Эффекты отсутствия и избытка витаминов А и Е на гемостаз порознь и в сочетании при воздействиях, вызывающих гиперкоагуляцию (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат медицинских наук Щепетева, Ольга Константиновна

• Щепетева, Ольга Константиновна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Щепетева, Ольга Константиновна

Введение.

1. ЗАВИСИМОСТЬ ГЕМОСТАЗА И ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ ОТ РЕТИНОЛА И ТОКОФЕРОЛА обзор литературы).

1.1. Витамин А (ретинол).

1.2. Витамин Е (токоферол).19'

1.3. О сочетанном влиянии ретинола и токоферола на гемостаз

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Изменения у крыс липидпероксидации и антиоксидантного потенциала тромбоцитов, интенсивности непрерывного внутри-сосудистого свертывания крови и фибринолиза при отсутствии в рационе питания ретинола или токоферола и одновременно обоих витамнов.

3.2. Изменения у крыс липидпероксидации, антиоксидантного потенциала тромбоцитов, интенсивности непрерывного внутрисо-судистого свертывания крови при избытке в пищевом рационе ретинола или токоферола и одновременно обоих.

3.3. Сдвиги липидпероксидации, антиоксидантного потенциала тромбоцитов, интенсивности непрерывного внутрисосудистого свертывания крови и фибринолиза при избытке в пищев ом рационе одновременно ретинола и токоферола, и при изменении соотношения между их дозами.

3.3.1. Сдвиги ЛПО, АОП в тромбоцитах, интенсивности НВСК и фибринолиза у крыс при избытке в пищевом рационе ретинола и токоферола при изменении соотношений между ними в сторону ретинола.

3.3.2. Сдвиги у крыс ЛПО, АОП тромбоцитов, интенсивности НВСК и фибринолиза при избытке в пищевом рационе ретинола и токоферола, и при изменении соотношения в сторону токоферола.

3.4. Влияние А- или, Е-авитаминного рационов и рациона, не содержащего обоих витаминов на степень сдвигов в перекисном окислении липидов и гемостазе при гиперкоагуляции, вызываемой введением тироксина.

3.5. Влияние А- или Е-авитаминного рационов и рациона, не содержащего обоих витаминов, на сдвиги перекисного окислении липидов и гемостаза в зависимости от степени гиперкоагуляции, вызываемой введением тканевого тромбопластина.

3.6. Изменения липидпероксидации, антиоксидантного потенциала тромбоцитов, интенсивности непрерывного внутрисосудистого свертывания крови, вызываемые введением тканевого тромбопластина крысам, получавшим рацион с избытком ретинола или токоферола и одновременно обоих витаминов.

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффекты отсутствия и избытка витаминов А и Е на гемостаз порознь и в сочетании при воздействиях, вызывающих гиперкоагуляцию (экспериментальное исследование)»

Актуальность планируемого исследования определена рядом положений, основанных на результатах изучения' публикаций медико-биологического профиля, посвященных возможной' роли ретинола и токоферола, как факторов, дефицит или избыток которых вызывает гемокоагуляционные сдвиги.

С начала второй половины XX века витамины рассматривают не только как нутриенты, дефицит которых ведет к развитию специфических расстройств, но и как соединения, выполняющие важные регуляторные функции. К этому времени было установлено, что многие процессы в живом (иммунобиологическая защита, гематопоэз, репаративная и нервно-эндокринные функции, кровообращение, пищеварения и другие) зависят от обеспеченности организма витаминами [Б.А.Лавров, 1957; А.О.Натансон, 1961;

B.В.Ефремов, 1964; М.К.Абдурахманов, 1971; М.И.Смирнов, 1974; А.Ш.Бы-шевский, В.Н.Кожевников, 1991; О.А.Громова, Л.С.Намазова, 2003; П.Н. Ша-раев, 2004; J.K.Campbell е.а., 2004; A.Opperhuizen е.а., 2005; C.Weiss е.а., 2005; A.K.Shirakawa, 2008; A. Hoffer, 2010]. Взгляд на витамины как средства профилактики и лечения гиповитаминозов сменился представлением о них как о соединениях, контролирующих за счет не связанных с коферментной функцией свойств состояние обменных процессов, которые определяют резистентность организма в широком смысле слова [Б.А.Лавров 1957; О.А.Громова, Л.С.Намазова, 2003; П.Н. Шараев, 2004; J.K.Campbell е.а., 2004;

C.Weiss е.а., 2005; A.K.Shirakawa, 2008; О. Erdeve, 2009].

Не так давно выявлена связь витаминов со свободно-радикальным окислением [В.П.Мищенко, 1981], поддерживающим проницаемость биомембран на физиологическом уровне [Ю.А.Владимиров, 1987, 1998, 2005; Е.Б.Бур-лакова, 1997; A.Opperhuizen, 2008]). В связи с этим область применения витаминов в практической медицине вышла за пределы профилактики или лечения гиповитаминозов - их начали широко использовать в терапии разнообразных состояний [М.И.Смирнов, 1974; A.A. Колесов, 1987; Л.А. Марченко,

1987; Ю.А.Овчинников, 1987; А.Ш.Бышевский, В.Н.Кожевников, 1991; 5

И.П.Баранов и др., 2003; О.А.Громова, Л.С.Намазова, 2003; В.С.Ярочкин, 2004; Е.Л.Грякалова, 2005 а; Э.Н.Согрин, 2005; О.Глс^аагс!, 1995].

К заболеваниям, в лечении которых использовали и используют витамины, относятся и те, которые протекают с нарушениями в системе гемостаза.

Установлена эффективность применения некоторых витаминов при обменных нарушениях с признаками гипероксидации. В этой связи особое внимание было обращено на витамины-антиоксиданты [В.П.Мищенко, 1981; С.Л.Галян, 1993; А.Ш.Бышевский и др., 2003; В.П.Мищенко и др., 2005; П.Я.Шаповалова и. др., 2008; М.Р. 1яЬа1 е.а., 2005; А.МаЬтооё, е.а., 2005; УЛ^аШг е.а., 2007].

Вместе с тем, в экспериментах, направленных на изучение зависимости между витаминами и гемостазом, далеко не всегда учитывают исходный уровень обеспеченности витаминами организма подопытных животных и лишь в части работ используют пищевые рационы, сбалансированные по содержанию нутриентов, в том числе витаминов [Г.В.Андреенко, Н.П.Сытина, 1958, 1960; Г.В.Андреенко, Л.В.Лютова, 1969; А.Ш.Бышевский и др., 2006, 2009; Е.М.Шаповалова и др., 2008; МЛ.Соорег е.а., 2006; К. ОгоепЬаек е.а., 2006].

В последние годы обращено внимание на влияние витаминов не только на отдельные факторы свертывания крови, но и на маркеры состояния гемостаза, интегрально отражающие наклонность к кровоточивости или тромбо-филии. Исследования интенсивности непрерывного внутрисосудистого свертывания крови (НВСК) при авитаминозах и избыточном введении витаминов обнаружило ассоциацию между уровнем маркеров НВСК и интенсивностью липидпероксидации (ЛПО) [Е.А.Винокурова, 2003, 2006; А.Ш.Бышевский и др., 2003, 2005; В.П.Мищенко и др., 2005].

Подтвердился взгляд, согласно которому непрерывно протекающее в физиологических условиях внутрисосудистое свертывание крови, ускоряясь, может перерасти в диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

ДВС) [Д.М.Зубаиров и др., 1989; Д.М.Зубаиров, 2000; И.Н.Бокарев, 2000а, б, в, 2002]. Установлено, что сдвиги НВСК, оцениваемые по уровню его марке6 ров, позволяют выявить наклонность к внутрисосудистому тромбообразова-нию - следствию усиленного тромбиногенеза [З.С.Баркаган, 1998; З.С.Баркаган, А.П.Момот, 1998; И.Н.Бокарев, 2000- а, б, в; 2002; А.Ш.Бышевский и др., 2005; МХоп^аёге е.а., 2005; НЖРагк е.а., 2005; Н.ВегпЬагс! е.а., 2009; 0.8е§егэ е.а., 2010].

Установлено также и следующее:

- в лечении заболеваний, протекающих со сдвигами в гемостазе, чаще других используют витамины А, Е, В5, В12 и С, дефицит или избыток которых по степени влияния на толерантность к тромбину распололагаются так: А > Е > В12 > С > В5 [Е.М.Шаповалова и др., 2008; А.Ш.Бышевский и др., 2009];

- эффекты витаминов-антиоксидантов на способность организма отвечать на гипертромбинемию (на толерантность к тромбину) представлены малым числом работ, как и сведения об их влиянии на интенсивность .НВСК -величину, обратную толерантности к тромбину [Р.Г.Алборов и др., 2005; А.Ш.Бышевский и др., 2003, 2005; Е.М.Шаповалова и др., 2008; А-ЭЬ. Ву-БЬеУБку е.а., 2007, 2008 а, б]. Данные, характеризующие изменения НВСК и I толерантности к тромбину при гипертромбинемии, представлены лишь двумя работами [С.ЛГалян, 1993, В.Г.Соловьев, 1997)], и это при том, чтоги-пертромбинемия, независимо от вызвавших её причин, является обязательным условием развития наклонности к тромбообразованию [Д.М.Зубаиров, 2000];

- эффекты сочетаний витаминов-антиоксидантов на толерантность к тромбину, определявшуюся по частоте гибели животных при экзогенной тромбинемии [А.Ш;Бышевский, 1978] и одно исследование, в котором-оценена толерантность к тромбину при введении всех возможных сочетаний, витаминов А, Е, В5, В12 и С [А.Ш.Бышевский и др., 2009], выявили, что витамины А и Е интенсивнее других влияют на это свойство организма.

Всё сказанное обосновало необходимость и перспективность продолжения исследований с тем, чтобы экспериментально охарактеризовать способ7 ность сочетания витаминов А и Е (их отсутствия и избытка) на липидперок-сидацию и гемостаз и получить сведения, которые могли бы использоваться в практической медицине при лечении состояний, протекающих с гипер-тромбинемией, т.е. с риском тромбообразования.

Цель исследования

Изучить в опытах на животных закономерности изменения интегральных показателей состояния гемостаза {непрерывного внутрисосудистого свертывания и толерантности к тромбину), липидпероксидации и антиок-сидантного потенциала тромбоцитов в отсутствии или избытке витаминов А и Е порознь и в сочетании.

Предполагалось, что анализ влияния на гемостаз отсутствия и избытка витаминов А и Е и их сочетаний, широко используемых в медицинской практике, позволит уточнить представления о характере и механизмах их действия на систему свертывания крови в условиях физиологической нормы и при гипертромбинемии.

Задачи исследования

1. Количественно оценить изменения интенсивности липидпероксидации, антиоксидантного потенциала тромбоцитов, плазменного уровня маркеров непрерывного внутрисосудистого свертывания крови, фибринолиза и толерантности к тромбину в отсутствии и при избытке витамин А

2. Количественно оценить все перечисленные в п. 1 величины в отсутствии и при избытке витамин Е.

3. Количественно оценить все те же величины при одновременном, отсутствии и избытке витаминов А и Е.

