Морфометрический анализ митохондрий при наследственно обусловленных состояниях скелетной мышечной ткани тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Виноградская, Ирина Сергеевна

• Виноградская, Ирина Сергеевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Виноградская, Ирина Сергеевна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 МОРФОЛОГИЯ СКЕЛЕТНОЙ МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ

1.1.1 Ультраструктура поперечнополосатого мышечного волокна

1.1.2 Митохондриальная сеть скелетных мышечных волокон

1.1.2.1 Строение митохондрий

1.1.2.2 Роль митохондрий в регуляции миогенеза

1.1.2.3 Митохондрии мышечного волокна

1.1.2.4 Особенности структурной организации митохондрий в мышечных волокнах

1.2 МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ СКЕЛЕТНОЙ МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ ПРИ ВРОЖДЕННОЙ МИОПАТИИ ЦЕНТРАЛЬНОГО СТЕРЖНЯ И МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ МИОПАТИИ

1.2.1 Ультраструктурные изменения скелетных мышечных волокон при врожденной миопатии центрального стержня

1.2.2 Ультраструктурные изменения скелетных мышечных волокон при митохондриальной миопатии

1.2.3 Изменение митохондрий при различной патологии клеток

1.3 ПОВЫШЕНИЕ ЧИСЛА И РАЗМЕРОВ МИТОХОНДРИЙ, КАК МЕХАНИЗМ ТКАНЕВОЙ АДАПТАЦИИ

1.3.1 Роль митохондрий в компенсации патологических процессов в скелетной мышечной ткани

1.3.2 Роль изменения числа митохондрий на их функциональное состояние

1.3.3 Митохондриальная динамика

1.3.3.1 Молекулярные механизмы митохондриальной динамики

1.3.3.2 Слияние митохондрий

1.3.3.3 Деление митохондрий

1.3.3.4 Саркоплазматическая сеть и митохондрии

1.3.3.5 Роль митохондриальной динамики в скелетной мышечной ткани. Скорость митохондриальной динамики и уровень белков слияния/деления

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал для исследования. Группы обследованных пациентов

2.2 Методы исследования

2.2.1 Биохимические исследования

2.2.2 Морфологические исследования

2.2.2.1 Гистоферментохимическое выявление активности сукцинат-дегидрогеназы (СДГ) по Нахласу и др

2.2.2.2 Электронно-микроскопическое исследование

2.2.2.3 Морфометрический анализ

2.2.3 Статистическая обработка данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 ГИСТОФЕРМЕНТОХИМИЧЕСКОЕ ВЫЯВЛЕНИЕ АКТИВНОСТИ СУКЦИНАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ В СКЕЛЕТНОЙ МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ ПАЦИЕНТОВ

3.1.1 Гистоферментохимическое выявление активности сукцинат-дегидрогеназы у больных врожденной миопатией центрального стержня

3.1.2 Гистоферментохимическое выявление активности сукцинат-дегидрогеназы у больных митохондриальной миопатией

3.2 ЭЛЕКТРОННО-МИКРОСКОПИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СКЕЛЕТНОЙ МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ ПАЦИЕНТОВ

3.2.1 Электронно-микроскопическое исследование скелетной мышечной ткани больных врожденной миопатией центрального стержня

3.2.2 Электронно-микроскопическое исследование скелетной мышечной ткани больных митохондриальной миопатией

3.3 МОРФОМЕТРИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МИТОХОНДРИЙ В СКЕЛЕТНОЙ МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ ПАЦИЕНТОВ

3.3.1 Морфометрические характеристики митохондрий в различных участках мышечного волокна при врожденной миопатии центрального стержня

3.3.2 Соотношение между морфометрическими показателями митохондрий при врожденной миопатии центрального стержня

3.3.3 Соотношение морфометрических показателей с функциональными показателями при врожденной миопатии центрального стержня

3.3.4 Морфометрические характеристики митохондрий в различных участках мышечного волокна при митохондриальной миопатии

3.3.5 Соотношение между морфометрическими показателями митохондрий при митохондриальной миопатии

3.3.6 Соотношение морфометрических показателей с функциональными показателями при митохондриальной миопатии

3.4 СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ПОЛУЧЕННЫХ МОРФОМЕТРИЧЕКСИХ ПАРАМЕТРОВ ИЗМЕНЕНИЯ МИТОХОНДРИЙ В СКЕЛЕТНОЙ МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ ВРОЖДЕННОЙ МИОПАТИЕЙ ЦЕНТРАЛЬНОГО СТЕРЖНЯ И МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ МИОПАТИЕЙ

3.4.1 Сравнение морфометрических показателей митохондрий у больных врожденной миопатией центрального стержня и митохондриальной миопатией

3.4.2 Сравнительный анализ выявленных корреляционных взаимосвязей между морфометрическими показателями митохондрий у больных врожденной миопатией центрального стержня и митохондриальной миопатией

3.4.3 Сравнительный анализ выявленных корреляционных взаимосвязей между морфометрическими и функциональными показателями митохондрий у больных врожденной миопатией центрального стержня и у больных митохондриальной миопатией

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1 Морфометрические характеристики митохондрий мышц при врожденной миопатии центрального стержня

4.2 Морфометрические характеристики митохондрий мышц при

митохондриальной миопатией

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АТФ - аденозин 5'-трифосфат АДФ - аденозиндифосфат Тп - тропонин Тш - тропомиозин Тц - терминальные цистерны

RRF- «ragged-red fibres» («рванные» красные волокна)

RYR1 - Ryandine receptor

Drpl - dynamin - related protein

Mff - Mitochondrial fission factor

hFisl - Mitochondrial fission 1 protein in humans

MiD49/MID51 -Mitochondrial dynamics protein 49/Mitochondrial dynamics protein

MIEF 1 - mitochondrial elongation factor

MTP18 - Mitochondrial protein in humans

OPA1 - Optic atrophy

Mfnl / Mfn2 - mitofusin 1/2

MIB - митофузин связывающий белок

PARL - Presenilin-associated rhomboid-like

МАМ - mitochondria-associated ER membrane

NCAM - neural cell adhesion molecule (молекула адгезии нервных клеток) ТАZ - gene Tafazzin

PGC-la /lß- proliferator - activated receptor gamma coactivator 1 alpha/ 1 beta

BAX - Bcl2 -associated x protein

ВАК - Bcl2 homologous antagonist/killer

ГТФ - гуанозинтрифосфат

ЭПС - эндоплазматическая сеть

мтДНК - митохондриальная дезоксирибонуклеиновая кислота ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

РНК - рибонуклеиновая кислота

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

цАМФ - аденозин 3', 5'- циклический монофосфат

ЭОМВ - энергетическая обеспеченность мышечного волокна

Са - ионы кальция

TRAP1 - tumor necrosis factor receptor - associated protein

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

НАД - никотинамиддинуклеотид

НАД2 - восстановленный никотинамиддинуклеотид

СДГ - сукцинатдегидрогеназа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфометрический анализ митохондрий при наследственно обусловленных состояниях скелетной мышечной ткани»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Нервномышечные заболевания, в особенности, обусловленные генетическими дефектами миопатии, составляют большую группу заболеваний человека, приводящих к инвалидности и повышению вероятности ранней смерти больных. Дифференциальная диагностика миопатий остается трудной в силу их большого клинического сходства.

Большой интерес в исследованиях патогенетических механизмов миопатий вызывает изучение морфологии митохондрий в скелетной мышечной ткани. Свидетельством универсальной роли митохондрий в патогенезе различных заболеваний мышц является исследование, проведенное J.Muller-Hocker и соавт. [Muller-Hocker J. etal., 1986], в котором было показано, что ослабление окислительного фосфорилирования тесно, но не обязательно связано с пролиферацией митохондрий. В ряде исследований [Sukhorukov V.S., 1998, 2006,

2011] было высказано предположение, что при определенных формах заболеваний увеличение числа и размеров митохондрий в мышцах может влиять на клиническую картину. Но до сих пор остается открытым вопрос о компенсаторной роли увеличения числа митохондрий и о возможности этих органелл влиять на снижение степени тяжести заболевания [Jouberi F.et.al., 2008, Piquereau J.et.al.,

2012]. Остается неясной роль изменения числа митохондрий в скелетной мышечной ткани при врожденной миопатии.

Врожденные миопатии, патогенез которых не связан с первичными дефектами митохондрий, являются клинически и генетически гетерогенными заболеваниями, лечение которых на сегодняшний день составляет большую сложность. Среди них первое место по частоте занимает врожденная миопатия центрального стержня [Сухоруков B.C., Харламов Д.А., 2010]. В свою очередь митохондриальные болезни составляют большую группу патологических состояний, связанных с генетически детерминированными нарушениями клеточной биоэнергетики [Schaefer A.M. et al., 2008; Chinnery P.F.et al., 2012;

Вапп\уагШ в.е! а1., 2013].

На сегодняшний день организация митохондрий в зрелых мышечных волокнах больных указанными заболеваниями практически не изучена. Понимание роли изменений внутриклеточных энергетических процессов в развитии миопатий, несомненно, требует комплексного подхода, сочетающего исследования клинико-функциональных параметров митохондрий с анализом их морфологии.

Анализ морфометрических параметров митохондрий при патологических состояниях скелетной мышечной ткани в сопоставлении с другими клинико-лабораторными показателями больных может помочь при разработке неспецифических терапевтических подходов в лечении различных заболеваний мышц. В то же время точная морфологическая оценка параметров митохондрий в скелетной мышечной ткани, позволяющая оценить адаптационный потенциал их изменений, особенно актуальна на современном этапе развития клинической миологии, когда еще отсутствуют генетические методы лечения подавляющего большинства нервномышечных заболеваний.

