Нейротропная и антигипоксическая активность даларгина в условиях измененного гепаринового статуса и нейролепсии у мышей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Плохов, Роман Александрович

• Плохов, Роман Александрович
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Плохов, Роман Александрович

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.Общие представления об основах проявления активности опиоидных пептидов

1.1. Разнообразие опиоидных пептидов.

1.2. Рецепторы опиоидных пептидов.

2. Энзиматические основы регуляции активности опиоидных пептидов.

3. Гепарин как эндогенный модулятор активности регуляторных факторов.

Глава 2. Материалы и методы исследований.

Глава 3. Результаты исследований

Нейротропные эффекты даларгина, влияние модификации гепаринового статуса.

Влияние даларгина на устойчивость к гипоксии, влияние модификации гепаринового статуса и нейролепсии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейротропная и антигипоксическая активность даларгина в условиях измененного гепаринового статуса и нейролепсии у мышей»

Общая характеристика работы

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Актуальной задачей современной физиологии является выяснение роли физиологически активных веществ в регуляции функционального состояния ЦНС и обеспечении устойчивого функционирования при измененных состояниях организма. Одними из важнейших биорегуляторов являются опиоидные пептиды, играющие особую роль в поддержании гомеостаза. Эта группа веществ участвует практически во всех физиологических процессах (Ашмарин, Каменская, 1988; Тихомиров, 1987; Ерошенко, Лукьянова, 1989; Громова, Плакхинас, Митин, 1992; Кошелев и др., 1994). Исключительно эффективно их модулирующее воздействие на функциональное состояние ЦНС, на показатели ВНД, в частности, на такие важнейшие показатели состояния ЦНС, как уровень тревожности, моторная активность, исследовательская активность (Ашмарин, Каменская, 1988, Ашмарин и др., 1991). Роль этих веществ в системе регуляции, как правило, повышается при измененных состояниях организма: стрессе, ишемии, фармакологическом, токсическом или ином воздействии (Громова, Плакхинас, Митин, 1990; Лишманов, Маслов, Ласукова, 1997), гипоксии. Многие опиоидные пептиды, в особенности энкефалины, активно изучаются как фармакологические средства. Энкефалины, присутствующие почти во всех структурах мозга млекопитающих. Их распределение неравномерно и специфично: наибольшая концентрация энкефалинов и энкефалинсодержащих волокон обнаружена в области полосатого тела и гипоталамуса. Эти клеточные группы, представленные небольшими би- и мультиполярными клетками, дают начало развитой системе волокон и терминален, образующих энкефалинергические пути. Энкефалины участвуют в обеспечении регуляции эндокринных функций, различных сенсорных процессов, поведенческой и вегетативной интеграции. Во многом это связано с их способностью специфически модифицировать обмен всех медиаторов. Особенно тесное взаимодействие в центральной и периферической нервной системе характерно для энкефалинергических и катехоламинергических структур. Катехоламинергические структуры богато иннервированы эндопиоидергическими терминалями, прилежащими к катехоламинергическим нейронам и волокнам, причем во многих случаях опиатные рецепторы локализуются пресинаптически на катехоламинергических терминалях. Разные опиатные лиганды по-разному могут влиять на активность одной и той же медиаторной системы, в результате чего эндопиодная система сложно и далеко не однозначно воздействует на обмен основных медиаторов мозга и их освобождение.

Еще один важный аспект проявления активности эндопиоидов в организме — возможность модуляции регуляторных эффектов пептидов эндогенными гуморальными агентами. Большой интерес в этой связи вызывает возможность использования линейных полиэлектролитов -полиаминов, гликозаминогликанов и т. п., способных к комплексообразованию и стабилизации конформации ряда энзимов, информонов, рецепторов, и, тем самым, модификации эффектов биорегуляторов (Лукашин и др., 1975; Ульянов, Ляпина, 1977; Кудряшов, Ляпина, Азиева, 1990). Среди линейных анионных полимеров, потенциальных модифицирующих эффекты белково-пептидных биорегуляторов, чрезвычайно активно изучается такой гликозаминогликан, как гепарин (Ляпина, Пасторова, Кудряшов, 1989; Olivecrona, 1977; Wang, Teng, 1990; Gao, Goldfarb, 1995). Гепарин имеет сильный отрицательный заряд из-за большого числа ковалентно связанных сульфатных группировок и карбоксильных кислотных групп, которые делают гепарин сильной органической кислотой и очень эффективным комплексообразователем (Liu et al., 1995). Установлена способность гепарина влиять на проявление эффектов многих РП и гормонов: АКТГ, ТРГ, ЛГ, паратгормона, инсулина, брадикинина, опиоидных пептидов (Ляпина, Пасторова, Кудряшов, 1989; в

Кондашевская, Ляпина, 1998). Гепарин как ингибитор рецепторов инозитолтрисфосфата подавляет неконкурентным способом связывание с а-рецептором опиоидов ЗН+-Ы-аллилнорметазоцина в микросомальной фракции мозга и мембран печени крыс (Tsao, Su, 1996). Гепарин уменьшает фосфорилирование дельта-опиоидных рецепторов, соединенных с G-белком, и, как следствие, снижает гипосенсибилизацию, вызванную специфическим опиоидным агонистом эторфином и 0-А1а2,-0-Ьеи5-энкефалином (DADLE) (Hasbi, Polastron, Allouche, 1998; Morikawa Fukuda, Mima, 1998). Гепарин может участвовать в структурно-функциональном объединении различных биологически активных веществ пептидной природы с образованием сложных регуляторных комплексов. Так, бета-эндорфин (1-31) способен связываться с различными компонентами плазмы и сыворотки крови человека в присутствии гепарина, например с S-белком плазмы.