4. Все те же показатели изучить в условиях провоцируемой гиперкоагуляции при длительном содержании подопытных животных на рационе без витамина А или витамина Е, и рациона без обоих витаминов, а также при их избытке в рационе питания.

5. Изучить зависимость изменения-тех же показателей от степени создаваемой гиперкоагуляции (дозированным введением тканевого тромбопласти8 на - ф. III свертывания крови).

6. Провести статистический и- графический анализ полученных данных для установления, характера взаимосвязей между состоянием липидперокси-дации, непрерывного внутрисосудистого свертывание крови, фибринолиза и-толерантностью к тромбину при всех изученных экспериментальных ситуациях.

Дизайн экспериментов

Оценить состояние ЛПО, АОП, уровня маркеров НВСК, фибринолиза и толерантности к тромбину при исключении из рациона крыс ретинола или.токоферола и обоих витаминов одновременно, а также при их избытке; установить зависимость оцениваемых величин от степени провоцируемой гиперкоагуляции в тех же условиях (подопытные животные - нелинейные крысы-самцы с массой тела - 148±10,3 г) в серии экспериментов:

1. Крысы содержатся на А-авитаминном рационе.

2. Крысы содержатся на Е-авитаминном рационе.

3. На рационе, из которого исключены ретинол и токоферол.

4. На рационе с избытком ретинола и токоферола при изменении соотношений между дозами витаминов А и Е (в пользу ретинола и в пользу токоферола).

5. Содержание крыс на А-авитаминном, Е-авитаминном и А+Е-авитаминном рационах, включающих тироксин.

6. Содержание крыс на включающем тироксин рационе с избытком ретинол а* токоферола порознь или обоих витаминов одновременно.

7. Содержание на А-авитаминном или Е-авитаминном рационе, или на рационе с избытком витаминов и последующим введением тканевого тромбо-пластина (определять спустя 15 мин всех оцениваемые величины).

Научная новизна

1. Впервые установлено, что исключение ретинола или токоферола из рациона питания, сбалансированного по остальным микро- и макронутриентам, вызывает нарастающее ускорение перекисного окисления липидов и снижение антиоксидантного потенциала тромбоцитов, рост их высвобождающей способности и плазменного уровня маркеров непрерывного внутрисосуди-стого свертывания крови, угнетение фибринолиза и снижение толерантности к тромбину.

2. Впервые показано, что при содержании животных на рационе, в котором отсутствуют и ретинол и токоферол, сдвиги липидпероксидации в тромбоцитах и гемокоагуляционные сдвиги, наблюдающиеся при исключении из питания одного из этих витаминов, усиливаются по типу неполной сумма-ции.

3. Установлено, что введение в составе сбалансированного рациона питания ретинола и токоферола (порознь и одновременно, в дозах, эквивалентных лечебным) сопровождается замедлением перекисного окисления липидов и повышением антиоксидантного потенциала тромбоцитов; уменьшением их способности высвобождать факторы свертывания РЗ и Р4, а также снижением уровня маркеров непрерывного внутрисосудистого свертывания крови, активацией фибринолиза и ростом'толерантности к тромбину.

4. Измененяя соотношения между дозами витаминов А и Е при их одновременном введении впервые установили, что вклад токоферола во влиянии на интенсивность перекисного окисления липидов в тромбоцитах, непрерывное внутрисосудистое свертывание крови и толерантность к тромбину выше, чем вклад ретинола.

5. Установлено, что отсутствие в питании ретинола и токоферола, особенно обоих одновременно, усиливает влияние на непрерывное внутрисосудистое свертывание крови и на толерантность к тромбину воздействий, сопровождающихся гиперкоагулемией, вызываемой ускоренным тромбиногенезом, и показано, что избыток этих витаминов в рационе, повышает способность организма адекватно реагировать на гиперкоагулемию.

6. Подтверждено использованием не применявшихся ранее экспериментальных ситуаций, а также с помощью графического и математического анализа полученных данных, что сдвиги липидпероксидации и высвобождающей способности тромбоцитов предшествуют изменениям в гемостазе, и, следовательно, эффекты токоферола и ретинола на гемостаз реализуются через их влияние на перекисное окисление липидов в тромбоцитах.

Практическая ценность работы

В ходе исследований в соавторстве с сотрудниками кафедр биологической химии, гигиены с основами экологии внедрены для использования в лечебных учреждениях г. Тюмени (Многопрофильный медицинский центр филиала ОАО «Запсибгазпром», ЗАО медицинский центр «Малыш», ГЛПУ ТО «Областная больница №11» (РП Голышманово)) методические рекомендации «Влияние дефицита и избытка токоферола на интенсивность внутрисосуди-стого свертывания крови и толерантность к тромбину», оформленные актами.

Основные положения, вынесенные на защиту

1. Отсутствие в рационе животных ретинола или- токоферола ведет к нарастающему ускорению липидпероксидации, снижению антиоксидантного потенциала тромбоцитов и росту их коагулоактивности, проявляющейся ускоренным высвобождением факторов Рз и Р4, вследствие чего ускоряется непрерывное внутрисосудистое свертывание крови, угнетается- ф.ХПа-зави-симый фибринолиз и снижается способность организма адекватно реагировать на гипертромбинемию и воздействия вызывающие её.

2. Избыточное обогащение рациона ретинолом или токоферолом в количествах, адекватных увеличивающимся лечебным дозам и пропорционально их величине, вызывает противоположно направленные сдвиги - торможение липидпероксидации, рост антиоксидантного потенциала и снижение выброса факторов Р3 и Р4, что сопровождается замедлением непрерывного внутрисо

11 судистого свертывания крови, активацией фибринолиза и повышением толерантности к гипертромбинемии.

3. Влияние отсутствия или избытка в рационе ретинола' или токоферола на тромбоциты, на интенсивность непрерывного внутрисосудистого свертывания крови и фибринолиз суммируется не полностью, что является признаком реализации эффектов их через изменение интенсивности перекисного окисления липидов (его активации при отсутствии и угнетении - при избытке).

4. Изменение соотношения в рационе между избыточными количествами ретинола и токоферола, вводимых одновременно, выраженность эффектов на липидпероксидацию и гемостаз выше, если в рационе доля токоферола преобладает над долей ретинола, что предположительно можно связывать со свойством токоферола ограничивать окислительные превращения ретинола.

5. При отсутствии ретинола и токоферола в рационе воздействия, ускоряющие тромбиногенез, провоцируя гиперкоагуляцию, вызывают более выраженную наклонность к тромбофилии, чем при полноценном питании, избыток витаминов А или Е в рационе ослабляет этот эффект.

Апробация и публикация

Основные положения диссертации доложены на Российской конференции объединения биохимиков Урала, Поволжья» и Западной Сибири, ЮжноУральского научного центра РАМН, посвященной 80-летию со дня рождения Р.И. Лифшица и приуроченной к 65-летию ЧелГМА «Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии» (Челябинск, 2009), на заседании Тюменского регионального отделения РАЕ (2009, 2010), на совместном заседании кафедр биохимии, физиологии и общей гигиены с курсом экологии ТюмГМА (2010).

Результаты исследований опубликованы в 11 печатных работах, используются в обучении студентов и клинических ординаторов при чтении курсов лекций «Биологическая химия», «Гигиена с основами экологии» и «Акушерство и гинекология».

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Щепетева, Ольга Константиновна

Выводы 7, 8 и тот факт, что отсутствие ретинола или токоферола влияет на липидпероксидацию и гемостаз в направлении, противоположном влиянию на них избытка этих витаминов, позволяет утверждать с высокой долей вероятности, что эффекты ретинола и токоферола в значительной степени реализуются за счет их антиоксидантных свойств. Это утверждение опирается также на экспериментальные и клинические данные об эффективности применения антиоксидантов, в том числе и витаминов с антиоксидантными свойствами, в качестве неспецифических средств ограничения гемостазиоло-гических нарушений [С.Л. Галян, 1993; Н.Б. Баклаева, 2005; Е.А.Винокурова, 2006; В.А.Полякова и др., 1994а; В.П.Мищенко и др., 2005; Е.М.Шаповалова и др., 2008; А.8Ь.В1з11еУ8ку е.а., 2004; Ь. 1дюта1а е.а., 2007].

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как сообщалось в единственном известном нам экспериментальном исследовании, опубликованном в период завершения нашей работы (ноябрь-декабрь 2009 г), эффекты сочетания витаминов А и Е на толерантность к тромбину отчасти суммируются [Е.М.Шаповалова и др., 2009].

В небольшом числе публикаций было показано, что отсутствие, дефицит или избыток ретинола или токоферола, модифицирует липидпероксидацию в тромбоцитах, т.е. в клетках, которые синтезируют или депонируют некоторые факторы, которые вызывают гиперкоагулемию, и снижают способность организма реагировать на тромбин и вообще на воздействия, ускоряющие образование тромбина [Л.П. Папаян, 2003; Н.Н.Зороастрова, 2006; Y.Wu., 2009; E.Quezada е.а., 2010] и факторы, сдерживающие тромбиногенез или действие свободного тромбина [Б.И.Кузник и др., 1998, Б.И;Кузник, 2001» А.С.Шитикова, 2000; E.Pretorius, 2010].

Данные о широком использовании ретинола и токоферола порознь и одновременно, в том числе и в составе поливитаминных комплексов [Б.А.Лавров, 1957; Н.Б.Луцюк, 1961; А.О.Натансон, 1961; В.В. Ефремов,. 1964; О.А.Громова Л.С.Намазова, 2003; A.Desai е.,а, 2008; М. Fava е.а., 2009] послужили указанием на целесообразность предпринимаемого нами экспериментального исследования, планируя которое, мы намечали изучать связь между гемостазом и обеспеченностью организма ретинолом, токоферолом и их комбинацией. В частности, намечалось оценить состояние гемостаза* не только при А- и Е-гиповитаминозе, но и при дефиците в питании одновременно обоих витаминов, что встречается при многих заболеваниях [П.Н. Ша-раев, 2004; А.Ш.Бышевский, и др., 2006; A.Vignini е.а., 2008; M.L.Cheng е.а., 2009] - к их числу относятся поражения сердечно-сосудистой системы и другие виды патологий с наклонностью к тромбофилии и, реже, к кровоточивости [В.К.Бауман и др., 1991; З.С. Баркаган, 1996; О.Ф. Мысник, 2001; Н. Dam, 1944; M.L.Cheng е.а., 2009].

Множество противоречивых данных, полученных экспериментаторами и клиницистами не позволили в обзорных и монографических работах сформулировать однозначное представление о целесообразности; использования* в . лечении таких состояний витамины А и Е.

Нам представлялось, что экспериментально можно получить данные, .которые явятся основанием для рекомендаций, очерчивающих группы заболеваний, в лечении которых целесообразно изучать влияние на состояние гемостаза применения витаминов А и Е в клинике порознь или совместно; Мы предполагали, что по крайней; мере, такие данные позволят назвать группы состояний, при которых клиницистам целесообразно изучать влияние дефицита и нагрузок витаминами А и Е на гемостаз.

