Молекулярный докинг: математические модели, суперкомпьютерная реализация и их применение для разработки лекарств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Сулимов Алексей Владимирович

• Сулимов Алексей Владимирович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Сулимов Алексей Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Научная новизна

Степень разработанности темы исследования

Цель и задачи диссертационного исследования

Объект и предмет исследований

Методология и методы диссертационного исследования

Теоретическая значимость работы

Практическая значимость работы

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности

Личный вклад

ГЛАВА 1. Докинг и его применение для разработки лекарств

1.1. Разработка лекарств

1.2. Методы молекулярного моделирования

1.3. Докинг - общие положения

1.4. Обзор программ докинга

1.5. Программа докинга SOL

1.6. Суперкомпьютерный докинг

1.7. Особенности докинга

ГЛАВА 2. Методика суперкомпьютерного виртуального скрининга для выявления кандидатов в ингибиторы терапевтических белков-мишеней

2.1. Разработка молекулярной модели белка-мишени

2.2. Подготовка трехмерных структур исследуемых баз данных

2.3. Массированный докинг

2.4. Постпроцессинг отобранных лигандов

2.5. Отбор кандидатов в ингибиторы

ГЛАВА 3. Разработка новых ингибиторов главной протеазы коронавируса

SARS-CoV-2

3.1. Обзор литературы

3.2. Разработка молекулярной модели главной протеазы SARS-CoV-274

3.3. Виртуальный скрининг базы данных лекарственных соединений

3.4. Виртуальный скрининг базы данных Воронежского государственного университета

3.5. Виртуальный скрининг базы данных Maybridge Screening Collection

3.6. Экспериментальная проверка

ГЛАВА 4. Программный комплекс прямого докинга SOL-P

4.1. Выбор метода глобальной оптимизации

4.2. Разработка программного комплекса SOL-P

4.3. Расчетный модуль прямого докинга TT-Dock

4.4. Применение SOL-P для успешного докинга олигопептидов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

ПУБЛИКАЦИИ АВТОРА ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ в журналах, индексируемых в базах данных Web of Science, Scopus, RSCI и РИНЦ

ПУБЛИКАЦИИ АВТОРА ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ в монографиях

ТЕЗИСЫ ДОКЛАДОВ АВТОРА ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ на международных и всероссийских научных конференциях

СВИДЕТЕЛЬСТВА АВТОРА О РЕГИСТРАЦИИ ПРОГРАММ ДЛЯ ЭВМ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК КОНФЕРЕНЦИЙ АВТОРА НА КОТОРЫХ БЫЛИ ДОЛОЖЕНЫ РЕЗУЛЬТАТЫ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

В течение длительного времени разработка новых лекарств проводится с помощью методов экспериментального перебора больших библиотек химических соединений. Такой экспериментальный метод проб и ошибок требует больших материальных и временных затрат, прежде чем находятся новые биологически активные соединения, избирательно связывающиеся с активными центрами заданных белков-мишеней. Кроме того, постоянно усиливаются требования по уменьшению токсичности и улучшению других характеристик лекарств. Это приводит к необходимости повышения эффективности разработки лекарств. Данная работа посвящена методам компьютерного моделирования, которые помогают повысить на начальной стадии эффективность разработки новых лекарств.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярный докинг: математические модели, суперкомпьютерная реализация и их применение для разработки лекарств»

Актуальность работы

В настоящее время рациональная разработка лекарств проводится во многих случаях в соответствии со следующей парадигмой: биологически активная молекула должна связаться в определенном месте биологической макромолекулы и изменить течение заболевания. Наиболее часто такой макромолекулой является белок, играющий ключевую роль в развитии заболевания, и биологически активная молекула должна связаться с активным центром этого белка. Эти белки часто называют терапевтическими мишенями или просто белками-мишенями.

Такие разработки проводятся в основном методами экспериментального тестирования многих тысяч, а иногда и миллионов соединений, прежде чем будет открыто новое лекарство [1]. В настоящее время затраты на создание нового лекарства могут составлять более 2 миллиардов долларов США и занимать время до 15 лет [2]. С каждым годом к новым лекарствам усиливаются требования по токсичности, и разработать в качестве лекарства новое химическое соединение становится всё труднее. Поэтому задача

повышения эффективности рациональной разработки лекарств с каждым годом становится всё более и более актуальной. Побочные эффекты, связанные с приемом лекарства могут проявиться на поздних стадиях разработки или даже после получения разрешения на его широкое применение. Поэтому этот процесс должен продолжаться непрерывно подобно непрерывно работающему конвейеру: если лидерное соединение становится бесперспективным из-за выявленных побочных эффектов на каком-либо этапе разработки, вслед за ним должны быть на подходе и другие, уже прошедшие предыдущие этапы соединения-кандидаты. Данный конвейер должен работать до тех пор, пока новое лекарство не пройдет самую широкую апробацию.

Одним из способов существенного повышения эффективности такого конвейера становится применение методов молекулярного моделирования. Для поиска соединений, молекулы которых избирательно связываются с активными центрами заданных белков-мишеней, широко применяется молекулярный докинг. Если 20 лет назад успехи разработок новых лекарств с применением программ докинга были скорее случайными, то в настоящее время известно уже довольно много публикаций, в которых при поиске лекарственных соединений регулярно использовался докинг [А3]. Несмотря на наличие нескольких десятков программ докинга [3], точность предсказания энергии связывания молекулы-лиганда предполагаемого биологически активного соединения с белком-мишенью ещё далека от того уровня, когда на основе расчетов можно оптимизировать структуру молекулы, различая лиганды с низкой активностью от лигандов со средней активностью, а последние - от лигандов с высокой активностью по воздействию на заданный белок.

Чтобы такие предсказания стали надежными необходимо существенно повысить точность программ докинга. Поэтому разработка новых программ докинга, в том числе и суперкомпьютерных программ докинга, которые позволяют сосредоточить большие вычислительные мощности на моделировании взаимодействия одного лиганда с белком-мишенью, а значит

выполнять такое моделирование с минимальными модельными упрощениями и с более высокой точностью, представляется чрезвычайно актуальной. Каждая разрабатываемая программа докинга уникальна, благодаря особенной комбинации заложенных в ней физических, химических и математических моделей, сделанных упрощений и аппроксимаций, используемых алгоритмов и их программной реализации. Учитывая это, разработка отечественных программ докинга, и говоря шире, целой технологии докинга, включающей и подготовку для докинга лигандов, и создание атомистических моделей белков-мишеней, организация докинга многих тысяч лигандов на суперкомпьютерах, сбор и анализ полученных результатов докинга, является актуальной.

С другой стороны, важную роль играет и использование больших вычислительных ресурсов для перебора с помощью докинга многих тысяч лигандов, чтобы выявить наиболее перспективные кандидаты для экспериментального тестирования. Актуальность этого подтверждается и чрезвычайно широким использованием программ докинга с началом пандемии COVID-19. За 2 прошедших года появились десятки работ, посвященных поиску с помощью докинга соединений, молекулы которых избирательно связываются с белками-мишенями коронавируса SARS-CoV-2, вызвавшего пандемию. Такие соединения могут стать основой противовирусных препаратов, подавляющих репликацию коронавируса в организме.

Научная новизна

Разработана методика проведения суперкомпьютерного виртуального скрининга многих тысяч низкомолекулярных соединений для выявления кандидатов в ингибиторы актуальных терапевтических белков-мишеней с использованием суперкомпьютерных мощностей. Поиск ингибиторов осуществляется с использованием оригинальной программы докинга SOL [А15,А17,Р3] и квантово-химической программы MOPAC [4].

Разработана оригинальная атомистическая модель главной протеазы коронавируса SARS-CoV-2, вызвавшего пандемию СОУГО-19, и на ее основе с применением методики суперкомпьютерного виртуального скрининга найдены новые соединения, подавляющие репликацию коронавируса в культуре клеток. Эти соединения могут стать основой нового класса противовирусных лекарств прямого действия на коронавирус SARS-CoV-2 [А1,А2,А3].

Впервые разработаны программы докинга, осуществляющие поиск глобального минимума системы белок-лиганд методом глобальной оптимизации, основанным на разложении многомерных массивов в тензорные поезда [Р1,А10,А11,А14]. При этом программные комплексы SOL-T [А11] и SOL-P [А10] не используют при докинге сетку заранее рассчитанных потенциалов взаимодействия пробных атомов лигандов с белком. С помощью программного комплекса SOL-P впервые проведен успешный докинг олигопептидов имеющих до 25 внутренних вращательных степеней свободы включительно [А7].

Степень разработанности темы исследования

В отечественной литературе 15 лет назад, когда начинались исследования, не было публикаций, посвященных разработке отечественных программ докинга и их применению на начальном этапе разработки новых лекарств, а о зарубежных программах только начинали появляться первые публикации. Даже и сейчас, среди нескольких десятков известных в мире программ докинга [А3] нет доступных отечественных программ. Каждая из этих программ имеет свои уникальные черты организации работы, алгоритма, положенных в основу модельных представлений и аппроксимаций, методов расчета энергии взаимодействия атомов белка и лиганда, методов учета растворителя - воды, а чаще его отсутствия или крайне упрощенного учета.

Большинство программ докинга демонстрирует сравнительно неплохую точность позиционирования лиганда в активном центре белка-мишени, но

точность оценки свободной энергии связывания лиганда с белком, определяющей надежность предсказания активности данной молекулы-лиганда, представляется неудовлетворительной [А3]. Большинство существующих программ докинга создано в рамках парадигмы: быстрее и еще быстрее, так что докинг одного лиганда проводится многими программами за несколько минут, и даже быстрее, на ноутбуке. До сих пор для докинга используются в основном ноутбуки или обычные персональные компьютеры.

Изучение публикаций о применении суперкомпьютеров для докинга показало, что во всех обнаруженных на эту тему публикациях суперкомпьютерные вычислительные мощности применяются для докинга многих миллионов лигандов с помощью обычных (непараллельных) программ докинга. Применение методов квантовой химии для решения задачи докинга началось сравнительно недавно [А3]. Главным образом методы квантовой химии используются для вычисления функции оценки энергии связывания белок-лиганд, для лучших положений лиганда в активном центре белка-мишени, полученными обычными «классическими» программами докинга.

