной анемии при В^-дефиците является не нарушение коферментных функций кобаламина, а вторично возникающие сдвиги в обмене фолиевой кислоты [С.М.Бременер, 1966; В.Б.Спиричев, Ю.И.Барашнев, 1977; M.N.Haan е.а., 2007; M.M.Malouf е.а., 2003; Н.Наап е.а., 2007; J.Durga е.а., 2007].

Оценка обеспеченности организма кобаламином проводится по концентрации его в сыворотке крови или путем определения возрастающей при дефиците суточной экскреции метилмалоновой кислоты [В.Б.Спиричев, Ю.И.Барашнев, 1977; D.E.Wilcken, B.Wilcken, 1998; M.S.Morris е.а., 2007].

Потребность человека в кобаламине, составляющая по разным данным от 1-2 до 5 мкг в сутки [В.Б.Спиричев, Ю.И.Барашнев, 1977; В.Б.Спиричев, 2000; П.Н.Шараев, 2004], удовлетворяется при полноценном питании, так как коба-ламин присутствует в сравнительно доступных пищевых продуктах (печень, говядина, рыба, сыры, яичный желток, молоко и кисломолочные продукты). Кроме того, кобаламин синтезирует микрофлора кишечника. В связи с этим основная причина его недостаточности не дефицит в рационе, а нарушения всасывания, обусловленные атрофией железистого эпителия (анемия Аддисо-на-Бирмера), наличием антител к внутреннему фактору (фактору Касля) или к вырабатывающим его клеткам. Наблюдается нарушение всасывание кобаламина также после резекции желудка или подвздошной кишки.

Существует и ряд врожденных нарушений всасывания кобаламина: анемия, обусловленная врожденным дефектом образования внутреннего фактора, болезнь Имерслунда-Грэсбека, врожденный дефект транскобаламина I или II, обеспечивающих трансмембранный перенос витамина В\2.

Известны и другие патологические состояния, связанные с дефектами энзимов. Они проявляются, в частности, метилмалонатацидемией, возникающей при нарушении образования дезоксиаденозилкобаламина, при дефекте апо-фермента метилмалонил-Ко-мутазы, при гомоцистеинурии и при дефекте ме-тилмалонил-КоА-рацемазы [W.A.Edwards, 1970; M.J.Machone, L.E.Rosenberg, 1971; S.H.Mudd е. a, 1972; O.Cetin е.а., 2006; Y.Nadir е.а., 2007].

Отметим и то, что метаболические сдвиги при недостаточной обеспеченности кобаламином могут обусловливаться его участием в метаболизме белков: известно, что при дефиците кобаламина увеличивается выведение аминокислот с мочой, наряду с замедлением биосинтеза белка.

Установлено, что скорость синтеза нуклеиновых кислот обратно пропорциональна обеспеченности организма витамином В)2.

Известно и липотропное действие кобаламина, выражающееся в его стимулирующем влиянии на синтез холина.

Установлена также способность витамина Bi2 защищать сульфгидрильные соединения (протекторное действие относительно SH-групп), регулировать отношение НАД/НАДЕТ1", поддерживать активность трансметилазы, следовательно, скорость образования акцепторов-донаторов метальных групп, способность контролировать активацию аминокислот энзимами рН-5-фракции [A.Vannoti, 1957].

Кобаламин широко применяется в коррекции разнообразных патологических состояний, и не только тех, которые сопровождаются экзогенным или эндогенным дефицитом, но и тех, которые характеризуются повышенным расходом витаминов В12 и Вс. К последним относят спру, анемию беременных, анемии при злокачественных новообразованиях, энтероколитах, интоксикации бензолом, свинцом и некоторыми лекарственными препаратами, повышающими потребность в витаминах, синтезируемых микрофлорой кишечника [В.В.Ефремов, 1949; А.Ш.Бышевский, В.Н.Кожевников, 1991].

Полезным считают использование кобаламина в лечении атеросклероза (снижение холестеролемии, рост индекса лецитин/холестерол) и артериальной гипертензии, биллиарного цирроза [M.R Biagini е.а., 2006], сахарного диабета 2 типа [З.С.Баркаган и др., 2006; E.K.Hoogeveen е.а., 2000; Но С.Н. е.а., 2005], в хирургической клинике [З.С.Баркаган и др., 2002], при дистрофии у детей раннего возраста для укрепления у них иммунитета [Е.М.Лукьянова и др., 1984].

Все эти данные, детально обсужденные в работах (в том числе монографических) прошедшего столетия [В.Б.Спиричев, Ю.И.Барашнев, 1977; Д.Мец-лер, 1980; Rosenberg L. Е., 1972], и рассматривающиеся в более поздних публикациях [П.Н.Шараев, 2004; J.D Spence, 2001; J.M Gonin е.а., 2003; C.F Morel е.а., 2006], свидетельствуют о важном месте кобаламина в метаболизме и позволяют допускать, что дефицит витамина В12 или его дополнительное поступление может сказываться на состоянии такой важной системы жизнеобеспечения, какой является гемостаз. Более того, ещё в 1963 г опубликован перечень состояний, включающий 13 позиций, каждая из которых содержит от 5 до 10 нозологических единиц, в лечении которых кобаламин оказывается полезным [С.М.Бременер, 1966].

Ниже мы рассмотрим исследования, в которых получены данные, конкретизирующие предположения о связи кобаламина с состоянием гемостаза.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Зверева, Ирина Владимировна

6. выводы

1. У белых крыс, получающих стандартный рацион без витамина Bi2, сбалансированный по содержанию белков, липидов, углеводов и других микро-нутриентов, снижается коагулоактивность тромбоцитов, уровень маркеров взаимодействия тромбин-фибриноген (ВТФ) в плазме и толерантность к тромбину; включение в рацион кобаламина в дозе, превышающей в 2 раза суточную потребность, предупреждает эти изменения.

2. Введение в составе стандартного рациона 4-кратной дозы кобаламина предупреждает снижение коагуляционной активности тромбоцитов и скорости ВТФ, усиливает реакцию высвобождения тромбоцитов, ускоряет ВТФ и снижает в малой степени толерантность к тромбину; введение кобаламина в дозе, превышающей суточную потребность в 6 и 12 раз, ускоряет ВТФ, как и 4-кратная доза, но усугубляет снижение толерантности к тромбину.

3. При содержании крыс на атерогенном рационе без витамина В12, ослабляется реакция высвобождения тромбоцитов, а интенсивность ВТФ не изменяется; кобаламин на фоне атерогенного рациона в дозе, 2-кратной против суточной потребности, нормализует реакцию высвобождения тромбоцитов и повышает уровень лишь одного из маркеров ВТФ (D-димеров); в 4-кратной, особенно в 6- и 12-кратной дозе на фоне атерогенного рациона ускоряет ВТФ значительнее, чем на фоне обычного рациона.

4. Содержание холестерола в крови при атерогенном питании растет в отсутствии кобаламина, включение кобаламина в рацион ограничивает, но не устраняет развитие гиперхолестеролемии.

