Наноконструкции на основе двухцепочечных молекул нуклеиновых кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, кандидат химических наук Захаров, Михаил Александрович

• Захаров, Михаил Александрович
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Захаров, Михаил Александрович

Введение: Нанотехнология и биологические молекулы.5 стр.

Глава 1: Наноконструирование на основе двухцепочечных молекул нуклеиновых кислот.10 стр.

Глава 2: Жидкокристаллические дисперсии двухцепочечных нуклеиновых кислот основа для новой стратегии наноконструирования. 1. Жидкие кристаллы (жидкокристаллические фазы); их свойства.22 стр.

2. Конденсированное состояние высокомолекулярных двухцепочечных ДНК.26 стр.

3. Жидкокристаллическое состояние низкомолекулярных двухцепочечных ДНК в водно-солевых растворах.29 стр.

4. Жидкокристаллические дисперсии низкомолекулярных двухцепочечных ДНК в водно-полимерных растворах.33 стр.

Глава 3: Свойства антибиотиков антрациклиновой группы и их комплексов с нуклеиновыми кислотами.

1. Химическое строение антрациклиновых антибиотиков.38 стр.

2. Физико-химические свойства антрациклиновых антибиотиков и их комплексов с нуклеиновыми кислотами.39 стр.

Глава 4: Комплексы переходных металлов с ДНК, антрациклиновыми антибиотиками.

1. Структурная химия переходных металлов на примере меди.50 стр.

2. Особеннности комплексов переходных металлов с двухцепочечными ДНК.55 стр.

3. Комплексы переходных металлов с антибиотиками антрациклиновой группы.58 стр.

Глава 5: Материалы и методы.

1. Характеристика препаратов.64 стр.

2. Приготовление растворов.'.65 стр.

3. Спектры поглощения и кругового дихроизма.66 стр.

4. Формирование жидкокристаллических дисперсий ДНК и поли(И) • поли(Ц) в водно-солевых растворах, содержащих ПЭГ.66 стр.

5. Создание наноконструкций на основе жидкокристаллических дисперсий нуклеиновых кислот.66 стр.

6. Температурная стабильность холестерической ЖКД ДНК и наноконструкций.67 стр.

7. Визуализация частиц наноконструкций.67 стр.

8. Рентгенографический анализ жидкокристаллических фаз ДНК, сформированных из дисперсий комплекса ДНК-антибиотик и

ДНК-антибиотик-Си2+.69 стр.

9. Измерение магнитных свойств меди (II) в составе наномостиков.70 стр.

Глава 6: Результаты и их обсуждение.

1. Комплексы антрациклинового антибиотика дауномицина (ДАУ) с жидкокристаллической дисперсией НК.71 стр.

2. Спектры КД жидкокристаллических дисперсий комплекса [ДНК-ДАУ], обработанных раствором СиСЬ.75 стр.

3. Факторы, влияющие на эффективность образования и свойства наномостиков.86 стр.

4. Рентгенографический анализ жидкокристаллических фаз ДНК и ЖКД ДНК, содержащх наномостики.107 стр.

5. Визуализация ЖКД ДНК после сшивания их наномостиками.109 стр.

6. Магнитные свойства ионов меди в составе наномостиков.112 стр.

7. Гипотетическая структура наноконструкций на основе дц ДНК.115 стр.

8. Пути практического применения наноконструкций.121 стр.

Выводы.132 стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Наноконструкции на основе двухцепочечных молекул нуклеиновых кислот»

На рубеже 20 и 21 веков стало очевидно, что отдельные атомы или единичные молекулы могут быть использованы в качестве "строительных блоков" для f направленного создания структур по методу "атом за атомом". При этом оказалось, что в структурах, состоящих из ограниченного числа строительных блоков, проявляются и доминируют принципиально новые физические явления такие, как квантовые эффекты, временные вариации свойств и их масштабирование в зависимости от размеров самих структур, преобладающее влияние поверхностных свойств, отсутствие дефектов в объеме, значительная энерго-насыщенность, определяющая высокую химическую реакционную способность создаваемых структур, и т.д. Новые явления приводят к тому, что у создаваемых структур появляются уникальные механические, электрические, магнитные, оптические, химические и другие свойства, которые открывают дорогу для таких манипуляций с этими структурами, которые трудно представить в обычных условиях.

Фундаментальные исследования явлений, происходящих в структурах, имеющих размеры от 1 до 1000 нм, лежат в основе развития новой области науки и техники, называемой нанотехнологией.