Всё это и явилось основанием для проведения планируемого нами исследования с учетом следующих особенностей:

1. Использовать только экспериментально апробированные рационы питания, с помощью которых можно создавать «моноавитаминные» и «биави-таминные» пищевые рационы,,или вводить избыток витаминов, соотносимый ссуточной потребностью животных. В этом случае мы исходили из того, что соотношение дозы витамина с суточной потребностью позволяет на. основе сведений^ об -использующихся в с клинике лечебных дозах, испытывать экспериментально эквиваленты лечебных доз.

2. Из большого' числа факторов свертывания крови оценивать группу тех, которые позволяют судить об интенсивности непрерывного внутрисосу-дистого свертывания крови и о способности организма адекватно отвечать на гипертромбинемию, так как тромбин, являясь ключевым ферментом биохимического компонента свертывания крови, в качестве основной функции катализирует инициальную стадию образования фибрина, т.е. собственно свертывания- крови. Намечено было определять и фибринолитическую активность, от уровня которой зависит и толерантность к тромбину [Б.А.Кудря-шов, 1975; А.8Н. ВузНеувку е.а., 20086], а также уровень маркеров НВСК

Г.В.Андреенко, Л.В.Лютова, 1969; А.Ш.Бышевскии и др;, 1990];

62

Первоначально мы- нашли, что при содержании животных на А-авита-минном, Е-авитаминном рационе и рационе без обоих витаминов, при увеличении. длительности экспериментов ускоряется липидпероксидация и падает антиоксидантный потенциал в этих клетках (табл. 2).

При графическом анализе степени сдвигов (использовано альтернативное варьирование и установление достоверности аппроксимации), выявилось, что изменения липидпероксидации и антиоксидантного потенциала тромбоцитов (рис. 2, где представлены ДК и ПИ как показатели липидпероксидации и антиоксидантного потенциала соответственно) изменяются во времени практически линейно. Об этом свидетельствуют значения коэффициентов о аппроксимации (Л ) - для всех линейных трендов на рис. 2 коэффициенты близки к единице. ДК в пи

Без Без Без

РТ ТФ РТ и

ТФ

Рисунок 2. Сдвиги'в тромбоцитах уровня диеновых конъюгат (ДК) и периода индукции (ПИ) у крыс, содержавшихся на рационе без ретинола (РТ) или токоферола (ТФ) и обоих витаминов одновременно. Столбцы слева направо - пробы взяты через 2, 4, 6 и 8 недель от начала опытов (для всех трёх групп).

Характер взаимосвязи переменных (уровня ДК - показателя интенсивности липидпероксидации и величин ПИ, характеризующих антиоксидантный потенциал), оцененный методом ранговой корреляции Спирмена, свидетельствует о тесной отрицательной связи между ними - значения rs близки к -0.9 в экспериментах с А-авитаминным, Е-авитаминным рационом и рационом, не содержащим обоих витаминов одновременно.

Близкими к величине -0,9 значения rs оказались и при оценке взаимосвязи между переменными, характеризующими уровень ТБК-продуктов и скорость индуцированного окисления (СО), хотя величины коэффициентов аппроксимации (R ) при их графическом анализе были близки к -0,8, что свидетельствует о менее выраженной линейности сдвигов.

Заметной количественной разницы между влиянием А-авитаминного и Е-авитаминного рационов не выявлено, как и при оценке абсолютных значений (табл. 2) — есть лишь тенденция к преобладанию сдвигов в отсутствии токоферола над сдвигами, найденными в отсутствии ретинола,

При одновременном исключении из рациона обоих витаминов прирост уровня липидпероксидов (ДК, ТБК), скорости индуцированного окисления (СО) и укорочение периода индукции (ПИ) выражены в достоверно большей мере, чем при моноавитаминном питании (величины р, установленные при альтернативном варьировании, меньше 0,05).

Следовательно, эффекты отсутствия в рационе витаминов А и Е на пере-кисное окисление липидов кооперируются. Расчеты по М.Диксону и Э.Уэббу [1966], что уже отмечено выше, свидетельствуют о неполной суммации. Неполнота суммация обусловлена, видимо, тем, что оба исследуемых витамина ведут себя как антиоксиданты, объектом действия которых являются в данном случае одни и те же клетки - тромбоциты.

Один из процессов, интенсивно протекающих в тромбоцитах - это трансформация арахидоновой и других ненасыщенных жирных кислот по липоок-сигеназному или циклооксигеназному путям, включающим образование перекисей [J.J.F. Belch, 1992]. Накопление липоперекисей ведет к деформации мембранного липопротеидного комплекса, и к изменению активности мем

64 бранно-связанных ферментов [Е.Б.Бурлакова, 1975]. Антиоксиданты снижают активность энзимов, атакующих сфингомиэлин и фосфатидилхолин, способствуя их сохранению в мембранах [В.П.Мищенко и др., 1981]. Обогащение антиоксидантами повышает вязкость билипидного слоя и снижает тромбинактивирующую способность тромбоцитов. Интенсификация липид-пероксидации и снижение уровня антиоксидантной защиты в тромбоцитах, напротив, ускоряет инкорпорацию арахидоната в клетки и повышает их активность [А.А.Кубатиев и др., 1981, 1993].

Можно допускать, что обеднение организма такими облигатными антиоксидантами как ретинол и-токоферол вызывает сходный эффект, способствуя накоплению избытка липоперекисей. Нельзя исключить, что. эффекты отсутствия двух видов молекул (ретинола и токоферола), воздействующих на одни и те же процессы, в частности, процессы трансформации арахидоновой кислоты и её производных, в силу общих субстратов; состояние которых они поддерживают в физиологических пределах, ограничивают возможность полной суммации (возможно, конкуренция за субстраты).

На рис. 3 (по данным табл. 3) представлены результаты анализа сдвигов непрерывного внутрисосудистого свертывания крови (по степени сдвигов плазменного уровня РКМФ), фибринолиза и толерантности к тромбину.

Обращает на себя внимание то, что приросту содержания- в тромбоцитах липидпероксидов, скорости индуцированного окисления и укорочения периода индукции при отсутствии в рационе ретинола, токоферола и особенно обоих витаминов одновременно (см. рис. 2) соответствует рост уровня РКМФ, т.е. ускорение непрерывного внутрисосудистого свертывания крови (рис. 3). Одновременно наблюдается угнетение фибринолиза и снижение толерантности к тромбину. В отсутствии обоих витаминов в рационе эти сдвиги заметнее, как заметнее были у этой группы животных сдвиги перекисного окисления липидов в тромбоцитах.

Важно, что сдвиги гемостатических показателей возникают позже, чем сдвиги липидпероксидации. Так, через 2 недели при А-авитаминном и Е-ави

65 таминном рационе, и при сочетанном А- и Е-авитаминном питании они от., л сутствуют. Поэтому динамика сдвигов во времени, не линейна — величины Я представленных на рис.-3 линейных трендов во всех случаях далеки от единицы. РКМФ ШФиб-з ВТкТР

Без; Без Без:

РТ ТФ РТи

ТФ

Рисунок 3: Сдвиги=уровня РКМФ, фибринолиза (Фиб-з)) и толерантности к.тромбину (ТкТР) у крыс, содержавшихся; на рационе без ретинола (РТ) или токоферола (ТФ) и обоих витаминов одновременно. Столбцы,слева направо - пробы взяты через 2, 4, 6 и 8 недель от начала опытов (для всех трёх групп)

Обращает на себя внимание и то, что приросту содержания в тромбоцитах липидпероксидов, увеличению скорости индуцированного окисления и укорочению периода индукции прт отсутствии в, рационе ретинола, токоферола и особенно обоих витаминов одновременно (рис. 2 и рис. 3) соответствует рост уровня РКМФ, т.е. ускорение непрерывного внутрисосудистого свертывания крови. Одновременно наблюдается угнетение фибринолиза и снижение толерантности к тромбину. Причем, в отсутствии обоих витаминов в рационе эти сдвиги заметнее, как заметнее были у этой группы животных сдвиги перекисного окисления липидов в тромбоцитах.

66

Особенно важно, что сдвиги гемостатических показателей возникают позже, чем сдвиги липидпероксидации (через 2 недели при А-авитаминном и Е-авитаминном рационе, и при сочетанном А- и Е-авитаминном питании они отсутствуют). Поэтому динамика сдвигов :во времени.не линейна - величины R линейных трендов на рис. 3 далеки во всех случаях от единицы.

В целом же А- или Е-авитаминное питание сопровождается ускорением HBGK, замедлением фибринолиза и существенным снижением толерантности к тромбину.

Более позднее появление гемостатических сдвигов в сравнении со сдвигами липидпероксидации в тромбоцитах согласуется с рядом экспериментальных и» клинических наблюдений, согласно которым при воздействиях, ускоряющих перекисное окисление липидов в тромбоцитах, сдвиги в этих клетках предшествует сдвигам' в коагуляционном (биохимическом), компоненте гемостаза [Ю.А.Рудзевич и др., 2003; В.П.Мищенко и др., 2005; Г.А.Сул-карнаева и др., 2006; Ю.А.Рудзевич и др., 2006; М.Г. Галушко и др., 2009].

Более того, анализ литературы, посвященной роли тромбоцитов в гемостазе, и;, в частности в условиях; оксидативного стресса; позволяет утверждать, что активация, тромбоцитов в разных экспериментальных и клинических ситуациях предшествует сдвигам в биохимическом компоненте гемостаза [Д.М. Зубаиров и др., 1989; А.С.Шитикова , 2000; Е.А.Вйнокурова, 2003; Л.П. Па-паян, 2003; J.J.F. Beich, 1992; M.P.Gawaz, 2001; P.Blair е.а., 2009].

Обращает на себя внимание и то, что сдвиги (ранговая корреляция« по Опирмену) липидпероксидации положительно ассоциированы с изменениями; плазменного уровня маркеров НВСК - для сопоставляемых пар РКМФ-ДК, РКМФ-ТБК, РКМФ-СО значения rs равны соответственно 0,93, 0,89 и 0,86.

Период индукции (ПИ) ассоциирован с теми же величинами (ПИ-РКМФ, ПИ-ПДФ, ПИ-О-димеры) отрицательно - значения rs составляют -079, -0,87 и -0¿79 - соответственно, что согласуется с отрицательной ассоциацией динамики липидпероксидации с антиоксидантным потенциалом тромбоцитов;

Наряду с гемокоагуляционными сдвигами выявляется; и замедление ли

67 зиса фибрина в эуглобулиновой фракции плазмы, а также снижение толерантности к тромбину. Уменьшение этих двух величин не обнаруживает сколько-нибудь тесной связи с остальными изменениями. Значения г5 при сопоставлении динамики фибринолиза и толерантности к тромбину с каждой из вышеописанных величин не превышают 0.25-0,34, хотя, судя по графикам рисунка 3, они отрицательно связаны с уровнем РКМФ, т.е. с непрерывным внутрисосудистым свертыванием крови.