5. Толерантность к тромбину на фоне стандартного рациона снижается при отсутствии кобаламина и при его введении в 2-кратной, и заметнее - в 4-, 6- и 12-кратной дозах; степень снижения толерантности не пропорциональна приросту дозы кобаламина.

6. С увеличением в атерогенном рационе дозы кобаламина в 50 и 100 раз против суточной потребности интенсивность ВТФ повышается, толерантность к тромбину снижается заметнее, чем в отсутствии атерогенных добавок, а степень холестеролемии остается такой же, как и при меньших дозах КБ.

7. Сдвиги ВТФ, прокоагулянтной активности тромбоцитов и толерантности к тромбину, вызываемые отсутствием кобаламина в рационе и его избытком, находятся в слабо выраженной отрицательной связи с изменениями липидпе-роксидации в тромбоцитах.

Наши данные в сопоставлении с ранее опубликованными результатами наблюдений, свидетельствуют, что В^-авитаминное питание снижает прокоагу-лянтную активность тромбоцитов, замедляет НВСК и снижает толерантность к тромбину, т.е. приводит к сдвигам, характерным для состояний, характеризующихся наклонностью к кровоточивости при одновременном ослаблении защитной реакции на гипертромбинемию. Введение витамина В12 в дозах, несущественно превышающих суточную потребность, сопровождается ускорением НВСК и снижением толерантности к тромбину, т.е. более выраженной наклонностью к тромбообразованию, что ещё заметнее проявляется в условиях атерогенного рациона.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зверева, Ирина Владимировна, 2008 год

1. Абдурахманов М.К. Обмен витаминов Вь В2, В6, Bj2, С, A, D при нормальной и осложненной гипохромной анемии: Автореф. дисс. . д.м.н. -Душанбе. - 1971.-26 с

2. Алборов Р.Г. Зависимость толерантности к тромбину от взаимодействия тромбин-фибриноген / Р.Г.Алборов //Аллергология и иммунология. — 2004. т. 5.-3.-С. 500-501

3. Алборов Р.Г. Роль клеток крови в связи между толерантностью к тромбину, содержанием в кровотоке продуктов взаимодействия тромбин-фибриноген и липидпероксидацией: Автореф. дисс. . д.м.н. Тюмень. 2006. 42 с

4. Андреенко Г.В. Изменения тромбопластической активности крови при введении в организм животных витамина В.2 / Г.В.Андреенко, Б.А.Куд-ряшов // ДАН СССР. 1955. -102. - 4. - С. 787-789

5. Андреенко Г.В. Зависимость тромбопластической активности крови морских свинок от поступления аскорбиновой кислоты / Г.В.Андреенко, Н.П. Сытина // Пробл. гематол. и переливания крови. 1959. - 10. - С. 26-29

6. Ахмедова Е.А. Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия и параметры гемостаза у женщин с гестозом / Е.А.Ахмедова, Л.Е.Му-рашко, Ф.С.Бадоева и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. — 2 (10).-С. 58-60

7. Базазьян А.А. Диетический фактор, атеросклероз и система свертывания крови / А.А.Базазьян // М.: Медицина. 1982. - 271 с

8. Балуда В.П. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / В.П.Балуда, З.С.Баркаган, Е.Д.Гольдберг и др. // Томск. - 1980. - 310 с.

9. Балуда В.П. Физиология системы гемостаза / В.П.Балуда, М.В.Балуда, И.И.Деянов, И.К.Тлепшуков М. 1995. - 243 с

10. Баркаган З.С. Нарушение обмена гомоцистеина у больных сахарным диабетом 2 типа / З.С.Баркаган, Т.А.Рудницкая, М.А.Колпаков // Тромбоз, гемостаз и реология. 2006. - 3(27). - С. 20-24

11. Бокарев М.И. Гипергомоцистеинемия как признак рецидивирующего тромбоза глубоких вен нижних конечностей / М.И.Бокарев, Г.С.Воробьев, Т.В.Козлова и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2001. - 2(6). -С. 43-44

12. Бокарев И.Н. Атеротромбоз проблема современности // «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения / И.Н.Бокарев // М., 2000 а. -С. 47-52

13. Бокарев И.Н. Атеротромбоз проблема современности / И.Н.Бокарев // Тромбоз, гемостаз и реология, 2000 б. - С. 6-7.

14. Бокарев И.Н. Дифференциальная диагностика и лечение внутренних болезней. Кровоточивость, или геморрагический синдром. Дифференциальная диагностика / И.Н.Бокарев // М. 2002 - 75 с.

15. Бременер С.М. Витамины / С.М. Бременер // М.: Медицина.- 1966. 420 с

16. Бышевский А.Ш. Влияние некоторых витаминов на уровень гуморальных агентов и функциональную активность физиологической противосверты-вающей системы: Автореф. дисс . д.м.н.- Львов. 1966. - 38 с

17. Бышевский А.Ш, Влияние витаминов на свертывание крови /А.Ш.Бы-шевский // Казанский мед. ж-л. 1977. - 6. - С.82-85

18. Бышевский А.Ш. Витамины и гемокоагуляция / А.Ш.Бышевский // Свердловск: Средне-Уральское книжное издательство. — 1978. — 124 с

19. Бышевский А.Ш. Витамины и здоровье женщины / А.Ш.Бышевский,

20. B.Н.Кожевников // Красноярск: издательство Красноярского университета. 1976. - 122 с

21. Бышевский A.LLL, Кожевников В.Н. Свертываемость крови при реакции напряжения / А.Ш.Бышевский, В.Н.Кожевников // Свердловск: Средне-Уральское книжное издательство. — 1986. — 172 с.

22. Бышевский А.Ш. Витамины, внутрисосудистое свертывание крови и липидпероксидация /А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, П.Я.Шаповалов // М.: Медицина. 2006. - 95 с

23. Бышевский А.Ш. Влияние витамина А, РР, витаминов B.2 и Е на толерантность крыс к тромбину /А.Ш.Бышевский // Тез. докл. I конф. украинского фармакологического общества. Тернополь. - 19666. - С. 27-27

24. Бышевский А.Ш. Влияние витамина В12, Е холина и их сочетаний на состояние противосвертываюащей системы в условиях экспериментальной гиперхолестеринемии / А.Ш.Бышевский // Вопр. питания, 1965. 5.1. C.45-48

25. Бышевский А.Ш. Влияние витаминов Вь В2, Вб, В12, С, Р, Е и холина на противосвертывающую систему в условиях гиперхолестеринемии в кн. Гигиена питания: Киев. 1966а. - С.79-82

26. Бышевский А.Ш. Влияние некоторых витаминов на состояние противо-свертывающей системы. / А.Ш.Бышевский // Матер, юбилейной научн. конф. ЗГМИ. Киев. 1967. С. 13-13

27. Бышевский А.Ш. Метод определения антиплазмина в сыворотке крови / А.Ш.Бышевский, В. Мохнатов // Система свертывания крови и фибрино-лиза. Киев: Здоровья. - 1969. - С. 220-221

28. Бышевский А.Ш. Неперывное внутрисосудистое свертывание крови и липопероксидация / А.Ш.Бышевский, М.К.Умутбаева, Р.Г.Алборов // Гематол. и трансфузиол. 2004. - 49. — 5. - С. 39-43

29. Бышевский А.Ш. Регуляция коагуляционных превращений фибриногена / А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, П.И.Левен и др // Свердловск: Средне

30. Уральское книжное издательство. 1987. 205 с31 .Бышевский А.Ш., Мухачева И.А., Шафер В.М. Способ определения содержания продуктов деградации фибрина в плазме // Авторское свидетельство на изобретение № 1659855. Бюлл. № 24. - 30. 06. 1991

31. Бышевский А.Ш. Патент № 2061953 на «Способ количественного определения общей коагуляционной активности тромбоцитов» / А.Ш.Бы-шевский, В.Г.Соловьев, И.В Селиванова // Публикация в Бюлл. № 16. -10.-06. 1996.

