Морфологические и иммуногистохимические предикторы обратимости острого повреждения почек с потребностью в диализе у пациентов с миеломной каст-нефропатией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Казарина Евгения Валерьевна

• Казарина Евгения Валерьевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Казарина Евгения Валерьевна

Список используемых сокращений

Введение

Актуальность темы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Внедрение результатов исследования

Степень достоверности и апробация результатов

Публикации

Объем и структура диссертации

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Острое повреждение почек в дебюте множественной миеломы

1.2. Критерии диагностики острого повреждения почек и хронической болезни почек

1.3. Биопсия почки при множественной миеломе

1.4. Миеломная каст-нефропатия

1.4.1. Патогенез миеломной каст-нефропатии

1.4.2. Морфологические признаки миеломной каст-нефропатии

1.5. Эпителиально-мезенхимальная трансформация эпителиальных клеток почечных канальцев - важный патогенетический фактор развития интерстициального фиброза и тубулярной атрофии при миеломной каст-нефропатии

1.5.1. Экспрессия Е-кадгерина, виментина и альфа-гладкомышечного актина в норме и при патологии

1.6. Морфологические изменения в биоптатах почек и их значимость в обратимости острого повреждения почек с потребностью в диализе при миеломной каст-нефропатии

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика работы

2.2. Методы исследования

2.2.1. Морфологическое исследование биоптатов почек

2.2.2. Иммуногистохимическое исследование нефробиоптатов

2.2.3. Статистический анализ

Глава 3. Характеристика больных и анализ данных

3.1. Общая характеристика больных

3.2. Результаты терапии больных миеломной каст-нефропатией с острым повреждением почек 3 стадии с потребностью в диализе

3.3. Анализ общей выживаемости

Глава 4. Результаты исследования

4.1. Результаты световой микроскопии нефробиоптатов у больных

4.2. Результаты иммуногистохимического исследования биоптатов почек

4.3. Сопоставление морфометрических данных состояния канальцевого аппарата почки при стандартной световой микроскопии и иммуногистохимическом исследовании

4.4. Сопоставление результатов экспрессии иммуногистохимических маркеров с почечным ответом на противомиеломную терапию

4.5. Суммарное прогностическое значение площади фиброза интерстиция и экспрессии Е-кадгерина в достижении почечного ответа на противомиеломной терапии

4.6. Сопоставление результатов морфологического и иммуногистохимического исследований биоптатов почек у пациентов с острым повреждением почек 3 стадии с и без потребности в диализе до начала противомиеломной терапии

Глава 5. Обсуждение

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Благодарность

Список литературы

Приложения

Список используемых сокращений

Альфа-ГМА - альфа-гладкомышечный актин

БОЛЦ - болезнь отложения легких цепей

ГД - гемодиализ

ДИ - доверительный интервал

ЗПТ - заместительная почечная терапия

ИГХ - иммуногистохимическое [исследование]

ИФ/ТА - интерстициальный фиброз/тубулярная атрофия

МКН - миеломная каст-нефропатия

ММ - множественная миелома

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

ОВ - общая выживаемость

ОПП - острое повреждение почек

ОхЧР - очень хорошая частичная ремиссия

ПО - почечный ответ

ПР - полная ремиссия

рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СЛЦ - свободные легкие цепи

ФИ - фиброз интерстиция

ХБП - хроническая болезнь почек

ХТ - химиотерапия

ЧР - частичная ремиссия

ЭМТ - эпителиально-мезенхимальная трансформация

AKIN - Международная Рабочая Группа по изучению острого повреждения почек (Acute

Kidney Injury Network) B-J - белок Бенс-Джонса

CRAB - гиперкальциемия, почечная недостаточность, анемия, поражение костей

D-S - система стадирования множественной миеломы по классификации Durie-Salmon (1975 г.)

Ig - иммуноглобулин

IMWG - Международная Рабочая Группа по изучению Множественной Миеломы (International

Myeloma Working Group) ISS - международная система стадирования множественной миеломы

KDIGO - Инициатива по улучшению глобальных исходов заболеваний почек (Kidney Disease

Improving Global Outcomes) RIFLE - система стратификация тяжести острого повреждения почек (Risk, Injury, Failure, Loss,

End stage renal disease) R-ISS - обновленная международная система стадирования множественной миеломы Snail 1 - транскрипционный фактор Twist - транскрипционный фактор

Ни одно человеческое исследование не может называться истинной наукой, если оно не прошло через математические доказательства.

Леонардо да Винчи

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологические и иммуногистохимические предикторы обратимости острого повреждения почек с потребностью в диализе у пациентов с миеломной каст-нефропатией»

Актуальность темы

У 5-9% пациентов в дебюте множественной миеломы (ММ) развивается острое повреждение почек (ОПП) с потребностью в диализе [42, 63, 73, 94, 116, 157, 165]. В большинстве (87-94%) случаев причиной ОПП у этой категории пациентов является миеломная каст-нефропатия (МКН) [55, 82]. МКН формируется вследствие избыточной секреции и экскреции с мочой моноклональных свободных легких цепей (СЛЦ) иммуноглобулинов, которые оказывают прямое токсическое действие на клетки проксимального отдела канальцев и приводят к образованию цилиндров в дистальном. Особенностью МКН является быстрое (в течение 2-х мес) формирование интерстициального фиброза и тубулярной атрофии (ИФ/ТА) - морфологического субстрата хронической болезни почек (ХБП) [11, 27, 85].

ОПП вследствие МКН - неотложное состояние, которое предусматривает интенсивное химиотерапевтическое воздействие, направленное на достижение как гематологического, так и почечного ответа (ПО) [48, 75, 122]. У пациентов с уремией индукционная терапия ММ сопровождается частыми осложнениями и высокой летальностью, составляющей 13-21% [13, 80]. Показано, что ПО на терапию относится к независимым благоприятным факторам общей выживаемости. У больных с ПО ранняя летальность существенно меньше, чем у пациентов без улучшения функции почек (9% и 25%, соответственно), а медиана общей выживаемости (ОВ) выше (63 мес. против 22 мес., p=0,002) [43, 44, 63].

Улучшение функции почек вследствие МКН наблюдают чаще при степени редукции опухоли, соответствующей критериям гематологического ответа [12, 46, 110, 111]. Отмечено, что большое значение имеет раннее начало противоопухолевой терапии [13]. Однако даже при эффективном снижении легких цепей после 1-го курса химиотерапии (ХТ), улучшение функции почек при тяжелом ОПП достигается не у всех, а лишь у 38-62,5% больных [12, 81]. Среди этих пациентов в 66-87,5% случаев удается получить лишь минимальный или частичный ПО, т.е. формируется ХБП 3Б/4 стадии (критерий С, KDIGO 2012) [13, 44, 89]. Причины отсутствия ПО

при эффективности химиотерапии ММ, а также редкости полного восстановления функции почек при тяжелом ОПП вследствие МКН не понятны.

Патоморфология МКН достаточно хорошо описана. Однако не ясно, какие именно изменения в почках определяют обратимость ОПП, потому что имеющиеся данные достаточно противоречивы. По мнению одних исследователей, распространенность ИФ/ТА - основной неблагоприятный прогностический фактор ПО [11, 137]. В других работах показано определяющее значение числа белковых цилиндров в нефробиоптате [27, 51]. Важно отметить, что полученные результаты основаны, главным образом, на полуколичественной визуальной оценке. Количественный анализ в виде морфометрии биоптатов почек при МКН выполнялся лишь в одном исследовании, в котором группа пациентов была с различной степенью тяжести ОПП [51].

Применение современных, в том числе иммуногистохимических (ИГХ) исследований, позволило получить новые знания о патогенезе МКН. В эксперименте было показано, что моноклональные СЛЦ могут вызывать трансформацию эпителиальных клеток проксимального отдела канальцев в миофибробласты [30, 102]. Эпителиально-мезенхимальная трансформация (ЭМТ) клеток эпителия почечных канальцев как универсального патогенетического механизма формирования ИФ/ТА была подтверждена и в нефробиоптатах пациентов с МКН [60, 70]. Однако клиническое значение этого феномена остается не ясным.

Можно полагать, что исследование морфологических изменений в почках современными методами в совокупности с клиническими данными позволит получить ответы на поставленные вопросы. С практических позиций ОПП и ХБП 5 стадии у больных ММ предусматривают различную интенсивность противоопухолевой терапии. Выявление прогностических факторов ПО позволит индивидуализировать лечение с целью снижения частоты осложнений и ранней летальности.

Цель исследования

Выявить клинические, морфологические и иммуногистохимические предикторы обратимости острого повреждения почек с потребностью в диализе вследствие миеломной каст-нефропатии.

Задачи исследования

1. Выявить клинико-лабораторные особенности больных МКН с тяжелым ОПП.

2. Проанализировать частоту почечного ответа у больных МКН и ОПП с потребностью в диализе в зависимости от времени начала лечения и достижения гематологического ответа на первой линии индукционной терапии.

3. Изучить морфологические изменения в нефробиоптатах пациентов с МКН и ОПП 3 степени полуколичественным и количественным методами с применением компьютерной морфометрии.

4. Оценить выраженность эпителиально-мезенхимальной трансформации клеток эпителия почечных канальцев у пациентов с МКН и ОПП 3 степени на основании экспрессии Е-кадгерина, виментина и альфа-гладкомышечного актина.

5. Сопоставить результаты морфометрического и иммуногистохимического исследований нефробиоптатов пациентов с МКН и ОПП 3 степени с гематологическим и почечным ответом на противомиеломную терапию.

6. Выявить морфологические и иммуногистохимические предикторы почечного ответа на противомиеломную терапию у пациентов с МКН и ОПП с потребностью в диализе.

Научная новизна

Впервые нефробиоптаты больных МКН были изучены методом компьютерной морфометрии с применением иммуногистохимического исследования и определением эпителиальных и мезенхимальных маркеров. Впервые проведено сопоставление клинических данных и морфологических изменений в нефробиоптатах пациентов с МКН и одинаковой степенью тяжести ОПП.

Впервые разработана модель прогнозирования почечного ответа у пациентов с МКН, осложненной ОПП 3 степени с потребностью в диализе в дебюте множественной миеломы, на основании совокупности морфометрических данных, выраженности эпителиально-мезенхимальной трансформации и эффективности противоопухолевой терапии.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Получены новые знания о патологических изменениях в почках пациентов с тяжелым ОПП вследствие МКН и их клиническом значении. Разработана методика количественного определения фиброза интерстиция в нефробиоптате методом компьютерной морфометрии у пациентов с МКН (патент RU №2686846 С1, 2019 г). Разработана математическая модель, позволяющая с высокой точностью прогнозировать отсутствие почечного ответа на противомиеломную терапию у пациентов с МКН и ОПП с потребностью в диализе (патент RU №2721947 С1, 2020 г). Полученные результаты важны для выбора тактики терапии пациентов с множественной миеломой и тяжелым ОПП.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Достижение гематологического ответа на индукционную химиотерапию - необходимое условие обратимости ОПП с потребностью в диализе вследствие МКН.

2. У всех пациентов МКН и ОПП с потребностью в диализе в дебюте заболевания выявляется фиброз интерстиция - морфологический субстрат хронической болезни почек. Медиана выраженности фиброза интерстиция от площади тубуло-интерстиция составляет 28,3% (14,5-59), что объясняет редкость достижения полного почечного ответа при эффективной противомиеломной терапии.

3. У 33% пациентов с МКН в момент диагностики множественной миеломы фиброз интерстиция составляет более 40%, что соответствует хронической болезни почек терминальной стадии и не может расцениваться как ОПП.

4. Площадь экспрессии Е-кадгерина и площадь фиброза интерстиция, определяемых методом компьютерной морфометрии, являются наиболее значимыми параметрами, позволяющими прогнозировать вероятность почечного ответа у пациентов с МКН и ОПП 3 стадии.

5. Обратимость ОПП с потребностью в диализе - важный прогностический признак улучшения общей выживаемости пациентов с множественной миеломой, осложненной МКН.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику научно-клинического отдела химиотерапии парапротеинемических гемобластозов ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, а также в работу патоморфологического отделения ГБУЗ ГКБ №52 Департамента здравоохранения Москвы.

Степень достоверности и апробация результатов

Основные положения диссертации представлены в материалах и докладах на:

1. IV Конгрессе гематологов России (Москва, 2018 г.);

2. Всероссийской научно-практической конференция с международным участием «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2019 г.);

3. 24 Конгрессе Европейской гематологической ассоциации (Амстердам, 2019 г.);

4. Объединенном съезде Научного общества нефрологов России (IX съезд НОНР) и ассоциации нефрологов (Москва, 2019 г.).