Цель и задачи диссертационного исследования

Разработать математические методы, алгоритмы и программы докинга, провести их тестирование и применить их для реальных разработок ингибиторов заданных белков-мишеней. Исследовать причины, ограничивающие точность докинга, и разработать параллельные суперкомпьютерные программы докинга, свободные от большинства ограничений, присущих существующим программам докинга. Исследовать возможность применения методов квантовой химии для разработки ингибиторов заданных белков-мишеней. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Разработка методики суперкомпьютерного виртуального скрининга многих тысяч низкомолекулярных соединений для выявления кандидатов

в ингибиторы терапевтических белков-мишеней с помощью программы докинга SOL и программы квантовой химии MOPAC с использованием суперкомпьютерных вычислительных ресурсов;

2. Разработка вспомогательных программ для подготовки молекул для докинга и последующего вычисления энтальпии связывания, а также для проведения массированных суперкомпьютерных расчетов и анализа полученных результатов;

3. Применение разработанной методики суперкомпьютерного виртуального скрининга для поиска ингибиторов главной протеазы коронавируса SARS-CoV-2, вызвавшего пандемию COVID-19;

4. Разработка суперкомпьютерной программы прямого докинга, не использующей сетку заранее рассчитанных потенциалов взаимодействия пробных атомов лигандов с белком;

5. Применение разработанной суперкомпьютерной программы прямого докинга для проведения успешного докинга гибких лигандов, имеющих более 15 внутренних вращательных степеней свободы;

Объект и предмет исследований

Объектом данного исследования являются связывание молекул низкомолекулярных соединений (лигандов) с активными центрами терапевтических белков-мишеней, отвечающих за развитие тех или иных заболеваний, молекулярные модели белков-мишеней, базы данных и библиотеки низкомолекулярных органических соединений.

Предметом исследований является компьютерное моделирование связывания лигандов с белками-мишенями, суперкомпьютерные расчеты, молекулярный докинг, разработка методов, алгоритмов и программ докинга, его математические модели, суперкомпьютерная реализация и применение докинга для разработки лекарств.

Методология и методы диссертационного исследования

Методология проведенного исследования опирается на использование физических и химических методов и подходов к описанию межмолекулярного взаимодействия белков-мишеней и молекул-лигандов, на классические силовые поля, описывающие межмолекулярные и внутримолекулярные межатомные взаимодействия, на полуэмпирические квантово-химические методы, на континуальные модели растворителя, а также на современные методы глобальной и локальной оптимизации систем с большим числом степеней свободы и методы многопроцессорных суперкомпьютерных вычислений.

Проведенные исследования позволили выработать методологию подготовки лигандов и белков для докинга, методологию суперкомпьютерного докинга многих тысяч молекул-лигандов и выявление среди них молекул кандидатов в ингибиторы заданных белков-мишеней.

Теоретическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в разработке математических методов, алгоритмов и их программной реализации для позиционирования (докинга) молекул-лигандов в активном центре белка-мишени и оценке свободной энергии связывания белок-лиганд.

Практическая значимость работы

Практическая значимость работы заключается в том, что с помощью разработанной методики суперкомпьютерного виртуального скрининга баз данных органических низкомолекулярных соединения были открыты новые классы антикоагулянтов на основе низкомолекулярных ингибиторов факторов свертываемости крови Ха, Х1а, а также ингибиторов главной протеазы вызвавшего пандемию СОУГО-19 коронавируса SARS-CoV-2.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработка методики суперкомпьютерного виртуального скрининга низкомолекулярных соединений с использованием программы докинга SOL и программы квантовой химии MOPAC для выявления кандидатов в ингибиторы терапевтических белков-мишеней. Создание скриптов -вспомогательных программных модулей, по автоматической подготовке молекулярных структур для запуска докинга и квантово-химических расчетов, а также для проведения массированных суперкомпьютерных расчетов и анализа полученных результатов.

2. Разработка атомистической модели главной протеазы коронавируса SARS-CoV-2, вызвавшего пандемию COVID-19, и с помощью разработанной методики суперкомпьютерного виртуального скрининга выявление в базах данных низкомолекулярных органических соединений новых кандидатов в ингибиторы главной протеазы.

3. Разработка программного комплекса SOL-P, находящего глобальный минимум системы белок-лиганд в силовом поле MMFF94 с использованием метода глобальной оптимизации, основанного на разложении многомерных массивов в тензорные поезда.

4. Применение программного комплекса SOL-P для успешного докинга олигопептидов, имеющих до 25 внутренних вращательных степеней свободы.

Степень достоверности

Достоверность полученных результатов следует из корректности постановки задачи, опирающейся на парадигму докинга, согласно которой лиганд связывается с белком-мишенью вблизи глобального минимума системы белок-лиганд. Проблема докинга сводится к поиску глобального минимума на энергетической поверхности белок-лиганд. Высокая степень достоверности результатов определяется использованием проверенных методов глобальной

оптимизации, использованием известных силовых полей, методов квантовой химии и континуальных моделей растворителя. Достоверность полученных результатов подтверждается так же хорошим совпадением найденных при докинге положений лигандов с экспериментальными положениями этих лигандов для широкого набора тестовых комплексов.

Личный вклад

Автор диссертации лично разработал методику суперкомпьютерного виртуального скрининга для поиска среди множества низкомолекулярных органических соединений кандидатов в ингибиторы исследуемых белков-мишеней. В работах [А5,А8,А9,А12,А13], опубликованных в соавторстве, основополагающий вклад по применению методики суперкомпьютерного виртуального скрининга принадлежит соискателю. Автор диссертации разработал и реализовал вспомогательные программы по автоматизации подготовки входных файлов программы докинга SOL и программы квантовой-химии MOPAC, которые необходимы для проведения виртуального скрининга. Автор диссертации лично разработал и реализовал вспомогательные скрипты для проведения массированных расчетов на суперкомпьютерах МГУ Ломоносов-1 и Ломоносов-2. Автор диссертации анализировал полученные результаты и корректировал применяемую методику виртуального скрининга с целью улучшения качества выявления ингибиторов для исследуемых белков-мишеней: факторов свертывания крови Xa, XIa и урокиназы (uPA).

Автор диссертации является одним из разработчиков основного инструмента методики суперкомпьютерного виртуального скрининга -программы докинга SOL [Р3]. В работе [А17], опубликованной в соавторстве, соискатель осуществлял тестирование разработанной программы докинга SOL, готовил тестовые наборы данных для проверки, сравнивал найденные при докинге положения лигандов с экспериментальными положениями соответствующих лигандов в активных центрах белков-мишеней. В работе [А16], опубликованной в соавторстве, соискатель адаптировал использование

программы докинга SOL для многопроцессорных вычислений. В работе [А15], опубликованной в соавторстве, основополагающий вклад по проведению расчетов и анализу результатов программы SOL в рамках соревнований по докингу CSAR2011-2012 принадлежит соискателю.

В работах [А1-А4], опубликованных в соавторстве, вклад автора является определяющим. Автор диссертации лично разработал атомистическую модель главной протеазы коронавируса SARS-CoV-2, применил разработанную методику суперкомпьютерного виртуального скрининга для поиска кандидатов в ингибиторы главной протеазы коронавируса SARS-CoV-2, а также лично анализировал результаты и отбирал наиболее перспективные соединения для экспериментальной проверки.

Автор диссертации является одним из разработчиков новых программ докинга TTDock, SOL-T и SOL-P, в работе которых используется метод глобальной оптимизации на основе разложения многомерных массивов в тензорные поезда. При этом программные комплексы SOL-T и SOL-P не используют при докинге сетку заранее рассчитанных потенциалов взаимодействия пробных атомов лигандов с белком. В работах [А10-А11,А14], опубликованных в соавторстве, соискатель внес основополагающий вклад в разработку архитектуры программ, в создание тестовых наборов комплексов, в проведение тестовых расчетов и в анализ полученных результатов. В работах [А6,А7], опубликованных в соавторстве, соискатель внес основополагающий вклад в подготовку соединений, имеющих до 25 внутренних вращательных степеней свободы и в проведение докинга программным комплексом SOL-P.

ГЛАВА 1. Докинг и его применение для разработки лекарств

1.1. Разработка лекарств

Парадигма современной разработки лекарств заключается в блокировании активных центров белков-мишеней, которые играют определенную роль в развитии заболеваний. Для блокирования используются молекулы лекарственного соединения, которые в организме человека избирательно связываются с активным центром белка-мишени, что приводит к замедлению или даже к остановке развития болезни. Такие белки называются терапевтическими мишенями, а такие молекулы называются ингибиторами, однако лекарствами могут быть не только ингибиторы, но и другие биологически активные вещества, например, агонисты, антагонисты или модуляторы рецепторов, когда связывание молекулы с белком-мишенью приводит к биологическому эффекту. Таким образом, для создания лекарства надо не только определить терапевтическую мишень, но и найти или создать вещество, молекулы которого будут избирательно связываться с активным центром белка, являющегося терапевтической мишенью. Для краткости такие соединения и их молекулы будем далее называть ингибиторами. Чем больше энергия связывания таких молекул с белком-мишенью, тем больше вероятность того, что в экспериментах будет подтвержден эффект ингибирования мишени, и тем меньшая концентрация лекарства будет приводить к терапевтическому эффекту, а значит лекарство будет более эффективным и менее токсичным. Молекулы кандидаты в ингибиторы называются лигандами от латинского глагола ligare - связываться. До недавнего времени поиск ингибиторов заданных белков-мишеней осуществлялся экспериментально методом проб и ошибок, с использованием аналогий, широкого экспериментального тестирования многих тысяч соединений, а иногда и на основе гениальных озарений. Как бы то ни было, соединения с подтвержденной экспериментально in vitro ингибирующей активностью заданного белка-мишени в тестовой системе «белок-субстрат-ингибитор» в дальнейшем, чтобы стать лекарством,

проходят тестирование на культуре клеток, на животных (доклинические испытания) и на людях (три фазы клинических испытаний), в которых выявляется как эффективность лечения, так и отсутствие неприемлемых токсических эффектов. Практика разработки новых лекарств показывает, что большая часть первоначально найденных ингибиторов обычно выбывает из этого процесса в результате выявления непредвиденных токсических эффектов или из-за низкой эффективности излечения пациентов. Таким образом, конвейер разработки должен работать непрерывно, начиная с открытия новых ингибиторов и кончая последней фазой клинических испытаний, пока не будет найдено соединение, обладающее столь высокой эффективностью излечения заболевания и низкой токсичностью, что соответствующими контролирующими органами будет дано разрешение для широкого использования данного соединения в качестве лекарства. Отсюда следует, что разработка ингибиторов, находясь в самом начале этого конвейера, играет определяющую роль в создании лекарства, и повышение эффективности этого этапа - разработки ингибиторов, должно привести к повышению эффективности всего длительного процесса разработки лекарства, занимающего, как правило, до 10-15 лет и требующего огромных материальных затрат на уровне миллиарда долларов США на разработку одного лекарства. Методы повышения эффективности разработки ингибиторов есть - это компьютерное молекулярное моделирование.