Отрицательная зависимость между НВСК и фибринолизом, а также и с толерантностью к тромбину представляется логичной: есть достаточно данных, согласно которым замедление фибринолиза [К.Г.Урбанюк, 1962; Г.В.Андреенко, Л.В.Лютова, 1969], как и активация тромбоцитов [А.Ш.Бы-шевский, 1967; З.С. Баркаган, 1998; Д.М.Зубаиров, 2000; В.П.Мищенко и др. 2005; 0.8е§егэ е.а., 2010], могут служить факторами, предрасполагающими к тромбофилии.

Эффекты отсутствия токоферола в составе рациона практически идентичны, хотя и проявляются- несколько сильнее, будучи в отдельных случаях достоверно более заметными. Эффекты же исключения из рациона одновременно и ретинола и токоферола на все изучавшиеся нами показатели существенно выше каждого из них в отдельности, однако'не могут рассматриваться как потенцирующие, а лишь как не полностью суммирующиеся.

В итоге можно констатировать, что отсутствие в рационе ретинола или токоферола ускоряет (в нарастающей во времени степени) в тромбоцитах процессы перекисного окисления липидов, контролируемые по содержанию в них первичных и вторичных липидпероксидов, снижая параллельно анти-оксидантный потенциал, контролируемый по периоду индукции и скорости индуцированного окисления.

С небольшим отставанием (примерно на две-три недели), наряду со сдвигами липидпероксидации, в плазме прогрессивно растет уровень фф. Рз и

Р4, что свидетельствует об активации тромбоцитов. Одновременно и также прогрессивно растет и уровень остальных маркеров внутрисосудистого свер

68 тывания крови (РКМФ, ПДФ и Б-димеров), что указывает на ускорение этого непрерывного физиологического процесса в отсутствии витамина А, Е и особенно при отсутствии обоих одновременно.

Снижение фибриногенемии наиболее корректно объяснить при явных признаках активации непрерывного внутрисосудистого свертывания тем, что скорость этого процесса, выйдя за пределы физиологической нормы, приводит к ускоренному потреблению фибриногена в процессе фибринации.

Не исключено, однако, что обеднение организма ретинолом, токоферолом и обоими одновременно сопровождается и замедлением синтеза фибриногена - мы упоминали в «Обзоре» об участии этих витаминов в протеиноге-незе [М.И.Смирнов, 1974; А.Ш.Бышевский, 1978; П.Н.Шараев, 2004].

Растет в плазме также содержание и таких маркеров непрерывного внутрисосудистого свертывания крови как ПДФ, РКМФ и Б-димеров, что обнаруживается через 6 и становится особенно выраженным через 8 недель.

Активность фибринолиза, напротив, обнаруживает тенденцию к снижению (увеличивается^ время лизиса) к концу опыта (через 8 недель), не подтверждаемую статистически, но достаточно заметную - лизис замедлен в этот период на 9,7% (р > 0.05).

Толерантность к тромбину (ТкТР) достоверно падает уже за 4 недели, и это прогрессирует в более поздние сроки.

Аналогично изменяются все обсуждаемые показатели и у крыс, содержавшихся на рационе без токоферола - у них изменения всех показателей идентичны по направлению и мало отличаются по степени выраженности.

При отсутствии в питании ретинола и токоферола эффекты на гемостаз частично слагаются и степень сдвигов всех показателей при А- и Е-ави-таминном рационе питания более значительна, чем при отсутствии в питании одного из этих витаминов.

Всё вышесказанное подтверждается экспериментами с избыточным введением ретинола или токоферола. На рис. 4 приведена динамика изменений тех же величин, представленных в виде степени сдвигов (в % относительно

69 контроля). Как и ранее, при графическом анализе о липидпероксидации и ан-тиоксидантном потенциале судили по значениям ДК и ПИ соответственно, о НВСК - по уровню РКМФ.

100 -1

142+0,93

В2+0,92

-100 -J

1*2+0,86 . ч ч

Рисунок 4. Сдвиги уровня ДК, ПИ, РКМФ, фибринолиза (Фиб-з)) и толерантности к тромбину (ТкТР) у крыс, получавших избыток ретинола (РТ) или токоферола (ТФ) и обоих витаминов одновременно (РТ+ТФ). Знаки 3, 6 и 12 - соответственно трёх-, шести- и двенадцатикратный избыток витамина.

Здесь видно, что при всех изучавшихся дозах введение ретинола или токоферола замедляло липидпероксидацию (снижение в тромбоцитах уровня диеновых конъюгат и удлинение периода индукции - ДК и ПИ соответственно) и непрерывное внутрисосудистое свертывание крови (снижение уровня РКМФ): Одновременно ускорялся фибринолиз, и повышалась-толерантность к тромбину. Причем, все эти эффекты тем заметнее, чем выше доза витаминов, особенно при введении обоих витаминов одновременно.

Видна здесь и зависимость эффекта от дозы, которая близка к линейной -величины коэффициентов аппроксимации (К2) для всех показателей ниже единицы в малой мере (особенно показатели состояния липидпероксидации и антиоксидантного потенциала).

В совокупности все выявленные изменения свидетельствует, что ретинол и токоферол в дозах, превышающих суточную потребность, при ежедневном поступлении с рационом, замедляют липидпероксидацию и способствуют увеличению антиоксидантного потенциала тромбоцитов, а это сопровождается замедлением НВСК, ускорением фибринолиза и повышением толерантности к тромбину.

При избытке витаминов А или Е, а также обоих одновременно выявлено наличие тесной отрицательной связи между липидпероксидацией и антиок-сидантным потенциалом тромбоцитов: значения г8 при анализе таких переменных, как уровень ДК, ТБК, ПИ и СО лежат в пределах от -0,81 до -0,92 в экспериментах с введением витамина А, витамина Е или обоих одновременно.

Отрицательная* связь найдена и между уровнем липидпероксидов с одной стороны, активностью фибринолиза и толерантностью к тромбину - с, другой. И это относится к поздним срокам наблюдения (после 6-й и 8-й недели опытов, когда при отсутствии витаминов показатели заметно изменяются). Значения величины г5 здесь составляют от -0,79 до -0,89.

Таким образом, исключение из сбалансированного рациона питания ретинола или токоферола повышает интенсивность липидпероксидации и снижает антиоксидантный потенциал тромбоцитов, ускоряет с некоторым отставанием во времени НВСК, активность фибринолиза и толерантность к тромбину.

При нагрузке ретинолом или токоферолом в дозах, эквивалентных лечебным, в тромбоцитах скорость липидпероксидации падает, а их антиокси

71 дантный потенциал повышается, что сопровождается снижением интенсивности НВСК наряду с увеличением скорости фибринолиза и повышением толерантности к тромбину. При одновременном исключении ретинола и токоферола из рациона, а также при одновременном их введении в избытке, перечисленные сдвиги усиливаются.

Наблюдается при анализе абсолютных величин, полученных в опытах с исключением витаминов из питания и в опытах с их избытком, несколько более выраженный эффект токоферола. Это ещё заметнее при графическом анализе тех же данных.

Концентрация фибриногена в плазме крыс не изменялась при трёх- и шестикратном избытке в рационе ретинола или токоферола, однако тенденция к росту наблюдалась при избытке токоферола, достигая достоверной степени (прирост 17,4%, р < 0;05) при одновременном избытке обоих витаминов' Так как это происходило на фоне ускоренного фибринолиза, что сопровождается и фибриногенолизом, мы связываем прирост уровня фибриногена с ускорением его синтеза. Известно, что витамины А и Е стимулируют синтез белков [А.О.Натансон, 1961; Б.А.Лавров, 1963; И.П.Баранов и др., 2003].

Здесь следует упомянуть, что не все исследователи прошлых лет соглашались с тем, что плазмин способен лизировать фибриноген. Однако позднее было установлено, что, несмотря'на противодействие циркулирующих анти-плазминов, это возможно, хотя и фибриногенолиз протекает медленнее, чем лизис фибрина [Я.В.Белик, Е.Л Ходорова, 1966]. В связи с этим, даже с учетом ускоренных потерь фибриногена из-за фибриногенолиза, можно предполагать, что наблюдавшийся рост фибриногенемии является следствием заметного ускорения синтеза этого белка избытком витаминов А и Е, обеспечивающего в условиях опыта преобладание скорости его синтеза над распадом.

Диаметральная противоположность эффектов, наблюдаемых в отсутствии или при избытке в рационе обоих витаминов (в пределах, характеризующихся определявшимися нами показателями), позволяет утверждать сле

72 дующее.

Витамины А и Е влияют на НВСК опосредовано, изменяя перекисное окисление липидов в тромбоцитах (активация при отсутствии и угнетение при избытке). О том же свидетельствует и то, что сдвиги липидпероксидации в тромбоцитах во времени несколько предшествуют гемостатическим сдвигам (изменениям интенсивности НВСК, особенно активности фибринолиза и толерантности к тромбину) как при А- или Е-авитаминном питании, так и при питании рационом, содержащим их избыток.

В связи с тем, что эффекты витаминов (как и многих других соединений) нередко зависят не только от дозы каждого из них, но и от соотношения между дозами [Я.Б.Максимович, 1949; B.Melichar е.а., 2009; A.B.Ross е.а., 2009], мы в дальнейших экспериментах изменяли соотношения между дозами витамина А и Е в пользу ретинола или токоферола. Напомним, что для обоих витаминов использована доза; превышающая суточную потребность-в 12 раз (12-кратная доза). В одной из серий соотношения доз ретинол/токоферол составляли 1:1, 2:1 и 4:1, в другой серии соотношения были обратными -токоферол к ретинолу как 1:1, 2:1 и 4:1.

Для- анализа влияния" на липидпероксидацию и гемостаз соотношений ретинол/токоферол и токоферол/ретинол (их влияние в абсолютных величинах приведены в таблицах 6-9) используем различия между их интенсивными значениями, т.е. степенью отклонения в. % от интактного контроля, представленной в тех же таблицах).

Ниже, в табл. 16, мы объединили все результаты этих экспериментов, приводя в верхних строках против каждого показатели степень сдвига (в %) от контроля при соотношениях ретинол/токоферол 1:1, 2: 1 и>4:1. В нижней строке те же показатели при таких же соотношениях токоферол/ретинол (в сторону токоферола).

С уменьшением доли токоферола при его введении вместе с токоферолом эффект ослабляется.-Например: при соотношении ретинол/токоферол.

2:1 степень ограничение прироста уровня липидпероксидов достоверно ниже,

73 чем при соотношении 1:1, и ещё ниже - при соотношении ретинол/токоферол 4:1. Меняются с уменьшением доли токоферола в рационе и показатели АОП: чем ниже доля токоферола в рационе, тем меньше изменен период индукции и скорость окисления - р < 0,05. Содержание в плазме фф. Р3 и Р4 у крыс, получавших ретинол и токоферол в в соотношении 1:1, снизилось значительно. Снизился и плазменные уровни ПДФ, РКМФ и Б-димеров. Фибри-нолиз же ускорился, и повысилась толерантность к тромбину.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Щепетева, Ольга Константиновна, 2011 год

1. Абдурахманов М.К. Обмен витаминов Вь В2, В6, Вп, С, А, Б при нормальной и осложненной гипохромной анемии: Автореф. дис. . д.м.н. Душанбе, 1971. - 26 с.

