Гормональная дизрегуляция как компонент хронического эндотоксикоза (морфофункциональное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, доктор медицинских наук Калашникова, Светлана Александровна

• Калашникова, Светлана Александровна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Калашникова, Светлана Александровна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ УЧАСТИИ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ В ИНТЕГРАЛЬНОМ ОТВЕТЕ ОРГАНИЗМА НА ИНТОКСИКАЦИЮ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Типовые морфологические феномены основных органов эндок- 14 ринной сис темы при хронических интоксикациях

1.2. Концепция эндотоксикоза, эпдотоксиновой агрессии и сепсиса

1.3. Ведущие нарушения основных эндокринных осей при хроническом эндотоксикозе

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика материала и экспериментальных моделей

2.2. Методы оценки и выраженность эндотоксикоза

2.3. Морфологическое исследование эндокринных органов

2.4. Методы иммуногистохимического исследования

2.5. Методы электронной микроскопии

2.6. Определение гормонального профиля

2.7. Математическая обработка результатов исследования

Глава 3. ФОРМИРОВАНИЕ ЭНДОКРИННОЙ ДИЗРЕГУЛЯЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЭНДОТОКСИКОЗЕ

3.1. Морфофункциопальпые изменения гипоталамо- 70 гипофизарпой системы

3.2. Морфофункциональные изменения надпочечников

3.3. Морфофункциональные изменения щитовидной железы 85 3.4. Морфофункциональные изменения гонад

3.4.1. Морфофункциональные изменения семенников

3.4.2. Морфофункциональные изменения яичников

3.5. Морфофункциональные изменения поджелудочной железы

3.6. Нарушения гормонального профиля периферической крови

3.7. Особенности развития полиглапдулярпой эндокринопатии при 149 хроническом эндотоксикозе у крыс в зависимости от пола

Глава 4. МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ЭНДОКРИННОЙ ДИЗРЕГУЛЯЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЭНДОТОКСИКОЗЕ

4.1. Корреляционный анализ между морфометрическими показателями 174 органов эндокринной системы и маркерами эндотоксикоза

4.2. Корреляционный анализ между содержанием гормонов в 174 периферической крови и маркерами эндогенной интоксикации

4.3. Корреляционный и регрессионный анализ между 184 морфометрическими показателями органов эндокринной системы и гормональным профилем при хроническом эндотоксикозе

Глава 5. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ

ЭНДОКРИНОПАТИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЭНДОТОКСИКОЗЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гормональная дизрегуляция как компонент хронического эндотоксикоза (морфофункциональное исследование)»

Актуальность.

В последнее десятилетие в теоретической медицине и клинической практике выделено новое направление - нейроиммуноэндокрииология [Ак-маев И.Г., Гриневич В.В, 2001, 2003; Кветной И.М., с соавт., 2005; Кузнецов C.JI. с соавт., 2008; Wang Q. Et al., 2009J. Благодаря новому интегрированному подходу к исследованию пато- и морфогенеза многих заболеваний, это направление позволило значительно расширить представления о природе ряда важнейших болезнен и разработать ряд эффективных подходов к их диагностике и лечению [Крыжаиовский Г.Н. с соавт., 2003; 2004; Бобыпцев И.И. с соавт., 2007; Евсеев В.А., 2001; 2007; Cai Z. et al., 2003, 2007; Oertel Y.C., 2008].

В рамках комплексного исследования механизмов развития хронического эндотоксикоза (ЭТ), осуществлявшегося под руководс'1 вом чл.-корр. РАМН В.Б. Писарева, ранее были установлены патогенетические моменты этого патологического процесса и его морфологические проявления [Ново-чадов В.В., Писарев, 2005; Полякова Л.В. с соавт., 2006; Писарев В.Б. с соавт., 2008], метаболические особенности [Новочадов В.В., 2001; Кравцов А.А., 2006] и аспекты вегетативной дизрегуляции [Фролов В.И., 2004; Бога-чев А.А., 2006].

Основу хронического ЭТ составляет неконтролируемый перепое по организму эндогенных -токсических соединений в весьма умеренных концентрациях, но в течение длительного времени, что сопровождается повреждением клеток-мишеней, органов и тканей и реакциями на него [Яковлев М.Ю., 2002, 2005; Мишпёв О.Д., с соавт., 2003; Гаджиева Х.К. с соавт., 2007; Зайратьянц О.В., Кактурский Л.В., 2008; Bik W. el al., 2004; Shimosawa M. et al., 2009].

В пато- и морфогенезе такого процесса современные исследования выделяют два взаимосвязанных между собой звена: собственно 'юксическое f воздействие на эндотелий сосудов, клетки паренхиматозных органов и внеклеточный мафикс, где доминирует эндотоксиновая агрессия как результат увеличения количества ЛПС и нарушении антиэндотоксииового иммунитета [Яковлев М.Ю. с соавт., 2000, 2006; Аниховская И.А. с соавт., 2005] и цитокиновое - системный воспалительный огвег на эндогенную интоксикацию [Еськов А.П. с соавт., 2003; Гусев Е.Ю. с соавт., 2006; Castellheim A. el al, 2009].

Формирование подобного сложного патологического процесса lie-мыслимо без развития нейроэндокринной дизрегуляция, в организме должны присутствовать ее признаки в виде гормонального дисбаланса и морфологических проявлений на уровне эндокринных органов и в точках приложения действия гормонов. Имеющиеся в литературе сведения о морфологии и функции органов эндокринной системы при остром ЭТ единичны и противоречивы [Филатов В.В., Глумов В.Я., 2003; Востриков С.М., 2005; Висмонт Ф.И. с соавт., 2007; Яглова ТТ.В. с соавт., 2009; Watanobe Н., Habu S., 2003; Ogino IT. et al., 20091, а при хроническом процессе - практически отсутствуюi [Денисов А.Г., 2005; Зайрагьянц О.В., 2006; Полякова Л.В., 2008; Uribe R.M. et al., 1999; Rivier С., 2003; Vonghia L., 2008J. С этих позиций, актуальным представляется комплексное исследование органов эндокринной системы при хроническом ЭТ в сопоставлении с маркерами эндогенной интоксикации, гормональным профилем и морфологическими изменениями в органах-мишенях эндогенной интоксикации.

Цель работы — установить закономерности морфологических изменений в органах эндокринной системы при хроническом эндотоксикозе и участия развивающиейся на этой основе гормональной дизрегуляции в его пато- и морфогенезе.

Задачи исследования.

1. Изучить основные натоморфологичсские изменения, развивающиеся в органах эндокринной системы при хроническом эндотоксикозе, выделить и охарактеризовать ведущие процессы, лежащие в их основе.

2. Установить структурные основы, последовательность и сравнительную выраженность патологии адрепаловой, тиреоидной, гонадной эндокринных осей и паравентрикуло-инсулярного пути при хроническом эндотоксикозе.

3. Сопоставить морфологические изменения в органах-мишенях эндогенной интоксикации, особенности гормонального профиля и динамику интегральных показателей эндотоксикоза в периферической крови с выходом на математическое моделирование патологических изменений.

4. Выявить иммуногистохимическими методами распределение маркеров ФЫО-зависимого апоптоза в отдельных железах внутренней секреции и определить роль этого процесса в механизмах устранения эндокрипоци-тов при хроническом эндотоксикозе.

5. Выявить распределение NOS-3 и определить роль эндотелиальпой нитрокспдсинтазы в сосудистом механизме повреждения эндокриноцитов и патологическом ремоделировании отдельных желез внутренней секреции при хроническом эндотоксикозе.

6. Показать стереотипные ультраструктурные изменения в эндокри-поцитах различных желез внутренней секреции при развитии хронического эндотоксикоза и выявить особенности в зависимости от их принадлежности к различным регуляторным осям.

7. Оцепить возможность уменьшения тяжести эндокрипопатии и общих проявлений эндотоксикоза при введении экспериментальным животным эстрогенов или тиреоста гиков.

Научная новизна.

Сформирована концепция об участии основных эндокринных органов в пато- и морфогенезе основных патологических изменений в печени и почках, а также участии выявленных гормональных сдвигов в развитии компенсаторных и приспособительных процессов в этих органах.

Впервые для объяснения механизмов и динамики развития хронического ЭТ, субстрата формирующейся полиорганной патологии, был применен подход, основанный па анализе характера и механизмов гормональной дпзрсгуляции. Показана роль мультигландулярной эидокрипопатии в формировании недостаточности печени и почек при хроническом ЭТ.

С помощью современных методов морфологического исследования показано, что ФНО-зависимый апошоз при хроническом ЭТ являс1ся одним из ведущих механизмов устранения эндокриноцитов в гипофизе, щию-видпой железе и яичниках. Установлено, что в механизмах повреждения и гибели эндокриноцитов надпочечников, гонад и ипсулярного аппарата при хроническом ЭТ существенную роль играет гиперэкспрессия эндотелиаль-ной нитроксидсшназы, опосредующая избыточную васкуляризацию желез внутренней секреции, хронический тканевой отек и повреждение сохранившихся эндокриноцитов, а также стромальпую пролиферацию.

Сопоставление гормонального профиля и структурных изменений в гипоталамусе, гипофизе, щитовидной железе, инсулярпом аппарате поджелудочной железы, надпочечниках, яичниках и семенниках в динамике хронического ЭТ позволило обосновать основные закономерности, очередность и сравнительную шпенспвпость разрушения основных гормональных осей при этом патологическом процессе.

Анализ ультраструктурных изменений в эндокрипоцшах основных эндокринных органов при хроническом ЭТ подтвердил стереотипность внутриклеточных реакций на повреждение, а также выявил дополнительные признаки, зависящие от типа секреции, ангиоархитектоники железы и се па-груженности при данной патологии.

Показано, что применение эстрогенов и тиреостатическая терапия способны корректировать гормональный дисбаланс и уменьшать выраженность эндогенной интоксикации и повреждения печени и почек при хроническом ЭТ.

Научно-практическая значимость.

Полученные данные расширяют современные представления о хроническом ЭТ с позиций вовлечения в его развитие механизмов эндокринной дисфункции. Они мотивируют врачей клинической практики на поиски скрытой эндокринной патологии у лиц с хроническими заболеваниями, сопровождающимися эндогенной интоксикацией. С другой стороны, на основании работы обосновывается поиск хронической эндогенной интоксикации в эндокринологии, как возможной причины заболевания.

Метод разделения эндокрипоцигов по результатам радиальной мор-фометрии на классы (гиперфупкционирующие, нормально функционирующие, с гипофункцией и истощенные) приемлем для любых исследований в области эндокринологии для скрининга направления и выраженноеги изменений под действием экзо- или эндогенных стимулов.

Ряд гормональных воздействий (введение эстрогенов, тиреостатиков) может быть использовано для модификации общепринятых моделей хронических токсин-индуцировапных процессов с доказанной модуляцией ими развивающейся оргапопатологии в экспериментальной медицине.

Использование материалов работы при преподавании физиологии, патофизиологии, патологической анатомии и эндокринологии в высших учебных заведениях позволяет повысить качество подготовки современного врача.

Основные положении, выносимые на защиту.

1. Ключевыми патоморфологическими изменениями в органах эндокринной системы при хроническом эпдотоксикозе являются мозаичное сочетание участков повреждения, гибели, атрофии и гипертрофии эндокрииоци-тов, сосудистых реакции и пролиферации стромы.

2. Степень повреждения эпдокрипоцитов при хроническом эпдотоксикозе и характер компенсаторных процессов в конкретной железе зависит от ее исходного функционального состояния, вовлеченности в системные механизмы адаптации к токсическому процессу при общей тенденции к субкомпенсировапиой гипофункции и стромальиой пролиферации с частичным замещением объема утраченных эндокрипоцитов.

3. Результатом структурных изменений в органах эндокринной системы при хроническом эпдотоксикозе является мультигландулярный гормональный дисбаланс, представляющий собой взаимосвязанную последовательность нарушений основных вертикальных эндокринных осей, внутри-осевых взаимоотношений.

4. Классические вертикальные регуляторные эндокринные оси при развитии хронического эндотоксикоза повреждаются в различной степени: максимальная дизрегуляция, патология периферических желез и разрушение впутриосевых взаимоотношений свойственно гонадной оси, менее выраженная патология — тиреоидной оси и инсулярпому пути, и минимальные изменения — адреналовой оси.

5. Существенное значение в механизмах устранения функционирующих эндокриноцитов желез внутренней секреции имеют ФНО-зависимый апоптоз и сосудистый механизм, опосредованный через эпдотелиальпую нитроксидсинтазу, которая экспрессирустся в эндотелии сосудов этих желез.

6. Применение тиреоетатиков и эстрогенов способно ослаблять уровень эндогенной интоксикации, и связанную с ним тяжесть патологии печени и почек при хроническом эндотокснкозе.

Апробация работы и публикации.

Основные результаты исследования докладывались и обсуждались па II Общероссийской конференции «Проблемы морфологии» (Сочи, 2003); научной конференции «Новые технологии в медицине» (Волгоград, 2004); V Общероссийской конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс» (Кисловодск, 2004); V Российском съезде анатомов, гистологов и эмбриологов (Казань, 2004); III Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2004); Всероссийском симпозиуме «Эндотоксикоз: природа, диагностика и принципы коррекции» (Волгоград, 2005); V Сибирском физиологическом съезде (Томск, 2005); II Всероссийской конференции «Клипико-морфологические аспекты эндокринопатий» (Белгород, 2006); VII общероссийской конференции «Гомеостаз и1 инфекционный' процесс» (Москва, 2006); II съезде Российского общества патологоанатомов (Москва, 2006); II Всероссийской конференции «Новые информационные технологии в медицине» (Волгоград, 2007); международной конференции «Структурные преобразования органов и тканей в норме и при воздействии антропогенных факторов» (Астрахань, 2007); IX Международном, конгрессе Ассоциаций морфологов (Бухара, 2008); Международной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика Д.А. Жданова (Москва, 2008).

Апробация работы осуществлена на расширенном заседании сотрудников отдела общей и экспериментальной патологии Волгоградского научного центра РАМН и администрации Волгоградской области, кафедр патологической анатомии и патологической физиологии Волгоградского государственного медицинского университета 20 октября 2008 года. По теме диссертации опубликовано 49 научных работ, в том числе 14 публикаций в журналах, действующего «Перечня . ВАК».

Внедрение результатов работы.

Материалы диссертации внедрены в учебный процесс кафедр факультетской терапии, патологической анатомии, судебной медицины Волгоградского государственного медицинского университета, кафедры семейной медицины Ульяновского государственного университета. Практические рекомендации используются в работе ГУ «Волгоградского научного центра РАМН и администрации Волгоградской области», Волгоградского областного патологоанатомического бюро, ГУЗ «Волгоградское областное бюро СМЭ», Областном онкологическом центре Ульяновской области.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 305 страницах машинописного текста, содержит 87 таблиц, иллюстрирована 59 рисунками. Она состоит из введения, обзора литературы, главы описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов и списка использованной'литературы. Список литературы содержит 334 источника (211 на русском и 123 - на иностранных языках).

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Калашникова, Светлана Александровна

ВЫВОДЫ

1. Структурными основами гормонального дисбаланса при хрониче- ' ском эпдотоксикозс являются прогрессирующее повреждение и уменьшение количества эндокриноцитов, компенсаторная гиперфункция сохранившихся клеток и частичное стромальпос замещение дефицита объема паренхимы эндокринных желез. Выраженность гистологических изменений в эндокринных органах при хроническом эндотоксикозе убывает в ряду: надпочечники > яичники, семенники > щитовидная железа, инсулярный аппарат поджелудочной железы > паравентрикулярное ядро гипоталамуса-> адено-гипофиз. Дисбаланс основных эндокринных осей, возникающий вследствие вовлечения в патологический процесс желез внутренней секреции, является обязательным компонентом дальнейшего прогрессирования хронического эндотоксикоза.

2. Повреждение и гибель нейронов паравептрикулярного ядра гипоталамуса, базофильиых клетою адеиогипофиза и спопгиоцитов пучковой зоны коркового вещества надпочечников при хроническом эндотоксикозе становится, основой дисбаланса адреналовой оси: гиперфункции центрального звена с увеличением уровня АКТГ в 6,9 раза и развития субкомпенсирован-ного гипокортицизма со снижением уровня кортизола в 1,6 раза.