1.2. Методы молекулярного моделирования

Развитие экспериментальных методов молекулярной биологии стимулировало и применение компьютерного молекулярного моделирования в этой области. Наряду с методами квантовой механики, которые при применении их к молекулярным системам чаще называются методами квантовой химии, наиболее распространенными методами молекулярного моделирования стали методы молекулярной динамики и молекулярного докинга. Методы молекулярной динамики разделяются на два типа: квантовая

молекулярная динамика и классическая молекулярная динамики. В первых из них взаимодействия между атомами и ионами описываются с помощью методов квантовой механики, чаще всего на уровне метода функционала плотности (DFT - Density Functional Theory), а во втором типе методов - с помощью наборов классических потенциалов, называемых силовыми полями и описывающих межатомные взаимодействия. В квантовой и классической молекулярной динамике рассматривается движение всех атомов системы во времени, как классических взаимодействующих друг с другом частиц, по траектории, определяемой законами Ньютона. В квантовой молекулярной динамике классическими частицами, движущимися по законам Ньютона, являются не атомы, а их ионные остатки, а подсистема валентных электронов подстраивается под мгновенные положения ионных остатков. Это оправдано, поскольку более легкие электроны движутся значительно быстрее тяжелых ионных остатков, и в этом состоит суть широко используемого адиабатического приближения. В молекулярной динамике существенную роль играют модели термостата и баростата, задающие температуру и давление в системе. Примером программы, реализующей методы квантовой молекулярной динамики, является программа VASP [5]. Методы квантовой молекулярной динамики пока не могут быть применены к биологическим молекулам, таким как белки, содержащим тысячи атомов, и для них применяется классическая молекулярная динамика с тем или другим силовым полем. Примером программы, реализующей методы классической молекулярной динамики является программа NAMD [6].

Считается, что именно молекулярная динамика может дать наиболее точное описание взаимодействия лиганда с белком-мишенью. С помощью методов молекулярной динамики можно не только описать кинетику связывания лиганда с белком или кинетику их диссоциации, но и достаточно аккуратно вычислить свободную энергию связывания лиганда с белком AGbmd,

включая как энтальпийную ДИъ^, так и энтропийную -&ТД$ым составляющую свободной энергии связывания (1.1).

где k - постоянная Больцмана, Т - температура в градусах Кельвина. Именно величина свободной энергии связывания ДGыnd и определяет силу связывания лиганда с белком: чем более отрицательна эта величина, тем сильнее лиганд связывается с белком. Отметим, что энтропийная составляющая свободной энергии связывания -kTДSыnd, как правило, положительна, и это имеет простое объяснение. При связывании лиганда с белком большинство степеней свободы лиганда замораживаются - по крайней мере, это относится к трансляционным и вращательным степеням свободы движения лиганда как жесткого тела, а также к внутренним вращательным степеням свободы лиганда. Поскольку при этом ограничивается пространство движений лиганда, то энтропия понижается, а энтропийная добавка в свободную энергию связывания ^ТДОым оказывается положительной. Величина Двъ^ определяет экспериментально измеряемую константу диссоциации К комплекса белок-лиганд при обратимом нековалентном связывании:

где R - универсальная газовая постоянная.

Для поиска ингибиторов необходимо найти молекулы, которые достаточно сильно и избирательно связываются с активными центрами белков-мишеней, то есть свободная энергия связывания таких молекул достаточно отрицательна. Для этого применяются программы докинга, которые позиционируют молекулы в активном центре белка мишени и оценивают свободную энергию связывания. Для описания межатомных взаимодействий программы докинга используют классические силовые поля - наборы классических потенциалов. Отметим, что в качестве лекарств чаще всего используются нековалентные ингибиторы заданных белков-мишеней, которые

Двмм = ДНъ^ + (-kTДSъind),

(1.1)

К = ехр(ДОъпЛТ),

(1.2)

обратимо связываются межмолекулярными силами с белками, не образуя с ними ковалентные связи. С помощью докинга можно перебирать большие базы данных, содержащих многие тысячи молекул (лигандов), с целью нахождения среди них ингибиторов.

Для более аккуратного расчета свободной энергии связывания белок-лиганд должны применяться методы квантовой химии, а не классические силовые поля. Для этого нужно проводить расчеты методом возмущений свободной энергии (в англоязычной литературе это метод называется Free Energy Perturbation или кратко FEP) с использованием квантовой молекулярной динамики. Однако, квантовая молекулярная динамика для таких больших систем как комплексы белков с лигандами и с явно учитываемыми несколькими тысячами молекул воды пока программно не реализована из-за необходимости использования слишком больших вычислительных ресурсов. Метод FEP реализован в нескольких пакетов классической молекулярной динамики, имеет свои нюансы вычислений, но при этом используются классические силовые поля. Но и при этом использовать метод FEP даже для сотен лигандов оказывается практически невозможно.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сулимов Алексей Владимирович, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Phatak S.S., Stephan C.C., Cavasotto C.N. High-throughput and in silico screenings in drug discovery // Expert Opin. Drug Discov. Taylor & Francis, 2009. Vol. 4, № 9. P. 947-959.

2. DiMasi J.A., Grabowski H.G., Hansen R.W. Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R&D costs // J. Health Econ. 2016. Vol. 47. P. 2033.

3. Yuriev E., Holien J., Ramsland P.A. Improvements, trends, and new ideas in molecular docking: 2012-2013 in review // J. Mol. Recognit. 2015/03/27. 2015. Vol. 28, № 10. P. 581-604.

4. Stewart J.J.P. Stewart Computational Chemistry. MOPAC2016 [Electronic resource]. Colorado Springs, CO, USA, 2016. URL: http://openmopac.net/MOPAC2016.html (accessed: 08.04.2022).

5. Hafner J. Ab-initio simulations of materials using VASP: Density-functional theory and beyond // J. Comput. Chem. John Wiley & Sons, Ltd, 2008. Vol. 29, № 13. P. 2044-2078.

6. Kale L., Skeel R., Bhandarkar M., Brunner R., Gursoy A., Krawetz N., Phillips J., Shinozaki A., Varadarajan K., Schulten K. NAMD2: Greater Scalability for Parallel Molecular Dynamics // J. Comput. Phys. 1999. Vol. 151, № 1. P. 283312.

7. Rezac J., Hobza P. Advanced Corrections of Hydrogen Bonding and Dispersion for Semiempirical Quantum Mechanical Methods // J. Chem. Theory Comput. American Chemical Society, 2012. Vol. 8, № 1. P. 141-151.

8. Rezac J., Hobza P. A halogen-bonding correction for the semiempirical PM6 method // Chem. Phys. Lett. 2011. Vol. 506, № 4. P. 286-289.

9. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods VI: more modifications to the NDDO approximations and re-optimization of parameters // J. Mol. Model. 11/29. 2013. Vol. 19, № 1. P. 1-32.

10. Stewart J.J.P. Application of localized molecular orbitals to the solution of semiempirical self-consistent field equations // Int. J. Quantum Chem. 1996. Vol. 58, № 2. P. 133-146.

11. Сулимов В.Б., Сулимов А.В. Докинг: Молекулярное моделирование для разработки лекарств. Москва: ИИнтелл, 2017. 348 p.

12. Pagadala N.S., Syed K., Tuszynski J. Software for molecular docking: a review // Biophys. Rev. 2017/05/17. 2017. Vol. 9, № 2. P. 91-102.

13. Sulimov V.B., Kutov D.C., Taschilova A.S., Ilin I.S., Tyrtyshnikov E.E., Sulimov A.V. Docking paradigm in Drug Design // Curr. Top. Med. Chem. 2021. Vol. 21, № 6. P. 507-546.

14. Pinzi L., Rastelli G. Molecular Docking: Shifting Paradigms in Drug Discovery // International Journal of Molecular Sciences . 2019. Vol. 20, № 18.

15. Gorgulla C., Boeszoermenyi A., Wang Z.-F., Fischer P.D., Coote P.W.,

Padmanabha Das K.M., Malets Y.S., Radchenko D.S., Moroz Y.S., Scott D.A., Fackeldey K., Hoffmann M., Iavniuk I., Wagner G., Arthanari H. An open-source drug discovery platform enables ultra-large virtual screens // Nature. 2020. Vol. 580, № 7805. P. 663-668.

16. Gorgulla C., Fackeldey K., Wagner G., Arthanari H. Accounting of Receptor Flexibility in Ultra-Large Virtual Screens with VirtualFlow Using a Grey Wolf Optimization Method // Supercomput. Front. Innov. Vol 7, No 3. 2020.

17. Damm-Ganamet K.L., Smith R.D., Dunbar Jr. J.B., Stuckey J.A., Carlson H.A. CSAR Benchmark Exercise 2011-2012: Evaluation of Results from Docking and Relative Ranking of Blinded Congeneric Series, // J. Chem. Inf. Model. 2013. Vol. 53. P. 1853-1870.