Исходя из вышесказанного, можно предположить, что модулирующие влияния на функциональное состояние ЦНС и устойчивость к экстремальным влияниям посредством опиоидов пептидной природы во многом определяется эффективностью воздействия5 на медиаторные процессы в нервной системе и вовлеченностью модифицирующих эндогенных гуморальных агентов. Ввиду достаточно быстрого распада естественных опиоидов в организме и наличия множества различных подтипов рецепторов к этим веществам, наиболее рациональным представляется использование высокостабильных синтетических аналогов эндопиоидов с высоким сродством к определенным подтипам рецепторов. Мы остановили наш выбор на даларгине - препарате отечественного производства. Даларгин представляет собой стабилизированный структурный аналог лей-энкефалина в виде фрагмента продинорфина. В даларгине произведена замена глицина на D-аланин, а к С-терминальной части молекулы энкефалина добавлен аргинин. Даларгин имеет высокую аффинность к 5-рецепторам и меньшую - к ц-рецепторам. Очень высокая концентрация 8-рецепторов в головном мозге наблюдается в лимбической системе мозга (Лшмарин и др., 1991). Доказано, что корково-лимбико-ретикулярные связи лежат в основе многих аспектов эмоционального поведения, и нейрохимические механизмы этих связей во многом опосредуются через энкефалины (Казаков, Кравцов, Андреева, 1990). Велика роль этих связей и во влиянии высших отделов ЦНС на висцеральные функции, особенно при экстремальных состояниях. Даларгин предлагается к использованию как антигипоксант (Брагин, Яснецов, 1991; Ашмарин и др., 1991).

ЦЕЛЬ И* ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью работы было изучение нейротропных свойств даларгина и влияния на устойчивость к гипоксии как при самостоятельном введении, так и на фоне фармакологических агентов, влияющих на гепариновый статус организма и функционирование катехоламинергической нейротрансмиссии в ЦНС.

Для достижения поставленной цели ставились следующие задачи:

1. Исследовать способность даларгина влиять на поведение при внутрибрюшинном введении в дозах 0.5, 1.0 и 3.0 мг/кг в тесте открытое поле (ОП).

2. Исследовать способность даларгина влиять на устойчивость к гипоксии в модели острой гипобарической гипоксии (ОГБГ) при тех же значениях доз.

3. Изучить специфичность выявленных эффектов даларгина с помощью высокоселективного блокатора опиоидных рецепторов налоксона.

4. Исследовать возможное участие гепарина в проявлении изучаемых эффектов даларгина, используя различные дозы экзогенного гепарина и блокатор эндогенного гепарина протаминсульфат.

5. Изучить влияние даларгина на устойчивость к гипоксии на разных этапах сопровождающейся дезинтеграцией катехоламинергических процессов ЦНС нейролепсии, вызванной производным фенотиазина аминазином. р

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Доказана способность даларгина влиять на процессы ВНД при периферическом введении. Установлена способность даларгина нормализовать поведение при использовании в дозе, существенно меньшей дозы, проявляющей антиноцицептивный эффект. Выявлена и охарактеризована одинаковая зависимость нейротропных и антигипоксических эффектов даларгина от используемых доз. Впервые выявлена чувствительность нейротропных и антигипоксических эффектов даларгина к изменению гепаринового статуса. Показано диаметрально противоположное воздействие аминазина на устойчивость к гипоксии на различных стадиях его влияния на активность ЦНС. Впервые выявлена способность даларгина корректировать прогипоксическое влияние аминазина на этапе его возбуждающего ЦНС действия, и оказывать негативное влияние на процесс постгипоксического восстановления организма при предгипоксическом введении даларгина в условиях выраженной нейролепсии.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Диссертационная работа является одной из первых работ, посвященных сопоставлению нейротропных и антигипоксических эффектов синтетического опиоидного пептида и особенностей их проявления при изменении гепаринового статуса организма и активности катехоламинергических медиаторных систем ЦНС. Полученные данные расширяют представления о роли энкефалинов в регуляции поведения и устойчивости к гипоксии. Полученная информация позволяет рассматривать даларгин, активно используемый в терапии заболеваний желудочно-кишечного тракта, как перспективное средство против эмоциональных расстройств и гипоксии. Получены конкретные значения доз, проявляющих и не проявляющих выявленные эффекты. Доза, проявляющая нейротропный и антигипоксический эффект, существенно ниже проявляющей антиноцицептивную активность. Выявлены принципиально новые аспекты участия гепарина в регуляции поведения и s проявлении эффектов опиоидного биорегулятора при гипоксии, отмечены негативные моменты в действии гепарина в плане влияния на устойчивость к гипоксии. Охарактеризовано влияние на устойчивость к гипоксии широко используемого в клинике нейролептика аминазина на разных этапах его влияния на ЦНС, показана возможность коррекции даларгином негативного влияния нейролепсии на ранних этапах действия аминазина. Отмечена возможность негативного развития постгипоксического процесса при сочетанном использовании даларгина и аминазина при гипоксии на этапе выраженного торможения активности ЦНС. Учитывая широчайшее применение гепарина и нейролептиков в самых разных разделах практической медицины - хирургии, анестезиологии, кардиологии, неврологии — полученная* информация о значении даларгина как потенциального корректора» измененных состояний организма позволяет предполагать возможность использования этих сведений в клинической практике.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ: 1. Даларгин увеличивает исследовательскую активность и снижает тревожность при внутрибрюшинном введении и увеличивает устойчивость к гипоксии, в одном и том же диапазоне доз.