32. Бышевский А.Ш.Способ определения толерантности животных к тромбину / А.Ш.Бышевский, Л.В.Михайлова, П.Я.Шаповалов и др. // Патент № 2219546, зарегистрирован в Госреестре изобретений РФ 20.12.2003

33. Вансевичене Б.Б. Уровень витамина Bi2 в сыворотке крови в случае анемии у беременных женщин / Б.Б.Вансевичене, А.М.Алексене // Ме-таболзим и его регуляция биологически активными веществами. Вильнюс. - 1979. - С.214-218

34. Ветрилэ С.Т. Массивная кровопотеря и коагуляционный гемостаз у детей и подростков, подвергшихся хирургическому лечению сколиоза / С.Т.Вет-рилэ, Л.Г.Захарин, С.А.Васильев и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. -2003.-2(14).- С. 40-44.

35. Васильев С.А. Роль наследственности в развитии тромбозов / С.А.Васильев, В.Л.Виноградов // Тромбоз, гемостаз и реология. 2007. - 3. - С. 314.

36. Габбасов З.А. Новый методический подход к исследованию агрегации тромбоцитов in vitro / З.А.Габбасов, Е.Г.Попов и др. // БЭБиМ, 1989 б. — 10. -С.437-439

37. Галян С.Л. Предупреждение и ограничение витаминами-антиоксиданта-ми нарушений гемостаза, вызываемых тромбинемией: Автореф. дисс. . докт.мед.наук. Челябинск. - 1993. - 44 с.

38. Грицюк А.И. Практическая гемостазиология / А.И.Грицюк, Е.Н.Амосова,

39. И.А.Грицюк // Киев: Здоровье. 1994. - 356 с

40. Дементьева И.А. Влияние витаминов-антиоксидантов на антиагрегант-ную активность соединений, модифицирующих превращение в тромбоцитах арахидоновой кислоты: Автореф. дисс. . докт. мед. наук Челябинск. 1998.44 с

41. Ельдецова С.Н. Гемокоагуляционные сдвиги и активность радикальных процессов в плазме крови и эритроцитах при экстремальных воздействиях в эксперименте: автореф. дисс. .канд. биол. наук. Челябинск, 1990.-22с.

42. Ергина Т.П. Частота распространения дефицита фолиевой и кислоты и витамина В.2 в крови здоровых и больных анемией беременных // Здравоохранение Таджикистана. 1973. - 6. - С. 26-28

43. Ефимов B.C. Гипергомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза / В.С.Ефимов, А.И. Цакалов // Лабор. медицина. 1999. - 2. - С.44-48

44. Ефремов В.В. Витамины и их значение для человека / В.В.Ефремов // М.: Медгиз. 1949.- 132 с45.3убаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообра-зования / Д.М. Зубаиров // Казань:ФЭН АНТ. 2000. - 367 с

45. Инструкция для приготовления основной диеты для крыс. Утверждено институтом питания АМН СССР. М. - 1952.

46. Исабаева В.А., Система свертывания крови в адаптации к природной гипоксии / В.А.Исабаева // Л.: Наука. 1983. - 151 с.

47. Кажешева А.З Гипергомоцистеинемия как этиологический фактор репродуктивной недостаточности при гемофилии / А.З.Кажешева, И.И.Гузов, В.С.Ефимов, Т.А.Кухорева // Тромбоз, гемостаз и реология. -2002.-4(12).-С.48-51

48. Кажешёва А.З. Тромбовкасскулярное нарушение циркуляции крови -свойство гипергомоцистеинемии / А.З.Кажешева, А.С.Абдулраб, В.С.Ефимов // Международный конгресс «Тромбоз, гемостаз, патология сосудов». Санкт-Петербург. - 2004. - С.87

49. Кажешева А.З. Тромбовкасскулярное нарушение циркуляции крови — свойство гипергомоцистеинемии / А.З.Кажешева, А.С.Абдулраб, В.С.Ефимов // Международный конгресс «Тромбоз, гемостаз, патология сосудов». Санкт-Петербург. - 2004. - С.87

50. Каракашов А.В. Микрометоды в клинической лаборатории / А.В.Кара-кашов, Е.П.Вичов // София: Медицина и физкультура. 1968. - С.209-210

51. Климов А.Н. Advances in Phisiologigal Sciences / А.Н.Климов // Pergamon Press and Academiai Kiado: Budapest. 1981. - P. 267-277

52. Койгушская Г.П. Влияние гидрокортизона на обмен фибриногена: Ав-тореф. дисс. канд. биол. наук. Омск. - 1974. - 22 с

53. Коркушко О.В. Система свертывания крови при старении / О.В.Кор-кушко, А.Н.Коваленко // Киев: Здоровье. 1988. - 216 с

54. Костюченко Г.И. Гипергомоцистеинемия: частота, возрастные особенности, методы коррекции у больных коронарной болезнью / Г.И. Кос-тюченко, З.С.Баркаган, Л.А.Костюченко // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. -3(15). - С.33-36

55. Кудряшов Б.А. Витамин В12 и тромбопластическая активность / Б.А

56. Кудряшов, П.Д.Улитина //ДАН СССР. 1954. - 98. - 5. - С. 1117-1128

57. Кудряшов Б.А. Влияние витамина В12 на функцию физиологической противосвертывающей системы организма /Б.А.Кудряшов, Г.В.Андреенко, Н.П.Сытина и др. // Вопросы мед.химии. 1964. - 3. - С.269-273

58. Кудряшов Б.А. и др. Вопр. Мед. химии. 1964. -3. - С.259-263

59. Кудряшов Б.А. Изменения тромбопластической активности и концентрации протромбина в крови животных при введении им повышенных доз витамина В\2 /Б.А.Кудряшов, Г.В.Андреенко, И.Кнох // Научн. доклады Высшей школы. Биол. Н. 1960. - 4. - С.97-99

60. Кудряшов Б.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния кро ви и ее свертывания / Б.А Кудряшов // М. - 1975. - 488 с.

61. Кулаков В.И. Хирургическая лапароскопия в гинекологии / В.И. Кулаков, JI.B. Адамян // Акуш. и гинек. 1995. - 5. - С. 3-6.