Нано - от греческого "Nanos"- "карлик", - величина, составляющая 10"9м (нанометр), масштаб размеров единичных атомов. Нанотехнология возникла из современных достижений и открытий в области визуализации, анализа и манипуляций со структурами, имеющими нанометровые размеры, контролируемого синтеза новых функциональных материалов и создания наноразмерных устройств.

Нанотехнологию можно определить как науку о создании и использовании "структурированных" материалов, устройств и систем с такими функциями, которые связаны с геометрическими размерами или специфическими особенностями наноструктур.

Приципиальную схему "составных частей" классической нанотехнологии, сложившейся к концу 20 века, иллюстрирует табл.1.

Табл. 1. Схема "составных частей" классической нанотехнологии. "Строительные блоки"

Наноструктуры

ТГ\

Дисперсии и покрытия Материалы с развитой поверхностью Функциональные наноструктуры Композитные материалы

Комментируя приведенную схему, можно сказать, что "инженерная техническая" нанотехнология ориентирована на решение таких задач, как: а) создание твердых тел и поверхностей с управляемой молекулярной структурой; б) конструирование новых типов химических соединений с управляемыми свойствами (наноконструирование); в) создание наноразмерных самоорганизующихся (самореплицирующихся) структур; г) разработка устройств различного назначения (компоненты наноэлектроники, нанооптики, наноэнергетики и т.д.); д) сопряжение наноразмерных устройств с электронными системами.

Если говорить о наноматериалах на неорганической (в частности, кремниевой) основе, то можно выделить такие свойства, как механическая прочность, сверхпроводимость, развитая поверхность и т.д. Создание таких материалов и устройств, имеющих малый размер, низкую стоимость, низкое энергопотребление и т.д., открывает возможность их применения в различных областях науки и техники.

Таким образом, нанотехнологии должны обеспечивать высокий потенциал экономического роста: определять качество жизни населения, технологическую и оборонную безопасность, ресурсо- и энергосбережение, т.е. полностью соответствовать социальным запросам любого общества.

Следует добавить, что в табл. 1 не показана область нанотехнологии, которая возникла сравнительно недавно и которая называется наномедициной. Доказательством важности этой области нанотехнологии служит EuroNanoForum 2005, программа которого сконцентрирована на связи между нанотехнологией и здоровьем граждан стран ЕС. Идея о том, что нанотехнология поможет сделать лечение многих заболеваний более направленным, целевым, соответствует интересам как врачей-практиков, так и их пациентов. Действительно, можно изменить распределение лекарств в теле данного пациента таким образом, чтобы они достигали только места своего "действия". Эта задача может быть решена в случае применения "наноструктурных носителей", называемых также "наночастицами (наносистемами) для доставки лекарств". Поскольку уникальная особенность наночастиц состоит в их крайне развитой поверхности, по сравнению с традиционными материалами, наносистемы для доставки лекарств позволяют преодолеть плохую растворимость и плохие абсорбционные свойства (всасываемость) новейших поколений лекарств. В этой связи большое значение приобретает создание новых нанобиоматериалов на основе молекул биополимеров, совместимых с живыми организмами.

Действительно, материалы ряда семинаров и симпозиумов, проведенных в различных странах в последнее время (см. например [1]) показывают, что число исследований в областях нанотехнологии, в которых используются материалы не только на неорганической основе, но и биологические макромолекулы, стремительно увеличивается. Такой интерес к биологическим макромолекулам является вполне оправданным. В процессе эволюции биологические молекулы приобрели целый ряд таких свойств, которые делают их крайне привлекательными для применения в нанотехнологии. Среди них следует отметить следующие. Во-первых, химическое многообразие "строительных блоков", таких как аминокислоты, липиды и нуклеотиды (нуклеозиды), несравнимое по своей численности со строительными блоками на неорганической основе. Во-вторых, сами строительные блоки склонны к спонтанному, но регулируемому на молекулярном уровне, образованию сложных пространственных структур. В-третьих, существует множество путей, по которым происходит сборка (полимеризация) строительных блоков, что открывает возможность создания большого числа наноструктур. Иерархия самособирающихся биологических структур начинается с мономеров (нуклеотидов и нуклеозидов, аминокислот, Сахаров), которые образуют полимеры (такие как ДНК, РНК, белки, полисахариды), затем их ансамбли (мембраны, органеллы) и, наконец, клетки, органы и даже организмы. Можно сказать, что биология - это наука, в которой нанотехнология действительно "работает". Следует добавить, что наноматериалы, зачастую получаемые в результате самосборки, могут иметь не только улучшенные свойства, но и уникальные области применения. Сочетание химической реакционной способности биополимеров с их склонностью к созданию иерархических наноконструкций и возможность промышленного получения биополимеров делает эти молекулы удобным объектом для применения в нанотехнологии. Поэтому использование биологических молекул для создания искусственных наноструктур, на основе принципов, предлагаемых природой, выглядит вполне естественным. Более того, успехи в химическом синтезе и биотехнологии, позволяющие сочетать строительные блоки разной природы, т.е. создавать "химерные" молекулы, содержащие в своем составе, например, аминокислоты и синтетические органические цепи, открывают фантастическую возможность - они позволят создавать нанобиоматериалы и наноконструкции, которые, в принципе, отсутствуют в природе. Таким образом, можно ожидать, что по мере развития нанотехнологии будет происходить "перенос" биополимеров из мира биологии в мир техники.

