Научное обоснование и методика разработки и совершенствования промышленной технологии сублимационного высушивания биопрепаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.23, доктор биологических наук Нежута, Александр Александрович

• Нежута, Александр Александрович
• доктор биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор биологических наук Нежута, Александр Александрович

1. Введение.

2. Обзор литературы.

2.1. Замораживание биоматериалов.

2.2. Сублимация биоматериапов.

2.3. Досушивание биоматериалов.

2.4. Кинетика сушки.

2.5. Практика разработки режимов сублимационного высушивания и анализ промышленных процессов производства сухих биопрепаратов.

3. Материалы и методы.

4. Собственные исследования.

4.1. Исследования эвтектических температур промышленных биоматериалов.

4.2. Этап замораживания биоматериалов.

4.2.1. Влияние глубины замораживания на качественные характеристики сухих биопрепаратов.

4.2.2. Исследование влияния условий охлаждения на формирование макроструктуры биоматериалов.

4.3. Этап сублимации биоматериалов.

4.3.1. Исследование влияния температуры материала при сублимации на биологические и качественные характеристики сухих биопрепаратов.

4.3.2. Исследование кинетики сушки биоматериалов. Разработка методики и расчетной зависимости для оценки длительности этапа сублимации.

4.4. Этап досушивания биоматериалов.

4.4.1. Исследование влияния температурно-временных режимов досушивания на качественные и количественные характеристики сухих биопрепаратов.

4.4.2. Разработка методики и расчетной зависимости для оценки величины остаточной влажности сухих биопрепаратов.

4.5. Требования к технологической документации. Методологическая схема разработки и совершенствования промышленной технологии сублимационного высушивания биопрепаратов.

5. Обсуждение.

6. Выводы.

7. Практические'предложения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Научное обоснование и методика разработки и совершенствования промышленной технологии сублимационного высушивания биопрепаратов»

1.1.Актуальность темы. Проблема стабилизации биологических материалов ввиду их лабильности возникла одновременно с развитием биологической науки. История развития методов консервирования биологических структур берет свое начало от открытия W.Preyer,1873 явления оживления замороженных и сухих животных и микроскопических существ. Работы T.Needham, 1743; M.Doyere, 1842; C.Schultze, 1915; JT. Лоза-Лозинского, 1935; М.Покровской,I960 и др. по выявлению необходимых условий замораживания, восстановления, хранения на последующее «оживление» живых существ и микроорганизмов явились первыми этапами в разработке техники и технологии высушивания биоструктур. Применение в ветеринарной практике препаратов биологической природы - вакцин, лечебных сывороток, диагностических, гормональных и других препаратов связано с необходимостью сохранения их активности до момента реализации. Одним из традиционных методов, используемых для этих целей, является охлаждение и высушивание. В обоих случаях создаются условия, при которых обменные реакции и процессы жизнедеятельности замедляются или полностью прекращаются. Метод консервирования биоматериалов, сочетающий в себе замораживание и высушивание в вакууме является в настоящее время наиболее перспективным и удобным для практических целей. Этот метод получил название сублимационного высушивания. Успешное применение сублимационного высушивания в биологической промышленности стало возможным благодаря теоретическим и экспериментальным разработкам А.Лыкова, А.Гинсбурга, Э.Каухчешвили, С.Колесова, Г.Филоненко, М.Гришина, Б.Чижова, Е.Никитина, Э.Гуйго, М.Вербы, E.Flosdorf, L.Rey, R.Harris, R.Greif и многих других. Выполненные ими исследования позволили получить данные о механизмах внешнего и внутреннего тепло - и массообмена при сублимационной сушке, описать процессы, происходящие при сублимации влаги и ее конденсации в условиях вакуума, определить предпосылки для выбора рациональных схем холодильных установок и сублиматоров. Определены основные этапы метода сублимационного высушивания, их значимые режимные и технологические параметры, влияющие на качественные, количественные и экономические показатели сухих биопрепаратов.

Со времени организации в 1956 году на Щелковском биокомбинате первого в стране специализированного цеха по производству сухих биопрепаратов по 1975 год было внедрено более 50 различных сухих биопрепаратов. Процессы их изготовления разрабатывались различными авторами, имевшими свои взгляды и подходы на решение проблем создания сухого биопрепарата, а также методы и средства их реализации. Данная ситуация приводила к значительному разнообразию режимов сублимационного высушивания биопрепаратов даже одного вида, которому способствовали различия в описании содержательной части рекомендуемых режимов, в большинстве своем не корректных, не информативных для однозначного их прочтения и воспроизводства в промышленных условиях.

Существовавшая в те годы недостаточная теоретическая и экспериментальная база по проблемам производства сухих биопрепаратов, несовершенство холодильного и сублимационного оборудования и их весьма ' ограниченные технологические возможности, а также отсутствие простых, доступных в широкой практике методик оценки режимных параметров предопределили основу концепции методологических и методических подходов к разработке и внедрению режимов сублимационного высушивания биопрепаратов - это опытная разработка режимных параметров путем простого подбора температур материала и длительностей этапов. Безусловно, это не могло не отразится на степени научной обоснованности режимов сублимационного высушивания биопрепаратов, качественных, количественных и экономических показателях готовой продукции, их стандартности.

Исторически сложившаяся невалидированная методическая схема разработки процессов сублимационного высушивания биопрепаратов, существующая до сих пор, имеет ряд существенных недостатков и не соответствует современным требованиям, предъявляемым к производству качественной и стандартной продукции согласно правилам GMP.

В 70-80х годах качественные изменения претерпела техническая оснащенность научно-исследовательских лабораторий и биопредприятий. Произошло техническое перевооружение биологической промышленности в области замораживания и высушивания биопрепаратов. Благодаря успехам в области создания холодильной и вакуумной техники расширены технические и технологические возможности промышленного холодильного и сублимационного оборудования.

Был накоплен опыт сублимационной сушки биоматериалов, основанный на данных новых фундаментальных наук, таких как криобиология, криохимия, учитывающий результаты исследований роли воды в биологических системах. Данные этих наук дали новые сведения о природе повреждений, происходящих в биологических системах в условиях гипотермии, низких температур и при обезвоживании; позволили определить основные параметры технологии консервирования биоматериалов замораживанием и обезвоживанием, лимитирующие качественные показатели сухих биопрепаратов. Это позволило более обоснованно подходить к вопросам разработки и реализации в промышленных условиях режимов замораживания и сушки биоматериалов.

Значительно расширилась номенклатура выпускаемых в сухом виде биопрепаратов, обладавших различными физико-химическими, технологическими и биологическими характеристиками, что требовало пересмотра существовавших технологий и разработки новых видов сухих препаратов с позиций единых научно обоснованных методических подходов и требований к разработке процессов сублимационного высушивания биопрепаратов.

• s

Актуальность решения данной проблемы была признана на официальном уровне и нашла свое отражение в формулировке Государственного задания 11.04 темы 09 «Разработать научные основы стабилизации биологических препаратов и усовершенствовать существующие способы их консервирования», и, в частности, в разделе 09.01. «Разработать научно обоснованную технологическую схему высушивания биопрепаратов», к выполнению которого мы приступили в 1976 году. (Р.к. №76061937 от 7.07.76г.; Ин.№ Б 972827 от 11.08.81).

Кроме того, актуальность выполнения данной работы определена новыми отношениями и взглядами на качество продукции, определенными в законе о техническом регулировании; обязательным внедрением на предприятиях биологической промышленности правил GMP и обеспечением конкурентоспособности продукции, в связи с предстоящим вступлением в ВТО.

Весь комплекс научных и экспериментальных работ по данной теме проводился нами в течение 1976 -^2002 годов согласно тематическим планам НИР института, утвержденным вышестоящими организациями (1990 — 96гг. Рк №01.9.60001525 Ин.№ 02.960.07220; 1996 - 2000гг. Рк№ 01.6.960010217 Ин.№ 02.2.01.02998; 2000 - 2001гг. Рк№ 01.200.1126885 Ин.№ 02.200200861).

1.2.Цель и задачи исследований. Цель исследований — научное обоснование и методика разработки и совершенствования промышленной технологии сублимационного высушивания биопрепаратов.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• исследовать:

• физические характеристики жидких биоматериалов как объектов сушки;

- влияние условий первичной кристаллизации жидких биоматериалов на формирование макроструктуры (макровида) сухих биопрепаратов;

- кинетику сушки биоматериалов с основными промышленными защитными средами на основе пептона, лактозы, сахарозы, желатины и обезжиренного молока;

- влияние температурно-временных режимов этапов сублимационного высушивания на качество сухих биопрепаратов;

• разработать:

- методики и расчетные зависимости для оценки длительности этапов замораживания, сублимации и досушивания при различных режимных и технологических параметрах сублимационного высушивания биопрепаратов;

- методику и расчетные зависимости для оценки величины остаточной влажности биопрепаратов при различных режимных и технологических параметрах досушивания;

• на базе анализа теоретических и экспериментальных работ, а так же собственных исследований разработать принципиальную структурно-функциональную методологическую схему разработки и совершенствования промышленной технологии сублимационного высушивания биопрепаратов.

1.3. Научная новизна.

Впервые в практике производства сухих биопрепаратов:

-определены физические характеристики жидких биоматериалов, как объектов сушки - температура полного замораживания, эвтектические температуры биоматериалов;

-определены условия первичной кристаллизации биоматериалов, формирующие основные виды макроструктур сухих биопрепаратов, получаемые в условиях их промышленного производства;

-изучена кинетика процесса сублимационной сушки биоматериалов с основными промышленными защитными средами и получено уравнение для расчета общей продолжительности процесса сублимационной сушки биопрепаратов;

-показано комплексное влияние температурно-временных параметров этапа досушивания на биологические показатели сухих биопрепаратов как непосредственно после сушки, так и в процессе хранения;

-разработаны методики и расчетные зависимости оценки длительности этапов замораживания, сублимации и досушивания биоматериалов в условиях их промышленного производства;

-разработаны методика и расчетные зависимости оценки величины остаточной влажности биопрепаратов при различных режимных и технологических параметрах досушивания;

-предложена принципиальная структурно-функциональная методологическая схема разработки и совершенствования промышленной технологии сублимационного высушивания биопрепаратов. 1.4. Практическая значимость

1.4.1. Определены значения температур полного замораживания и эвтектические температуры биоматериалов, позволяющие обосновать и рассчитать температурно-временные режимы этапов замораживания и сублимации биоматериалов в промышленных условиях и определить пути их совершенствования.

1.4.2. Определены условия первичной кристаллизации биоматериалов, при которых формируются основные виды макроструктур (макровида) сухих биопрепаратов, позволяющие сделать предварительную оценку режимов досушивания для достижения требуемого уровня остаточной влажности в серии готового продукта.

1.4.3. Разработаны методики, позволяющие получить расчетные зависимости для оценки длительности этапов сублимационного высушивания биопрепаратов при различных режимных и технологических параметрах.

1.4.4. Разработаны расчетные зависимости, позволяющие оценить длительность этапов замораживания, сублимации и высушивания биоматериалов при различных температурах материала и технологических параметрах при разработке новых биопрепаратов и совершенствовании существующих промышленных режимов производства сухих биопрепратов.

