Молекулярные свойства и компьютерное моделирование полимеров на основе биомономеров тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.06, кандидат наук Округин Борис Михайлович

• Округин Борис Михайлович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Округин Борис Михайлович

Введение

Глава 1. Литературный обзор

Глава 2. Описание экспериментальных методов

2.1. Вискозиметрия

2.1.1. Методы измерения характеристической вязкости полимеров

2.2. Статическое и динамическое светорассеяние

2.3. Поступательная изотермическая диффузия

2.4. Спектральные методы

2.5. рН-метрия

2.6. Методы компьютерного моделирования

2.6.1. Полуэмпирические методы

2.6.2. Метод молекулярной динамики

Глава 3. Конформационные и гидродинамические свойства сополимеров 2-деокси-2-метакриламидо-Э-глюкозы с акриловой и метакриловой кислотами

3.1. Методики синтеза МАГ-АК и МАГ-МАК

3.2. Методы исследования

3.3. Результаты и исследования гидродинамических свойств сополимеров и гомополимера МАГ

3.4. Выводы главы

Глава 4. Кватернизованный и немодифицированный хитозан: гидродинамические свойства

4.1. Хитозан и его кватернизованные производные

4.2. Методики синтеза образцов хитозана и К-[(2-гидроокси-3-триметил-аммоний)пропил] хитозана

4.3. Растворители

4.4. Компьютерное моделирование декамеров хитозана и ГТПХ

4.5. Гидродинамические свойства гомологических рядов хитозана и ГТПХ в 0.33М СН3СООН+О.2М СН3СОО№

4.6. Гидродинамические и спектральные свойства кватернизованного хитозана в 0.2М №01

4.7. Выводы главы

Глава 5. Дендриграфты полилизина: молекулярные особенности и компьютерное моделирование

5.1. Дендримеры и дендриграфты

5.2. Гидродинамические свойства дендриграфтов поли-£-лизина

5.3. Компьютерное моделирование различных генераций

дендриграфтов полилизина

Выводы

Основное содержание диссертации отражено в следующих публикациях:

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярные свойства и компьютерное моделирование полимеров на основе биомономеров»

Введение

Синтетические и химически модифицированные природные полимеры занимают важное место в промышленных биотехнологиях, в фармакологии и медицине. Использование водорастворимых синтетических полимеров, таких как полиэтиленоксид, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниламид, поливиниловый спирт, стало обычным в современном производстве лекарственных форм [1]. Биосовместимые, неканцерогенные и биодеградируемые полимеры способны выполнять различные функции в составе комплексов с биологически активными низко- и высокомолекулярными веществами при их введении в организм. Помимо выполнения своей основной функции носителя, они могут пролонгировать действие лекарственных веществ в организме, повышать или замедлять их растворимость в воде, снижать токсичность, а в некоторых случаях даже усиливать терапевтическое воздействие [1, 2]. Одним из актуальных направлений в данной области является поиск новых биосовместимых высокомолекулярных носителей для целевой (таргетивной) доставки биологически активных веществ к определенному органу (мишени). Создание таких полимеров-носителей требует более детального отношения к их строению, распределению и структуре функциональных групп, знания об особенностях их поведения при различных внешних условиях, т.е. не менее детального изучения их молекулярных свойств в водных растворах и биологических средах. В настоящее время практически используется довольно большое количество полимерных систем для доставки конкретных лекарств, но, в основном, все эти системы были созданы с использованием ограниченного числа полимеров, считающихся базовыми для создания такого рода систем [2-4]. Как правило, перечисленные выше базовые водорастворимые синтетические полимеры содержат только определенные функциональные группы, которые не всегда способны связывать необходимые лекарственные вещества. Поэтому синтезируются и изучаются новые типы линейных и разветвленных полимеров и сополимеров, несущих набор функциональных групп для

конкретных систем доставки, в том числе и таргетивной [5]. Наиболее впечатляющими в последние годы являются успехи в создании высокоэффективных препаратов для лечения раковых заболеваний, иммунодефицита человека (ВИЧ) и болезни Альцгеймера на основе дендримеров [6-8]. Однако сложный, многоступенчатый синтез дендримеров существенно повышает стоимость таких препаратов. В этой связи актуальным остается поиск и изучение молекулярных свойств новых доступных по стоимости функциональных полимеров для применения в современной фармакологии и других биомедицинских применений. Исследованные в данной работе новые водорастворимые полимеры можно отнести к числу таких полимеров.