18. Berman H.M., Westbrook J., Feng Z., Gilliland G., Bhat T.N., Weissig H., Shindyalov I.N., Bourne P.E. The Protein Data Bank // Nucleic Acids Res. 1999/12/11. 2000. Vol. 28, № 1. P. 235-242.

19. Madhavi Sastry G., Adzhigirey M., Day T., Annabhimoju R., Sherman W. Protein and ligand preparation: parameters, protocols, and influence on virtual screening enrichments // J. Comput. Aided. Mol. Des. 2013. Vol. 27, № 3. P. 221-234.

20. Brooks B.R., Brooks 3rd C.L., Mackerell Jr. A.D., Nilsson L., Petrella R.J., Roux B., Won Y., Archontis G., Bartels C., Boresch S., Caflisch A., Caves L., Cui Q., Dinner A.R., Feig M., Fischer S., Gao J., Hodoscek M., Im W., et al. CHARMM: the biomolecular simulation program // J. Comput. Chem. 2009/05/16. 2009. Vol. 30, № 10. P. 1545-1614.

21. Case D.A., Pearlman D.A., Caldwell J.C., Cheatham III T.E., Wang J., Ross W.S., Simmerling C.L., Darden T.A., Merz K.M., Stanton R. V., Cheng A., Vincent J.J., Crowley M., Tsui V., Gohlke H., Radmer R.J., Duan Y., Pitera J., Massova I., et al. AMBER 7 / ed. California U. of. San Francisco, 2002.

22. Brandon C.J., Martin B.P., McGee K.J., Stewart J.J., Braun-Sand S.B. An approach to creating a more realistic working model from a protein data bank

entry // J Mol Model. 2015/01/22. 2015. Vol. 21, № 1. P. 3.

23. Schrödinger, LLC [Electronic resource]. URL: https://www.schrodinger.com (accessed: 08.04.2022).

24. Neves M.A.C., Totrov M., Abagyan R. Docking and scoring with ICM: the benchmarking results and strategies for improvement // J. Comput. Aided. Mol. Des. 2012. Vol. 26, № 6. P. 675-686.

25. CORINA Classic [Electronic resource]. P. High-Quality 3D Molecular Models. URL: https://www.mn-am.com/products/corina.

26. Forli S., Huey R., Pique M.E., Sanner M., Goodsell D.S., Olson A.J. Computational protein-ligand docking and virtual drug screening with the AutoDock suite // Nat. Protoc. 2016. Vol. 11, № 5. P. 905-919.

27. Chen Y.C. Beware of docking! // Trends Pharmacol Sci. 2014/12/30. 2015. Vol. 36, № 2. P. 78-95.

28. Trott O., Olson A.J. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading // J. Comput. Chem. 2009/06/06. 2010. Vol. 31, № 2. P. 455-461.

29. The Scripps Research Institute. AutoDock Vina [Electronic resource]. URL: http://vina.scripps.edu (accessed: 30.07.2020).

30. Blum M.; Sampels, M., editors. A.. B. Hybrid Metaheuristics: An Emerging Approach to Optimization. // Studies in Computational Intelligence 114 / ed. Kacprzyk P.J. Springer, 2008. № 114.

31. Nocedal SJ. J.. W. Numerical Optimization. // Springer Series in Operation Research and Financial Engineering. New York: Springer, 2006.

32. Metropolis N., Rosenbluth A.W., Rosenbluth M.N., Teller A.H., Teller E. Equation of State Calculations by Fast Computing Machines // J. Chem. Phys. American Institute of Physics, 1953. Vol. 21, № 6. P. 1087-1092.

33. Huey R., Morris G.M., Olson A.J., Goodsell D.S. A semiempirical free energy force field with charge-based desolvation Journal of Computational Chemistry

Volume 28, Issue 6 // Journal of Computational Chemistry. 2007. Vol. 28, № 6. P.1145-1152.

34. Wesson L., Eisenberg D. Atomic solvation parameters applied to molecular dynamics of proteins in solution // Protein Sci. a Publ. Protein Soc. 1992/02/01. 1992. Vol. 1, № 2. P. 227-235.

35. Mortier W.J., Van Genechten K., Gasteiger J. Electronegativity equalization: application and parametrization // J. Am. Chem. Soc. American Chemical Society, 1985. Vol. 107, № 4. P. 829-835.

36. Goodsell D.S., Olson A.J. Automated docking of substrates to proteins by simulated annealing // Proteins Struct. Funct. Bioinforma. John Wiley & Sons, Ltd, 1990. Vol. 8, № 3. P. 195-202.

37. Goodsell D.S., Morris G.M., Olson A.J. Automated docking of flexible ligands Applications of autodock, Journal of Molecular Recognition Volume 9, Issue 1 // Journal of Molecular Recognition. 1996. Vol. 9, № 1. P. 1-5.

38. Morris G.M., Goodsell D.S., Halliday R.S., Huey R., Hart W.E., Belew R.K., Olson A.J. Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function // J. Comput. Chem. John Wiley & Sons, Ltd, 1998. Vol. 19, № 14. P. 1639-1662.

39. Hart W.E., Rosin C., Belew R.K., Morris G.M. Improved Evolutionary Hybrids for Flexible Ligand Docking in AutoDock // Optimization in Computational Chemistry and Molecular Biology: Local and Global Approaches / ed. Floudas C.A., Pardalos P.M. Boston, MA: Springer US, 2000. P. 209-229.

40. Solis F.J., Wets R.J.-B. Minimization by Random Search Techniques // Math. Oper. Res. INFORMS, 1981. Vol. 6, № 1. P. 19-30.

41. Morris G.M., Huey R., Lindstrom W., Sanner M.F., Belew R.K., Goodsell D.S., Olson A.J. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility // J. Comput. Chem. 2009/04/29. 2009. Vol. 30, № 16. P. 2785-2791.

42. Chang C.E., Chen W., Gilson M.K. Ligand configurational entropy and protein binding // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2007/01/24. 2007. Vol. 104, № 5. P. 1534-1539.

43. Ravindranath P.A., Forli S., Goodsell D.S., Olson A.J., Sanner M.F. AutoDockFR: Advances in protein-ligand docking with explicitly specified binding site flexibility // PLOS Comput. Biol. Public Library of Science, 2015. Vol. 11, № 12. P. e1004586.

44. Zhao Y., Stoffler D., Sanner M. Hierarchical and multi-resolution representation of protein flexibility // Bioinformatics. 2006. Vol. 22, № 22. P. 2768-2774.

45. Zhang Y., Sanner M.F. Docking Flexible Cyclic Peptides with AutoDock CrankPep // J. Chem. Theory Comput. American Chemical Society, 2019. Vol. 15, № 10. P. 5161-5168.

46. Palos I., Lara-Ramirez E.E., Lopez-Cedillo J.C., Garcia-Perez C., Kashif M., Bocanegra-Garcia V., Nogueda-Torres B., Rivera G. Repositioning FDA Drugs as Potential Cruzain Inhibitors from Trypanosoma cruzi: Virtual Screening, In Vitro and In Vivo Studies // Molecules. 2017. Vol. 22, № 6. P. 1015.

47. Allen W.J., Balius T.E., Mukherjee S., Brozell S.R., Moustakas D.T., Lang P.T., Case D.A., Kuntz I.D., Rizzo R.C. DOCK 6: Impact of new features and current docking performance // J. Comput. Chem. 2015/04/29. 2015. Vol. 36, № 15. P. 1132-1156.

48. Brozell S.R., Mukherjee S., Balius T.E., Roe D.R., Case D.A., Rizzo R.C. Evaluation of DOCK 6 as a pose generation and database enrichment tool // J. Comput. Aided. Mol. Des. 2012. Vol. 26, № 6. P. 749-773.

49. Kolossvary I., Guida W.C. Low mode search. An efficient, automated computational method for conformational analysis: apprication to cyclic and acyclic alkanes and cyclic peptides. // J Am Chem Soc. 1996. Vol. 118, № 21. P. 5011-5019.

50. Kolossvary I., Keseru G.M. Hessian-free low-mode conformational search for large-scale protein loop optimization: application to c-jun N-terminal kinase JNK3 // J. Comput. Chem. 2001. Vol. 22, № 1. P. 21-30.

51. Becker O.M., Dhanoa D.S., Marantz Y., Chen D., Shacham S., Cheruku S., Heifetz A., Mohanty P., Fichman M., Sharadendu A., Nudelman R., Kauffman M., Noiman S. An Integrated in Silico 3D Model-Driven Discovery of a Novel, Potent, and Selective Amidosulfonamide 5-HT1A Agonist (PRX-00023) for the Treatment of Anxiety and Depression // J. Med. Chem. 2006. Vol. 49. P. 31163135.

52. Liebeschuetz J.W., Cole J.C., Korb O. Pose prediction and virtual screening performance of GOLD scoring functions in a standardized test // J Comput Aided Mol Des. 2012/05/10. 2012. Vol. 26, № 6. P. 737-748.

53. Cole J.C., Nissink J.W.M., Taylor R. Protein-ligand docking and virtual screening with GOLD // Virtual Screening in Drug Discovery / ed. Alvarez J., Shoichet B.K. Taylor & Francis Group, LLC, 2005. P. 379-415.

54. Clark M., Cramer R.D., Van Opdenbosch N. Validation of the general purpose tripos 5.2 force field // J. Comput. Chem. John Wiley & Sons, Inc., 1989. Vol. 10, № 8. P. 982-1012.

55. Eldridge M.D., Murray C.W., Auton T.R., Paolini G. V., Mee R.P. Empirical scoring functions: I. The development of a fast empirical scoring function to estimate the binding affinity of ligands in receptor complexes // J. Comput. Aided. Mol. Des. 1997. Vol. 11, № 5. P. 425-445.

56. Mooij W.T.M., Verdonk M.L. General and targeted statistical potentials for protein-ligand interactions // Proteins Struct. Funct. Bioinforma. Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley Company, 2005. Vol. 61, № 2. P. 272287.