2. Гепарин увеличивает исследовательскую активность и снижает тревожность при внутрибрюшинном введении и способствует повышению устойчивости к гипоксии.

3. Проявления нейротропного и антигипоксического действия даларгина чувствительны к изменениям гепаринового статуса организма.

4. Нейролепсия, вызываемая аминазином, сопровождается фазным изменением устойчивости к гипоксии: на этапе возбуждения ЦНС повышается чувствительность к гипоксии, а на этапе угнетения активности ЦНС увеличивается устойчивость к кислородной недостаточности.

5. Даларгин корректирует прогипоксантный эффект аминазина на этапе возбуждения ЦНС нейролептиком, но ухудшает процесс о постгипоксического восстановления при введении на этапе угнетающего влияния аминазина в условиях гипоксии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены на 8-ой Нижегородской сессии молодых ученых (естественнонаучные дисциплины) "Голубая Ока", 20 - 25 апреля 2003 г., Нижний Новгород, 2003 г., где отмечены дипломом первой степени; Пироговской студенческой научной конференции Студенческого научного общества Российского государственного медицинского университета, Москва, 2003 г.; VIII международной конференции "Центральные и периферические механизмы вегетативной нервной системы", Донецк, 2003 г.; III Всероссийской конференции с международным участием "Механизмы функционирования висцеральных систем", Санкт -Петербург, 29 сент. - 1 окт. 2003 г.; 6-ой и 7-ой пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология — наука 21-го века», Пущино, 2002 и 2003 гг.

По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе две в центральной печати.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Материал диссертации изложен на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирован 30 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, глав результатов исследования и обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, содержащего 130 источников, из которых 60 на русском и 70 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Плохов, Роман Александрович

выводы

1. Даларгин увеличивает вертикальную и горизонтальную активность в тесте открытое поле при введении в дозе 0,5 мг/кг и не проявляет эффекта в дозе 1,0 и 3.0 мг/кг.

2. Даларгин увеличивает время жизни в условиях ОГБГ при введении в дозе 0,5 мг/кг и не проявляет эффекта в дозах 1,0 и 3,0 мг/кг.

3. Налоксон в дозе 1,0 мг/кг полностью блокирует нейротропный и антигипоксический эффекты даларгина.

4. Гепарин в дозе 50 МЕ/кг увеличивает вертикальную и горизонтальную активность в тесте открытое поле.

5. Гепарин в дозе 125 МЕ/кг увеличивает время жизни в условиях ОГБГ и не проявляет эффекта с увеличением дозы.

6. Нейротропное действие даларгина менее выражено на фоне блокады эндогенного гепарина протаминсульфатом.

7. Аминазин уменьшает время жизни условиях ОГБГ на этапе возбуждающего влияния на ЦНС и увеличивает на этапе угнетения ЦНС.

8. Даларгин блокирует прогипоксическое действие аминазина.

9. Предгипоксическое введение даларгина на фоне угнетения активности ЦНС не препятствует повышению устойчивости к гипоксии, но сопровождается высокой смертностью в постгипоксический период.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Плохов, Роман Александрович, 2004 год

1. Агаджанян, Н. А. Об антигипоксических свойствах медиаторов / Н.А. Агаджанян, И.Г. Власова, Л.Д. Лукьянова // Антигипоксанты, актопротекторы. Итоги и перспективы: Матер. Российской науч. конф.,- СПб.: ВМедА, 1994. вып. 1. - С. 8.

2. Ашмарин, И. П. Нейропептиды в синаптической передаче / И. П. Ашмарин, М.А Каменская // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Сер. физиология человека и животных. М.,1988. - Т.34. - 184 с.

3. Ашмарин, И. П. Современное состояние гипотезы о функциональном континууме регуляторных пептидов / И. П. Ашмарин, М. Ф. Обухова // Вестник РАМН. 1994. - № 10. - С. 28 - 34.

4. Ашмарин, И. П. Модуляция гемостатических реакций in vitro и in vivo представителями семейств регуляторных пептидов / И. П.Ашмарин, Л. А.Ляпина, В. Е. Пасторова // Вестн. РАМН 1996. - N6. - С. 50 - 57.

5. Бастрикова, Н. А. Влияние пептидергической коррекции геморрагического шока на поведение крыс в постгеморрагическом периоде / Н. А. Бастрикова, Я. В. Крушинская, В. А. Дубынин // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1995. - Т. 120, № 12. - С. 623 - 625.не

6. Белоусова, Т.В. Изменение гепарин-связывающей активности белков мозга крыс после однократного воздействия ионизирующего излучения в дозе 0,25 Гр / Т.В.Белоусова, Г.А. Ушакова // Радиационная биология. Радиоэкология. 2002. - Т. 43, №3. - С. 268-273.