В соответствии с вышесказанным целью исследования было поставлено изучить морфометрические параметры митохондрий скелетных мышц при врожденной миопатии центрального стержня и при митохондриальной миопатии и определить возможности их использования для диагностики заболеваний мышц.

Задачи исследования:

1. Определить морфометрические ультраструктурные характеристики митохондрий в межмиофибриллярных и субсарколеммальных участках волокон поперечнополосатой скелетной мышечной ткани у больных врожденной миопатией центрального стержня и оценить наличие корреляционных связей между полученными показателями.

2. При миопатии центрального стержня определить корреляционные связи между выявленными морфометрическими показателями митохондрий скелетной мышечной ткани и клинико-лабораторными показателями тяжести заболевания.

3. Определить морфометрические ультраструктурные характеристики митохондрий в межмиофибриллярных и субсарколеммальных участках волокон поперечнополосатой скелетной мышечной ткани у больных митохондриальной миопатией и оценить наличие корреляционных связей между полученными показателями.

4. При митохондриальной миопатии определить корреляционные связи между выявленными морфометрическими показателями митохондрий скелетной мышечной ткани и клинико-лабораторными показателями тяжести заболевания.

5. Сопоставить полученные морфометрические показатели состояния митохондрий скелетной мышечной ткани при миопатии центрального стержня и при митохондриальной миопатии, а также оценить интенсивность адаптационных и патологических процессов при изменении указанных показателей.

6. Выявить диагностически значимые морфометрические критерии состояния митохондрий, позволяющие эффективно использовать их для оценки компенсаторных и патологических процессов в скелетной мышечной ткани при различных нервномышечных заболеваниях.

Научная новизна

В настоящем исследовании проведена полноценная морфометрическая оценка параметров митохондрий в межмиофибриллярных и субсарколеммальных участках волокон скелетной мышечной ткани больных врожденной миопатией центрального стержня и митохондриальной миопатией. В результате морфометрического анализа была выявлена гетерогенность по количеству и размерам митохондрий в межмиофибриллярных и субсарколеммальных участках мышечного волокна при их одинаковой форме и электронной плотности у пациентов с описанными выше заболеваниями. Полученная совокупность данных имеет большое значение для дальнейшего исследования патогенеза наследственных миопатий.

Выявлены информативные морфометрические параметры митохондрий и изложены доказательства компенсаторной роли изменения их числа и размеров при наследственно обусловленных патологических состояниях скелетной

10

мышечной ткани. Новизной обладают сведения о различии морфологических преобразований митохондрий мышечных волокон при заболеваниях, вызванных первичными нарушениями клеточной биоэнергетики и не связанных с ними. Полученные результаты позволяют оценить значение увеличения числа митохондрий в поперечнополосатой скелетной мышечной ткани при названных заболеваниях.

С помощью корреляционного анализа была выявлена взаимосвязь между морфометрическими параметрами митохондрий и клинико-лабораторными показателями тяжести заболевания и активности энергетического метаболизма при данных заболеваниях. На основании полученных данных был сделан закономерный вывод об адаптационном характере изменений в структуре и распределении митохондрий у таких больных.

Проведена сравнительная оценка морфометрических показателей состояния митохондрий в скелетной мышечной ткани больных миопатией центрального стержня и митохондриальной миопатией. В результате сравнительного анализа были предложены дополнительные параметры для дифференциальной диагностики и расшифровки патогенеза миопатии центрального стержня и митохондриальной миопатии.

Предложен показатель энергетической обеспеченности мышечного волокна, выражающий соотношение удельного объёма митохондрий к удельному объёму миофибрилл, который может быть применён для оценки компенсаторных митохондриальных изменений в скелетной мышечной ткани при нервномышечных заболеваниях.

Практическая значимость работы

Разработанные критерии морфометрической оценки параметров митохондрий при наследственно обусловленных патологических состояниях скелетной мышечной ткани, с использованием компьютерной электронно-микроскопической морфометрической обработки полученных данных, позволяют

существенно повысить качество результатов патоморфологического исследования биопсийнош материала и уровень эффективности диагностики у больных нервно-мышечными заболеваниями.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные диагностические критерии морфометрической оценки параметров митохондрий в скелетной мышечной ткани больных миопатией центрального стержня и митохондриальной миопатией внедрены в практическую деятельность психоневрологического отделения №2 Научно-исследовательского клинического института педиатрии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России. Материалы исследования включены в лекционные курсы для студентов, обучающихся в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени

H.И. Пирогова» Минздрава России на кафедре гистологии, эмбриологии и цитологии лечебного факультета.

Основные положения, выносимые на защиту

I. Субсарколеммальные и межмиофибриллярные популяции митохондрий при врожденной миопатии центрального стержня и при митохондриальной миопатии существенно различаются между собой по ряду морфометрических параметров: относительному количеству, размеру и удельному объёму митохондрий, в то время как форма и электронная плотность их одинаковы.

2. При врожденной миопатии центрального стержня относительное количество и размер митохондрий в субсарколеммальном участке обуславливают компенсацию нарушения энергообмена и коррелирует со снижением степени тяжести заболевания; между количеством митохондрий и их размерами наблюдается отрицательная корреляция.

3. При митохондриальной миопатии увеличение удельного объёма митохондрий

достигается за счёт увеличения их количества и размеров, при этом данные показатели не коррелируют друг с другом.

4. Показатель энергетической обеспеченности мышечного волокна может быть применён для оценки компенсаторных митохондриальных изменений в скелетной мышечной ткани больных нервномышечными заболеваниями.

Апробация работы

Материалы работы доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры гистологии, эмбриологии и цитологии лечебного факультета государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России и научно-исследовательской лаборатории общей патологии Научно-исследовательского клинического института педиатрии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России. Основные положения диссертации доложены на XI Российском Конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2012), на XX Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2013), на XXI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2014), на XIII Международном конгрессе по нервномышечным заболеваниям (Ницца, Франция 2014).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них три -статьи в журналах рекомендованных ВАК РФ.

Личный вклад автора

Основные результаты получены при непосредственном участие автора в планировании и проведении экспериментов. Автор самостоятельно провел сбор, обработку и статистический анализ полученных данных, самостоятельно

сформулировал основные положения диссертации, выводы и представил практические рекомендации. Степень тяжести заболевания у больных детей оценивалась совместно с клиницистами НИКИ педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им Н.И. Пирогова Минздрава России. Автор лично провел анализ морфологического материала из архива НИЛ общей патологии за период с 1998 года.

Объём и структура работы

Диссертация состоит из глав введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результаты собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, списка литературы и приложения. Общий объём диссертации составил 146 страниц машинописного текста. Работа содержит список литературы из 204 ссылок (27 отечественных и 177 иностранных авторов), 55 рисунков, 2 таблицы.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 МОРФОЛОГИЯ СКЕЛЕТНОЙ МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ 1.1.1 Ультраструктура поперечнополосатого мышечного волокна

Основным элементом скелетной мышечной ткани является поперечнополосатое мышечное волокно (миосимпласт). У взрослого человека диаметр мышечного волокна колеблется от 10 до 100 мкм, а, площадь поперечного сечения мышечного волокна варьирует от 300 мкм2 до 5000 мкм2, и длина может достигать 20 см (рис. 1). У новорожденных детей диаметр мышечного волокна 7-8 мкм, в 2 года достигает 10-14 мкм, а в 5 лет уже 15-20 мкм. Количество мышечных волокон в отдельных мышцах человека варьирует в широких пределах [Huddart, 1975]. Так, в четырехглавой мышце бедра (m.quadriceps femoris) около 1,7 млн. мышечных волокон. Известно, что чем больше волокон содержит мышца, тем больше её сократительная сила. Каждое мышечное волокно окружено тонкой соединительнотканной оболочкой -эндомизием (endomysium). Волокна объединяются в пучки, которые окружены перимизием (perimysium). Мышца в целом покрыта плотной оболочкой -эпимизием (epimysium). В некоторых мышцах одиночные волокна имеют такую же протяженность, как и вся мышца, но в большинстве случаев они короче и часто располагаются под углом к продольной оси мышцы [Шубникова, 2001, Dubowitz, Sewry, 2007].

Каждое поперечнополосатое (исчерченное) мышечное волокно покрыто клеточной мембраной (сарколеммой), которая окружает саркоплазму. Сарколемма участвует в проведении стимулирующих мышцу импульсов как вдоль, так и поперек волокна. Снаружи сарколемма покрыта толстой базальной мембраной, в которую вплетаются ретикулярные волокна [MacLennan, 1975]. Мышечные волокна состоят из миосимпластической части и мелких уплощенных клеток -миосателлитоцитов. Миосимпластическая часть мышечного волокна включает саркоплазму и от нескольких сотен до нескольких тысяч ядер, лежащих под

сарколеммой. Ядра миосимпластов имеют удлиненно - овальную форму, длиной до 10-20 мкм, ориентированы вдоль волокна и располагаются на расстоянии около 5 мкм друг от друга [Sandow, 1970].

Сократительный аппарат мышечного волокна представлен миофибриллами, которые располагаются продольно в центральной части саркоплазмы и отделяются друг от друга рядами вытянутых митохондрий и цистерн саркоплазматической сети. Миофибриллы имеют вид нитей диаметром от 1 до 2 мкм (рис.1).

.-зк волокон 2. Мышечное волокно (миоцит) 3. Миофибрилла

Рис.1. Строение скелетных мышечных волокон [Зильбернагль, Деспопулос, 2012].