Диссертационная работа посвящена изучению молекулярных свойств новых высокомолекулярных объектов, мономерными единицами которых являются биосовместимыесоединения (биомономеры), что придает биосовместимость их полимерной форме. В числе объектов исследования в работе представлены: сополимеры поливинилсахарида поли(2-деокси-2-метакриламидо-Э-глюкозы) с непредельными кислотами, модифицированный четвертичным аммонием полисахарид хитозан и дендриграфты полилизина, относящиеся к классу синтетических полиаминокислот. Эти высокомолекулярные соединения только в последние годы привлекли к себе внимание в качестве перспективных для биомедицинских и фармакологических применений. Об их конформационных и гидродинамических свойствах в водных средах сведения малочисленны и отрывочны, поэтому получение информации о трансляционной подвижности, конформациях и размерах их макромолекул в зависимости от степени полимеризации, рН и ионной силы среды является важным и актуальным. Научный интерес к перечисленным объектам связано высокой потенциальной возможностью практического использования этих полимеров в системах целевой доставки биологически активных веществ в живой организм.

Цель работы состояла в экспериментальном изучении гидродинамических и конформационных свойств молекул новых типов биосовместимых полимеров и анализе этих свойств с применением компьютерного моделирования.

В качестве основных экспериментальных методов исследования в работе были использованы методы гидродинамики - вискозиметрия и поступательная изотермическая диффузия [9], а также статическое и динамическое рассеяние света в растворах полимеров [10]. Применялись также рефрактометрия, рН-метрия и спектрофотометрия [11]. Компьютерное моделирование, в основном, производилось методоммолекулярной динамики в рамках программы GROMACS [12] и полуэмпирическими методами в рамках программы HYPERCHEM [13].

Конкретными задачами работы были:

• Исследование гомологических рядов сополимеров (2-деокси-2-метакриламидо-Э-глюкозы) с акриловой и метакриловой кислотами состава 80:20 в сравнении с гомологическим рядом гомополимера 2-деокси-2-метакриламидо-Э-глюкозы в 0.2М №С1.

• Сопоставление гидродинамических и конформационных свойств молекул кватернизованного полисахарида -#-[(2-гидрокси-3-триметил аммониум)пропил]хитозана и исходного немодифицированного хитозана в

0.33М СН3СООН+0.2М СН3СОО№, а также изучение зависимости свойств кватернизованного хитозана от рН среды.

• Компьютерное моделирование дендриграфтов полилизина различных генераций и сопоставление его результатов с экспериментальными данными о гидродинамических характеристиках молекул этого разветвленного полилизина.

Научная новизна работы состоит в следующем:

1. Впервые исследованы гидродинамические свойства гомологических рядов сополимеров (2-деокси-2-метакриламидо-О-глюкозы) с акриловой и

метакриловой кислотами состава 80:20. Получены скейлинговые соотношения, связывающие гидродинамические характеристики макромолекул с молекулярной массой для сополимеров и гомополимера в одном растворителе. Отмечено изменение взаимодействия в системе полимер-растворитель вследствие присутствия звеньев акриловой или метакриловой кислот в цепи поливинилсахарида.

2. На примере хитозана изучено влияние кватернизации на конформацию цепи и гидродинамические свойства полисахарида. Установлено, что введение заряженных четвертичных аминогрупп в боковые заместители хитозана влияет на взаимодействие полимер-растворитель, но не сказывается существенно на равновесной жесткости его цепи. Показано, что скейлинговые соотношения для исходного полисахарида и его кватернизованного аналога в одном растворителе существенно отличаются.

3. Разработана методика моделирования различных генераций дедриграфтов поли-Ь-лизина и показана адекватность предложенного подхода для предсказания гидродинамического поведения дендриграфтов в водно-солевых растворах.