7. Брагин, Е. О. Опиоидные и моноаминовые механизмы регуляции функций организма в экспериментальных условиях / Е. О.Брагин, В. В. Яснецов // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Сер. физиология человека и животных. М., 1991. - Т.47. — 180 с.

8. Ю.Брилль, Г.Е. Влияние даларгина и налоксона на устойчивость животных к гипоксии / Г.Е. Брилль, JI.A. Мартынов // Физиологическое и клиническое значение регуляторных пептидов. Пущино, 1990. - С. 17.

9. П.Войнов, В. А. Влияние налоксона и тиролиберина на дыхание в условиях острой гипоксии / В. А. Войнов, Н. И. Лосев, В. М. Булаев // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1984. - Т. 98, № 10. - С. 408 - 411.

10. Геренко, А. Н. Двигательная активность у крыс в постреанимационном периоде / А. Н. Геренко, В. Н. Незавибатько, А. В. Волков, А. А. Каменский // Вестн. Московского ун-та. Сер. 16. Биология. 1991. - № З.-С. 24-29.

11. Н.Ерзинкян, К.Л. Исследование молекулярной природы комплекса гистамин гепарин / К.Л. Ерзинкян, К. Г. Алавердян, С. В. Нижний, Л. А. Пирузян // Изв. АН СССР. Сер. биологическая. - 1977. № 6. - С. 813 -818.

12. Ерошенко, Т. М. Физиологические свойства регуляторных пептидов / Т. М. Ерошенко, JI. А. Лукьянова // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Сер. физиология человека и животных. М. - 1989 - Т.46. - 162 с.

13. Зозуля, А. А. Анксиолитическое действие даларгина на поведение крыс в конфликтном тесте Вогеля и приподнятом крестообразном лабиринте / А. А. Зозуля // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1999. - №2. - С. 211 — 214.

14. Казаков, В.Н. Роль опиатных пептидов в регуляции различных форм эмоционального поведения / В.Н. Казаков, П.Я. Кравцов, В.Ф. Андреева // Физиологическое и клиническое значение регуляторных пептидов. — Пущино, 1990. С. 75.

15. Кондаигевская, М.В. Новые аспекты действия гепарина / М.В. Кондашевская, B.C. Кудрин, П.М. Клодт // Бюлл. экспер. биол. и мед. -2000. Т. 130, №12. - С. 613 - 616.

16. Кондашевская, М. В. Новое свойство комплекса гепарин-серотонин / М. В. Кондашевская, JI. А. Ляпина // Бюлл. эксперим. биол. и мед. -1998. Т. 126, № 10. - С. 425 - 426.

17. Коршунов, Г.В. О комплексообразовании гепарина с гормонами / Г.В. Коршунов, Н.В. Бабиченко, Т.В. Власова // Гепарин: физиология, биохимия, фармакология и клиническое применение. Тезисы III Всесоюзн. конф.-М., 1973.-С. 163-164.

18. Кудряшов, Б.А. Комплекс серотонин гепарин и его физиологическое значение в осуществлении защитной реакции противосвёртывающей системы / Б.А. Кудряшов, Т.М. Калишевская, Л.А. Ляпина // Вопр. мед. химии. - 1973. - Т. 19, вып.З. - С. 269-274.

19. Кудряшов, Б.А. Образование вторичного комплекса адреналин -гепарин фибриноген и его свойства / Б.А. Кудряшов, Л.А. Ляпина, Е.С. Житникова // Вопр. мед. химии. - 1975. - Т.21, вып.1. - С. 65 - 69.

20. Кудряшов, Б. А. Комплекс гепарин аспирин; его физико-химические и физиологические свойства / Б. А. Кудряшов, Л.А. Ляпина // Вопр.1. J9мед. химии. 1977. - Т. 23, № 1. - С. 44 - 51.

21. Кудряшов, Б.А. Физиологические свойства комплекса гепарин -тромбопластин / Б.А. Кудряшов, JI.A. Ляпина // Физиол. журн. СССР им. И. М. Сеченова. 1978. - Т.64, № 6. - С. 771 - 776.

22. Кудряшов, Б.А. Образование комплекса гепарина с кальцием / Б.А. Кудряшов, Л.А. Ляпина // Вопр. мед. химии. 1982. - Т.28, № 5. - С. 112-115.

23. Кудряшов, Б. А. Гормональная обусловленность начальных этапов клиренса гепарина при иммобилизационном стрессе у крыс / Б. А. Кудряшов, Ф.Б. Шапиро, А. М. Ульянов // Физиол. журн. СССР. -1982.-№ 11.-С. 1531 1536.

24. Кудряшов, Б. А. Сравнительное изучение свойств дикумарина и его соединений с гепарином / Б. А. Кудряшов, Л.А. Ляпина, Е.Г. Зверева // Вопр. мед. химии. 1985. -Т.31, № 2. - С. 79 - 83.

25. Кудряшов, Б. А. Комплексы гепарина с никотиновой кислотой и никотинамидом и некоторые их физиологические свойства / Б. А. Кудряшов, Л. А. Ляпина, М. В. Кондашевская // Докл. АН СССР. Сер. биологическая. 1986. - Т.291, № 1. - С. 242.