1.4.5. Разработана методика, позволяющая получить расчетные зависимости для оценки величины остаточной влажности сухих биопрепаратов.

1.4.6. Разработана расчетная зависимость для оценки величины остаточной влажности для биопрепаратов с традиционными защитными средами, с помощью которой можно не только оценить интервал значений влажности сухого материала, который будет получен при досушивании с заданной температурой материала и определенной длительностью ее поддержания, но и оценивать величину остаточной влажности в течение процесса досушивания.

1.4.7. Разработаны температурно-временные параметры этапа досушивания, которые включены в разделы «Замораживание и высушивание» в действующие НТД по изготовлению противобактериальных вакцин против: сальмонеллеза (паратифа) свиней из шт. ТС-177; сальмонеллеза водоплавающей птицы; листериоза с/х животных из шт. «АУФ».

1.4.8. Разработаны и внедрены в промышленное производство научно обоснованные режимы замораживания и высушивания, включенные в состав регламентирующих документов на изготовление сухой вакцины против ньюкаслской болезни птиц из шт. «Ла-Сота» с защитной средой на основе пептона, сухой культуральной вакцины против болезни Марека из шт. ФС — 126 вируса герпеса индеек.

1.5. Основные положения диссертационной работы, которые выносятся на защиту.

1. Температура полного замораживания и эвтектические температуры, являются основными физическими характеристиками жидких биоматериалов, как объектов сушки, подлежащие обязательному исследованию с целью разработки научно-обоснованных режимов сублимационного высушивания биопрепаратов их совершенствования и стандартизации.

2. Определение условий первичной кристаллизации биоматериалов при замораживании позволяет оценить вид макроструктуры, который будет получен после последующего высушивания, что позволит предварительно разработать режимные параметры досушивания, необходимые для обеспечения требуемой величины остаточной влажности сухого биопрепарата.

3. Температурно-временные режимы этапа досушивания оказывают сложное комплексное влияние на биологические и количественные характеристики сухого биопрепарата, имеющее свою специфику для каждого препарата и являются предметом исследований для научного обоснования режимов досушивания биоматериалов.

4. Методики оценки длительности этапов сублимационного высушивания биопреператов позволяют разработать эмпирические зависимости для расчета длительности этапов замораживания, сублимации, досушивания при различных режимных и технологических параметрах. Расчетные зависимости позволяют научно обосновать и усовершенствовать существующие промышленные режимы сублимационного высушивания биопрепаратов с минимальными материальными, трудовыми и финансовыми затратами.

5. Методика оценки величины остаточной влажности позволяет разработать эмпирические зависимости для расчета режимов досушивания.

Расчетные зависимости дают возможность оценить как текущее значение остаточной влажности препарата в процессе досушивания, так и прогнозировать влажность готового продукта при различных режимных и технологических параметрах.

6. Методические рекомендации по разработке процессов сублимационного высушивания являются необходимыми и достаточными для разра ботки научно-обоснованных режимов сублимационной сушки биопрепаратов.

7. Предложенная структурно-функциональная методологическая схема разработки и совершенствования промышленной технологии сублимационного высушивания биопрепаратов позволяет: определить основные объекты, структуру и последовательность исследований, предметы анализа при разработке процессов сублимационного высушивания биопрепаратов и их совершенствовании; систематизировать и стандартизировать подходы к разработке режимов сублимационного высушивания биопрепаратов.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Заключение диссертации по теме «Биотехнология», Нежута, Александр Александрович

6. ВЫВОДЫ

1. Определены температуры полного замораживания и эвтектические температуры большинства промышленных биопрепаратов, выпускаемых в сухом виде. Уровни температур варьируют от минус 7°С до минус 65°С, что определяет дифференцированный подход к построению режимов сублимационного высушивания биопрепаратов. Вышеназванные температуры являются исходными физическими характеристиками жидкого биоматериала как объекта последующего сублимационного высушивания, подлежащие обязательному определению для разработки научно-обоснованных режимов этапов замораживания и сублимации, а так же совершенствования существующих промышленных режимов сублимационного высушивания биопрепаратов. Определение температур полного замораживания и эвтектических температур должно служить валида-ционным методом оценки стандартности полупродукта, согласно закону о техническом регулировании и правилам GMP.

2. Исследованы и определены условия первичной кристаллизации жидких биоматериалов, формирующие основные виды макроструктур (макро-вид) сухих биопрепаратов. При значениях интенсивности теплоотвода менее 25 кал/мин формируется плотная, «мелкозернистая структура», при значениях более 11 Окал/мин - пластинчатая «ребристая» структура, при значениях от 25 до 11 Окал/мин - промежуточная макроструктура. Оценка макроструктуры сухого биопрепарата, которая будет получена в серии после сушки по результатам замораживания, позволяет предварительно оценить температурно-временные параметры досушивания.

3. Исследована кинетика сушки биоматериалов с основными промышленными защитными средами на основе пептона, лактозы, сахарозы, желатина, обезжиренного молока. Получено уравнение общей продолжительности сушки биопрепаратов, позволяющее рассчитать временные параметры периодов сушки при различных режимных параметрах и фасовке по 6 мл во флаконы емкостью 20 см3.

4. Исследовано влияние температурно-временных режимов этапов сублимационного высушивания биопрепаратов на качество и стандартность сухих биопрепаратов при их промышленном производстве. Эти параметры должны подлежать обязательному исследованию при разработке научно обоснованной технологии сублимационного высушивания биопрепаратов.

5. Показано комплексное влияние температурно-временных режимов этапа досушивания на биологические и физические показатели сухих биопрепаратов. Предложены методические подходы проведения научно-исследовательских работ по изучению вышеназванного влияния с целью разработки научно-обоснованных режимов этапа досушивания.

6. Показано, что критериями оценки качества проведения этапов сублимационного высушивания могут служить: на этапе замораживания - достижение конечной температуры материала значения температуры полного замораживания; на этапе сублимации - удаление до 90% всей влаги в зоне эвтектических температур; на этапе досушивания - достижение величины остаточной влажности сухого биопрепарата в серии не выше заданного значения в Технических Условиях на его производство.

7. Разработаны расчетные зависимости для оценки длительности этапов замораживания, сублимации и досушивания биопрепаратов с основными промышленными защитными средами, позволяющие научно обосновать временные параметры этапов сублимационного высушивания при различных режимных и технологических параметрах, а также усовершенствовать существующие промышленные режимы сублимационного высушивания биопрепаратов с минимальными трудовыми, материальными и финансовыми затратами.

8. Предложены методики, позволяющие получить расчетные зависимости для оценки длительности этапов замораживания и сублимации при сублимационном высушивании биопрепаратов.

9. Разработаны расчетные зависимости для оценки величины остаточной влажности сухих биопрепаратов с основными промышленными защитными средами, позволяющие прогнозировать интервал величин остаточной влажности сухих биопрепаратов при различных режимных, технологических параметрах этапа досушивания и различной макроструктуре сухого биопрепарата, а так же оценивать текущие значения величин остаточной влажности в процессе досушивания.

10. Предложена методика получения расчетной зависимости для оценки величины остаточной влажности сухих биопрепаратов.

11. Разработаны методические рекомендации по разработке промышленных режимов сублимационного высушивания биопрепаратов, позволяющие научно обосновывать режимы этапов сублимационного высушивания биопрепаратов, что способствует повышению качественных, количественных и экономических характеристик сухих биопрепаратов, стандартности готового продукта по сериям одного, а также различных производств.

12. Предложена принципиальная структурно-функциональная методологическая схема разработки и совершенствования промышленной технологии сублимационного высушивания биопрепаратов, определяющая основные объекты, структуру, предметы и критерии анализа, логику построения научных исследований в процессе разработки научно-обоснованных режимов сублимационного высушивания биопрепаратов и пути их совершенствования; способствующая систематизации и стандартизации подходов к разработке процессов сублимационного высушивания биопрепаратов.

7. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Разработаны и внедрены в промышленное производство изменения и дополнения к инструкции по изготовлению и контролю вакцины против ньюкаслской болезни птиц из шт. «Ла-Сота» (утверждено ГУВ Госагро-промом СССР 16.04.1986).

2. Разработана и внедрена «Временная инструкция по изготовлению и контролю сухой культуральной вакцины против болезни Марека из шт. ФС -126 вируса герпеса индеек», (утверждено ГУВ Минсельхоза СССР 1.06.1984).

3. Разработаны: «Методика сушки вирусных вакцин с защитной средой на основе пептона» (утверждено директором ВНИТИБП 13.05.1987г.); «Методика промышленного замораживания и высушивания туберкулинов для птиц и млекопитающих» (утверждено директором ВНИТИБП 6.04.1980).

4. Разработаны и внедрены: «Методические рекомендации по разработке режимов замораживания-высушивания биологических препаратов» (утверждено Главбиопромом Минсельхоза СССР 1.10. 1980г.), опубликованы в качестве пособия в 1981 г, Профиздат, 34с.; «Методика расчета режимных параметров сублимационной сушки биопрепаратов» (утверждено Академик-секретарем отделения ветеринарной медицины РАСХН 28.12.2001г.).

5. Разработаны изменения и дополнения (раздел «Замораживание-высушивание») к инструкциям по изготовлению вакцин против:-сальмонеллеза (паратифа) свиней из шт.ТС-177 (утверждено 14.12.1989 директором ВНИТИБП); сальмонеллеза водоплавающей птицы (утверждено 14.12.1989 директором ВНИТИБП); листериоза с/х животных из шт. «АУФ» (утверждено 14.12.1989 директором ВНИТИБП).

6. Опубликована монография «Теоретические и практические основы технологии сублимационного высушивания биопрепаратов». Курск: КГСХА, 2002.-239с.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Нежута, Александр Александрович, 2003 год

1. Абатуров JI.B., Лебедев Ю.О., Носова Н.Г. Динамическая структура глобулярных белков: конформационная жесткость и глобулярная подвижность// Молекулярная биология.— 1983-Т.17, Вып.З — с.543-568.

2. Абатуров Л.В., Молчанова Т.П. Динамическая структура белков по данным водородного обмена и протеолитической деградации // Равновесная динамика нативной структуры белка. — Пущино, 1977. С. 5-25.

3. Адлер Ю.П., Маркова Е.В., Грановский Ю.В. Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий. Наука, 1976. — С.280.

4. Аксенов С.И. Влияние низкой влажности на биологичекие структуры. В кн.: «Экспериментальный анабиоз». Тезисы II Всесоюзной конференции по анабиозу — Рига, 1984 — с.6.

5. Аксенов С.И. Состояние воды в биологических объектах. Связанная вода в дисперсных системах. — М.: МГУ, 1980. С.46-74

6. Аксенов С.И. Состояние воды и ее роль в динамике биологических структур: Автореф. Дис.д-ра физ.-мат.наук. М.,1979.- С.38. - Шифр 01.04.14.

7. Александров В .Я. Клетки, макромолекулы и температура. — Л.: Наука, 1975.-С.239.

8. Андроникашвили Э.В., Мревлишвили Г.М., Привалов П.Л. Калориметрическое исследование состояния тканевой воды // Состояние и роль воды в биологических объектах. — М.: Наука, 1967. С.92-95.

9. Ю.Арапов В.М. Методика расчета продолжительности сушильного процесса // Материалы XXXV отчетной научной конференции за 1996 год, Ч.2.-Воронеж, 1997.-с.35.