3. При хроническом эндотоксикозе происходит стадийное ремодели-рование ткани щитовидной железы по макрофолликулярному типу с образованием малочисленных гнездных очагов с микрофолликулярной трансформацией и последующим стромальным замещением объема утраченной паренхимы. Эти изменения, в сочетании с повреждением и гибелью базофильиых клеток адеиогипофиза, лежат в основе формирования дисбаланса тиреоидной оси: гипофунцкии центрального звена со снижением уровня ТТГ в 1,6 раза и развития субкомпенсировапного гипертиреоза с повышением уровня общей фракции Т4 в 2,54 раза и свободной - в 1,53 раза. Крайним проявлением нарушений внутриосевых взаимоотношений является автономная секреция периферических тиреоидных гормонов тироцитами.

4. В семенниках крыс-самцов при хроническом эндотоксикозе развиваются прогрессирующая атрофия клеток Лейдига и умеренное снижение сперматогенеза. Эти изменения в сочетании с гипертрофией ацидофильных клеток аденогипофиза лежат в основе формирования дисбаланса гонадной оси: постоянно высоких концентраций ФСГ, ЛГ и пролактина и резкого - в 5,69 раза, снижения уровня тестостерона. Нарушения у самок характеризуются дегенеративными изменениями в растущих фолликулах яичников, их атретической трансформацией и кистозно-атретичсскими изменениями органа с потерей цикличности и монотонным снижением периферических гормонов: снижение эстрадиола,— в 4,67 раза, прогестерона — в 2,62.

5. Инсулярный аппарат поджелудочной железы, как конечного звена паравентрикуло-вагуспого пути, реагирует на хроническую эндогенную интоксикацию уменьшением объемной доли островков Лапгсргапса в 1,65 раза, их склерозированием, уменьшением количества [3-клеток, что сопровождается снижением уровня инсулина в сыворотке крови в 1,5 раза.

6. Комплекс морфофуикциоиальпых изменений в органах эндокринной системы при хроническом эндотоксикозе, определяемый как полиглап-дулярная эндокринопатия, участвует в развитии хронической патологии печени и почек, повреждение и недостаточность функции которых замыкает порочный круг хронической эндогенной интоксикации.

7. Математическое моделирование процесса, корреляционный анализ взаимосвязей между интегральными показателями хронической эндогенной интоксикации, гормональным профилем и морфометрическими характеристиками желез внутренней секреции при хроническом эндотоксикозе, свидегельствует о разобщении центральных и местных механизмов регуляции по мере прогрессирования хронического эпдотоксикоза. •

8. Особенности исходного представительства и последующего прироста экспрессии лиганда TRAIL, выявляемого иммуногистохимически, при хроническом эндотоксикозе определяют высокое значение ФНО-зависимого апоптоза в механизмах устранения эндокриноцитов в адепоги-пофизе (базофильные клетки), щитовидной железе и яичниках. Для ацидофильных аденоцитов и спонгиоцитов пучковой зоны коры надпочечников ФНО-зависимый апогггоз в условиях хронической эндогенной интоксикации не является типичным.

9. Гиперэкспрессия эндотелиальной нитроксидсинтазы, повсеместно выявляемая при иммупогистохимическом исследовании в эндокринных органах при хроническом эндотоксикозе и нарастающая по мере увеличения продолжительности эндогенной интоксикации играет существенную роль в механизмах сосудистых реакций, опосредуя иеоваскуляризацию желез внутренней секреции, хронический тканевой отек и заместительную стро-мальную пролиферацию. Повреждение эндотелия и гиперэкспрессия эндотелиальной нитроксидсинтазы имеет неодинаковую выраженность и убывает в ряду: надпочечник, гонады > инсулярный аппарат поджелудочной железы > гипофиз > щитовидная железа.

10. Основные внутриклеточные изменения в эндокриноцитах при хроническом эндотоксикозе зависят от степени вовлеченности конкретного органа в патологический процесс и его функционального статуса. Для клеток, находящихся в состоянии повышенной функциональной активности (кор-тикоцитов и тиреотропоцитов аденогипофиза, тироцитов) характерны признаки усиления синтетических процессов в виде расширения цистерн эндо-плазматической сети, увеличения числа секреторных везикул, просветления митохондриального матрикса. Для тироцитов характерно уменьшение количества лизосом, что свидетельствует о нарушении цикла интернализации тиреоглобулина. Для спонгиоцитов пучковой зоны коркового вещества надпочечников, фолликулярных клеток яичников и р-инсулоцитов характерны как внутриклеточные признаки истощения (уменьшение численности секреторных везикул, уменьшение размеров и повышение электронной плотности митохондрий), так ультрамикроскопические признаки гиперфункции небольшой части эндокриноцитов, сохранившихся неповрежденными.

11. При хроническом эндотоксикозе тиреостатик мерказолил и экзо-генно вводимый эстрадиол корректируют эндокринный дисбаланс и патологические изменения в эндокринных органах, уменьшают выраженность эндогенной интоксикации и интенсивность повреждения внутренних органов - печени и почек.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Итак, в связи с поставленной целыо - определить морфологический субстрат, механизмы и роль гормональной дизрегуляции в формировании органопатологии при хроническом ЭТ, было проведено комплексное экспериментальное исследование. Необходимым этапом работы явился математический анализ, поскольку нервная, эндокринная и иммунная системы функционируют непрерывно, и поэтому изменение параметров работы одной из систем приводит к изменению в другой [Балаболкин М.И., 20001.

Системы с отрицательной и положительной обратной связью обеспечивают взаимодействие отдельных эндокринных органов, всей эндокринной и нервной системы [Апохип П.К., 1998]. Стойкое изменение равновесия между ними ведет к изменению концентрации регулирующих факторов и вызывает нарушение как функции, так и структуры этих органов [Пальцев М.А., 2006; Бобыпцев И.И. с соавт., 20071.

Для решения поставленных задач наиболее адекватными представляются две основных модели хронического ЭТ: совместное введение малых доз ТХМ и ЛПС (для моделирования ЭТ с преимущественным поражением печепи) п совместное введение малых доз гентамицина и ЛПС (для моделирования ЭТ с преимущественным поражением почек). Хроническую ЭИ верифицировали по увеличению содержания в плазме веществ средней молекулярной массы, их олигопептидных фракций, концентрации МДА, снижению активности ацилазы печени и почек. Развитие хронического ЭТ сопровождалось появлением характерных патоморфологических изменений в печени (уменьшению объемной доли гепатоцитов, увеличению объемной доли соединительной ткани, увеличению размеров ядер звездчатых ретику-лоцитов, увеличению объемной доли пекротизированных гепатоцитов) и в почках (увеличение объемной доли ткани интерстиция, уменьшение мочевого пространства, снижения канальцевого индекса, увеличения объемной доли склерозироваипых клубочков). Оценивая динамику изменений, мы пришли к выводу о том, что основная органопатология при формировании хронического ЭТ развивается между 30 и 90 сут эксперимента.

Проведенный анализ морфофункциопальпых изменении в эндокринной системе строился в соответствии с общепринятыми представлениями о существовании сопряженных осей. В связи с этим перед нами стал вопрос о рассмотрении нарушений в адреналовой, тиреоидной, гонадной осях, а также паравептрикуло-инсулярпом пути. При этом необходимо было выяснить, являются ли выявленные изменения гормонального профиля функциональными и обратимыми, пли в их основе лежит прогрессирующая структурная перестройка. Для ответа на данный вопрос было проведено морфологическое исследование органов эндокринной системы.

Результаты наших исследований свидетельствуют о системном влиянии, оказываемом ЛПС, и вовлечении при хроническом ЭТ не только классической стрессорной, но и тиреоидной, и гонадной осей. По многочисленным литературным данным ЛПС является системным (иммунологический) стрессором, основные эффекты которого заключаются в активации адреналовой системы [Яковлев М.Ю., 2005]. В развитии этой активации основную роль играют широко известный набор цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а. Их стимуляция периферических иммунных клеток определяет основные эффекты изменений адреналовой системы при действии ЛПС [Beishuizcn A. et al., 2003J.

По нашим данным, адрсналовая ось являлась наиболее стабильной из рассматриваемых. В ответ на токсическое воздействие произошла активация адреналовой системы и повышения уровня гормонов, входящих в ее состав, однако внутриоссвые вертикальные взаимоотношения сохранялись до 60-х сут эксперимента. К 90-м сут ЭТ нами зарегистрировано разобщение связи АКТГ — кортизол, когда снижение уровня АКТГ сопровождалось выраженным увеличением содержания кортизола в сыворотке периферической крови, превышающей контрольные значения в 3,1 раза.

Выбор PV ядра гипоталамуса в качестве объекта исследования был очевиден, так как оно обладает значительным кон туром гуморальной регуляции [Евсеев В.А., с соавт., 2001; Боголепов Н.Н. с соавт., 2002; Туманов В.П., с соавт., 2003; Смирнов А.В., 2005; Писарев В.Б. с соавт., 2006; Watanobe Н., et al., 2003]. Нейроны PY ядра содержат большое количество рецепторов к ключевым гормонам, в частности глюкокортикоидам, мипера-локортикоидам и эстрогенам [Nadeau S., Rivesl S., 2003; Wu Y.H. et al., 2006; Doyon C. et al, 2007]. Изменения в PY ядре при хронических интоксикациях, обнаруживаемые иммуногистохимическими методами заключались в нарушении синтеза - кортиколиберина и вазопрессииа, связанные с уменьшением активности нейрональных карбоксипептидаз [Писарев В.Б., 1990; Писарев В.Б., с соавт., 19.98, 2000; Акмаев И.Г., 2001; Филатов В.В., Глумов В.Я., 2003; Барабан с соавт., 2007; Watanobe Н., et al., 2003].

Полученные результаты выявили наличие однонаправленных изменений в обеих моделях. При хроническом ЭТ в PY ядре гипоталамуса развивался комплекс нарушений в виде различных структурных изменений микроциркуляторного русла, нейронов, нервных проводников и элементов нейроглии. Начиная с 30-х сут эксперимента, постоянно выявлялись признаки повышения проницаемости артерий, вен и капилляров, разрыхление стенок сосудов и пропитывание их плазменными белками, фибрипоидный некроз и гиалиноз стенки сосудов. Указанные изменения степок сосудов прогрессировали при возрастании сроков эксперимента. Вокруг сосудов также местами встречались небольшие лимфоцитарные инфильтраты. Интенсивность поражения PV ядра обусловлено тем, что наиболее восприимчивыми к эндогенной интоксикации являются эволюционно более молодые ядра с преобладанием парасимпатической активности [Фролов В.И., 2004]. В целом, полученные данные свидетельствуют о наличии особенностей строения PV ядра, опосредующих его весьма высокую степень повреждения, при развитии хронического ЭТ. Они в первую очередь определяются функциональной нагруженностыо PV и слабостью его микрогли-ального представительства.

Изменения, выявленные при хронической эндогенной интоксикации в гипофизе крыс, имели отличия в зависимости от отдела, что, по-видимому, связано с различным эмбриональным происхождением адено- и нейрогипо-физа. Так, в аденогипофизе основным было нарушение состава клеточной популяции, которое заключалось в увеличении объемной доли ацидофильных адепоцитов, на фоне умеренного снижения базофильпых и^хромофоб-ных клеток. Данное явление представлялось нам вполне логичным, так как при сопоставлении количества ацидофилов и уровня синтезируемого ими пролактипа, отмечено сопряженное монотонное увеличение обоих показателей по мере нарастания длительности экспериментального ЭТ.

В нейрогипофизе при хроническом ЭТ развивался комплекс нарушений в виде различных структурных изменении, при этом на первый план выступал сосудистый компонент, реализующийся в виде полнокровия сосудов микроциркуляторного русла, периваскулярного и перецеллюлярпого отека с явлениями спонгиоза. Сосудистые нарушения имели явно неспецифический характер и вызваны-как цитокиновой агрессией, так и-первичной природой эндогенной интоксикации. В меньшей степени был представлен цитолитический компонент повреждения, выраженность которого нарастала по мере продолжительности эндогенной интоксикации, при этом обнаруживались питуициты с признаками кариорексиса, вакуолизации цитоплазмы, появлялись пикнотически измененные ядра и апоптозные тельца.

Изменения в гипофизе, как органе центральной гормональной регуляции, при хронических дисмегаболических процессах и интоксикации, описывались достаточно подробно [Филаретов А.А., 1996; Мхитаров В.А. с соавт., 2000; Акмаев И.Г., 2001, 2007; Григоренко А.А. с соавт., 2002;

Fernandes G.A. ct al., 2002; Beishuizen A., Thijs L.G., 2003]. Применительно к концепции настоящего исследования важным является выявленное сочетание более выраженного повреждения и гибели базофилов адепогипофиза при наличии гипертрофии ацидофилов, в совокупности рассматриваемое как субстрат гипофизарпых механизмов гормонального дисбаланса при хроническом ЭТ.

В надпочечниках местом наибольшего повреждения при хроническом ЭТ является сетчатая зона па границе с мозговым веществом. Корковое и мозговое вещество относительно независимы в морфофункциональном и эмбриологическом отношении. Корковое вещество представлено интерре-наловой тканью мезодермального происхождения, тогда как мозговое - параганглиями эктодермального гепеза. На границе между указанными слоями обнаруживают так называемые смешанные клетки. Допускают, что они являются переходной формой в процессе трансформации (дифференциров-ки) - адренокортикоцитов коркового вещества в медуллярные (хромаффип-ные) клетки, и, возможно поэтому, являются более уязвимыми [Висмопт Ф.И. с соавт., 20071.

Таким образом, одним из ведущих механизмов морфогенеза при повреждении надпочечников является прямое токсическое действие, реализуемое путем проникновения эндогенных токсических соединений непосредственно из кровотока к клетке. При этом избыточная васкуляризация надпочечников обеспечивает максимальный объем повреждения органа.

Опосредованное действие эндогенных токсических соединений заключается в высвобождении из эндотелия медиаторов и изменении проницаемости сосудистой стенки с возникновением ишемических, свободнораi дикальпых, осмотических и электролитных механизмов повреждения эндокриноцитов. Кроме этого, необходимо учитывать, что эндокриноциты имеют богатый рецепторный аппарат, и поэтому являются весьма уязвимыми в цитокиповом каскаде, запуск которого осуществляется в ответ на действие эндогенных токсических соединений. Высокий уровень митотической активности и метаболизма в определенной степени снижают резистентность надпочечников к действию многих патогенных факторов. Множественность клеточного состава органа позволяет ему на местном уровне замкнуть несколько порочных кругов, усиливающих тканевое повреждение. Структурные основы дизрегуляторного механизма, в основе которого лежит нарушения соотношения нервных и гуморальных воздействий стимулирующего и тормозного типа должны обнаруживаться как в центральных органах регуляции, так и местно. Адрепаловая ось является основным эффектором стрессорной реакции, в связи с этим при всех процессах, сопровождающих ЭТ, на эти органы оказывается двойная нагрузка: гормональная стимуляция и медиаторно-токсическое воздействие.

Среди всех эндокринных осей, адрепаловая изучена при хронических воздействиях в связи с классической концепцией стресса и выделением стессориой составляющей этих процессов [Бажанова Е.Д., Теплый Д.Л., 2004; Данилов Г.Е. с соавт., 2004; Бобынцев И. И:, с соавт., 2007; Кузнецов С.Л. с соавт., 2008; Dallman M.F. et al., 2004; McCormick C.M. et al. 2007; Ulrich-Lai Y.M. et al., 2007]. Полученные собственные данные детализируют механизмы формирования и субстрат гормональной дизрегуляции адреиа-ловой оси при развитии хронического ЭТ.