2. Алборов Р.Г. Роль клеток крови в связи между толерантностью к тромбину, содержанием в кровотоке продуктов взаимодействия тромбин-фибриноген и липидпероксидацией: Автореф. дисс. . д.м.н. Тюмень, 2006. 42 с.

3. Алборов Р.Г. Зависимость между антиоксидантными свойствами витаминов и их влиянием на толерантность к тромбину /Р.Г.Алборов, С.Л.Галян, С.В.Миневцев и др. // Медицинская наука и образование Урала. 2005. - №3. — С.64-66.

4. Алборов Р.Г. Маркеры непрерывного внутрисосудистого свертывания крови и толерантность к тромбину при гипетромбинемии / Р.Г.Алборов, Л.А.Васильев, В.В.Кондаков и др. // Медицинская наука и образование Урала. 2009. -№2. - 58. - С.49-51.

5. Алборов Р.Г.Влияние левоноргестрела на постоянное внутрисосудистое свертывание крови, модифицируемое введением антиоксидантов / Р.Г.Алборов // Материалы международного научного симпозиума «Югра-гемо».Х.-Мансийск: РАМН, ЮУНЦ РАМН, 2004. С.61-63.

6. Андреенко Г.В. Влияние витаминов С, Р, В12, К и фолиевой кислоты на тромбопластическую активность морских свинок / Г.В.Андреенко, Н.П.Сытина// Бюлл. эксп. биол. и мед. 1960. - №10. - С. 46-47.

7. Андреенко Г.В. Изменение тромбопластической активности крови у крыс под влиянием больших доз аскорбиновой кислоты / Г.В.Андреенко, Н.П.Сытина // Научн. докл. высшей школы. Биол. науки. 1958. - №1. - С.109-113.

8. Андреенко Г.В. Значение аскорбиновой кислоты в сохранении функции противосвертывающей системы крови /Г.В.Андреенко, Л.В.Лютова // В кн. Система свертывания крови и фибринолиз. Киев, 1969. С. 8-9.

9. Ю.Баклаева Н.Б. Перекисное окисление липидов при операциях на матке: Автореф. дисс. .канд. мед. наук. Тюмень, 2005. -23 с .

10. П.Балуда В.П. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / В.П.Балуда, З.С.Баркаган, Е.Д.Гольдберг и др. Томск, 1980. 310 с.

11. Балуда В.П. Физиология системы гемостаза / В.П.Балуда, М.В.Балуда, И.И.Деянов, И.К.Тлепшуков. М., 1995. 243 с.

12. Баранов И.П. Биохимия витаминов /И.П.Баранов, Ю.А.Старых ИВ.Уш-канова и др. Сургут: СурГУ, 2003. 73 с.

13. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С.Баркаган М.: Медицина, 1988. 528 с.

14. Баркаган З.С. Основные методы лабораторной диагностики нарушений системы гемостаза / З.С.Баркаган, А.П.Момот. Барнаул, 1998: -С.83-84.

15. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию / З.С. Баркаган. М.:Ньюдиамед-АО, 1998.-45 с.

16. Бауман В.К. Взаимодействие витаминов А и Б при гипердозах / В.К.Бауман, М.Ю.Валиниеце, Н.И.Берзинь // Тез. Всесоюзной конф; «Клиническая'витаминология». М.: Минздрав СССР, АМН СССР, Институт питания АМН СССР. 1991. -С.50-50.

17. Белик Я.В., Ходорова Е.Л. Биохимия свертывания крови. Киев: АН УССР, 1957.-172 с.I

18. Березовский В.М. Химия витаминов. -М.: Пищепромиздат. -1959. -599 с.

19. Бокарев И.Н. Атеротромбоз — проблема современности / «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы* лечения / И.Н.Бокарев. М., 2000 а. — С. 47-52.

20. Бокарев И.Н. Атеротромбоз проблема современности / И.Н.Бокарев.

21. Тромбоз, гемостаз и,реология. 20006. — С. 6-7.97

22. Бокарев И.Н. Тромбозы, предтромботические состояния, тромбофилии и гиперкоагуляция / И.Н.Бокарев. Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения, 2000 в. С. 39-43.

23. Бокарев И.Н. Дифференциальная диагностика и лечение внутренних болезней. Кровоточивость, или геморрагический синдром. Дифференциальная диагностика / И.Н.Бокарев. М., 2002. 75 с.

24. Бременер С.М. Витамины. / С.М.Бременер. М.: Медицина, 1966. 420 с.

25. Бурлакова Е.Б. Свободно-радикальное окисления липидов в норме и патологии. М., 1976. 181с.

26. Бурлакова Е.Б. Биоантиоксиданты: новые идеи и повторение пройденного / Е.Б.Бурлакова // Междун. симп. «Биоантиоксидант» Тюмень, 1997. — С.3-4.

27. Бурула П.И. Действие каротина и подсолнечного масла на время свертывания крови /П.И.Бурула // Научн. труды Кубанского мед. института. 1960. -18(31).-С. 112-115.

28. Бышевский А.Ш. Свертываемость крови при совместном введении витамина А>и тиреоидина в эксперименте / А.Ш.Бышевский, Н.Б.Луцюк // Матер. 2-й научн. конф. Запорожского фарм. ин-та. — 1962 а. С.33-34.

29. Бышевский А.Ш. Влияние витаминов-антиоксидантов на антиагрегант-ный эффект ацетилсалициловой кислоты / А.Ш.Бышевский,С.Л.Галян, И.А.Дементьева и др. // Укр. Биохим. журнал. 1997. - 69. - №2. - С.96-101.

30. Бышевский А.Ш. Гемостазиологические сдвиги при миоме матки и ее оперативном лечении / А.Ш. Бышевский, Е.А. Винокурова, H.H. Яскевич, A.B. М.: «Медицинская книга», 2006. С. 12-16.

31. Бышевский А.Ш., Мухачева И.А., Шафер В.М. Способ определения содержания продуктов деградации фибрина. № 1659855, регистрация 1.03. 1991, публикация Бюлл. № 24, 30.06. 1991.

32. Бышевский А.Ш. Влияние витамина А, никотиновой кислоты, витаминов В12 и Е на толерантность крыс к тромбину / А.Ш.Бышевский // Тез. докл.1.й конф. Украинского фармакологического Общества.- 1965. С.64.98

33. Бышевский А.Ш. Влияние витаминов А, РР, В.2 и Е на лизис эйглобули-нов и антитромбиновую активность / А.Ш.Бышевский // Матер, юбилейной конф. ЗГМИ. Киев. 1967. С.13-13.1

34. Бышевский А.Ш. Метод определения антиплазмина в сыворотке крови / А.Ш.Бышевский, В. Мохнатов // Система свертывания крови и фибринолиза. Киев: Здоровья, 1969. - С. 220-221.

35. Бышевский А.Ш. Влияние витаминов на свертывание крови /А.Ш.Бышевский // Казанский мед. журнал. 1977. - №6. - С.82-85.

36. Бышевский А.Ш. Витамины и гемокоагуляция / А.Ш.Бышевский // Свердловск: Средне-Уральское книжное издательство. 1978. - 124 с

37. Бышевский А.Ш. Биохимические -компоненты свертывания крови / А.Ш.Бышевский, О.А.Терсенов, С.Л.Галян и др. Свердловск: Средне-Уральское книжное изд-во. 1990. - 211 с.

38. Бышевский А.Ш., Кожевников В.Н. Витамины и здоровье женщины / А.Ш.Бышевский, В.Н.Кожевников. Красноярск: КГУ., 1991. 192 с.

39. Бышевский А.Ш. Способ определения толерантности животных к тромбину / А.Ш.Бышевский, Л.В.Михайлова, Р.Г.Алборов и др. // Патент № 2219546, приоритет от 04.05.2000, зарегистрирован в Госреестре изобретений РФ 20.12.2003.

40. Бышевский А.Ш. Влияние витаминов А, Е, С, Р, вводимых порознь и одновременно, на внутрисосудистое свертывание крови / А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, Е.М.Шаповалова и др. // Современные наукоёмкие технологии. -2007.- 1.-С. 24-24.

41. Бышевский А.Ш. Влияние сочетаний витаминов-антиоксидантов на толерантность к тромбину /А.Ш. Бышевский, Е.М. Шаповалова // Вестник Южно-Уральского государственного университета 2009 б. - 27 (160). -С.77-80.

42. Бышевский А.Ш. Коррекция гемостатических сдвигов в акушерстве, хирургии и эндокринологии антиоксидантами /А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян

43. Р.Г.Алборов и др. // Матер. Международного симпозиума «Молекулярные99механизмы регуляции функции клетки». Тюмень. - 2005. - С.249-253.

44. Бышевский А.Ш. Зависимость взаимодействия тромбин-фибриноген от активности тромбоцитов /А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, Н.Н.Зороастрова, С.В.Миневцев // Медицинская наука и образование Урала. 2005. - №3. -С.71-72.

45. Бышевский А.Ш. Связь гемостаза с перекисным окислением липидов / А.Ш.Бышевский, М.К.Умутбаева, Р.Г.Алборов. М.: Медицинская книга, 2003. 95 с.

46. Бышевский А.Ш. О роли щитовидной железы в регуляции гемостаза /А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, Г.АП.Сулкарнаева, П.Я.Шаповалов. Москва: Медицинская книга, 2006. -95 с.

47. Вадзюк С.Н. Влияние конвафлавина на перекисное окисление липидов в сердце при экспериментальном тиреотоксикозе / С.Н.Вадзюк // Эксперим. и клиническая фармакология. 1992. - 55. - №1. - С.34-35

48. Ван Чий. Изменения уровня протромбина и фибриногена в крови у больных атеросклерозом и гипертонической болезнью при лечении их аскорбиновой кислотой, холином и препаратами йода: Автореф. дисс. . к.м.н. М, 1959. -23 с.

49. Вержиковская Н.В. Изменения функции щитовидной железы под влиянием витамина А / Н.В.Вержиковская // Тезисы докладов на 13-й научн. Сессии института питания АМН СССР. М, 1959. -С. 114-115.

50. Винокурова Е.А. Гемостаз и перекисное окисление липидов при операциях на матке / Е.А.Винокурова // Успехи современного естествознания. -2003.-№10.-С. 56.

51. Винокурова Е.А. Гемостаз при оперативных вмешательствах в гинекологической практике / Е.А.Винокурова. М.: Медицина, 2006.- 91 с.

52. Владимиров Ю.А. Свободно-радикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран / Ю.А Владимиров // Биофизика. 1987. - №5. - С. 830-844.

53. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник100

54. РАМН. 1998. - №7. - С. 43-51.

55. Владимиров Ю.А. Образование свободных радикалов металлофер-ментами и апоптоз / Ю.А.Владимиров / Матер. Междун. Симпозиума «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки. Тюмень, 2005. С. 15.

56. Галиева А.Т. Патогенетическое значение оксида азота при геморрагической лихорадке с почечным синдромом: Автореф. дисс. . к.м.н. Уфа, 2004. - 22 с.