26. Кудряшов, Б.А. Проникновение гепарина в ткани мозга и образование комплекса гепарин тромбопластин / Б.А. Кудряшов, Л.А. Ляпина, Г.Г. Базазьян // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. — 1978. - Т. 64, № 10. -С. 1451- 1456.

27. Кудряшов, Б. А. Комплексное соединение гепарина с гистамином, его физико-химические и биологические свойства / Б. А. Кудряшов, Л. А. Ляпина, Л. Д. Азиева // Вопр. мед. химии. 1990. - Т.36, № 4. - С. 55 -57.

28. Куликов, В. Ю. Влияние гепарина на реакции перекисного окисления липидов эритроцитов и их устойчивость / В. Ю. Куликов, В. П. Казначеев, Н. Г. Колосова, Л. В. Молчанова // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 1976. -№ 9. - С. 1086 - 1088.1. JAO

29. Лишманов, Ю. Б. Роль опиоидной системы в адаптации организма и защите сердца при стрессе / Ю.Б. Лишманов, Л.Н. Маслов, Т. В. Ласукова // Успехи физиол. наук. 1997. — № 1. - С. 75 - 95.

30. Лукашин, Б. П. Влияние гепарина на общий адаптационный синдром / Б. П. Лукашин, Я. В. Агапов, О. Д. Бахтыбаев, А. С. Гойденко // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1975. - Т.80, № 9. - С. 16-18.

31. Ляпина, Л. А. Образование комплекса гепарина с протромбином / Л. А. Ляпина, С.М. Струкова, Б.А. Кудряшов // Вопр. мед. химии. 1979. -Т.24, вып.1. - С. 41 - 46.

32. Ляпина, Л. А. Комплексные соединения гепарина и их физиологическое значение / Л.А. Ляпина, В.Е. Пасторова, Б.А. Кудряшов // Успехи физиол. наук. 1989. - Т. 20, № 1. - С. 90 - 105.

33. Маслаков, Д. А. Сравнительная характеристика некоторых биологических эффектов гепарина и гепарин-протаминовой смеси / Д. А. Маслаков, П.М. Королев, Е.А. Шелестная // Адаптационные механизмы и методы их регуляции. Гродно, 1980. - С. 90 - 91.

34. Михайлова, С. Д. Механизм действия даларгина при экспериментальной ишемии сердца / С.Д. Михайлова, Г.И. Сторожаков, Н.А. Бебякова // Бюлл. экспер. биол. и мед. — 1992. -№10.-С. 345-347.

35. Мотин, В. Г. Влияние синтетических аналогов энкефалина, морфина и их антагонистов на течение экспериментального травматического шока / В. Г. Мотин, В. В. Яснецов // Фармакол. и токсикол. — 1986. Т. 49, № З.-С. 103 -107.1. MJ

36. Осипов, В. В. Активация паратиреоидного гормона гепарином in vitro /

37. B. В.Осипов, М. П.Вахрушева // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1975. -Т.80, № 9. — С. 98-99.

38. Петрищев, Н. Н. Влияние гепарина на проницаемость сосудов кожи крыс при гипобарической гипоксии / Н. Н. Петрищев, Н. А. Гавришева, М. В. Дубина // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 1994. -Т. 80,№5.-С. 41-45.

39. Полонский, В. М. Протективное действие синтетического аналога энкефалинов даларгина на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта у крыс / В. М. Полонский // Перспективы клинического применения препаратов пептидной природы. М., 1987. - С. 19-24.

40. Пустовалов, А. П. Влияние гипоксии и гепарина на кровь и брюшную аорту крыс / А. П. Пустовалов, А. А. Никулин, Н. Ф. Воронков //Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1991. - № 5. - С. 13-14.

41. Тихомиров, С. М. Преимущества и перспективы интраназального введения нейропептидов / С.М. Тихомиров // Перспективы клинического применения препаратов пептидной природы. М., 1987.1. C. 157-161.

42. Ульянов, A.M. Современные данные о гепарине и его биохимических свойствах / A.M. Ульянов, JI.A. Ляпина // Успехи современ. биологии. -1977.-Т. 83, №1.-С. 69-85.

43. Умарова, Б. А. Влияние иммобилизационного стресса на секрецию гепарина тучными клетками крысы / Б. А. Умарова, Ф. Б. Шапиро, Т.

44. Н. Дугина, С. В. Хлгатян, С. М. Струкова // Тез. Докл. Всесоюзн. конф. Физиология и патология гемостаза. Полтава, 1991. — С. 40-41.

45. Умарова, Б. А. Участие гепарина тучных клеток в физиологических реакциях организма / Б. А. Умарова, Ф. Б. Шапиро, С. М. Струкова // Вестн. Моск. ун-та. Сер. биол. 1994. - №3. - С. 18-24.

46. Шапиро, Ф. Б. Роль адренокортикотропного гормона в активации секреции гепарина тучными клетками при стрессорных воздействиях / Ф. Б. Шапиро, Б. А. Умарова, С. М. Струкова // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1995. - Т.120, №10.- С. 349-351.

47. Шапиро, Ф. Б. Гормональная регуляция секреции гепарина тучными клетками крыс при стрессорных воздействиях / Ф. Б. Шапиро, Б. А. Умарова, С. М. Струкова // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 1998. Т. 84, №5. - С. 469-473.