Менее устойчивой к хронической эндогенной интоксикации являлась тиреоидная ось, при этом возникшие изменения в большей степени затронули выработку тиреотропного гормона, содержание которого резко уменьшилось. При проведении корреляционного анализа было выявлено разобщение вертикальных и горизонтальных внутриосевых связей, усугубляющееся по мере увеличения сроков эксперимента. Полученные данные представляются нам вполне логичными, так как известно, что при SIRS нарушения возникают как в центральной части регуляции тиреоидной оси, так и изменяется метаболизм периферических тиреоидных гормонов. [Бонда-ренко JI.A., 2007; Boelen A., et al., 2004]. Изучение гормональной регуляции я. процессов перекисного окисления липидов привело к выводу, что метаболические эффекты гормонов ЩЖ, являющихся активными регуляторами окислительно-восстановительных процессов в органах и тканях являются физиологическими антиоксидантами. При этом речь идет только о физиологических концентрациях этих гормонов, в то время как при их повышенном содержании был обнаружен прооксидантный эффект [Надолышк Л.И., Валентюкевич О.И., 2007; Tonclli L.H., et al., 2004J.

Щитовидная железа - единственный орган эндокринной системы, в котором происходит двунаправленное перемещение продуктов, предназначенных для секреции в кровь. Синтезируемый и содержащий связанные йодтиронины ТГ вначале пересекает апикальную мембрану тироцитов, откладываясь в коллоид полости фолликула, а затем вновь поступает в клетки и перемещается к их базальпой мембране, при этом, высвобождая йодтиронины, которые и выделяются в кровь.

Изменения в ЩЖ при хроническом ЭТ носили мозаичный характер, при этом участки с признаками повышенной функции чередовались с зонами атрофии фолликулярного эпителия. Щитовидная железа на ранних сроках хронического эндотоксикоза сохраняла пормопластический тип строения и характеризовалась снижением количества фолликулярных тироцитов, развитием вакуольной дистрофии и десквамацией отдельных клеток в просвет фолликула. По мере увеличения сроков эндогенной интоксикации происходило ремоделирование ткани щитовидной железы по макрофолликуляр-ному типу с образованием малочисленных гнездных очагов с микрофолли-кулярпой трансформацией и стромальиым замещением объема утраченной паренхимы.

Полученные нами данные не противоречат имеющимся в литературе сведениям о характере структурно-функциональных преобразований фолликулярного эпителия ЩЖ при хроническом воздействие токсических агентов [Хмельницкий O.K. с соавт., 2000; Раскоша О.В., Ермакова О.В., 2006; Лунькова JI.K. с соавт., 2007].

В патоморфозе ЩЖ важная роль принадлежала стромальной пролиферации, которая была максимально выраженной на 60-е сут хронического ЭТ. Активно развивающаяся соединительная ткань представляет собой ответную компенсаторную реакцию па цитокиповую агрессию и является неспецифичной. С одной стороны, стромальная пролиферация возмещает убыль паренхимы органа, с другой - оказывает местио-стабилизирующее действие для оставшегося фолликулярного эпителия, препятствуя коллапсу коллоида. Сосудистые нарушения также имели неспецифический характер и были вызваны как активацией цитокинового каскада, так и первичной природой эндогенной пптоксикации. Его изменения при хроническом ЭТ в большей степени играли роль па ранних сроках ЭТ, когда в ткани щитовидной железы отмечались многочисленные кровоизлияния, а также вторичные изменения в очагах предшествующей геморрагии. Этот механизм можно рассматривать как первичный для ряда дисметаболических, токсических и гипоксических повреждений тироцитов.

Таким образом, в щитовидной железе при хроническом ЭТ выявляются все структурные признаки тиреоидной дисфункции (гипертиреоза). Гиреоидные гормоны попадают в системный кровоток и оказывают вторичное повреждающее действие на органы-мишени, тем самым, участвуя в поддержании хронической эндогенной интоксикации и формировании по-лиоргаппой недостаточности.

Наиболее уязвимой, как у самцов, так и у самок, оказалась гонадная ось, где были зарегистрированы выраженные изменения гормональной активности. На уровне гипофиза основными участниками оси «гипоталамус -гипофиз — яичники» являются клетки-гонадотрофы и пролакторофы, вырабатывающие, соответственно ФСГ, ЛГ и пролактин. Гонадотрофы составляют 10-15% от всех клеток аденогипофиза и располагаются вблизи пролактслрофов. Эта особенность позволяет считан,, что между ними имеются паракршшые взаимоотношения. Синтез гормонов осуществляется в одной и той же клетке, а не в разных, как считалось ранее [Генгин М.Т., с соавт., 2003; Кореневский А.В. с соавт., 2007]. Зарегистрированное нами повышение уровня гипофизарных гормонов (ФСГ, ЛГ), в норме увеличивающих содержание периферических половых гормонов (тестостерона, эстрадиола, nporeciepoHa), при хроническом ЭТ приводило к их падению, максимально выраженному к окончанию (90-м су l) эксперимента.

Зарегистрированная нами пролактинемия, обнаруживаемая на всех сроках эндогенной интоксикации согласуется с литературными данными, согласно которым введение бактериального ЛПС увсличивае1 продукцию и выброс пролактина [De Lauientiis А. с соавт., 2002]. Баюериальный ЛПС увеличивает продукцию и выброс пролактина, и эта стимуляция находится под контролем выброса цитокииов, среди которых доминируе: TNF-a (ФНО). Поскольку хорошо известно, что выброс пролактина находится под дофаминергпческим контролем, De Laurentiis А. и соавт. (2002), провели исследования, в коюрых изучали активность дофаминергичсской системы, измерение уровня факторов ФНО при экспериментальной эндотоксемии продолжительностью 3 ч у крыс. Результаты показывают, чю ЛПС и ФНО повышают выброс дофамина, под действием которого измепяе1ся активность гипоталамо-гипофизарной оси. Повышение дофамипергической активности с помощью ЛПС может быть факюром, запускающим SIRS. По мнению McKenzie S. с соавт. (2006), секреция пролактина находится под контролем нейрокипипа А, который является специфическим стимулятором этого выброса на уровне гипоталамуса. Было показано, что при внутри-брюшинном введение бактериального ЛПС уровень нейрокинина А значительно снижается, и, в дальнейшем это отражается на выбросе пролактина и секреции соответствующих тропных юрмонов гипофизом. Эти находки также были подтверждены отрицательными корреляциями между уровнем

ИЛ-6 и нейрокипииа А в системном кровотоке. Таким образом, нейрокинин А признан одним из ключевых медиаторов, опосредованно влияющих на функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси при эндоток-семии.

Как известно, для, женского организма характерен циклический характер смены преобладающего полового гормона [Костючек Д.Ф. с соавт., 2006]. Сходные гормональные колебания у грызунов описываются как эст-рус (преобладание ФСГ и эстрогенов) и диэструс. При отсутствии наступления беременности и формировании неудовлетворенной доминанты размножения формируется ациклический мультиэструс, в котором обычно пребывают все экспериментальные животные в изолированных половых группах при проведении опытов [Серов В.Н., Кан Н.И., 2004; Fernandes G.A. et al., 2002]. Обнаруженное на ранних сроках эксперимента снижение эстрального фона, сопровождающееся напряжением и компенсаторным подъемом прогестерона, к 60-м сут эксперимента сменялось потерей связей периферических гормонов с регулирующей гипоталамо-гипофизарной системой. Проявлением нарушения впутриосевых взаимоотношений явилось прогрессивное снижение уровня эстрогенов и более монотонное падение прогестерона, несмотря на стабильную концентрацию ФСГ па протяжении всего хронического ЭТ. Полученные нами, данные пе противоречат литературным сведениям, согласно которым бактериальный ЛПС оказывает прямое разрушающее действие на эс тральный цикл непосредственно па территории яичника. Авторы склоняются к мысли, что ГГГ ось является крайне чувствительным звеном при эндогенной интоксикации, и, в свою очередь ее изменения на поздних стадиях активно модулируют общий итог воздействия бактериального ЛПС в организме [Karsch F.J. с соавт., 2002J.

Развитие яичек находится под влияние множества факторов, включая физические параметры, питательные вещества, экстрацеллюлярпые матричные компоненты, мембранные факторы между соседними клетками и многие другие. В дополнение к развитию и дифферепцировке - исключительно важным этапам эмбриогенеза - сигнальные молекулы вовлечены в процессы поддержания целостности тканей гопад, их клеточного обновления и локальных механизмов контроля межклеточных взаимодействий [Князькин И.В. с соавт., 2007]. Так, определяется высокая экспрессия сома-тогропин-рилизинг гормона (STHRTI), иммунореактивного гипофизарпого пептида, активирующего аденилатциклазу (РАСАР), гонадотропин-рилизинг гормон (GnRH), обнаруженный в семенных извитых канальцах и клетках Сертоли крысы. Аргинин-вазопрессин (AVP) и рецепторы к нему выявлены в яичках человека и большинства млекопитающих: ипгпбирует синтез гонадотропинов в тестикулярных клетках и контролирует тссгику-лярпый кровоток. Кроме этого обнаружены вещество Р (SP), нейропептид Y (NPY), ингибин (INIT) и активип (ACT), названные так в связи с эффектами, оказываемыми на синтез и высвобождение ФСГ. Обнаруженные факторы местной регуляции, ио-видимому, обеспечивают защиту и обусловливают меньшее повреждение семенников ЭТС при хроническом ЭТ, по сравнению с другими органами эндокринной системы. Основными изменениями, зарегистрированными, нами при хронической эндогенной интоксикации, является уменьшение делящихся сперматогоний и зрелых сперматозоидов, на фоне сохранившегося сперматогенного эпителия.

Яичник является периферической железой оси гипоталамо-гипофизарпо-гонадной оси, в связи с этим на его территории разворачиваются основные межклеточные взаимодействия по формированию полового гормонального дисбаланса при хронической интоксикации. Реализация процессов трансформации органа под действием ЭТС затрагивает как яйцеклетки, клетки гранулезы, теки, так и стромальные элементы - фибробласты, сосудистую сеть, мопоцитарное представительство [Ветров В.В., 2001; Курьянова Н.Н., Сердюков А.Г., 2002; Айгадулова С.В. с соавт., 2007; Логвинов С.В. с соавт., 2007; Andonegui G. et al., 2002]. Морфологические изменения яичников на разных сроках эндотоксикоза могут быть признаны субстратом гормонального дисбаланса, который мы выявили у этих животных при ИФА периферической крови. Наличие на всех сроках достаточно представительного пула эстроген — продуцирующих клеток и фазовые изменения численности прогестерон — продуцирующих эндокриноцитов соответствовали как характеру гормонального профиля, так и местным последствиям гормонального дисбаланса в виде нарушений созревания и естественной инволюции фолликулов, активизации заместительной стромальпой пролиферации. Таким образом, склерокистозная трансформация представляет собой естественный исход патологического ремоделирования фолликула, происходящего на фоне дисбаланса половых гормонов, в свою очередь, морфологические изменения яичников являются субстратом гормонального дисбаланса.

В результате многолетних поисковых исследований И.Г. Акмаеву с соавт. (2003) удалось экспериментально доказать существование нисходящего гипогаламо-инсулярного пути, который берет начало в нейронах PV гипоталамуса, переключается синаптически на нейроны дорсального ядра вагуса в продолговатом мозге и по вагусу достигает панкреатических островков. В результате дальнейших исследований было установлено, что по этому пути к (З-клеткам панкреатических островков приходят стимулирующие влияния. Между тем в одной из популяций нейронов PV ядра, участвующих в формировании паравентрикуло-инсулярпого пути, секретируется KJ1, который но нортальпым сосудам достигает гипофиза и индуцирует секрецию АКТГ и ГК. Эти гормоны поступают в панкреатические островки по гуморальному пути и оказывают тормозящее влияние на выделение инсулина. Такого рода двойной контроль — явление обычное в регуляции эндокринных функций, в связи с вышеизложенным мы сочли возможным соче-танное изучение взаимозависимости содержания центрального гормона — АКТГ и периферического гормона, секретируемого (3-клеткам папкреатических островков поджелудочной железы — инсулина. Установленное прогрессивное снижение уровней АКТГ и инсулина по мере нарастания длительности хронической эндогенной интоксикации, свидетельствовало об утрате контроля со стороны центрального звена и о вовлеченности пара-вентрикуло-вагусного пути в патологический процесс.

Исследование структурно-функциональных изменений эндокриноцитов поджелудочпой железы при действии ЭТС, показало, что процессы деструкции сочетались с процессами регенерации: развивался апоптоз инсу-линобразующих (3-клсток, изменяется соотношение между последними; находящимися в состоянии покоя и функциональной активности. Отчетливо выраженные изменения в эпдокриноцитах сопровождались перестройкой ультрамикроскопичсского строения В-эндокрииоцитов, уменьшением количества ипсулярпых островков, значительное снижение числа ацино-инсулярных клеток с В-гранулами. В то же время обнаружены полиморфные Р-клсгки, с различиой ультраструктурпой организацией, в том. числе и в состоянии повышенной секреторной активности и дегрануляции, что в совокупности с гистологической картиной позволяет отнести это наблюдение к разряду фактов, указывающих на мозаичность поражения поджелудочной железы при хроническом ЭТ. Полученные данные не противоречат имею- , щимся в литературе сведениям, согласно которым описано появление в поджелудочной железе новообразованных островков при различных видах экспериментальной и клинической патологии [Иванова В.Ф., Пузырев А.А., 2006; Francini F. et al., 2001; Abe N. at al., 2002]. Роль ацинарного эпителия в цитогенезе эндокриноцитов нашла подтверждение и в выявлении в цитоплазме как экзо- , так и эндокриноцитов пептида тирозин-тирозина (PYY) [Urchurch В.Н. et al.,1994|. Именно он, согласно современным представлениям отражает общность происхождения клеток с внешней и внутренней секреции железы из единой стволовой клетки. При этом генез новых эндокринных клеток зависит от направленности действия повреждающего фактора на определенные клетки панкреатических островков [Пузырев Л.А. с соавт., 2003; Federici F. et al., 2001]. Однако, независимо от используемой модели, на первый план выступали сосудистые нарушения и склеротические изменения островкового аппарата поджелудочной железы, усиливающиеся по мере увеличения сроков эндогенной интоксикации.

Таким образом, нами установлено, что длительная эндогенная интоксикация приводит к развитию гормональной дизрегуляции; которая характеризуется изменениями уровня гормонов в периферической' крови и разобщением внутриосевых горизонтальных и вертикальных связей. С морфологических позиций, необходимо подчеркнуть стереотипность событий, происходящих в органах эндокринной системы. На протяжении всего хронического ЭТ, параллельно нарастанию выраженное га хронической эндогенной интоксикации и повреждению паренхимы печени и почек в эндокринных органах, происходит уменьшение количества функционально-активных эндокриноцитов. Его характеристика может быть описана па 30-е сут преобладанием явлений раздражения, стимуляцией и крайним истощением отдельных эндокриноцитов и дистрофии клеток при сохранении общей структуры желез. В дальнейшем прогрессирующие повреждения реализуются в зональной атрофии эндокриноцитов. Атрофические процессы в эндокриноцитах и их нарастающий численный дефицит в результате апоп-тической гибели играют ключевую роль в формировании эндокрииопатий при хроническом ЭТ. В то же время па самых поздних стадиях ЭТ присутствуют эидокриноциты в состоянии гиперстимуляции и, предположительно, гиперфункции.

Для определения функциональной активности эндокриноцитов и распределения их на классы был использован метод радиальной морфометрии. В зависимости от изменения тинкториальпых свойств от центра к периферии клетки были получены несколько типов кривых, соответствующих различной секреторной активности изучаемых эндокриноцитов, что позволило разделить их на нормально секретирующие, эндокриноциты в состоянии гипсрсекреции, гипосекреции и истощенные.

Каскад молекулярно-клеточных событий, индуцируемый в эндокри-ноцитах эндогенными токсическими соединениями, быстро приводит в изменением тонкой структуры и архитектоники клеток, что отчетливо идентифицируется па ультрамикроскопическом уровне. Ведущими электронно-микроскопическими критериями-эндокринопатии на ранних этапах хронического ЭТ являются изменения на уровне внутриклеточных синтетических процессов и характеризуются расширением цистерн эидоплазматической сети, увеличением» количества секреторных везикул и лизосом. В эндокри-поцитах отмечается общая нестабильность митохондриальных мембран, сопровождающаяся увеличением размера митохондрий, просветлением их матрикса и фрагментацией крист. К концу эксперимента выявляется-де-грануляция эидоплазматической сети и значительное уменьшение лизосом, что свидетельствует об истощении секреторного процесса. Некоторые особенности ультрамикроскопической- картины были выявлены при изучении фолликулярных эндокриноцитов щитовидной железы. Максимальные изменения были зарегистрированы в ЭПР, тотальное расширение цистерн, деформация и уменьшение электронной плотности которого свидетельствовало о повреждение синтетического* аппарата эндокриноцитов под действием эндогенных токсических соединений. Аналогичные изменения цистерн ЭПР описаны в фолликулярных эндокриноцитах ЩЖ белых мышей, возникающих при воздействии препарата циклофосфаиа, что было расценено авторами как нарушение синтеза тиреоглобулина или его транспорта в просвет фолликула [ЮкинаГ.ТО. с соавт., 2004].