10. Мослакова B.C. Сроки иммуногенной активности сухой культуральной ви-русвакцины ВГНКИ против болезни Ауэски // Сб. Научн.трудов/ ВГНКИ вет. препаратов, М. 1975. - Т.22.-С.26-29.

11. Балинер Л. М. Разработка биолюминесцентного метода определения количества живых бактерий в лиофилизированных вакцинах; авторе

12. Ф ферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологическихнаук, Москва — 2003,24с.

13. Батунер Л.М., Позин М.Е. Математические методы в химической технике. Изд. 6-еиспр-Л.: Химия, 1971.-с. 153-206.

14. Безгин В.М. В.М., Козлов В.Е., Шевырев Н.С., Ничвеева Л.Д. «Влияние солевого состава очищенного (ТТГТД) туберкулина для млекопитающих на растворимость белков после сублимации» Тезисы докладовтнаучно-производственной конференции.-Курск.-1996.

15. Безгин В.М. Промышленная технология производства биологических препаратов для диагностики туберкулеза и лейкоза круп. ного рогатого скота. — Дисс. . .докт. биол. наук. Курск, 1999.- 280с.

16. Белоус A.M., Бондаренко В.А. Структурные изменения био-ф мембран при охлаждении. Киев: Наукова Думка, 1982. - С.400.

17. Белоус A.M., Бондаренко В.А., Бондаренко Т.П. Молекулярные механизмы криоповреждений мембран// Итоги науки и техн. ВИНИТИ АН СССР. Сер. Биофиз. 1979. - вып. 9. - С. 80-114.

18. Белоус A.M., Шраго М.И., Пушкарь Н.С. Криоконсерванты. -щ Киев: Наукова Думка, 1979. С. 198.

19. Бичурина М.А., Разаева Н.Р., Ишкильдин Н.Н., Дейярев А.А. Поливинилпирролидон как стимулятор иммуногенной автивностиинактивированной гриппозной вакцины// Сб научн.трудов Ленингр. НИИ эпид. имикробиол.- 1982.-Т.59.-С. 109-112.

20. Бланков Б. И., Литвак Р.В., Казьмина Ю.Г. Влияние замораживания на микробы тифо-паратифозной и дизентерийной групп. — Труды Мос-ковс. Науч.-исслед.инст. эпидемиол., микробиол. и гигиены, М., 1960, вып.7, с.96-109.

21. Бланков Б.И. Сохранение жизни микроорганизмов// Анабиоз и преданабиоз микроорганизмов. Рига: Зинатне, 1973. — С. 31-40.

22. Бланков Б.И., Клебанов Д.И. Некоторые критерии при исследовании процесса лиофилизации биологических материалов. — Труды Московс. Науч.-исслед.инст. эпидемиол., микробиол. и гигиены, М., 1960, вып.7, с.5 —12.

23. Бланков Б.И., Клебанов Д.Л. Применение лиофилизации в микробиологии- М.: Медгиз., 1961.- 263с.

24. Борг Д. Применение электронного парамагнитного резонанса в биологии // Свободные радикалы в биологии/ Под ред. У. Прайора. — М.: Мир, 1979. — 4.1/ С.88-177.

25. Борисова Л.И. Лиофилизация вакцинных штаммов возбудителей трихофитии лошадей. Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата биологических наук М., 1986 - 24с.

26. Вазина А.А., Леднев В.В. О гидрофобных связях в пепсине // Состояние и роль воды в биологических объектах. — М.: Наука, 1967. — С.95- 100.

27. Валаханович А.И., Витковская Л.А., Зарецкая Р.В., Болотникова Ф.И. и др. Использование метода лиофилизации для сохранения производственного штамма Leuconostos mesenteroides СФ 4. — Хим.-фарм. Журнал, 1975, №3, с.39-43.

28. Василева М., Василев В., Йорданов Н., Донев Т. Опыт лиофилизации вакцины против сальмонеллеза свиней с применениемпротективных сред.- Селскостоп (Болгария), Наука Производство, 1994.-Г.Э2, бр.3/6.- с.83-85.

29. Верба М.И. Исследование процесса сушки материалов методомсублимации: Автореферат диссертации на соискание кандидата технических наук. М., 1955.- 16 с.

30. Вио П. Вторичные эффекты, связанные с замораживанием биологических тканей. Холодильная техника, 1976, №1, с.46-50.

31. Витанов Т.И., Петухов В.Г. Действие низких температур на бактерии и защитный эффект поливинилпирролидона различного молекулярного веса// Микробиология. 1973. - Т.42, №4. - С.647-649.

32. Гинсбург А.С. Основы теории и техники сушки пищевых продуктов. М.: Пищевая промышленность. 1973.- 528 с.

33. Горошковский Я. Техника высокого вакуума. Перевод с польского. М.: Мир, 1975. — 622с.

34. Ш 37. ГОСТ 24061 — 80. Препараты биологические сухие. Методопределения влажности. — М., 1980.

35. Грейфф Д. Факторы, влияющие на устойчивость биологических материалов// Аннотации зарубежн. докл./ 14 межд. конгресс по холоду. -М., 1975.-С. 177.

36. Я) 39. Гуйго Э.И., Журавская Н.К., Каухчешвили Э.Ю. Сублимационнаясушка в пищевой промышленности. М.: Пищевая промышленность, 1975.- 433с.

37. Гухман. А.А., Ермакова Е.А. Об особенностях теплообмена при сублимации льда в вакууме. Инж.-физич. Журнал, 1953, №8, с.114-129.

38. Данилова М.В., Надирова И.М., Емцева Т.В. Зависимость жизнеспособности бактерий после лиофилизации и при длительном хранении от величины остаточной влажности// Изв.АН СССР. Сер. Биол. 1980. -№3.-С 449-451.

39. Дузу П. Криобиохимия. М.: Мир, 1980 - С.283.

40. Заерко В.И. Диагностика, лечение и профилактика заболеваний сельско-хозяйственных животных — Ставрополь: Ставроп. гос. с.-х. акад., 1996-с.27-31.

41. Звягин И.В. Научные основы технологии промышленного производства ветеринарных биологических препаратов // Экспресс-информация ВНИиТИБП — 1978 Вып.7 - с.3-16.

42. Звягин И.В., Токарик Э.Ф., Нежута А.А. «Вопросы унификации и экспериментальное обоснование режимов сублимационного высушивания биопрепаратов» Рукопись депонированная. РЖ. Микробиологическая

43. Я) промышленность. 1981, №78 от 13.02.1981, с. 27.

44. Звягин И.В., Хорьков И.А., Токарик Э.Ф., Нежута А.А. и др. Методические рекомендации по разработке режимов замораживаниявысушивания биологических препаратов. -М.: Профиздат, 1981 -34с.

45. Измайлова В.Н., Ребиндер П.А. Структурообразование в белковых системах. М.: Наука, 1974. - С.268.

46. Инструкция по изготовлению и контролю туберкулина для диагностики сельскохозяйственных животных. Утвержд. ГУВ МСХ СССР 10.09.73г.

47. Инструкция по изготовлению и контролю вакцины против бруцеллеза из слабоагглютиногенного штамма Brucella abortus 82 живой, сухой, утверждено 8.08.92г.

48. Инструкция по изготовлению и контролю сухой живой вакцины против сальмонеллеза водоплавающей птицы. Утвержд. ГУВ МСХ СССР 09.03.1983г.

49. Временная инструкция по изготовлению и контролю сухой живой вакцины против листериоза с/х животных из шт. «АУФ». Утвержд.

50. Директором ВНИТИБП 16.10.92г.

51. Инструкция по изготовлению и контролю сухой живой вакцины против сальмонеллеза (паратифа) свиней из шт.ТС-177. Утвержд. ГУВ МСХ СССР 04.02.80г.

52. Калоус В., Павличек 3. Биофизическая химия. М.: Мир, 1985. — С.446.

53. Карпов A.M., Жуков В.К., Улумиев А.А. Сублимационная сушка в биологической промышленности // Обзор иформ. ОНТИТЭИ микробиопром. Сер.6, 1975.-75с.

54. Каухчешвили Э.И. Исследование процессов и научные основы разработки оборудования для сублимационного консервирования пищевых продуктов и биоматериалов. Дисс. докт. М., 1969.

55. Кашнер Д. Жизнь микроорганизмов при высоких концентрациях солей и растворенных веществ: галофильные бактерии// Жизнь микробов в экстремальных условиях. М.: Мир, 1981. - С. 365-425.

56. Квапинский Е. Молекулярная организация и ассоциация// Молекулярная микробиология. М.: Мир, 1977. — С.12 —53.

57. Керил М. Физико-химическая модификация воды в пищевых продуктах // Вода в пищевых продуктах.- М.:Пищевая промышленность, 1980.-С.352-368.

58. Кикоин А.К., Кикоин И.К. Молекулярная физика. А.: Наука, 1976.-480 с.

59. Кириллин В.А., Сычев В.В. Шейндин А.Е. Техническая термодинамика М.: Наука, 1979. - 512 с.

60. Кобатов А.И., Никонов Б.А., Свентицкий Е.Н., Афанасьева О.В. Способы повышения биологической активности дрожжей Saccharomycec cerevisiae // Биотехнология 1991.- №1.— с.45-46.

61. Ковальская JI.X. Защитная среда для вирусвакцины против ньюкаслской болезни птиц (штамм Ла-Сота): Дис. . канд. биол.наук: 03.00.06.-М., 1986.-С.216.

62. Козлов К.А., Теодорович В.И. Оптимизация условий консервирования биологических объектов при низких температурах. — Проблемы гематологии и переливания крови, 1974, №9, с.29-34.

63. Коллир Л.Х. Соответствующая технология изготовления лиофи-лизированной оспенной вакцины// Хроника ВОЗ. — 1909. — Т.34, №9. — С.434-435.

64. Колокольцев А.А., Фролов В.Г., Гурьев В.П., Ковригина М.А. Способ получения лиофилизированного препарата на основерекомбинантного а-2-интерферона против вирусных болезней плотоядных:

65. Пат. №2121364, Россия, МПК6 А61К 38.21, А61К 39.395 . Гос. науч. центр вирусол. и биотехнол. Вектор- А.С. № 95118843.14; Заявл. 03.11.95; Опубл. 10.11.98. Бюл. №31.

66. Котиков С.В., Богданов С.И., Щеглова Н.А. Определение и ф) прогнозирование стабильноссти сублимированного препарата аинтерферона // Биотехнология 1991.- № 1с.42-44.

67. Кочетков В.В., Лихтенштейн К.И., Панферов В.В., Токарик Э.Ф.

68. Способ определения остаточной влажности в сухих лиофилизированных биологических продуктах // А.С. № 1150538 (СССР).- 1983.

69. Кравченко В.М., Онищенко P.M., Коренной И.Г., -Жоков Н.П. Влияние эвтектических явлений на сохраняемость препаратов при высушивании // Актуальные проблемы ветеринарной, вирусологии — ' Владимир, 1977 с. 107-110.

70. Кретов И.Т., Антипов С.Т., Шахов С.В., Эйхаб Хасан. Изучение кинетики сублимационной сушки молочных заквасок с деструкцией высохшего слоя // Физ.-хим. основы пищ. и хим. пр-в Воронеж, 1996.