48. Яснецов, В. В. Антигипоксические свойства эндорфинов, энкефалинов и их аналогов / В.В. Яснецов // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1988. - Т. 106, №8.-С. 174-178.

49. Яснецов, В. В. Коррекция ноотропами процессов обучения и памяти, вызванных некоторыми экстремальными воздействиями / В. В. Яснецов, И. Н. Крылова, В. М. Попов // Эксперим. и клинич. фармакол. 1996. - Т. 59, № 3. - С. 20-23.

50. Actin, Е. Depletion and repletion of heparin-released lipase in normal and diabetic rats / E. Actin, H.G. Meng // Fed. Proc. 1965. - V. 32, N. 2 - P. 112-125.

51. Adler, S. Reversal of inhibition of rat glomerular epithelial cell growth by growth factors / S. Adler, B. Eng //Am. J. Pathol. 1990. - Vol. 136, N 3. -P. 557-63.1. JM

52. Alkhunaizi, A. M. Arachidonic acid protects against hypoxic injury in rat proximal tubules / A.M. Alkhunaizi // Kidney Int. 1996. - Vol. 49. - N3. -P. 620-625.

53. Appenzeller, O. The autonomic nervous system and hypoxia: mountain medicine / O. Appenzeller, E. Martignoni // Auton. Nerv. Syst. 1996. -Vol. 57.-N12.-P. 1-12.

54. Azzarelli, B. Hypoxic-ischemic encephalopathy in areas of primary myelination: a neuroimaging and PET study / B. Azzarelli, K.S. Caldemeyer, J.P. Phillips, W.E. DeMyer // Pediatr. Neurol. 1996. - Vol. 14. -N2.-P. 108-116.

55. Chepurnov, S. A. Respiratory effect of TRH: microinjection into nucleus tractus solitarii / S. A. Chepurnov, A. N. Iniyushkin // Neuropeptides.1994. Vol. 26, Suppl. 1. - P. 27.

56. Chen, S.-Y. Fluorescence studies of heparin dynamics and activities on biomimetic membranes / S.-Y. Chen, B. van der Meer // Biophys. J. 1994.- Vol. 66, N 2, Pt. 2. P. 126-132.

57. Edens, R. E. Heparin and derivatized heparin inhibit zymosan and cobra venom factor activation of complement in serum / R. E. Edens, R. J. Linhardt, C. S. Bell, J. M. Weiler // Immunopharmacology. 1994. - Vol. 27, N2.-P. 145-53.

58. Friedrichs, G. S. Effects of heparin and N- acetyl heparin on ischemia / reperfusion- induced alterations in myocardial function in the rabbit isolated heart / G. S. Friedrichs, K. S. Kilgore, P. J. Manley // Circ. Res.- 1994.- Vol. 75, N4.-P. 701-710.

59. Gao, G. Heparin can activate a receptor tyrosine kinase / G. Gao, M. Goldfarb // EMBO J. 1995. - Vol. 14, N 10. - P. 2183-2190.

60. Guarini, S. The reperfusion-induced arrhythmies and lethality are decreased by a part of heparin / S. Guarini, M. C.Martini, A. Bertolini // Life Sci.1995. Vol. 57, N 5. - P. 967-972.

61. Hasbi, A. Desensitization of the delta-opioid receptor correlates with its phosphorylation in SK-N-BE cells: involvement of a G protein-coupled receptor kinase / A.Hasbi, J.Polastron, S.Allouche // J. Neurochem. 1998.- Vol. 70. N 5. P. 2129-2138.

62. Hiebert, L. Protective effect of dextran sulfate and heparin on adult rat cardiomyocytes damaged by free radicals / L.Hiebert, T.Ping // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. - Vol. 29, N 1. - P. 229-235.

63. Hricovini, M. Structure of heparin-derived tetrasaccharide complexed to the plasma protein antithrombin derived from NOEs, J-couplings and chemical shifts / M.Hricovini, M.Guerrini, A.Bisio // Eur. J. Biochem. 1999. - v.261, №3.-P.789-801.

64. Jackson, R. L. Glycosaminoglycans: Molecular Properties, Protein Interaction, and Role in Physiological Processes / R. L.Jackson, S. J.Busch, A. D.Cardin //Physiol. Rev. 1991. - Vol. 71, N 2. - P. 481-539.

65. Jansen, E. M. Quantitative analysis of contralateral hemisphere hypertrophy and sensorimotor performance in adult rats following unilateral neonatal ischemic-hypoxic brain injury / E.M. Jansen, W.C. Low // Brain Res. 1996. -Vol. 708.-Nb 1-2.-P. 93-99.

66. Jedrusiak, J. Dopaminergic neuronal systems modulate the central cardiovascular effects of TRH in rats / J. Jedrusiak, R.Brus, R. M.Kostrzewa, Z.Slowinski // Pol. J. Pharmacol. 1995. - Vol. 47, N 1. - P . 43-52.

67. Kagoshima, M. Experimental studies of physiological and pathological effects induced by systemic hypoxia and the hypoxia reoxygenation model in rats / M. Kagoshima, Y. Tsubata, H. Shimada // Nippon Yakurigaku Zasshi. - 1995. - Vol. 106. - P.85-97.