62. Курцинь О .Я. Инструкция по приготовлению основной диеты для крыс / ' О.Я.Курцинь // Институт питания АМН ССР. М. - 1952. - 5 с

63. Лавров Б.А. Реактивность организма и витамины /Б.А.Лавров // В кн. -<,. , Современные вопросы медицинской науки. М. - 1951. - С. 98-106

64. Лавров Б.А. Содержание лимонной кислоты в крови у крыс при длительной даче больших доз витамина Д / Б.А.Лавров, Е.Л.Терентьева // Вопр. Питания. 1963. - 3. - С. 68-72.

65. Лопухин Ю.М. Холестериноз /Ю.М.Лопухин, А.И.Арчаков, Ю.А.Владимиров, Э.М.Коган // М.: Медицина. 1983. 352 с

66. Лукьянова Е.М. Витамины в педиатрии / Е.М.Лукьянова, М.Л.Та-раховский, М.Ф.Денисова и др. // Киев: Здоров'я. 1984. - 127 с

67. Материалы ВОЗ: Свинец, 1980.

68. Мецлер Д. Биохимия /Д.Мецлер // М.:Мир. 1980. - т. 2. - 606 с

69. Мирсаева Г.Х., Ишметова Р.Л., Камилов Ф.Х., Ахметова Н.Т. Влияние ПОЛ на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. —2002. 1. - Приложение № 1. — С.92-93

70. Мкртумян A.M. Влияние Компливита на гемокоагуляционные сдвиги, ПОЛ, содержание молекул средней массы и свободных аминокислот в плазме крови при воздействии свинца: автореф. дисс.канд. мед. наук.- Челябинск, 1994. 22 с.

71. Момот А.П. Методика и клиническое значение паракоагуляционного фе-нантролинового теста / А.П.Момот, В.А.Елыкомов, З.С.Баркаган Клин, лабор. Диагностика. 1999. - 4. - С. 17-20- 4. - С. 17-20

72. Мухачева И.А. Изменения гемокоагуляции и содержания протопорфирина } животных, получавших витамины при экспериментальной интоксикации И.А.Мухачева, Е.Л.Рудзевич, А.М.Мкртумян // Обмен веществ в норме и па тологии. Тюмень. - 1992. - С.64-64.

73. Никитин Ю.И. Влияние витамина Е на липоиды и свертываемость крови у больных атеросклерозом /Ю.Т. Никитин // Вопросы питания. 1962 а.- 6. С. 22-26

74. Никитин Ю.П. Патология кровообращения и дыхания / Ю.И. Никитин // Кемерово.- 1962 б.-т. 1.-С. 130-134

75. Павлова Н. Влияние гипергомоцистеинемии на функциональную активность тромбоцитов крыс на фоне стресса / Н.Павлова,'С.М.Алисиевич, Е.П.Романова и др. / Международный конгресс «Тромбоз, гемостаз, патология сосудов». Санкт-Петербург. - 2004. - С. 102

76. Певзнер М.И. Значение витаминов в лечебном питании / М.И.Певзнер // Труды Всесоюзной конференции по витаминам. М. - 1940. - С.29-33

77. Полякова В.А. Патогенетическое обоснование применения антиокси-дантов для профилактики тромбогеморрагических нарушений при беременности, родах, в послеродовом и послеоперационном периодах: Автореф. дисс. .докт.мед.наук. М., 1994. - 43 с.

78. Полякова В.А. Фармакологическая реабилитация после медицинского аборта / В.А.Полякова, И.А.Карпова, Р.Г.Алборов и др. // International Journal on immunoreabilitation 2004. -6. -1.-P. 110

79. Ральченко И.В. Роль тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов в реализацш связи между гемостазом и перекисным окислением липидов. Автореф. дисс .д. б. н.-Уфа. 1998.-43 с.

80. Репина М.А. Системная энзимотерпия в акушерстве и гинекологии. С-Петербург, 1996. - 42 с.

81. Рудницкая Т.А. Частота, значимость и коррекция гипергомоцистеинемии при сахарном диабете 2 типа: Автореферат дисс. . к.м.н. / Барнаул. -2003.-22 с

82. Салтыкова Н.Б. Гипергомоцистеинемия и атеротромботические заболевания артерий нижних конечностей / Н.Б.Салтыкова, В.Д.Каргин, А.А.Гуржий // Вестник гемостологии. 2007. - т. 3. - 2. - С. 80-81

83. Самаль А.Б. Агрегация тромбоцитов : методы изучения и механизмы / А.Б.Самаль, С.Н.Черенкевич, Н.Ф.Хмара//Минск, 1990. 104 с.

84. Свободнорадикальное окисление липидов в эксперименте и клинике. -Изд-во ТГУ. Тюмень, 1997. - (под ред. В.Н.Ушкаловой). - С. 5-21

85. Серов В.Н. Практическое акушерство/ В.Н.Серов, А.Н.Стрижаков, С.А.Маркин Руководство для врачей // М.: Медицина, 1989.- 511 с.

86. Соболева Е.Г. Частота, клиническая значимость и маркеры ДВС-синдрома при инфекционном эндокардите у детей / Е.Г.Соболева, А.В.Чупрова, А.В.Соболева и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. — 1. — С. 31-36

87. Соловьев В.Г. Роль тромбоцитов, эритроцитов и сосудистой стенки врегуляции тромбинемии: автореф. дисс. . докт. мед. наук.-Челябинск, 1997.- 44 с

88. Спиричев В.Б. Врожденные нарушения обмена витаминов / В.Б.Спи-ричев, Ю.И.Барашнев // М.: Медицина. 1977. -216 с

89. Спиричев В.Б. Сколько витаминов человеку нужно /В.Б.Спиричев // М.: Медицина. 1977. 216 с.

90. Умутбаева М.К. Липопероксидация и уровень индикаторов внутрисосу-дистого свертывания крови /М.К.Умутбаева // Материалы конф. «Актуальные вопросы экспресс-диагностики в хирургии». -М.: РНЦХ РАМН, 2003 б. С. 69-70

91. Умутбаева М.К. Перекисное окисления липидов и антиоксидантный потенциал тромбоцитов как факторы, определяющие интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген: Автореф. дисс. . докт. биол. наук.- Тюмень. 2005. - 45 с

92. Ушкалова В.Н. Комплексный анализ липидов крови спектрофотометри-ческим, флуорометрическим и кинетическим методами / В.Н.Ушкалова, Н.В.Иоанидис, З.М.Деева и др. // Лаб. дело. 1987. - 6. - С. 446-460.

93. Шаповалов П.Я. Связь между влиянием витаминов на гемостаз и их ан-тиоксидантной активностью /П.Я.Шаповалов, Г.А.Сулкарнаева С.В.Ми-невцев и др. // Медицинская наука и образование Урала. 2005. 39 (5).1. С.90-91

94. Шараев П.Н. Витамины и здоровье. /П.Н.Шараев // Ижевск: «Экспертиза». 2004. - 108 с

95. Шевлюкова Т.П. Гемокоагуляционные сдвиги у больных миомой матки до и после операции, их коррекция витаминами-антиоксидан-тами: Автореф. дисс. .канд. мед. наук. Томск. - 1996. - 24 с.