71. Кретов И.Т., Антипов С.Т.; Шахов С.В.; Эйхаб Хасан. Исследование процесса сублимационной сушки молочных заквасок // Хранение и переработка сельскохозяйственного сырья 1996.—№ 4.— с.15-16.

72. Кретов И.Т., Шевцов А.А.; Шахов С.В.; Николаенко С.В. Реализация оптимальных режимов процесса сублимационной сушки в установках непрерывного действия (Ферментного препарата кератиназы) // Изв. вузов. Пищ. технология 1997 —№ 6 — с.51-53.

73. Кудряшова С.Н. Особенности кристаллизации в суспензиях эритроцитов, замороженных при различных умеренно низких температурах с применением высоких концентраций глицерина. — Проблемы гематологии и переливания крови, 1973, №9, с.26-28.

74. Кунев Ж., Ионова И. Механизм термоинактивации и факторы, обусловливающие термоустойчивость бактерий// Вет. Сбирка. 1980. - №8. - С.20-24.

75. Кунтц И.Д. Физические свойства воды, связанной с биомакромолекулами// Вода в пищевых продуктах. М.: Пищевая промышленность, 1980. — С. 94-109.

76. Кушнер В.П. Конформационная изменчивость и денатурация биополимеров. Л.: Наука, 1977. - С. 274.

77. Лабуза Т.П. Интерпретация сорбционных данных в связи с состоянием воды в пищевых продуктах // Вода в пищевых продуктах — М.: Пищевая промышленность. 1980. — С. 123-140.

78. Лаковская И.А. Определение параметров сублимационного консервирования и исследование их влияния на сохранение исходных биологических свойств объектов: Автореферат диссертации на соискание степени кандидата технических наук. — М., 1971, 22с.

79. Ламри Р., Билтонен Р. Термодинамические и кинетические аспекты конформаций белков в связи с физиологическими функциями//•fc Структура и стабильность биологических макромолекул. М.: Мир, 1973. —1. С. 7-173.

80. Леонтович В.А., Абезгауз Н.Н., Перфильев В.Я., Мгебришвили Н.Н., Трошина В.М. Разработка оптимальных программ охлаждения для замораживания гранулоцитов и лимфоцитов человека. — Проблемы гематологии и переливания крови, 1973, №9, с.44 47.

81. Линденбаум Г.М., Миргородская О.А., Москвичев Б.В. Химическая модификация водорастворимых декстранов// Хим. — фарм. журн. — 1977. №6. — С.80-83.

82. Лихтенштейн Г.И. Многоядерные окислительно-восстановительные металлоферменты. — М.: Наука, 1979. — С.52-92.

83. Лихтенштейн Г.И., Авилова Т.В. Кинетические особенности • биологического катализа и динамическая структура ферментов// Успехисовр. Биологии. 1973. -Т.75, вып.1. -С.26-45.

84. Лозина Лозинский Л.К. Очерки по криобиологии - Л.: Наука, 1972.— с.234-235.

85. Лозина-Лозинский Л.К. Очерки по криобиологии. Адаптация и ф) устойчивасть организмов и клеток к низким и сверхнизким температурам. —

86. Л.: Наука, Ленинград, отд-ние, 1972.- 288с.

87. Лыков А.В. Теория сушки. М.: Энергия, 1968. - 471 с.

88. Манк В.В., Лебовка Н.И. ЯМР- спектроскопия воды и водных растворов. Киев, 1980. - С.22.

89. Маркина Е.В.; Тутов И.К. Сохраняемость возбудителя псевдоак-тиномикоза (актинобациллеза) после сублимационной сушки // Диагностика, лечение, профилактика паразитар. и инфекц. болезней с.-х. животных-Ставрополь, 1990.-С.36-38.

90. Мартинек К. Стабилизация ферментов — один из ключевых факторов при внедрении биокатализа в практику// Успехи биоорганического катализа/ Под ред. И.В. Березина, К.Мартинека. М.: Изд-воfc МГУ, 1979.-С.105-157.

91. Мартинек К., Торчилин В.П. Основные принципы стабилизации ферментов// Итоги науки и техники. Сер. Биологическая химия/ Под ред. В.Л.Кретовича, И.В. Березина. М.: Изд-во ВИНИТИ, 1978.- Т. 12. - С.-17-48.

92. ВНИиТИБП, Москва, 1991 г, с. 92 98.

93. Маснянкина Е.Н., Генералова М.В., Митрофанов В.Г.// Гене-• тика.- 1983.-Т.19, №4.-с.616.

94. Медведев П.М., Бабенко Н.И., Недельский Г.Т. Исследование замораживания биологических объектов в аппарате с программным управлением. Холодильная техника, 1972, №9, с.30-33.

95. Медведев П.М., Фисанович Т.И. Исследования хладозащитного Щ< действия желатины и желатинолей// Пробл. Гематол. 1973. - №12. -С.2729.

96. Медведев П.М., Фисанович Т.И. Роль криопротекторов какстабилизаторов воды в биологических средах// Успехи совр. Биологии. — 1973. -Т.75, вып. 1.-С.46-60.

97. Международный стандарт ISO/DIS13408-1. Асептическое производство медицинской продукции. Часть I: Общие требования. Перевод

98. АСИНКОМ (Ассоциация инженеров по контролю микрозагрязнений), 42 с. « •

99. Мешковский А.П. Испытания стабильности и установление сроков годности лекарственных препаратов. Фарматека. — 2000, №2. — с.25-38.

100. Ш, 106. Мешковский А.П. Надлежащая практика хранения медикаментов. Фарматека. 2000, №3. — с.27-30.

101. Морити Т. Обезвоживание живых клеток замораживанием// Рэй-то рефриджерэйшн. 1973. - Т.48, №549. - С.723-730 (яп.).

102. Морити Т. Повреждение микроорганизмов в резульате замораживания// Кагаку то Сэйбуцу/ Биохимия. — 1969. — Т.7, №7. С.400-406 (ЯП.).

103. Морозова Т.Н., Морозов В.Н. О механизме стабилизирующего влияния глюкозы на лизоцим в кристаллическом состоянии // Биофизика. — 1983. Т.28, вып. 6. -С.952-957.

104. Мревлишвили Г.М., Привалов П.Л. Исследование гидратации макромолекул калориметрическим методом// Состояние и роль воды вбиологичских объектах. — М.: Наука, 1967. — С.87-92.

105. Мул ер В.М. О механизме влияния желатины на кинетику гете-рокоагуляции лиофобных золей// Коллоидн. Журнал. 1975. — Т.37, №5. — С. 894-899.

106. Мултон Дж. Л., Жильбо А. Связь активности воды с тепловой ф инактивацией ферментных белков // Вода в пищевых продуктах. — М.:

107. Пищевая промышленнность, 1980. С.232-246.

108. Мышлякова Н.В., Клуша В.Е., Чипенс Г.И. Биологическиесвойства низкомолекулярных пептидов// Хим.-фарм. Журнал. — 1981. — Т.25,№1, с. 10-20.

109. Нежута А.А. «Анализ технологических возможностей современного промышленного холодильного и сублимационного оборудования» «Передовой научно-производственный опыт в биологической промышленности», Экспресс-информация, 1980, № 6, с.23 27.

110. Нежута А.А. «Экспериментальное обоснование и совершенствование промышленных режимов сублимационной сушки биопрепаратов». Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук -М., 1981.-254с.

111. Нежута А.А., Гришин М.А. «Исследование кинетики сушки биопрепаратов» В кн. « Сушка и грануляция продуктов микробиологического синтеза» Тезисы доклада на республиканской научной конференции 25-26 июня 1981г., Тамбов,с.55 -56.

112. Нежута А.А., Гришин М.А., Маслак А.А. «Исследование кинетики сублимационной сушки биоматериалов (первое сообщение)» «Передовой научно-производственный опыт в биологической промышленности», Экспресс-информация, 1983г., № 4, с. 10 — 15.

113. Нежута А.А., Егорова В.Н. «Условия предварительного замораживания биопрепаратов» «Передовой научно-производственный опыт в биологической промышленности», Экспресс-информация, 1978г.,№ 1, 0,2 п.л„ с.8- 10.

114. Нежута А.А., Маслов Г.Ю. «Использование датчика тепловых потоков для сравнительной оценки интенсивности удаления влаги изматериалов при сублимации» Тезисы 3-ей Всесоюзной конференции 21-23 октября, М. 1987г., с.264.

115. Нежута А.А., Маслов Г.Ю., Егорова В.Н. «Методические подходы к разработке типовых режимов сублимационной сушки биопрепаратов» «Передовой научно-производственный опыт в биологической промышленности», Экспресс-информация, 1987г., № 6, с.1 6.

116. Нежута А.А., Маслов Г.Ю., Зинченко В.Д. «Определение момента форсированного перехода на фазу досушивания при сублимационнй сушке биопрепаратов с помощью датчика тепловых потоков» Тезисы 3-ей Всесоюзной конференции 21-23 октября, М. 1987г, с.263.

117. Нежута А.А., Маслов Г.Ю., Зинченко В.Д. «Применение датчика тепловых потоков в технике сублимационной сушки» «Передовой научно-производственный опыт в биологической промышленности», Экспресс-информация, 1987г., № 5, с.З — 6.

118. Нежута А.А., Павлов В.А. «Исследование кинетики сублимационной сушки биоматериалов (второе сообщение)» «Передовой научно-производственный опыт в биологической промышленности», Экспресс-информация, 1983г., № 5, с. 17 20.

119. Нежута А.А., Панферов В.В., Сербис Е.С. «Определение вакуума во флаконах». Тезисы докладов Ш Всесоюзной конференции 21-23 окт. 1987г. Москва, 1997г., стр. 265.

120. Нежута А.А., Сербис Е.С. «Оптимизация этапа досушивания вакцины против листериоза сельскохозяйственных животных из шт. «АУФ», материалы междунар. симп. «Листериоз на рубеже тысячелетий» 18-20 мая 1999г., Покров, стр. 114-115.

121. Нежута А.А., Сербис Е.С. / Разработка научно обоснованных режимов сублимационной сушки биопрепаратов. // Биотехнология.-2001-№6, с. 12-19.

122. Нежута А.А., Сербис Е.С., Ярцев М.Я. «Перспективы разработки и усовершенствования технологии сублимационной сушки биопрепаратов», «Аграрная наука», №4, 1999г., стр.26.

123. Нежута А.А., Токарик Э.Ф. «Исследование эвтектических температур' и анализ режимов высушивания биопрепаратов (третье сообщение)», «Передовой научно-производственный опыт в биологической промышленности», Экспресс-информация, 1978г., №3, с.З —6.

124. Нежута А.А., Токарик Э.Ф., Фролов Ю.Д., Гринев А.А. и др. «Интенсификация процесса высушивания туберкулинов для птиц и млекопитающих» «Передовой научно-производственный опыт в биологической промышленности», Экспресс-информация, 1979г., № 8, с. 6 -9.

125. Никитин Е.Е., Владимиров А.Г. Сохраняемость вирусов в сухом молоке и пищевом альбумине. Ветеринария, 1965, №5, с.99.

126. Никитин Е.Е., Звягин И.В. Замораживание и высушивание биологических препаратов. — М., Колос, 1971. — 343с.