Апробация диссертации состоялась на объединенном заседании проблемных комиссий «Клинические исследования в гематологии и трансфузиологии» и «Фундаментальные исследования в гематологии, трансплантологии, трансфузиологии» ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России 16 декабря 2019 года (протокол №11).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ, 6 тезисных сообщений (5 на русском языке и 1 постерный доклад на английском языке), 2 патента на изобретение.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 121 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, результатов исследования и обсуждения, заключения, выводов, списка литературы и приложений. Текст работы содержит 19 таблиц, 32 рисунка, 5 приложений. Список литературы включает 18 отечественных и 155 зарубежных источника.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Острое повреждение почек в дебюте множественной миеломы

ММ - это В-клеточная злокачественная опухоль, возникающая в результате неопластической пролиферации плазматических клеток в костном мозге. ММ составляет примерно 13% среди всех гемобластозов. В России в 2015 г. заболеваемость составила 2,0 случая на 100 тыс. населения. ММ преимущественно встречается у пожилых людей, медиана возраста составляет 63,7 года, 2,4% заболевших моложе 40 лет [7, 15].

Согласно критериям Международной Рабочей группы по изучению ММ (IMWG), нарушение функции почек, обусловленное ММ, относят к симптомокомплексу CRAB и диагностируют либо при повышении креатинина сыворотки крови более 177 мкмоль/л, либо снижении клиренса креатинина менее 40 мл/мин [133]. В дебюте ММ такое повреждение почек выявляют у 17-22% пациентов [53, 63, 94, 116]. В 5-9% всех случаев впервые диагностированной ММ развивается ОПП с потребностью в заместительной почечной терапии [42, 73, 157, 165].

Значительный прогресс в лечении ММ и повышение ОВ пациентов в последние десятилетия обусловлены прежде всего расширением терапевтических возможностей [22, 116]. Современные трехкомпонентные бортезомисодержащие программы терапии с высокими дозами дексаметазона позволяют получить гематологический ответ у 60-71% больных ММ с тяжелым поражением почек [101, 111, 173]. По данным большинства исследований, частота ПО коррелирует со степенью редукции парапротеина [46, 114]. При ОПП улучшение функции почек наблюдают статистически значимо чаще при достижении гематологического ответа [11, 19, 110]. По результатам метаанализа 11 ретроспективных когортных исследований по эффективности применения бортезомиба у пациентов с ММ и ОПП улучшение функции почек отмечено в 60,5% случаев, при этом полный ПО был достигнут у 54,5% больных [173]. Частота разрешения ОПП статистически значимо зависела от степени поражения - легкой, средней и тяжелой - 67%, 78% и 27% соответственно [119]. В группе больных на гемодиализе (ГД) частота ПО с возможностью прекращения ГД, по данным различных исследователей, сильно варьирует и составляет 8,1-48% [11, 14, 39]. При этом у 66-87,5% пациентов наблюдался лишь частичный или минимальный ПО, и по истечении 3-х мес. функция органа соответствовала ХБП 3Б/4 стадии (критерий С, KDIGO) [11, 39, 89, 149]. Среди причин низкой частоты ПО у пациентов на ГД указывают на позднее начало терапии и длительное время достижения гематологического ответа [14]. С целью быстрого снижения моноклональных СЛЦ пытались использовать экстракорпоральные методы

с применением диализаторов, высокопроницаемых для легких цепей [78, 79]. Этот метод в сочетании с ХТ позволяет снизить содержание СЛЦ на 53-90% в течение 3-х недель. Однако даже при ранней редукции легких цепей, на 60-90% и более после 1-го курса ХТ, ПО достигается не у всех, а лишь у 38-62,5% больных [12, 13, 81]. Хотя экстракорпоральное удаление СЛЦ из сыворотки крови может быть эффективным дополнением к ХТ, нет убедительных доказательств преимущества этого подхода [41, 58].

Восстановление функции почек у пациентов ММ и ОПП является независимым благоприятным прогностическим фактором ОВ [53, 114, 166]. В группе пациентов, находящихся на ГД к началу ХТ, медиана ОВ больных с ПО составила 16,7 мес., без ПО - лишь 8,5 мес. [136]. С применением современных бортезомибсодержащих программ индукционной терапии медиана ОВ в этих группах пациентов увеличилась, 63 мес. против 22 мес., соответственно, р=0,002 [43].

По результатам исследования Итальянской рабочей группы по изучению ММ, при лечении по бортезомибсодержащим программам ОПП разрешалось в течение 0,4-7,9 мес. (медиана 2,3 мес.). Независимость от ГД достигалась через 1-4 мес. [119]. Важно отметить, что нежелательные побочные явления чаще встречалась в группе пациентов с тяжёлой ОПП (частота прекращения терапии вследствие токсичности при тяжелой, умеренной и легкой степени ОПП составила 11%, 5% и 0% соответственно) [118].

Пациенты ММ с ОПП 3 стадии с потребностью в диализе характеризуются наиболее тяжелым соматическим статусом, обусловленным как ММ, так и уремией. По некоторым данным, интенсивная ХТ с высокими дозами дексаметазона сопровождается развитием тяжелых инфекционных осложнений у 90% больных, в т.ч. 40% пациентов нуждаются в реанимационной помощи [11]. Тяжелые инфекционные осложнения у пациентов нуждающихся в проведении ГД являются основной причиной ранней летальности (в первые 6 мес.), составляющей 13-21% [13, 80]. До применения бортезомибсодержащих программ эта цифра достигала 42,9% [74].

Таким образом, достижение независимости от ГД при ММ с ОПП - решающий фактор в улучшении ОВ в этой группе пациентов. Однако, несмотря на современные эффективные подходы к терапии, повреждение почек остается необратимым у большего числа больных. Эта клиническая проблема требует решения, а именно - выявления прогностических факторов ПО на противомиеломную терапию у пациентов с ОПП с потребностью в диализе в дебюте заболевания. Возможность прогнозирования ПО позволит оптимизировать лечение и избежать излишней токсичности, особенно у пожилых пациентов.

1.2. Критерии диагностики острого повреждения почек и хронической болезни почек

ОПП - синдром стадийно нарастающего повреждения почек от минимальных изменений до полной утраты функции органа. Для стадирования ОПП в настоящее время используют критерии, разработанные международной рабочей группой по улучшению глобальных результатов лечения заболеваний почек (KDIGO) в 2012 г. Эти данные учтены в классификациях RIFLE и AKIN и включают такие диагностические позиции как степень нарастания сывороточного креатинина по сравнению с исходным, снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), нарушение мочевыделительной функции [88]. По классификации AKIN выделяют 3 стадии ОПП: стадия I - увеличение концентрации креатинина > 50% или более 0,3мг/дл (26,4 мкмоль/л) от исходного значения; стадия II - увеличение концентрации креатинина > 100% от исходного значения; стадия III - увеличение концентрации креатинина > 200% от исходного значения или содержание креатинина в сыворотке более 4 мг/дц (>354 мкмоль/л) с быстрым повышением более 0,5 мг/дл (44 мкмоль/л) или необходимость заместительной почечной терапии (ЗПТ). Согласно классификации RIFLE определяют 3 стадии ОПП: R (Risk) - риск почечной дисфункции - увеличение концентрации креатинина > 50% или снижение СКФ > 25% от исходного значения в течение 3-х мес., I (Injury) - повреждение -увеличение концентрации креатинина > 100% или снижение СКФ > 50% от исходного значения, F (Failure) - недостаточность - увеличение концентрации креатинина > 200% или снижение СКФ > 75% от исходного значения, или содержание креатинина в сыворотке более 4 мг/дц (>354 мкмоль/л) с быстрым повышением более 0,5 мг/дц (44 мкмоль/л). Дополнительно выделяют два варианта клинических исхода ОПП: L (Loss) - утрата почечной функции, т.е. необходимость ЗПТ боле 4-х недель и E (End-stage renal disease) - терминальная стадия (необходимость ЗПТ более 3-х мес.). В обеих классификациях выделяют три стадии снижения темпа диуреза: менее 0,5 мл/кг/час в течение 6 час, менее 0,5 мл/кг/час в течение 12 часов, менее 0,3 мл/кг/час в течение 24 часов или анурия в течение 12 часов [23]. Таким образом в течение 3-х мес. от первых проявлений острой почечной дисфункции правомочно диагностировать ОПП.

Диагностика ХБП основывается на СКФ, стандартизированной на поверхность тела по формуле Кокрофта - Голта или расчетной СКФ (рСКФ) по формуле CKD-EPI [100]. Выделяют 5 стадий ХБП: 1 при значении СКФ > 90 мл/мин/1,73 м2 - когда присутствует поражение почек при нормальном значении СКФ; 2 стадия - минимальное снижение СКФ - 60-89 мл/мин/1,73 м2, 3 -снижение СКФ от 30 до 59 мл/мин/1,73 м2, 4 - 15-29 мл/мин/1,73 м2 (преддиализная стадия), 5 -терминальная стадия ХБП, когда СКФ <15 мл/мин/1,73 м2 (см. Приложение 1). Ограничение в 3 мес. (критерий «стойкости») в качестве временного параметра, после которого можно

диагностировать ХБП, было выбрано потому, что в данные сроки острые варианты развития дисфункции почек, как правило, завершаются выздоровлением или приводят к очевидным клинико-морфологическим признакам хронизации процесса [89].

У пациентов с симптоматической ММ, согласно критериям CRAB, ОПП основывается на клиренсе креатинина или повышенном его содержании в сыворотке и диагностируется при его значении >177 мкмоль/л или снижении СКФ <40 мл/мин [48, 133].

1.3. Биопсия почки при множественной миеломе

Биопсия почки - инвазивный метод исследования, заключающийся в получении столбика ткани почки. Адекватность забора материала, грамотное его фиксирование и обработка/окрашивание являются ключевыми моментами для диагностики [20, 85]. Противопоказанием к выполнению биопсии почки являлся повышенный риск кровотечения, а также единственная почка [85]. По данным литературы информативность данного исследования составляет 92,8%, а риск кровотечения после биопсии не превышает 5% [59, 83, 146].

Исследование биоптата почки позволяет установить морфологический диагноз, однако оценка степени выраженности патологических изменений проводится полуколичественным методом и поэтому в определенной мере субъективна. В большинстве общепринятых морфологических классификаций используются критерии, основанные на полуколичественном анализе [38, 144, 145, 147, 154].

При гистологическом исследовании нефробиоптата можно увидеть капсулу, состоящую из коллагеновых и эластических волокон и слоя гладких мышц. Под капсулой располагается корковое вещество почки, которое содержит в себе нефроны и соединительнотканные прослойки между ними. Нефрон - структурная единица почки, включающая в себя клубочек, который вместе с капсулой Шумлянского-Боумена образует почечное тельце, и канальцы (проксимальные извитые и прямые, петля Генле, дистальные извитые и прямые и собирательные трубочки). Общее количество нефронов прямо связано с весом при рождении, уменьшается с возрастом и может влиять на развитие артериальной гипертензии и прогрессирование ХБП [85].

Проксимальные и дистальные канальцы несут разную функциональную нагрузку: в проксимальных канальцах происходит реабсорбция белков, углеводов, в дистальных -преимущественно воды и солей. В связи с этим, они имеют разную морфологическую структуру. Общая длина проксимальных и дистальных канальцев 1,5-2,3 мм. Диаметр проксимальных канальцев больше, около 60 мкм, по сравнению с дистальными (20-50 мкм), длина

проксимального канальца составляет около 1,0-1,5 мм. Эпителий проксимальных канальцев каемчатый, имеет микроворсинки («щеточную кайму»), базальную исчерченность, а также мутную цитоплазму из-за пиноцитозных пузырьков. Эпителий дистальных канальцев низкопризматический с прозрачной цитоплазмой. Проксимальные и дистальные извитые канальцы оплетены перитубулярной сетью капилляров (разветвления выносящих артериол сосудистого клубочка почечных телец). По месту локализации и особенностям строения различают корковые (поверхностные и промежуточные) и околомозговые (юкстамедуллярные) нефроны - их соотношение в почке 80% к 20%. В корковом веществе почки проксимальные канальцы составляют 70%, дистальные - 30% [85]. При измерении площади интерстиция (соединительнотканных прослоек между структурными элементами почки) у здоровых пациентов получено, что в норме она не превышает 10% от коркового вещества [16].

Вопрос о роли биопсии почки в диагностике МКН широко обсуждается. Сомнения многих клиницистов в целесообразности проведения инвазивной процедуры для верификации МКН в ряде случаев оправданы. При использовании современных методов диагностики диагноз МКН можно с высокой долей вероятности установить с помощью клинико-лабораторных данных по критериям IMWG [47].