96. ЮЗ.Шидин А.В. Влияние витамина Е на интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген, толерантность к тромбину и липидпероксидацию: Автореф. дисс. . к.м.н. Тюмень. - 2007. - 23 с

97. Ю4.Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз / А.С.Шитикова // Санкт-Петербург. 2000. - 222 с

98. Шмелева В.М Гипергомоцистеинемия как значимый фактор риска развития артериальных и венозных тромбозов в северо-западном регионе России / В.М.Шмелева // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. - 1(9). -С.154-158

99. Юб.Шмелева В.М Гипергомоцистеинемия как значимый фактор риска развития артериальных и венозных тромбозов в северо-западном регионе России / В.М.Шмелева // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. - 1(9). -С. 154-158

100. Шмелева В.М. Взаимодействие гипергомоцистеинеми с детерминантами наследственной тромбофилии у пациентов с венозными тромбозами / В.М.Шмелева, С.И.Капустина, Н.Б.Салтыкова им др. // Вестник гематологии. 2007. - т. 3. - 2. - С. 85-85

101. Эфендиев З.И. Сб. Проблемы гематологии и переливания крови. М.: АМН СССР. - 1964. - С.327-329

102. Ambroszkiewicz J. Serum homocysteine, folate, vitamin B12 and total antioxidant status in vegetarian children / J.Ambroszkiewicz, W.Klemarczyk, M.Chelchowska e.a. // Adv. Med. Sci. 2006. - 51. - P.265-268.

103. Ananth C.V. Associations between 2 polymorphisms in the methylenetet-rahydrofolate reductase gene and placental abruption / C.V.Ananth, M.R.Peltier, C.De Marco e.a. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. - 197(4). -P.385.

104. Andreassi M.G. Methylenetetrahydrofolate reductase gene C677T polymorphism, homocysteine, vitamin В12, and DNA damage in coronary artery disease / M.G Andreassi, N.Botto, F.Cocci e.a. // Hum. Genet. 2003. - 112(2). -P.171-177.

105. Appleyard J.G The evaluation of the vitamin B6 status in children with convulsions / J.G.Appleyard, D.Stanley // Med. Lab. Technol. 1972. - 29. - P. 160-170

106. Badimon L. Atherosclerosis and Thrombosis / L.Badimon //Thromb. and Haemost.-2001.-86.- 1.-P.356-365

107. Belch J.J.F. Platelets and oxygen free radical / J.J.F.Belch // Platelets.1992.-3.-4.-P. 175-180.

108. Bellini C. Biochemical diagnosis and outcome of 2 years treatment in a patient with combined methylmalonic aciduria and homocystinuria / C.Bellini, R.Cerone, W. e.a. //Eur. J. Pediatr. 1992. - 151(11). - P.818-820.

109. Biagini M.R Hyperhomocysteinemia and hypercoagulability in primary biliary cirrhosis / M.R Biagini, A. Tozzi, R.Marcucci e.a. // World J. Gastroenterol. 2006. - 14. - 12(10). - P.1607-1612

110. Bleys J. Vitamin-mineral supplementation and the progression of atherosclerosis: a meta-analysis of randomized controlled trials / J.Bleys, E.R.Miller, R. e.a. // Am. J. Clin. Nutr. 2006. - 84(4). - P.880-887

111. Bondevik G.T. Homocysteine and methylmalonic acid levels in pregnant Nepali women. Should cobalamin supplementation be considered?/ G.T.Bon-devik, J.Schneede, R.Refsum e.a. // Eur. J. Clin. Nutr. 2001. - 55(10). -P.856-864.

112. Cakal B. Homocysteine and fibrinogen changes with L-thyroxine in subclinical hypothyroid patients / B.Cakal, E.Cakal, B.Demirba§ e.a. // J. Korean Med. Sci. 2007. - 22(3). - P.431-435.

113. Camera A. Sullempiego della vitamin В12 in alcuni emofilici / A.Camera, E.Baffi // Boll.soc. ital. Sperim. 1955. - 31. - 6. - P. 612-614

114. Campbell C.D.Two newborns with nutritional vitamin B.2 deficiency: challenges in newborn screening for vitamin В12 deficiency / C.D.Campbell, J.Ganesh, C.Ficicioglu // Haematologica. 2005. - 90(12 Suppl). - ECR45.

115. Cantu C. Hyperhomocysteinemia, low folate and vitamin В12 concentrations', and methylene tetrahydro folate reductase mutation in cerebral venous thrombosis / C.Cantu, E.Alonso,A. Jara e.a. // Stroke. 2000. - 4. - 35(8).790.794.

116. Carell R.W. The Conformational Basis of Thrombosis / R.W.Carell, J.A.Huntington, A.Mushunie // Thromb. and Haemost. 2001. - 86. - 1. - P. 14-21

117. Cella G. Tissue factor pathway inhibitor levels in patients with homocystin-uria / G.Cella, A.Burlina, A.Sbarai e.a. // Thromb Res. 2000. - 1. - 98(5). -P.375-381.

118. Cetin O. Hyperhomocysteinemia in chronic renal failure patients: relation to tissue factor and platelet aggregation /O.Cetin, S.Bekpinar, Y.Unlucerci e.a. // Clin. Nephrol. 2006. - 65(2). - P.97-102.

119. Chen W.H. Hyperhomocysteinemia relates to the subtype of antiphosphol-ipid antibodies in non-SLE patients /W.H.Chen, H.S.Lin, Y.F.Kao e.a. / / Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2007. - 13(4). - P. 398-403

120. Chenel C. Neonatal hemolytic-uremic syndrome, methylmalonic aciduria and homocystinuria caused by intracellular vitamin В12 deficiency. Value of etiological diagnosis / C.Chenel, C.Wood, E.Gourrier e.a. // Arch. Fr. Pediatr. 1993.- 50(9).-P.749-754.

121. Clarke R. Effect of vitamins and aspirin on markers of platelet activation, oxidative stress and homocysteine in people at high risk of dementia / R.Clarke, G.Harrison, S.Richards // J. Intern. Med. 2003. - 254(1). - P.67-75.

122. Corti R Fenofibrate induces plaque regression in hypercholesterolemic atherosclerotic rabbits: in vivo demonstration by high-resolution MRI / R. Corti, J. Osende , R. Hutter e.a. // Atherosclerosis. 2007. - 190(1). - P. 106-113.

123. Couto F.D. Folate, vitamin Bi2 and total homocysteine levels in neonates from Brazil / F.D.Couto, L.M.Moreira, D.B. e.a. // Eur. J. Clin. Nutr. 2007.-61(3).-P. 382-386.