Настоящая диссертация посвящена исследованию возможности создания напоконструкций на основе двухцепочечных молекул нуклеиновых кислот, фиксированных в пространственной структуре частиц их жидкокристалличесих дисперсий. Стратегия этого подхода принципиально отличается от стратегии известного подхода к созданию наноструктур, основанного на последовательной модификации исходных молекул нуклеиновых кислот. Для решения поставленной задачи необходимо было определить основные параметры и условия, характеризующие процесс образования наноконструкций (НаК) (природа молекул НК, антибиотиков, ионов металлов, а также температура и т.д.).

Диссертация состоит из двух частей. В первой из них (литературной) дан обзор литературы, касающейся известной стратегии наноконструирования, описаны некоторые свойства жидких кристаллов и жидкокристаллических дисперсий нуклеиновых кислот и сформулированы основные положения, лежащие в основе новой стратегии наноконструирования. В главах 3 и 4 рассмотрено строение антибиотиков антрациклиновой группы, их комплексов с дц НК и ионами металлов. Во второй части (экспериментальной) описаны использованные в работе препараты и методы, а также изложены и обсуждены результаты формирования наноконструкций на основе дц НК.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Захаров, Михаил Александрович

Выводы:

1. Исходя из молекулярно-биологических представлений о структуре молекул нуклеиновых кислот и особенностях их жидкокристаллического состояния, предложена новая стратегия создания наноконструкций на основе двухцепочечных молекул нуклеиновых кислот, фиксированных в пространственной структуре частиц холестерической жидкокристаллической дисперсии.

2. Пользуясь предложенной стратегией наноконструирования, на основе двухцепочечных молекул нуклеиновых кислот созданы наноконструкции, определены их морфологические и рентгенографические параметры.

3. Определены факторы (рН, ц, Т°С, структрурные особенности нуклеиновых кислот и т.д.), влияющие на эффективность формирования наноконструкций нуклеиновых кислот.

4. Впервые получены кривые "плавления" наноконструкций и показана специфическая зависимость формы кривых "плавления" и величины температуры "плавления" от числа наномостиков в структуре наноконструкции.

5. Предложена гипотетическая модель наноконструкции на основе молекул двухцепочечных нуклеиновых кислот, фиксированных в структуре частиц их жидкокристаллических дисперсий. Отмечен уникальный характер созданной наноконструкции.

6. Предпринята попытка использовать наноконструкцию на основе двухцепочечной ДНК в качестве интегрального биодатчика для определения химических соединений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Захаров, Михаил Александрович, 2006 год

1. NST1.Nanotech 2005 Conference. - 2005. - Vol. 1 ,2, 3

2. N. C. Seeman. DNA in a material world // Nature. 2003. - Vol. 421. - P. 427-431

3. A. A. Podtelezhnikov, С. Mao, N. C. Seeman and A. Vologodskii. Multimerisation-cyclization of DNA fragments as a method of conformational analysis // Biophysical Journal. 2000'. - Vol. 79. - P. 2692-2704

4. J. Chen & N. C. Seeman. The synthesis from DNA of a molecule with the connectivity of a cube // Nature. 1991. - Vol. 350. - P. 631-633

5. N. C. Seeman. Nucleic acid junctions and lattices // J. Theor. Biol. 1982. - Vol. 99. -P. 237-247

6. J. Shi, D. E. Bergstrom. Assembly of novel DNA cycles with rigid tetrahedral linkers // Angew. Chem., Int. Ed. 2003. - Vol. 36. - P. 111-113

7. D. Bethell and D. J. Schiffrin. Nanotechnology and nucleotides //Nature. 1996. -Vol. 382.-P. 581

8. D.B. Lukatsky and D. Frenkel. Phase behaviour and selectivity of DNA-linked nanoparticle assemblies // Phys. Rev. Lett. 2004. - Vol. 92. - No. 6 - P. 302-305