В результате проведенных исследований установлено, что при длительной эндогенной интоксикации происходит парушение.синтеза тиреоид-ных гормонов, заключающееся в усиление синтетической функции ЭГГР на фоне выраженного снижения количества секреторных везикул.

По-видимому, выявленные нарушения возникают не на уровне начального синтеза тиреоглобулина, а в процессе его транспортировки в аппарат Гольджи и непосредственно в нем, при формировании конечного тиреоглобулина.

Сравнительный анализ характера эидокринопатии при ЭТ у самцов и самок позволил нам выявить ряд половых особенностей этого процесса.

Выраженность эндогенной интоксикации и тяжесть повреждения внутренних органов, по нашему мнению, оказываются постоянно более выраженными у самцов. Уровень кортизола и АКТГ в большей степени также повышаются у самцов при наличии примерно сходных морфологических изменений в надпочечниках. Уровень периферических тирсоидпых гормонов у самок был выше, чем у самцов па всех сроках эксперимента, при этом сосудистые нарушения и выраженность микрофолликулярной трансформации у них также были отчетливее. Степень нарушений центральных гормонов гонадной оси у самцов была выше, в сравнении с самками. Степень повреждения ипсулярного аппарата и нарушений уровня инсулина у самцов были менее выраженными.

Сопоставление данных гистологического, морфометрического и ультраструктурного исследования фолликулярных эндокриноцитов у крыс с хроническим ЭТ свидетельствовали о наличии нарушения секреторного процесса, и мозаичности повреждения, что проявлялось чередованием участков с повышенной функциональной активностью и фрагментов с явлениями истощеиия.

Элиминация и атрофия эндокриноцитов сопровождаются явлениями нарастающей стромальной пролиферации, развивающейся в паренхиме железы. Данное явление носит явный компенсаторный характер и является результатом цитокиновой агрессии в отношении паренхимы эндокринных органов. При этом пролиферация соединительной ткани возмещает не только убыль паренхимы, но и имеет определенное местно-стабилизирующее значение для оставшихся активных эндокриноцитов. Сосудистые нарушения имеют явно неспецифический характер и вызваны как цитокиновой агрессией, так и первичной природой эндогенной интоксикации. Данный механизм можно рассматривать как первичный для ряда дисметаболических, токсических и гипоксических повреждений эндокриноцитов.

Сформировавшаяся полиглапдуляриая. эндокрииопатия приводит к появлению в кровеносном русле токсических метаболитов, которые оказывают вторичное повреждающее действие на органы-мишени и органы эндокринной системы (рис. 59).

Таким образом, не оставляет сомнений тот факт, что формирование хронического эндотоксикоза, как и всех длительно прогрессирующих синдромов, происходит в условиях и при участии нейроиммунноэндокринной дизрегуляции.

Переходя к вопросу о механизмах- повреждения органов эндокринной системы, следует сказать, что мы старались выделить наиболее значимые и типовые процессы, присущие большинству.

Говоря о роли NO-зависимой эндотелиальной дисфункции в механизме сосудистых реакций, морфологически выраженных в виде иеривасу-лярного отека, полнокровия капилляров, очагов кровоизлияния, увеличения ОД соединительной ткани, которые выявлены при хроническом ЭТ во всех изученных эндокринных органах, необходимо подчеркнуть ее двойственное действие. С одной стороны, оксид азота является стимулятором фибропла-стических процессов, способствует прогрессировапию сгромалыюй пролиферации- и активно участвует в капиллярогенезе. С другой стороны, избыточное содержание оксида азота приводит к активации перскиспого окисления липидов, вследствие этого образуется ряд токсических соединений, в том числе при взаимодействие с супероксид-радикалами - перокси-нитрит, который является проапоптическим фактором. метаболиты повреждение

Рис. 59. Схема развития эндокринной дизрегуляции. Динамика структурных преобразований в органах эндокринной системы при хроническом эндотоксикозе.

Фрагменты поврежденного эндотелия совпадали с участками скопления иммунопозитивных клеток против эндотелиальной нитроксидсинтазы на территории всех изученных органов эндокринной системы. Обнаруженное увеличение экспрессии эндотелиальной нитроксидсинтазы в местах повышенной стромальной пролиферации, является дополнительным свидетельством апоп-тичсской гибели эдокрииоцитов и компенсаторном замещении функциональной паренхимы соединительной тканыо.

Таким образом, NO-зависимая эндотелиальпая дисфункция является универсальным и ведущим компонентом в развитии патологических изменений в паренхиме эндокринных органов при хроническом ЭТ. Экспрессия NOS-3 была максимально выраженной в надпочечниках и гонадах, меньшее количество иммунопозитивных клеток против эндотелиальной нитроксидсинтазы определялось в инсулярном аппарате поджелудочной железы и гипофиза. Наименьшее скопление иммунополозитивных клеток против NOS-3 зарегистрировано нами в щитовидной железе.

В последнее время развивается идея.о прямом эффекте ФНО-а на эндокринный гипоталамус, т.е. о первичной активации адреналовой оси па уровне гипоталамуса, а также па всех уровнях се регуляции [Beishuizen A., Thijs L.G., 2003].

Логично было предположить, что при воздействии ФНО-а сопряжено с ГГАС активируются и ГТТС, и ГТТС. Проведенные исследования показали, что одним из ведущих механизмом устранения-эндокриноцитов при хроническом эндотоксикозе является ФНО-зависимый апоптоз. В базофильных адено-цитах гипофиза, щитовидной железе и яичниках на всех сроках эксперимента выявлена гиперэкспрессия TRAIL (Аро 2L) лигапда DR3 DR5, запускающего механизм апоптоза, и нарастающая по мере увеличения длительности хронической ЭИ.

Его обнаружение па клетках и в цитоплазме означало появление чувствительности клетки к основному эндогенному посреднику ЛПС при ЭТ - фактору некроза, опухоли. Параллельно увеличивалось количество иммунопозитивных клеток против каспазы-3, которая является ключевым маркером апоптоза. С момента преобразования проскаспазы-3 и активации каспазы-3, процесс гибели клетки становится необратимым [Еропкин М.Ю., Еропкина Е.М., 2003; Zucco F., 1996; Van Delft M.F., Huang D.C., 2006].

В связи с этим, не оставляло сомнений, что ведущим механизмом гибели эндокриноцитов при хроническом1 ЭТ в аденогипофизе, ЩЖ и яичниках являлся именно TRAIL-зависимый апоптоз. В тоже время в надпочечниках, семенниках и островках поджелудочной железы количество иммунопозитивиых клеток против основных маркеров TRAIL-зависимого апоптоза не имело достоверных различий с контрольной группой. Мы полагаем, что в различных органах эндокринной системы количество рецепторов TRAIL, располагающихся на цитоплазматической мембране, вариабельно. Больше того, в динамике ЭТ оно может изменяться неоднозначно и даже разнонаправленным образом. Вследствие этого, несмотря на идентичность воздействия ЭТС по длительности и концентрации, мы наблюдали различия в механизмах гибели эндокриноцитов.

Корреляционный и многофакторпый регрессионный анализ, проведенный в главе 4, окончательно убедил пас в том, что сам по себе гормональный дисбаланс неотделим от развития ЭТ, большинство изменений во внутренних органах находятся во взаимосвязи с аналогичными (неспецифическими) и более специфичными (собственно эндокринными) изменения в железах внутренней секреции. Существуют устойчивые группы связей между пулами показателей; характеризующими отношения систем «эндогенная интоксикация -гормональный дисбаланс», «эндогенная интоксикация — морфология желез внутренней секреции» и «гормональный дисбаланс — морфология желез внутренней секреции». При этом появление и усиление групп родственных по смыслу корреляций оценивалось как появление связи между анализируемыми процессами, а исчезновение — как разобщение регуляторпой связи (разрушение эндокринной оси).

На основании математического анализа были моделированы зависимости, позволяющие в определенной мере прогнозировать характер морфологических изменений в эндокринных органах по известной выраженности эндогенной интоксикации и гормональному спектру. Подобные формулы после их определенной экстраполяции и подбора соответствующих коэффициентов могут быть взяты в основу прогностических алгоритмов в клинической практике.

На наш взгляд, более важным результатом математического анализа стало выделение особенностей гормонального спектра, позволяющего распределить основные изменения их концентраций в соответствии с их потенциальным влиянием на выраженность эндогенной интоксикации и тяжесть опосредованной ей повреждения внутренних органов. Подобный анализ с выделением вегетативных структур, в большей степени участвующих в повреждении и тех, которые связаны с развитием защитных, компенсаторных реакций был успешно проведен В.И. Фроловым в своей докторской диссертации (2004). Это позволило автору, в частности установить, что ряд ядер гипоталамуса (в том числе, и исследованное нами PV) обладают двойным эффектом, то есть влияют как па развитие повреждение, так и на защитные реакции при эндогенной интоксикации. Раздельный анализ, проведенный в отношении печени, почек, сердца и легких, позволил В.Б.Писареву и В.И.Фролову (2004) указать, что сенсорное ядро блуждающего нерва, ретикулярные ядра продолговатого мозга и парасимпатические ганглии внутренних органов при ЭТ в большей степени связаны с повреждающими эффектами, а моторное ядро и двойное ядро блуждающего нерва, нейроны боковых рогов спинного мозга и ганглии симпатической цепочки — с элементами защиты от повреждения и компенсации.

В нашем исследовании аналогичное построение привело нас к мысли, что дефицит глюкокортикоидов, инсулина, эстрогенов и относительный избыток периферических тиреоидпых гормонов оказывает максимально неблагоприятное действие на внутренние органы и способствует развитию оргапопа-тологии при хроническом ЭТ.

На сегодняшний день практически сложена и зарегистрирована в доказательных базах основная стратегия лечения больных SIRS и СПОИ токсического генеза. Она включает в себя: максимальное устранение или ограничение первопричины процесса; респираторную и гемодипамическую поддержку; протекцию витальных функций (симптоматическую, посиндромную терапию органных нарушений, профилактику осложнений) [Ерюхин И.А., с соавт., 2002; Миронов П.И., Руднов В.А., 1999; Jarrar D., 1999; Rivers Е. et al., 2001; Humenczyk-Zybala M. et al., 2001 ].

Б.Р. Гельфанд с соавг. (2006) на основании принципов доказательности (в том числе и па основании анализа Cochrane database) рекомендуют включать в лечение таких пациентов умеренные дозы кортикостероидов и инсулин как часть пугритивной метаболической поддержки.

Глюкокортикоиды также позиционируют как препараты песелективной ангицитокиновой терапии, поскольку эти гормоны могут ингибировать генерацию окиси азота, повышать чувствительность адрепергических рецепторов и уменьшать синтез провоспалительных цитокинов [Савельев B.C. и соавт., 2004; Warren B.L. et al., 2001; Briegel J. et al., 2004]. В насюящее время исходят из представлений о неэффективности высоких доз гндрокортизопа, а назначают «малые» дозы порядка 100-250 мг гидрокортизона [Cooper M.S., Stewart P.M., 2003; Manglik S. et al., 200; Balk R.A., 2003]. Установлено, что длительное применение кортикостероидов предотвращает формирование пневмосклероза в поздние стадии СПОН у больных с тяжелым сепсисом [Meduri G.U. al., 1998].

Поэтому, с учетом уже имеющегося в арсенале клиницистов успешного опыта применения глюкокортикоидов и инсулина, мы остановились па проверке эффективности еще двух принципиально возможных воздействий: экзогенного восполнения дефицита эстрогенов и ограничения активности периферических тиреоидных гормонов.

В наших опытах как применение тиреостатиков, так и эстрогена, действительно ослабляло выраженность эндогенной интоксикации, гормонального дисбаланса и тяжесть повреждения печени и почек. Сравнительный анализ выявил ряд сходств и различий в положительном действии указанных препаратов.

И тиреостатик тиамазол, и эстрадиол уменьшали к концу опыта прирост-содержания маркеров эндогенной интоксикации до значений, примерно на 2025% превышающих показатели .у крыс контрольных групп (без лечения - превышение значений на 70-145%). При этом эстрогены оказывали несколько больший эффект в отношении сдерживания прироста эндогенной интоксикации. Полной защиты печени и почек от действия эндогенных токсических соединений, естественно, не происходило, по было достигнуто некоторая стабилизация ОД гепатоцитов и ограничение прироста O/I, соединительной ткани (более выраженное при применении эстрогенов). Протективпый эффект в отношении почек был более заметен для тиреостатической терапии, и заключался в уменьшении количества склерозированных клубочков и ОД соединительной ткани.

При оценке гормонального дисбаланса установлено, что коррекция па-рушений адреналовой оси в большей степени наблюдалась при введении эстрогенов. Уровень АКТГ и коргизола в данном опыте превышали контрольные значения в пределах 10% от соответствующих показателей в контрольной группе (без лечения — превышение в разы). Параллельно этому практически нивелировались патологические изменения в корковом и мозговом веществе надпочечников. Применение тиреостатиков корректировало нарушения адреналовой оси в меньшей степени, причем в надпочечниках сохранялось характерные для ЭТ сосудистые реакции, снижение ОД пучковой зоны коркового вещее тва и уменьшение ОД мозгового вещества на фоне увеличения ОД клу-бочковой зоны коркового вещества.

При применении тиреостатиков, как и ожидалось, была достигнуто практически полная коррекция гормонального дисбаланса тиреоидпой оси. Это сопровождалось перестройкой ЩЖ по макрофолликулярному типу к 90-м сут процесса. Эстрогены вызывали меньшее снижение уровня периферических тиреоидпых гормонов, а в ткани ЩЖ выявлялся микрофолликулярпый тип строения, соответствующий гипертиреозу и ярче сохранялись сосудистые проявления ЭТ. Оба вида коррекции полностью устраняли мозаичный тип поражения железы, свойственный хроническому ЭТ.

В отношении гонадной оси эффекты тиреостатической терапии и введения эстрогенов были неоднородны. Тиамазол в большей степени корректировал повышенный при ЭТ уровень пролактинемии, а эстрадиол - нормализовал в большей степени дисбаланс ФСГ и ЛГ. При этом в адсногипофизе при введении эстрадиола ОД ацидофильных адспоцитов оказывалась больше, чем при использовании тиреостатика.

Независимо от модели в печени крыс при хроническом ЭТ развивался хронический гепатит и гепатофиброз, в почках выявлена дисметаболической нефропатия, формировался нефросклероз.

Обобщая все полученные данные, предлагаем механизм вовлечения эндокринных органов, печени и почек в патологический процесс с формированием следующего порочного круга: токсические агенты —> дистрофические изменения в паренхиматозных органах —> образование ЭТС и их выход в системный кровоток —> воздействие па центральное звено эндокринной регуляции (морфологические изменения в PV ядре гипоталамуса и адепогипофизе) —> нарушение осевых взаимоотношений в гипоталамо-гипофизарном комплексе, адреиаловой, тиреоидной, гонадной осях —> морфофункциональные изменения в конечных звеньях осей (периферических эндокринных железах): потеря центральной регуляции и цитолитическое повреждение эндокриноцитов ЭТС —> замена функционирующей паренхимы эндокринных желез па соединительную ткань —> компенсаторная автономная гиперфункция оставшихся-эндокриноцитов —> вторичное повреждение оргапов-мишеней (печени, почек) патологическими метаболитами, —> усиление образования ЭТС при уменьшении их де-токсикации и элиминации.