Биопсия почки важна для подтверждения диагноза МКН при оценке эффективности новых методов терапии. В частности, применение высокоселективных диализирующих мембран (highcut off/high-flux) может быть целесообразно при ОПП только лишь вследствие МКН. В исследованиях по применению экстракорпоральных методов элиминации СЛЦ для исключения других вариантов нефропатий всем пациентам выполняли биопсию почки [35].

Биопсия почки необходима для дифференциации МКН от других причин ОПП при ММ, а также для выявления сочетанных вариантов парапротеин обусловленных нефропатий [27]. В настоящее время основными показаниями к выполнению биопсии почки при ММ является клубочковой характер протеинурии для исключения AL-амилоидоза или БОЛЦ [48, 98]. Кроме того, пациентам с содержанием СЛЦ <500 мг/л следует также выполнять биопсию почки, так как в этом случае МКН маловероятна [133].

В проведенных в последние годы исследованиях показано, что биопсия почки позволяет не только установить характер повреждения почек, но и определить выраженность патологического процесса [27, 51, 64]. Клинически это может быть полезно для выбора оптимальной тактики терапии [56].

Редкость проведения биопсии почки при ММ была продиктована опасностью развития жизнеугрожающих осложнений, общей тяжестью соматического статуса пациентов. Однако, по данным недавнего исследования, при выполнении биопсий 148 пациентам с моноклональными

гаммапатиями частота геморрагических осложнений составила только 4,1% [59]. Повторные биопсии после лечения выполнялись в исключительных случаях [27, 28].

Гистологическими признаками ХБП являются глобальный гломерулосклероз, тубулярная атрофия, интерстициальный фиброз и артериосклероз, которые вместе описывают как «нефросклероз». В ряде случаев признаки нефросклероза можно увидеть в нефробиоптате даже при нормальной азотовыделительной функции почки. Опубликованные результаты исследования биоптатов почек 1203 доноров показали, что распространенность нефросклероза линейно возрастала с 2,7% в возрасте от 18 до 29 лет до 73% в возрасте от 70 до 77 лет. Эти результаты доказывают субклиническую возрастную нефропатию, которую можно обнаружить только с помощью биопсии почки [139].

Ведущие исследователи в данной области считают, что биопсия почки играет важную роль в диагностике и исследовании пациентов с ОПП [97]. Однако прогностическое значение морфологических изменений в нефробиоптате при ОПП у пациентов с МКН остается не ясным. Тем не менее, очень важно разграничить морфологические изменения в биоптатах на обратимые и необратимые. Прогнозирование ПО на противомиеломную терапию может быть целесообразным при определении тактики индукционной терапии особенно у пожилых пациентов с ОПП вследствие МКН.

Полуколичественный метод исследования нефробиоптата впервые был применен С. Ркаш и соавт. для оценки всех элементов гистологии почки в совокупности. Полуколичественный анализ, основанный на стандартном подсчете баллов, широко применяется и по настоящее время, демонстрируя хорошую корреляцию между почечной патологией и функцией органа [130, 144].

Наряду с рутинной полуколичественной оценкой все шире стали использовать морфометрическое исследование нефробиоптатов с использованием современных компьютерных программ и модулей для получения четких количественных измерений. Для точной оценки патологических изменений и возможности прогнозирования результатов лечения используется термин «вычислительная нефропатология» [25]. Международной группой патологов в 2016 году был разработан протокол использования широкоформатной цифровой оценки для стандартизации результатов биопсии почки на примере изучения нефротического синдрома [26]. Количественная компьютерная морфометрическая оценка патологических изменений в нефробиоптате повышает точность изучаемых явлений и может быть использована в прогностических моделях.

1.4. Миеломная каст-нефропатия

Основная причина поражения почек при ММ - секреция и экскреция с мочой моноклональных СЛЦ, которые могут вызывать различные варианты нефропатий. В структуре поражений почек при этом заболевании 33-65% составляет МКН, 13,5-21% - AL-амилоидоз, 522% - болезнь отложения легких цепей (БОЛЦ) [4, 11, 51, 99, 125, 137]. Наряду с этим возможно развитие и более редких поражений, в том числе проксимальной тубулопатии (синдрома Фанкони) (0,5-1,3% случаев), кристаллического гистиоцитоза, криоглобулинемического гломерулонефрита, иммунотактоидной нефропатии, фибриллярного гломерулонефрита и др. Встречаются также сочетания различных вариантов нефропатий [3, 94].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Казарина Евгения Валерьевна, 2020 год

Список литературы

1. Батюшин М.М. Выявление виментина, панцитокератина, гладкомышечного актина, Е-катгерина и антител к CD-10 - маркеров эпителиально-мезенхимальной трансформации при хроническом гломерулонефрите / Батюшин М.М., Пасечник Д.Г. // Нефрология. - 2014. - Т. 18

- № 5 - 52-58с.

2. Горчакова С.В. Первичная структура вариабельного региона легких цепей в патогенезе миеломной нефропатии / Горчакова С.В., Рехтина И.Г., Никитин Е.А., Каменский П.А., Судариков А.Б., Бирюкова Л.С. // Гематология и трансфузиология. - 2009. - Т. 54 - № 6 - 28-33с.

3. Захарова Е.В. Спектр моноклональных гаммапатий почечного значения в реальной клинической практике / Захарова Е.В., Макарова Т.А., Столяревич Е.С., Воробьева О.А. // Нефрология. - 2019. - Т. 23. - № S - 89-90с.

4. Захарова Е.В. Особенности нефропатий при лимфопролиферативных и плазмоклеточных заболеваниях / Захарова Е.В., Столяревич Е.С. // Альманах клинической медицины. - 2014. - Т. 30 - 3-11с.

5. Казарина Е.В. Способ определения выраженности интерстициального фиброза почек при миеломной нефропатии / Казарина Е.В., Рехтина И.Г., Столяревич Е.С., Двирнык В.Н., Джулакян У.Л., Менделеева Л.П // Бюллетень «Изобретения и полезные модели» - №. 13-2019 от 06.05.19 г., патент № RU 2686846 C1.

6. Маслякова Г.Н. Эпителиально-мезенхимальная трансформация как фактор прогрессирования хронической болезни / Маслякова Г.Н., Россоловский А.Н., Напшева А.М. // Бюллетень медицинских Интернет-конференций/ - 2014. - Т. 4 - № 1 - 81-83с.

7. Менделеева Л.П. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы / Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С., Рехтина И.Г., Дарская Е.И., Гальцева И.В., Капланов К.Д., Моторин Д.В., Самойлова О.С., Семочкин С.В., Скворцова Н.В., Соловьев М.В., Урнова Е.С., Савченко В.Г. // Гематология и трансфузиология.

- 2016. - Т. 61 - № 1-S2 - 1-24с.

8. Менделеева Л.П. Протокол диагностики и лечения множественной миеломы / Менделеева Л.П., Покровская О.С., Рехтина И.Г. - Москва: Практика, 2018. - 405-496c.

9. Рехтина И.Г. Диализзависимая почечная недостаточность у больных множественной миеломой (патоморфология и лечение): автореф. дис. докт. мед. наук: 14.01.21 / Рехтина Ирина Германовна - М., 2013. - 47с.

10. Рехтина И.Г. Полиморфизмы гена уромодулина у больных каст-нефропатией при множественной миеломе / Рехтина И.Г., Менделеева Л.П., Бидерман Б.В., Соловьев М.В., Судариков А.Б. // Терапевтический архив. - 2017. - Т. 89 - № 8 - 68-71с.

11. Рехтина И.Г. Диализзависимая почечная недостаточность у больных множественной миеломой: факторы обратимости / Рехтина И.Г., Менделеева Л.П., Бирюкова Л.С. // Терапевтический архив. - 2015. - Т. 87 - № 7 - 72с.

12. Рехтина И.Г. Сравнение эффективности бортезомибсодержащих программ в достижении раннего гематологического и почечного ответа у больных миеломной нефропатией с диализзависимой почечной недостаточностью / Рехтина И.Г., Менделеева Л.П., Варламова Е.Ю., Бирюкова Л.С. // Гематология и трансфузиология. - 2015. - Т. 60 - № 4 - 4-7с.

13. Семочкин С.В. Клиническое значение восстановления функции почек у больных впервые диагностированной множественной миеломой, осложненной тяжелой и диализ-зависимой почечной недостаточностью / Семочкин С.В., Желнова Е.И., Мисюрина Е.Н., Марьин Д.С., Ушакова А.И., Каримова Е.А., Барях Е.А., Толстых Т.Н., Маврина Е.С., Юрова Е.В., Черкасова А.В., Гришина Е.Ю., Гаглоева Д.Э., Яцков К.В., Котенко О.Н., Лысенко М.А. // Гематология и трансфузиология. - 2019. - Т. 64 - № 3 - 283-296с.

14. Семочкин С.В. Эффективность бортезомиб-содержащих программ терапии множественной миеломы, осложненной диализ-зависимой почечной недостаточностью / Семочкин С.В., Мисюрина Е.Н., Желнова Е.И., Архипова Н.В., Юрова Е. В., Лучинин А. С., Толстых Т.Н., Куликова С.С., Юрова Е.В. // Злокачественные опухоли. - 2017. - Т. 7 - № 3^1.

15. Соловьев М.В. Эпидемиология множественной миеломы в России (результаты многоцентрового межрегионального исследования) / Соловьев М.В., Менделеева Л.П., Покровская О.С., Грибанова Е.О., Накастоев И.М., Гемджян Э.Г., Володичева Е.М., Анчукова Л.В., Фролова М.В., Меньшакова С.Н., Осюнихина С.М., Машнина Н.Н., Войцеховская В.В., Филатова Е.А., Беляева С.С., Борисенкова Е.А., Савченко В.Г. // Гематология и трансфузиология. - 2016. - Т. 61 - № 1^1 - 28с.

16. Чеботарева Н.В. Клиническое значение определения профиброгенных медиаторов в моче и ткани почки больных хроническим гломерулонефритом: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.48 / Чеботарева Наталья Викторовна - М., 2005. - 26с.

17. Чеботерева Н.В. Роль гладкомышечного а-актина в развитии фиброза почек у больных хроническим гломерулонефритом / Чеботерева Н.В., Бобкова И.Н., Варшавский В.А., Голицына Е.П., Козловская Л.В. // Терапевтический архив. - 2006. - Т. 5 - № 78 - 17-21с.

18. Швецов М. Значение пункционной биопсии почки в нефрологии / Швецов М. // Врач. - 2002. - Т. 6 - 29-31с.

19. Abbott K.C. Multiple myeloma and light chain-associated nephropathy at end-stage renal disease in the United States: patient characteristics and survival. / K. C. Abbott, L. Y. Agodoa // Clin. Nephrol. -2001. - Т. 56 - № 3 - 207-10с.

20. Agnes B. Fogo, J. Charles Jennette. WCN 2015 Renal Biopsy Histology Procedure Manual [Электронный ресурс]/ Agnes B. Fogo, J. Charles Jennette // Pathology. - 2015 - Режим доступа: https://www.theisn.org/education/education-topics/pathology-topics/item/1720-wcn-2015-histology-procedure-manual.

21. Alexanian R. Renal failure in multiple myeloma. Pathogenesis and prognostic implications. / R. Alexanian, B. Barlogie, D. Dixon // Arch. Intern. Med. - 1990. - Т. 150 - № 8 - 1693-5с.

22. American Cancer Society Myeloma Statistics// Cancer Statistics Center [Электронный ресурс]. URL: https://cancerstatisticscenter.cancer.org/#!/cancer-site/Myeloma (accessed: 07.07.2019).

23. Ando M. A comparative assessment of the RIFLE, AKIN and conventional criteria for acute kidney injury after hematopoietic SCT / M. Ando, J. Mori, K. Ohashi, H. Akiyama, T. Morito, K. Tsuchiya, K. Nitta, H. Sakamaki // Bone Marrow Transplant. - 2010. - Т. 45 - № 9 - 1427-1434с.

24. Badid C. Interstitial expression of alpha-SMA: an early marker of chronic renal allograft dysfunction / C. Badid // Nephrol. Dial. Transplant. - 2002. - Т. 17 - № 11 - 1993-1998с.

25. Barisoni L. Digital pathology imaging as a novel platform for standardization and globalization of quantitative nephropathology // Clin. Kidney J. - 2017. - Т. 10. - № 2. - 176-187с.