Практическая значимость работы связана с изучением влияния используемых в настоящее время способов модификации химической структуры биосовместимых полимеров на их конформационные и гидродинамические свойства, молекулярно-массовые зависимости

гидродинамических характеристик в растворах. В работе получены важные для практического применения скейлинговые соотношения, связывающие гидродинамические параметры молекул исследованных полимеров с их молекулярной массой. Исследованы гомологические ряды и серии генераций новых производныхпрактически важных биополимеров - хитозана и

полилизина. Внесен вклад в банк данных о соотношениях «структура-свойства» для производных указанных биополимеров, расширяющий возможности их применения. Изучены гидродинамические и конформационные

характеристики нового перспективного для применения в биотехнологиях биосовместимого поливинилсахарида поли(2-деокси-2-метакриламидо-0-глюкозы) и его сополимеров с непредельными кислотами. Полученные результаты могут быть использованы в фармакологии и биотехнологиях как для создания систем доставки на основе изученных полимеров, так и для их дальнейшей целевой модификации. Результаты работы также представляют интерес с точки зрения фундаментальных исследований свойств полимеров в растворах и могут быть включены в базовые курсы университетов по специальности «Высокомолекулярные соединения» и курсы, посвященные применению полимеров в медицине и фармакологии.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Основная цепь поливинилсахарида поли(2-деокси-2-метакриламидо-0-

глюкозы) (ПМАГ) при ковалентном введении в нее 20% звеньев акриловой (АК) или метакриловой (МАК) кислоты сохраняет свои конформационные свойства, равновесная жесткость цепей сополимеров и гомополимера близка по величине. При этом гидродинамические свойства ПМАГ и сополимеров МАГ-МАК/МАГ-АК в одном и том же растворителе при одинаковой температуре отличаются по причине неидентичности термодинамических условий для их макромолекул.

2. Введение несущей постоянный заряд четвертичной аминогруппы в боковые

заместителя мономерного звена хитозана не приводит к изменению жесткости цепи полисахарида. В растворителе, подавляющем полиэлектролитный эффект - 0.33М СН3СООН+0.2М С^ШО^ (рН 3.54), гидродинамические свойства молекул кватернизованного и исходного хитозанов существенно различаются вследствие неодинакового для них термодинамического качества растворителя. Растворитель с такой же

ионной силой и нейтральным значением рН - 0.2М №С1 не полностью подавляет полиэлектролитные свойства кватернизованного хитозана. 3. Моделирование гидродинамического поведения молекул дендриграфтов полилизина в водно-солевой среде методом молекулярной динамики в рамках предложенного в работе подхода позволяет получать результаты, хорошо коррелирующие с данными эксперимента.

Апробация работы: Основные результатыработы докладывались и обсуждались на 8 российских и международных конференциях.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в российских и зарубежных журналах.

Личный вклад автора заключался вподготовкерастворов и растворителей,проведении экспериментальных исследований методами вискозиметрии, рефрактометрии, рН-метрии, денситометрии, абсорбционной спектроскопии, обработке данных статического и динамического светорассеяния, проведении компьютерного моделирования, а также в подготовке статей к публикации и подготовке докладов по результатам исследований.

Структура и объем работы: Диссертация состоит из введения, литературного обзора (глава 1), экспериментальной части (глава 2), трех разделов (главы 3-5), где обсуждаются результаты исследований, выводов и списка использованной литературы (1 87 наименований). Работа изложена на 125 страницах, содержит 32 рисунка и 6 таблиц.

Глава 1. Литературный обзор

Биополимеры являются неотъемлемой частью биосферы Земли, поэтому вполне закономерно стремление человечества использовать как сами полимеры природного происхождения (например, полисахариды), так и синтетические полимеры на основе биомономеров для своих практических нужд. Биосовместимость, отсутствие канцерогенного влияния на живые организмы, способность к биодеградации являются необходимыми качествами таких полимеров при их использовании для целей медицины, фармакологии, косметологии, пищевой индустрии и т.д. [1, 4-6].