9. R.L. Lestinger, R. Elghanian, G.Viswanadham, C.A. Mirkin Use of a Steroid Cyclic Disulfide Anchor in Constructing Gold Nanoparticle-Oligonucleotide Conjugates // Bioconjugate Chem. 2000. - Vol. 11 - P. 289-291

10. C.M. Niemeyer. Progress in "engineering up" nanotechnology devices utilizing DNA as a construction material // Appl. Phys. 1999. - Vol. 68. - P. 119-124

11. R. F. Service. DNA ventures into the world of designer materials // Science. 1997. -Vol. 277.-P. 1036-1037

12. C.B. Murray, C.R. Kagan, M.G. Bawendi Self-Organization of CdSe Nanocrystallites into Three-Dimensional Quantum Dot Superlattices // Science. 1995. - Vol. 270. -P.1335-1338

13. T. Vossmeyer, G. Reck, L. Katsikas, E.T.K. Haupt, B. Schulz, H. Weller A "Double Diamond Superlattice" Built Up of CdiyS^SCfkCfbOH^ Clusters // Science. -1995.-Vol. 267.-P. 1476-1479

14. A. Sashchiuk, E. Lifshitz, R. Reisfeld, T. Saraidarov, M. Zelner, A. Willenz // J. Sol-Gel Sci. Technol. 2002. - Vol. 24. - P. 31-38

15. S.A. Davis, M. Breulmann, K.H. Rhodes, B. Zhang, S. Mann // Chem. Mater. 2001. -Vol. 13.-P. 3218-3226

16. E. Winfree. On the computational power of DNA annealing and ligation. // DIMACS Series in Discrete Mathematics and Theoretical Computer Science. 1996. - Vol. 27. -P. 199-221

17. K. A. Williams, P.T.M. Veenhuizen, B. G. De la Torre, R. Eritja, C. Dekker. Carbon nanotubes with DNA recognition // Nature. 2002. - Vol. 420. - P. 761

18. M. J. Heller, B. Sullivan, D. Dehlinger. Fabrication of photonic transfer DNA-quantum dot nanostructures // NSTI-Nanotech 2005. 2005. - Vol. 1

19. Ю.М. Евдокимов, В.И. Саляиов, С.Г. Скуридин. Молекулярное конструирование для усиления оптического сигнала, генерируемого жидкокристаллической дисперсией ДНК. // Доклады академии наук. 1994. - Т. 338. - №6. - С. 827-829

20. D. Demus, Н. Demus, Н. Zaschke. Flissige Kristalle in Tabellen. // VEB Deutscher Verlag fir Grundstoffindustrie. Leipzig 1974. - Vol. 2. - P. 1984

21. N.A. Plate, V.G. Kulichikhin and R.V. Talroze. Mesophase polymers in the coming decade: problems and trends // Pure & Appl. Chem. 1991. - Vol. 63. - No. 7. - P. 925-940

22. С. Чандрасекар. Жидкие кристаллы // Мир. 1980. - С. 10-22

23. В.А. Беляков, А.С. Сонин. Оптика холестерических жидких кристаллов // М. Наука. 1982. - С. 13-121

24. Е. Iizuka, S.T. Yang. Formation of the liquid crystals of polyribonucleotide complexes. // Liquid crystals and oredered fluids. 1977. - Plenum Press. - P. 187207

25. C. Robinson. Liquid crystalline structures in polypeptide solutions // Tetrahedron. -1961.-Vol. 13.-No. 1-3.-P. 219-234

26. H. Torumi, K. Yahagi, I. Uematsu. Cholesteric structure of liotropic Poly (-benzyl-L-glutamate) liquid crystals. // Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1983. - Vol. 94. No. 2. - P. 267284

27. К. M. McGrath, P. Kekicheff and M. Kleman. Spiral textures in lyotropic liquid crystals : first order transition between normal hexagonal and lamellar gel phases // J. Phys. II France. 1993. Vol. 3. - P. 903-926

28. L. Lerman. A transition of DNA condensates induced by poly(ethylene oxide) and polylysine. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1971. - Vol. 68. - P. 1886 - 1890

29. Yu.M. Evdokimov, A.L. Platonov, A.S. Tikhonenko et al. A compact form of double-stranded DNA in solution // FEBS Letters. Vol. 23. - P. 180-184

30. V.V. Vasilevskaya, A.R. Khokhlov, Y. Matsuwaza et al. Collapse of single DNA molecule in poly(ethylene glycol) solutions // J.Chem.Phys. 1995. - Vol. 102. - P. 6595-6602

31. K.van Holde. Structure and function of DNA. A physical approach. // Internatl. Interdisciplinary Workshop, Abbay du Sainte-Odile, Elsace (France). Sept. 30,1996.