Телофрагмы (7-линии) подразделяют каждую миофибриллу на исчерченные участки длиной примерно 2 мкм, называемые саркомерами (рис.2). Таким образом, саркомер (миомер) представляет собой участок миофибриллы расположенной между двумя телофрагмами ^-линиями) и включающий А- диск и две половины 1-дисков - по одной половине с каждой стороны. В расслабленной мышце длина саркомера 2-3 мкм, при сокращении длина укорачивается до 1,5 мкм. Структура саркомера представлена упорядоченной системой толстых и тонких нитей (миофиламентов). Толстые нити (миофиламенты) образованы упорядоченно упакованными молекулами фибриллярного белка миозина, который сосредоточен в А-диске. Тонкие нити (миофиламенты) содержат сократительный белок актин, а также два регуляторных белка - тропонин и тропомиозин (рис. 2). Примерно 2000 актиновых филаментов связаны посередине с 2-диском. Таким образом, половина актинового филамента проецируется на два ближайших

саркомера (рис.2). Участок саркомера, ближайший к Z-диcкy, содержит только актиновые филаменты, которые формируют так называемую светлую (изотропную) полоску (1-диск) (рис.2). По всей ширине 1-диска располагается белок небулин в виде удлиненных нитей, отвечающий за поддержание длины тонких филаментов и обеспечивает их объединение с 2-линией [Гусев, 2000]. Участок, где актиновые и миозиновые филаменты перекрываются, называется темной (анизотропной) полоской (А-диск) (рис.2). Более светлый участок А-диска, свободный от тонких волокон - называется Н-полоской, содержит только миозиновые филаменты (примерно 1000 на саркомер). В составе Н-полоски имеется менее выраженная мезофрагма (М-линия), образованная фибриллярным белком миомезином, который «сшивает» концы миозиновых миофиламентов (рис.2) [Гусев, 2000].

М -диск

Рис.2. Строение саркомера [Зильбернагль, Деспопулос, 2012].

Актиновые филаменты прикреплены к сарколемме с помощью белка дистрофина, который присоединяется к саркогликанам на сарколемме. Мерозин связывает саркогликаны с коллагеновыми фибриллами внеклеточного матрикса. Изменение этих белков ведет к миодистрофии (Дюшенна, Лейдена и к врожденным мышечным дистрофиям) - дегенерации мышечных волокон и снижению их силы [Зильбергальд, Деспопулос, 2012].

Моторный белок миозин, образующий толстые нити, обладает большим разнообразием [Кубасова, Цатурян, 2011]. Каждый миозиновый филамент состоит из пучка примерно в 300 молекул миозина II (рис.2). Молекула миозина имеет вид нити длиной 150 нм и толщиной 2 нм. В составе молекулы миозина находится 6 полипептидных цепей: две тяжелые цепи с молекулярной массой 200000 -250000 каждая и четыре легкие цепи с молекулярной массой 20000 каждая. Эти цепи прочно ассоциированы друг с другом нековалентной связью [Гайтон, 2008]. Молекула миозина имеет две глобулярные головки, соединенные подвижной шейкой (головка и шейка = субфрагмент 81 [Кубасова, Цатурян, 2011]; структура образуется после протеолиза) с палочкообразным хвостом (две спирально закрученные а-субъединицы = субфрагмент 82) (рис.3).

Каждая головка содержит двигательный домен с нуклеотидсвязывающим карманом (для АТФ или АДФ+ФН) и актинсвязывающий участок. Миозиновая головка, функционирует, как фермент АТФ-аза, расщепляет АТФ и использует энергию расщепления для мышечного сокращения. В каждой шейке тяжелой молекулы (220 кДа) локализованы две легкие белковые цепи: одна из них -регуляторная (20 кДа), а другая - основная (17 кДа).

актинсвязывающий домен -^ '

нуклеотидный карман -

(для АТФ или АДФ)

регуляторная легкая цепь--\ ..........:

г ' у ф \ подвижный

домен

I ■ щ-утН г-пгг-Г-.И-Т-Т ж-аг-гж—■

хвоа шейка Ф ™овка\ V

♦ - 170 нм-►!

Рис.З. Молекула миозина II [Зильбернагль, Деспопулос, 2012].

Молекула миозина может сгибаться, как на шарнирах, в месте соединения тяжелого меромиозина с легким и в области прикрепления головки. Стержневые части молекул миозина собраны в пучки (численностью до 200 и более). Такие

пучки, соединены зеркально концами друг с другом в области М-линии и формируют толстые нити. Конформационные изменения в районе головки и шейки позволяют миозиновой головке наклоняться при взаимодействии с актином [Кубасова, Цатурян, 2011; Зильбергальд, Деспопулос, 2012].

Актиновая нить состоит из трех белковых компонентов: актина, тропомиозина и тропонина. Актин был открыт Бруно Штраубом в 1948 г. Этот белок способен активировать гидролиз АТФ, катализируемый миозином. Молекула актина - глобулярный белок (G-актин), состоящий из одного полипептида, который поляризуется с другими молекулами актина. К каждой молекуле G-актина прикреплена 1 молекула АДФ, с которой взаимодействуют поперечные мостики миозиновых нитей, обеспечивающие мышечное сокращение [Гайтон, 2008]. Четыреста этих глобулярных молекул, полимеризуясь, образуют F-актин. Молекула F-актина имеет вид двух скрученных нитей толщиной 7 нм вариабельной длины. Молекулы F-актина формируют актиновый филамент (рис.2, рис.4), который расположен рядом с равным ему по длине белком небулином [Зильбернагль, Деспопулос, 2012]. Таким образом, все нити актина в саркомере имеют постоянную длину - около 1 мкм, а также правильную ориентацию при этом плюс-концы располагаются в Z-диске, а минус-концы в центральной части саркомера. Вследствие такой упаковки нити актина, расположены в левой и правой части саркомера и имеют противоположную направленность [Гусев, 2000].

Актиновая нить также содержит другой белок - тропомиозин (рис.2).

Молекула тропомиозина (Тш) состоит из двух скрученных между собой альфа-

спиралей и имеет вид длиной слабо изогнутой спирали [Кубасова, Цатурян, 2011].

Примерно 4-7% всех белков миофибрилл приходится на долю тропомиозина

[Березов, Коровкин, 2000]. Соседние молекулы тропомиозина (40 нм каждая),

соединены между собой «хвост к голове», спирально оплетают спираль F-актина,

и приблизительно через каждые 40 нм к ним прикреплена молекула тропонина

(рис.4) [Frye, et all, 2010]. Тропонин (Tn) - глобулярный белок, который показал

активность, похожую на активность тропомиозина. В скелетной мышце взрослых

животных и человека тропонин составляет около 2% от всех миофибриллярных

19

белков [Березов, Коровкин, 2000]. В настоящее время известно, что каждая молекула тропонина состоит из трех субъединиц: Тп-1, Tn-С, Тп-Т. Тропонина -С (Tn-С) имеет два регуляторных центра связывания Са2+ на N-конце, тропонина- I (Тп-1) предотвращает скольжение филаментов в состоянии покоя и служит ингибитором актомиозиновой Mg-АТФазы, препятствуя связыванию миозина с актином, когда ионы кальция не связаны с тропонином С [Филатов и др., 1999, Schachat, Brandt, 2013]. Тропонина -Т (Тп-Т) взаимодействует с Tn-С, Тп- I и с тропомиозином (рис.4). Считают, что этот комплекс прикрепляет тропомиозин к актину. Таким образом, высокое сродство тропонина к иону Ca , инициирует процесс сокращения мышц [Гайтон, 2008]. Следовательно, повышенная концентрация Ca в цитоплазме насыщает Ca связывающие сайты тропонина С, отменяя ингибиторный эффект тропомиозина на скольжение филаментов, препятствуя высокоаффинному связыванию актина и миозина II [Соловьева и др., 2006]. Не все сайты актина могут быть доступны для связывания миозина. Из литературных данных известно, что только 25-43% S1-головки миозина прочно связаны с тонкими нитями, следовательно, подразумевается, что только 14-21% сайтов актина будут заняты [Linari,1998, Smith, 1996]. При низкой концентрации Ca ,

тропонин I ингибирует связывание миозина с актином, и мышца остается расслабленной [lehman, 2000,2001].

Актиновые и миозиновые нити удерживаются на месте с помощью нитевидных молекул титина (тайтина). Упругие молекулы титина образуют каркас, удерживающий актиновые и миозиновые нити в положении, обеспечивающем нормальную работу сократительного аппарата саркомера [Гайтон, 2008].

Титин представляет собой белок с эластическим свойствами, длина титина

более 1000 нм, он состоит примерно из 30 000 аминокислот (>3000 КДа). Эта

самая длинная известная полипептидная цепь составляет около 10% общей

мышечной массы (рис.2) [Зильбернагль, Деспопулос, 2013]. В настоящее время

известно несколько изоформ титина (тайтина) N2A, М2ВА, N2B [Вихлянцев,

Подлубная, 2012]. В районе полосы - А каждого саркомера титин расположен

20

около миозинового филамента и помогает удерживать его в центре саркомера. Нити титина присоединены к толстым филаментам по всей длине и, продолжаясь в 1-диски, прикрепляют концы толстых филаментов к линиям, образуя тайтин-телетониную связь. Титин прикреплен С-концом к М-диску, а И-концом - к Т-линии. Таким образом, нити титина связывают М - и 2-линии, и, благодаря своей эластичности, препятствуют перерастяжению мышцы. Они образуют внутри саркомера решетчатую структуру, и поддерживают упорядоченное взаимное расположение системы толстых и тонких миофиламентов. Молекулы титина в районе полосы-1 гибкие и функционируют в качестве «эластичных тяжей», которые противодействуют пассивному сокращению мышцы и влияют на скорость ее укорачивания [ВешсЬои, ОтуИ, 2011; Зильбернагль, Деспопулос, 2013].