124. De Moerloose P. Should neurologists measure D-dimer concentrations? / De P.Moerloose, F. Boehlen // Lancet Neurol. 2003. - 2. - P. 77

125. De Vecchi A.F. Homocysteine, vitamin Bj2, and serum and erythrocyte folate in peritoneal dialysis and hemodialysis patients / A.F.De Vecchi, F.Bamonti-Catena, S.Finazzi e.a. // Clin Nephrol. 2006. - 65(2). - P.97-102

126. Derbeneva S.A. Homocysteine as a coronary risk factor / S.A. Derbeneva, A.V.Pogozheva // Vopr. Pitan. 2003. - 72(5). - P.43-48

127. Diaz D.E. Low levels of vitamin В12 and venous thromboembolic disease in elderly men / D.E.Diaz, A.M.Tuesta, M.D. e.a. // J. Intern. Med. 2005. -258(3). - 244-249

128. Dimopouios N. Association of cognitive impairment with plasma levels of folate, vitamin B2 and homocysteine in the elderly / N.Dimopoulos, C.Piperi, A.Salonicioti e.a. // In Vivo. 2006 20(6B). - P.895-899.

129. Dimopoulos N. Correlation of folate, vitamin Bi2 and homocysteine plasma levels with depression in an elderly Greek population / N.Dimopoulos, C.Piperi, A.Salonicioti e.a. // Clin. Biochem. 2007. - 40(9-10). - P.604-608.

130. Durga J. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial / Durga J. van M.P.Boxtel, E.G. e.a.// Lancet. 2007. - 20. - 369(9557). - P. 208-216.

131. Erkurt M.A. Effects of cyanocobalamin on immunity in patients with pernicious anemia / M.A.Erkurt, I.Aydogdu, M. e.a. // Med. Princ. Pract. 2008. -17(2).-P. 131-135

132. Friso S. Oestrogen replacement therapy reduces total plasma homocysteine and enhances genomic DNA methylation in postmenopausal women / S.Friso, S.Lamon-Fava, H.Jang e.a. // Br. J. Nutr. -2007. 97(4). - P.617-621.

133. Genser D. Homocysteine, folate and vitamin B12 in patients with coronary heart disease / D.Genser, H.Prachar, R.Hauer e.a. // Ann. Nutr. Metab. 2006. -50(5).-P.413-419.

134. Geraghty M.T.Cobalamin С defect associated with hemolytic-uremic syndrome / M.T.Geraghty, E.J.Perlman, L.S. // J. Pediatr. 1992. - 120(6). -P.934-937.

135. Gjesdal C.G. Plasma homocysteine, folate, and vitamin Bi2 and the risk of hip fracture: the hordaland homocysteine study / C.G.Gjesdal, S.E.Vollset, P.M.Ueland e.a. // J. Bone Miner. Res. 2007. - 22(5). - P.747-756.

136. Gonin J.M. Controlled trials of very high dose folic acid, vitamins В12 and B6, intravenous folinic acid and serine for treatment of hyperhomocysteine-mia in ESRD / J.M. Gonin , H. Nguyen , R Gonin e.a. // J. Nephrol. 2003. -16(4).-P. 522-534.

137. Gonzalez-Gross M. B-vitamins and homocysteine in Spanish institutionalized elderly / M.Gonzalez-Gross, R.Sola, U.Albers // Int. J. Vitam. Nut.r Res. -2007.-77(1).-P.22-33.

138. Haan M.N. Homocysteine, Bi2 vitamins, and the incidence of dementia and cognitive impairment: results from the Sacramento Area Latino Study on Aging / M.N.Haan, M.J. Miller, A.E. Aiello // Am. J. Clin. Nutr. 2007. - 85(2). - P.511-517.

139. Hankey G.J. e.a. // Stroke. 2005. - 36(1). - P.144-146.

140. Haidemenos A. Plasma homocysteine, folate and В12 in chronic schizophrenia / A.Haidemenos, D.Kontis, A.Gazi e.a. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2007. - 15. - 31(6). - P.1289-1296.

141. Haszon I. Platelet aggregation, blood viscosity and serum lipids in hypertensive and obese children / I.Haszon, F.Papp, J.Kovacs e.a. // Eur. J. Pediatr. -2003.- 162.-P, 385-390.

142. Hao L. High prevalence of hyperhomocysteinemia in Chinese adults is associated with low folate, vitamin Bj2, and vitamin B6 status / L.Hao, J.Ma, L.Zhu e.a. //J. Nutr. 2007. - 137(2). - P.407-413.

143. Hoogeveen E.K. Hyperhomocysteinemia increases risk of death, especially in type 2 diabetes: 5-yearr follov-up of the Hoorn Stady / E.K.Hoogeveen, P.I.Kostense, C. Jakobs E.A. // Circul. 2000. - 101. - P. 1506-1511

144. Hawk P.W. Practical Physiological Chemistry / P.W.Hawk // Pract. Physiol. Chem. Phyladelphia. - 1923. -P.953

145. Hawk P.W. Practical Physiological Chemistry / P.B.Hawk, B.L.Ozer // Pract. Physiol. Chem., N-Y. 1954. -P.1044

146. Heil S.G. Marfanoid features in a child with combined methylmalonic aciduria and homocystinuria / S.G.Heil, M.Hogeveen, L.A.Kluijtmans e.a. // J. Inherit. Metab Dis. 2007. - 30(5). - P.811.

147. Henriquez P. Nutritional determinants of plasma total homocysteine distribution in the Canary Islands // P.Henriquez, J.Doreste, R.Deulofeu e.a. // Eur. J. Clin. Nutr. 2007. - 61(1). - P. 111-118

148. Herrmann W. Significance of hyperhomocysteinemia / W.Herrmann // Clin. Lab. 2006. - 52(7-8). - P.367-374.

149. Herrmann W. Vitamin B12-status, particularly holotranscobalamin II and methylmalonic acid concentrations, and hyperhomocysteinemia in vegetarians / W. Herrmann, H. Schorr , R Obeid , J. Geisel . // Am. J. Clin. Nutr. -2003 -78(1). -P.131-136.

150. Herrmann K.S. Influence of heparin, aspirin, streptokinase and f. VIII on amorphous electron-dense substance, a mediator of platelet and thrombus adhesion in vivo / K.S.Herrmann, W.-H.Voigt, H. Kreuzer // Haemostasis. 1987. - 17. - 1. - P. 59-65.

151. Haszon I. Platelet aggregation, blood viscosity and serum lipids in hypertensive and obese children / I.Haszon, F.Papp, J.Kovacs e.a. // Eur. J. Pediatr. 2003. - 162. -P, 385-390.

152. Hung C.J.Plasma homocysteine levels in Taiwanese vegetarians are higher than those of omnivores / С.J.Hung, P.C.Huang, S.L.Lu e.a. // J. Nutr. 2002. -132(2).-P.152-158.

153. Karademir F. Vitamin Bi2, folate, homocysteine and urinary methylmalonic acid levels in infants / F.Karademir, S.Suleymanoglu, A.Ersen e.a. // J. Int. Med. Res. 2007. - 35(3). - P.384-388.

154. Karabudak E. A comparison of some of the cardiovascular risk factors in vegetarian and omnivorous Turkish females / E.Karabudak, G.Kiziltan, N.Cigerim // J. Hum. Nutr. Diet. 2008. - 21(1). - P.13-22.

155. Khan S. Hereditary thrombophilia / S.Khan, J.D. Dickerman // Thromb. J. -2006.-4.- P. 15-38.

156. Klerk M. Effect of homocysteine reduction by B-vitamin supplementation on markers of clotting activation /M.Klerk, P.Verhoef, B.Verbruggen e.a. // Thromb. Haemost. 2002. - 88(2). - P.230-235.