26. Barisoni L. Reproducibility of the NEPTUNE descriptor-based scoring system on whole-slide images and histologic and ultrastructural digital images / L. Barisoni, J. P. Troost, C. Nast, S. Bagnasco, C. Avila-Casado, J. Hodgin, M. Palmer, A. Rosenberg, A. Gasim, C. Liensziewski, L. Merlino, H. P.

Chien, A. Chang, S. M. Meehan, J. Gaut, P. Song, L. Holzman, D. Gibson, M. Kretzler, B. W. Gillespie, S. M. Hewitt // Mod. Pathol. - 2016. - T. 29 - № 7 - 671-684c.

27. Basnayake K. Differential progression of renal scarring and determinants of late renal recovery in sustained dialysis dependent acute kidney injury secondary to myeloma kidney / K. Basnayake, C. K. Cheung, M. Sheaff, W. Fuggle, D. Kamel, S. Nakoinz, C. A. Hutchison, M. Cook, J. Stoves, A. R. Bradwell, P. Cockwell // J. Clin. Pathol. - 2010. - T. 63 - № 10 - 884-887c.

28. Basnayake K. Resolution of cast nephropathy following free light chain removal by haemodialysis in a patient with multiple myeloma: A case report / K. Basnayake, C. Hutchison, D. Kamel, M. Sheaff, N. Ashman, M. Cook, H. Oakervee, A. Bradwell, P. Cockwell // J. Med. Case Rep. - 2008. - T. 2.

29. Basnayake K. The biology of immunoglobulin free light chains and kidney injury // Kidney Int. -2011. - T. 79. - № 12. - 1289-1301c.

30. Basnayake K. Immunoglobulin Light Chains Activate Tubular Epithelial Cells through Redox Signaling / K. Basnayake, W.-Z. Ying, P.-X. Wang, P. W. Sanders // J. Am. Soc. Nephrol. - 2010. - T. 21 - № 7 - 1165-1173c.

31. Batuman V. Receptor-mediated endocytosis of immunoglobulin light chains by renal proximal tubule cells / V. Batuman, S. Guan // Am. J. Physiol. Physiol. - 1997. - T. 272 - № 4 - F521-F530c.

32. Becker G.J. The role of tubulointerstitial injury in chronic renal failure / G. J. Becker, T. D. Hewitson // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2000. - T. 9 - № 2 - 133-138c.

33. Borges F.T. TGF- ß 1-Containing Exosomes from Injured Epithelial Cells Activate Fibroblasts to Initiate Tissue Regenerative Responses and Fibrosis / F. T. Borges, S. A. Melo, B. C. Özdemir, N. Kato, I. Revuelta, C. A. Miller, V. H. Gattone, V. S. LeBleu, R. Kalluri // J. Am. Soc. Nephrol. - 2013. - T. 24 - № 3 - 385-392c.

34. Bradwell A.R. Serum free light chain Analysis plus hevylite. 7th Edition / A. R. Bradwell - UK, 2015.

35. Bridoux F. Effect of High-Cutoff Hemodialysis vs Conventional Hemodialysis on Hemodialysis Independence among Patients with Myeloma Cast Nephropathy: A Randomized Clinical Trial / F. Bridoux, P. L. Carron, B. Pegourie, P. Vanhille // JAMA - J. Am. Med. Assoc. - 2017. - T. 318 - № 21 - 2099-2110c.

36. Burns W.C. The Role of Tubular Epithelial-Mesenchymal Transition in Progressive Kidney Disease / W. C. Burns, P. Kantharidis, M. C. Thomas // Cells Tissues Organs - 2007. - T. 185 - № 1-3 - 222-231c.

37. Burns W.C. The molecular mediators of type 2 epithelial to mesenchymal transition (EMT) and their role in renal pathophysiology / W. C. Burns, M. C. Thomas // Expert Rev. Mol. Med. - 2010. - T. 12 -№ May - e17c.

38. Cattran D.C. The Oxford classification of IgA nephropathy: rationale, clinicopathological correlations, and classification / D. C. Cattran, R. Coppo, H. T. Cook, J. Feehally, I. S. D. Roberts, S. Troyanov, C. E. Alpers, A. Amore, J. Barratt, F. Berthoux, S. Bonsib, J. A. Bruijn, V. D'Agati, G. D'Amico, S. Emancipator, F. Emma, F. Ferrario, F. C. Fervenza, S. Florquin, A. Fogo, C. C. Geddes, H.-J. Groene, M. Haas, A. M. Herzenberg, P. A. Hill, R. J. Hogg, S. I. Hsu, J. C. Jennette, K. Joh, B. A. Julian, T. Kawamura, F. M. Lai, C. B. Leung, L. Lei-Shi, Philip K.T. Li, Zhi-Hong Liu, B. Mackinnon, S. Mezzano, F. P. Schena, Y. Tomino, P. D. Walker, H. Wang, J. J. Weening, N. Yoshikawa, H. Zhang // Kidney Int. - 2009. - T. 76 - № 5 - 534-545c.

39. Chanan-Khan A.A. Activity and safety of bortezomib in multiple myeloma patients with advanced renal failure: a multicenter retrospective study / A. A. Chanan-Khan, J. L. Kaufman, J. Mehta, P. G. Richardson, K. C. Miller, S. Lonial, N. C. Munshi, R. Schlossman, J. Tariman, S. Singhal // Blood -2007. - T. 109 - № 6 - 2604-2606c.

40. Cheng S. Gelatinase A (MMP-2) Is Necessary and Sufficient for Renal Tubular Cell Epithelial-Mesenchymal Transformation / S. Cheng, D. H. Lovett // Am. J. Pathol. - 2003. - T. 162 - № 6 - 1937-1949c.

41. Clark W.F. Plasma Exchange When Myeloma Presents as Acute Renal Failure / W. F. Clark, A. K. Stewart, G. A. Rock, M. Sternbach, D. M. Sutton, B. J. Barrett, A. P. Heidenheim, A. X. Garg, D. N. Churchill // Ann. Intern. Med. - 2005. - T. 143 - № 11 - 777c.

42. Dimopoulos M.A. Significant improvement in the survival of patients with multiple myeloma presenting with severe renal impairment after the introduction of novel agents / M. A. Dimopoulos, S. Delimpasi, E. Katodritou, A. Vassou, M. C. Kyrtsonis, P. Repousis, Z. Kartasis, A. Parcharidou, M. Michael, E. Michalis, D. Gika, A. Symeonidis, A. Pouli, K. Konstantopoulos, E. Terpos, E. Kastritis // Ann. Oncol. - 2014. - T. 25 - № 1 - 195-200c.

43. Dimopoulos M.A. Outcomes of newly diagnosed myeloma patients requiring dialysis: renal recovery, importance of rapid response and survival benefit / M. A. Dimopoulos, M. Roussou, M.

Gavriatopoulou, D. Fotiou, D. C. Ziogas, M. Migkou, I. Panagiotidis, E. Eleutherakis-Papaiakovou, N. Kanellias, E. Psimenou, S. Marinaki, D. Bacharaki, D. Mparmparoussi, C. Matsouka, S. Giannouli, E. Terpos, E. Kastritis // Blood Cancer J. - 2017. - T. 7 - № 6 - e571-e571c.

44. Dimopoulos M.A. Bortezomib-based triplets are associated with a high probability of dialysis independence and rapid renal recovery in newly diagnosed myeloma patients with severe renal failure or those requiring dialysis / M. A. Dimopoulos, M. Roussou, M. Gavriatopoulou, E. Psimenou, E. Eleutherakis-Papaiakovou, M. Migkou, C. Matsouka, D. Mparmparousi, D. Gika, E. Kafantari, D. Ziogas, D. Fotiou, I. Panagiotidis, E. Terpos, E. Kastritis // Am. J. Hematol. - 2016. - T. 91 - № 5 -499-502c.

45. Dimopoulos M.A. Reversibility of Renal Impairment in Patients With Multiple Myeloma Treated With Bortezomib-Based Regimens: Identification of Predictive Factors / M. A. Dimopoulos, M. Roussou, M. Gavriatopoulou, F. Zagouri, M. Migkou, C. Matsouka, D. Barbarousi, D. Christoulas, E. Primenou, I. Grapsa, E. Terpos, E. Kastritis // Clin. Lymphoma Myeloma - 2009. - T. 9 - № 4 - 302-306c.

46. Dimopoulos M.A. The role of novel agents on the reversibility of renal impairment in newly diagnosed symptomatic patients with multiple myeloma / M. A. Dimopoulos, M. Roussou, M. Gkotzamanidou, N. Nikitas, E. Psimenou, D. Mparmparoussi, C. Matsouka, M. Spyropoulou-Vlachou, E. Terpos, E. Kastritis // Leukemia - 2013. - T. 27 - № 2 - 423-429c.

47. Dimopoulos M.A. International Myeloma Working Group Recommendations for the Diagnosis and Management of Myeloma-Related Renal Impairment / M. A. Dimopoulos, P. Sonneveld, N. Leung, G. Merlini, H. Ludwig, E. Kastritis, H. Goldschmidt, D. Joshua, R. Z. Orlowski, R. Powles, D. H. Vesole, L. Garderet, H. Einsele, A. Palumbo, M. Cavo, P. G. Richardson, P. Moreau, J. San Miguel, S. V. Rajkumar, B. G. M. Durie, E. Terpos // J. Clin. Oncol. - 2016. - T. 34 - № 13 - 1544-1557c.

48. Dimopoulos M.A. Renal Impairment in Patients With Multiple Myeloma: A Consensus Statement on Behalf of the International Myeloma Working Group / M. A. Dimopoulos, E. Terpos, A. Chanan-Khan, N. Leung, H. Ludwig, S. Jagannath, R. Niesvizky, S. Giralt, J.-P. Fermand, J. Blade, R. L. Comenzo, O. Sezer, A. Palumbo, J.-L. Harousseau, P. G. Richardson, B. Barlogie, K. C. Anderson, P. Sonneveld, P. Tosi, M. Cavo, S. V. Rajkumar, B. G. M. Durie, J. San Miguel // J. Clin. Oncol. - 2010. - T. 28 - № 33 - 4976-4984c.

49. Drayson M. Effects of paraprotein heavy and light chain types and free light chain load on survival in myeloma: An analysis of patients receiving conventional-dose chemotherapy in Medical Research

Council UK multiple myeloma trials / M. Drayson, G. Begum, S. Basu, S. Makkuni, J. Dunn, N. Barth, J. A. Child // Blood - 2006. - Т. 108 - № 6 - 2013-2019с.

50. Durie B.G.M. A clinical staging system for multiple myeloma correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival / B. G. M. Durie, S. E. Salmon // Cancer - 1975. - Т. 36 - № 3 - 842-854с.

51. Ecotiere L. Prognostic value of kidney biopsy in myeloma cast nephropathy: A retrospective study of 70 patients / L. Ecotiere, A. Thierry, C. Debiais-Delpech, S. Chevret, V. Javaugue, E. Desport, S. Belmouaz, N. Quellard, S. Kaaki, J. M. Goujon, J. P. Fermand, G. Touchard, F. Bridoux // Nephrol. Dial. Transplant. - 2016. - Т. 31 - № 1 - 64-72с.

52. Edwards B.J. Acute Kidney Injury and Bisphosphonate Use in Cancer: A Report From the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) Project / B. J. Edwards, S. Usmani, D. W. Raisch, J. M. McKoy, A. T. Samaras, S. M. Belknap, S. M. Trifilio, A. Hahr, A. D. Bunta, A. Abu-Alfa, C. B. Langman, S. T. Rosen, D. P. West // J. Oncol. Pract. - 2013. - Т. 9 - № 2 - 101-106с.

53. Eleutherakis-Papaiakovou V. Renal failure in multiple myeloma: Incidence, correlations, and prognostic significance / V. Eleutherakis-Papaiakovou, A. Bamias, D. Gika, A. Simeonidis, A. Pouli, A. Anagnostopoulos, E. Michali, T. Economopoulos, K. Zervas, M. A. Dimopoulos // Leuk. Lymphoma -2007. - Т. 48 - № 2 - 337-341с.

54. Farris A.B. Morphometric and Visual Evaluation of Fibrosis in Renal Biopsies / A. B. Farris, C. D. Adams, N. Brousaides, P. A. Della Pelle, A. B. Collins, E. Moradi, R. N. Smith, P. C. Grimm, R. B. Colvin // J. Am. Soc. Nephrol. - 2011. - Т. 22 - № 1 - 176-186с.

55. Fava A. Treatment of multiple myeloma with renal involvement: The nephrologist's view / A. Fava, X. Fulladosa, N. Montero, J. Draibe, J. Torras, M. Goma, J. M. Cruzado // Clin. Kidney J. - 2018. - Т. 11 - № 6 - 777-785с.