32. Yu. M. Yevdokimov, S.G. Skuridin, V.I. Salyanov. The liquid-crystalline phases of double-stranded nucleic acids in vitro and in vivo // Liquid Crystals. 1988. - Vol. 3. -No. 11.-P. 1443-1459

33. R. Holyst, M. Blazejczyk, K. Burdzy, G. Goralsky, L. Bocquet. Reduction of dimensionality in a diffusion search process and kinetics of gene expression // Physica A. 2000. - Vol. 277. - P. 71-82

34. D. Grasso, S. Fasone, V.I. Salyanov. A calorimetric study of the different thermal behaviour of DNA in the isotropic and liquid-crystalline states. // Liquid Cryst. -1991. Vol. 9. - No. 2. - P. 299-305t

35. Ю.М.Евдокимов. Жидкокристаллические формы ДНК и их биологическая роль // Жидкие кристаллы и их практическое применение. 2003.- Вып. - 3. - С. 10 -47

36. Yu. M. Yevdokimov, V.I. Salyanov, S.V. Semenov. Analytical capacity of the DNA liquid crystalline dispersions as biosensing units // Biosensors & Bioelectronics. Vol. 11.-No. 9.-P. 889-901

37. Y. Ichiba, K. Yoshikawa. Single Chain Observation on Collapse Transition in Giant DNA Induced by Negatively-Charged Polymer // Biochem. Biophys. Res. Communs.- 1998.-Vol. 242.-P. 441-445

38. R. Podgornik, H.H. Strey, D.C. Rau, V.A. Parsegian. Watching molecules crowd: DNA double helices under osmotic stress // Biophys. Chem. 1995. - Vol. 57. - P. 111-121

39. G. Giannini. Fluorinated Anthracyclines: Synthesis and biological Activity // Medical chemistry reviews online. - 2004. - Vol. 1. - P. 47-71

40. D. Marco, F. Arcamone, F. Zunino. Daunomycin and Adriamycin and structural analogues: Biological Activity and Mechanism of action // Antibiotics. Berlin-New-York: Springer Verlag. 1975. - Vol. 3. - P. 101 - 128

41. W. Fleck, D. Straub, H. Prauser. Violamycin, a New Red -Pigment Antibiotic. // Zeitscrift fur Allg. Microbiologic.- 1974. Vol. 14.-No. 7.-P. 551-558

42. T. Oki, Yu. Matsuzawa, A. Yoshimoto. New Antitumor Antibiotics Aclacinomycin A and B. // J. Antibiot. 1975. - Vol. 28. - No. 10. - P. 830-834

43. S. Neidle, G. Taylor. The crystal Structure of the Anticancer Agent Daunomycin. // Biochim. Biophys. Acta. 1977. - Vol. 479. - No. 4. - P. 450-459

44. G. Lober, V. Kleinwachter, Z. Balzarova, H. Fritzche, D.G. Strauss. Spectroscopic Properties of Violamycin BI. //Biophys. 1978. - Vol. 71. - No. 3. - P. 203-204

45. A. Walter, H. Schutz, E. Stutter. Interaction of Anthracycline Antibiotics with Biopolymers. Equilibrium Binding Studies on the Interaction of Iremycin and DNA. // Int. J. Biol. Macromol. 1983. - Vol. 5. - No.12. - P. 351-355

46. E.J. Gabbay, D. Grier, R.E. Fingerle, R. Remier, R. Lewy, S.W. Pearce, W.D. Wilson. Interactiom specificity of the Anthracyclines with Deoxyribonucleic acid. // Biochemistry. 1976. - Vol. 15. - No. 10. - P. 2062-2070.