Полисахарид хитозан, являющийся деацетилированным производным одного из самых распространенных в природе биополимеров - хитина, нашел множество применений в промышленности и медицине [14-17]. В отличие от хитинахитозан растворяется в слабых органических кислотах [17, 18]. Источником хитозана, в основном, служат панцири ракообразных и насекомых, водоросли и грибы [19, 20]. Химические свойства хитозана определяются его специфическим строением. Молекулы хитозана содержат амино- и гидроксильные функциональные группы.

Рис. 1.1. Химическая структура полисахарида хитозана.

Хитозан непосредственно используется в качестве биологически активнойдобавки как дополнительный источник пищевых волокон и способствует нормализации веса [21]. Хитозантакже применяют как флокулянт и сорбент для очистки воды.С помощью изделий из хитозановыхволокон можно фильтровать питьевую воду для бытового потребления и проводить детоксикацию промышленных отходов [22-23]. В сельском хозяйстве хитозан используется для борьбы с заболеваниями растений. Обработка раствором

хитозана способствует укреплению корневой системы и болезнеустойчивости растений. Начиная с 70-х годов 20 века,хитозаниспользуется в косметических препаратах. Косметические средства на основе хитозана совместимы с другими средствами для красоты и ухода, они не токсичны, биодеградируемы, бесцветны и не обладают запахом. Благодаря этим качествам хитозан считается хорошим сырьем для косметической продукции [24]. Но самое перспективное и быстрорасширяющееся применение хитозана сегодня - медицина. На основе хитозана создаются биодеградируемые носители антибиотиков, противовирусных и противоопухолевых препаратов, а так же системы доставки инсулина и других лекарств [25-29]. Нетоксичность, антибактериальные и противовирусныесвойства хитозана [30-34] объясняют повышенный интерес к изучению его производных для новых целевых применений.

Поливинилсахариды - пример сочетания в одном полимере разных полезных качеств. Эти полимеры имеют основную виниловую цепь и содержат в качестве боковых заместителей глюкопиранозные циклы, из которых состоят полисахариды (Рис. 1.1). Поливинилсахариды (или гликополимеры) относятся к классу синтетических полимеров на основе биомономеров.Изучению их свойств, а также методам их синтеза и возможностям практического применения в последние годы посвящено значительное количество публикаций [35-44]. Гликополимеры можно отнести к объектам, интерес к которым в медицине, фармакологии, нано- и биотехнологиях остается высоким на протяжении последних 10лет.

Полимерные макромолекулы дендритного типа начали применять в медицине и фармакологии относительно недавно, поскольку первые дендримеры были синтезированы в 80-х годах 20 века [45]. Одно из самых распространенных применений макромолекул дендритной структуры в настоящее время - это их использование в качестве наноконтейнеров для молекул меньших размеров. Но дендримеры имеют и множество других промышленных [45, 46] и биомедицинских применений [47-51].

Симметричные дендримеры с одним или двумя центрами ветвленияисследованы относительно хорошо. В литературе можно найти многочисленные публикации, посвященные изучению свойств дендримеров теоретическими методами [52], компьютерным моделированием [53-57] и различными экспериментальными методами [58], в том числе гидродинамическими [59, 60]. Компьютерное моделирование внесло значительный вклад в рассмотрение макромолекул этого типа. Первые предсказания для радиуса инерции Rg и распределения плотности трех-функционального дендримера в хорошем растворителе были получены DeGennes и Hevet [61]. Они использовали модифицированный метод самосогласованного поля с допущением о том, что все точки ветвления для заданной генерации находятся в концентрических сферических слоях с центром в ядре дендримера, и сделали вывод, что плотность дендримера монотонно возрастает с расстоянием от центра молекулы при возрастании его