57. Галян С.Л. Предупреждение и ограничение витаминами-антиоксидан-тами нарушений гемостаза, вызываемых тромбинемией: Автореф. дисс. . докт. мед. наук. Челябинск, 1993. 44 с.

58. Галян С.Л. Роль клеток крови в липидпероксидации /С.Л.Галян, А.Ш.Бышевский, Р.Г.Алборов и др. // В сб. «Новая идеология в единстве фундаментальной науки и клинической медицины» Самара, 2005. С. 3801 384.

59. Громова О.А.Намазова JI.C. М.: Союз педиатров России. 2003. - 56 с.

60. Детинкина Г.Н., Дынкина И.М., Тюрин Ж.Н., Шумабатина Л.Ф. Предложения по унификации методов исследования системы гемостаза // Лаб. дело.- 1984 а. -№3. С. 140-143.

61. Детинкина Г.Н., Дынкина И.М., Тюрин Ж.Н., Шумабатина Л.Ф. Предложения по унификации методов исследования системы гемостаза // Лаб. дело.- 1984 б. №4. - С. 225-232.

62. Диксон М. Ферменты /М.Диксон, Э.Уэбб. М.: Мир, 1966. 816 с

63. Иваненко Е.М. Биохимия витаминов. Киев: высшая школа, 1970. — 210 с.

64. Колесов А.А. Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных со злокачественными новообразованиями гениталий до и после операции: Дис. канд. мед. наук. М., 1987. - 173 с.

65. Колотилова А.И., Глушанков Е.П. Витамины (химия, биохимия и физиологическая роль) / А.И.Колотилова Е.П. Глушанков. Ленинград: Ленинградский университет. 1976. 247 с.

66. Кубатиев А.А. Эндогенные простагландины в динамике индуцированной агрегации тромбоцитов / А.А.Кубатиев, С.В.Андреев. Актуальные проблемы гемостазиологии. М.: Наука, 1981. - С. 150-152.

67. Кубатиев А.А. Термоиндуцированные структурные перестройки мембран тромбоцитов под действием индуктора и ингибитора агрегации / А.А.Кубатиев, Т.С.Руденко, Т.И.Черниховская и др.//Бюлл эксперим. биологии и мед., 1993.-№115 (1).-С. 15-17.

68. Кудряшов Б.А. Липопротеинлипаза как гуморальный агент противосвер-тывающей системы организма / Б.А.Кудряшов, Г.Г.Базазьян // J.Atherosclerosis. 1963 б. - 3. - 3. - С. 195-205.

69. Кудряшов Б.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови /Б.А.Кудряшов. М.: Медицина, 1975. 488 с.

70. Кудряшов Б.А. Липопротеинлипаза и её свойства как компонента проти-восвертывающей системы ' / Б.А.Кудряшов, Г.Г.Базазьян, Л.Л.Бонфито // Вопр. мед. химии. 1963 а. - №5. - С. 533-535.

71. Кузник Б.И. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма / Б.И. Кузник, И.В.Васильев, Н.Н.Цыбиков. М.: Медицина, 1989. -320 с.

72. Кузник Б.И. Цитомедины / Б.И. Кузник, В.Г.Морозов, В.Х.Хавинсон. С.-Петербург: Наука, 1998. 310 с.

73. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови / Б.И. Кузник //1031. Чита: Поиск, 2001. 486 с.

74. Курцинь О.Я. Инструкция по приготовлению основной диеты для крыс / О.Я.Курцинь. Институт питания АМН ССР. М, 1952". - 5 с.

75. Лавров Б.А. Роль витаминного фактора в установлении реактивных способностей организма / Б.А.Лавров. Современные вопросы медицинской науки.-М. 1957. - С. 26-27

76. Лавров Б.А. Содержание лимонной кислоты в крови у крыс при длительной даче больших доз витамина Д / Б.А.Лавров, Е.Л.Терентьева // Вопросы питания. 1963. -№3. - С. 68-72.

77. Лукомский П.Е.Терапевтическое применение некоторых витаминов у больных коронарным атеросклерозом / П.Е.Лукомский / Материалы 4-й научн. Сессии НИИвитаминологии. М. - 1961. - С.99-100.

78. Лукомский П.Е.Лечение больных атеросклерозом некоторыми витаминами / П.Е.Лукомский / Труды 7-го съезда терапевтов УССР. — Киев, 1962. -С. 505-511.

79. Луцюк Н.Б. Влияние рационов с различным содержанием витамина А на уровень йода в щитовидной железе крыс при введении 6-метилтиоурацила /Н.Б.Луцюк // Вопросы питания: 1961. - №5. С. 40-45

80. Максимович Я.Б. О неспецифической активности никотиновой кислоты: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Львов, 1949. - 22 с.

81. Марзоев А.И. Перекисное окисление липидов сыворотки крови кроликов с различным тиреоидным состоянием / А.И.Марзоев, Г.И.Клебанов, М.П.Ше-рстнев, А.П.Андрющенко // Вопр. мед. химии. -1985. 31. — №2. - С. 14-17.

82. Марзоев А.И. Тиреоидные гормоны и активность фосфолипазы митохондрий печени / А.И.Марзоев, Андрющенко, Ю.А,Владимиров // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1983. - 96. -№12. - С.45-46.104

83. Марченко A.JI. Актуальные проблемы гемостаза в клинической практике / A.JI. Марченко // Актуальные проблемы гемостаза в клинической практике. -М., 1987.-137 с.

84. Мережинский М.Ф. Механизм действия и биологическая роль витаминов / М.Ф.Мережинский//Минск, 1959. 193 с.

85. Миронова К.А. Влияние витамина С и Р на некоторые факторы свертывания крови и резистентность сосудистой стенки при ревматических поражениях сердечно-сосудистой системы / К.А.Миронова / В кн. Ревматизм. -Одесса, 1961. С. 270-272.

86. Мищенко В.П. Перекисное окисление липидов, антиоксиданты и свертываемость крови / В.П.Мищенко // Актуальные проблемы гемостазиологии. М.: Наука, 1981. - С. 153-157.

87. Мищенко В.П. Перекисное окисление липидов, антиоксиданты и гемостаз /В.П.Мищенко, И.В.Мищенко, О.И.Цебржинский // Полтава: АСМИ (Украина). 2005. - 159 с.

88. ЮО.Момот А.П. Методика и клиническое значение паракоагуляционного105фенантролинового теста / А.П.Момот, В.А.Елыкомов, З.С.Баркаган // Клин, лабор. Диагностика. 1999. - №4. - С. 17-20- 4. - С. 17-20.

89. Мысник О.Ф. Гемостаз и перекисное окисление липидов у больных с тяжелой формой ДТЗ / О.Ф. Мысник // Матер, научн. конф. «Актуальные проблемы теоретической и прикладной медицины». Ижевск, 2001. - С. 125-127.

90. Мысник О.Ф.Зависимость гемостатических сдвигов при разных тирео-идных состояниях от интенсивности процессов перекисного окисления липидов: Автореф. дисс. . к.б.н. Тюмень. - 20016. - 22 с

91. Никитин Ю.И. Влияние витамина Е на липоиды и свертываемость крови у больных атеросклерозом /Ю.И. Никитин // Вопросы питания. 1962 а. -6. — С. 22-26.

92. Никитин Ю.И. Патология кровообращения и дыхания / Ю.И. Никитин // Кемерово, 1962 б.-т. 1.-С. 130-134.

93. Овчинников Ю.А. Биоорганическая химия / Ю.А.Овчинников // М.:Просвещение, 1987. 815 с.

94. Юб.Папаян Л.П. Современное представление о механизме регуляции свертывания крови / Л.П. Папаян // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. - №2 (14).-С. 7-11.

95. Перепеч Н.Б. Ангиопротекция в лечении больных с ишемической болезнью сердца / Н.Б. Перепеч // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. — С.-Петербург. 2003. - С.39-54

96. Полякова В.А. Гемокоагуляционные сдвиги у больных фибромиомой матки и их коррекция комплексом витаминов А, Е, С, Р и РР / В.А.Полякова,, В.Н.Кожевников, Т.А.Фильгус и др. // Метод, рекомендации для врачей акушеров-гинекологов. — Тюмень, 1994 а. -11 с.

97. Полякова В.А. Патогенетическое обоснование применения антиокси-дантов для профилактики тромбогеморрагических нарушений при беременности, родах, в послеродовом и послеоперационном периодах: Автореф.дисс. докт. мед. наук. М., 1994. - 43 с.106

98. ПО.Пустыннйков // Глава в монографии: Гемостаз при оперативных вмешательствах в гинекологической практике. М. «Медицинская книга», 2006. -С. 12-16.

99. Пустынников А.В. Взаимодействие тромбин-фибриноген, толерантность к тромбину и липидпероксидация зависят от обеспеченности витамином Е / А.В.Пустынников, Е.М Шаповалова, М.К.Умутбаева // Современные наукоёмкие технологии. 2007.- 11. - С. 98-99.

100. Ругая А.Е. Влияние витамина Е на уровень общего холестерина и липо-протеинов крови у больных атеросклерозом / А.Е.Ругая // Сб. научн. работ 2-й Рижской горбольницы. Рига. 1962. - 2. - С. 131-133.

101. Рудницкая Т.А. Частота, значимость и коррекция гипергомоцистеине-мии при сахарном диабете 2 типа: Автореферат дисс. . к.м.н. Барнаул, 2003. -22 с.

102. Пб.Рысс С.М. Витамины (физиологическое действие, обмен, терапия). Ленинград: Медицинская литература. — 1963. — 376 с.

103. Согрин Э.Н. Гемостаз и липопероксидация при аденоме простаты / Э.Н.Согрин // В кн. Перспективы развития амбулаторно-поликлинической помощи в Тюмени. Тюмень: Академия, 2004. С.-48-49.

104. Согрин Э.Н. Продукты взаимодействия тромбин-фибриноген и пере-кисное окисление липидов при аденоме предстательной железы: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Тюмень, 2005. -22 с.

105. Соловьев В.Г. Роль тромбоцитов, эритроцитов и сосудистой стенки в регуляции тромбинемии: Автореф. дисс. д. м. н. Челябинск, 1997.- 44 с.

106. Сулкарнаева Г.А. Комплексный антиоксидант селмевит в коррекции нарушений свертывания крови при диффузном токсическом зобе / Г.А.Сул-карнаева // Аллергология и иммунология. 2004 а. - 5. - №3. - С. 505-506.

107. Сулкарнаева Г.А. Непрерывное внутрисосудистое свертывание крови и липопероксидация при некоторых нарушениях функции щитовидной железы / Г.А.Сулкарнаева // Успехи современного естествознания. 2004 б. - №6. -С. 76-76

108. Тоя-Колесникова М.К. Витамин А и каротин крови при сердечнососудистых заболеваниях: Автореф дисс. . канд. мед. наук. Львов, 1961.-24 с.

109. Умутбаева М.К. Связь липопероксидации с гемостазом / М.К.Умут-баева // Глава в кн. «Связь гемостаза с перекисным окислением липидов». М.: Медицинская книга, 2003. — С. 41-50.