Итак, формирование органопатологии при хронической эндогенной интоксикации происходит при непосредственном участие эндокринной системы, а гормональный дисбаланс, на фоне которого развивается- патологический процесс, во многом определяет прогноз хронического эндотоксикоза. Использование тиреостатической терапии и экзогенное восполнение дефицита эстрогена, в равной мере, как и известное из литературы применение инсулина и глюкокортикоидов, способны уменьшать тяжесть развивающейся эидокринопатии и ЭТ в целом.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Калашникова, Светлана Александровна, 2009 год

1. Аббасова С.Г., Кшлинский ILE., Мурашов А.Н. и др. Создание тест-еисгемы для количественного определения растворимого Fas-антигена в сыворотке крови человека // Бюлл. экспср. биол. 1999. - Т.27, № 3. - С. 375378.

2. Авгандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии. -М.: Медицина, 2002. 240 с.

3. Адамова Я.Г. Патоморфологический анализ щитовидной железы у населения некоторых техногенно загрязненных городов Саратовской области.: Автореф. дисс.кандидата мед.наук. Саратов, 2003. — 23 с.

4. Айдагулова С.В., Непомнящих Г.И., Галкина Ю.В. и др. Роль патологии фолликулярной ткани яичников в развитии овариальной дисфункции // Бюлл. экспер. биол.и мед. 2007. - Т. 144, N 10 . - С. 452-457.

5. Акмаев И.Г. Нейро-иммуппо-эндокринные взаимодействия: их роль в дизрегуляторной патологии // Па гол. физиология. — 2001. N4. — С. 3-10.

6. Акмаев И.Г. Нейроиммуиоэндокринология: истоки и перспективы развития // Успехи физиологических наук. — 2003. — Т. 34. №4. — С. 4-15.

7. Акмаев И.Г. Паравешрикуловагусный путь регуляции углеводного го-меостаза — перспективная биологическая модель в исследованиях нейроим-мупноэндокриипых взаимодействий // Бюлл. экспер. биол. — 1999. — Т. 127., №2.-С. 124-128.

8. Акмаев И.Г., Гриневич В.В. Нейроиммуноэпдокрииология гипоталамуса. М.: Медицина, 2003. - 168 с.

9. Андреева Л.И., Кожемякин Л.А., Кишкун А.А. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбн гуровой кислотой // Лаб. дело. 1988. -N11.-С. 41-43.

10. Андросова Д.С., Бараках М.Ю., Пругло Ю.В. Патоморфологичсский и иммуногистохимический анализ аутоиммунных процессов в щитовидной железе // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2007. - Т. 143,N 6 . - С. 704-708.

11. Аниховская И.А., Опарина О.Ы., Яковлева М.М., Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин как универсальный фактор адаптации и патогенеза общего адаптационного синдрома // Физиология человека. 2006. - Т. 32. - №2. - С. 91-96.

12. Антонова С.С. Узловой коллоидный зоб: клинико-морфологические критерии тиреоидной автономии и. прогрессирования роста.: Авгореф. дисс. .к.м.п. Москва, 2003. -23 с.

13. Артифексова А.А., Хохряков А.В. Структурные особенности половых желез мужчин при хронической и острой интоксикации этиловым спиртом и его суррогатами // Мат. III съезда Российского общества патологоанатомов. — Самара, 2009. Т.2. - С. 22-24. •

14. Ахмадеев А.В., Калимуллина Л.Б. Структурно-функциональная характеристика дорсомедиального ядра миндалевидного комплекса мозга у самцов крыс // Бюлл. экспер. биол. и медицины. 2007. — Т. 143, №4. - С. 467-469.

15. Ахмадеев А.В., Калимуллина Л.В. Электронно-микроскопическая характеристика нейроэндокринных нейронов амигдалярного комплекса мозга крыс-самцов и самок крыс в различные фазы эстралыюго цикла // Морфология.- 2006. Т. 130, №6. - С. 25-29.

16. Ахмед Итмезех Механизмы формирования пневмосклероза при хроническом эндотоксикозе.: Авгореф. дис. . кандидата мед. наук. Волгоград, 2006.-21 с.

17. Бабичев В.Н. Нейроэндокринология репродуктивной системы. // Проблемы эндокринологии 1998. - №1. - С. 3-12.

18. Бажанова Е.Д., Теплый Д.Л. Участие иптерферона-альфа в регуляции апопгоза клеток гипоталамо-гипофизарпо-адренокортикальпой системы крыс при оксидативном стрессе // Морфология 2004. — N1. — С. 23-27.

19. Белокуров Ю.Н., Рыбачков В.В., Баранов Г.А. и др. Эндогенные интоксикации при острых хирургических заболеваниях. Ярославль, 2000. — 52 с.

20. Беляков Н.А., Малахова М.Я. Критерии и диагностика эндогенных интоксикаций // Эндогенные интоксикации. Материалы междунар. симпозиума. СПб, 1994. - С. 60-62.

21. Беляпип В.Л. Рыбакова М.Г. Сепсис. Патологическая анатомия: Пособие для врачей. СПб, 2004. - 56 с.

22. Бенявский М. В., Должиков А.А. Количественная патоморфология гепатоцитов при циррозе печени // Вестник ВолГМУ. -2005.-N1 .-С. 8-11.

23. Блинова С.А., Тен С.Ф., Исламов Ш.Э. Реакция коры надпочечников крыс на длительное введение хлората магния в малых дозах // Морфология. -2002. Т. 121. - №1. - С.27-30.

24. Бобынцев И.И., Должиков А.А., Северьянова Л.А. Морфологические изменения в органах иммунной и эндокринной систем мышей после введения аналога гонадотропии-рилизинг гормона // Бюл. экспер. биол. и мед. 2005. -Т. 139, №1.-С. 116-120.

25. Бобынцев И.И., Должиков А.А., Северьянова Л.А. Морфологические изменения в органах иммунной и эндокринной систем стрессированных мышей после введения аналога гопадотропин-рилизинг гормона // Бюл. экспер. биол. и мед. 2007. - Т. 144, №11.-С. 590-593.

26. Богачев А.А. Морфология нервного аппарата и паренхимы почек у лиц, длительно употреблявших спиртосодержащие жидкости и умерших острый период отмены.: Автореф. дис. . кандидата мед. паук. Волгоград, 2006. -24 с.

27. Боголепов IT.H. Герштейн Л.М., Сергутипа А.В., Доведова ЕЛ. Морфо-химические особенности мозга крыс различных линий // Актуальные проблемы морфологии: Тр. Сибирского мед. ун-та. Томск, 2002. - С. 31.

28. Боголепов H.I-L, Чучков В.М., Курникова И.А., Карпова А.В. Цитоархи-тектоника продолговатого мозга, варолиева моста и среднего мозга крысы: атлас. М.: Изд-во АНК, 2002. - 130 с.

29. Болезни органов эндокринной системы. / Под ред. И.И. Дедова М., 2000.

30. Бондарепко В.М., Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю. Определение эндотоксина грам-отрицательпых бактерий в крови человека // Журн. микробиол., эпидемиол. иммунол. — 2002. №2. - Р. 83-89.

31. Бондаренко В.М., Лыкова Е.А., Мацулевич Т.В. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке в аспекте дисбактериоза кишечника // Жури, микробиол., эпидемиол. и иммунобиологии. — 2006. №6. - С. 57-60.

32. Бондаренко Л.А. Суточные ритмы включения (3) Н-мелатонина в органы гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы у крыс в опытах in vitro // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2007. - Т. 143, N 6 . - С. 693-694.

33. Боровская Т.Г., Голедберг В.Е., Щемерова Ю.А. и др. Влияние ингибиторов топоизомеразной активности на морфологические и функциональные показатели сперматогенеза крыс // Бюлл. экспер. биол. и мед. — 2005, приложение № 1.-С. 26-31.

34. Буданцев А.Ю., Айвазян А.Р., Компьютерная трехмерная реконструкция биологических объектов с использованием серийных срезов // Морфология. 2005. - №1. - С. 72-78.

35. Ветров В.В. Синдром эндогенной интоксикации в акушерско-гинекологической практике: обзор // Эфферепт. терапия. 2001. - Т. 7, N1. -С. 4-9.

36. Востриков С.М. Морфофупкциональная характеристика надпочечников при остром и хроническом эпдотоксикозе.: Автореф. дис. кандидата мед. паук. Волгоград, 2005. — 24 с.

37. Гаджиева Х.К. Морфофупкциональная характеристика печени при эпдотоксинемии у интактных и ваготомированных крыс: Автореферат дис. . кандидата мед. паук. М., 2007. 22 с.

38. Гадиева Ф.Г. Взаимосвязь иммунной и эндокринной-систем у женщин репродуктивного возраста // Акушерство и гинекология. — 2001. №1. - С. 11-13.

39. Галимов Ш.Н., Камилов Ф.Х., Давлетов Э.Г. Гипофизарно-тестикулярпо-тканевые взаимодействия и содержание некоторых Г1Г в кровипри экспериментальной интоксикации хлороргапическими соединениями // Проблемы эндокринологии. 1999. - № 3. - С. 32-33.

40. Гельфанд Б.Р. Сепсис: современное состояние проблемы // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. - №3. - С. 69-70.

41. Гиголяп М.О. Морфометрические исследования гипотламо-гипофизарно-надпочечниковой системы при ишемической болезни сердца и при осIром отравлении этанолом // Материалы III съезда Российского общества патологоанатомов. Самара, 2009. - Т.2. - С. 97-99.

42. Голиков П.П. Оксид азота в клинике неотложных состояний. М.: Медпрактика, 2004. - 180 с.

43. Гончаров Н.П., Колесникова Г.С. Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение. — Москва, 2002. 160с.

44. Горностаев Д.В. Судебно-медицинская оценка поражения щитовиднойжелезы при наркотической интоксикации.: Автореф. дисс.к.м.н. Москва,2003.-23 с.

45. Григоренко А.А., Степанов С.А., Ушакова Н.Л., Макаров И.Ю., Рощин С.Н., Чижиков О.П. Патоморфологические изменения гипоталамо-гипофизарно-надпочечииковой системы у больных БА, погибших в астматическом статусе // Архив патологии. — 2002. №2. - С. 7.

46. Гринберг Л.М., Руднов В.А. Сепсис и теория системной воспалительной реакции — попытка клинико-морфологического консенсуса // Материалы II съезда Рос. об-ва патологоанатомов. М., 2006. - Т. 1. - С. 134-137.

47. Грипевич В.В., Пеллетье Ж., Поленов A.JI. Экспрессия генов кортико-либерииа (КРГ) и соматостатина (ССТ) в добавочных нонапептидергических (круппоклеточных) нейросекреторных ядрах гипоталамуса крыс // Докл. РАН. 1996. - Т.351№2. - С.275-277.

48. Гусев ЕЮ., Юрченко JLPI., Зотова Н.В. и др. Критические состояния: качественные уровни системной воспалительной реакции // Интенсивная терапия. 2006. - N1. - С. 4-6.

49. Данилов Г.Е., Мягков А.В., Брыпдипа И.Г., Васильева Н.Н. Роль стресспротекторных структур мозга в регуляции висцеральных функций. -М.: Изд-во РАМН, 2004. 144 с.

50. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Мамаева Г.Г. Сахарный диабет: ангнопа-тии и окислительный процесс. Пособие для врачей. — Москва, 2004. — 185с.

51. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. — М.: Медицина, 2000. 632 с.

52. Дедов И.И., Трошина Е.А., Юшков П.В., и др. Диагностика заболеваний щитовидной железы — Атлас. Москва, 2001. - 125 с.

53. Дедов И.И., Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Недостаточность надпочечников. Москва, 2002 г. - 320 с.

54. Дсмко П.С., Сидорова О.Д., Поллуксов М.Г1. Комплексная реакция ги-поталамо-гипофизарно-тиреоидной оси при анафилаксии // Актуальные проблемы морфологии: Тр. Сибирского мед. ун-та. Томск, 2002. - С. 118-119.

55. Денисов А.Г. Токсический компонент в формировании структуры скле-рокистоза яичников: подходы к моделированию // Морфология процессов индивидуального развития, адаптации и компенсации: Труды ВолГМУ. Т. 62, вып. 1. - Волгоград, 2005. - С. 66-69.

56. Доломатов С. И., Гоженко. А. И., Жуков В. А., Доломатова Е. А., Наси-буллин Б. А. Особенности функционального состояния почек белых крыс приоднократном введении тироксина// Патол. физиология и экспер. терапия. -2005. -№1.- С. 16-19

57. Дорошкевич Н.А. Влияние острой алкогольной интоксикации па процессы ПОЛ в семенниках и надпочечниках крыс // Вопросы питания. 1993. -№1. — С. 30-34.

58. Дубровин А. В. Возможные способы расчета объема гипофиза при сложных вариантах его строения // Сиб. мед. жури. 2007. — Т. 22, N 2 . - С. 128.

59. Дунай В.И. Становление центральных NO-ергических структур в пост-натальном онтогенезе у морских свинок // Вест. Витебского гос. мед. универ. -2007.-Т. 6, N2.-С. 25-28.

60. Дунай, В.И. Изменение в распределении нейронов, содержащих НАДФН-диафоразу/CNO в гипоталамусе и продолговатом мозге в процессе филогенеза // Мед. жури. 2007. - N 4 . - С. 56-58.

61. Евсеев В.А. Антитела к нейромедиаторам в механизмах нейроиммуно-патологии М.: Издательство РАМН, 2007. 148 с.

62. Евсеев В.А., Давыдова Т.В., Миковская О.И. Дизрегуляторный аспект иенроиммунопатологии. Перспективы иммунотерапии // Бюлл. эксп. биол. и мед. -2001.-№4.-С. 364-368.

63. Епихеев А.А. Патоморфологическая оценка стрессорных и алкоголь-индуцированных повреждений и влияние милдроната на семенники и щитовидную железу (экспериментальное исследование).: Автореф. дисс. .доктора мед. наук Москва, 2002. — 46 с.

64. Ермакова Н.Н., Дыгай A.M., Жданов В.В. и др. Механизмы изменений систем клеточного обновления при экспериментальном сахарном диабете // Бюлл. Сиб. отд. РАМЫ. 2007. - N 6 . - С. 72-77.

65. Еропкин М.Ю., Еропкина Е.М. Культуры клеток как модельная система исследования токсичности и скрининга цитопротекторных препарагов. — СПб., 2003.-240 с.

66. Еськов А.П., Каюмов Р.И., Соколов А.Е. и др. Эндотокснкоз: модель и лабораторная диагностика // Токсикол. вестник 2001. - N4. - С. 13-16.

67. Жаворонков А.А., Малышева JI.H., Галимов Ш.Н. и др. Морфофунк-циональная характеристика семенников белых крыс при воздействии диок-сипсодержащего гербицида 2,4 D // Архив патологии. — 1998. №2. - С. 5153.

68. Загребин B.JL, Капитонова М.Ю., Морозова З.Ч. и др. Морфофункциональные аспекты постстрессовой адаптации гипофизарно-надпочечниковой системы растущего организма // Вест. Волгоградского гос. мед. ун-та. 2007. - №3. - С. 64-67.

69. Зайратьянц О.В., Кактурский J1.B. Формулировка и сопоставление клинического и патологоапатомического диагнозов. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. - 424 с.

70. Зайратьянц О.В. Проблема диагноза сепсиса в патологоапатомической практике // Материалы III съезда Российского общества патологоанатомов. — Самара, 2009. Т.2. - С. 175-177.

71. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., Утехин В.И., Ирошникова Г.П., Фокин А.С., Беляева И.В. Введение в экспериментальную патологию / Учебное пособие. Элби-СПб.: 2003. 384 с.

72. Иванов А.А., Гладских О.П., Кузнецова А.В., Данилова Т.И. Межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия в патологии // Молекулярная медицина. 2005. - №2. - С. 16-20.

73. Иванова В.Ф., Пузырев А.А. Структурно-функциональные изменения в поджелудочной железе белой крысы при введении глюкозы // Морфология. -2006. Т. 129, №1. - С. 67-71.

74. Какгурский Л.В., Внезапная сердечная смерть: современное состояние проблемы // Архив патологии. 2005. - Т. 67, №3. - С. 8-11.

75. Калииичепко С.Г., Матвеева Н.Ю. Морфологическая характеристика апоптоза и его значение в иенрогепезе // Морфология. — 2007. — N.2. С. 1628.