157. Koehler K.M. Vitamin supplementation and other variables affecting serum homocysteine and methylmalonic acid concentrations in elderly men and women /R.M.Koehler, J J.Romero, P.M.Stauber // J. Am. Coll. Nutr. 1996. -5(4). -P.364-376.

158. Koseoglu E. Relations between homocysteine, folate and vitamin В12 in vascular dementia and in Alzheimer disease / E.Koseoglu, Y.Karaman // Clin. Biochem. 2007. - 40(12). - P. 859-863.

159. Lenhert P.H., Hodgkin D.C. / // Nature (London). 1961. - 1192. P. 937-938

160. Lentz S.R. Effect of hyperhomocisteinemia on protein С activation and activity / S.R.Lentz, DJ.Piegors, J.A. Fernandes e.a. // Blood. 2002. - 100. -6. -P.2108-2112

161. Levi M. New treatment strategies for disseminated intravascular coagulation based on current understanding of the pathophysiology / M.Levi, E. de Jonge, N. van der Poll // Ann. Med. 2004. - 36. -1. - P.41-49

162. Lim H.S., Heo Y.R. Plasma total homocysteine, folate, and vitamin В12 status in Korean adults / H.S.Lim, Y.R.Heo // Nutr. Sci. Vitaminol. (Tokyo). 2002. - 48(4). - P.290-297.

163. Machoney M.J Synthesisi of cobalamin coenzymes bey human cells in tissue cultute / M.J.Machone, L.E.Rosenberg // J.Lab. Clin. Med. 1971. - 78. -P. 302-308

164. Mahmood A. Prevalence of hyperhomocysteinaemia, activated protein С resistance and prothrombin gene mutation in inflammatory bowel disease /A.Mahmood, J. Needham, J. Prosser // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -2005.- 17(7).-73 P. 9-44

165. Majchrzak D. B-vitamin status and concentrations of homocysteine in Austrian omnivores, vegetarians and vegans / D.Majchrzak, I.Singer, M. e.a. // Ann. Nutr. Etab. 2006. - 50(6). - P.485-491.

166. Makedos G. Homocysteine, folic acid and В12 serum levels in pregnancy complicated with preeclampsia / G.Makedos, A.Papanicolaou, A.Hitoglou e.a. // Arch. Gynecol. Obstet. 2007. - 275(2). - P. 121-124.

167. Maktouf C. Clinical spectrum of cobalamin deficiency in Tunisia / C.Maktouf, F.Bchir, H.Louzir e.a. // Ann. Biol.Clin. (Paris). 2007. - 65(2). -P.135-142

168. Maktouf C. Clinical spectrum of cobalamin deficiency in Tunisia / C.Maktouf, F.Bchir, H.Louzir e.a. // Ann. Biol.Clin. (Paris). 2007. - 65(2). -P.135-142

169. Malouf M. Folic acid with or without vitamin В12 for cognition and dementia / M.Malouf, E.J.Grimley, S.A.Areosa / Cochrane Database Syst Rev. 2003. (4). - CD004514

170. Marble M. Neonatal vitamin В12 deficiency secondary to maternal subclinical pernicious anemia: identification by expanded newborn screening / M.Marble, S.Copeland, N.Khanfar, D.S.Rosenblatt // J. Pediatr. 2008. -152(5).-P.731-733

171. Marcucci R. Risk factors for cardiovascular disease in renal transplant recipients: new insights / R.Marcucci, M. Zanazzi, E.Bertoni e.a. // Transpl. Int. 2000. - 13 Suppl 1. - S.419-424.

172. Marcucci R. Vitamin supplementation reduces the progression of atherosclerosis in hyperhomocysteinemic renal-transplant recipients / R.Marcucci, M.Zanazzi, E. // Transplantation. 2003. - 15. - 75(9). - P.1551-1555

173. McLean E. D. Low plasma vitamin B-12 in Kenyan school children is highly prevalent and improved by supplemental animal source foods / E.D.McLean, L.H.Allen, C.G. e. a. // J. Nutr. -2007. 137(3). - P.676-682.

174. Mezzano D. Vegetarians and cardiovascular risk factors: hemostasis, inflammatory markers and plasma homocysteine / D.Mezzano, X.Munoz, C.Martinez e.a. // Thromb. Haemost. -1999. 81(6). -P.913-917.

175. Mooijaart S.P. Homocysteine, vitamin B.2, and folic acid and the risk of cognitive decline in old age: the Leiden 85-Plus study / S.P.Mooijaart, J.Gussekloo, M.Frolich e.a. // Am. J. Clin. Nutr. 2005. - 82(4). - P. 866-871.

176. Morel C.F. Combined methylmalonic aciduria and homocystinuria (cblC): phenotype-genotype correlations and ethnic-specific observations / C.F.Morel, J.P.Lerner-Ellis, D.S.Rosenblatt / / Mol. Genet. Metab. 2006. -88(4).-P.315-421.

177. Morel C.F. Combined methylmalonic aciduria and homocystinuria (cblC): phenotype-genotype correlations and ethnic-specific observations / C.F.Morel, J.P.Lerner-Ellis, D.SRosenblatt / / Mol. Genet. Metab. 2006.88(4).-Р.315-421.

178. Mudd S.H. Homocystinuria associated with dedreased methylentetra-hydrofolate reductase activity / S.H.Mudd, B.W.Uhlendorf // Bio-chem.Dioophys. Res. Comm. 1972. - 35. - P.121-126

179. Mudd S.H. Homocystinuria due to cystathionine syntase deficientcy; the effect of pyridoxine / S.H.Mudd, W.A.Edwards // J.Clin. Invest. 1970. - 49. -P. 1762-1773

180. Murphy M.M. Longitudinal study of the effect of pregnancy on maternal and fetal cobalamin status in healthy women and their offspring /M.MMurphy, A.M.Molloy, P.M. Ueland // J. Nutr. 2007. - 137(8). - P.863-867.

181. Nadir Y. Association of homocysteine, vitamin В12, folic acid, and MTHFR C677T in patients with a thrombotic event or recurrent fetal loss / Y.Nadir., R Hoffman, B.Brenner // Ann. Hematol. 2007. - 86 (1). - P. 35-40.

182. Nicoll A. Atherosclerosis / A.Nicoll, R.Duffield, B.Lervis // Pergamon Press and Academiai Kiado: Budapest. 1981. - 39. - P.229-242

183. Pandey S.N. Hyperhomocysteinemia as a cardiovascular risk factor in Indian women: determinants and directionality / S.N.Pandey, A.D.Vaidya, R.A.Vaidya e.a. // J. Assoc. Physicians. India. 2006. - 54. - P.769-774.

184. Papa A. Prevalence of factor V Leiden and the G20210A prothrombin-gene mutation in inflammatory bowel disease / A.Papa, V.De Stefano, A.Gas-barrini e.a. // Blood. Coagul. Fibrinolysis. 2000. - 11(5). - P.499-503.