О-актин Тропонин Т Тропонин С Тропонин I

Р-актин Тропомиозиновая нить

Рис.4. Строение тонкой нити (актинового филамента) [Улумбекова, Челышева, 2009].

Сарколемма формирует Т-систему поперечных трубочек (впячиваний), которые расположенных перпендикулярно миофибриллам (рис.5).

Саркоплазматический ретикулум образует закрытые полости, несвязанные с

внеклеточным и внутриклеточным пространствами. Большинство этих полостей

располагается вдоль миофибрилл и разделяется на два отдела: терминальные

цистерны (ТЦ), контактирующие с трубочками Т-системы (ТТ), и продолговатые

трубочки, расположенные в центральной части саркомеров (рис.5) [Рубцов, 2000].

Конечные участки Т-трубочек проникают в промежуток между двумя

терминальными цистернами саркоплазматической сети, формируя вместе с ними

особые структуры - триады (рис.5) [Хэм, Кормак, 1983]. Структурная

гетерогенность саркоплазматического ретикулума определяется различными

функциями его отделов: продольные цистерны поглощают Са2+, а терминальные

21

цистерны способны к выбросу Са в ответ на деполяризацию сарколеммы. Мембраны терминальных цистерн саркоплазматического ретикулума непосредственно соединены с мембранами Т-трубочек посредством, так называемых соединительных ножек (СН) [Рубцов, 2000].

плазматической

мембраны

(Т-трубочки)

Рис. 5. Схема строения мышечного волокна [Рубцов , 2000].

2+

Выделение Са происходит после того, как волна деполяризации с поверхности сарколеммы по Т-трубочкам распространяется вглубь волокна. В области триад возбуждение передается на мембрану саркоплазматической сети и вызывает повышение ее проницаемости. Это приводит к быстрому выделению из

Л |

ее элементов ионов кальция. Обратный транспорт Са осуществляется благодаря деятельности кальциевых насосов в мембране саркоплазматической сети, уменьшение концентрации кальция приводит к расслаблению мышечного волокна [Рубцов, 2000].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Виноградская, Ирина Сергеевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия: учебник 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1998. С.704.

2. Волькенштейн М.В. Общая биофизика. - М.: Наука, 1978. С.590.

3. Вихлянцев И.М., Подлубная З.А. Новые изоформы тайтина (коннектина) и их функциональная роль в поперечно-полосатых мышцах млекопитающих: факты и предположения. // Успехи биологической химии. 2012. Т.52. С. 239-280.

4. Гайтон А.К., Хол Д.Э. Медицинская физиология. // Пер с англ. - М.: Логосфера. 2008. С. 1296.

5. Гусев Н.Б. Молекулярные механизмы мышечного сокращения // Соросовский образовательный журнал. 2000. Т. 6. № 8. С. 24-32.

6. Дадали Л. Митохондриальные болезни. // Российский медицинский журнал. 1996. № 5. С.19-21.

7. Долгов М.А., Косарев A.B. Взаимодействие эластического и гидродинамического компонентов в процессе сокращения и расслабления мышечного волокна. // Вестник ОГУ. 2007. Т . 12. с. 106 - 112.

8. Зильбернагль С., Деспопулос А. Наглядная физиология. // Пер с англ. - М.: Бином. Лаборатория знаний. 2013. С. 408.

9. Кубасова Н. А., Цатурян А. К. Молекулярный механизм работы актин-миозинового мотора в мышце. // Успехи биологической химии. 2011. Т.51. С. 233-282.

10. Ленинджер А. Основы биохимии: в 3-х. Т. // Пер. с англ.- М.: Мир. 1985. С.320.

П.Литвинова H.A., Воронкова A.C., Сухоруков B.C. Патогенные точечные мутации митохондриальной ДНК. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2014. Т.59. № 2. С.29-34.

12. Рубцов A.M. Роль саркоплазматического ретикулума в регуляции сократительной активности мышц. // Соросовский обозревательный журнал. 2000. Т. 6. №9. С. 17-24.

13. Северин Е.С., Алейников Т.Д., Осипов Е.В. / Биохимия. М: Медицина. 2000. С. 164.

14. Соловьева О.Э., Кацнельсон Л.Б., Коновалов П.В., Мархасин B.C. Математическое моделирование электрических и механических явлений в миокарде // Современные проблемы биомеханики. М: МГУ. 2006. № 11. С. 131— 151.

15. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия. // М.: Медицина. 1995. С. 688.

16. Сухоруков B.C. Гетерогенность и клинико-морфологическая неоднородность митохондриальной патологии у детей. // Автореф. дис. д-ра мед. наук. М. 1998. с. 37.

17. Сухоруков B.C. Очерки митохондриальной патологии. // М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М». 2011. 288 С.

18. Сухоруков B.C., Харламов Д.А. Врожденные миопатии. // Москва. ООО Пресс-Арт. 2010. 155с.

19. Сухоруков B.C., Харламов Д.А. Дифференциальная диагностика врожденных миопатий. // Нервно-мышечные болезни. 2011. №1. С. 13-21.

20. Твердохлеб И.В. Гетерогенность миокарда и ее развитие в нормальном кардиомиогенезе.//Днепропетровск. 1996. С.75.

21. Тихонов А.Н. молекулярные моторы. Часть 2. Молекулярные основы биологической подвижности. // Соросовский образовательный журнал. 1999. № 6. С. 17-24.

22. Улумбекова Э.Г., Чалышева Ю.А. Гистология, эмбриология, цитология. 2009. С. 480.

23. Филатов В. Л., Катруха А. Г., Буларгина Т. В., Гусев Н. Б. Тропонин: строение, свойства и механизм функционирования // Биохимия. 1999. Т. 64. С. 11 SSII 74.

24. Холмухамедов Э.Л. Роль митохондрий в обеспечении нормальной жизнедеятельности и выживания клеток млекопитающих. Пущино: ИТЭБ РАН. 2008.

25. Хэм А., Кормак Д. Гистология. // Пер. с англ. - М.: Мир.1983. Т.2. С. 106-151.

26. Шубникова Е.А. Мышечные ткани. // М.: Медицина. 2001. С. 240.

27. Ющук Н.Д., Венгерова Ю.Я. Инфекционные болезни: национальное руководство. // М.: ГЕОТАР - Медиа. 2009. С. 1040.

28. Adhihetty P.J., Ljubicic V., Menzies K.J., Hood D.A. Differential susceptibility of subsarcolemmal and intermyofibrillar mitochondria to apoptotic stimuli. // Am J Physiol Cell Physiol. 2005. V. 289. P. 994-1001.

29. Alexander C., Votruba M., Perch U.E., Thiselton D.L., Mayer S., Moore A., Rodriguez M., Kellner U., Leo-Kottler В., Auburger G., Bhattacharya S.S., Wissinger В. OPA1, encoding a dynamin-related GTPase, is mutated in autosomal dominant optic atrophy linked to chromosome 3q28. // Nat. Genet. 2000. V. 26. №

2. P. 211-215.

30. Anderson S., Bankier А. Т., Barrell B. G. et al. Sequence and organization of the humanmitochondrial genome. //Nature 1981. V. 290. № 5806. P. 457^65.

31. Bakeeva L.E., Chentsov Yu S., Skulachev V.P. Mitochondrial framework (reticulum mitochondriale) in rat diaphragm muscle. // Biochim Biophys Acta. 1978. V. 501. №

3. P. 349-369.

32. Barbieri E., Battistelli L.,Casadei et al. Morphofunctional and biochemical approaches for studying mitochondrial changes during myoblasts differentiation. // Journal of aging research. 2011. V.2011. P.l 6.

33. Barbieri E., Sestili P., Vallorani L., Guescini M., Calcabrini C., Giacchini A.M., Giosue A., Lucertini F., Piccoli G., Stocchi V. Mitohormesis in muscle cells: a morpholoqical, molecular, and proteomic approach. // Muscles ligaments Tendons J. 2013. V.3. № 4. P.254-266.

34. Benard G, Bellance N., James D., Parrone P., Fernandez H., Letellier Т., Rossignol R. Mitochondrial bioenergetics and structural network organization. // J. Cell Sci 2007. Vol. 120. N 5. P. 838- 848.

35. Benard G., Karbowski M. Mitochondrial fusion and division: Regulation and role in cell viability. // Semin Cell Dev Biol. 2009. V. 20. №. 3. P. 365-374.

36. Benard G., Karbowski M. Mitochondrial fusion and division: regulation and role in cell viability. 11 Semin Cell Dev Biol. 2009. V. 20. №. 3. P. 365-374.

37. Benichou I., Givli S. The hidden ingenuity in titin structure //Appl.Phys. Lett. 2011. V. 98. P. 091904.

38. Beraud N., Pelloux S., Usson Y., Kuznetsov A.N., Ronot X., Tourneur Y., Saks V. Mitochondrial dynamics in heart cells: very low amplitude high frequency fluctuations in adult cardiomyocytes and flow motion in non beating Hl-1 cells. // J. Bioenerg. Biomembr. 2009. V. 41. № 2. P. 195-214.