56. Fermand J.P. How I treat monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS) / J. P. Fermand, F. Bridoux, R. A. Kyle, E. Kastritis, B. M. Weiss, M. A. Cook, M. T. Drayson, A. Dispenzieri, N. Leung // Blood - 2013. - Т. 122 - № 22 - 3583-3590с.

57. Finkel K. High Cut-Off Hemodialysis for Myeloma Cast Nephropathy - Do We Finally Have An Answer? / K. Finkel, P. Fabbrini // J. Onco-Nephrology - 2017. - Т. 1 - № 2 - 67-70с.

58. Finkel K.W. Paraprotein-related kidney disease: Evaluation and treatment of myeloma cast nephropathy / K. W. Finkel, E. P. Cohen, A. Shirali, A. Abudayyeh // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2016.

- T. 11 - № 12 - 2273-2279c.

59. Fish R. The incidence of major hemorrhagic complications after renal biopsies in patients with monoclonal gammopathies / R. Fish, J. Pinney, P. Jain, C. Addison, C. Jones, S. Jayawardene, J. Booth, A. J. Howie, T. Ghonemy, S. Rajabali, D. Roberts, L. White, S. Khan, M. Morgan, P. Cockwell, C. A. Hutchison // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2010. - T. 5 - № 11 - 1977-1980c.

60. Galichon P. Epithelial to mesenchymal transition as a biomarker in renal fibrosis: are we ready for the bedside? / P. Galichon, A. Hertig // Fibrogenesis Tissue Repair - 2011. - T. 4 - № 1 - 11c.

61. Giannico G. Dystroglycan in the Diagnosis of FSGS / G. Giannico, H. Yang, E. G. Neilson, A. B. Fogo // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2009. - T. 4 - № 11 - 1747-1753c.

62. Gobe G.C. Cell death in toxic nephropathies. / G. C. Gobe, Z. H. Endre // Semin. Nephrol. - 2003.

- T. 23 - № 5 - 416-24c.

63. Gonsalves W.I. Improvement in renal function and its impact on survival in patients with newly diagnosed multiple myeloma / W. I. Gonsalves, N. Leung, S. V. Rajkumar, A. Dispenzieri, M. Q. Lacy, S. R. Hayman, F. K. Buadi, D. Dingli, P. Kapoor, R. S. Go, Y. Lin, S. J. Russell, J. A. Lust, S. Zeldenrust, R. A. Kyle, M. A. Gertz, S. K. Kumar // Blood Cancer J. - 2015. - T. 5 - № 3 - e296-e296c.

64. Gorsane I. Renal impairment in multiple myeloma: A single center experience / I. Gorsane, S. Barbouch, M. Mayara, Kb. Abdelghani, R. Goucha, Fb. Hamida, H. Hedri, Tb. Abdallah // Saudi J. Kidney Dis. Transplant. - 2016. - T. 27 - № 3 - 480c.

65. Grande M.T. Snail1-induced partial epithelial-to-mesenchymal transition drives renal fibrosis in mice and can be targeted to reverse established disease / M. T. Grande, B. Sanchez-Laorden, C. LopezBlau, C. A. De Frutos, A. Boutet, M. Arevalo, R. G. Rowe, S. J. Weiss, J. M. Lopez-Novoa, M. A. Nieto // Nat. Med. - 2015. - T. 21 - № 9 - 989-997c.

66. Greipp P.R. International staging system for multiple myeloma. / P. R. Greipp, J. San Miguel, B. G. M. Durie, J. J. Crowley, B. Barlogie, J. Blade, M. Boccadoro, J. A. Child, H. Avet-Loiseau, J.-L. Harousseau, R. A. Kyle, J. J. Lahuerta, H. Ludwig, G. Morgan, R. Powles, K. Shimizu, C. Shustik, P. Sonneveld, P. Tosi, I. Turesson, J. Westin // J. Clin. Oncol. - 2005. - T. 23 - № 15 - 3412-20c.

67. Hay E.D. Theory for epithelial-mesenchymal transformation based on the "fixed cortex" cell motility model. / E. D. Hay // Cell Motil. Cytoskeleton - 1989. - T. 14 - № 4 - 455-7c.

68. Hay E.D. The mesenchymal cell, its role in the embryo, and the remarkable signaling mechanisms that create it / E. D. Hay // Dev. Dyn. - 2005. - T. 233 - № 3 - 706-720c.

69. Herrera G.A. Renal pathologic spectrum in an autopsy series of patients with plasma cell dyscrasia / G. A. Herrera, L. Joseph, X. Gu, A. Hough, B. Barlogie // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2004. - T. 128 -№ 8 - 875-879c.

70. Hertig A. Tubular nuclear accumulation of Snail and epithelial phenotypic changes in human myeloma cast nephropathy. / A. Hertig, G. Bonnard, T. Ulinski, M. Colombat, C. Jouanneau, E. Baugey, A. Bensman, P. Ronco, E. Rondeau, Y.-C. Xu-Dubois // Hum. Pathol. - 2011. - T. 42 - № 8 - 1142-8c.

71. Hertig A. Contribution of Epithelial Plasticity to Renal Transplantation-Associated Fibrosis / A. Hertig, S. N. Flier, R. Kalluri // Transplant. Proc. - 2010. - T. 42 - № 9 - S7-S12c.

72. Hertig A. Risk factors for early epithelial to mesenchymal transition in renal grafts. / A. Hertig, J. Verine, B. Mougenot, C. Jouanneau, N. Ouali, P. Sebe, D. Glotz, P. Y. Ancel, E. Rondeau, Y. C. Xu-Dubois // Am. J. Transplant - 2006. - T. 6 - № 12 - 2937-46c.

73. Ho P.J. Renal Impairment at Diagnosis in Myeloma: Patient Characteristics, Treatment, and Impact on Outcomes. Results From the Australia and New Zealand Myeloma and Related Diseases Registry / P. J. Ho, E. M. Moore, Z. K. McQuilten, C. Wellard, K. Bergin, B. Augustson, H. Blacklock, S. J. Harrison, N. Horvath, T. King, P. Mollee, H. Quach, C. Reid, B. Rosengarten, P. Walker, E. M. Wood, A. Spencer // Clin. Lymphoma, Myeloma Leuk. - 2019. - T. 19 - № 8 - e415-e424c.

74. Holmstrom M.O. Causes of early death in multiple myeloma patients who are ineligible for highdose therapy with hematopoietic stem cell support: A study based on the nationwide Danish Myeloma Database / M. O. Holmstrom, P. Gimsing, N. Abildgaard, N. F. Andersen, C. Helleberg, N. A. T. Clausen, T. W. Klausen, M. Frederiksen, D. L. Kristensen, H. Larsen, P. T. Pedersen, K. T. Andersen, R. S. Pedersen, B. A. Jensen, H. Gregersen, A. J. Vangsted // Am. J. Hematol. - 2015. - T. 90 - № 4 -E73-E74c.

75. Hsu P. Risk of early mortality in patients with newly diagnosed multiple myeloma / P. Hsu, T. W. Lin, J. P. Gau, Y. Bin Yu, L. T. Hsiao, C. H. Tzeng, P. M. Chen, T. J. Chiou, J. H. Liu, Y. C. Liu, C. J. Liu // Med. (United States) - 2015. - T. 94 - № 50.

76. Humphreys B.D. Fate Tracing Reveals the Pericyte and Not Epithelial Origin of Myofibroblasts in Kidney Fibrosis / B. D. Humphreys, S.-L. Lin, A. Kobayashi, T. E. Hudson, B. T. Nowlin, J. V.

Bonventre, M. T. Valerius, A. P. McMahon, J. S. Duffield // Am. J. Pathol. - 2010. - T. 176 - № 1 -85-97c.

77. Hutchison C.A. The pathogenesis and diagnosis of acute kidney injury in multiple myeloma // Nat. Rev. Nephrol. - 2012. - T. 8. - № 1. - 43-51c.

78. Hutchison C.A. Novel approaches for reducing free light chains in patients with myeloma kidney / C. A. Hutchison, J. Blade, P. Cockwell, M. Cook, M. Drayson, J. P. Fermand, E. Kastritis, R. Kyle, N. Leung, S. Pasquali, C. Winearls // Nat. Rev. Nephrol. - 2012. - T. 8 - № 4 - 234-243c.

79. Hutchison C.A. Treatment of acute renal failure secondary to multiple myeloma with chemotherapy and extended high cut-off hemodialysis / C. A. Hutchison, A. R. Bradwell, M. Cook, K. Basnayake, S. Basu, S. Harding, J. Hattersley, N. D. Evans, M. J. Chappel, P. Sampson, L. Foggensteiner, D. Adu, P. Cockwell // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2009. - T. 4 - № 4 - 745-754c.

80. Hutchison C.A. High cutoff versus high-flux haemodialysis for myeloma cast nephropathy in patients receiving bortezomib-based chemotherapy (EuLITE): a phase 2 randomised controlled trial / C. A. Hutchison, P. Cockwell, V. Moroz, A. R. Bradwell, L. Fifer, J. D. Gillmore, M. D. Jesky, M. Storr, J. Wessels, C. G. Winearls, K. Weisel, N. Heyne, M. Cook // Lancet Haematol. - 2019. - T. 6 - № 4 -e217-e228c.

81. Hutchison C.A. Early Reduction of Serum-Free Light Chains Associates with Renal Recovery in Myeloma Kidney / C. A. Hutchison, P. Cockwell, S. Stringer, A. Bradwell, M. Cook, M. A. Gertz, A. Dispenzieri, J. L. Winters, S. Kumar, S. V. Rajkumar, R. A. Kyle, N. Leung // J. Am. Soc. Nephrol. -2011. - T. 22 - № 6 - 1129-1136c.

82. Hutchison C.A. Immunoglobulin free light chain levels and recovery from myeloma kidney on treatment with chemotherapy and high cut-off haemodialysis / C. A. Hutchison, N. Heyne, P. Airia, R. Schindler, D. Zickler, M. Cook, P. Cockwell, D. Grima // Nephrol. Dial. Transplant. - 2012. - T. 27 -№ 10 - 3823-3828c.

83. Ishii Y. Injury and progressive loss of peritubular capillaries in the development of chronic allograft nephropathy / Y. Ishii, T. Sawada, K. Kubota, S. Fuchinoue, S. Teraoka, A. Shimizu // Kidney Int. -2005. - T. 67 - № 1 - 321-332c.

84. Iwano M. Evidence that fibroblasts derive from epithelium during tissue fibrosis / M. Iwano, D. Plieth, T. M. Danoff, C. Xue, H. Okada, E. G. Neilson // J. Clin. Invest. - 2002. - T. 110 - № 3 - 341-350c.

85. Jennette J.C.Heptinstall's pathology of the kidney - 2 volume set, 6th edition / Jennette J.C., Olson J.L., Schwartz M.M., Silva F.G. - Philadelphia, PA, USA: Lippincott Williams & Wilkins, 2007.-1531c.

86. Kalluri R. Epithelial-mesenchymal transition and its implications for fibrosis // J. Clin. Invest. -2003. - T. 112. - № 12. - 1776-1784c.

87. Kalluri R. The basics of epithelial-mesenchymal transition // J. Clin. Invest. - 2009. - T. 119. - № 6. - 1420-1428c.

88. KDIGO Kidney Disease: Improving Global Outcomes. Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury / KDIGO // Kidney Int. Suppl - 2012. - T. 2 - № 1 - 155c.

89. KDIGO Kidney Disease: Improving Global Outcomes. CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. / KDIGO // Kidney Int. Suppl. - 2013. - T. 3 - № 1 - 339c.

90. Kleber M. Comorbidity as a prognostic variable in multiple myeloma: comparative evaluation of common comorbidity scores and use of a novel MM-comorbidity score / M. Kleber, G. Ihorst, M. Terhorst, B. Koch, B. Deschler, R. Wäsch, M. Engelhardt // Blood Cancer J. - 2011. - T. 1 - № 9 - e35-e35c.

91. Kriz W. Progressive renal failure-inability of podocytes to replicate and the consequences for development of glomerulosclerosis. / W. Kriz // Nephrol. Dial. Transplant - 1996. - T. 11 - № 9 - 1738-42c.

92. Kriz W. Progression of glomerular diseases: Is the podocyte the culprit? / W. Kriz, N. Gretz, K. V. Lemley // Kidney Int. - 1998. - T. 54 - № 3 - 687-697c.

93. Kriz W. Epithelial-mesenchymal transition (EMT) in kidney fibrosis : fact or fantasy ? Find the latest version : Personal perspective Epithelial-mesenchymal transition (EMT) in kidney fibrosis : fact or fantasy ? / W. Kriz, B. Kaissling, M. Le Hir, W. Kriz, B. Kaissling, M. Le Hir - 2011. - T. 121 - № 2 -468-474c.