185. Park S. What is an adequate dose of oral vitamin В12 in older people with poor vitamin В12 status? / S.Park, M.A.Johnson // Nutr. Rev. 2006. - 64(8). - P.-.373-378.

186. Podda G.M. Abnormalities of homocysteine and В vitamins in the nephrotic syndrome / G.M.Podda, F.Lussana, G.Moroni e.a. // Thromb. Res. 2007. -120(5). - 647-652.

187. Ratnoff J. Heriditary disorders of hemostasis / J.Ratnoff //Metabolic Basis in inheritedDiseas. 1972.-P. 1670-1709

188. Ray J.G.Vitamin Bi2 and the risk of neural tube defects in a folic-acid-fortified population / J.G.Ray, P.R.Wyatt, M.D.Thompson, M.J.Vermeulene.a. //Epidemiology. 2007. - 18(3). - Р.362-366.

189. Reed Е.В. Urynary methylamonate and hepatic methylmalonilcoenzyme a mutase activity in the vitamin B12- deficients rat / E.B.Reed, H.Tarver // J.Nutr. 1970. - 100. - P. 935-948

190. Ruiz J.R.Cardiovascular fitness is negatively associated with homocysteine levels in female adolescents / J.R.Ruiz, R.Sola, M.Gonzalez-Gross e.a. / Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2007. - 161(2). - P. 166-171.

191. Sadeghian S., Homocysteine, vitamin B12 and folate levels in premature coronary artery disease / S.Sadeghian, F.Fallahi, M.Salarifar e.a. //BMC Cardiovasc. Disord. 2006. - 26. - 6. - P.38.

192. Sahin M. Effects of metformin or rosiglitazone on serum concentrations of homocysteine, folate, and vitamin B12 in patients with type 2 diabetes mellitus / M.Sahin, N.B.Tutuncu, D.Ertugrul e.a. // J. Diabetes Complications. 2007. -21(2).-P.118-123.

193. Schernhammer E. Plasma folate, vitamin B6, vitamin В12, and homocysteine and pancreatic cancer risk in four large cohorts / E.Schernhammer, B.Wolpin, N.Rifai e.a. // Cancer Res. -2007. 67(11). - P.5553-5560.

194. Siri P.W. Vitamins Вб, Bi2, and folate: association with plasma total homocysteine and risk of coronary atherosclerosis / P.V.Siri, P.Verhoef, F.J.Kok // J. Am. Coll. Nutr. 1998. - 17(5). - P.435-441.

195. Sotgiu G. Effecto antiemofilice della B.2 / G.Sotgiu, G.Lenzi // Haematol.- 1953. 37. -P.321-328

196. Spence J.D. Patients with atherosclerotic vascular disease: how low shouldplasma homocyst (e) ine levels go? / J.D.Spence // Am. J. Cardiovasc. Drugs. -2001.- 1(2). -P.85-89.

197. Stella G. Association of thyroid dysfunction with vitamin В12, folate and plasma homocysteine levels in the elderly: a population-based study in Sicily / G.Stella, R.S.Spada, S.Calabrese e.a. // Clin. Chem. Lab. Med. . 2007. -45(2). - P.143-147.

198. Stott D.J. Randomized controlled trial of homocysteine-lowering vitamin treatment in elderly patients with vascular disease / D J.Stott, G.Macintosh, G.D. e.a. // Am. J. Clin. Nutr. 2005 82(6). - P. 1320-1326

199. Strand T.A. Folate, but not vitamin B-12 status, predicts respiratory morbidity in north Indian children / T.A.Strand, S.Taneja, N.Bhandari e.a. // Am. J. Clin. Nutr. 2007. - 86(1). - P. 139-144.

200. Tuchman M. Vitamin Bi2-responsive megaloblastic anemia, homocystinuria, and transient methylmalonic aciduria in cblE disease // M.Tuchman, P.Kelly, D.Watkins, D.S.Rosenblatt // J. Pediatr. 1988. - 113(6). - P.1052-1056

201. Tucker K.L. High homocysteine and low В vitamins predict cognitive decline in aging men: the Veterans Affairs Normative Aging Study / K.L. Tucker, N.Qiao , T. Scott // Am. J. Clin. Nutr. 2005. - 82(3). - P.627-635.

202. Turhan H. Plasma homocysteine levels in patients with isolated coronary artery ectasia / H.Turhan, A.R.Erbay, A.S.Yasar e.a. // Int. J. Cardiol. 2005. -30.- 104(2).-P.158-162

203. Wada H. Increastd plasma solubilit fibrinin patients with dissiminated intravascular coagulation / H.Wada, Y.Wakita, T.Nakase e.a. // Am. J. Hematol., 1996. 51.-P. 255-260.

204. Wada H. The diagnosis and treatment of the DIC-syndrome / H.Wada, C.Esteban, H.Gabbaza e.a. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. - 1. С. 16-22.

205. Vanderjagt DJ. Nutritional factors associated with anaemia in pregnant women in northern Nigeria / D.J.Vanderjagt, H.S.Brock, G.S.Melah //J. Health. Popul. Nutr. 2007. - 25(1). - P.75-81.

206. Vannoti A. Vitamin Bi2 and intrinsic Factor / A.Vannoti // Stutgart. 1957. - 123 p.

207. Verhoef P. Plasma total homocysteine, В vitamins, and risk of coronary atherosclerosis / P.Verhoef, F.J.Kok, D.A.Kruyssen e.a. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - 17(5). - P.989-995.

208. Vrentzos G.E.Intravenous administration of vitamin Bi2 in the treatment of hyperhomocysteinemia associated with end-stage renal disease / G.E. Vrentzos, J.A. Papadakis, K.E. Vardakis e.a. //J. Nephrol. 2003. - 16(4). -P.535-539.

209. Wasilewska A. Is there any relationship between lipids and vitamin В levels in persons with elevated risk of atherosclerosis? / A.Wasilewska, M.Nar-kiewicz, B.Rutkowski, W.Lysiak-Szydlowska // Med. Sci. Monit. 2003.9(3). Р.147-151.

210. Weingartner J. Secondary palatal closure in rats in association with relative maternofetal levels of folic acid, vitamin BJ2, and homocysteine II J.Weingartner, S.Maile, P.Proff e.a. // Ann. Anat. 2007. - 189(3). - P.229-233.

211. Welch G.N. Homocysteine and atherothombosis / G.N.Welch, J.Loscalso // New. Engl. 1998. - 338. - P. 1042-1050

212. Wilcken D.E. B12 vitamins and homocysteine in cardiovascular disease and aging / D.E.Wilcken, B.Wilcken // Ann. N. Y. Acad Sci. . 1998. - 20. -854. -P.361-370.

213. Woolf K. Elevated plasma homocysteine and low vitamin B-6 status in non-supplementing older women with rheumatoid arthritis / K.Woolf, M.M.Manore // J. Am. Diet. Assoc. 2008. - 108(3). - P.443-453

214. Znazen R. Association of low thrombotic rise factors: f. V Leiden, and hy-perhomocisneinevia. A case report // Pathol, boil, (Paris). — 2007. 58(3-4). -P. 163-166