127. Никитин Е.Е., Камалов Г.Х., Свиридов А.А., Кучмасов И.С., Узюмова Н.И. Защитные среды при высушивании штамма вируса ящуратипа А. Ветеринария, М., Колос, 1966, №9, с. 18-20.

128. Новиков П.А., Вагнер Е.А. Исследование механизма тепло- и массообмена при сублимации льда в вакууме. инж.-физич.журнал, 1968, т. 15, №5, с.788-793.

129. Новикова О.С., Шевченко Ю.Е., Чернов Н.Е. Эвтектические температуры некоторых растворов термолабильных препаратов. Хим. -фарм.журнал, 1977, №11, с. 100-102.

130. Новый порядок установления сроков годности лекарственных средств. Проект отраслевого стандарта. Ремедиум. 1999, №12. - с.66-67.

131. Обозная Э.И., Маркова О.П., Панков Е.Я. Общие механизмы клеточных реакций на повреждающие воздействия // Тр. ин-та цитологии АН СССР 1977.- Вып. 17.Х.- с.201.

132. Опарин Ю.Г. Разработка и совершенствование инструментальных методов контроля для изготовления лиофилизированных биопрепаратов. Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата биологических наук.-М., 1998

133. Осин Н.С., Петухов В.Г., Осипова Н.В., Воронцова Г.В. // Тр. Моск. науч.-иссл. ин-та вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова— 1978.— Вып.4 с.213-214.

134. Отраслевой стандарт10083-95. «Продукция агробиологической промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, построения, согласования и утверждения». 110с.

135. Павленко И.В. Разработка основных технологических процессов промышленного производства сухой вакцины против листериоза сельскохозяйственных животных, автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук, Щелково 2003, 24с.

136. Панферов В.В. Оценка стабильности сухих биопрепаратов методом физических меток. Автореферат диссертации на соискание ученойстепени кандидата биологических наук М., 1989. — 157с.

137. Пассет В.Б., Воробьева В.Я. Технология химико-фармацевтических препаратов и антибиотиков- М.: Медицина, 1977 — 430с.

138. Подольский М.В. Высушивание препаратов крови и кровезаменителей. М.: Медицина, 1973. - 192 с.

139. Подольский М.В. Лаковская И.А. Исследование эвтектических зон замороженных биологических объектов. Холодильная техника, 1971, №5, с.23-27.

140. Похиленко В.Д., Нахабин И.М., Зинченко В.Б. Исследование приемов интенсификации условий сублимационного высушивания микробных суспензий // Науч.основы технологии пром. пр-ва вет.биол.препаратов Щелково, 1996 — с.224-225.

141. Привалов П.В. Проявление структуры воды в процессах тепловой денатурации макромолекул// Состояние и роль воды в биологических объектах. М.: Наука, 1967. - С. 54-59.

142. Пушкарь Н.С., Белоус A.M. Введение в криобиологию. Киев: Наукова думка, 1975. - 343с.

143. Пушкарь Н.С., Белоус A.M., Иткин Ю.А. и др.Низкотемпературная кристаллизация в биологических системах. Киев: Наукова думка, 1977.-242с.

144. Пушкарь Н.С., Белоус A.M., Цветков Ц.Д. Теория и практика криогенного и сублимационного консервирования Киев: Наукова Думка, 1984.-264с.

145. Пушкарь Н.С., Моисеев В.А., Зинченко А.В., Зинченко В.Д., Токарик Э.Ф., Фролов Ю.Г., Нежута А.А., «Измеритель теплового потока» № 1204007 (СССР), 1984г., (ДСП).

146. Пушкарь Н.С., Розанов Л.Ф., Гордиенко Е.А., Иткин Ю.А. Некоторые аспекты повреждения клеток при замораживании. Проблемы гематологии и переливания крови, 1974, №4, с.44-47.

147. Пчелин В.А. Поверхностные свойства белковых веществ (двумерное состояние белков). М., 1951. —С. 127- 146.

148. Раппопорт А.И., Бирюзова В.И., Бекерт М.Е. Влияние процесса обезвоживания на структуру поверхности клеточной стенки дрожжей // Микробиология.- 1983 Т.52, Вып.2.- с.254-262.

149. Рахманин П.П., Самуйленко, А.Я., Ломакина Т.А. Основные направления развития агробиологической промышленности России// В кн: «Курская биофабрика. К 100-летию биологической промышленности России-Курск, 1996- с.287-290.

150. Ре Луи. Консервация жизни холодом. — М.: Издательство ино-стран. литерат., 1962, 176с.

151. Ребиндер П.А. Поверхностные явления в дисперсных системах/ Избр. труды. М., 1978. - С.368.

152. Рождественская М.А., Недельский Г.Т., Гуйго Э.И., Малков Л.С. Быстрое замораживание эритроцитов при использовании низких концентраций глицерина. — Проблемы гематологии и переливания крови, 1973, №9, с. 19-21.

153. Розанов Л.Ф. Микроскопическое исследование процессовзамораживания и отогрева клеточных суспензий. — Проблемы гематологии и переливания крови, 1977, №2, с.22 27.

154. Розенфельд E.JI. Декстран, его особенности и значение как заменителя плазмы крови// Успехи биол. химии. 1958. - Т.З, №2. - С.366-387.

155. Рукова В.Ф., Гавриленкова В.Ю., Максимова Г.А. и др. Методические указания по применению физ.-хим. методов контроля медицинских биологических препаратов-М., 1982.

156. Саджет А. Взаимодействие воды с углеводами// Вода в пищевых продуктах. М.: Пищевая промышленность, 1980. - С. 32-44.

157. Селезнева А.Ю. Влияние условий лиофилизации и длительного хранения на инфекционную активность вирусов различных групп. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук М., 1979.

158. Сербис Е.С. Оценка температурно-временных параметров сублимационной сушки и их влияния на показатели качества биопрепаратов (на моделях живых противобактерийных вакцин) Дисс. .канд.биол.наук, Щелково, 2001, 109с.

159. ВНИиТИБП., Москва, 1991г., с. 82-92.

160. Сергеев Г.Б., Батюк В.А. Криохимия М.: Химия, 1978. - С.295.

161. Сидоров М.Н. Совершенствование процесса вакуум-сублимационного обезвоживания жидких термолабильных продуктов: Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата технических наук-Воронеж, 1997.

162. Синцов Н.А. Лаковская И.А. Исследование фазовых переходов при замораживании и размораживании модельных растворов и биологических материалов. — Холодильная техника, 1981, №3, с.14 18.

163. Скотникова Т.А. Определение и прогнозирование стабильности сухой вирусвакцины против ньюкаслской болезни (штамм Ла-Сота): Дис. . канд. биол. наук: 03.00.06- М., 1980. С. 174.

164. Слепенко Т.Б., Нежута А.А. и др. «Изучение термостабильности различных вариантов вируса герпеса индеек» «Передовой научно-производственный опыт в биологической промышленности», Экспресс-информация, 1983г., № 2, с. 12 —15.

165. Смит О. Биологическое действие замораживания и переохлаждения.- М.: ИЛ, 1963.-503с.

166. Субботина Ю.Л. Влияние замораживания на выживаемость БЦЖ.:Материал по обмену опытом. М., Бюро научн.информации, 1958, т.1\53, с.256-262.

167. Токарик Э.Ф. Стабилизация биологической активности живых вирусных вакцин: Дис. .доктор, биол. наук: 03.00.06. М., 1988. - 513с.

168. Токарик Э.Ф., Ковальская JI.A., Скотникова Т.А., Нежута А.А., Кузнецова С.В. «Защитная среда для приготовления сухой вирусной вакцины» Авторское свидетельство № 1212045(СССР) приор.от 24.01.1984г., ДСП.

169. Токарик Э.Ф., Нежута А.А., Авдеева Т.А., Ковальская JI.A. «Эвтектические температуры биопрепаратов (первое сообщение)», «Передовой научно-производственный опыт в биологической промышленности», Экспресс-информация, 1976г., № 4, с. 19 — 22.

170. Томори О. Влияние температуры хранения на стабильностькомплементсвязываяющего антигена вируса JIacca// Бюллетень ВОЗ. — 1980.-Т. 58, №2.-С. 218-221.

171. Трошин В.М., Абезгауз Н.Н., Леонтович В.А. -Применение ДМАЦ в качестве криопротектора при замораживании гранулоцитов// Проблемы гематол. 1977.- №5. — С.50-54.

172. Тутова Э.Г., Куц Э.И. Сушка продуктов микробиологического производства.— М.: Агропромиздат, 1987 с Л 55.

173. Угарова Н.Н. Стабилизация ферментов// Введение в прикладную энзимологию. М.: МГУ. - 1982. - С. 156 - 179.

174. УильямсВ., Уильяме X. Физическая химия для биологов. — М.: Мир 1976.-С.600.

175. Ураков Н.Н., Волков В.Я., Боровик Р.В. Функциональное состояние микроорганизмов в процессе приготовления бактериальных препаратов // Биотехнология 1988 - Т.4, №4 - с.420-432.

176. Усачева В.А., Гуськова Л.Д. Пути увеличения сроков годности сублимированных молочных продуктов // Науч. наследие проф., д-ра техн. наук Э.И. Каухчешвили —М., 1997 —с.63.

177. Ушатинская Р.С. Скрытая жизнь и анабиоз.- М.: Наука, 1990.—180с.

178. Файбич М.М. Стабилизация вакцинных препаратов в процессе высушивания и хранения //Ж. микробиологии — 1968.-№2 —с.59-66.

179. Фаррант Д. Пересмотр некоторых криобиологических концепций// Криобиология и криомедицина. — Киев, 1977, Вып.З. — С. 12-20.

180. Федеральный закон «О лекарственных средствах». Нормативные материалы/ Центр информации комитета фармации. 1998, №7. - с.6-38.

181. Филоненко Г.К. Гришин М.А., Гольденберг Я.М., Косик В.К. Сушка пищевых растительных материалов. М.: Пищевая промышленность, 1971.-439с.

182. Флауменбаум Б.Л., Танчев С.С., Гришин М.А. Основы консервирования пищевых продуктов. М.: Агропромиздат, 1986. - 493 с.

183. Френке Ф. Вода, лед и растворы простых молекул// Вода в пищевых продуктах. М.: Пищевая промышленность, 1980. - С.14-32.

184. Фролов Е.Н., Белоногова О.В., Лихтенштейн Г.И. Исследование подвижности спиновых и мессбауэровских меток, связанных с макромолекулами// Равновесная динамика нативной структуры белка. — Пущино, 1977.-С. 99-142.

185. Хартман К. Планирование эксперимента в исследовании тех-• нологических процессов — М: Мир, 1977.- 552с.

186. ХевеЧ. Структура воды в полимерах// Вода в полимерах. — М.: Мир, 1984.-С. 137-149.

187. Хекли Р. Свободные радикалы в высушенных биологических препаратах// Свободные радикалы в биологии/ Под ред. У. Прайора. — М.: Мир, 1979. — 4.2. -С.151-177.

188. Хексли Р. Свободные радикалы в высушенных биологических препаратах // Свободные радикалы в биологии / Под ред. У Прайора М., 1979.- Ч.2.—с.151-177.