94. Kyle R.A. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma / R. A. Kyle, M. A. Gertz, T. E. Witzig, J. A. Lust, M. Q. Lacy, A. Dispenzieri, R. Fonseca, S. V. Rajkumar, J. R. Offord, D. R. Larson, M. E. Plevak, T. M. Therneau, P. R. Greipp // Mayo Clin. Proc. - 2003. - T. 78 - № 1 -21-33c.

95. Larsen C.P. The morphologic spectrum and clinical significance of light chain proximal tubulopathy with and without crystal formation / C. P. Larsen, J. M. Bell, A. A. Harris, N. C. Messias, Y. H. Wang, P. D. Walker // Mod. Pathol. - 2011. - Т. 24 - № 11 - 1462-1469с.

96. Lee K. New Insights into the Regulation of Epithelial-Mesenchymal Transition and Tissue Fibrosis Elsevier Inc., 2012. Вып. 1 - 171-221с.

97. Leung N. To biopsy or not to biopsy, that is the question in myeloma cast nephropathy. / N. Leung // Nephrol. Dial. Transplant - 2016. - Т. 31 - № 1 - 1-3с.

98. Leung N. Urinary Albumin Excretion Patterns of Patients with Cast Nephropathy and Other Monoclonal Gammopathy-Related Kidney Diseases / N. Leung, M. Gertz, R. A. Kyle, F. C. Fervenza, M. V. Irazabal, A. Eirin, S. Kumar, S. S. Cha, S. V. Rajkumar, M. Q. Lacy, S. R. Zeldenrust, F. K. Buadi, S. R. Hayman, S. H. Nasr, S. Sethi, M. Ramirez-Alvarado, T. E. Witzig, S. M. Herrmann, A. Dispenzieri // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2012. - Т. 7 - № 12 - 1964-1968с.

99. Leung N. Myeloma-related Kidney Disease // Adv. Chronic Kidney Dis. - 2014. - Т. 21 - № 1 -36-47с.

100. Levey A.S. A new equation to estimate glomerular filtration rate. / A. S. Levey, L. A. Stevens, C. H. Schmid, Y. L. Zhang, A. F. Castro, H. I. Feldman, J. W. Kusek, P. Eggers, F. Van Lente, T. Greene, J. Coresh, CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) // Ann. Intern. Med. - 2009.

- Т. 150 - № 9 - 604-12с.

101. Li J. Bortezomib and dexamethasone therapy for newly diagnosed patients with multiple myeloma complicated by renal impairment / J. Li, D. Bin Zhou, L. Jiao, M. H. Duan, W. Zhang, Y. Q. Zhao, T. Shen // Clin. Lymphoma Myeloma - 2009. - Т. 9 - № 5 - 394-398с.

102. Li M. Myeloma light chains induce epithelial-mesenchymal transition in human renal proximal tubule epithelial cells / M. Li, K. S. Hering-Smith, E. E. Simon, V. Batuman // Nephrol. Dial. Transplant.

- 2008. - Т. 23 - № 3 - 860-870с.

103. Ling L. Highglucose induces podocyteepithelial-to-mesenchymal transition by demethylation-mediated enhancement of mmp9 expression / L. Ling, L. Chen, C. Zhang, S. Gui, H. Zhao, Z. Li // Mol. Med. Rep. - 2018. - Т. 17 - № 4 - 5642-5651с.

104. Liu M. Hypoxia-induced activation of Twist/miR-214/E-cadherin axis promotes renal tubular epithelial cell mesenchymal transition and renal fibrosis / M. Liu, L. Liu, M. Bai, L. Zhang, F. Ma, X. Yang, S. Sun // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2018. - Т. 495 - № 3 - 2324-2330с.

105. Liu Y. Epithelial to Mesenchymal Transition in Renal Fibrogenesis: Pathologic Significance, Molecular Mechanism, and Therapeutic Intervention / Y. Liu // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. - T. 15 -№ 1 - 1-12c.

106. Liu Y. Renal fibrosis: New insights into the pathogenesis and therapeutics / Y. Liu // Kidney Int. -2006. - T. 69 - № 2 - 213-217c.

107. Lopez-Novoa J.M. Inflammation and EMT: an alliance towards organ fibrosis and cancer progression / J. M. Lopez-Novoa, M. A. Nieto // EMBO Mol. Med. - 2009. - T. 1 - № 6-7 - 303-314c.

108. Lovisa S. Epithelial-to-mesenchymal transition induces cell cycle arrest and parenchymal damage in renal fibrosis / S. Lovisa, V. S. LeBleu, B. Tampe, H. Sugimoto, K. Vadnagara, J. L. Carstens, C. C. Wu, Y. Hagos, B. C. Burckhardt, T. Pentcheva-Hoang, H. Nischal, J. P. Allison, M. Zeisberg, R. Kalluri // Nat. Med. - 2015. - T. 21 - № 9 - 998-1009c.

109. Lovisa S. Partial Epithelial-to-Mesenchymal Transition and Other New Mechanisms of Kidney Fibrosis // Trends Endocrinol. Metab. - 2016. - T. 27 - № 10 - 681-695c.

110. Ludwig H. Light chain-induced acute renal failure can be reversed by bortezomib-doxorubicin-dexamethasone in multiple myeloma: results of a phase II study. / H. Ludwig, Z. Adam, R. Hajek, R. Greil, E. Tothova, F. Keil, E. M. Autzinger, J. Thaler, H. Gisslinger, A. Lang, M. Egyed, I. Womastek, N. Zojer // J. Clin. Oncol. - 2010. - T. 28 - № 30 - 4635-41c.

111. Ludwig H. Lenalidomide and dexamethasone for acute light chain-induced renal failure: a phase II study. / H. Ludwig, E. Rauch, T. Kuehr, Z. Adam, A. Weißmann, H. Kasparu, E.-M. Autzinger, D. Heintel, R. Greil, W. Poenisch, E. Müldür, N. Zojer // Haematologica - 2015. - T. 100 - № 3 - 385-91c.

112. Maretta M. Immunohistochemical demonstration of vimentin and S-100 protein in the kidneys. / M. Maretta, E. Marettova // Gen. Physiol. Biophys. - 1999. - T. 18 Suppl 1 - 100-2c.

113. Masszi A. Central role for Rho in TGF-ß 1 -induced a-smooth muscle actin expression during epithelial-mesenchymal transition / A. Masszi, C. Di Ciano, G. Sirokmany, W. T. Arthur, O. D. Rotstein, J. Wang, C. A. G. McCulloch, L. Rosivall, I. Mucsi, A. Kapus // Am. J. Physiol. Physiol. - 2003. - T. 284 - № 5 - F911-F924c.

114. Matsue K. Reversal of dialysis-dependent renal failure in patients with advanced multiple myeloma: Single institutional experiences over 8 years / K. Matsue, H. Fujiwara, K. I. Iwama, S. I. Kimura, M. Yamakura, M. Takeuchi // Ann. Hematol. - 2010. - T. 89 - № 3 - 291-297c.

115. Meas-Yedid V. New computerized color image analysis for the quantification of interstitial fibrosis in renal transplantation / V. Meas-Yedid, A. Servais, L. H. Noël, C. Panterne, P. Landais, N. Hervé, N. Brousse, H. Kreis, C. Legendre, E. Thervet, J. C. Olivo-Marin, E. Morelon // Transplantation - 2011. -T. 92 - № 8 - 890-899c.

116. Mendeleeva L.P. Multiple Myeloma in Russia (First Results of the Registration Trial) / L. P. Mendeleeva, M. V. Solovev, A. Alexeeva, V. Savchenko // Blood - 2017. - T. 130 - № S1. - 5408c.

117. Mendez M.G. Vimentin induces changes in cell shape, motility, and adhesion during the epithelial to mesenchymal transition / M. G. Mendez, S.-I. Kojima, R. D. Goldman // FASEB J. - 2010. - T. 24 -№ 6 - 1838-1851c.

118. Montseny J. Long-term outcome according to renal histological lesions in 118 patients with monoclonal gammopathies / J. Montseny, D. Kleinknecht, A. Meyrier, P. Vanhille, P. Simon, A. Pruna, D. Eladari // Nephrol. Dial. Transplant. - 1998. - T. 13 - № 6 - 1438-1445c.

119. Morabito F. Safety and efficacy of bortezomib-based regimens for multiple myeloma patients with renal impairment: A retrospective study of Italian Myeloma Network GIMEMA / F. Morabito, M. Gentile, S. Ciolli, M. T. Petrucci, S. Galimberti, G. Mele, A. F. Casulli, D. Mannina, E. Piro, G. Pinotti, S. Palmieri, L. Catalano, V. Callea, M. Offidani, P. Musto, S. Bringhen, L. Baldini, P. Tosi, F. Di Raimondo, M. Boccadoro, A. Palumbo, M. Cavo // Eur. J. Haematol. - 2010. - T. 84 - № 3 - 223-228c.

120. Morgan G.J. First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): a randomised controlled trial / G. J. Morgan, F. E. Davies, W. M. Gregory, K. Cocks, S. E. Bell, A. J. Szubert, N. Navarro-Coy, M. T. Drayson, R. G. Owen, S. Feyler, A. J. Ashcroft, F. Ross, J. Byrne, H. Roddie, C. Rudin, G. Cook, G. H. Jackson, J. A. Child // Lancet -2010. - T. 376 - № 9757 - 1989-1999c.

121. Mucsi I. Epithelial-mesenchymal transition in renal tubular cells in the pathogenesis of progressive tubulo-interstitial fibrosis / I. Mucsi, L. Rosivall // Acta Physiol. Hung. - 2007. - T. 94 - № 1-2 - 117-131c.

122. Murphy P.T. Dialysis-dependent renal failure at diagnosis continues to be associated with very poor outcome in multiple myeloma / P. T. Murphy, C. Baldeo, P. O'Kelly, J. Sargant, P. Thornton, M. McCloy, P. Conlon, C. Magee, M. Denton, J. Quinn // Br. J. Haematol. - 2014. - T. 165 - № 6 - 890-891c.

123. Mussap M. Pathogenesis of Renal Failure in Multiple Myeloma: Any Role of Contrast Media? / M. Mussap, G. Merlini // Biomed Res. Int. - 2014. - T. 2014 - 1-10c.

124. Nadasdy T. Human acute tubular necrosis: a lectin and immunohistochemical study. / T. Nadasdy, Z. Laszik, K. E. Blick, D. L. Johnson, K. Burst-Singer, C. Nast, A. H. Cohen, J. Ormos, F. G. Silva // Hum. Pathol. - 1995. - T. 26 - № 2 - 230-9c.

125. Nasr S.H. Clinicopathologic correlations in multiple myeloma: A case series of 190 patients with kidney biopsies / S. H. Nasr, A. M. Valeri, S. Sethi, M. E. Fidler, L. D. Cornell, M. A. Gertz, M. Lacy, A. Dispenzieri, S. V. Rajkumar, R. A. Kyle, N. Leung // Am. J. Kidney Dis. - 2012. - T. 59 - № 6 -786-794c.

126. Ng Y.-Y. Tubular epithelial-myofibroblast transdifferentiation in progressive tubulointerstitial fibrosis in 5/6 nephrectomized rats / Y.-Y. Ng, T.-P. Huang, W.-C. Yang, Z.-P. Chen, A.-H. Yang, W. Mu, D. J. Nikolic-Paterson, R. C. Atkins, H. Y. Lan // Kidney Int. - 1998. - T. 54 - № 3 - 864-876c.

127. Nishitani Y. Fibroblast-specific protein 1 is a specific prognostic marker for renal survival in patients with IgAN1 / Y. Nishitani, M. Iwano, Y. Yamaguchi, K. Harada, K. Nakatani, Y. Akai, T. Nishino, H. Shiiki, M. Kanauchi, Y. Saito, E. G. Neilson // Kidney Int. - 2005. - T. 68 - № 3 - 1078-1085c.

128. Ortiz A. Targeting apoptosis in acute tubular injury / A. Ortiz, P. Justo, A. Sanz, C. Lorz, J. Egido // Biochem. Pharmacol. - 2003. - T. 66 - № 8 - 1589-1594c.