47. D.J. Patel, L.L. Canuel. Anthracycline Antitumor Antibiotic Nucleic Acid Interactions. Structural aspects of the Daunomycin-Poly(dA-dT) Complex in Solution. // Eur. J. Biochem. - 1978. - Vol. 90. - No. 2. - P. 274-254

48. A.K. Krey, F.E. Hahn. Studies on the complex of Distamycin A with calf Thymus DNA.//FEBS lett.- 1970.-Vol. I0.-No.3.-P. 175-178

49. E. Calendi, A. Di Marko, M. Reggiani, В. Scarpinato and L. Valentini. On physico-chemical interactions between daunomycin and nucleic acids. // Biochemica et biophysica acta. 1965. - Vol. 103. - P. 25-49

50. F. Quadrifoglio and V. Crescenzi. On the binding of actinomycin and daunomycin to DNA: a calorimetric and spectroscopic investigation. // Biophysical chemistry. 1974. -Vol. 2.-P. 64-69

51. M. Misumi, H. Yamaki, T. Akiyama, N. Tanaka. Mechanism of Action of Aclacinomycin A. The Interaction with DNA and with Tubulin. // J. Antibiot. 1979. -Vol. 32.-No. l.-P. 48-52

52. K.E. Reinert. Anthracycline Binding induced DNA Stiffening, Bending and elongation; Stereochemical Implication from Viscometric Invesigations.// Nucleic Acids Res. - 1983. - Vol. 11. - P. 3411-3430

53. J.M. Saucier, B. Festy, J. Le Pecq. I. The Change of the Torsion of the DNA Helix Caused by Intercalation. II. Measurement of the Relative Change of Torsion Induced by Various Intercalating drugs. // Biochimie. 1971. - Vol. 53. - No. 11. - P. 973-980

54. J.C. Wang. The Degree of Unwinding of the DNA Helix by Ethidium // J. Mol. Biol. -1974.-Vol. 89.-P. 783-801

55. H. Triebel, K.E. Reinert, H. Bar, H. Shutz, M. Hartmann. DNA Conformational Change Induced by the Strongly Bindning Anthracycline Antibiotic Violamycin Bl; Hydrodinamic studies. // Stud. Biophys. 1980. - Vol. 81. - No. 2/3. P. 79-80

56. L. F. Lin, J.C. Wang. On the Degree of unwinding of the DNAHelix by Ethidium. II. Studies by Electron Microscopy. // Biochim. Biophys. Acta. 1975. - Vol. 395. - No. 4.-P. 405-412

57. H. Berg, G. Horn, U. Luthardt. Interaction of Anthracycline Antibiotics with Biopolymers. V. Polarographic Behavior and Complexes with DNA. // J. Electroanal. Chem. 1981. - Vol. 128. - No. 8. - P. 537-553

58. F. Dall'acqua, D. Vedaldi, A. Gennaro. Studies on the Interaction Between Steffimycin and DNA // Chem. Biol. Interact. 1979. - Vol. 25. - No. 1. - P. 59-70,

59. G.J. Quigley, A.H.-J. Wang, G. Ugnetto, G. Van der Marel, J.H. Boom, A. Rich. Molecular Structure of Anticancer Drug-DNA Complex: daunomycin Plus d(CpGpTpApCpG). // Proc. Nat. Acad. Sci. 1980. - Vol. 77. - No. 12. - P. 72047208

60. H. Fritzsche, M. Richter, A. Rupprecht. Restriction of Conformational transition of DNA in Films Induced by Intercalating and Non-intercalating Antibiotics.//X Jena Symposium on Biophysical Chemistry. 1984. - P. 21

61. С. C. Wan, R.H. Knop, J.S. Cohen. Adriamycin Inhibits the В to Z transition of Poly(dGm5 dC) poly(dGm5 dC). // Biochemistry. 1983. - Vol. 22. - No. 24. - P. 5468-5471

62. D.C. Ward, E. Reich, I.H. Goldberg. Base Specificity in the Interaction of Polynucleotides with Antibiotic Drugs. // Science. 1965. - Vol. 149. - No. 3689. -P. 1259- 1263

63. V. Barthalemey-Clavay, J.C. Maurizot, P.J. Sicard. Etude spectrophotometrique du Complexe DNA-Daunorubicine. // Biochemie. 1973. - Vol. 55. - No. 10. - P. 859868

64. T.W. Plumbridge, L.J. Aarons and J.R. Brown. Problems, associated with analysis and interpretation of small molecule/macromolecule binding data // J. Pharm. Pharmac. -1978.-Vol. 30.-P. 69

65. A.R. Peacocke and J.H.N. Skerret. The interaction of aminoacridines with nucleic acids // Trans. Faraday Soc. 1956. - Vol. 52. - P. 261

66. A. Blake and A.R. Peacocke. The interaction of aminoacridines with nucleic acids. // Biopolymers. 1968. - Vol. 6. - P. 1225

67. T.W. Plumbridge and J.R. Brown. Spectrophotometric and flourescence polarization studies of the binding of ethidium, daunomycin and mepacrine to DNA and poli (I.C.) // Biochim. Biophys. Acta. 1977. - Vol. 479. - P. 441