110. Умутбаева M.K. О связи между постоянным внутрисосудистым свертыванием крови и липопероксидацией / М.К.Умутбаева // Успехи современного естествознания (М.). 2004. - 2. - С. 37.

111. Урбанюк К.Г. Свертываемость крови при атеросклерозе / К.Г.Урбанюк // Клин, медицина. -1961.-5. С.44-48.

112. Урбанюк К.Г. Никотиновая кислота в диагностике предтромботических состояний / К.Г.Урбанюк // Вопр. мед. химии. 1962. - №1. - 298-303.

113. Фатеев A.B. Влияние комбинации анестетиков на состояние липидпер-оксидации крови у больных ИБСС при оперативном лечении: Автореф. дис. . к.м.н. Тюмень, 2006. -22 с.

114. Чазов Е.И.Тромбозы и эмболии в клинике внутренних болезней / Е.И.Чазов. Москва-Варшава: Медицина, 1966. -263 с

115. Шаповалов П.Я. Связь между влиянием витаминов на гемостаз и их ан-тиоксидантной активностью / П.Я.Шаповалов, Г.А.Сулкарнаева С.В.Минев-цев и др. // Медицинская наука и образование Урала. 2005. 3. - С. 11-13.

116. Шаповалова Е.М., Шаповалов П.Я., Ткаленко И.А.и др. Влияние на ге-мокоагуляцию донатора метальных групп витамина Bi5 (пангамата) // в монографии «Витамины, внутрисосудистое свертывание крови и липидперок-сидация». Москва: Медицина, 2006. С.51-55.

117. Шаповалова Е.М. Витамины с антиоксидантными свойствами и гемостаз /Е.М.Шаповалова, А.Ш.Бышевский, Л.А.Васильев и др. // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2009. - 2(25). - С. 109-1110.

118. Шаповалова Е. М. Механизмы гемостатических сдвигов при отсутствии, дефиците и избытке витаминов с антиоксидантными свойствами в рационе питания (экспериментальное исследование): Автореф. дисс. . докт. биол. наук. Челябинск, 2010. 47 с.

119. Шараев П.Н. Витамины и здоровье / П.Н. Шараев. Ижевск: «Экспертиза». 2004. - 108 с.

120. Широков В.Ю. Значение нарушений внутрисосудистого компонента микроциркуляции в патогенезе хронического генерализованного пародонтита у больных с патологией желудочно-кишечного тракта и в динамике лечения: Автореф. дис. . д. м. н. Саратов, 2009. 42 с.

121. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз / А.С.Шитикова. Санкт-Петербург, 2000. 222 с.

122. Ярочкин B.C. Патогенез острой кровопотери в зависимости от объема и особенности ее л ечения /В. С .Яр очкин // Патофизиология крови. Экстремальные состояния. М.: Триада, 2004. - С.59-66.

123. Abiaka С. Serum micronutrient and micromineral concentrations and ratios in healthy Omani subjects / C. Abiaka, M.Al-Tobi, R. Joshi // Med. Princ. Pract. -2008. №17(4). - P. 334-339.

124. A1-Azemi M.K. / M.K.Al-Azemi; A.E.Omu, T.Fatinikun e.a. // Reprod. Biomed. Online. 2009. - №19(4). -P: 583-590

125. Antoniades E. Effects of antioxidant vitamins С and E on endothelial function and thrombosis/fibrinolysis system in smokers. / E. Antoniades, D.Tousoulis, C.Tentolouris e.a. // Thromb. Haemost. 2003. - №89(6). - P.990-995.

126. Antonio-Garcia M.T. Toxic effects of perinatal lead exposure on the brain ofrats: involvement of oxidative stress and the beneficial role of antioxidants /110

127. M.T.Antonio-Garcia, E.L.Masso-Gonzalez // Food. Chem. Toxicol.- 2008. № 46(6).-P. 2089-2095.

128. Baer S. The use of vitamin E heart disease / S.Baer, W.J. Heine // Am. J. med. Sci. 1945. - 215. - P. 543-547.

129. Bauer N. Reference intervals and method optimization for variables reflecting hypocoagulatory and hypercoagulatory states in dogs using the STA Compact automated analyzer/ N.Bauer, O.Eralp, A.Moritz // J. Vet. Diagn. Invest. 2009. -21(6).-P. 803-814.

130. Belch J.J.F. Platelets and oxygen free radical / J.J.F. Belch // Platelets. -1992.-3.-4.-P. 175-180.

131. Bernhard H. Calibrated automated throbin generation in paediatric patients with inflammatory bowel disease / H.Bernhard, A.Deutschmann, B.Leschnik e.a.// Hamostaseologie. 2009. - Suppl. 1. - S. 90-93.

132. Blinc A. Pharmacological prevention of atherothrombotic events in patients with peripheral arterial disease / A.Blinc, P.Poredos // Eur. J. Clin. Invest. 2007. -№ 37 (3). - P. 157-164.

133. Bottiglioni E. Influença esplicata, delle vitamiina E sullattivita epariniica del plasma in vivo; studio clinico / E.Bottiglioni, C. Facchini // Clin. Terap. 1956. -№10.-5. — P. 571-561.

134. Brandao R. Antioxidants and metallothionein levels in mercury-treated mice / R.Brandao, F.W.Santos, MiFarina e.a. // Cell. Biol. Toxicol. 2006. - 22. -№ 6. -P. 429-438.

135. Byshevsky A.S. The connection between lipid peroxidation and thrombin1111. A r Afibrinogen interaction / A.S.Byshevsky, A.Y.Rudzevich, A.V. Shidin e.a. / Euros pean J. of Natural History // 2007. -2. P.35-42.

136. Byshevsky A.Sh. Antioxidant complex selmevit in hemostasis correction at some uterine surgeries (report III) / A.SK.Byshevsky, S.L.Galyan, I.V.Zvereva e.a. // European J. of natural history. 2008a. 3. - P. 10-15.

137. Byshevsky A.Sh. Plazmatic level of thrombin-fibrinogen interaction markers is connected with lipid peroxidation in thrombocytes /A.Sh. Byshevsky, S.L.Galyan, I.V.Zvereva e.a. // European J. experimental education. — 20086. №3. - p. 22-27.

138. Campbell J.K,Tomato phytochemicals and prostate cancer risk / J.K Campbell, K. Canene-Adams, B.L.Lindshield e.a. // J. Nutr. 2004. - 134. - 12 (Suppl). - S. 3486S-3492.

139. Carcamo J.M. Vitamin C enters mitochondria via facilitative glucose transporter 1 (Glutl) and, confers mitochondrial protection against oxidative injury /J.M.Carcamo, D.W.Golde // FASEB J. 2005. - 19. - 12. - P: 1657.

140. Ghaurasia S.S. Protective effects of vitamin E against lead-induced deterioration of membrane associated type-I iodothyronine 5'-monodeiodinase (5'D-I) activity in male mice / S.S. Chaurasia, A.Kar // Toxicology. 1997. -124. - №3. - P. 203-209:

141. Cheng M:L. Effect of acute myocardial infarction on erythrocytic glutathione peroxidase 1* activity and plasma vitamin E levels / M.L.Cheng, C.M.Chen, H.Y.Ho e.a. / Am. J. Cardiol. 2009: - 15. - 103(4). - P.471-475.

142. Dabkowski E.R. Diabetic cardiomyopathy-associated dysfunction in spatially distinct mitochondrial subpopulations / D.E. Dabkowsk, C.L. Willi1121amson,V.C. Buko e.a. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2009. - 296(2). - S. 359-369.

143. Dam H. Uneffectivenes of vitamin E in preventing cholesterol deposition in aorta / H. Dam // J.Nutrition. 1944. - 28. - 289-285.

144. Demir T. Levothyroxine (LT4) suppression treatment for benign thyroid nodules alters coagulation / T.Demir, B.Akinci, A.Comlekci A. e.a. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2009. - 71(3). - P.446-450:

145. DeRose J J. Retinoic acid suppresses intimal'hyperplasia and prevents vessel remodeling following arterial injury / JJ.DeRose, J.Madigan, J.P.Umana e.a. // Cardiovasc. Surg. 1999. - 7(6). - P. 633-639;

146. Desai A. Development of atherosclerosis in Balb/c apolipoprotein E-deficient mice /A.Desai, Y.Zhao, J.S.Warren// Cardiovasc. Pathol. 2008. - 17(4). -P.233-140.

147. Erdeve O. A breast-fed newborn with megaloblastic anemia-treated with the vitamin B12 supplementation of the mother / O. Erdeve, S. Arsan, B.Atasay e.a. // J: Pediatr. Hematol. Oncol. 2009. - 31(10). -P.7 3-765.

148. Falanga A. All-trans-retinoic acid and bleeding/thrombosis / A.Falanga, M.Marchett, T.Barbui // Pathophysiol. Haemost. Thromb. — 2003. 33. - Suppl 1. -P.19-21.

149. Fava M. Folate in depression: efficacy, safety, differences in formulations,113and clinical issues / M.Fava, D.J.Mischoulon // Clin. Psychiatry. 2009. - 70. -Suppl.-5.-P. 12-17.

150. Fogelsang G. Effect of vitamin E in coronary heart disease / G.Fogelsang, Shute E.V. //Nature. 1946. - 157. - 3997. - P: 772-772.

151. Gawaz M.P. Blood Platelets / M.P.Gawaz. Stuttgart; New York: Time, 2001. -190 p.

152. Gidlof A.C., P.Ocaya, P.S.Olofsson PS e.a. // J. Vase. Res. 2006. 43(4). -P.392-398.

153. Haszon I. Platelet aggregation, blood viscosity and serum lipids in hypertensive and1 obese children / I.Haszon, F. Papp, J.Kovacs e.a. // Eur. J. Pediatr. 2003. - 162.-P, 385-390.

154. Hawk P.W. Practical Physiological Chemistry / P.W.Hawk // Pract. Physiol. Chem. Phyladelphia. - 1923. - P.953

155. Hoffer A. Nicotinamide and neutrophilia / A. Hoffer // Nat. Med. 2010. -16(1). P.23.

156. Hofstra J; J. Nebulized Anticoagulants Limit Pulmonary Coagulopathy, But Not Inflammation, in a Model of Experimental Lung Injury / J.J.Hofstra, A.P.Vlaar, A.D.Cornet e. a. // J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2010.-P. 233.

157. Hooda S. Effects of supplemental vitamin E in diet of Japanesequail on male reproduction, fertility and hatchability / S.Hooda, P.K.Tyagi, P.K.Mohan J. e.a. // Br. Poult Sci. 2007. - 48 (1). - P.104-110.

158. M. Ishaq , K.A. Kazmi I I Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2005. - №15(2). - P. 100-108.

159. Kim J. Intakes of vitamin A, C, and E, and beta-carotene are associated with risk of cervical cancer: a case-control study in Korea / O.Kim, M.K.Kim, J.K.Lee e.a. //Nutr. Cancer. 2010. - 62(2). - P. 181-189.