129. Palumbo A. Revised international staging system for multiple myeloma: A report from international myeloma working group / A. Palumbo, H. Avet-Loiseau, S. Oliva, H. M. Lokhorst, H. Goldschmidt, L. Rosinol, P. Richardson, S. Caltagirone, J. J. Lahuerta, T. Facon, S. Bringhen, F. Gay, M. Attal, R. Passera, A. Spencer, M. Offidani, S. Kumar, P. Musto, S. Lonial, M. T. Petrucci, R. Z. Orlowski, E. Zamagni, G. Morgan, M. A. Dimopoulos, B. G. M. Durie, K. C. Anderson, P. Sonneveld, J. S. Miguel, M. Cavo, S. V. Rajkumar, P. Moreau // J. Clin. Oncol. - 2015. - T. 33 - № 26 - 2863-2869c.

130. Pirani C.L. The Reproducibility of Semiquantitative Analyses of Renal Histology / C. L. Pirani, V. E. Pollak, F. D. Schwartz // Nephron - 1964. - T. 1 - № 4 - 230-237c.

131. Ponisch W. Successful treatment of patients with newly diagnosed/untreated multiple myeloma and advanced renal failure using bortezomib in combination with bendamustine and prednisone / W. Ponisch, M. Andrea, I. Wagner, D. Hammerschmidt, U. Kreibich, A. Schwarzer, T. Zehrfeld, M. Schwarz, C. Winkelmann, S. Petros, A. Bachmann, T. Lindner, D. Niederwieser // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2012. - T. 138 - № 8 - 1405-1412c.

132. Prozialeck W.C. Differential expression of E-cadherin, N-cadherin and beta-catenin in proximal and distal segments of the rat nephron. / W. C. Prozialeck, P. C. Lamar, D. M. Appelt // BMC Physiol. - 2004. - T. 4 - 10c.

133. Rajkumar S.V. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma / S. V. Rajkumar, M. A. Dimopoulos, A. Palumbo, J. Blade, G. Merlini, M.-V. Mateos, S. Kumar, J. Hillengass, E. Kastritis, P. Richardson, O. Landgren, B. Paiva, A. Dispenzieri, B. Weiss, X. LeLeu, S. Zweegman, S. Lonial, L. Rosinol, E. Zamagni, S. Jagannath, O. Sezer, S. Y. Kristinsson, J. Caers, S. Z. Usmani, J. J. Lahuerta, H. E. Johnsen, M. Beksac, M. Cavo, H. Goldschmidt, E. Terpos, R. A. Kyle, K. C. Anderson, B. G. M. Durie, J. F. S. Miguel // Lancet Oncol. - 2014. - T. 15 - № 12 -e538-e548c.

134. Ranieri E. The role of alpha-smooth muscle actin and platelet-derived growth factor-beta receptor in the progression of renal damage in human IgA nephropathy. / E. Ranieri, L. Gesualdo, G. Grandaliano, E. Maiorano, F. P. Schena // J. Nephrol. - T. 14 - № 4 - 253-62c.

135. Remuzzi G. Understanding the nature of renal disease progression / G. Remuzzi, P. Ruggenenti, A. Benigni // Kidney Int. - 1997. - T. 51 - № 1 - 2-15c.

136. Rodrigues L. Severe acute kidney injury and multiple myeloma: Evaluation of kidney and patient prognostic factors / L. Rodrigues, M. Neves, H. Sa, H. Gomes, J. Pratas, M. Campos // Eur. J. Intern. Med. - 2014. - T. 25 - № 7 - 652-656c.

137. Rota S. Multiple myeloma and severe renal failure: a clinicopathologic study of outcome and prognosis in 34 patients. / S. Rota, B. Mougenot, B. Baudouin, M. De Meyer-Brasseur, V. Lemaitre, C. Michel, F. Mignon, E. Rondeau, P. Vanhille, P. Verroust // Medicine (Baltimore). - 1987. - T. 66 - № 2 - 126-37c.

138. Roussou M. Reversibility of renal failure in newly diagnosed patients with multiple myeloma and the role of novel agents / M. Roussou, E. Kastritis, D. Christoulas, M. Migkou, M. Gavriatopoulou, I. Grapsa, E. Psimenou, D. Gika, E. Terpos, M. A. Dimopoulos // Leuk. Res. - 2010. - T. 34 - № 10 -1395-1397c.

139. Rule AD. The Association Between Age and Nephrosclerosis on Renal Biopsy Among Healthy Adults / Rule AD., Amer H, Cornell LD, Taler SJ, Cosio FG, Kremers WK, Textor SC, Stegall MD. // Ann. Intern. Med. - 2010. - T. 152 - № 9 - 561c.

140. Ryan M.T. Supplemental Digital Content / M. T. Ryan // Health Phys. - 2013. - T. 104 - № 5 -453c.

141. Sanders P.W. Light chain-mediated tubulopathies. / P. W. Sanders // Contrib. Nephrol. - 2011. -T. 169 - 262-269c.

142. Sengul S. Role of MAPK pathways in light chain-induced cytokine production in human proximal tubule cells / S. Sengul, C. Zwizinski, V. Batuman // Am. J. Physiol. Physiol. - 2015. - T. 284 - № 6 -F1245-F1254c.

143. Sengul S. Endocytosis of light chains induces cytokines through activation of NF-KB in human proximal tubule cells / S. Sengul, C. Zwizinski, E. E. Simon, A. Kapasi, P. C. Singhal, V. Batuman // Kidney Int. - 2002. - T. 62 - № 6 - 1977-1988c.

144. Sethi S. A proposal for standardized grading of chronic changes in native kidney biopsy specimens / S. Sethi, V. D. D'Agati, C. C. Nast, A. B. Fogo, A. S. De Vriese, G. S. Markowitz, R. J. Glassock, F. C. Fervenza, S. V. Seshan, A. Rule, L. C. Racusen, J. Radhakrishnan, C. G. Winearls, G. B. Appel, I. M. Bajema, A. Chang, R. B. Colvin, H. T. Cook, S. Hariharan, L. P. Herrera Hernandez, N. Kambham, M. Mengel, K. A. Nath, H. G. Rennke, P. Ronco, B. H. Rovin, M. Haas // Kidney Int. - 2017. - T. 91 -№ 4 - 787-789c.

145. Sethi S. Standardized classification and reporting of glomerulonephritis / S. Sethi, F. C. Fervenza // Nephrol. Dial. Transplant. - 2019. - T. 34 - № 2 - 193-199c.

146. Soares S.M. Bleeding Complications After Transcutaneous Kidney Biopsy in Patients With Systemic Amyloidosis: Single-Center Experience in 101 Patients / S. M. Soares, F. C. Fervenza, D. J. Lager, M. A. Gertz, F. G. Cosio, N. Leung // Am. J. Kidney Dis. - 2008. - T. 52 - № 6 - 1079-1083c.

147. Solez K. Banff 07 Classification of Renal Allograft Pathology: Updates and Future Directions / K. Solez, R. B. Colvin, L. C. Racusen, M. Haas, B. Sis, M. Mengel, P. F. Halloran, W. Baldwin, G. Banfi, A. B. Collins, F. Cosio, D. S. R. David, C. Drachenberg, G. Einecke, A. B. Fogo, I. W. Gibson, D. Glotz, S. S. Iskandar, E. Kraus, E. Lerut, R. B. Mannon, M. Mihatsch, B. J. Nankivell, V. Nickeleit, J. C. Papadimitriou, P. Randhawa, H. Regele, K. Renaudin, I. Roberts, D. Seron, R. N. Smith, M. Valente // Am. J. Transplant. - 2008. - T. 8 - № 4 - 753-760c.

148. Solomon A. Nephrotoxic Potential of Bence Jones Proteins / A. Solomon, D. T. Weiss, A. A. Kattine // N. Engl. J. Med. - 1991. - T. 324 - № 26 - 1845-1851c.

149. Stevens P.E. Evaluation and management of chronic kidney disease: synopsis of the kidney disease: improving global outcomes 2012 clinical practice guideline. / P. E. Stevens, A. Levin, Kidney Disease: Improving Global Outcomes Chronic Kidney Disease Guideline Development Work Group Members // Ann. Intern. Med. - 2013. - T. 158 - № 11 - 825-30c.

150. Stevenson F.K. The effect of ions on the viscometric and ultracentrifugal behaviour of Tamm-Horsfall glycoprotein. / F. K. Stevenson, A. J. Cleave, P. W. Kent // Biochim. Biophys. Acta - 1971. -T. 236 - № 1 - 59-66c.

151. Strutz F. Identification and characterization of a fibroblast marker: FSP1 / F. Strutz // J. Cell Biol. - 1995. - T. 130 - № 2 - 393-405c.

152. Sund S. Computerized image analysis vs semiquantitative scoring in evaluation of kidney allograft fibrosis and prognosis / S. Sund, P. Grimm, A. V. Reis^ter, T. Hovig // Nephrol. Dial. Transplant. -2004. - T. 19 - № 11 - 2838-2845c.

153. Tan T.K. Macrophage Matrix Metalloproteinase-9 Mediates Epithelial-Mesenchymal Transition in Vitro in Murine Renal Tubular Cells / T. K. Tan, G. Zheng, T.-T. Hsu, Y. Wang, V. W. S. Lee, X. Tian, Y. Wang, Q. Cao, Y. Wang, D. C. H. Harris // Am. J. Pathol. - 2010. - T. 176 - № 3 - 1256-1270c.

154. Tervaert T.W.C. Pathologic Classification of Diabetic Nephropathy / T. W. C. Tervaert, A. L. Mooyaart, K. Amann, A. H. Cohen, H. T. Cook, C. B. Drachenberg, F. Ferrario, A. B. Fogo, M. Haas, E. de Heer, K. Joh, L. H. Noel, J. Radhakrishnan, S. V. Seshan, I. M. Bajema, J. A. Bruijn // J. Am. Soc. Nephrol. - 2010. - T. 21 - № 4 - 556-563c.

155. Terzi F. Normal tubular regeneration and differentiation of the post-ischemic kidney in mice lacking vimentin. / F. Terzi, R. Maunoury, E. Colucci-Guyon, C. Babinet, P. Federici, P. Briand, G. Friedlander // Am. J. Pathol. - 1997. - T. 150 - № 4 - 1361-71c.

156. Thiery J.P. Epithelial-Mesenchymal Transitions in Development and Disease / J. P. Thiery, H. Acloque, R. Y. J. Huang, M. A. Nieto // Cell - 2009. - T. 139 - № 5 - 871-890c.

157. Tsakiris D.J. Incidence and outcome of patients starting renal replacement therapy for end-stage renal disease due to multiple myeloma or light-chain deposit disease: An ERA-EDTA Registry study / D. J. Tsakiris, V. S. Stel, P. Finne, E. Fraser, J. Heaf, J. De Meester, S. Schmaldienst, F. Dekker, E. Verrina, K. J. Jager // Nephrol. Dial. Transplant. - 2010. - T. 25 - № 4 - 1200-1206c.

158. V. S. Renal involvement in multiple myeloma: A 10-year study / S. V., J. V., V. S., J. K., G. K.L., S. K., K. H.S., V. Sakhuja, V. Jha, S. Varma, K. Joshi, K. L. Gupta, K. Sud, H. S. Kohli // Ren. Fail. -2000. - T. 22 - № 4 - 465-477c.

159. Vitalone M.J. Epithelial-to-mesenchymal transition in early transplant tubulointerstitial damage. / M. J. Vitalone, P. J. O'Connell, E. Jimenez-Vera, A. Yuksel, M. Wavamunno, C. L.-S. Fung, J. R. Chapman, B. J. Nankivell // J. Am. Soc. Nephrol. - 2008. - T. 19 - № 8 - 1571-83c.

160. Vongwiwatana A. Epithelial to mesenchymal transition during late deterioration of human kidney transplants: The role of tubular cells in fibrogenesis / A. Vongwiwatana, A. Tasanarong, D. C. Rayner, A. Melk, P. F. Halloran // Am. J. Transplant. - 2005. - T. 5 - № 6 - 1367-1374c.

161. Wang P.-X. Immunoglobulin Light Chains Generate Hydrogen Peroxide / P.-X. Wang, P. W. Sanders // J. Am. Soc. Nephrol. - 2007. - T. 18 - № 4 - 1239-1245c.

162. Winearls C.G. Acute myeloma kidney. / C. G. Winearls // Kidney Int. - 1995. - T. 48 - № 4 -1347-61c.

163. Witzgall R. Localization of proliferating cell nuclear antigen, vimentin, c-Fos, and clusterin in the postischemic kidney. Evidence for a heterogenous genetic response among nephron segments, and a large pool of mitotically active and dedifferentiated cells. / R. Witzgall, D. Brown, C. Schwarz, J. V Bonventre // J. Clin. Invest. - 1994. - T. 93 - № 5 - 2175-2188c.

164. Wynn T. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis / T. Wynn // J. Pathol. - 2008. - T. 214 -№ 2 - 199-210c.