39. Bereiter - Hahn J. Behavior of mitochondria in the living cell. // Int. Rev. Cytol. 1990. Vol. 122. P. 1-63.

40. Bloemberg D. Examining the Role of Apoptotic Cell Signalling and Mitochondrial Fission During Skeletal Muscle Differentiation. // Thesis requirement for the degree of Master of Science in Kinesiology. Waterloo, Ontario, Canada. 2012. 87 p.

41. Boffoli D., Scacco S.C., Vergari R., Persio M.T., Solarino G, Laforgia R., Papa S. Ageing is associated in females with a decline in the content and activity on the b-cl complex in skeletal muscle mitochondria. // Biochim Biophys Acta. 1996. V. 1315. № 1. P.66-72.

42. Bossi S.R., Simpson J.R., Isacson O. Age dependence of striatal neuronal death caused by mitochondrial dysfunction. // Neuroreport. 1993. V. 4. P.73-76.

43. Bossy-Wetzel E., Barsoum M.J., Godzik A., Schwarzenbacher R. Lipton S.A. Mitochondrial fission in apoptosis, neurodegeneration and aging. // Curr Opin Cell Biol. 2003. V. 15. № 6. P. 706-16.

44. Brierley E.J., Johnson M.A., James O.F., Turnbull D.M. Effects of physical activity and age on mitochondrial function. // QJM. 1996. V.89. № 4. P.251-258.

45. Brunk C.F., Yaffe D. The reversible inhibition of myoblast fusion by ethidium bromide (EB). // Experimental Cell Research. 1976. V.99. № 2. P.310-318.

46. Calvo S. E., Mootha V. K. The mitochondrial proteome and human disease. // Annual Review of Genomics and Human Genetics 2010. V. 11. P. 25-44.

47. Cechetto J. D. Gupta R.S. Immunoelectron microscopy provides evidence that

tumor necrosis factor receptor -associated protein 1 (TRAP-1) is a mitochondrial

126

protein which also localizes at specific extramitochondrial sites. // Exp. Cell Res. 2000. V. 260. № 1. P.30-39.

48. Cereghetti G.M., Stangherlin A., Martins de Brito O., Chang C.R., Blackstone C., Bernardi P., Scorrano L. Dephosphorylation by calcineurin regulates translocation of Drpl to mitochondria. // Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 2008. V.105. № 41. P. 1580315808.

49. Chan D.C. Mitochondrial fusion and fission in mammals. // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2006. V. 22. № 10. P. 79-99.

50. Chang C.R., Blackstone C. Cyclin AMP-depended protein kinase phoshorylation of Drpl regulates its GTPase activity and mitochondrial morphology. // J. Biol. Chem. V.282. P. 21583-21587.

51. Chen H., Chan D.C. Emerging functions of mammalian mitochondrial fusion and fission. // Hum Mol Genet. 2005. V.14. № 2. P. 283-289.

52. Chen H., Chomyn A., Chan D.C. Disruption of fusion resultsin mitochondrial heterogeneity and dysfunction. // J. Biol. Chem. 2005. V. 280. № 28. P. 2618526192.

53. Chen Q. Mitochondrial encephalomyopathy. Report of a case. // Chung Hua Shen Ching shen ko tsa chih. 1990. V. 23. № 1. P.38-40.

54. Chen Y., Liu Y., Dorn G.W. Mitochondrial fusion is essential for organelle function and cardiac homeostasis. // Circ. Res. 2011. V.109. № 12. P. 1327-1331.

55. Cipolat S., Rudka T., Hartmann D., Costa V., Serneels L., Craessaerts K., Metzger K., Frezza C., Annaert W., D'Adamio L., Derks C., Dejaegere T., Pellegrini L., D'Hooge R., Scorrano L., De Strooper B. Mitochondrial rhomboid PARL regulates cytochrom c release during apoptosis via OPA1 -dependent cristae remodeling. // cell. 2006. V. 126. № 1. P.163-175.

56. Cohen B.H. Mitochondrial cytopathy in adults: what we know so far. // Cleveland clin J MED.2001. V. 68. № 7. P.625-642.

57. Collins T. J., Berridge M. J., Lipp P., Bootman, M. D. Mitochondria are morphologically and functionally heterogeneous within cells. // EMBO J. 2002. V.21. № 7. P. 1616-1627.

58. Cribbs J.T., Strack S. Reversible phosphorylation of Drpl by cyclic AMP-dependent protein kinase and calcineurin regulates mitochondrial fission and cell death. // EMBO Rep. 2007. V. 8. № io. P. 939-944.

59. Cribbs J.T., Strack S. Reversible phosphorylation of Drpl by cyclic AMP-dependent protein kinase and calcineurin regulates mitochondrial fission and cell death. // EMBO Rep. 2007. V. 8. № 10. P. 939-944.

60. Cury D.P., Dias F.J., Sosthenes M.K., Ogava K., Pereira Da Silva M.C., Mardegan Issa J.P., Lyomasa M.M. Watanabe L. // Microscopy research and technique. 2013. V.76.N.2. P. 184-195.

61.Dabke P., Rao P. Diagnostic Challenges in mitochondrial disease. // Int J. Health rehabil sei. 2012. V.l. №1.P. 25-31.

62. Daum B., Walter A., Horst A., Osiewacz H.D., Kuhlbrandt W. Age-dependent dissociation of ATP synthase dimmers and loss of inner - membrane cristae in mitochondria. // Proc Natl Acad Sei USA. 2013. V. 110. № 38. P. 15301-15306.

63. De Brito O.M., Scorrano L. Mitofusin 2 tethers endoplasmic reticulum to mitochondria. //Nature. 2008. V. 456. № 7222. P. 605-610.

64. De Vos K.J., Allan V.J., Grierson A.J., Sheetz M.P. Mitochondrial function and actin regulate dynamin-related protein 1-dependent mitochondrial fission. // Curr. Biol. 2005. V.15.№ 7. P. 678-683.

65. Desai V. G., Weindruch R., Hart R.W., Feuers R.J. Influences of age and dietary restriction on gastrocnemius electron transport system activities in mice. // Arch BiochemByophys. 1996. V 333. № l.P.145-151.

66. Dikov D., Reichert A.S. How to split up: lessons from mitochondria. // The EMBO Journal. 2011. V.30. № 14. P. 2751-2753.

67. Dorn G.W., Maack C. SR and mitochondria: calcium cross-talk between kissing cousins. // J. Mol. Cell Cardiol. 2013. V.55. 42-49.

68. Dubowitz V. The floppy infant. In Child development and Learning Behaviour. // Gustav Fischer Verlag. 1986. P.293-299.

69. Dubowitz V., Sewry C.A. Muscle biopsy. // Saunders, Elsevier 2007. P. 611.

70. Duguez S., Feasson 1., Denis C., Freyssenet D. Mitochondrial biogenesis during skeletal muscle regeneration. 11 American Journal of Physiology. 2002. V.282. № 4. P. 802-809.

71.Ebashi S. Third component participating in the superprecipitation of "natural" astomyosin. //Nature. 1963. V.200. P. 1010.

72. Elachouri G., Vidoni S., Zanna C., Pattyn A., Boukhaddaoui H., Gaget K., Yu-Wai-Man P., Gasparre G., Sarzi E., Delettre C., Olichon A., Loiseau D., Reynier P., Chinnery P.F., Rotig A., Carelli V., Hamel C.P., Rugolo M., Lenaers G. OPA1 links human mitochondrial genome maintenance to mtDNA replication and distribution. // Genome Res. 2011. V.21. № 1. P. 12-20.

73. Engel A.G., Franzini- Armstrong C. Myology. Third edition. // McGrawHill. 2004. P.1203-1238, 1473-1533.

74. Engel W.K., Cunningham G.G. Rapid examination of muscle tissue: An improved trichrome stain method for fresh frozen biopsy sections. // Neurology. 1963. V. 13. P. 919-926.

75. Ernster L., Schatz G. Mitochondria: a historical review. // J. Cell Biol. 1981. T.91. № 3. C. 227-255

76. Eura Y., Ishihara N., Oka T., Mihara K. Identification of a novel protein that regulates mitochondrial fusion by modulating mitofusin (Mfn) ptotein function. // J. Cell Sei. 2006. V. 119. P.4913-4925.

77. Fawcett D.W. Mitochondria. // In: The Cell, its organelles and inclusions: An Atlas of fine structure. W. B. Saunders co.; Philadelphia. 1966. P. 410-486.

78. Fawcett D.W. Mitochondria. In: The cell, its organelles and inclusions: An atlas of fine structure. W.B. Sauders co.; Philadelphia: 1966. P.410-486.

79. Ferguson S.M., De Camilli P. Dynamin, a membrane-remodelling GTPase. // Nat Rev Mol cell boil. 2012. V. 13. № 2. P. 75-88.

80. Frazier A.E., Kiu C., Stojanovski D., Hoogenraad N.J., Ryan M.T. Mitochondrial morphology and distribution in mammalian cells. // Biological Chemistry. 2006. V. 387. № 12. P. 1551-1558.

81. Frezza C., Cipolat S., Martins de Brito O., Micaroni M., Beznoussenko G.V., Rudka T., Bartoli D., Polishuck R.S., Danial N.N., De Strooper B., Scorrano L. OPA1 controls apoptotic cristae remodeling independently from mitochondrial fusion. // Cell. 2006. V. 126. № 1. P. 177-189.

82. Friedman J.R., Lackner L.L., West M., DiBenedetto J.R., Nunnari J., Voeltz G.K. ER tubules mark sites of mitochondrial division. // Science. 2011. V.334. № 6054. P. 358-362.