68. J. Doscocil and I. Fric. Complex formation of daunomycin with double stranded RNA. // FEBS letters. 1973. Vol. 37. - P. 55-58

69. T.W. Plumbridge and J.R. Brown. The interaction of adriamycin and adriamycin analogues with nucleic acids in the A and В conformation. // Biochim. Biophys. Acta. 1979.-Vol. 563.-P. 181

70. Химическая энциклопедия. // Изд-во Советская энциклопедия, М., Т. 3. С. 479

71. Ф. Басоло, Р. Пирсон. Механизмы неорганических реакций // Издательство Мир, Москва. 1971

72. С. Chabers, А. К. Holiday. Modern inorganic chemistry. // Butterworth & Co (Publishers), Ltd. 1975. - P. 1-447

73. H. Scouloudi. The crystal structure of mercury tetrathiocyanate-copper diethylenediamine // Acta cryst. 1953. - Vol. 6. - P. 651-656

74. С. Chabers, А. К. Holiday. Modern inorganic chemistry. // Butterworth & Co (Publishers), Ltd. 1975. - P. 1-447

75. А. Уэллс. Структурная неорганическая химия // Изд-во "МИР, М. 1988. - Т. 3

76. P. G. Jones, Н. Rumpel, Е. Schwarzmann, G. М. Sheldrick and Н. Paulus. Gold(III) oxide // Acta cryst. 1979. - Vol. 35. - P. 1435-1437

77. J. Granot, D.R. Kearns. Interactions of DNA with divalent metal ions. // Biopolymers.- 1982. Vol. 21. - No. 1. - P. 203-232

78. C.Jl. Давыдова. Природные макромолекулы в комплексообразовании. Ионы металлов в биологических системах. // Под ред. X. Зигеля. М. Мир. - 1982. - С. 147-165

79. P.I. Hagerman. Investigation of the flexibility of DNA using transient electric birefringence. // Ibid. 1981. - Vol. 20. - No. 7. - P. 1503-1535

80. S.V. Kornilova, Yu.P. Blagoi, I.P. Moskalenko et. al. Effect of metal ions on DNA conformation and their biological action on genetic structures of cells // Stud. Biophys.- 1988. Vol. 123. - No. 2. - P. 77-84

81. В.Г. Брегадзе. Интерпретация ультрафиолетовых дифференциальных спектров в комплексе с некоторыми ионами первого переходного ряда. // Биофизика. -1974.-Т. 19.-№ 1.-С. 179-181

82. S. Hanlon, В. Wolf, S. Berman et al. The conformational sensitivity of DNA to ionic interactions in aqueous solutions. Metal-ligand interactions in Organic chemistry and biochemistry. // Dordrecht: Holland D. Reidel Publ. 1977. - Vol. 1. - P. 77-106

83. Л. И. Тихонова, Русак А.Ф. Изучение взаимодействия дезоксирибонуклеиновой кислоты с некоторыми ионами металлов методом кругового дихроизма. // Журн. физ. Химии. 1978. Т. 52.-№ 10.-С. 2683-2685.

84. Petri, W. Foster, G. Lober. Application of matrix rank analysis to the binding of copper (II) ions with DNA and acridine orange with a polyphosphate. // Stud. Biophys. 1974. - Vol. 43. - No. 1. - P. 61-74

85. H. Fritzsche. New results about the copper (II) DNA complex. // Ibid. - 1970. - Vol. 5.-P. 315-320

86. Ю.П. Благой, B.JI. Галкин и др. Металлокомплексы нуклеиновых кислот в растворах, // Киев, Наук. Думка. 1991. - С. 200-234

87. V.A. Sorokin, Yu.P. Blagoi, V.A. Valeev et. al. Studies of formation of bivalent copper complexes with native and denatured DNA. // J. Inorg. Biochem. 1987. Vol. 30.-No. 2.-P. 87-101

88. N. Shirai, Y. Iton, A. Kurose et al. Formation of complexes of deoxyribonucleic acid (DNA) with copper (II) and other bivalent metal ions. // Polym. J. 1984. - Vol. 16. -No. 3.-P. 207-215

89. H. Richard, I.P. Screiber, M. Daune. Interactions of metallic ions with DNA. V. DNA renaturation mechanism in the presence of Cu2+. // Biopolymers. 1973. - Vol. 12. -No. l.-P. 1-10

90. W. Forster, E. Bauer, H. Schutz et al. Thermodynamics and kinetics of the interaction of copper (II) ions with native DNA. // Biopolymers. 1979. - Vol. 18. - No. 3. - P. 625-661