68. Kakuta, Y. Crystal structure of the sulfotransferase domain of human heparan sulfate N-deacetylase/ N-suIfotransferase / Y.Kakuta, T.Sueyoshi,

69. M.Negishi, L.C.Pedersen // J. Biol. Chem. 1999. - Vol.274, №16. -P.10673-10676.

70. Kawada, T. Myocardial Na during ischemia and accumulation of Ca after reperfusion: a study with monensin and dichlorobenzamil / T.Kawada , Y.Yoshida, H.Sakurai, S.Imai //Japan J. Pharmacol. 1992. - Vol.59. - P. 596-609.

71. Kim, P. J. Colocalization of heparin and receptor binding sites on keratinocyte growth factor / P. J.Kim, K.Sakaguchi, H. Sakamoto //Biochemistry. 1998. - Vol.37, N 25. - P. 8853-8862

72. Kirshenbaum, L. A. Changes in antioxidant enzymes in isolated cardiac myocytes subjected to hypoxia-reoxigenation / L. A.Kirshenbaum, P. K.Singal //Lab. Invest. 1992. - 67, № 6. - P. 796-803.

73. Kinnunen, A. N-syndecan and HB-GAM (heparin-binding growth-associated molecule) associate with early axonal tracts in the rat brain / A.Kinnunen, T.Kinnunen, M.Kaksonen //Eur. J. Neurosci. 1998. - Vol. 10, N2.-P. 635-648.

74. Klatzo, I. Neuropathologic aspect of brain edema / I. Klatzo // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1967. - P.l.

75. Klatzo, I. Pathophysiologic aspects of cerebral ischemia / I. Klatzo // The nervous system. N.Y.: Raven Press. - 1995. - Vol. 29. - P.223-229.

76. Kogure, K. Dynamics of brain edema / K. Kogure, P. Scheinberg, H. Ishikawa // Springer-Verlag. 1976. - P.203.

77. Kovach, A.G. The brain in shock / A.G. Kovach // Homeostasis Injury & Shock Satell. — Budapest, 1981. P. 3-23.

78. Liu, J. Strategy for the sequence analysis of heparin / J.Liu, U. R.Desai, X. J.Han, T.Toida, R. J.Linhardt //Glycobiology. 1995. - Vol. 5, N 8. - P. 765-774.

79. Mach, H. Nature of the interaction of heparin with acidic fibroblast growth factor / H.Mach, D. B.Volkin, C. J.Burke //Biochemistry. 1993. - Vol. 32, N 20. - P. 5480-5489.

80. Macaya, A. Apoptosis in the nervous system / A. Macaya // Rev. Neurol. -1996.-Vol. 24.-Ms 135.-P. 1356-1360.

81. Mikhailov, D. NMR solution conformation of heparin-derived tetrasaccharide / D.Mikhailov, K.H.Mayo, I.R.Vlahov // Biochem. J. 1996.- №318. P.93-102.

82. Morikawa, H. Desensitization and resensitization of delta-opioid receptor-mediated Ca2+ channel inhibition in NG108-15 cells / H.Morikawa, K.Fukuda, H.Mima //Br. J. Pharmacol. 1998. - Vol.123, N 6. - P. 11111118.

83. Murakami, M. The trigger loss of granulations in mastocites by phospholipase A2 / M.Murakami, N.Hara, I.Kudo, K.Inoue// J. Immunol. -1993. Vol. 151, N 10. - P. 5675-5684.

84. Najjam, S. Characterization of human recombinant interleukin 2 binding to heparin and heparan sulfate using an ELISA approach / S.Najjam, R. V.Gibbs, M. Y.Gordon, C. C.Rider //Cytokine. 1997. Vol. 9, N 12. - P. 1013-1022.

85. Olivecrona, T. Heparin-lipoprotein lipase interactions / T. Olivecrona // Fed. Proc. 1977. - V. 36, N.l - P. 60-65.

86. Opie, L.H. Postischemic stunning: the two-phase model for the role of calcium as pathogen / L.H.Opie, E.P.du Toit //J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1992. 20, Suppl, 5. - P. S1-S4.

87. O'Reilly, J.P. Chronic hypoxia in vivo renders neocortical neurons more vulnerable to subsequent acute hypoxic stress / J.P. O'Reilly, G.G. Haddad // Brain Res. 1996. - Vol. 711. - P. 203-210.

88. Pachter, J. A. Ca2+ channel agonists enhance thyrotropin-releasing hormone-induced inositol phosphates and prolactin secretion / J. A.Pachter, G. J.Law, P. S.Dannies // Eur. J. Pharmacol. 1991. - Vol.195, N 3. - P. 373-379.

89. Park, J. L. Reviparin-sodium prevents complement-mediated myocardial injury in the isolated rabbit heart / J. L.Park, E. J.Tanhehco, K.

90. S.Kilgore //J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997. - Vol. 30, N 5. - P. 658-666.

91. Patel, H. V. Heparin and heparan sulfate bind to snake cardiotoxin. Sulfated oligosaccharides as a potential target for cardiotoxin action / H. V.Patel, A. A.Vyas, K. A.Vyas //J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272, N 3. -P. 1484-1492.

92. Pierce, G. N. The role of sodium-proton exchange in ischemic/reperfusion injury in the heart. Na^-H1" exchange and ischemic heart disease / G. N.Pierce, H.Meng //Amer. J. Cardiovasc. Pathol. 1992. -№4.-P. 91-102.