57. Korb O., Stützle T., Exner T.E. Empirical Scoring Functions for Advanced Protein-Ligand Docking with PLANTS // J. Chem. Inf. Model. American Chemical Society, 2009. Vol. 49, № 1. P. 84-96.

58. Verdonk M.L., Cole J.C., Hartshorn M.J., Murray C.W., Taylor R.D. Improved protein-ligand docking using GOLD // Proteins Struct. Funct. Bioinforma. Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley Company, 2003. Vol. 52, № 4. P. 609-623.

59. Desai P. V., Patny A., Sabnis Y., Tekwani B., Gut J., Rosenthal P., Srivastava A., Avery M. Identification of Novel Parasitic Cysteine Protease Inhibitors Using Virtual Screening. 1. The ChemBridge Database // J. Med. Chem. 2004. Vol. 47. P. 6609-6615.

60. Dayam R., Sanchez T., Clement O., Shoemaker R., Sei S., Neamati N. P-Diketo Acid Pharmacophore Hypothesis. 1. Discovery of a Novel Class of HIV-1 Integrase Inhibitors // J. Med. Chem. 2005. Vol. 48. P. 111-120.

61. Totrov M., Abagyan R. Flexible protein-ligand docking by global energy optimization in internal coordinates // Proteins. 1997/01/01. 1997. Vol. Suppl 1. P. 215-220.

62. Abagyan R., Totrov M., Kuznetsov D. ICM - A new method for protein modeling and design: Applications to docking and structure prediction from the distorted native conformation // Journal of Computational Chemistry. 1994. Vol. 15, № 5. P. 488-506.

63. Abagyan R., Totrov M. Biased probability Monte Carlo conformational searches and electrostatic calculations for peptides and proteins // J. Mol. Biol. 1994. Vol. 235. P. 983-1002.

64. Totrov M., Abagyan R. Rapid boundary element solvation electrostatics calculations in folding simulations: successful folding of a 23-residue peptide // Biopolymers. 2001/07/17. 2001. Vol. 60, № 2. P. 124-133.

65. Arnautova Y.A., Abagyan R.A., Totrov M. Development of a new physics-based internal coordinate mechanics force field and its application to protein loop modeling // Proteins. 2011. Vol. 79. P. 477-498.

66. Halgren T.A. Merck molecular force field // J. Comput. Chem. 1996. Vol. 17,

№ 5-6. P. 490-641.

67. Arnautova Y.A., Jagielska A., Scheraga H.A. A new force field (ECEPP-05) for peptides, proteins, and organic molecules // J. Phys. Chem. B. 2006. Vol. 110. P.5025-5044.

68. Schapira M., Abagyan R., Totrov M. Nuclear hormone receptor targeted virtual screening // J. Med. Chem. 2003. Vol. 46. P. 3045-3059.

69. Schapira M., Totrov M., Abagyan R. Prediction of the binding energy for small molecules, peptides and proteins // J. Mol. Recognit. 1999/07/09. 1999. Vol. 12, № 3. P. 177-190.

70. Nicola G., Smith C.A., Lucumi E., Kuo M.R., Fidock D.A., Sacchettini J.C., Abagyan R. Discovery of Novel Inhibitors Targeting Enoyl-Acyl Carrier Protein Reductase in Plasmodium falciparum by Structure-Based Virtual Screening // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. Vol. 358, № 3. P. 686691.

71. Repasky M.P., Murphy R.B., Banks J.L., Greenwood J.R., Tubert-Brohman I., Bhat S., Friesner R.A. Docking performance of the glide program as evaluated on the Astex and DUD datasets: a complete set of glide SP results and selected results for a new scoring function integrating WaterMap and glide // J. Comput. Aided. Mol. Des. 2012/05/12. 2012. Vol. 26, № 6. P. 787-799.

72. Friesner R.A., Murphy R.B., Repasky M.P., Frye L.L., Greenwood J.R., Halgren T.A., Sanschagrin P.C., Mainz D.T. Extra precision glide: docking and scoring incorporating a model of hydrophobic enclosure for protein-ligand complexes // J. Med. Chem. 2006/10/13. 2006. Vol. 49, № 21. P. 6177-6196.

73. Tubert-Brohman I., Sherman W., Repasky M., Beuming T. Improved docking of polypeptides with Glide. // J. Chem. Inf. Model. United States, 2013. Vol. 53, № 7. P. 1689-1699.

74. Friesner R.A., Banks J.L., Murphy R.B., Halgren T.A., Klicic J.J., Mainz D.T., Repasky M.P., Knoll E.H., Shelley M., Perry J.K., Shaw D.E., Francis P.,

Shenkin P.S. Glide: a new approach for rapid, accurate docking and scoring. 1. Method and assessment of docking accuracy // J. Med. Chem. 2004/03/19. 2004. Vol. 47, № 7. P. 1739-1749.

75. Halgren T.A., Murphy R.B., Friesner R.A., Beard H.S., Frye L.L., Pollard W.T., Banks J.L. Glide: a new approach for rapid, accurate docking and scoring. 2. Enrichment factors in database screening // J. Med. Chem. 2004/03/19. 2004. Vol. 47, № 7. P. 1750-1759.

76. Jorgensen W.L., Maxwell D.S., Tirado-Rives J. Development and Testing of the OPLS All-Atom Force Field on Conformational Energetics and Properties of Organic Liquids // J. Am. Chem. Soc. American Chemical Society, 1996. Vol. 118, № 45. P. 11225-11236.

77. Siddiquee K., Zhang S., Guida W.C., Blaskovich M.A., Greedy B., Lawrence H.R., Yip M.L.R., Jove R., McLaughlin M.M., Lawrence N.J., Sebti S.M., Turkson J. Selective chemical probe inhibitor of Stat3, identified through structure-based virtual screening, induces antitumor activity // PNAS. 2007. Vol. 104, № 18. P. 7391-7396.

78. Ward R.A., Perkins T.D.J., Stafford J. Structure-Based Virtual Screening for Low Molecular Weight Chemical Starting Points for Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors // J. Med. Chem. 2005. Vol. 48. P. 6991-6996.

79. Jain A.N. Surflex: Fully Automatic Flexible Molecular Docking Using a Molecular Similarity-Based Search Engine // J. Med. Chem. American Chemical Society, 2003. Vol. 46, № 4. P. 499-511.

80. Jain A.N. Morphological similarity: A 3D molecular similarity method correlated with protein-ligand recognition // J. Comput. Aided. Mol. Des. 2000. Vol. 14, № 2. P. 199-213.

81. Jain A.N. Scoring noncovalent protein-ligand interactions: A continuous differentiable function tuned to compute binding affinities // J. Comput. Aided. Mol. Des. 1996. Vol. 10, № 5. P. 427-440.

82. Pham T.A., Jain A.N. Customizing scoring functions for docking // J. Comput. Aided. Mol. Des. 2008. Vol. 22, № 5. P. 269-286.

83. Jain A.N. Effects of protein conformation in docking: improved pose prediction through protein pocket adaptation // J. Comput. Aided. Mol. Des. 2009. Vol. 23, № 6. P. 355-374.

84. Böhm H.-J., Bohm H.J. The development of a simple empirical scoring function to estimate the binding constant for a protein-ligand complex of known three-dimensional structure // J. Comput. Aided. Mol. Des. 1994/06/01. 1994. Vol. 8, № 3. P. 243-256.

85. Spitzer R., Jain A.N. Surflex-Dock: Docking benchmarks and real-world application // J Comput Aided Mol Des. 2012/05/10. 2012. Vol. 26, № 6. P. 687-699.

86. Cleves A.E., Jain A.N. Structure- and Ligand-Based Virtual Screening on DUD-E+: Performance Dependence on Approximations to the Binding Pocket // J. Chem. Inf. Model. American Chemical Society, 2020.

87. BioPharmics LLC. Surflex [Electronic resource]. URL: https://www.biopharmics.com (accessed: 30.07.2020).

88. Kumar R., Kumar A., Längström B., Darreh-Shori T. Discovery of novel choline acetyltransferase inhibitors using structure-based virtual screening // Sci. Rep. 2017. Vol. 7. P. 16287.

89. BioSolveIT GmbH [Electronic resource]. URL: https://www.biosolveit.de/.

90. Rarey M., Wefing S., Lengauer T. Placement of medium-sized molecular fragments into active sites of proteins // J. Comput. Aided. Mol. Des. 1996. Vol. 10, № 1. P. 41-54.

91. Böhm H.-J. LUDI: rule-based automatic design of new substituents for enzyme inhibitor leads // J. Comput. Aided. Mol. Des. 1992. Vol. 6, № 6. P. 593-606.

92. Böhm H.-J. The computer program LUDI: A new method for the de novo design of enzyme inhibitors // J. Comput. Aided. Mol. Des. 1992. Vol. 6, № 1.

P. 61-78.

93. Ewing T., D. Kuntz I. Critical evaluation of search algorithms for automated molecular docking and database screening // J. Comput. Chem. 1997. Vol. 18. P.1175-1189.

94. Klebe G., Mietzner T. A fast and efficient method to generate biologically relevant conformations // J. Comput. Aided. Mol. Des. 1994. Vol. 8, № 5. P. 583-606.

95. Kramer B., Rarey M., Lengauer T. Evaluation of the FLEXX incremental construction algorithm for protein-ligand docking // Proteins Struct. Funct. Bioinforma. John Wiley & Sons, Ltd, 1999. Vol. 37, № 2. P. 228-241.

96. ClauBen H., Buning C., Rarey M., Lengauer T. FlexE: efficient molecular docking considering protein structure variations // J. Mol. Biol. 2001. Vol. 308, № 2. P. 377-395.

97. Kubinyi H. Success Stories of Computer-Aided Design // Computer Applications in Pharmaceutical Research and Development. 2006. P. 377-424.

98. Zsoldos Z., Reid D., Simon A., Sadjad B., Johnson A. eHITS: An innovative approach to the docking and scoring function problems // Curr. Protein Pept. Sci. 2006. Vol. 7. P. 421-435.