189. Хиппель П., Шлойх Т. Влияние нейтральных солей на структуру ' и конформационную стабильность макромолекул в растворе// Структура истабильность биологических макромолекул. М.: Мир, 1973. — С.320-480.

190. Чанг Р. Физическая химия с приложениями к биологическим системам. М.: Мир, 1980. - С.662.

191. Чернецкий Ю.П. Исследовние процесса сублимационной сушки микроорганизмов и биопрепаратов. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук М., 1971.

192. Шахов С.В. Исследование и совершенствование процесса обезвоживания препаратов с использованием ультрафильтрации и сублимационной сушки. Автореферат на соискание степени кандидататехнических наук.—Воронеж, 1995 — c.l 1

193. Эйхаб Хасан Изучение кинетики сублимационной сушки молочных заквасок с деструкцией высохшего слоя // Физ.-хим. основы пищ. и хим. пр-в-Воронеж, 1996 —с.128.

194. Эйхаб Хассан Н.С. Совершенствование вакуум-сублимационной сушки молочных заквасок. Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата технических наук / Воронеж, гос. технол. акад.— Воронеж, 1997-с.21.

195. Эльпинер И.Е. Поверхностные явления и их значение в биологии// Успехи совр. биол. — 1953. Т.36, вып. 1(4). - С.2 — 24.

196. Alexander D.I., Allan W.H. Newcastle Disease. The nature of the virus strains// Bull. Off. int. Epiz. 1973. - V.79, №1-2. - P.l5-26.

197. Allan W.H., Lancaster I.E. Toth B. The production and use of Newcastle disease vaccines// FAO. — Rome, 193. — 115p.

198. Allison Z.M.C., Mann G.F., Perkins F.T., Zuckerman A.I. An accelerated stability test procedure for lyophilized measles vaccines//. G.Biol.Stand. — 1981. V. 9, №2.-P.185-194.

199. Anderson J.O., Nath J., Harner E.G. Effects of Freeze-Preservation on Some Pollen Enzymes. II. Freezing and Freeze-Drying Stresses// Cryobiol. — 1978. V. 15, №4. - P.469-477.

200. Angus R.D., Zove E.Z., Pietz D.E. Evaluation of five mediums for the stabilization of Br. Abortus strain 19 dessicated by lyophilization// Develop. Biol. Stand. 1977. - V. 36. - P. 307-312.

201. Asachina E. In.: Cryobiology, Ac. Pres. N. Y. - London, 1966.

202. Asachina E. Nature (London), 1962, V.196, P. 445.

203. Astadi G., Verga L. // Acta haematol 1957.- V.17, № 3.- p.129.

204. Bank H., Mazur P. Relation between ultra structure and viability of frozen-thawed Chinese hamster tissue-culture cells. — Exp. Cell Research, 1972, v.71, p. 441-454.

205. Bergmann D.E., Halleck F. E., Vechales B.Y., Tenney R.J. Characteristics of a factor protecting the viability of lyophilized Brucella abortus cells// G. Bacterid, 1957.-V.74, №1. — p. 101-105.

206. Blake C.C., Koenig D.F. et al. Nature (London), 1965, V. 206,p.757.

207. Bull H.B. Determination of molecular weights of proteins in spread monolayers// J. Biol. Chem. 1950. - V. 185, №1. - P. 27-31.

208. Calnek B.W., Hitchner S.B. and Alkdinger H.K. Liophilization of cell-free Marek's disease herpesvirus and a herpesvirus from turkeys// Appl. Microbiol. 1970. V.20. - P.723-726.

209. Chambeos R., Hale H.P. Proc. R. Soc (London), 1932, V. 110,

210. Condery S., Frey M., Orlowski S., Gray A. Stability characteristics of freeze-dried human live virus vaccines// Develop. Biol. Stand. — 1977. V.76. -P.297-301.

211. Corvazier R. Quelques aspects pratiques de la congeation prealable a la lyophilisation de produits bioligiques. Le revue generale lu froid, 1969, №2, p.170-185.

212. Decowski M. Zuzytkowane liofilizacyi microbiologii// Folia Mor-phologica. — 1961. V. 12(20). №2-3. - P.89-96.

213. Dorsey N, E, Trans. Amer, Phil. Soc., 1948, V. 38, P.247.

214. Drost-Hansen W. The structural and functional aspects of interfase water and their effect on membrane and cell systems// Collog. Int., CNRS. -1976.-№246.-P. 177-186.

215. Ergun A., Girgin H., Eren D. Marek asisanda kullanilan cesitli su-landirma sivilarinin lagisiklik uzerinde in vivo ve in vitro atkilerinin arastiril-masi// Etlik Met. Vikrob. Enst. Derg. 1982/1983. - V. 4-5. - P. 39-49.

216. Fan-ant I. Is there a comment mechanism of protection cells by polyvinylpyrrolidone and glycerol during freezing? Nature, 1969, v. 222, p. 1175• 1176.

217. Farrant I., Morris G.I. Thermal shock and dilution shock as the causes of freezing injury. Cryobiology, 1973, v. 10,p. 134 - 140/

218. Fernandez H., Polanco R., Redondo Y. Efecto dela congelacion у la liofilizacion en diferentes cepas del virus de la encefalomielitis equina deleste// Cienc. Y.tecn. gu. Vet. 1982. - V.4, №2. - P. 41-47.

219. Finter N.B., Burfoot c., Young P.A., Ferris R. Long term storage studies with a new stabilized formulation of yellow fever virus vaccine// Develop. Biol. Stand. 1977. - V.36. - P.279-282.

220. Frank H.S., Evans M. V. J. Chem, Phys.,1945, V. 13, P.507

221. Frank H.S., Wen J.W. Disc. Faraday Soc., 1957, V. 24, P. 133

222. Frankland V., Wynn C.H, Biochem. J., 1962, V. 84, P.20.

223. Franks F, Biological freezing and cryofixation// J. Microsc. — Gr. Brit, 1977.-V. 111,№1. —P.3-16.

224. Fry R.M. Freezing and drying of bacteria//Cryobiology/ Ed. By P. Meryman. N.Y. bnd London: acad. Press., 1966. - P.676-695.

225. Gangemi J.S., Cole F.E. Jr. Venezuelan equine encephalomyelitis virus aggregation and immunogenicity following freeze-drying. J. biok Stan-dardiz., 1978, v.6,№2,p. 117-120.

226. Gorska C., Gorski Y. Nieszkodliwosc crazwlasciwosci immunogenne dla lisow szczepionek przecowko nosowce i chorobie Rubartha liofilizowanych z dekstranem, sacharoza i glutaminianem potasu// Med. Veter. 1983. - V.39, №3.- P. 158-162.

227. Greiff D. Applications of vacuum techniques to the freeze-drying of biological materials// AlCh E. Sym. Ser. 1972. - V. 68, №125. - P. 5-7.

228. Greiff D. Freeze-drying cicles. Develop.boil.Standard., 1976,v. 36. p.105 -115.

229. Greiff D., Rightsel W. Stabilities of suspensions of viruses after freezing or drying by vacuum sublimation and storage// Cryobiol. 1967. - V.3, №6. - P. 432-444.

230. Hanafusa N. In.: Proc. Ont. Conf. Low Temp. Sci., 11. Sapporo, Japan, 1967, p. 33.

231. Hanafusa N. Low Temp Sci., 1962, В, V. 20, P.52.

232. Hanafusa N. Low Temp Sci., 1964, В, V. 22, P.81.

233. Heber U. Ciyobiolodgy. 1965, №5. P. 188.

234. Hechter O. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1965, P.625.

235. Jameson P., Greiff D., Grossberg S.E. Thermal stability of freeze-drying mammalian interferons. Analysis of freeze-drying conditions and accelerated storage tests for murine interferon// Cryobiol. 1970. - V.16, №4. - P.301

236. Just О., Finke J. Ein Beitrag zur Stabilisierung des MVA-Impfstoffs// Zbl. Bakteriol., Parasitenk., Infectioskrankh. Und Hyg. 1979. - Abt. 1. Orig., A 245, №3. - P.276-282.

237. Kempler В., Gail M., Ray Bibek. The effect of freezing on the lipopolysaccharide of Escherichia coli Cryobiology, 1977, v. 14, № 6, p.706-707.

238. Korber C., Scheiwe M.W. Effect of hydroxyethyl starch on NaCl-H20 phase- diagram and its influence on freezing process of cells// Giyobiol. —4 1977.-V.-14, №6.-P. 705-708.

239. Kuntz J.D. Hydration of macromolecules// j. Amer. Chem. Soc. — 1971. V.93,№2.- P. 514-516.

240. Kuntz J.D. Water in biological systems// N. Engl. J.Med. 1977. — V. 297, № 5. - P. 262-266.

241. Kuntz J.D., Brassfield T.S., Law G.D., Purcell G.V. Hydration of macromolecules//Science.- 1969, V. 163, № 3873.-P. 1328-1331.

242. Kuntz J.D., Kauzmann W. Hydration of proteins and polypeptides// Adv. Protien Chem. 1974. - V. 28. - P. 239-347.

243. Lee J.C., Timasher S.N. The stabilization on proteins by sucrose// G.

244. Biol. Chem.-1981.-V. 130.-P. 103-106.

245. Leibo S.P., Farrant I., Mazur P., Hanna M.G., Smith L.H. Effects offreezing on marrow stem cell suspensions: interactions of cooling and warming rates in the presents of PVP, sucrose or glycerol. Cryobiology? 1970, v. 6, p. 315-332.

246. Levitt J. Cryobiology .Acad. Press. N.Y. - London. - 1966, P. 495.

247. Levitt J. Cryochemistry of plant tissue// Cryobiol, 1966. - V. 3, №3,- P.243-251.

248. Levy G.A., Fieldsteel A.H. Freeze-drying is an effective method for preserving infections type С retrovi uses// J. verol. Method. 1982. - V. 5, № 34. — Р.165-171.

249. Liebermann Ht. Gefriertrockung von Viren, Veterinar-medizin, 1794, v. 28, №19, p.949-954.m

250. Love R, M, In.: Cryobiology, Acad. Press, N. Y., 1966, p. 398.

251. Lueckel Barbara, Bodmer David, Helk Bernhard, Leuenberger H. Influence of concentration the properties of the freeze-Concentrate and the lyoh-pilizate // Pharm. Dev. and Technol.- 1998.- Vol.3, № 3,- p.325-336.

252. Layet B. The vitrification theory and the preservation of living matter in the frozen and in the freeze-dried state. Comptes rendus du Xl-eme Congres International du froid. 1963.v.11, p. 1601 - 1606.

253. Luyet B.H. On the mechanism of growth of ice crystals in aqueous solutions and on the effect of rapid cooling in hindering crystallization// Recent research in freezing and drying. — Oxford, 1960. — V. 3. P. 3-22.

254. Luyet B.I., Rapatz G.L., Gehenio P.M. On the mode of action of rapid cooling in the preservation of erythrocytes in frozen blood. — Biodynamica, 1963, v.9№ 178, p. 95-124.m

255. Matsumoto Toshisada. Assembly of paramyxo-viruses// Microbiol.

256. And Immunol. 1982. - V. 26, № 4. - P. 285- 320.

257. Mazur P. In.: Culture Collections. Perspective and Problems. Univ. Press, Toronto, 1963, p.59.

258. Mazur P. Science, 1970, V. 168, P.939.

259. Mazur P. Biophys. J., 1963, V. 3, P.325.

260. Mazur P. Cryobiology: The freezing of biological systems. Science,1970, v. 168, № 393, p. 939-949.

261. Mazur P. Fundamental aspects of freezing injury in living cells// I Internat. Congres of the internat. Associationof microbial. Cocieties. Tokyo, 1974. -P. 172.