76. Камильджаиов А.Х., Дадажапов 111.Н., Ипаетов Ф.Ш., Мирзакаримова М.А. Некоторые показатели функционального состояния печени и репродуктивных органов при ингаляционном воздействии аммиака // Токсикологический вестник. 2002. - №3. - С. 17-19.

77. Кандрор В.И. Дизрегуляторная патология эндокринной системы // Г.Н.Крыжановский ред. Дизрегуляциоипая патология. М.: Медицина, 2002. -С.329-341.

78. Каримов Х.Я., Дадажаиов Ш.Н., Гильдиева М.С. Репродуктивные клетки крыс как биологические индикаторы влияния факторов окружающей среды // Морфология. 2003. - Т. 123. - № 1. с. 69-73.

79. Катаева Т.Х., Эседова А.Э. Клинические особенности и гипофизарно-яичниковый статус у женщин с эндемическим зобом с гипотиреозом в преме-нопаузе // Акушерство и гинекология. 2000. - №6. - С. 17-20.

80. Кирковский В.В., Лобачева Г.А. «Средние молекулы». Причина или следствие? // Сб. трудов XIII ежегодного Санкт-Петербургского нефрологи-ческого семинара. 2005. - С. 82-83.

81. Климович И.IT. Пути улучшения диагностики и лечения гепатореналь-ного синдрома у больных острой абдоминальной хирургической патологией: Автореф. дис. . доктора мед. паук. — Волгоград, 2008. — 44 с.

82. Кпязысип И.В., Кветпой И.М., Зезюлин П.Н. и др. Нейроиммуноэидок-ринология мужской половой системы, плаценты и эндометрия — СПб.: Изд-во «Знание», 2007. — 192 с.

83. Колесник Ю.М., Орловский М.А. Панкреатические островки: некоторые аспекты морфологии, физиологии и процессов деструкции при СД типа I // Проблемы эндокринологии. — 2004. №2. - С. 3-10.

84. Кореневский А.В., Милютина Ю.П., Степанов М.Г. и др. О взаимосвязи циркадианных и овариальных циклов в гипоталамической регуляции репродукции // Жури, акушерства и женских болезней. 2007. - Т. 56, N 4 . - С. 2430.

85. Коржевский Д.Э. Использование моноклональных антител к ядерному белку PCNA для выявления пролиферирующих клеток в развивающемся головном мозге человека // Морфология. 2000. - Т. 129., вып.5. - С. 68-70.

86. Коржевский Д.Э. Краткое изложение основ гистологической техники для врачей и лаборантов-гистологов. — СПб.: ООО Кроф, 2005. — 48 с.

87. Коржсвский Д.Э., Отеллин В.А., Григорьев И.П., и др. Иммуноцитохп-мичеекое выявление нейрональной NO-сиитазы в клетках головного мозга крысы // Морфология. 2007. - №.2. - С. 77- 80.

88. Кравцов А.А.Морфологические особенности обструктивной иефропа-тии, обусловленные эндогенной интоксикацией: Автореф. дис. . кандидата мед. наук. Волгоград, 2006. - 22 с.

89. Кривова Ю.С., Барабанов В.М., Савельев С.В. Иммуногистохимическое исследование развития нервной и эндокринной ткани в поджелудочной железе человека // Материалы III съезда Российского общества патологоанатомов. Самара, 2009. - Т.2. - С. 265-266.

90. Кропачев А.Ю., Кравцов А.А., Новочадов В.В. Алгоритм оценки эндогенного токсического компонента в развитии патологии почек у лиц с об-структивными уропатиями // Верхневолжский мед. журнал. 2007. - №1-2. -С. 67-68.

91. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология. — М.: Медицина, 2002.-230 с.

92. Крыжановский Г.Н. Некоторые общебиологические закономерности и базовые механизмы развития патологических процессов // Архив патологии. -2004. №6. - С.44-49.

93. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В., Сепиашвили Р.И. Нейроиммунопатология. Руководство. М.: Изд-во НИИ общей патологии и патофизиологии, 2003. — 438 с.

94. Кузнецов С.Д., Капитонова М.Ю., Дегтярь Ю.В., Загребин B.JI. Стресс и нейроэпдокриниая система: современные морфо-функциональные аспекты // Вестн. Волгоградского гос. мед. ун-та. 2008. - N 2 . - С. 10-16.

95. Кузнецова И.В., Коновалова В.Н. Метаболические нарушения при синдроме поликистозных яичников // Акушерство и гинекология. — 2004. №4. — С. 9-12.

96. Куликов В.Г1., Гречишников B.IL, Сидор М.В. Реакция мозговой гемодинамики на сочетапные етрессорпые воздействия // Бюл. экспер. биол.и мед. -2005.-№1.-С. 7-15.

97. Курьянова H.PI., Сердюков А.Г. Медико-социальные аспекты женского алкоголизма. Астрахань: АГМА, 2002. - 215 с. .

98. Кушлинский Н.Е., Казанцева И.А., Герштейн Е.С., Харитидн Т.Ю., Ля-кина Л.Т. Активаторы плазминогена урокиназного и тканевого типов и их ингибитор при заболеваниях щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. -2004. №3. - С. 25-29.

99. Кэттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. Пер. с англ. СПб. - М.: Невский Диалект - БИНОМ, 2001. - 220 с.

100. Лискина Е.Б. Эффекты бактериального эндотоксина на секрецию и выброс вазопрессина при солевой нагрузке у крыс // Бюл. экспер. биол. и мед. — 2003. Т. 136, №8. - С. 148-151.

101. Логвинов С.В., Герасимов А.В., Костюченко В.П. Пластичность секреторных нейронов супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса при воздействии света // Морфология. 2005. — Т. 127, №2. - С. 24-26.

102. Логвинов С.В., Тихоновская О.А., Петров И.А и др. Морфологические изменения яичников при моделировании функциональных кист гормонального генеза // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2007. - Т. 144, N 9 . - С. 338-341.

103. Логвинов С.В., Тихоновская О.А., Плотников М.Б., Бухарина И.В. Морфологические изменения яичников крыс при мопополярной коагуляции и их коррекция асковертином // Морфология. — 2005. Т. 127, № 4. - С. 104-108.

104. Лунькова Л.К., Макарова О.В., Кактурский Л.В. н др. Морфологические изменения миокарда крыс при хронической интоксикации морфином // Архив патологии. 2004. - Т.66, №5. - С. 17-21.

105. Лунькова Л.К., Мхитаров В.А., Макарова О.В. и др. Морфофупкцио-нальная характеристика щитовидной железы у наркоманов // Архив патологии. 2006. - Т. 68, N 2 . - С. 35-38.

106. Максимович Н.Е. Агрегация тромбоцитов при модуляции пути L-аргинин-NO у крыс с ишемией головного мозга // Патол. физиология и экспер. терапия.-2005.-№4.-С. 14-15.

107. Малахова М.Я. Метод оценки эндогенной интоксикации.-СПб, 1995. -72 с.

108. Малышева Л.Н. Морфофункциональпая характеристика щиювидной железы и эндокринного аппарата семенников (клеток Лейдига) при интоксикации диоксинсодержащим гербицидом 2,4 — ДА. Автореф. дисс. .кандидата мед. наук. Москва, 1998.-24 с.

109. Манухин И.Б., Кушлинский II.E., Геворкян М.А. Содержание ингибитора аггаптоза у больных с синдромом поликистозных яичников // Акушерство и гинекология. — 2001. — №6. С. 33-36.

110. Мсджитов Р., Джаневей Ч. Врожденный иммунитет //Казанский мед. журн. 2004. - №3. - С.161-167.

111. Менынанов П.Н., Баннова А.В., Ильиных Ф.А., Дыгало Н.Н. Ыегааив-ная регуляция а2-адренорецепторами экспрессии каспазы-3 в коре неоиа-тального мозга // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2007. — Т. 143, №3. — С. 244-247.

112. Мешков М.В., Гатауллин Ю.К., Иванов В.Б., Яковлев М.Ю. Эндоток-сиповая агрессия как причина послеоперационных осложнений в детской хирургии (новые перспективы профилактики). ЗАО «КДО-ТЕСТ», 2007. - 143 с.

113. Мнлованов А.П., Миханошина Н.А. Фактор некроза опухоли (TNF а) как маркер входных ворот при акушерском сепсисе // Материалы III съезда Российского общества патологоанатомов. — Самара, 2009. Т.2. — С. 322-325.

114. Миронова В.И., Рыбникова Е.А., Ракицкая В.В. Экспрессия вазопрес-сина в гипоталамусе активных и пассивных крыс при развиши постстрессор-ной депрессии // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2005. — Т. 140., №12. - С. 618621.

115. Мишнёв О.Д., Тинькова И.О., Сердобинцева Т.С., и др. Структурно-метаболическая характеристика нефроцитов при перитоните различного гепе-за// Бюлл. экспер. биол. и мед. 2001. - №10. — С. 464-468.

116. Мишнёв О.Д., Щёголев А.И. Печень при эндотоксикозах. М.: Издательство РАМИ, 2001.-236 с.

117. Мишнёв О.Д., Щёголев А.И., Лысова Н.Л., Тинькова И.О. Печень и почки при эидотоксинемии. М.: Издательство РГМУ, 2003. 212 с.

118. Мишнёв О.Д., Щёголев А.И., Трусов О.А. и др: Перитонит: клипико-патолого-анатомические сопоставления, вопросы классификации, патогенеза и танатогенеза // Рос. мед. журнал. 2006. - №5. - С. 40-44.

119. Мозеров С.А., Мялин А.Н., Чаиркин И.Н. и др. Анализ морфофунк-циональных изменений щитовидной железы при термическом ожоге и острой кровопотере // Материалы н. кон. «Актуальные проблемы медицинской науки и образования». Пенза, 2007. - С. 68-69.

120. Мойбенко А.А., Досенко В.Е., Нагибин B.C. Ферментативные механизмы апоптоза// Патол. физиол. и экспер. терапия. 2005. - №3. - С. 17-27.

121. Москалева Е. Ю., Северин С. Е. Возможные механизмы адаптации клетки к повреждениям, индуцирующим программированную гибель. Связь с патологией // Патол. физиология и экспер. терапия. 2006. - №2. - С. 2-15.

122. Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов C.JI. Молекулярная биология. — М.: МИА, 2003.-544 с.

123. Мхитаров В.А., Макарова О.В., Луиькова Л.К. и др. Влияние морфина и алкоголя на репродуктивную систему крыс // В сб.: Эндокринная система организма и вредные факторы окружающей среды. — 1991. -С. 109.

124. Надольник, Л.И., Валептюксвич О.И. Особенности антиоксидантного статуса щитовидной железы // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2007. — Т. 144, N 10.-С. 410-412.

125. Николлс Дж.Г., Мартин А.Р., Валлас Б., Дж., Фукс П.А. От нейрона к мозгу. М.: УРСС, 2003. - 672 с.

126. Новиков В.Д. Оценка взаимоотношений структуры и функции с позиций теории функциональных систем // Морфология — 2002. N5. - С. 19-24.

127. Новиков Д.А., Новочадов В.В. Статистические методы в экспериментальной биологии и медицине. Волгоград, 2005. - 84 с.

128. Новочадов В.В. Патология липидиого обмена при эндотоксикозе: Ав-тореф. дис. . доктора мед. наук. Волгоград, 2001. - 35 с.

129. Ыовочадов В.В., Писарев В.Б. Эндотоксикоз: моделирование и органо-патология. Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2005. - 240 с.

130. Новочадов В.В., Писарев В.Б., Фролов В.И. Вегетативная дизрегуляция как компонент пато- и морфогенеза хронического эндотоксикоза // Веет. Волгоградского гос. мед. ун-та. — 2004. №10. — С. 7-11.

131. Оберпихин С.С., Макарова О.В., Малайцев В.В. и др. Динамика мор-фофункциоиальных изменений органов иммунной системы мышей BALB/c при экспериментальном гепатите // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2006. - Т. 141, N4 .-С. 451-454.

132. Павленко Г.И., Силантьева И.В., Фоменко В.Н. Актуальные оценки опасности' влияния экзогенных веществ на репродуктивную функцию // Токсикологический вестник. — 1997. №6. — С. 12-17.

133. Павлов А.В., Гансбургский М.А., Гансбургский A.IT. и др. Использование микроядерного теста для выявления генотоксических повреждений щитовидной железы // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2006. — Т. 141. — №1. — С. 99102.

134. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммунноэндокри-нологии. М.: ОАО Изд-во "Медицина", 2006. - 384 с.

135. Пауков B.C. Инициальные механизмы сепсиса // Материалы II съезда Рос. об-ва патологоанатомов. М., 2006. - Т. 1. - С. 320-324.

136. Пауков B.C., Ерохии Ю.А. Патологическая анатомия пьянства и алкоголизма // Архивы патологии. 2004. - №3. - С. 3-9.

137. Писарев В.Б. Модульная организация гипоталамуса крыс // Бюл. экспер. биол. и мед. 1992. - №7. - С. 83-86.

138. Писарев В.Б., Богомолова Н.В., Новочадов В.В. Бактериальный эндотоксикоз: взгляд патолога. — Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2008. — 320 с.

139. Писарев В.Б., Повочадов В.В. Морфофупкциональная характеристика ядер гипоталамуса кошек при хроническом эндотоксикозе // Морфология. -2004. -N4.- С. 112.

140. Писарев В.Б., Повочадов В.В., Зарипова И.В. Ультраструктура кар-диомиоцитов при патологии сердца, вызванной хронической эндогенной интоксикацией и цитостатиками // Вест. Волгоградского гос. мед. ун-та. 2007.- №4. С. 35-38.

141. Писарев В.Б., Смирнов А.В., Гуров Д.Ю. Вариабельность структур центральной нервной системы и ее роль в развитии патологических процессов. -Волгоград: Изд-во ВолГУ, 2006. 192 с.

142. Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е. Регуляторпая метасистема. Иммуионейроэндокринная регуляция гомеостаза. — М.: Медицина, 2002. — 168 е.,

143. Полосухин А.В. Изменение яичников у женщин при хронической алкогольной интоксикации // В сб.: Медико-социальпыс аспекты здоровья и медицинского обслуживания населения. 1998. - Т. 13. - С. 303-305.

144. Полякова JI.B., Калашникова С.А., Новочадов В.В. и др. Структурные и функциональные изменения в щитовидной железе при хроническом эндотоксикозе // Бюлл. Волгоградского научного центра РАМИ. 2006. - №3. - С. 1819.

145. Понукалина Е.В., Киричук В.Ф., Богомолова Н.В. Характер морфологических изменений внутренних органов и тканей у белых мышей в динамике холерного эндотоксикоза // Макро- и микроморфология. Межвуз. сб. н. работ.- Саратов, 1999. С. 180-182.

146. Правила лабораторной практики в Российской Федерации // Приказ Минздрава РФ от 19 июня 2003 г. № 267.

147. Пузырев А.А., Иванова В.Ф., Костюкевич С.В. Закономерности цитоге-неза эндокринной гастроэпгсропапкрсатической системы позвоночных // Морфология. 2003. - Т. 124, вып. 4. - С. 7-18.

148. Резников А.Г. Перинатальная модификация развития нейроэндокрииной системы: феномены и механизмы // Проблемы эндокринологии. 2004. -№4. - С. 42-48.

149. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Издание 3-е, дополненное и переработанное. Под. Ред. С.В. Петрова, Н.Т. Райхлина. Казань, 2004. - 456 с.

150. Руководство по эндокринной гинекологии. Под ред. Е.М. Вихляевой. М.: Медицинское информационное агентс тво, 1997.

151. Рыбакова М.Г., Жидков К.П., Клечиков В.З., Клиническая патоморфо-логия критических состояний // Архив патологии. 2005. - Т. 67, №5. - С. 4148.

152. Рыбакова М.Г., Порсуков Э.А., Кузнецова И.А. Морфологические признаки хронического алкоголизма // Материалы III съезда Российского общества патологоанатомов. — Самара, 2009. — Т.2. — С. 433-436.

153. Рыжавский Б.Я., Баранова С.Н., Матвеева Е.П. Влияние экспериментального уменьшения численности пометов у самок-крыс па показатели развития головного мозга и эндокринных желез их потомства // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2007. - Т. 143, №3. С. 349-352.

154. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., Мишпёв О.Д., Щёголев А.И. Хирургический сепсис: клинико-патологоанатомические аспекты // Архив патологии. — 2007. Т. 69, №4. - С. 59-63.

155. Савина М.И., Хромова С.С., Решииа В.М. и др. Диагностическая значимость ядерных белков в оценке состояния щитовидной железы у детей // Клип. лаб. диагностика. 2000. - №10. — С. 14.

156. Саркисов Д.С., Перов Ю.Л. Руководство по гистологической технике. -М.: Медицина, 1996. 242 с.

157. Свириденко НЛО. Функциональная автономия при эндемическом зобе // Проблемы эндокринологии. — 2005. №1. — С. 40-42.

158. Сслье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М.: Медгиз, 1960.

159. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патолого-анатомическая диагностика: Практическое руководство. М.: Издательство НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2004. -130 с.

160. Серов В.Н., Кан Н.И. Клипнко-патогенетические варианты гормональной недостаточности яичников у женщин с метаболическим синдромом // Акушерство и гинекология. — 2004. №5. - С. 29-33.

161. Сивухина Е.В. Крупиоклеточпые ядра гипоталамуса при хронической алкогольной интоксикации: Автореф. дис. . кандидата мед. паук. — Волгоград, 2004.-21 с.

162. Симбирцев С.А., Беляков И.А. Патофизиологические аспекты эндогенных интоксикаций // Эндогенные интоксикации. Матер, между пар. симпозиума. СПб., 1994. - С. 5-9.

163. Симонян А.В., Новочадов В.В., Симонян М.А, Горячев А.Н. Активность циквалона па модели хронического эндотоксикоза у крыс // Хим. фарм. журнал 2007. - Т 41, №9. с. 9-11.

164. Синдром поликистозных яичников / Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. Руководство для врачей. — Москва, 2007. — 360 с.

165. Смахтин М.Ю., Конопля А.И., Ссверьянова Л. А. и др. DSLET и АКТГ4-10 стимулируют митотическую активность гепатоцитов и снижают антителогенез // Бюл. экспер. биол. и мед. 2003. — Т. 135, №5. — С. 505-507.

166. Смирнов А.В. Структурно-функциональные механизмы адаптации гипоталамуса и продолговатого мозга растущего организма к стрессовым воздействиям: Автореф. дис. . доктора мед. паук. — Волгоград, 2005. 40с.

167. Соснин Д.А., Кропачев А.Ю., Скляренко Г.А., Новочадов В.В. Разработка модели и морфологическая характеристика почек при неполной (варьирующей) окклюзии мочевыводящих путей // Бюлл. Волгоградского научного центра PAMI-I. 2008. - №1. - С. 22-25.

168. Способ определения токсичности химических веществ: АС СССР №1163264 (приоритет от 12.02.88). Опубл. 23.10.91. Бюлл. №39 / Фролов В.И., Новочадов В.В., Жуков С.А.

169. Сухих Г.Т., Дементьева М.М., Серов В.Н., Жданов А.В. Апоптоз в гормонально-зависимых тканях репродуктивной системы // Акушерство и гинекология. 1999. - №5. - С. 12-14.

170. Таранов А.Г. Диагностические тест-системы (радиоиммунный и имму-ноферментный методы диагностики) — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: Издатель Макеев, 2002.-288 с.

171. Тинькова И.О., Щёголев А.И., Мишнёв О.Д. и др. Морфометрические характеристики почек при перитоните // Урология. 2005. - №2. - С. 7-9.

172. Титов В.Н., Дугип С.Ф., Коткии K.JL, и др. Липополисахариды грамот-рицательных бактерий как эндогенные патогены. Трапслокация бактерий in vivo, воспаление и патология сердечно-сосудистой системы // Клин. лаб. диагностика. 2005. - №8. - С. 23-38.

173. Тихомирова Н.И., Матвеев С.Б., Шахова О.Б., Клычникова Е.В. Оценка синдрома эндогенной интоксикации при воспалительных заболеваниях органов малого газа // Акушерство и гинекология. 2004. — №2. - С. 45-48.

174. Тупикина Е.Б., Степанов С.А., Богомолова Н.В., Амирова Н.М. Мор-фофункциональная характеристика клеточных и тканевых компонентов щитовидной железы при ее патологии // Архивы патологии. 2000. - №5. - С 24-29.

175. Угрюмов М.В. Современные меюды иммуноцитохимии и гистохимии. «Итоги науки и техники» ВИНИТИ, серия «Морфология», 1991. 115 с.

176. Ухов Ю.И., Колобаев А.В., Воронина Р.К. Тинкториальные свойства коллоида щитовидной железы человека // Материалы III съезда Российского общества патологоанатомов. — Самара, 2009. — Т.2. — С. 510-512.

177. Фадеев В.В. Заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита. М.: Издательский дом «ВидарМ», 2005.

178. Филаретов А.А. Функциональное значение многозвенного построения гигю галамо-гипофизарных нейроэндокринных систем // Успехи физиологических наук. 1996. - Т.27. - №3. - С. 3-11.

179. Филатов В.В., Глумов В.Я. Морфология и морфогенетические механизмы поражений головного мозга при остром разлитом перитоните // Архив патологии. 2003. -N3. - С. 32-36.

180. Фролов В.И. Патоморфология вегетативной нервной системы при хроническом эпдотоксикозе: Автореф. дис. . доктора мед. наук. Волгоград, 2004. - 42 с.

181. Харланова Н.Г. Закономерности биологического действия эндотоксина Е. Coli на ультраструктуру органов-мишеней: Автореф. . дис. доктора биол. наук.-М., 2001.-37 с.

182. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. Руководство. — СПб.: СОТИС, 2002. 288с.

183. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю., Юрченко JI.H. Системное воспаление как типовой патологический феномен миф или реальность? // Вестник РАН. -2004.-№3.-С. 18-23.

184. Чуков С.З. Гистоморфологические изменения гипоталамуса при остромотравлении и хронической интоксикации этанолом. Автореф. дисс.к.м.н. 1. Москва, 2003.-23 с.

185. Чумаченко П.А., Казанцева Г.П., Волков А.А. Изменения надпочечников при хронической алкогольной интоксикации в эксперименте (морфомет-рическос исследование) // Российский медико-биологический вестник им. И.Г1. Павлова. 1998. - № 1-2. - С. 50-53.

186. Шамхалова М.Ш. Патология почек у больных у сахарным диабетом 2 типа: сосудистые, токсические и гормональные аспекты Автореф. . дис. доктора мед. паук. М., 2008. — 43 с.

187. Шелудько В.В. Морфологические изменения в яичниках при хронической алкогольной интоксикации (клинико-экспериментальное исследование): Автореф. дис. кандидата мед. паук. — Волгоград, 2003. -22 с.

188. Щёголев А.И., Тинькова И.О., Мишнёв О.Д. и др. Очаговая узловая гиперплазия печени // Архив патологии: Двухмесячный научно-теоретический журнал. 2004. - Том 66, №3. - С. 42-44.

189. Юкипа Г.Ю., Неворотин А.И., Быков B.JI. Ультраструктурныс и метаболические характеристики тироцитов при действии циклофосфана // Морфология. 2004. - Т. 125. №1. - С. 66-70.

190. Юшков П.В. Гистопатология эндокринной системы : Руководство для врачей Атлас. - Москва, 2007. — 197 с.

191. Яглова Н.В., Макарова О.В., Яглов В.В. Морфология щитовидной железы при экспериментальном остром эндотоксикозе // Материалы III съезда Российского общества патологоанатомов. — Самара, 2009. Т.2. - С. 594-596.

192. Яковлев М.Ю. Кишечный липополисахарид: системная эндотоксинемия — эндотоксиновая агрессия SIR-синдром и полиорганная недостаточность, как звенья одной цепи // Бюлл. Волгоградского научного центра РАМИ. - 2005. - №1. — С. 15-18.

193. Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин — SIRS — полиоргаиная недостаточность // Материалы II съезда Российского общества патологоанатомов. -М., 2006. Т. 1. - С. 437-340.

194. Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека: Автореф. . дис. доктора мед. наук. — М., 1993. 55с.

195. Яковлев М.Ю. Элементы эидотоксиновой теории физиологии и патологии человека // Физиология человека. — 2005. Т.31. - №6. - С. 91-96.

196. Яковлева И.И., Тимохов B.C., Ляликова Г.В., и др. Высокообъсмпая ге-модиафильтрация в лечении сепсиса и полиорганиой недостаточности: два способа элиминации TNF-альфа. // Анестезиология и реаниматология. 2001. - N2.-С. 46-48.

197. Abe N., Watanabc Т., Ozawa S., et al. Pancreatic endocrine function and glucose transport (GLUT)-2 expression in rat acute pancreatitis // Pancreas. 2002. -Vol. 25.-P. 149-153.

198. Aguilera G., Jessop D.S., Harbui M.S., et al. Differential regulation of hypothalamic pituitary corticotropin releasing receptors during development of adjuvant-induced arthritis in the rat// J. Endocrinol. 1997. - Vol. 153. -P. 185-191.

199. Andonegui G., Goyert S.M., Kubes P. Lipopolysaccharide-induced lcuko-cyte-endothelial cell interactions: a role for CD14 versus toll-like receptor 4 within microvessels // J. Immunol. 2002. - Vol. 169, №4. - P. 2111-2119.

200. Ban E., Haour F., Lenstra R. Brain interleulcin-1 gene expression induced by peripheral lipopolysaccharide administration // Cytokyne. — 1992. Vol. 4. — P. 4854.

201. Barros V.E., Ferreira B.R., Livonesi M., Figueiredo LT. Cytokine and nitric oxide production by mouse macrophages infected with Brazilian flaviviruses // Rev. Inst. Med. Trap. Sao Paulo. 2009. - Vol.51, N3. - P: 141-7.

202. Beishuizen A., Thijs L.G. Endotoxin and the hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) axis // J. Endotoxin. Res. 2003. - Vol.9; N1. - P. 3-24.

203. Besnard N., Home E.A., Whitehead S.A. Prolactin and lipopolysaccharide treatment increased apoptosis and atresia in rat ovarian follicles // Acta. Physiol. Scand.-2001.-Vol. 172, N1.-P. 17-25.

204. Bik W., Wolinska-Witort E., Chmielowska M., et al. Vasoactive intestinal peptide can modulate immune and endocrine responses during lipopolysaccharidcinduced inflammation // Neuroimmunomodulation. 2004. - Vol. 11, N6. - P. 358364.

205. Block M.L., Zecca L., I-Iong J.S. Microglia-mediated neurotoxicity: uncovering the molecular mechanisms // Nat. Rev. Neurosci. 2007. - Vol. 8, N1. - P. 5769.

206. Bolzan A.D., Bianchi M.S. Genotoxicity of streptozotocin // Mutat. Res. — 2002.-Vol. 512.-P. 121-134.

207. Bone R.C. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and do not know about cytokine regulation // Cri. Care Med. 1996. - V. 24 - N 1 - P. 163-172.

208. Borman S.M., VanDePol B.J., Kao S., et al. A single dose of the ovotoxicant 4-vinylcyclohexene diepoxide is protective in rat primary ovarian follicles. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1999. - Vol. 158. - P. 244-252.

209. Brode O.E., Schiimann H.J., Wagner J. Decreased responsive-ness of adenylate cyclase system on left atria from hypothyroid rats // Mol. Pharmacol. — 1980. -Vol. 17.-P. 180-186.

210. Burry L.D., Wax R.S. Role of corticosteroids in septic shock // Ann. Phar-mather. 2004. - Vol. 38, N3. - P. 464-472.

211. Cai Z., Ji A., De Beer F.C., Tannoclc L.R. et al. Sepsis: definition, epidemiology, and diagnosis // Brit. Med. J. 2007. - Vol. 335. - P. 879-883.

212. Cai Z., Pang Y., Lin S., Rhodes P.G. Differential roles of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1 beta in lipopolysaccharide-induced brain injury in the neonatal rat // Brain Res. 2003. -Iss. 975, №1-2. - P. 37-47.

213. Caluwaerts S., Holemans K., van Brec R., ct al. Is low-dose streptozotocin in rats an adequate model for gestational diabetes mellitus. // Soc. Gynecol. Invest. -2003.-Vol. 10.-P. 216-221.

214. Castellheim A., Brekke O.L., Espevik T. et al. Innate immune responses to danger signals in systemic inflammatory response syndrome and sepsis // Scand. J. Immunol. 2009. - Vol.69, N.6. - P. 479-491.

215. Chan Y.L., Tseng C.P., Tsay P.K. et al. Procalcitonin as a marker of bacterial infection in the emergency department: an observational study // Crit Care. — 2004. -Vol. 8,N 1. — P. 12-20.

216. Chopra M., Sharma A.C. Distinct cardiodynamic and molecular characteristics during early and late stages of sepsis-induced myocardial dysfunction // Life Sci.- 2007.-Vol. 81,N.4.-P. 306-316.

217. Dallman M.F., Akana S.F., Strack A.M., et al. Chronic stress-induced effects of corticosterone on brain: direct and indirect // Ann. NY Acad. Sci. 2004. - Iss. 1018. - P. 141-150.

218. Davies T.F., Larscn P.R. Thyrotoxicosis. In: Larsen P.R., Ed Williams Textbook of Endocrinology, 10th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2003. P. 374-421.

219. De-Laurentiis A., Candolfi M., Pisera D., Seilicovich A. Effects of lipopolysaccharide on neurokinin A content and release in the hypothalamic-pituitary axis // Regul. Pept. 2003. - Vol. 111, N1-3. - P. 91-95.

220. Doyon C., Samson P., Lalonde J. et al. Effects of the CRF1 receptor antagonist SSR125543 on energy balance and food deprivation-induced neuronal activation in obese Zucker rats // J. Endocrinol. 2007. - Vol. 193, N1. - P. 11-19.

221. Draga R.O., Кок E.T., Sorel M.R. ct al. Percutaneous nephrolithotomy: factors associated with fever after the first postoperative day and systemic inflammatory response syndrome // J. Endourol. — 2009. — Vol.23, N.6. — P.921-927.

222. Dunn A.J., Ando Т., Brown R.F., ct al. HPA axis activation and neurochemical responses lo bacterial translocation from the gastrointestinal tract //Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003. - Vol. 992. - P. 21-29.

223. Filaretov A.A. Physiology of the hypothalamo-hypophysial-adrenocortical system: functioning, regulation and adaptation properties // Physiol. General Biol. Rev. I-Iarwood Acad. Publ.GmbH. 1994. - Vol. 8. - P. 41-78.

224. Fischer R., Cariers A., Reinehr R., Haussinger D. Caspase 9-dependent killing of hepatic stellate cells by activated Kupffer cells. // Gastroenterology. 2002. -Vol. 123, N.3. - P. 845-861.

225. Francini F., Del Zotto H., Gagliardino J. Effect of an acute glucose overloard on islet cell morphology and secretory function in the toad // Gen. Сотр. Endocrinol.-2001.-Vol. 22.-P. 138.

226. Freda P.U., Goland R.S. Estrogen modulates the hypothalamic-pituitary-adrenal and inflammatory cytokine responses to endotoxin in women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001.- Vol. 86, N6. - P. 2403-2408.

227. Gadek Michalska A., Bugajski J. Role of prostaglandins and nitric oxide in the lipopolysaccharide-induced ACTIT and corticosterone response // J. Physiol. Pharmacol. 2004. - Vol. 55, N3. - P. 663-675.

228. Gangloff S.C., Zahringer U., Blondin C., et al. Influence of CD 14 on ligand interactions between lipopolysaccharide and its receptor complex // J. Immunol. -2005. Vol. 175, N6. - P. 3940-3945.

229. Gingerich S, Krukoff T.L. Estrogen in the paraventricular nucleus attenuates L-glutamate-induced increases in mean arterial pressure through estrogen receptor beta and NO // Hypertension. 2006. - Vol. 48, N6. - P. 1130-1136.

230. Giovambattista A., Chisari A.N., Gaillard R.C., et al. Modulatory role of the epinergic system in the neuroendocrine-immune system function // Neuroimmuno-modulation. 2000. - Vol. 8, N2. - P. 98-106.