гидродинамического радиуса в зависимости от молекулярного веса М

0 2

дендримера как Rg ~M . до определенного значения радиуса Rg, а затем

0 33

гидродинамический радиус пропорционален Rg ~M . . Эти закономерности соответствуют дендримеру с рыхлым ядром и плотной оболочкой. Однако, в нескольких других экспериментах были получены другие результаты. К примеру, в работе [62], используя модель дендримера с короткими спейсерами, авторы показали, что концевые группы для генераций>3 не обязательно находятся на поверхности молекулы, а могут быть обращены внутрь. Этот эффект назвали «Backfoldmg». Результаты работы [62] приводят к противоположной модели - плотного ядра и рыхлой оболочки дендримера, но полученные авторами [62] зависимости для радиуса инерции от М очень близки к выводам работы[61]. В работах [63-65] c использованием разных модельных подходов было подтверждено, что концевые группы могут быть расположены внутри структуры дендримера. В работе [66] было показано, что расчеты DeGennes и Hevetв [61] верны для модели плотного ядра и рыхлой оболочки, если убрать ограничение для точек ветвления.

Поскольку дендритные макромолекулы на основе аминокислоты - лизина представляют большой практический интерес, то их моделированию также посвящено значительное число публикаций, например [47, 50, 67-73].

Вдиссертационной работе исследованы гидродинамические и конформационные свойства полимеров на основе биомономеров, поэтому уместно заранее ввести некоторые основные определения и привести выводы гидродинамических теорий, необходимые для дальнейшего обсуждения.

Многие биополимеры растворимы в воде и проявляют полиэлектролитные свойства. Полиэлектролиты - это полимеры, содержащие функциональные группы, способные к электролитической диссоциации или протонированию в водной среде [9, 74]. Все особенные свойства полиэлектролитов в водных растворах проявляются в условиях, когда их функциональные группы несут на себе нескомпенсированные заряды. Эти свойства определяются взаимодействием заряженных функциональных групп между собой и с окружающими их низкомолекулярными противоионами.

В растворе низкомолекулярного электролита равновесие реакции электролитической диссоциации описывается термодинамической константой диссоциации К. Но обычно используют десятичный логарифм этой величины, обозначаемый как рК=-1§К [11].

рк = рН-1д(-^-) (1.1)

\1 адисс /

где адисс - степень диссоциации, рН- водородный показатель, равный логарифму концентрации протонов в растворе, взятый с обратным знаком [11] .

Так же отличают величину К0 - константу диссоциации ионогенной группы, входящей в состав мономерного звена. С её помощью описывается изменение энергии Гиббса (А00ион) при удалении первого протона от нейтральной молекулы. Для описания последующего процесса ионизации макромолекулы

необходимо учитывать, что при удалении последующих протонов необходимо совершать дополнительную работу по преодолению силы электростатического поля, создаваемого ранее диссоциированными группами. Величина этой силы зависит от количества диссоциированных функциональных групп, содержащихся в молекуле. Эту зависимость учитывают, представляя pK молекулы полиэлектролита как сумму двух слагаемых:

pK = pKo + ЛpK(a) = (0.434 / RT)(ДG0Ион + ЛG0эл ) (1.2)

Величина pK0 находится экспериментально из экстраполяции зависимости pK от адисс к нулевому значению параметра адисс. Необходимо заметить, что зависимость pK от адисс для полиэлектролитов, строго говоря, не является линейной, поскольку размеры клубка полиэлектролита увеличиваются с увеличением адисс, что замедляет дальнейший рост линейной плотности заряда.

Изменение электростатической составляющей энергии Гиббса для молекулы полиэлектролита ЛG0эл(aдИCC) может быть выражена из уравнения (1.2):

а

дисс

) = 2.3КЕ^(р^ - р^о)Дадисс

а=0

Экспериментально электростатическую составляющую энергии Гиббса находят из площади под кривой титрования полиэлектролита в координатах pK(aдИCC), восстанавливая перпендикуляр из адисс и ограничивая область сверху прямой, проходящей через pK0. Величина ЛG0эл зависит от ионной силы раствора. При уменьшении ионной силы раствора уменьшается экранирование заряженных групп полиэлектролита, что приводит к увеличению электростатических внутримолекулярных взаимодействий и возрастанию ЛG0эл. Эффект увеличения размеров макромолекулы полиэлектролита с разбавлением называют

полиэлектролитным разворачиванием, т. е. увеличением объема клубка в растворе. Происходит это вследствие увеличения электростатического отталкивания одноименно заряженных звеньев цепи.