262. Mazur P. Limits to life at low temperatures and Reduced water contents and water activities // Orig Life.- 1980 Vol.10, № 2.-p.l37-159.

263. Mazur P., Miller R.H., Leibo S.P. Survival of frozen thowed bovine red cells as fuction of the permeation of Glycerol and Sucrose// J. Membr. Biol. 1976. -V. 15, №2.-P. 137-158.

264. Meryman H.T., Douglas M. Colligative cryoprotection: The only artificial protective mechanism at slow cooling rates. Cryobiology, 1977,v. 14.№ 6. p. 684.

265. Meriman H.T., Williams R.J., Douglas M.S. Freezing injury from solution effects and prevention by natural and artificial crioprotection // Criobiol-ogy.— 1977.-Vol.14.-p.287-312.

266. Meryman H. T. Red cell membrane chages produced by extracellular cryoprotectants and allied compounds// Cryobiol. 1971.- V.85, №1. - P. 401404.

267. Meryman H.T. Cryobiology, Acad. Press. N.Y. - London 1966,1. P.55.

268. Meryman H.T. Cryobiology, 1971. V. 8. P.382

269. Meryman H.T. Cryoprotective agents// Cryobiol. — 1971. V. 8, №5. P. 173-180.

270. Meryman H.T. Freezing and drying of biological materials. Harold T. Meryman, H. Fernandez- Voran, Greaves I.N., a.o. Consulting ed. Harold T. Meriman. New Jork, 1960. 234 p.

271. Meryman H.T., Douglas M. Colligative ciy protection: The only artificial Protective mechanism at slow cooling rates. Cryobiology, 1977, v. 14, №6, p.684 688.

272. Miller J.S., Cornwtll D.G. Role of cryoprotective agets as hydroxyl radical scavengers// Cryobiol. 1978. - V. 15, №5. - P.585-588.

273. Mogann, Locksley. Differing action of penetrating and nonpenetrating creyoprotictive agents// Ciyobiol. 1978. - V. 15, №4. - P. 382-390.

274. Morris G.I., Farrant I. Effects of cooling rate on thermal hemolysis. Cryobiology, 1973, v. 10, p.l 19-125.

275. Morichi Т., Irie K., Yano N.K., Kembo H. Protective effects of DL-threonine on bacterial cells during freeze-drying and ineffectiveness of its optically active forms// Ag. Biol. Chem. 1966. V.29, №1. - P.66-75.

276. Nicholslon A.E. Predicting stability of lyophilized products// Develop. Biol. Standard. 1977. - V.36. - P.69-75.

277. Obayashi Y., Ota S., Arai S. Some factors affecting preservability of freeze-dried bacteria// G. Hyg. Cambridge, 1961. - V. 59, №1. - P. 77-91.

278. Orii I., Morita M. Measurement of the pH of frozen Buffer solutions by using pH indicators// G. Biochem. 1977. - V. 81, № 1. - P. 163-168.

279. Pace C.N., McGrath T. Substrale stabilization of lysozyme to thermal and quanidine hydrochloride denaturation// J. Biol. Chem. 1980. — V. 255, №9. -P. 3862-3865.

280. Peetermans I., Colinet G., Bonillet A., D'Hondt S., Stephenna I. Stability of live, freeze-dried virus vaccines// Develop. Biol. Standard. 1977. — V.36.-P. 291-296.

281. Popescu C., Jonecsu C, Ofiteru A. Freeze-drying of some strains of biotechnological interest (Aureobasidium pullulans)// Rom. Arch. Microbiol, and Immunol.- 1997.- Vol.56, №1-2.-p. 113-118.

282. Rapatz G., Luyet B. Effects of cooling rates on the preservation of erythrocytes in frozen blood containing various protective agents. Biody-namica, 1964, v. 9, № 197, p. 333-349.

283. Rapatz G., Luyet B. On the mechanism of ice formation and propagation in muscle. Biodynamic, 1959, v.8, № 162, p.121-144.

284. Redwey R.F., Lapage S.P. Effects of carbohydrates and related compounds on the long-term preservation of freeze-dried bacteria// Cryobiol. 1974.-V. 11, №1. — Р.73-79.

285. Reid D.S., Hemming R.B. Nature of aqueous sugar solutions at low temperatures// Ciyobiol. 1977. V.14 №6. - P. 707-716.

286. Rempler В., Gail V., Ray Bibek. The effect of freezing on the lipopolysaccharide of Escherichia coli. Cryobiology, 1977, v. 14, № 6, p. 706707.

287. Rey L. Fundamental aspects of lyophilysation. In: Aspects theore-ques et industriels de la lyophilisation. Horman. Paris, 1959, p. 23-43.

288. Rey L. Glimpses in to the fundamental aspects of freeze-drying \\ Deve lop. Biol, stand. 1977 - vol. 36 - P. 19-27.

289. Rey L. Aspects theoriques et industriels de la lyophilisation. — Paris, Hermann, 1964. 653 p.

290. Rey L. Automatic regulation of the freeze-drying of complex sys-tems//Biodynamica, 1961, V.8, №167 P.241-260.

291. Rey L. Conservation de la vie par le froid. Pref. Le Jean Rostand. Paris, Hermann, 1960, p. 107-119.

292. Rey L. R. In.: Ann. N. Y. Acad. Sci., 1960, V. 32, P.269.

293. Rey L. Thermal analysis of eutectics in freezing solutions — Am. N.J. Acad. Sci., 1960, v. 8.-167 p.

294. Sakai A., Yoshida S. Role of sugar and related compounds in variations of freezing resistance// Cryobiol. 1968.- V.5, №3. - P. 160-165.

295. Sandine W.E., Vedamuthu E.R. Lyopilization of bacteria: USA, Патент, заявл. 17.07.78, опубл. 27.05.80. № 4205132.

296. Scherman J.K Anat. Rec., 1964, V. 149, P.591.

297. Scherman J.K. Cell. Comp.Phyaiol.,1964, V. 61, P. 154.

298. Sedmak J., Gameson P., Grossberg S.E. Procedurs for stabilization of interferons// Meth. Enzym. 1981. - V. 78.- P.591-595.

299. Serwer Ph., Masker W.E., Allen J.L. Stability and in vitro DNA packaging of bacteriophages: effects of dextrans, sugars and polyons//J. Virol.1983. V. 45, №2. Р.665-671.

300. Siegmann О., Kaleta E.F. and Schindler P. Short-and-long-term stability studies on four lyophilized and one cellassociated turkey herpesvirus vaccines against Marek's disease of chickens// Avian. Pathol. — 1980,- V.9.- P.21

301. Smith G.W., Hightower L.E. Biological consequences of neuraminidase'deficiency in Newcastle disease virus// J.Virol. — 1983. V. 43, №3. — p. 385-591.

302. Stephenson J.L. J. Biohhys. Biochem. Cytol., 1956, Suppl. V.2. - P.45.

303. Suzuki M. Stability and residual moisture content of dried vaccina virus// Cryobiol. 1973. - V. 10, №5. - P. 432-434.

304. Takano Т., Kusakobe S., Mukai T.// Genetics.- 1987.- Vol.117, №2.-p.245.

305. Tenchini M.L., Bolognani L., De Carli. Effect Of hypertonicity on survival of unprotected human cultured cells following freezing and thowing// Cryobiol. 1980. - V. 17, № 2. - P. 120-124.

306. Thimada K. Effects of cryoprotective additives on intracellular ice formation and survival in very Rapidly cooled Ye La cells// Contribs. Inst. Low Temperat. Sci. 1977. - V. 13, №19. - P.49-69.

307. Todd J.D. Freeze-drying of viruses and bacteria/ Rapporteur's reports// Develop. Biol. Stand. 1977. - V. 36. - P. 370-372.

308. Valder G.F., de Giory G.S. Protective effect of adonitol on lactic acid bacteria subjected to freeze-drying// Appl. And Environ Microbiol. 1983. -V.45, №1. -P.302-304.

309. Vilitz E, Hahn J., Conrad C., Voss M. Weitere Erfarungen beider Anwendung vor Salmonella// Inf.programmen Lohman Inform — 1995 №3-s.3-5.

310. Williams R.J., Harris D. The distribution of cryoprotective agents into lipid interfaces// Cryobiol. 1977. - V.14, №6. - P.670-680.

311. КУРСКАЯ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ БИОЛОГИЧЕСКАЯ ФАБРИКА1. УТВЕРЖДАЮ»

312. Директор Курской биофабрики,кандидат ветеринарных наук1. ПодписьЛ.Н.Демидов1. Печать6» июня 1979г.1. АКТ

313. По биологической активности туберкулины, замороженные и высушенные по экспериментальному режиму, не уступали препаратам промышленных серий.

314. Результаты лабораторных и производственных опытов по разработке режимов замораживания и высушивания явились основой для составления «дополнения к инструкции по производству сухих туберкулинов типа ППД для птиц и млекопитающих».1. Подписи: Гринев А.А

315. Сорокина А.А. Салажова В.В. Васютнин В.М Токарик Э.Ф. Нежута А.А. Фролов Ю.Д.1. Копия верна: Заверяю

316. Ученый секретарь ВНИТИБП , к.б.н. Ю.Д.Фролов» июня 2003 г

317. На заседании методической комиссии 11 октября 1979 г. Протокол № 6

318. Зам. председателя методической комиссии ВНИиТИБП Подпись докт. вет.наук .А.Бойко Печать11» октября 1979 г.

319. Директор ВНИиТИБП, Кандидат ветеринарных наук Подпись1. Печать И.А.Хорьков11» октября 1979г. •

320. МЕТОДИКА Промышленного замораживания и высушивания туберкулинов (1111Д) для птиц и млекопитающих1. Щелково 1879г.1. Копия верна: Заверяю1. Ученый секретарь ВНИТИБП,

321. Канд. биологических наук Ю.Д.Фролов» июня 2003 г

322. Российская академия сельскохозяйственных наук Отделение ветеринарной медицины

323. УТВЕРЖДАЮ Академик-секретарь Отделения ветеринарной медицины РАСХН жадемик РАСХН1. А.М.Смирнов 200/г.1. Методикарасчета режимных параметров сублимационной сушки биопрепаратов1. Копия верна: Заверяю

324. Ученый секретарь ВНИТИБП, к.б.н. Ю.Д.Фролов» июня 2003г1. СОГЛАСОВАНО

325. Начальник Главного управлениябиологической промышленности1. Госагропрома СССР1. Подпись Н.Е.Бондаренко1. Печать10» апреля 1986г

326. УТВЕРЖДАЮ Начальник Главного управления ветеринарии Госагропрома СССР -Подпись А.Д. Третьяков1. Печать16» апреля 1986г

327. ИЗМЕНЕНИЯ И ДОПОЛНЕНИЯ к действующей инструкции по изготовлению и контролю сухой вирусвакцины против псевдочумы птиц из штамма «Ла-Сота», утвержденной ГУВ

328. Минсельхоза СССР 10 сентября

329. По разделу IY пункты 18,19,20,21,22,23,24,25 (стр.10 12) изложить в следующей редакции:

330. Замораживание и высушивание вакцины

331. Замораживание вакцины проводят по следующему режиму:

332. Примечание: При необходимости, в силу производственных условий время замораживания может быть увеличено до 18 — 20 часов.