160. Kimura H. A case of effective treatment with UFT/LV chemotherapy for para-aortic lymph node metastasis from colonic cancer 8 years after colectomy /H.Kimura, H.Takamura, K.Watanabe // Gan To Kagaku Ryoho. 2009.-36(11). -P.1919-1922':.

161. Kojima S. Regulation of tissue-associated fibrinolysis by retinoids: mechanism and consequence of retinoid-PA-TGF-beta system / S. Kojima // Seikagaku.— 1997. 69(2). -P; 104-108. •

162. Kommerel B. Uber die Verenderungen der Blutgerinnung nfch Gaben der Vitamin A, E, und^Be / BiKommerelvH:DiBerger^^//Klin; Wshr. 1960. - 30, - 3. -3. S. 134-137.

163. Lidegaard O. / Br. J.' Obstet. Gynecol. 1995. - 102. - P. 153 - 159.

164. Lomtadze M.e.a. Study of intravascular coagulation activation markers in patients with visccral leishmaniasis / M.Lomtadze, M.Khochava, I.Shalamberidze:e.a. II Georgian Med. News. 2005. (7-8). - P.47-50.115

165. Loscialpo D. Azzione della vitamina A sulla fibrinolysis emetica / < D.Loscialpo // Boll, soc. Ital. biol sperim. 1959. - 35. - P.310-312.

166. Luomala M. High plasma levels of CD40 are associated with low coenzyme ' Q andvitaminE content of low-density lipoprotein in healthy men / M. Luomala,

167. R.Laaksonen, T.Janatuinen- e.a. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2007. - 67 (2). -P.l 15-122.

168. Macgraw J. Regulation des temps de saignement et de coaguletic / J. Mac-graw // Laval med. 1960 a. - 29. - 3. - P. 355-405.

169. Macgraw J. Regulation des temps de saignement et de coaguletic / J. Mac-graw // Laval med. 1960 b. - 29. - №3. - P. 524-552.

170. Mahmood A. Prevalence of hyperhomocysteinaemia, activated protein C resistance and prothrombin gene mutation in inflammatory bowel disease /A.Mah-mood, J. Needham, J. Prosser // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2005. - 17(7). - 73A- P. 9-44. %

171. Martin R. Placental calcium transporter (PMCA3) gene expression predicts intrauterine bone mineral accrual / Martin R. // Bone. 2006. - 6. - P:3-7.

172. Masunaga R. Alteration of platelet aggregation in patients with thyroid'disorders / R.Masunaga, A.Nagasaka, Nakai e.a. // Metabolism. 1997. - 46. -10. P. 1128-1131.

173. Maurer L.M. Emerging roles of fibronetin in thrombosis / L.M.Maurer, B.RTomasini-Johansson, D. F.Mosher // Thromb. Res. 2010. - Jan 28. Epub ahead of print.

174. Mazzetti G.M. Sullazione anticoagulante in vitro: delle a-tocoferolo / G.M. Mazzetti // Acta Vitam. (ital.). 1956. - 5. - P. 2.

175. Meurisse M. Evaluation of the ultracision ultrasonic dissector in thyroid surgery / M.Meurisse, T.Defechereux, S.Mawweja // Ann. Chir. 2000. - 125. - №5.116- Р.468-472.

176. Moriishi М. Peritoneal dialysis patients with high effluent fibrin degradation products/ M.Moriishi, H.Kawanishi, S.Tsuchiya // Adv. Perit. Dial. 2009. - №25. . -P.41-44.

177. Morishita E. Increased plasma levels of free tissue factor pathway inhibitor in patients with Graves disease / E.Morishita, T.Hashimito, H.Asakura e.a. // Thromb. Haemost. 1998. - 79. - 5. P. 919-923.

178. Nadir Y. Association of homocysteine, vitamin В12, folic acid, and MTHFR C677T in patients with a thrombotic event or recurrent fetal loss / Y.Nadir., R Hoffinan, B.Brenner// Ann. Hematol. 2007. - 86 (1). - P. 35-40.

179. Niewiarowski S. Krzepnencia krwi / Warschwa. 1957. - 157 s.

180. P.W.Hawk, B.L.Ozer (цитируется по А.Ш.Бышевский, 1978).

181. Papageorgiou N. Is fibrinogen a marker of inflammation in coronary artery disease? / N.Papageorgiou, D.Tousoulis, G.Siasos, G, C.Stefanadis // Hellenic. J. Cardiol. -2010. 51(1). -P.l-9.

182. Park H.W.Disseminated intravascular coagulation as a complication of ra-diofrequency catheter ablation of atrial fibrillation / H.W.Park, S.H.Cho; K.H.Kim e.a. //J. Cardiovasc Electrophysiol. -2005. 16(9). - P. 1011-1013.

183. Pasquali M.A. Vitamin A supplementation for different periods alters oxidative parameters in lungs of rats / M.A.Pasquali; D.P.Gelain, M.R. de Oliveira e.a.

184. J. Med. Food. -2009. 12(6). - P. 1375-1380.117219iPaul E.M. Blood coagulation in venous thrombosis / E.M.Paul, J.C.Paterson, J.A.Maclachlin// Canad. Med. Ass. J. 1954. -70. - 50. - P. 551-555.

185. Paul E.M. Blood coagulation in venous thrombosis / E.M.Paul, J.C.Paterson, J.A;Maclachlin // Cañad; Medí Ass. J; — 1954 6; -70; 50; — PI 556-557." '221 .Pickap & Selye (цитируется по Бышевскому А.Ш., 1978).

186. Pool I.C.E. The effect of hypervitaminosis A on blood coagulation / I.C.E.P00I // J. E.P. Physiol. 1958. 43. - 4. - P. 427-437.

187. Pretorius E. Influence of acceleration voltage on scanning electron microscopy of human blood platelets / E.Pretorius // Microsc. Res. Tech. 2010. - 19. -73(3).-P. 225-228.

188. Quezada E. Synthesis and Vasorelaxant and Platelet Antiaggregatory Activities of a New Series of 6-Halo-3-phenylcoumarins / E.Quezada, G.Delogu, C.Picciau e.a. // Molecules. 2010: - 12; - 15(1). - 270-279;

189. Ross A.Bi Adherence to a traditional lifestyle affects food and nutrient intake among modern Swedish Sami. / A.B.Ross, A.Johansson, V.Vavruch-Nilsson e.a. // Int. J; Circumpolar. Health. 2009. - 68(4). - P.372-385.

190. Sanderson N.A. Anemia management: a story of sleuthing / N.A.Sanderson // Nephrol. Nurs. J. 2009. 36(6). - P.663-666.

191. Scelton F; Antipurpuricactiom of alfa-tocoferol / F.S'celton, E.Shute, Hi G.Scinner// Sci. 1946; - 103. - P. 766-769.

192. Segers O; Thrombin generation as an intermediate phenotype for venous thrombosis / O.Segers, R. van Oerle, H.Cate e.a.// Thromb; Haemost. 2010. -№103(1).-P.l 14-122.

193. Shirakawa A.K. 1,25-dihydroxyvitamin D3 induces CCR10 expression- in terminally differentiating human B- cells / A.K. Shirakawa, D: Nagakubo, K.Hieshima e.a. K, Nakayama T, Jin Z, Yoshie e.a. // J. Immunol. 2008. - 1. -№180(5); -P. 2786-2795.

194. Shute E. Periferal thrombosis tressted with alfa-tocoferol / E.Shute, W.Shute //Am. J. of Surg. 1955.88. - P.75-77.231 .Stockley C.J. / The utility of routine D-dimer measurement in syncope /118

195. CJ.Stockley, M.J.Reed, D.E.Newby e.a. // Eur. J. Emerg. Med. 2009. - 16(5). -P.256-260.

196. Suk Danik J. Lipoprotein(a), hormone replacement therapy, and risk of future cardiovascular events /Suk Danik J, Rifai N, Buring JE, Ridker PM. // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. - 8. - 52(2). -P. 124-131.

197. Suskind D.L. Nutritional deficiencies during normal growth / D.L.Suskind // Pediatr. Clin. North. Am. 2009. - 56(5). - P. 1035-1053.

198. Tanka-Salamon A. Proteolytic resistance conferred to fibrinogen by von Willebrand factor / A.Tanka-Salamon, K.Kolev, P.Machovich, E.Komorowicz // Thromb. Haemost. -2010. 1. - 103(2). -P.291-298.

199. Terzic-Avdagic M. Correlation of coronary disease in patients with diabetes mellitus type 2 / M.Terzic-Avdagic // Med. Arh. 2009. - 63(4). - P.191-193.

200. Tomoda J. Effect of tocoferol in bloodcogulation / J.Tomoda // Vitamins. — 1963. 27. - 6. - P.442-446 (РЖБ, 1964. - 7. - реферат № 7H171). 1 b

201. Tunali T. Melatonin reduces oxidative damage to skin and normalizes blood coagulation in a rat model of thermal injury / T.Tunali, G.Sener, A.Yarat, N.Emekl // Life Sci. 2005. - 28. - 76 (11). - P. 1259-1265.

202. Vavilova T.V. Evaluation of D-dimer in outpatients: clinical value and specific features / T.V.Vavilova, Ju.K.Vorob'eva, I.J.Krupotkina e.a. // Klin. Lab. Di-agn. 2009. - (11). - P.42-46.

203. Venditti P. Antioxidant-sensitive shortening of ventricular action potential in hyperthyroid rats is independent of lipid peroxidation / P.Venditti, T.De Leo, S.Di Meo // Mol. Cell. Endocrinol. 1998. - 142. -1.-2. P. 15-23.

204. Verma R.J. A study on toxicity of gasoline and GM-10 on liver of mice and it's amelioration by black tea extract /RJ.Verma, M.Dave, N.Mathuria // Acta. Pol. Pharm. -2008. -65(5). 601-605.

205. Vibo R. Acute phase proteins and oxidised low-density lipoprotein in association with ischemic stroke subtype, severity and outcome / R.Vibo, J.Korv, M.Roose e.a. // Free Radic. Res. 2007. - 41 (3). - P.282-287.

206. Von Kanel R. Sleep and biomarkers of atherosclerosis in elderly Alzheimer caregivers and controls / R. von Kanel, S. Ancoli- Israel, J.E. e. a. // Gerontology. -2010.-56(1).-P. 41-50.

207. Walingo M.K. Discriminant function analysis for tracing successful factors associated with livestock projects for nutrition improvement in western Kenya / M.K.Walingo // East. Afr. J. Public Health. 2009. - 6. - Suppl. (1). - P.30-36

208. Weiss C. Effects of supplementation with alpha-lipoic acid on exercise-induced activation of coagulation / C.Weiss, A.Bierhaus, P.P.Nawroth e.a. // Metabolism. 2005. - 54(6). - 8. - P.15-20.

209. Wu Y. Pyridoxine increases nitric oxide biosynthesis in human platelets. / Y.Wu., Y.Liu, Y.H. e.a. // Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2009. - 79(2). - P.95-103.

210. Zierler K.L. / On the antithrombic and antiproteolytic activity of a-tokoferol / K.L. Zierler, D.Grob, J.L.Lilienthal // AmJ. Physiol. 1948, - 153. - 1. - P. 127132.