83. Frye J., Klenchin V., Rayment I. Structure of the tropomyosin overlap complex from chicken smooth muscle: insight into the diversity of N-terminal recognition. // Biochemistry. 2010. V. 49 P. 4908-4920.

84. Gandre-Babbe S., Van der BliekA.M. The novel tail-anchored membrane protein Mff controls mitochondrial and peroxisomal fission in mammalian cells. // Mol Biol Cell. 2008. V. 19. № 6. P. 2402-2412.

85. Goffart S., Wiesner R. J. Regulation and co-ordination of nuclear gene expression during mitochondrial biogenesis. // Experimental Physiology 2003. V. 88. № 1. P. 33-40.

86. Green D.E. Ji S. Tranductional and structural principles of the mitochondrial transducing unit. // Proc Natl Acad Sci (USA). 1973. V.70. P.904-908.

87. Greenfild J.G., Cornman T., Shy G.M. The prognostic value of the muscle biopsy in the "floppy infant". // Brain. 1958. V. 81. 461 P.

88. Guillery O., Malka F., Landes T., Guillou E., Blackstone C., Lombes A., Belenguer P., Arnoult D., Rojo M. Metalloproteasemediated OPA1 processing is modulated by the mitochondrial membrane potential. // Biol. Cell 2008. V. 100. № 5. P. 315-325.

89. Gunter T.E., Yule D.I., Gunter K.K., Eliseev R.A., Salter J.D. Calcium and mitochondria. // FEBS Lett. 2004. V. 567. №. 1. P.96-102.

90. Hackenbrock C.R. Ultrastructural bases for metabolically linked mechanical activity in mitochondria. I reversible ultrasturctural changes with change in metabolic steady state in isolated liver mitochondria. // J Cell Biol. 1966. V. 30. P. 269-297

91.Hajnoczky G., Csordas G., Madesh M., Pacher P. The machinery of local Ca2+ signalling between sarcoendoplasmic reticulum and mitochondria // J Physiol. 2000. 529. №. l.P. 69-81.

92. Hamai N., Nakamura M., Asano A. Inhibition of mitochondrial protein synthesis impaired C2C12 myoblast differentiation. // Cell Structure and Function. 1997. Vol.22. №4. P. 421-431.

93. Hatefi Y. The mitochondrial electron transport and oxidative phosphorylation system. //Annu Rev Biochem 1985. V.54. P. 1015-1069.

94. Hayashi K., Miller R.G., Brownell A.K. Central core disease: Ultrastructure of the sarcoplasmic reticulum and T-tubules. // Muscle Nerve. 1989. V. 12. P. 95-102.

95. Heuss D., Engelhardt A., Gobel H., Neundorfer B. Expression of NCAM (neural cell adhesion molecule) in mitochondrial myopathy. // Clin - Neuropathol. 1995. V. 14. №6. P. 331-336.

96. Hock M.B., Kralli. Transcriptional control of mitochondrial biogenesis and function. //Annual Review of Physiology. 2009. V. 71. P. 177-203.

97. Horn J., Sheu S.S. Morphological dynamics of mitochondria - a special emphasis on cardiac muscle cells. // J. Mol. Cell Cardiol. 2009. V. 46. № 6. P. 811-820.

98. Hood D.A. "Invited review: contractile activity - induced mitochondrial biogenesis in skeletal muscle". // Journal of applied Physiology. 2001. V. 90. № 3. P. 11371157.

99. Hoppeler H., Vogt M., Ewald R., Fluck W., Fluck M. // Experimental Physiology. 2011. V. 88. №.1. P.109-119.

100. Hoppins S., Collins S.R., Cassidy-Stone A., Hummel E., Devay R.M., Lackner L.L., Westermann B., Schuldiner M., Weissman J.S., Nunnari J. A mitochondrial-focused genetic interaction map reveals a scaffold-like complex required for inner membrane organization in mitochondria.// J. Cell Biol. 2011. V.195. № 2. P. 323340.

101. Huddart H. The comparative Structure and Function of Muscle. // Oxford. 1975. Pergamon Press. P. 4-48.

102. Ibi T., Sahashi K., Ling J., Marui K., Mitsuma T. Immunostaining of mitochondrial heat shock proteins (mtHSPs) in skeletal muscle fibers of mitochondrial cytopathy. Rindsho Skinkeigaku. 1996. V.36. № 1. P.61-64.

103. Ingerman E., Perkins E.M., Marino M., Mears J.A., McCaffery J.M., Hinshaw J.E. Nunnari J. Dnml forms spirals that are structurally tailored to fit mitochondria. // J. Cell Biol. 2005. V. 170. № 7. P. 1021-1027.

104. Isaeva E.V., Shkryl V.M., Shirokova N. Mitochondrial redox state and Ca2+ sparks in permeabilized mammalian skeletal muscle. // Journal of Physiology. 2005 565. P. 855-872.

105. Isaeva E.V., Shirokova. N. Metabolic regulation of Ca2+ release in permeabilized mammalian skeletal muscle fibres. //Journal of Physiology. 2003. 547. P. 453-462.

106. Ishihara N., Eura Y., Mihara K. Mitofusin 1 and 2 play distinct roles in mitochondrial fusion reactions via GTPase activity. // J Cell Sei. 2004. V. 117. № 26. P.6535 - 6546.

107. Jash S., Adhya S. Induction of muscle regeneration by RNA-mediated mitochondrial restoration. // FASEB Journal. 2012. V. 26. № 10. P. 4187-4197.

108. Jazbutyte V. Mitochondrial dynamics: molecular mechanisms and the role in the heart. // Minerva Cardioanqiol. 2010. V. 58. № 2. P. 231-239.

109. Jofuku A., Ishihara N., Mihara K. Analysis of functional domains of rat mitochondrial Fisl, the mitochondrial fissionstimulating protein. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. V.333. № 2. P. 650-659.

110. Joubert F., Wilding J.R., Fortin D., Domergue - Dupont V., Novotova M., Ventura-Clapier R., Veksler V. Local energetic regulation of sarcoplasmic and myosin ATPase is differently impaired in rats with heart failure. // J. Physiol. 2008. V. 586. №21. P. 5181-5192.

111. Karbowski M., Youle R.J. Dynamics of mitochondrial morphology in healthy cells and during apoptosis. // Cell Death Differ. 2003. V. 10. № 8. P. 870-880.

112. Kim I., Rodriguez - Enriquez S., Lemasters J.J. Selective degradation of mitochondria by mitophagy. // Archives of Biochemistry and Biophysics. 2007. V. 462. № 2. P. 245-253.

113. Kimberg D.V., Loeb J.N. Effects of cortisone administration on rat liver mitochondria. Support for the concept of mitochondrial fusion. // J. Cell Biol. 1972. V. 55. № 3. P. 635-643.

114. Kunz W.S. Control of oxidative phosphorylation in skeletal muscle. // Biochim Biophys Acta. 2001. V.1504. №.1. P. 12-9.

115. Kuznetsov A.V., Hermann M., Saks V., Hengster P., Margreiter R. The cell-type specificity of mitochondrial dynamics. // Int. J. Biochem Cell Biol. 2009. V. 41. № 10. P. 1928-1939.

116. Kuznetsov A.V., Hermann M., Saks V., Hengster P., Margreiter R. The cell-type specificity of mitochondrial dynamics. // Int. J. Biochem Cell Biol. 2009. V. 41. № 10. P.1928-1939.

117. Landes T., Emorine L.J., Courilleau D., Rojo M., Belenquer P., Armaune -Pelloquin. The BH3-only Bnip3 binds to the dynamine OPA1 to promote mitochondrial fragmentation and apoptosis by distinct mechanisms. // EMBO Rep. V.ll. № 6. P.459-465.

118. Lee Y.J., Jeong S.Y., Karbowski M., Smith C.L., Youle R.J. Roles of the mammalian mitochondrial fission and fusion mediators Fisl, Drpl, and Opal in apoptosis. //Mol. Biol. Cell 2004. V.15. № 11. P. 5001-5011.

119. Legros F., Lombes A., Frachon P., Rojo M. Mitochondrial fusion in human cells is efficient, requires the inner membrane potential, and is mediated by mitofusins. // Mol. Biol. Cell. 2002. V. 13. № 12. P. 4343^1354.

120. Lehman W., Hatch V., Korman V.L., Rosol M., Thomas L.T., Maytum R., Geeves M.A., Van Eyk J.E., Tobacman L.S., Graig R. Tropomyosin and actin isoforms modulate the localization of Tropomyosin Strands on actin Filaments. // J. mol.biol. V.302. P. 593-606.

121. Lehman W., Rosol M., Tobacman L.S., Craig R. Troponin organization on Relaxed and activated Thin Filaments Revealed by Electron Microscopy and tree-dimensional reconstruction. // J. Mol. Biol. 2001. V.307. P.739 -744.

122. Liesa M., Palacin M., Zorzano A. Mitochondrial dynamics in mammalian health and disease. // Physiol Rev. 2009. V. 89. № 3. P. 799-845.

123. Lin J., Puigserver P., Donovan J., Tarr P., Spiegelman B. M. Peroxisome proliferator-activated receptor y coactivator Iß (PGC-1/?), a novel PGC-1-related transcription coactivator associated with host cell factor. // The Journal of Biological Chemistry 2002. V. 277. №. 3. P. 1645-1648.

124. Linari M., Dobbie I., Reconditi M., Koubassova N., Itving M., Piazzesi G., Lombardi V. Elastic bending and active tilting of myosin heads during muscle contraction. // Biophys. J. 1998. V.74. № 5. P. 2459 - 2473.