93. Rosenberg, R. D. Heparan Sulfate Proteoglycans of the Cardiovascular System / R. D.Rosenberg, N. W.Shworak, J.Liu, J. J.Schwartz, L.Zhang // J. Clin. Invest. 1997 - Vol. 99, № 9. - P.2062-2070.

94. Schroder, U. Nanoparticles, a drug carries system to pass, the blood-brain, permit central analgesic effects of i.v. dalargin injection / U.Schroder, В .A. Sabel // Brain Res. 1996. Vol. 710, №2. p. 121-124.

95. Schumacher, B. The stimulation of neo-angiogenesis in the ischemic heart by the human growth factor FGF / B.Schumacher, B. U.von Specht, J.Haberstroh, P.Pecher //J. Cardiovasc. Surg. (Torino). 1998. - Vol. 39, N 4.-P. 445-453.

96. Sleeman, J. P. Variant exons v6 and v7 together expand the repertoire of glycosaminoglycans bound by CD44 / J. P. Sleeman, K.Kondo, J.Moll //J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272, N 50. - P. 31837-31844.

97. Sperr, W. R. The human cardiac mast cell: localization, isolation, phenotype, and functional characterization / W. R. Sperr, H.C.Bankl, G. Mundigler//Blood. 1994.-Vol.84, N 11.-P. 3876-3884.1. JM

98. Tsao, L. I. IP3 receptor antagonist heparin uncompetitively inhibits 3H.(+)-SKF-10047 binding to sigma receptors / L. I.Tsao, T. P.Su //Eur. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 311, N 1. - P. R1-R2.

99. Vives, R. R. Sequence analysis of heparan sulphate and heparin oligosaccharides / R. R.Vives, D. A.Pye, M.Salmivirta // Biochem. J. 1999. - v.339, №3. - P.767-773.

100. Vyas, A. A. Analysis of binding of cobra cardiotoxins to heparin reveals a new beta-sheet heparin-binding structural motif / A. A.Vyas, J. J.Pan, H. V. Patel //J. Biol. Chem. 1997. - Vol.272, N 15. - P. 9661-9670.

101. Vyas, K. A. Glycosaminoglycans bind to homologous cardiotoxins with different specificity / K. A.Vyas, H. V.Patel, A. A.Vyas, W. Wu //Biochemistry. 1998. - Vol. 37, N 13. - P. 4527-4534.

102. Wang, J. P. Comparison of the enzymatic and edema-producing activities of two venom phospholipase A2 enzymes / J. P.Wang, C. M.Teng //Eur. J. Pharmacol. 1990. - Vol. 190, N 3. - P. 347-354.

103. Weiler, J. M. Heparin and modified heparin inhibit complement activation in vivo / J. M.Weiler, R. E.Edens, R. J.Linhardt, D. P. Kapelanski //J. Immunol. 1992. - Vol. 148, N 10. - P. 3210-3215.

104. Weisz, P. B. A basic compositional requirement of agents having heparin-like cell-modulating activities / P. B.Weisz, M. M.Joullie, C. M.Hunter //Biochem. Pharmacol. 1997. - Vol. 54, N 1. - P. 149-157.

105. Wohns, R. N. W. High altitude cerebral edema: A. Pathophysiological review / R.N.W. Wohns // Critical Care Med. 1981. - V. 9. - Ns 12. - P. 880-882.

106. Wyon, N. Vecuronium-induced of phrenic nerve activity during hypoxia in the rabbit / N. Wyon //Anesth. Analg. 1996. - Vol. 82. - Ns 6. -P. 1252-1256.

107. Yayon, A. Cell surface, heparin-like molecules are required for binding of basic fibroblast growth factor to its high affinity receptor / A.Yayon, M.Klagsbrun, J. D.Esko, P.Leder, D. M.Ornitz // Cell. 1991.so1. Vol. 64, N4. -P. 841-848.

108. Young, J. B. Reduction of ischemic events with angiotensin-converting enzyme inhibitors / J.B. Young // Cardiovasc. Drugs. Ther. -1995.-Vol. 9.-N1.- P. 89-102.

109. Yu, P. Cholecystokinin-coupled intracellular signaling in human gallbladder muscle / P.Yu, G.De Petris, P. Biancani //Gastroenterology. -1994. Vol.106, N 3. P. 763-770.

110. Yun, J. K. Cellular adaptive responses to low oxygen tension: apoptosis and resistance / J.K. Yun, T.S. McCormick, R. Judware, E.G. Lapetina //Neurochem. Res. 1997. - Vol. 22. - N 4. - P. 517-521.

111. Zheng, D. Cardiovascular mechanisms of thyrotropin-releasing hormone against experimental hemorragic shock / D. Zheng, H.S. Chen, D.Y. Hu // Circ. Shock. 1992.-Vol. 36, N 3. - P. 169-173.

112. Zucker, M. B. Heparin and platelet function / M. B. Zucker // Fed. Proc. 1977. - V. 36, N. 1 - P. 47-49.

113. Zlokovic, B.V. Permebility of the blood-cerebrospinal fluid and blood-brein barries to thyrotropin-releasing hormone / B.V. Zlokovic, M. B. Segal, D. J. Begley//Brain Res. 1985.-Vol. 358.-P. 191-199.