При разбавлении раствора полиэлектролита увеличивается число низкомолекулярных противоионов, уходящих из объема полимерного клубка. Противоионы образуют вокруг клубка диффузный слой, расширяющийся с разбавлением, при этом возрастает эффективный заряд макромолекулы, что приводит к полиэлектролитному разворачиванию.

Гидродинамические и конформационные свойства слабых полиэлектролитов принято изучать в водных растворах с достаточно большой ионной силой, чтобы за счет экранирования макромолекул низкомолекулярными противоионамиисключить возможность

полиэлектролитного разворачивания и его влияния на свойства исследуемого полимера [74, 75]. В этих условиях для описания поведения таких полимеров в растворе применимы выводы гидродинамических теорий для незаряженных полимерных цепей [9,76].

Каждая гидродинамическая теория призвана как качественно, так и количественно описывать поведение реальной полимерной цепи в растворе. Зарождению большого количества теорий послужило стремление создать универсальную теорию, хорошо описывающую поведение как гибкоцепных так и жесткоцепных полимеров. Однако, на данных момент такой теории не существует, но, появились теории хорошо работающие для определенных классов полимеров.Последовательно подходя к описанию поступательного и вращательного трения молекул были пройдены этапы, рассматривающие полимерную молекулу при помощи модели все более приближенной к реальной полимерной цепи. Вначале появились теории для палочкообразных молекул, в которых были предложены модели эллипсоида [77-79], цилиндра [80-81] и сфероцилиндра (цилиндра с полусферами на концах) [82]. Описание цепных молекул началось лишь с модельных опытов Куна [83-85], где для описания полимерной цепи в растворе использовалась цилиндрическая проволока,

непрерывно (плавно) изогнутая. Развитие данной теории привело к методу Кирквуда [86-87], где в отличие от метода Бюргерса с моделью сплошного тела (цилиндра), использовалась модель бусинок соединенных лишенными силами трения связями. Эта модель ранее использовалась Куном [88], однако она не учитывала гидродинамическое взаимодействие между бусинами. На сегодняшний деньдля не жестких полимерных цепей традиционно используемой моделью является гауссово ожерелье. В каждой гидродинамической теории из за разницы учета гидродинамического поведения полимерной цепи, используемой модели и способов учета гидродинамического качества растворителя,варьируются некоторые параметры, например

Л Л Л-5

коэффициент Флори,изменяющийся в пределах от 3.62х10- до 2.51х10-моль-1 [76].

Ввиду термодинамической неидеальности раствора на гидродинамическое поведение макромолекул большое влияние оказывают эффекты исключенного объема [76].При определении многих гидродинамических и конформационных характеристик, не возмущенных объемными эффектами полимеров используется экстраполяция к нулевой молекулярной массе.Штокмайер и Фиксман показали,что используя модель непротекаемых клубков, когда молекулярный клубок увлекает охватываемый растворитель, для описания гидродинамического поведения гибкоцепных полимеров, можно определить конформационные и гидродинамические характеристики невозмущенных объемными эффектами молекул, используя простые процедуры экстраполяции экспериментальных данных на область малых молекулярных весов [89]. Для гибкоцепных полимеров более справедливо соответствие гидродинамических свойств свойствам непротекаемых клубков[9]. Увеличение их среднеквадратичных размеров <Ь2>1/2 при набухании в хорошем растворителе пропорционально увеличению коэффициента поступательного трения. Для вязкости полимера [ц] не в 0-условиях справедливо выражение [89]:

м

м1/2

- (1А\3/2

Фм + 0.51Фоп5М1/2

(1.3)

где В зависит от термодинамического качества растворителя и связано с параметром исключенного объема (в 0-условиях В=0), но не зависит от молекулярноймассы полимера М, А - длина статистического сегмента Куна, Ь -контурная длина цепи, - величина коэффициента Флори при 2Ь/А ^го.