99. Zsoldos Z., Reid D., Simon A., Sadjad S.B., Johnson A.P. eHiTS: a new fast, exhaustive flexible ligand docking system. // J. Mol. Graph. Model. United States, 2007. Vol. 26, № 1. P. 198-212.

100. Zhang Y., Lin Y., Zhao H., Guo Q., Yan C., Lin N. Revealing the Effects of the Herbal Pair of Euphorbia kansui and Glycyrrhiza on Hepatocellular Carcinoma Ascites with Integrating Network Target Analysis and Experimental Validation // Int J Biol Sci. Ivyspring International Publisher, 2016. Vol. 12. P. 594-606.

101. Hu J., Pang W.-S., Han J., Zhang K., Zhang J.-Z., Chen L.-D. Gualou Guizhi decoction reverses brain damage with cerebral ischemic stroke, multi-component directed multi-target to screen calcium-overload inhibitors using

combination of molecular docking and protein-protein docking // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2018. Vol. 33. P. 115-125.

102. Hoelz L., Calil F., Nonato M.C., Pinheiro L., Boechat N. Plasmodium falciparum dihydroorotate dehydrogenase: A drug target against malaria // Future Med. Chem. 2018. Vol. 10.

103. Schaller D., Sribar D., Noonan T., Deng L., Nguyen T.N., Pach S., Machalz D., Bermudez M., Wolber G. Next generation 3D pharmacophore modeling // WIREs Comput. Mol. Sci. John Wiley & Sons, Ltd, 2020. Vol. 10, № 4. P. e1468.

104. Hu B., Lill M.A. Protein Pharmacophore Selection Using Hydration-Site Analysis // J. Chem. Inf. Model. American Chemical Society, 2012. Vol. 52, № 4. P. 1046-1060.

105. Jung S.W., Kim M., Ramsey S., Kurtzman T., Cho A.E. Water Pharmacophore: Designing Ligands using Molecular Dynamics Simulations with Water // Sci. Rep. 2018. Vol. 8, № 1. P. 10400.

106. Schaller D., Pach S., Wolber G. PyRod: Tracing Water Molecules in Molecular Dynamics Simulations // J. Chem. Inf. Model. American Chemical Society, 2019. Vol. 59, № 6. P. 2818-2829.

107. Yu W., Lakkaraju S.K., Raman E.P., MacKerell A.D. Site-Identification by Ligand Competitive Saturation (SILCS) assisted pharmacophore modeling // J. Comput. Aided. Mol. Des. 2014. Vol. 28, № 5. P. 491-507.

108. Yu W., Lakkaraju S.K., Raman E.P., Fang L., MacKerell A.D. Pharmacophore Modeling Using Site-Identification by Ligand Competitive Saturation (SILCS) with Multiple Probe Molecules // J. Chem. Inf. Model. American Chemical Society, 2015. Vol. 55, № 2. P. 407-420.

109. Vamathevan J., Clark D., Czodrowski P., Dunham I., Ferran E., Lee G., Li B., Madabhushi A., Shah P., Spitzer M., Zhao S. Applications of machine learning in drug discovery and development // Nat. Rev. Drug Discov. 2019. Vol. 18, №

6. P. 463-477.

110. Fan N., Bauer C.A., Stork C., de Bruyn Kops C., Kirchmair J. ALADDIN: Docking Approach Augmented by Machine Learning for Protein Structure Selection Yields Superior Virtual Screening Performance // Mol. Inform. John Wiley & Sons, Ltd, 2020. Vol. 39, № 4. P. 1900103.

111. Jiménez J., Doerr S., Martínez-Rosen G., Rose A.S., De Fabritiis G. DeepSite: protein-binding site predictor using 3D-convolutional neural networks // Bioinformatics. 2017. Vol. 33, № 19. P. 3036-3042.

112. Jiménez J., Skalic M., Martínez-Rosell G., De Fabritiis G. KDEEP: Protein-Ligand Absolute Binding Affinity Prediction via 3D-Convolutional Neural Networks // J. Chem. Inf. Model. American Chemical Society, 2018. Vol. 58, № 2. P. 287-296.

113. Skalic M., Varela-Rial A., Jiménez J., Martínez-Rosell G., De Fabritiis G. LigVoxel: inpainting binding pockets using 3D-convolutional neural networks // Bioinformatics. 2018. Vol. 35, № 2. P. 243-250.

114. Skalic M., Jiménez J., Sabbadin D., De Fabritiis G. Shape-Based Generative Modeling for de Novo Drug Design // J. Chem. Inf. Model. American Chemical Society, 2019. Vol. 59, № 3. P. 1205-1214.

115. Hsu K.-C., Chen Y.-F., Lin S.-R., Yang J.-M. iGEMDOCK: a graphical environment of enhancing GEMDOCK using pharmacological interactions and post-screening analysis // BMC Bioinformatics. 2011. Vol. 12, № 1. P. S33.

116. Yang J.-M. Development and evaluation of a generic evolutionary method for protein-ligand docking // J. Comput. Chem. John Wiley & Sons, Ltd, 2004. Vol. 25, № 6. P. 843-857.

117. Yang J.-M., Chen C.-C. GEMDOCK: A generic evolutionary method for molecular docking // Proteins Struct. Funct. Bioinforma. John Wiley & Sons, Ltd, 2004. Vol. 55, № 2. P. 288-304.

118. Deeks H.M., Walters R.K., Hare S.R., O'Connor M.B., Mulholland A.J.,

Glowacki D.R. Interactive molecular dynamics in virtual reality for accurate flexible protein-ligand docking // PLoS One. Public Library of Science, 2020. Vol. 15, № 3. P. e0228461.

119. O'Connor M.B., Bennie S.J., Deeks H.M., Jamieson-Binnie A., Jones A.J., Shannon R.J., Walters R., Mitchell T.J., Mulholland A.J., Glowacki D.R. Interactive molecular dynamics in virtual reality from quantum chemistry to drug binding: An open-source multi-person framework // J. Chem. Phys. American Institute of Physics, 2019. Vol. 150, № 22. P. 220901.

120. Brown B.P., Mendenhall J., Meiler J. BCL::MolAlign: Three-Dimensional Small Molecule Alignment for Pharmacophore Mapping // J. Chem. Inf. Model. Chemical and Physical Biology Program, Medical Scientist Training Program, Center for Structural Biology , Vanderbilt University , Nashville , Tennessee 37232 , United States., 2019. Vol. 59, № 2. P. 689-701.

121. Fine J., Konc J., Samudrala R., Chopra G. CANDOCK: Chemical Atomic Network-Based Hierarchical Flexible Docking Algorithm Using Generalized Statistical Potentials // J. Chem. Inf. Model. American Chemical Society, 2020. Vol. 60, № 3. P. 1509-1527.

122. Furlan V., Konc J., Bren U. Inverse Molecular Docking as a Novel Approach to Study Anticarcinogenic and Anti-Neuroinflammatory Effects of Curcumin // Molecules. MDPI, 2018. Vol. 23, № 12. P. 3351.

123. Maia E.H.B., Medaglia L.R., da Silva A.M., Taranto A.G. Molecular Architect: A User-Friendly Workflow for Virtual Screening // ACS Omega. American Chemical Society, 2020. Vol. 5, № 12. P. 6628-6640.

124. Medicinal Pharmaceutical Chemistry Laboratory [Electronic resource]. URL: http://www.drugdiscovery.com.br/software/ (accessed: 30.07.2020).

125. Bitencourt-Ferreira G., de Azevedo W.F. Molegro Virtual Docker for Docking // Docking Screens for Drug Discovery / ed. de Azevedo Jr. W.F. New York, NY: Springer New York, 2019. P. 149-167.

126. Xavier M.M., Heck G.S., Avila M.B. de., Levin N.M.B., Pintro V.O., Azevedo N.L.C. and W.F. de. SAnDReS a computational tool for statistical analysis of docking results and development of scoring functions // Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening. 2016. Vol. 19, № 10. P. 801-812.

127. Bitencourt-Ferreira G., de Azevedo W.F. Docking with GemDock // Docking Screens for Drug Discovery / ed. de Azevedo Jr. W.F. New York, NY: Springer New York, 2019. P. 169-188.

128. Bitencourt-Ferreira G., de Azevedo W.F. Molecular Docking Simulations with ArgusLab / ed. de Azevedo Jr. W.F. New York, NY: Springer New York, 2019. P. 203-220.

129. Joy S., Nair P., Hariharan R., Pillai M. Detailed comparison of the protein-ligand docking efficiencies of GOLD, a commercial package and ArgusLab, a licensable freeware // In Silico Biol. 2006. Vol. 6. P. 601-605.

130. Davis I.W., Baker D. RosettaLigand Docking with Full Ligand and Receptor Flexibility // J. Mol. Biol. 2009. Vol. 385, № 2. P. 381-392.

131. Meiler J., Baker D. ROSETTALIGAND: Protein-small molecule docking with full side-chain flexibility // Proteins Struct. Funct. Bioinforma. John Wiley & Sons, Ltd, 2006. Vol. 65, № 3. P. 538-548.

132. Lazaridis T., Karplus M. Effective energy function for proteins in solution // Proteins Struct. Funct. Bioinforma. John Wiley & Sons, Ltd, 1999. Vol. 35, № 2. P. 133-152.

133. da Silveira N.J.F., Pereira F.S.S., Elias T.C., Henrique T. Web Services for Molecular Docking Simulations // Docking Screens for Drug Discovery / ed. de Azevedo Jr. W.F. New York, NY: Springer New York, 2019. P. 221-229.

134. Wang J., Dokholyan N. V. MedusaDock 2.0: Efficient and accurate protein-ligand docking with constraints // J. Chem. Inf. Model. American Chemical Society, 2019. Vol. 59, № 6. P. 2509-2515.

135. Bitencourt-Ferreira G., de Azevedo W.F. Docking with SwissDock // Docking

Screens for Drug Discovery / ed. de Azevedo Jr. W.F. New York, NY: Springer New York, 2019. P. 189-202.