125. Lindal S.,Lund I., Torbergsen T., Aasly J., Mellgren S.I., Borud O., Monstad P. Mitochondrial diseases and myopathies: a series of muscle biopsy specimens with ultrastructural changes in the mitochondria. // Ultrastruct Pathol. 1992. V. 16. № 3. P.263 - 275.

126. Loson O.C., Song Z., Chen H., Chan D.C. Fisl, Mff, MiD49, and MiD51 mediate Drpl recruitment in mitochondrial fission. // Mol Biol Cell. 2013. V. 24. № 5. P.659-667.

127. Luft R. The development of mitochondrial medicine. // Proc Natl Acad Sei USA. 1994. V.91. № 19. P. 8731-8738.

128. Luft R. The development of mitochondrial medicine. Proc Natl Acad Sei USA. 1994. V.91. № 19. P. 8731-8738.

129. MacLennan D. H. Resolution of the calcium transport system of sarcoplasmic reticulum. // Can. J. Biochem. 1975. V. 53.

130. Malka F.O., Guillery C., Cifuentes-Diaz E., Guillou P., Belenguer A., Lombes M. R . 2005. Separate fusion of outer and inner mitochondrial membranes. // EMBO Rep. V. 6. № 9. P. 853-859.

131. Mannella C.A. Structural diversity of mitochondria: functional implications // Ann. N.Y. Acad. Sei. 2008. Vol.1147. N.10. P.171-179.

132. Masucci J.P., Davidson M., Koga Y. et.al. In vitro analysis of mutations causing myoclonus epilepsy with raggedOred fibers in the mitochondrial tRNALysgene: two genotypes produce similar phenotypes. Molecul Cellul Biol. 1995. V.15. N.5. P.2872-2881.

133. Merlini L., Bernardi P. Therapy of collagen VI-related myopathies. // Neurotherapeutics. 2008. V.5. № 4. P.613-618.

134. Merzetti E.M., Staveley B.E. Mitochondrial dynamics in degenerative disease and disease models. //Neuroscience Discovery. 2013. V. 1. № 8. P.l-12.

135. Moyes C.D. Mathieu - Costello O.A., Tsuchiya N., Filburn C., Hansford R.G. Mitochondrial biogenesis during cellular differentiation. // American Journal of Physiology. 1997. V.272. № 4. P. 1345 - 1351.

136. Müller-Höcker J., Pongratz D., Hubner G - Focal deficiency of cytochrome c oxidase in skeletal muscle of patients with progressive external ophthalmoplegia. Virchows Arch (A). 1983. V. 402. P. 61-71.

137. Muller-Hocker J., Schafer S., Link T.A., Possekel S., Hammer C. Defects of the respiratory chain in various tissues of old monkeys: a cytochemical -immunocytochemical study. // Mech ageing Dev. 1996. V.86. № 3. P. 197-213.

138. Munn E.A. The Structure of mitochondria. // Academic Press. London. 1974. P. 465.

139. Munn EA. The structure of mitochondria. // Academic Press. London. 1974. P. 465.

140. Nabi I.R. Cellular Domains. // Wiley - Blackwell. All rights reserved. 2011. P87-113.

141. Nakamura N., Kimura Y., Tokuda M., Honda S., Hirose S. MARCH-V is a novel mitofusin 2- and Drpl-binding protein able to change mitochondrial morphology. // EMBO Rep. 2006. V. 7. № 10. P. 1019 -1022.

142. Naviaux R.K. The spectrum of mitochondrial disease in mitochondrial and metabolic disorders: a primary care physician's Guide.2nd ed. 2003.

143. Okamoto K., Shaw J.M. Mitochondrial Morphology and Dynamics in Yeast and Multicellular Eukaryotes. // Annu Rev Genet. 2005. V. 39. № 10. P. 503-536.

144. Olichon A., Guillou E., Delettre C., Landes T., Arnaune - Pelloquin L., Emorine L.J., Mils V., Dloyau M., Hamel C., Amati - Bonneau P., et al. Mitochondrial dynamics and disease, OPA1.// Biochim Biophys Acta. 2006. V. 1763. №5-6. P. 500-509.

145. Ono T., Isobe K., Nakada K., Hayashi J.I. Human cells are protected from mitochondrial dysfunction by complementation of DNA products in fused mitochondria. //Nature Genetics. 2001. V. 28. № 3. P. 272-275.

146. Onq S.B., Hausenloy D.J. Mitochondrial morphology and cardiovascular diseas. // Cardiovasc Res. 2010. V. 88. № 1. P. 16-29.

147. Orrenius S., Packer L., Cadenas E. Mitochondrial signaling in health and disease. // CRC Press, Taylor Francis Group. 2012. 300 p.

148. Otera H., Wang C., Cleland M.M., Setoguchi K., Yokota S., Youle R.J., Mihara K. Mff is an essential factor for mitochondrial recruitment of Drpl during mitochondrial fission in mammalian cells. // J Cell Biol. 2010. V. 191. № 6. P. 1141-1158.

149. Palade G. An electron microscope study of the mitochondrial structure. // J Histochem Cytochem. 1953. T.l. P.188.

150. Palmer C.S., Osellame L.D., Laine D., Koutsopoulos O.S., Frazier A.E., Ryan M.T. MiD49 and MiD51, new components of the mitochondrial fission machinery. // EMBO Rep. 201 I.V. 12. № 6. P. 565-573.

151. Papanicolaou K.N., Khairallah R.J., Ngoh G.A., Chikando A., Luptak I., O'Shea K.M., Riley D.D., Lugus J.J., Colucci W.S., Lederer W.J., Stanley W.C., Walsh K. Mitofusin-2 maintains mitochondrial structure and contributesto stress-induced permeability transition in cardiac myocytes. // Mol. Cell Biol. 2011. V.31. № 6. P. 1309-1328.

152. Park Yong - Yea., Lee S., Karbowski M., Neutzner A., Youle R.J., Cho H. Loss of MARCH5 mitochondrial E3 ubiquitin ligase induces cellular senescence through dynamin-related protein 1 and mitofusin 1. // J. Cell Sei. 2010. V.123. № 4. P. 619626.

153. Parone P.A., Da Crus S., Tondera D., Mattenberger Y., James D.I. Maechler P. Barja F. Martinou J.C. Preventing mitochondrial fission impairs mitochondrial function and leads to loss of mitochondrial DNA. // PLoS One. 2008. V. 3. № 9. P. 3257.

154. Parone.A., James D.I., Da Cruz S., Mattenberger Y., Donze O., Barja F., Martinou J.C. Inhibiting the mitochondrial fission machinery does not prevent Bax/Bak-dependent apoptosis. // Mol. Cell. Biol. 2006. V.26. № 20. P. 7397-7408.

155. Payne B.A., Wilson I.J., Yu-Wai-Man P. et.al. Universal heteroplasmy of human mitochondrial DNA. // Human molecular Genetics. 2013. V.22. N.2. P.384-390.

156. Picard M., Hepple R.T, Burelle Y. Mitochondrial functional specialization in glycolytic and oxidative muscle fibers: tailoring the organelle for optimal function. // Am J Physiol Cell Physiol. 2012. V. 302. № 4. P. 629-641.

157. Piquereau J. Caffin F., Novotova M., Lemaire C., Veksler V., Gamier A., Ventura-Clapier R., Joubert F. Mitochondrial dynamics in the adult cardiomyocytes: which roles for a highly specialized cell. // Front. Physiol. 2013. V. 102. № 4. P. 1-13.

158. Piquereau J., Caffin F., Novotova M., Prola A., Gamier A., Mateo P., Fortin D., Huynh le H., Nicolas V., Alavi M.V., Brenner C., Ventura-Clapier R., Veksler V., Joubert F. Down-regulation of OPA1 alters mouse mitochondrial morphology, PTP function, and cardiac adaptation to pressure overload. // Cardiovasc. Res. 2012.V. 94. №3. P. 408-417.

159. Richardson D.R., Lane D.J., Becker E.M., Huang M.L., Whitnall M., Suryo Rahmanto Y., Sheftel A.D., Ponka P. Mitochondrial iron trafficking and the integration of iron metabolism between the mitochondrion and cytosol. // Proc Natl Acad Sci USA. 2010. V. 107. № 24. P. 10775- 10782.

160. Rieusset J. Mitochondria and endoplasmic reticulum: Mitochondria-endoplasmic reticulum interplay in type 2 diabetes pathophysiology. // The International Journal of Biochemistry Cell Biology. 2011. V. 43. № 9. P. 1257-1262.

161. Rizzuto R., Marchi S., Bonora M., Aguiari P., Bononi A., De Stefani D., Giorgi C., Leo S., Rimessi A., Siviero R., Zecchini E., Pinton P. . Ca(2+) transfer from the ER to mitochondria: when, how and why. // Biochim Biophys Acta. 2009. V. 1787. N. 11. P. 1342-1351.

162. Rochard P., Cassar- Malek I., Marchai S., Wrutniak C., Cabello G. // Changes in mitochondrial activity during avian myoblast differentiation: influence of

triiodothyronine or v-erb A expression. // J cell Physion. 1996. V. 168. № 2. P. 239247.

163. Ryan M.T., Hoogenraad. Mitochondrial - nuclear communications. // Annual review of biochemistry. 2007. V. 76. P. 701-722.

164. Sandow A. Skeletal muscle. // Annu. Rev. Physiol. 1970. V. 32. P. 87-138.

165. Santel A., Fuller M. T. Control of mitochondrial morphology by a human mitofusin. // J. Cell Sei. 2001. V. 114. № 5. p. 867-874.