333. Высушивание вакцины проводят по следующему режиму:

334. После загрузки камеры подключают датчики контроля температуры материала, камеру герметизируют и вакуумируют до остаточного давления 80 90 мкм.рт.ст.

335. После достижения вакуума в камере 80 -90 мкм.рт.ст. включают циркуляционный насос и в течение первых десяти часов сушки нагрев полок проводится за счет естественного нагрева.

336. С 11 часа сушки включают нагрев полок +25°С и поддерживают в течение двенадцати часов.

337. С 20 часа включают нагрев полок +30°С и поддерживают в течение двенадцати часов.

338. На 32 часу сушки включают нагрев полок +35°С и поддерживают до окончания процесса сушки.

339. Температура материала в течение первых 30 43 часов сушки не должна превышать -30°С.

340. Длительность фазы сублимации (до 0°С в материала) должна быть не более 45 часов.

341. Досушивание вакцины проводят при температуре материала +30+35°С в течение 20 -24 часов. Давление в камере не должно быть выше 90 мкм.рт.ст.

342. Общее время сушки 72-80 часов. Контрольный график сушки представлен на рисунке 2 (временные параметры режима сушки вакцины рассчитаны на фасовку по 8 мл в 20 мл флаконы).

343. После окончания сушки камеру сублиматора заполняют очищенным азотом (ГОСТ 9293-74 изм. №1) или воздухом. Азот или воздух в ка

344. Продолжение приложения 4 меру сублиматора подают через силикагелевый (для обезвоживания) и через ватный (стерилизующий) фильтры.

345. Флаконы с вакциной, предварительно укупоренной пробкой УЛ-I, окончательно укупоривают в камере сублиматора с помощью прижимных плит.

346. Директор ВНИиТИБП, Подпись кандидат вет.наук Печать1. И.А.Хорьков

347. Директор ВГНКИ, доктор Подпись биол. наук, профессор Печать1. Д.Ф.Осидзе1. Копия верна: Заверяю

348. Ученый секретарь ВНИТИБП Ю.Д.Фролов» июня 2003 г1. УТВЕРЖДАЮ

349. Начальник Главного управления ветеринарии МСХ СССР Подпись А.Д. Третьяков1. Печать1»июня 1984г

350. Начальник Главного управления биологической промышленности МСХ СССР1. Подпись1. Печать И.В.Звягин25» мая 1984г.

351. Директор Всесоюзного научно-исследовательского и технологического института биологической промышленности МСХ СССР

352. Подпись Печать И.А.Хорьков «29» декабря 1983 г.

353. Директор Всесоюзного государственного научно-контрольного института вет.препаратов МСХ СССР

354. Подпись Печать Д.Ф.Осидзе «31» января 1984 г.

355. Директор Всесоюзного научно-исследовательского вереринаргого института птицеводства МСХ СССР

356. Подпись Печать р.Н.Коровин «6» февраля 1984 г.1. Временную инструкцию

357. Директор ВНИиТИБП Подпись И.А.Хорьков29» декабря 1983 г.•

358. Зав. лабораторией культуры тканей Подпись А.А.Поздняков29» декабря 1983 г.

359. Старший научный сотрудник лаборатории культуры тканей Подпись Т.Б.Слепенко29» декабря 1983 г.

360. Старший научный сотрудник лаборатории иммунологии Подпись В.А.Лукина29» декабря 1983г.

361. Зав.лабораторией консервирования биопрепаратов1. Подпись Э.Ф.Токарик29» декабря 1983г.

362. Зав.сектором лаборатории консервирования биопрепаратов Подпись А.А.Нежута29» декабря 1983 г.

363. Зав.сектором электронной микроскопии1. Подпись Б.Е.Блехерман29» декабря 1983г.

364. Продолжение приложения 5 разработали:от ВНИВИП

365. Директор ВНИВИП Подпись Р.Н.Коровин »6» февраля 1984г.от ВГНКИ

366. Зав. лабораторией контроля и стандартизации препаров, применяемых в птицеводстве Подпись Р.А.Зубцова «25» января 1984г.от Государственного Щелковского биокомбината

367. Зам. директора по производству1. Подпись1. Н.Д.Скичко29» декабря 1983г.ф Копия верна:1. Заверяю

368. Ученый секретарь ВНИТИБП Ю.Д.Фролов» июня 2003г

369. ГЛАВНОЕ УПРАВЛЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ

370. ВСЕСОЮЗНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИИ И ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ БИОЛОГИЧЕКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ

371. УТВЕРЖДАЮ: Начальник Главного управления биологической промышленности

372. МСХ СССР Подпись И.В. Звягин1. Печать1» октября 1980г

373. МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО РАЗРАБОТКЕ РЕЖИМОВ ЗАМОРАЖИВАНИЯ-ВЫСУШИВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ1. Москва, 1981г.1. Продолжение приложения 6

374. Министерство сельского хозяйства СССР

375. ГЛАВНОЕ УПРАВЛЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ

376. ВСЕСОЮЗНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ И ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ БИОЛОГИЧЕКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ

377. И.В. Звягин, И.А. Хорьков, Э.Ф. Токарик, А.А. Нежута, Т.А. Скотникова, Л.А.Ковальская, Ю.Д.Фролов, Р.А.Никитина

378. МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО РАЗРАБОТКЕ РЕЖИМОВ ЗАМОРАЖИВАНИЯ-ВЫСУШИВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ1. Москва, 1981г.

379. А.А. НЕЖУТА, Э.Ф. ТОКАРИК, А.Я. САМУЙЛЕНКО, В.М. БЕЗГИН, Е.С. СЕРВИС

380. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И ПРАКТИЧЕСКИЕ

381. ОСНОВЫ ТЕХНОЛОГИИ СУБЛИМАЦИОННОГО ВЫСУШИВАНИЯ БИОПРЕПАРАТОВ1. Курск

382. Издательство Курской государственной сельскохозяйственной академик 20021. НАУЧНОЕ ИЗДАНИЕ

383. Александр Александрович НЕЖУТА,

384. Элеонора Федоровна ТОКАРИК, Анатолий Яковлевич САМУЙЛЕНКО; Вячеслав Михайлович БЕЗГИН, Елена Сергеевна СЕРБИС

385. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И ПРАКТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ТЕХНОЛОГИИ СУБЛИМАЦИОННОГО ВЫСУШИВАНИЯ БИОПРЕПАРАТОВ1. Монография ***

386. Редактор В.М. Солошенко Корректор Р.П. Ломакина

387. Компьютерный набор и верстка Л.В. Арбузовой, Р.В. Солошенко

388. Лицензия ЛР №020736 от 11 нарта 1998 г.

389. Сдано в набор 10.09.2002. Подписано в печать 23.10Л002. Формат 60x84 1/1£. Гарнитура Times New Roman. Бумага газетная. Печать офсетная. Усл. печ.л. 15,0. Уч.-изд.л. 14,5. Тираж 300 экз. Заказ Лз 146.

390. Издательство Курской государственной сельскохозяйственной академии 305021, г. Курск, ул. К. Маркса, д.70

391. Типография издательства Курской государственной сельскохозяйственной академии

392. СОГЛАСОВАНО Директор Алма-Атинского биокомбината Подпись В.П.Потапов Печать 27.11.1989 г.1. Директор ВНИиТИБП,1. Подпись.АЛ.Самуйленко1. Печать14» декабря 1989г.

393. ИЗМЕНЕНИЯ И ДОПОЛНЕНИЯ К Временной инструкции по изготовлению и контролю сухой живой вакцины против сальмонеллеза водоплавающей птицы (утвержденной 9.03.83г. Главным управлением ветеринарии МСХ СССР)

394. Раздел 5 пункт 5.5. (стр.7) дополнить строку 2 сверху следующим текстом:•> лили по 10 см во флаконы объемом 20 см . Флаконы с вакциной размещают в кассетах и накрывают стерильной двухслойной салфеткой.

395. Ш Ученый секретарь ВНИТИБП,канд. биологических наук Ю.Д.Фролов» июля 2003г.

396. СОГЛАСОВАНО Директор Алма-Атинского биокомбината Подпись В.П. Потапов Печать 27.11.1989 г.1. Директор ВНИиТИБП,1. Подпись.А.Я.Самуйленко1. Печать14» декабря 1989г.

397. ИЗМЕНЕНИЯ И ДОПОЛНЕНИЯ К Временной инструкции по изготовлению и контролю сухой живой вакцины против паратифа свиней из штамма ТС-177 (утвержденной 4.02.80г. Главным управлением ветеринарии МСХ СССР)

398. По разделу 5 пункт 5.2. (стр.7) строку 11 сверху дополнить следующим текстом:или в двадцатимиллилитровые флаконы по 10 мл.

399. По разделу 6 пункт 6.8.(стр.9) строка 8 дополнить:- или пенициллиновые флаконы по 10мл.

400. Раздел 7 (стр.9.) дополнить пунктами:

401. СОГЛАСОВАНО Директор Алма-Атинского биокомбината Подпись В.П.Потапов Печать • 27.11.1989 г.1. Директор ВНИиТИБП,1. Подпись.АЛ.Самуйленко1. Печать14» декабря 1989г.

402. ИЗМЕНЕНИЯ И ДОПОЛНЕНИЯ К Инструкции по изготовлению и контролю сухой живой вакцины против листериоза с/х животных из штамма «АУФ» (утвержденной 8.04.88г. Главным управлением ветеринарии Госагропрома СССР)

403. ВСЕСОЮЗНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ И ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ ЩЕЛКОВСКИЙ БИОКОМБИНАТ

404. УТВЕРЖДАЮ» Директор ВНИиТИБП, кандидат ветеринарных наук Подпись1. Печать И.А.Хорьков16» ноября 1980г.1. АКТ

405. По результатам апробации в производственных условиях интенсифицированных режимов замораживания и высушивания вакцины против ньюкасл-ской болезни (штамм Ла-Сота) с защитной средой — обезжиренное молоко

406. По биологической активности после высушивания, макровиду, величине остаточной влажности, опытные серии вакцины не* отличались от препаратов промышленных серий.

407. Подпись Подпись Подпись Подпись Подпись Подпись1. Э.Ф.Токарик1. А.А. Нежута1. Ю.Д.Фролов1. Л.А.Ковальская1. А.В.Соловей1. Л.А.Скичко1. Копия верна: Заверяю

408. Ученый секретарь ВНИТИБП, к.б.н. Ю.Д.Фролов» июня 2003г0520001600:120028 32 36 40 Длительность сушкр, час.

409. Кривые кинетики сушки вирусвакцины против НБ птиц из штамма «Ла-Сота» при различной температуресублимации. (Давление в камере сублиматора 8 Па;ЗС ОМ). 1,2.3,4- температура сублимации - 20°; - 25°; -30°; -35°С - соответственно.эчэ S ia1. О *m х 5m