231. Giusti-Paiva A., De-Castro M., Antunes-Rodrigues J., et al. Inducible nitric oxide synthase pathway in the central nervous system and vasopressin release during experimental septic shock. // Crit. Care. Med. 2002. - Vol. 30, №6. - P. 13061310.

232. Goswami C„ Schmidt Ii„ Hucho F. TRPV1 at nerve endings regulates growth cone morphology and movement through cytoskeleton reorganization. // FEBS J. 2007. - Vol. 274, N3. - P. 760-772.

233. Grinevich V., Ma X.-M., Herman J.P., et al. Effect of repeated lipopolysaccharide administration on tissue cytokine expression and hypothalamic-pituitary-adrcnal axis activity hi rats // J. Neuroendocrinol. 2001. — Vol.13. - P. 711-723.

234. Iiadid R., Spinedi E., Daneva Т., et al. Repeated endotoxin treatment decreases immune and hypothalamo-pituitary-adrenal axis responses: effects of or-chidectomy and testosterone therapy // Neuroendocrinology. 1995. - Vol. 62. — P. 348-355.

235. Iiibbs J.B.Jr., Taintor R.R., Vavrin Z., et al. Nitric oxide: a cytoxic activated macrophage effector molecule // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988. — Vol. 157.-P. 87-94.

236. Hoyer P.B. Damage to ovarian development and function // Cell Tissue Res. 2005. - Vol. 322, N1. - P. 99-106.

237. Hoyer P.B., Devine P. J., Ни X., ct al. Ovarian toxicity of 4-vinylcyclohexcne diepoxide: a mechanistic model. // Toxicol. Pathol. 2001. -Vol. 29.-P. 91-99.

238. Ни X., Christian P.J., Thompson K.E., et al. Apoptosis induced in rats by 4-vinylcyclohexene diepoxide is associated with activation of the caspase cascades. // Biol. Reprod. 2006. - Vol.65. - P. 87-93.

239. Jahr H., Iiussmann В., Eckhardt Т., et al. Successful single donor islet allotransplantation in the streptozotocin diabetes rat model // Cell Transplantation. — 2002.-Vol. 11.-P. 513-518.

240. Jun J.S., Yoon J.W. The role of viruses in type 1 diabetes: two distinct cellular and pathogenic mechanisms of virus-induced diabetes in animals // Diabetolo-gia. 2001. - Vol. 44. - P. 271-285.

241. Karsch F.J., Battaglia D.F. Mechanisms for endotoxin-induced disruption of ovarian cyclicity: observations in sheep // Reprod. Suppl. 2002. — Vol. 59. — P. 101-113.

242. Kas M.J., Bruijnzeel A.W., Haanstra J.R., et al. Differential regulation of agouti-related protein and neuropeptide Y in hypothalamic neurons following a stressful event//J. Mol. Endocrinol.-2005.-Vol. 35, N1.-P. 159-164.

243. Kay T.W., Thomas И.Е., Harrison L.C. et al. The B-cell in autoimmune diabetes: many mechanisms and pathways of loss // Trends Endocrinol. Metab. — 2000.-Vol. 11.-P. 11-15.

244. Koornstra J.J., Kleibeuker J.II., van Geelen C.M., et al. Expression of TRAIL and its receptors in normal colonic mucosa, adenomas, and carcinomas // J Pathol. 2003. - Vol. 200, N3. - P. 327-335.

245. Krasowska-Zoladek A., Banaszewska M., Kraszpulski M. et al. Kinetics of inflammatory response of astrocytes induced by TLR3 and TLR4 ligation // J. Neu-rosci. Res. 2007. - Vol. 85, N1. - P. 205-212.

246. Kucharski J., Jana В., Zezula-Szpyra A. Hormonal profile and morphological changes in pig ovaries after intraovarian infusions of Escherichia coli endotoxin // Pol. J. Vet. Sci. 2002. - Vol. 5, N1. - P. 17-24.

247. Kuhls D.A., Malone D.L., McCarter R.J., Napolitano L.M. Predictors of mortality in adult trauma patients: the physiologic trauma score is equivalent to the Trauma and Injury Severity Score // J. Am. Coll. Surg. 2002. - Vol. 194, N6. - P. 695-704.

248. Kwon M.S., Seo Y.J., Shim E.J., et al. The effect of single or repeated restraint stress on several signal molecules in paraventricular nucleus, arcuate nucleus and locus coeruleus //Neuroscience. 2006. - Vol. 142, N4. - P. 1281-1292.

249. Larsen P.R., Davies T.F. Hypothyroidism and Thyroiditis. In: Larsen P.R., Ed Williams Textbook of Endocrinology, 10th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2003.-P. 423-455.

250. Luyer M.D., Jacobs J.A., Vreugdenhil A.C. et al. Enteral administration of high-fat nutrition before and directly after hemorrhagic shock reduces endotoxemia and bacterial translocation // Ann. Surg. 2004. - Vol. 239, N2. - P. 257-264.

251. Martinez K., Perez J.L., Agudo O., et al. Molecular mediators and MOD syndrome in the septic patient // Intensive Care Med. 1997. - V. 23, Suppl. 1. - P. 7479.

252. Mastronardi C., Whclan F., Yildiz O.A. et al. Caspase 1 deficiency reduces inflammation-induced brain transcription // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2007. -Vol. 104, N 17. - P. 7205-7210.

253. McGill B.E., Bundle S.F., Yaylaoglu M.B et al. Enhanced anxiety and stress-induced corticosteronc release are associated with increased Crh expression in a mouse model of Rett syndrome // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2006. - Vol. 101, N3.-P. 608-702.

254. McKenzic S., Montserrat N., Mas M. et al. Bacterial lipopolysaccharidc induces apoptosis in the trout ovary // Reprod. Biol. Endocrinol. — 2006. Vol. 4. — P. 46.

255. Meltzer J.C., MacNeil В J., Sanders V., et al. Stress-induced suppression of in vivo splenic cytokine production in the rat by neural and hormonal mechanisms // Brain. Behav. Immun. 2004. - Vol. 18, N3. - P. 262-73.

256. Miller K.P., Gupta R.K., Greenfeld C.R., et al. Methoxychlor directly affects ovarian antral follicle growth and atresia through Bcl-2- and Bax-mediatcd pathways // Toxicol Sci. 2005. - Vol. 88, N1. - P. 213-221.

257. Minnen L.P., Blom M., Timmerman H.M. et al. The use of animal models to study bacterial translocation during acute pancreatitis // Gastrointest Surg. 2007. -Vol. 1,N 15.-P. 682-689.

258. Mlynarcikova Д., Fickova M., Scsukova S. Ovarian intrafollicular processes as a target for cigarette smoke components and selected environmental reproductive disrupters // Endocr Regul. 2005. Vol. 39. - P. 21-32.

259. Morishima N., Nakanishi K., Talcenouchi H., et al. An endoplasmic reticulum stress-specific caspase cascade in apoptosis. Cytochrome c-independent activation of caspase-9 by caspase-12 // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - P. 3428734294.

260. Nadeau S., Rivest S. Endotoxemia prevents the cerebral inflammatory wave induced by intraparenchymal lipopolysaccharide injection: role of glucocorticoids and CD 14. // J. Immunol. 2002. - Vol. 169, N6. - P. 3370-3381.

261. Nadeau S., Rivest S. Glucocorticoids play a fundamental role in protecting the brain during innate immune response. // J. Neurosci. — 2003. — Vol. 23, N13. -P. 5536-5544.

262. Nakamura Y., Tamura IT., Takiguchi S., et al. Changes in interleukin-lbeta mRNA expression in the rat ovary during the estrous cycle in response to lipopolysaccharide // Endocr. J. 1999. - Vol. 46, N2. - P. 293-300.

263. O'Connor K.A., Johnson J.D., Hammack S.E., et al. Inescapable shock induces resistance to the effects of dexamethasone // Psychoneuroendocrinology. — 2003. Vol. 28, N4. - P. 481-500.

264. Ogino H., Fujii M., Ono M. et al. In vivo and in vitro effects of fluoroquinolones on lipopolysaccharide-indiiced pro-inflammatory cytokine production // J. Infect. Chemother.- 2009. Vol.15, N3. - P. 168-173.

265. Ostrander M.M., Ulrich-Lai Y.M., Choi D.C., et al. Hypoactivity of the hy-pothalamo-pituitary-adrenocortical axis during recovery from chronic variable stress // Endocrinology. 2006. - Vol. 147. - P. 2008-2017.

266. Otake K. Cholecystokinin and substance P immunoreactive projections to the paraventricular hypothalamic nucleus in the rat // Neurosci. Res. — 2005. Vol. 51, N4.-P. 383-394.

267. Papadopoulos A.D., Wardlaw S.L. Testosterone suppresses the response of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis to interleukin-67/ Neuroimmunomodula-tion. 2000. - Vol. 8, N1. - P. 39-44.

268. Perry Т., Holloway H.W., Weerasuriya A., et al. Evidence of GLP-1-mediated neuroprotection in an animal model of pyridoxine-induced peripheral sensory neuropathy // Exp. Neurol. 2007. - Vol. 203, N2. - P. 293-301.

269. Pocar P., Brevini T.A., Antonini S., et al. Cellular and molecular mechanisms mediating the effect of polychlorinated biphenyls on oocyte in vitro maturation // Reprod Toxicol. 2006. - Vol. 22, N2. - P. 242-249.

270. Ramanathan S., Poussier P. BB rat lyp mutation and Type 1 diabetes // Immunol. Rev.-2001.-Vol. 184.-P. 161-171.

271. Remick D.G. Pathophysiology of Sepsis // Am. J. Pathol. 2007. - Vol. 170, N5.-P. 1435-1444.

272. Rinaman L. Visceral sensory inputs to the endocrine hypothalamus // Front Neuroendocrinol. 2007. Vol. 28, N 1. - P. 50-60.

273. Rivier C. Role of nitric oxide in regulating the rat hypothalamic-pituitary-adrenal axis response to endotoxemia // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003. — Vol. 992. — P. 72-85.

274. Sima A.A.F., Shafrir E. Animal models of diabetes: a primer. ~ Amsterdam: Harwood Academic Publishers, 2000. 97 p.

275. Sivukhina E.V., Jirikowski G.F., Bernstein H.G., et al. Expression of corti-costeroid-binding protein in the human hypothalamus, co-localization with oxytocin and vasopressin // Horm. Metab. Res. 2006. - Vol. 38, N4. - P. 253-259.

276. Smith G.W., Aubry J.M., Delia F., et al. Corticotropm releasing factor receptor 1-deficient mice display decreased anxiety, impaired stress response, and aberrant neuroendocrine development //Neuron. 1998. — Vol. 20. -P.l093-1102.

277. Solomon C.G., Dluhy R.G. Rethinking postmenopausal hormone therapy. New England Journal of Medicine. 2003. - Vol. 348. N.7 - P. 579-695.

278. Sowers M., Beebe J., McConnell D., et al. Testosterone concentrations un women aged 25-50 years: associations with lifestyle, body composition, and ovarian status. // Am. J. Epidemiol. 2001. - Vol. 153, N3. - P. 256-264.

279. Stern J.E., Zhang W. Preautonomic neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus contain estrogen receptor beta. // Brain. Res. 2003. - Iss. 975, N1-2.-P. 99-109.

280. Suganuma A., Rose J.R., Rossignol D.P., et al. Clinical pharmacology of E 5564, a lipid A angonist, in a canine lipopolysaccaride (LPS) challenge model // J. Endotoxin Res. 2000. - Vol.6. - P. 115.

281. Sun YX. Immunological Adjuvant Effect of a Water-Soluble Polysaccharide, CPP, from the Roots of Codonopsis pilosula on the Immune Responses to Ovalbumin in Mice // Chem. Biodivers. 2009. - Vol.6, N6. - P. 890-896.

282. Takemura Т., Makino S., Такао Т., et al. Hypothalamic-pituitary-adrenocortical responses to single vs. repeated endotoxin lipopolysaccharide administration in the rat // Brain Res. 1997. - Vol. 767. - P. 181-191.

283. Taner D., Ozlem Y., Dilek T. et al. Neuroprotective Agents: Is Effective on Toxicity in Glial Cells? // Cell. Mol. Neurobiology. 2007. - Vol. 27, N2. - P. 171177.

284. Tapert S.F., Brown G.G., Kindermann S.S., et al. fMRI measurement of brain dysfunction in alcohol-dependent young women. // Alcohol. Clin. Exp. Res. -2001. Vol. 25, N2. - P. 236-245.

285. Toftcgaard C.L., Knigge U., Kjaer A., et al. Effect of interleukin lbeta on the HPA axis in HI -receptor knockout mice. // Ncuroimmunomodulation. 2002-2003.-Vol. 10, N6.-P. 344-50. '

286. Tonelli L.H., Gunsolly C.A., Belyavskaya E., et al. Increased pro-thyrotropin-releasing hormone transcription in hypophysiotropic neurons of Lewis rats // J. Neuroimmunol. 2004. - Vol. 153, N1-2. - P. 143-149.

287. Tracz M.J., Juncos J.P., Grande J.P. et al. Renal hemodynamic, inflammatory, and apoptotic responses to lipopolysaccharide in HO-1- mice // Am. J. Pathol. -2007.-Vol. 170, N6.-P. 1820-1830.

288. Ulrich-Lai Y.M., Ostrander M.M., Thomas I.M. et al. Daily limited access to sweetened drink attenuates hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis stress responses! //Endocrinology. -2007. Vol.10, N12. -P. 1200-1241.

289. Van Delft M.F., Huang D.C. How the Bcl-2 family of proteins interact to regulate apoptosis // Cell Res. 2006. - Vol. 16. - P. 203-213.

290. Van Haehling S., Hopkinson N.S., Poikey M.I. et al. Elevated TNFalpha production in whole blood in patients with severe COPD: the potential link to disease severity // Wien Klin Wochenschr. 2009. - Vol.121, N 9-10. - P. 303-308.

291. Vanholder Т., Leroy J.L., Soom A.V., et al. Effect of non-esterified fatty acids on bovine granulosa cell steroidogenesis and proliferation in vitro // Anim. Re-prod. Sci. 2005. - Vol. 87, N1 -2. - P. 33-44.

292. Vonghia L., Miceli A., Capristo E. et al. Relationship between the hypotha-lamic-pituitary-thyroid axis and alcohol craving in alcohol-depcndent patients: a longitudinal study // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2008. - Vol.32, N.12. - P. 20472053.

293. Wang Q., Yao S.L., Dong J. et al. Changes of endocrine and immune function in subjects of yang deficiency constitution // Gen. Сотр. Endocrinol. 2008. -Vol.6, N.12-P. 1226-1232.

294. Watanobe H., Habu S. Adrenal glucocorticoids do not mediate impaired reproductive function induced by lipopolysaccharide in rats. // Ncuroendocrinology. -2003. Vol. 78. - N1. - P. 23-28.

295. Wesche-Soldato D.E., Swan R.Z., Chung C.S. et al. The apoptotic pathway as a therapeutic target in sepsis // Curr Drug Targets. 2007. — Vol. 8, N 4. — P. 493-500.

296. Westhoff C., Murphy P., Heller D. Predictors of ovarian follicle number. // Fertil. Steril. 2000. - Vol. 74, N4. - P. 624-628.gene expression in bovine blood neutrophils // J. Dairy Sci. — 2009. — Vol.92, N7. -P. 3185-3193.

297. Wu R., Zhou M., Dong W. et al. Hyporesponsiveness contributes to age-related hyperinflammation in septic shock //Ann. Surg. 2009. - N. 3. - P. 123127.

298. Yan N., Shi Y. Mechanisms of apoptosis through structural biology // Ann. Rev. Cell Dev. Biol. 2005. - Vol. 21. - P. 35-56.

299. Yildiz O., Doganay M., Aygen B. et al. Physiological-dose steroid therapy in sepsis // Crit Care. 2002. - Vol. 6, N 3. - P. 251-259.

300. Zager R. A., Johnson A.M., Hanson S. Y. et al. // Ischemic proximal tubular injury primes mice to cndotoxin-induced TNF-(alpha) generation and systemic release // Am. J. Physiol. 2005. - Vol. 289. - P. 289-F297.

301. Zutphen L.F., Baumans V., Beynen A.C. Principles of laboratory animal science. Amsterdam: Elsevier, 1993. - 389 p.