136. Grosdidier A., Zoete V., Michielin O. SwissDock, a protein-small molecule docking web service based on EADock DSS // Nucleic Acids Res. 2011. Vol. 39, № suppl_2. P. W270-W277.

137. Grosdidier A., Zoete V., Michielin O. Fast docking using the CHARMM force field with EADock DSS // J. Comput. Chem. John Wiley & Sons, Ltd, 2011. Vol. 32, № 10. P. 2149-2159.

138. Sulimov A.V., Kutov D.C., Oferkin I. V., Katkova E. V., Sulimov V.B. Application of the docking program SOL for CSAR benchmark // J. Chem. Inf. Model. 2013/07/09. 2013. Vol. 53, № 8. P. 1946-1956.

139. Романов А.Н., Кондакова О.А., Григорьев Ф.В., Сулимов А.В., Лущекина С.В., Мартынов Я.Б., Сулимов В.Б. Компьютерный дизайн лекарственных средств: программа докинга SOL // Вычислительные методы и программирование. 2008. Vol. 9, № 2. P. 213-233.

140. Романов А.Н., Григорьев Ф.В., Кондакова О.А., Сулимов В.Б., Сулимов А.В. SOL. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2006611167. Зарегистрировано в Реестре программ для ЭВМ 14.02.2006, 2006.

141. Оферкин И.В., Сулимов А.В., Кондакова О.А., Сулимов В.Б. Реализация поддержки параллельных вычислений в программах докинга SOLGRID и SOL // Вычислительные методы и программирование. 2011. Vol. 12, № 2. P. 9-23.

142. Sinauridze E.I., Romanov A.N., Gribkova I. V., Kondakova O.A., Surov S.S., Gorbatenko A.S., Butylin A.A., Monakov M.Y., Bogolyubov A.A., Kuznetsov Y. V., Sulimov V.B., Ataullakhanov F.I. New Synthetic Thrombin Inhibitors: Molecular Design and Experimental Verification // PLoS One. 2011/05/24 / ed. Flower D.R. 2011. Vol. 6, № 5. P. e19969.

143. Ilin I., Lipets E., Sulimov A., Kutov D., Shikhaliev K., Potapov A., Krysin M., Zubkov F., Sapronova L., Ataullakhanov F., Sulimov V. New factor Xa inhibitors based on 1,2,3,4-tetrahydroquinoline developed by molecular modelling // J. Mol. Graph. Model. 2019. Vol. 89. P. 215-224.

144. Sulimov V., Romanov A., Grigoriev F., Kondakova O., Sulimov A., Bryzgalov P., Zhabin S., Chernobrovkin A., Sobolev S. Web-oriented system Keenbase for virtual screening and design of new ligands for biological macromolecules. Application for new drugs searches // Saint-Petersburg international workshop on nanobiotechnologies. Saint-Petersburg, 2006. P. 33-34.

145. Сулимов В.Б., Сулимов А.В. Keenbase. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2007612082. Зарегистрировано в Реестре программ для ЭВМ 22.05.2007, 2007.

146. Trager R.E., Giblock P., Soltani S., Upadhyay A.A., Rekapalli B., Peterson Y.K. Docking optimization, variance and promiscuity for large-scale drug-like chemical space using high performance computing architectures // Drug Discov. Today. 2016/06/30. 2016. Vol. 21, № 10. P. 1672-1680.

147. Mcintosh-Smith S., Price J., Sessions R.B., Ibarra A.A. High performance in silico virtual drug screening on many-core processors // Int. J. High Perform. Comput. Appl. SAGE Publications Ltd STM, 2014. Vol. 29, № 2. P. 119-134.

148. Gibbs N., Clarke A.R., Sessions R.B. Ab initio protein structure prediction using physicochemical potentials and a simplified off-lattice model // Proteins Struct. Funct. Bioinforma. John Wiley & Sons, Ltd, 2001. Vol. 43, № 2. P. 186-202.

149. Zhang X., Wong S.E., Lightstone F.C. Message passing interface and multithreading hybrid for parallel molecular docking of large databases on petascale high performance computing machines // J. Comput. Chem. John Wiley & Sons, Ltd, 2013. Vol. 34, № 11. P. 915-927.

150. Alhossary A., Handoko S.D., Mu Y., Kwoh C.-K. Fast, accurate, and reliable molecular docking with QuickVina 2 // Bioinformatics. 2015. Vol. 31, № 13. P.

2214-2216.

151. Hassan N.M., Alhossary A.A., Mu Y., Kwoh C.-K. Protein-ligand blind docking using QuickVina-W with inter-process spatio-temporal integration // Sci. Rep. Nature Publishing Group UK, 2017. Vol. 7, № 1. P. 15451.

152. Koebel M.R., Schmadeke G., Posner R.G., Sirimulla S. AutoDock VinaXB: implementation of XBSF, new empirical halogen bond scoring function, into AutoDock Vina // J. Cheminform. 2016. Vol. 8, № 1. P. 27.

153. Nivedha A.K., Thieker D.F., Hu H., Woods R.J. Vina-Carb: Improving glycosidic angles during carbohydrate docking // J. Chem. Theory Comput. American Chemical Society, 2016. Vol. 12, № 2. P. 892-901.

154. Sterling T., Irwin J.J. ZINC 15 - ligand discovery for everyone // J. Chem. Inf. Model. American Chemical Society, 2015. Vol. 55, № 11. P. 2324-2337.

155. Klamt A., Schüürmann G. COSMO: a new approach to dielectric screening in solvents with explicit expressions for the screening energy and its gradient // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. The Royal Society of Chemistry, 1993. № 5. P. 799-805.

156. Oferkin I. V., Zheltkov D.A., Tyrtyshnikov E.E., Sulimov A.V., Kutov D.C., Sulimov V.B. Evaluation of the docking algorithm based on tensor train global optimization // Bull. South Ural State Univ. Ser. Math. Model. Program. Comput. Softw. 2015. Vol. 8, № 4. P. 83-99.

157. Kutov D.C., Katkova E. V., Kondakova O.A., Sulimov A.V., Sulimov V.B. Influence of the method of hydrogen atoms incorporation into the target protein on the protein-ligand binding energy // Bull. South Ural State Univ. Ser. Math. Model. Program. Comput. Softw. 2017. Vol. 10, № 3. P. 94-107.

158. O'Boyle N.M., Banck M., James C.A., Morley C., Vandermeersch T., Hutchison G.R. Open Babel: An open chemical toolbox // J Cheminform. 2011/10/11. 2011. Vol. 3. P. 33.

159. Hanwell M.D., Curtis D.E., Lonie D.C., Vandermeersch T., Zurek E.,

Hutchison G.R. Avogadro: an advanced semantic chemical editor, visualization, and analysis platform // J. Cheminform. 2012. Vol. 4, № 1. P. 17.

160. Marvin was used for drawing, displaying and characterizing chemical structures, substructures and reactions, Marvin 21.3.0, 2021, ChemAxon (http://www.chemaxon.com). Available online:

https://chemaxon.com/products/marvin (accessed on Feb 10, 2022). ChemAxon (https://chemaxon.com).

161. Hostas J., Rezac J., Hobza P. On the performance of the semiempirical quantum mechanical PM6 and PM7 methods for noncovalent interactions // Chem. Phys. Lett. 2013. Vol. 568-569, № Supplement C. P. 161-166.

162. Myint S.H. Human Coronavirus Infections // The Coronaviridae / ed. Siddell S.G. Boston, MA: Springer US, 1995. P. 389-401.

163. Ksiazek T.G., Erdman D., Goldsmith C.S., Zaki S.R., Peret T., Emery S., Tong S., Urbani C., Comer J.A., Lim W., Rollin P.E., Dowell S.F., Ling A.-E., Humphrey C.D., Shieh W.-J., Guarner J., Paddock C.D., Rota P., Fields B., et al. A novel coronavirus associated with severe acute respiratory syndrome. // N. Engl. J. Med. United States, 2003. Vol. 348, № 20. P. 1953-1966.

164. Drosten C., Günther S., Preiser W., van der Werf S., Brodt H.-R., Becker S., Rabenau H., Panning M., Kolesnikova L., Fouchier R.A.M., Berger A., Burguiere A.-M., Cinatl J., Eickmann M., Escriou N., Grywna K., Kramme S., Manuguerra J.-C., Müller S., et al. Identification of a Novel Coronavirus in Patients with Severe Acute Respiratory Syndrome // N. Engl. J. Med. Massachusetts Medical Society, 2003. Vol. 348, № 20. P. 1967-1976.

165. Zaki A.M., van Boheemen S., Bestebroer T.M., Osterhaus A.D.M.E., Fouchier R.A.M. Isolation of a Novel Coronavirus from a Man with Pneumonia in Saudi Arabia // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 367, № 19. P. 1814-1820.

166. Barretto N., Jukneliene D., Ratia K., Chen Z., Mesecar A.D., Baker S.C. The papain-like protease of severe acute respiratory syndrome coronavirus has deubiquitinating activity // J. Virol. American Society for Microbiology, 2005.

Vol. 79, № 24. P. 15189-15198.

167. Anand K., Yang H., Bartlam M., Rao Z., Hilgenfeld R. Coronavirus main proteinase: target for antiviral drug therapy // Coronaviruses with Special Emphasis on First Insights Concerning SARS / ed. Schmidt A., Weber O., Wolff M.H. Basel: Birkhäuser Basel, 2005. P. 173-199.

168. Yang H., Yang M., Ding Y., Liu Y., Lou Z., Zhou Z., Sun L., Mo L., Ye S., Pang H., Gao G.F., Anand K., Bartlam M., Hilgenfeld R., Rao Z. The crystal structures of severe acute respiratory syndrome virus main protease and its complex with an inhibitor. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. United States, 2003. Vol. 100, № 23. P. 13190-13195.

169. Pillaiyar T., Manickam M., Namasivayam V., Hayashi Y., Jung S.-H. An Overview of Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus (SARS-CoV) 3CL Protease Inhibitors: Peptidomimetics and Small Molecule Chemotherapy // J. Med. Chem. American Chemical Society, 2016. Vol. 59, № 14. P. 65956628.