165. Yadav P. Current Trends of Renal Impairment in Multiple Myeloma / P. Yadav, M. Cook, P. Cockwell // Kidney Dis. - 2016. - T. 1 - № 4 - 241-257c.

166. Yadav P. Patients with multiple myeloma have excellent long-term outcomes after recovery from dialysis-dependent acute kidney injury / P. Yadav, C. A. Hutchison, K. Basnayake, S. Stringer, M. Jesky, L. Fifer, K. Snell, J. Pinney, M. T. Drayson, M. Cook, P. Cockwell // Eur. J. Haematol. - 2016. - T. 96

- № 6 - 610-617c.

167. Yamate J. Participation of Different Macrophage Populations and Myofibroblastic Cells in Chronically Developed Renal Interstitial Fibrosis after Cisplatin-induced Renal Injury in Rats / J. Yamate, K. Sato, M. Ide, M. Nakanishi, M. Kuwamura, S. Sakuma, S. Nakatsuji // Vet. Pathol. - 2002.

- T. 39 - № 3 - 322-333c.

168. Yang L. Epithelial cell cycle arrest in G2/M mediates kidney fibrosis after injury / L. Yang, T. Y. Besschetnova, C. R. Brooks, J. V. Shah, J. V. Bonventre // Nat. Med. - 2010. - T. 16 - № 5 - 535-543c.

169. Ying W.-Z. Immunoglobulin light chains activate nuclear factor- B in renal epithelial cells through a Src-dependent mechanism / W.-Z. Ying, P.-X. Wang, K. J. Aaron, K. Basnayake, P. W. Sanders // Blood - 2011. - T. 117 - № 4 - 1301-1307c.

170. Ying W.Z. Mechanism and prevention of acute kidney injury from cast nephropathy in a rodent model / W. Z. Ying, C. E. Allen, L. M. Curtis, K. J. Aaron, P. W. Sanders // J. Clin. Invest. - 2012. - T. 122 - № 5 - 1777-1785c.

171. Ying W.Z. Pivotal role of apoptosis signal-regulating kinase 1 in monoclonal free light chain-mediated apoptosis / W. Z. Ying, P. X. Wang, P. W. Sanders // Am. J. Pathol. - 2012. - T. 180 - № 1 -41-47c.

172. Zeisberg M. Resolved: EMT Produces Fibroblasts in the Kidney / M. Zeisberg, J. S. Duffield // J. Am. Soc. Nephrol. - 2010. - T. 21 - № 8 - 1247-1253c.

173. Zhu W. Bortezomib-based treatment for multiple myeloma patients with renal impairment / W. Zhu, W. Chen // Medicine (Baltimore). - 2016. - T. 95 - № 46 - e5202c.

Приложения

Приложение 1.

Классификация хронической болезни почек.

Стадия Характеристика по рСКФ рСКФ мл/мин/1,73 м2

1 Поражение почек с нормальной или повышенной функцией > 90

2 Минимальное снижение 60-89

3 Умеренное снижение 30-59

4 Выраженное снижение 15-29

5 Терминальная почечная недостаточность < 15 или потребность в диализе

Примечание: СКФ - скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле MDRD или CKD-EPI.

Приложение 2.

Критерии оценки почечного ответа у больных ММ.

Почечный ответ СКФ до лечения, мл/мин/1,73 м2 Наибольший клиренс креатинина крови, мл/мин

Полный Менее 50 60 и более

Частичный Менее 15 30-59

Минимальный Менее 15 15-29

15-29 30-59

Примечание: СКФ - скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле MDRD или CKD-EPI. Единые критерии гематологического ответа на терапию при ММ (IMWG 2014):

Полный ответ, ПО (полная ремиссия, ПР) Отрицательные результаты иммунофиксации при исследовании сыворотки и мочи. Исчезновение плазмоцитом. Менее 5% плазматических клеток в костном мозге. Нормальное соотношение СЛЦ (0,26-1,65).

Строгий полный ответ, сПО (строгая полная ремиссия, сПР) Полная ремиссия, как определено ранее, плюс нормальное соотношение СЛЦ в сыворотке, отсутствие клональных клеток в костном мозге при иммуногистохимическом или иммунофлюоресцентном исследовании

Очень хороший частичный ответ, ОхЧО (очень хорошая частичная ремиссия, ОхЧР) Выявление М-компонента в крови и моче только методом иммунофиксации, или снижение М-градиента в сыворотке на 90% и более, плюс содержание М-компонента в моче менее 100 мг/сутки

Снижение М-градиента в сыворотке на 50% или более, и уменьшение

суточной экскреции М-белка с мочой на 90% или более, либо до уровня

менее 200 мг/сутки.

Снижение соотношения между концентрациями «вовлеченных» и

Частичный ответ, ЧО) «невовлеченных» СЛЦ на 50% и более. Уменьшение исходных

Частичная ремиссия ЧР) размеров плазмоцитом на 50% и более. Для несекретирующей миеломы

(при исходно отсутствующем М-компоненте и нормальном

соотношении СЛЦ) - уменьшение числа плазматических клеток в

костном мозге на 50% и более (если исходная концентрация была 30%

и более)

Приложение 3. Соотношение распространенности острого канальцевого повреждения и тубулярной

атрофии.

№ пациента Пол/ возраст (годы) Распространенность

острого канальцевого повреждения атрофии канальцевого эпителия

Полуколичественные степени

Невозможно определить 10-25 % 26-50% >50% Невозможно определить 10- 25 % 26-50% >50%

1 Ж, 50 - -

2 М, 65 - -

3 М, 74 - -

4 Ж, 56 - -

5 Ж, 68 - -

6 Ж, 50 + +

7 Ж, 57 + ++

8 М, 44 + +

9 Ж, 48 + +++

10 Ж, 60 + ++

11 Ж, 53 + ++

12 Ж, 70 + ++

13 М, 55 + +

14 М, 65 + ++

15 Ж, 52 + +

16 М, 70 ++ ++

17 Ж, 38 ++ +

18 М, 59 ++ +

19 М, 53 ++ ++

20 Ж, 54 ++ ++

21 Ж, 65 ++ ++

22 М, 57 ++ ++

23 М, 60 ++ ++

24 М, 62 ++ ++

25 М, 51 ++ ++

26 Ж, 43 ++ +

27 Ж, 68 ++ +

28 М, 72 ++ ++

29 М, 57 ++ ++

30 Ж, 43 ++ ++

31 М, 61 ++ +

32 Ж, 38 ++ +

33 Ж, 66 +++ ++

34 М, 55 +++ +

35 Ж, 58 +++ ++

36 Ж, 63 +++ ++

37 Ж, 60 +++ +++

38 Ж, 60 +++ +

39 М, 41 +++ ++

40 Ж, 57 +++ +

41 Ж, 64 +++ +

42 М, 59 +++ +

Приложение 4. Результаты иммуногистохимического исследования биоптатов почек у пациентов с гематологическим и почечным ответом на терапию.

Пациент ы, № Пациент Пол/возраст ГО ПО Экспрессия Е-кадгерина Экспрессия виментина Экспрессия альфа-ГМА

п/к % площади тубуло-интерстиция в канальцах (% от всех канальцев)

п/к % площади тубуло-интерстиция п/к % площади тубуло-интерстиция

ярко слабо

1 жен 38 да нет +++ 8,9 41,3 10,6 + 17,4 ++ 30,6

2 муж 74 да нет ++ 5,3 39,9 15,8 ++ 11,1 +++ 44,0

3 жен 60 да нет ++ 12,0 62,5 11,5 + 48,4 +++ 64,2

4 жен 56 да нет - 4,2 9,1 0,0 - 29,6 + 51,1

5 муж 70 да да ++ 14,4 41,5 37,0 - 7,4 + 14,9

6 жен 66 да да + 15,2 26,9 26,9 - 11,6 ++ 28,5

7 муж 55 да да +++ 17,1 43,3 29,1 ++ 22,9 ++ 25,6

8 муж 59 да да + 10,4 23,6 41,2 ++ 43,9 ++ 45,1

9 жен 54 да да ++ 24,8 31,9 31,6 ++ 22,1 ++ 55,7

10 муж 60 да да ++ 5,4 28,4 23,1 + 31,3 + 39,2

11 жен 60 да да ++ 16,5 31,6 21,8 ++ 39,3 ++ 56,5

12 муж 51 да да ++ 15,9 48,9 33,2 - 6,3 ++ 23,6

13 муж 41 да да ++ 13,3 32,6 26,9 + 25,3 +++ 33,5

14 муж 65 да да ++ 15,5 32,6 15,3 + 30,7 ++ 49,9

15 жен 50 да да ++ 18,5 35,6 26,3 + 19,9 + 51,6

16 муж 61 да да ++ 22,7 35,8 22,5 - 9,6 + 24,9

17 жен 54 да да + 18,9 27,2 22,0 + 36,6 + 20,6

18 жен 57 нет нет + 14,7 47,8 30,5 + 57,7 ++ 38,3

19 муж 44 нет нет + 6,0 35,6 20,5 + 21,9 +++ 54,6

20 жен 50 нет нет ++ 18,9 33,7 38,7 ++ 49,6 ++ 60,9

21 муж 65 нет нет +++ 14,2 38,9 11,4 ++ 29,4 ++ 48,2

22 жен 58 нет нет ++ 8,8 44,4 17,9 ++ 30,7 ++ 45,0

23 муж 62 нет нет ++ 6,9 26,7 10,3 ++ 34,1 ++ 45,5

24 жен 68 нет нет + 7,5 15,6 21,5 + 14,2 ++ 39,5

25 жен 70 нет нет + 5,6 22,8 6,9 + 12,8 + 29,9

26 муж 55 нет нет ++ 11,2 41,7 20,5 + 37,3 ++ 61,2

27 муж 72 нет да ++ 14,1 33,9 33,0 + 24,9 ++ 69,9

28 жен 57 нет да ++ 18,0 39,3 39,9 ++ 30,1 +++ 29,3

29 муж 57 нет ++ 21,4 29,6 54,3 ++ 46,2 + 32,8

30 жен 64 - - ++ 4,5 21,0 14,2 + 30,4 + 25,6

31 муж 59 - - +++ 22,5 47,8 26,1 + 24,2 ++ 28,0

Примечание: ГО - гематологический ответ; ПО - почечный ответ; п/к - полуколичественная оценка.

Приложение 5. Морфологические предикторы почечного ответа у пациентов с миеломной каст-нефропатией и тяжёлым острым повреждением почек среди всех, определенных в процессе исследования, морфологических характеристик нефробиоптатов.

Показатели п(%) или Ме (диапазон) Пациенты с гематологическим ответом Р

С почечным ответом Без почечного ответа 0,84

Процент склерозированных клубочков 4,8% (0-33,3) 3,5% (0-40)

Количество цилиндров в поле зрения 6,4 (1,3-36,5) 6,4 (4-31) 0,69

Площадь цилиндров от просвета канальцев 13,6% (2,9-58,4) 15,1% (4,9-77,5) 0,81

Степень тубулярной атрофии (ИФ/ТА) 1 ст-53%; 2 ст-47%; 3 ст-0% 1 ст-17%; 2 ст-50%; 3 ст- 33% 0,03

Степень острого канальцевого повреждения 1 ст- 23% ;2 ст-53%; 3 ст- 24% 1 ст- 33%; 2 ст- 50%; 3 ст -17% 0,87

Площадь клеточной воспалительной инфильтрации в поле зрения 2,6% (0-6,1) 1,6% (1,3-9,2) 0,45

Площадь клеточной воспалительной инфильтрации от площади тубуло-интерстиция 6,3% (0-22,6) 4,7% (2,6-17,5) 0,15

Площадь фиброза интерстиция 24,9% (12,9-39,3) 45,9% (19,1-59) 0,001

Процент канальцев экспрессирующих Е-кадгерин 61,9% (47,8-82,1) 53,8% (9,1-74) 0,35

Процент дистальных канальцев экспрессирующих Е-кадгерин 32,6% (23,6-48,9) 40,6% (9,1-62,5) 0,624

Процент проксимальных канальцев экспрессирующих Е-кадгерин 26,9% (15,3-41,2) 11,5% (0-15,8) 0,002

Площадь экспрессии Е-кадгерина от площади тубуло-интерстиция 15,9% (5,4-24,8) 7,1% (4,2-12) 0,006

Площадь экспрессии виментина от площади тубуло-интерстиция 22,9% (6,3-43,9) 23,5% (11,1-48,4) 0,785

Площадь экспрессии альфа-ГМА от площади тубуло-интерстиция 33,5% (14,9-56,5) 47,5% (30,6-64,2) 0,245