166. Sato A., Nakada K., Hayashi J. Mitochondrial dynamics and aging: mitochondrial interaction preventing individuals from expression of respiratory deficiency caused by mutant mtDNA. //Biochimica et Biophysica Acta. 2006. V. 1763. №. 5-6. P. 473-481.

167. Satoh M., Hamamoto T., Seo N., Kagawa Y., Endo H. Differential sublocalization of the dynamin-related protein OPA1 isoforms in mitochondria. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. V. 300. № 2. P. 482-493.

168. Schachat F., Brandt P.W. The troponin I: inhibitory peptide uncouples force generation and the cooperativity of contractile activation in mammalian skeletal muscle. // J. Muscle Res Cell Motil. 2013. V. 34. № 2. P. 83-92.

169. Scheffler I.E. A century of mitochondrial research: achievements and perspectives. // Mitochondrion. 2001. T.l. № 1. C. 3-31.

170. Schmid S.L., Frolov V.A. Dynamin functional design of a membrane fission catalyst. // Annu Rev Cell Dev Biol. 2011. V. 27. № 10. P. 79-105.

171. Seppet E.K., Kaambre T., Sikk P., Tiivel T., Vija H., Tonkonogi M., Sahlin K., Kay L., Appaix F., Braun U., Eimre M., Saks V.A. Functional complexes of mitochondria with Ca2+,Mg2+-ATPases of myofibrils and sarcoplasmic reticulum in muscle cells. //Biochim Biophys Acta. 2001. V. 1504. №. 2. P. 379-395.

172. Seyer P., Grandemage S., Rochard P. P43-dependet mitochondrial activity regulates myoblast differentiation and slow myosin isoform expression by control of calcineurin expression. // Experimental Cell Research. 2011. V.317. № 14. P.2059-2071.

173. Shah V.O., Scariano J., Waters D., Qaalls C., Morgan M., Pickett G., Doklandy K., Moslley P., Raj D.S. Mitochondrial DNA deletion and sarcopenia. // Genetics in Medicine. 2009. V.ll. P. 147-152.

174. Shanske S. Mitochondrial encephalomyopathies: defects of nuclear DNA. // Brain Pathol 1992. V.2. P.159-162.

175. Shy G.M.., Magee K.R. A new congenital nonprogressive myopathy. // Brain. 1956. V.79. P. 610-621.

176. Skulachev V.P. Mitochondrial filaments and clusters as intracellular power-transmitting cables. // Trends Biochem. Sei. 2001. V. 26. № 1. P. 23-29.

177. Smirnova E., Griparic L., Shurland D.L., Bliek A.M. Dynamin -related protein Drpl is required for mitochondrial division in mammalian cells. // Mol Biol Cell. 2001. V. 12. № 8. P. 2245-2256.

178. Smith C.A., Rayment I. X-ray structure of the magnesium (II) ADP vanadate complex of the Dirtyostehum discoideum myosin motor domain to 1 9 A resolution. // Biochemistry. 1996. V.35. P.5404 - 5417.

179. Somlyo A.V., Bond M., Shuman H., Somlyo A.P. Electron-probe X ray microanalysis of in situ calcium and other ion movements in muscle and liver. // Ann N.Y. Acad Sei. 1986. V. 483. P. 229-240.

180. Soubannier V., McBride H.M. Positioning mitochondrial plasticity within cellular signaling cascades. // Biochim. Biophys. Acta. 2009. V. 1793. № 1. P. 154-170.

181. Soubannier V., McBride H.M. Positioning mitochondrial plasticity within cellular signaling cascades. // Biochim. Biophys. Acta. 2009. V. 1793. № 1. P. 154-170.

182. Suen D.F., Norris K.L., Youle RJ. Mitochondrial dynamics and apoptosis. // Genes Dev. 2008. V. 22. № 12. P. 1577-1590.

183. Sugioka R., Shimizu S., Tsujimoto Y. Fzol a protein involved in mitochondrial fusion, inhibits apoptosis. // J.Biol. Chem. 2004. V.279. P. 52726 - 52734.

184. Sukhorukov V.S. Energy deficient diathesis as energy metabolism disadaptation in children// Mat of VII World Congress of Int.Soc. For Adaptive Medicine, Moscow. 2006. V.l. №19. P.54.

185. Sukhorukov V.S. Mitochondrial proliferation as adaptation mechanism in various diseases. // In : adaptation biology and medicine: health potentials. 2008. V.5. P.295-305.

186. Sukhorukov V.S. Quantitative Alterations in Mitochondria: Adaptation Contra Violation In: Adaptation Biology and Medicine // Narosa Publishing House Pvt. Ltd., New Delhi, India. 2011. V. 6. P. 77-89.

187. Tait S.W., Green D.R. Mitochondria and cell signaling. // J. cell science. 2012. V. 125. №4. P.807-815.

188. Terman A. Kurz T., Navratil M., Arriaga E.A., Brunk U.T. Mitochondrion turnover and aging of long-lived postmitotic cells: the mitochondrial-lysosomal axis theory of aging. // antioxidants and Redox Signaling.2010. V.12. № 4. P. 503535.

189. Territo P.R., French S.A., Dunleavy M.C., Evans F.J., Balaban R.S. Calcium activation of heart mitochondrial oxidative phosphorylation. Rapid kinetics of mV02, NADH and light scattering. // J Biol Chem. 2001. V. 276. N. 4. P. 25862599.

190. Tondera D., Czauderna F., Paulick K., Schwarzer R., Kaufmann J., Santel A. The mitochondrial protein MTP 18 contributes to mitochondtial fission in mammalian cells. // Journal of Cell Science. 2005. V. 118. № 14. P. 3049-3059.

191. Tondera D., Santel A., Schwarzer R., Dames S., Giese K., Klippel A., Kaufmann J. Knockdown of MTF18, a novel phosphatidylinositol 3-kinase dependent protein, affects mitochondrial morphology and induces apoptosis. // J Biol Chem. 2004. V. 279. №30. P. 31544-31555.

192. Twig G., Hyde B., Shirihai O.S. Mitochondrial fusion, fission and autophagy as a quality control axis: the bioenergetic view. // Biochimica et Biophysica Acta. 2008. V. 1777. №. 9. P. 1092-1097.

193. Varadi A., Johnson-Cadwell L.I., Cirulli V., Yoon Y., Allan V.J., Rutter G.A. Cytoplasmic dynein regulates the subcellular distribution of mitochondria by controlling the recruitment of the fission factor dynaminrelated protein-1. // J. Cell Sei. 2004. V.l 17. № 19. P. 4389^400.

194. Wagatsuma A., Kotake N., Yamada S. Muscle regeneration occurs to coincide with mitochondrion biogenesis. // Molecular and cellular Biochemistry. 2011. V. 349. № 1-2. P. 139-147.

195. Wagatsuma A., Sakuma K. Mitochondria as a potential regulator of myogenesis. //The scientific world journal. 2013. V.10. № 1155. P.9.

196. Wakabayashi T., Green D.E. Membrane fusion in mitochondria. I. Ultrastructural basis for fusion. // J. Electron Microsc. (Tokyo). 1977. V. 26. № 4. P. 305-320.

197. Wenz T., Rossi S. G.,. Rotundo R. L, Spiegelman B. M., T.Moraes C. Increasedmuscle PGC-la: expression protects from sarcopenia and metabolic disease during aging. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2009. V. 106. № 48. P. 20405-20410.

198. Wiesner R.J., Hornung T.V., Garman J.D., Clayton D.A., O'Gorman E., Wallimann T. Stimulation of mitochondrial gene expression and proliferation of mitochondria following impairment of cellular energy transfer by inhibition of the phosphocreatine circuit in rat hearts. // Journal of bioenergetics and biomembranes. 1999. V.31. № 6. P.559-567.

199. Yeilding N. M., Procopio W. N., Rehman M. T., Lee M. F. C-myc mRNA is down-regulated during myogenic differentiation by accelerated decay that depends on translation of regulatory coding elements. // The Journal of Biological Chemistry. 1998. V. 273. № 25. P. 15749-15757.

200. Yonashiro R., Ishido S., Kyo S., Fukuda T., Goto E., Matsuki Y., Ohmura-Hoshino M., Sada K., Hotta H., Yamamura H., et al. A novel mitochondrial ubiquitin ligase plays a critical role in mitochondrial dynamics. // EMBO J. 2006. V.25.P. 3618-3626.

201. Yoon Y., Krueger E.W., Oswald B.J., McNiven M.A. The mitochondrial protein hFisl regulates mitochondrial fission in mammalian cells through an interaction with the dynamin-like protein DLP1. // Mol. Cell Biol. 2003. V.23. № 15. P. 5409-5420.

202. Yoon Y., Pitts K.R., McNiven M.A. Mammalian dynamin-like protein DLP1 tubulates membranes. // Mol. Biol. Cell. 2001. V. 12. № 9. P. 2894-2905.

203. Yu T., Robotham J.L., Yoon Y. Increased production of reactive oxygen species in hyperglycemic conditions requires dynamic change of mitochondrial morphology. // Proc Natl Acad Sei USA. 2006. V.103. P. 2653-2658.

204. Zhao J., Liu T., Jin S., Wang X., Qu M., Uhlen P., Tomilin N., Shupliakov O., Lendahl U., Nister M. Human MIEF1 recruits Drpl to mitochondrial outer membranes and promotes mitochondrial fusion rather than fission. // EMBO J.

2011. V. 30. № 14. P. 2762-2778.