170. Jin Z., Du X., Xu Y., Deng Y., Liu M., Zhao Y., Zhang B., Li X., Zhang L., Peng C., Duan Y., Yu J., Wang L., Yang K., Liu F., Jiang R., Yang X., You T., Liu X., et al. Structure of Mpro from SARS-CoV-2 and discovery of its inhibitors // Nature. 2020. Vol. 582, № 7811. P. 289-293.

171. Ton A.-T., Gentile F., Hsing M., Ban F., Cherkasov A. Rapid Identification of Potential Inhibitors of SARS-CoV-2 Main Protease by Deep Docking of 1.3 Billion Compounds // Mol. Inform. John Wiley & Sons, Ltd, 2020. Vol. 39. P. 2000028.

172. Gentile F., Agrawal V., Hsing M., Ban F., Norinder U., Gleave M.E., Cherkasov A. Deep Docking - a Deep Learning Approach for Virtual Screening of Big Chemical Datasets // bioRxiv. 2019. P. 2019.12.15.877316.

173. Liu X., Wang X.-J. Potential inhibitors against 2019-nCoV coronavirus M protease from clinically approved medicines // J. Genet. Genomics. 2020. Vol. 47, № 2. P. 119-121.

174. Wishart D.S., Feunang Y.D., Guo A.C., Lo E.J., Marcu A., Grant J.R., Sajed T., Johnson D., Li C., Sayeeda Z., Assempour N., Iynkkaran I., Liu Y., Maciejewski A., Gale N., Wilson A., Chin L., Cummings R., Le D., et al. DrugBank 5.0: a major update to the DrugBank database for 2018 // Nucleic Acids Res. 2017/11/11. Department of Biological Sciences, University of Alberta, Edmonton, AB T6G 2E9, Canada. Department of Computing Science, University of Alberta, Edmonton, AB T6G 2E8, Canada. Faculty of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of Alberta, Edmonton, 2018. Vol. 46, № D1. P. D1074-d1082.

175. Khan S.A., Zia K., Ashraf S., Uddin R., Ul-Haq Z. Identification of chymotrypsin-like protease inhibitors of SARS-CoV-2 via integrated computational approach // J. Biomol. Struct. Dyn. Taylor & Francis, 2020. P. 1-10.

176. Chemical Computing Group ULC. Molecular Operating Environment (MOE): 2019.01.

177. Tsuji M. Potential anti-SARS-CoV-2 drug candidates identified through virtual screening of the ChEMBL database for compounds that target the main coronavirus protease // FEBS Open Bio. John Wiley & Sons, Ltd, 2020. Vol. 10, № 6. P. 995-1004.

178. Ruiz-Carmona S., Alvarez-Garcia D., Foloppe N., Garmendia-Doval A.B., Juhos S., Schmidtke P., Barril X., Hubbard R.E., Morley S.D. rDock: A Fast, Versatile and Open Source Program for Docking Ligands to Proteins and Nucleic Acids // PLoS Comput. Biol. / ed. Prlic A. Public Library of Science, 2014. Vol. 10, № 4. P. e1003571.

179. Gimeno A., Mestres-Truyol J., Ojeda-Montes M.J., Macip G., Saldivar-Espinoza B., Cereto-Massague A., Pujadas G., Garcia-Vallve S. Prediction of Novel Inhibitors of the Main Protease (M-pro) of SARS-CoV-2 through Consensus Docking and Drug Reposition // International Journal of Molecular Sciences. 2020. Vol. 21, № 11. P. 3793-3821.

180. Law V., Knox C., Djoumbou Y., Jewison T., Guo A.C., Liu Y., Maciejewski A., Arndt D., Wilson M., Neveu V., Tang A., Gabriel G., Ly C., Adamjee S., Dame Z.T., Han B., Zhou Y., Wishart D.S. DrugBank 4.0: shedding new light on drug metabolism // Nucleic Acids Res. 2013/11/06. Oxford University Press, 2014. Vol. 42, № Database issue. P. D1091-D1097.

181. Sadovnichy V., Tikhonravov A., Voevodin V., Opanasenko V. "Lomonosov": Supercomputing at Moscow State University // Contemporary High Performance Computing: From Petascale toward Exascale. Boca Raton, United States: Boca Raton, United States, 2013. P. 283-307.

182. The Department of Organic Chemistry of Voronezh State University [Electronic resource]. URL: http://www.vsu.ru/english/depts/chem.html.

183. Voevodin V. V., Antonov A.S., Nikitenko D.A., Shvets P.A., Sobolev S.I., Sidorov I.Y., Stefanov K.S., Voevodin V. V., Zhumatiy S.A. Supercomputer Lomonosov-2: Large scale, deep monitoring and fine analytics for the user community // Supercomput. Front. Innov. 2019. Vol. 6, № 2. P. 4-11.

184. Lin M.-H., Moses D.C., Hsieh C.-H., Cheng S.-C., Chen Y.-H., Sun C.-Y., Chou C.-Y. Disulfiram can inhibit MERS and SARS coronavirus papain-like proteases via different modes // Antiviral Res. 2018. Vol. 150. P. 155-163.

185. Sulimov A.V., Kutov D.C., Taschilova A.S., Ilin I.S., Stolpovskaya N. V., Shikhaliev K.S., Sulimov V.B. In search of non-covalent inhibitors of SARS-CoV-2 main protease: Computer aided drug design using docking and quantum chemistry // Supercomput. Front. Innov. 2020. Vol. 7, № 3. P. 41-56.

186. Maybridge Screening Libraries [Electronic resource]. URL: https://www.fishersci.com/us/en/brands/I9C8LZ5R/products.html.

187. Tashchilova A., Sulimov A., Ilin I., Kutov D., Sulimov V. Application of docking and quantum chemistry to the search for inhibitors of SARS-CoV-2 main protease // Russian Supercomputing Days, RuSCDays 2021 / ed. Voevodin V., Sobolev S. Cham: Springer International Publishing, 2021. P. 1728.

188. Сулимов А.В., Шихалиев Х.С., Пьянков О.В., Щербаков Д.Н., Чиркова В.Ю., Ильин И.С., Кутов Д.К., Тащилова А.С., Крысин М.Ю., Крыльский Д.В., Столповская Н.В., Волосникова Е.А., Беленькая С.В., Сулимов В.Б. Разработка противовирусных лекарств на основе ингибиторов главной протеазы SARS-CoV-2 // Биомедицинская химия. 2021. Vol. 67, № 3. P. 259-267.

189. David L. Mobley D.L., Dill K.A. Binding of Small-Molecule Ligands to Proteins: "What You See" Is Not Always "What You Get" // Structure. 2009. Vol. 17. P. 489-498.

190. Cleves A.E., Jain A.N. Knowledge-guided docking: accurate prospective prediction of bound configurations of novel ligands using Surflex-Dock // J. Comput. Aided. Mol. Des. 2015. Vol. 29, № 6. P. 485-509.

191. Oseledets I., Tyrtyshnikov E. Breaking the Curse of Dimensionality, Or How to Use SVD in Many Dimensions // SIAM J. Sci. Comput. Society for Industrial and Applied Mathematics, 2009. Vol. 31, № 5. P. 3744-3759.

192. Oseledets I., Tyrtyshnikov E. TT-cross approximation for multidimensional arrays // Linear Algebra Appl. 2010. Vol. 432, № 1. P. 70-88.

193. Goreinov S., Tyrtyshnikov E. The maximal-volume concept in approximation by low-rank matrices // Contemp. Math. 2001. Vol. 268. P. 47-51.

194. Желтков Д.А., Офёркин И.В., Каткова Е.В., Сулимов А.В., Сулимов В.Б., Тыртышников Е.Е. TTDock: метод докинга на основе тензорных поездов // Вычислительные методы и программирование. 2013. Vol. 14. P. 279-291.

195. Желтков ДА., Тыртышников Е.Е. Увеличение размерности в методе докинга на основе тензорных поездов // Вычислительные методы и программирование. 2013. Vol. 14. P. 292-294.

196. Sulimov A.V., Zheltkov D.A., Oferkin I. V., Kutov D.C., Katkova E. V., Tyrtyshnikov E.E., Sulimov V.B. Tensor train global optimization: Application to docking in the configuration space with a large number of dimensions // 3rd

Russian Supercomputing Days, RuSCDays 2017 / ed. Voevodin V. V, Sobolev S.I. Cham: Springer, 2017. Vol. 793. P. 151-167.

197. Byrd R., Lu P., Nocedal J., Zhu C. A Limited Memory Algorithm for Bound Constrained Optimization // SIAM J. Sci. Comput. Society for Industrial and Applied Mathematics, 1995. Vol. 16, № 5. P. 1190-1208.

198. Zhu C., Byrd R.H., Lu P., Nocedal J. Algorithm 778: L-BFGS-B: Fortran subroutines for large-scale bound-constrained optimization // ACM Trans. Math. Softw. 1997. Vol. 23, № 4. P. 550-560.

199. Sulimov A.V., Zheltkov D.A., Oferkin I. V., Kutov D.C., Katkova E. V., Tyrtyshnikov E.E., Sulimov V.B. Evaluation of the novel algorithm of flexible ligand docking with moveable target-protein atoms // Comput. Struct. Biotechnol. J. 2017. Vol. 15. P. 275-285.

200. Rowan T.H. Functional stability analysis of numerical algorithms. University of Texas at Austin, 1990.

201. Ciemny M., Kurcinski M., Kamel K., Kolinski A., Alam N., Schueler-Furman O., Kmiecik S. Protein-peptide docking: opportunities and challenges. // Drug Discov. Today. England, 2018. Vol. 23, № 8. P. 1530-1537.

202. Hauser A.S., Windshugel B. LEADS-PEP: A Benchmark Data Set for Assessment of Peptide Docking Performance. // J. Chem. Inf. Model. United States, 2016. Vol. 56, № 1. P. 188-200.