91. K.K. Deb. Ultraviolet spectroscopic study of Cu2+ induced DNA melting at room temperature. // Spectroscop. Lett. 1981. - Vol. 14. - No. 5. - C. 385-393

92. H. Beraldo, A. Garnier-Suillerot, L. Tosi and F. Lavelle. Iron (III)- adriamycin and Iron (Ill)-daunorubicin copmlexes. Physicochemical Characteristics, interaction with DNA, and antitumor activity. // Biochemistry. 1985. - Vol. 24. - P. 284-289

93. F.T. Greenaway and J.C. Dabrowiak. The bindning of copper ions to daunomycin and adriamycin. // J. Inorg. Biochem. 1986. - Vol. 16. - P. 91-107.

94. H. D. Coble and H. F. Holtzclaw Jr. Chelate polymers of copper (II) with various dihydroxyquinoid ligands. // J. Inorg. Nucl. Chem. 1974. - Vol. 36. - P. 1049-1053

95. E. Hodgson, J. R. Bend. Reviews in Biochemical toxicology. 1983. - Vol. 5. - P. 179

96. T. Maniatis, J. Sambrock, F. Fritsche // Molecular cloning: a laboratory manual. Cold Spring Harbor; N.Y., Cold Spring Harbor Press. 1989. - P. 133-138

97. Ю.М. Евдокимов, С.Г. Скуридин, H.M. Акименко. Жидкокристаллические микрофазы низкомолекулярных двухцепочечных нуклеиновых кислот и синтетических полинуклеотидов. // Высокомол. Соед. 1984. - Т. 26. - № 2. - С. 2403-2410

98. В. Samori, М.А. Osipov, I. Domini, A. Bartolini. Transverse dipole added to DNA chains by drug binding can induce inversion of the long-range chirality of DNA condenstates. // Int. J. Biol. Macromol. 1993. - Vol. 15. - P. 353-359

99. M. Spinelli, J.C. Dabrowiak. Interaction of copper(II) ions with the daunomycin-calf thymus deoxyribonucleic acid complex. // Biochemistry. 1982. - Vol. 23. - P. 5862-5870.

100. V. Malatesta, A.Gervasini, F. Morazzoni. Chelation of copper (II) ions by doxorubicin and 4'-epidoxorubicin: ESR evidence for a few complex at high anthacycline/ copper molar ratios. // Inorg. Chim. Acta. 1987. - Vol. 136. - P. 81-85

101. Ю.Д. Нечипуренко, В.Ф. Рябоконь, С.В. Семенов, Ю.М. Евдокимов Термодинамические модели, описывающие образование «мостиков» между молекулами нуклеиновых кислот в жидких кристаллах.// Биофизика. 2003. - Т. 48. - С. 635-643

102. Yu. М. Yevdokimov, S.G. Skuridin, V.I. Salyanov. Effect of platinum (II) chmotherapeutic agents on properties of DNA liquid crystals. // Biophysical Chemistry. 1990. - Vol. 35. - P. 143-153

103. М. Рит. "Наноконструирование в науке и технике". Москва. - 2005. с. 159

104. В. Зенгер. Принципы структурной организации нуклеиновых кислот. Москва "Мир" 1987,584 с

105. F. Livolant, A. Leforestier. Condensed phases of DNA: structures and phase transitions//Prog. Polym. Sci.- 1996.-Vol. 21. P. 1115-1164

106. Yu. M. Yevdokimov, S. G. Skuridin, G. B. Lortkipanidze. Liquid-crystalline dispertions of nucleic acids.// Liquid crystals. 1992. - Vol. 12. - No. 1. - P. 1-16

107. Yu.M. Yevdokimov, V.I. Salyanov & M.A. Zakharov. A novel type of microscopic size chip based on double-stranded nucleic acids // Lab on a Chip. -2001. Vol. l.-P. 35-41

108. B. Mattiasson and B. Danielson. Calorimetric analysis of sugars and sugar derivatives with aid of an enzyme transistor. // Carbohydr. Res. 1982. - Vol. 102. -P. 273-282

109. Искренне благодарен В.И. Салянову и С.Г. Скуридину за помощь в выполнении диссертационной работы, а также за готовность оказать как физическую, так и моральную поддержку.

110. Весьма признателен В.В. Петухову за помощь в технической поддержке и ремонте научного оборудования.

111. Отдельные слова благодарности В.А. Боковому и А.И. Клещу за помощь в решении информационных проблем и задач.

112. Благодарю всех сотрудников лаборатории Конденсированного состояния нуклеиновых кислот за интерес к работе и полезное обсуждение полученных результатов.