В качестве критерия величиныравновесной термодинамической жесткости цепи полимера будем принимать длину статистического сегмента эквивалентной модельной свободносочлененной цепи Куна [9, 76, 90].Экстраполяция к нулевой молекулярной массе экспериментальной зависимости [^]/М1/2 от М1/2 позволяет получить величину (А/МЬ)3/2для гомологического ряда полимера и определить равновесную жесткость Аего цепи, невозмущенной эффектами исключенного объема.

В рамках теориипоступательного трения червеобразных цепей для коэффициента диффузии полимера D справедливо выражение:

1

М = М1/2 + [1п (*)-<!] (1.4)

ЯТ Ащ)\А) \3пЫАщ) [ Ы

Здесь Я- универсальная газовая постоянная,Э0 - коэффициент поступательной диффузии молекул в условиях предельного разбавления,Р(Х)=5.11-гидродинамический параметр Флори, КА- число Авогадро, МЬ- молекулярная масса единицы длины цепи, ё- гидродинамический диаметр цепи, Р = 1.056 численный параметр теории [89].

Определяя экспериментально коэффициенты Э0членов гомологического ряда и

1/2

используя теоретическую зависимостьВ0М/КТ=:Т(М) (1.4), можно получить равновесную жесткость цепей А.

Одной из универсальных гидродинамических теорий растворов полимеров является теория Грея-Блюмфильда-Хирста [91]. В [91] получена зависимость коэффициента поступательного трения макромолекул для модели червеобразного ожерелья от молекулярной массы с учетом влияния эффекта внутримолекулярного протекания и эффекта исключенного объема. Результат получен при использовании параметра термодинамического воздействия £ = (а2 — 1)/(5а2 — 3) , а =

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Округин Борис Михайлович, 2016 год

Список литературы

1. Штильман М.И. Полимеры медико-биологического назначения / Штильман М.И. // М.: Академкнига. -2006. -400р.

2. Kumbar S., Laurencin C., Deng M. (Eds.) Natural and Synthetic Biomedical Polymers / Eds. Kumbar S., Laurencin C. , Deng M. // Elsevier. -2014. -402р.

3. Dufresne M.H. Preparation and characterization of water-soluble pH-sensitive nanocarriers for drug delivery / Dufresne M.H., Le Garrec D., Sant V. // Int. J. Pharm. -2004. -V. 277. -P. 81-90.

4. Панарин Е.Ф. Полимеры в медицине и фармации. Учебное пособие / Панарин Е.Ф. // СПб.: Изд-во Политехнического университета -2008. -192р.

5. Дженкинс М. М. (ред.) Полимеры в биологии и медицине / Под. ред. Дженкинса М. // М.: Научный мир. -2011. -256р.

6. Ed. Jain K.K. Drug Delivery Systems - An Overview / Ed. Jain K.K. // Humana Press. -2008. -252р.

7. Maeda, H. Vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: a review / Maeda, H., Wu, J., Sawa, T., Matsumura, Y., and Hori, K. Tumor // J. Controlled Release. -2000. -V. 65. -P. 271-84.

8. Dufes C. Dendrimers in gene delivery / C. Dufes, I. F. Uchegbu, A. G. Schatzlein // Adv. Drug Deliv. Rev. -2005. -Т. 57 -№15 -P. 2177-2202.

9. Цветков В.Н. Структура макромолекул в растворах / В. Н. Цветков, В. Е. Эскин, С. Я. Френкель // Москва: Наука -1964.

- 718р.

10. Berne B. J. Dynamic Light Scattering. N-Y / Berne B. J., Pecora R. // Courier Corporation -2000. -377р.

11. Дорохова Е.Н. Аналитическая химия. Физико-химические методы анализа / Дорохова Е.Н., Прохорова Г. В. // M.: Высшая школа. -1991. -255р.

12. D. Van Der Spoel. GROMACS: Fast, flexible, and free / D. Van Der Spoel, E. Lindahl, B. Hess, G. Groenhof, A. E. Mark, H. J. C. Berendsen // J. Comput. Chem. -2005. -Т. 26 -№16 -P. 1701-1718.

13. http://www.hyper.com

14. Kossovich L.Y. Electrospun Chitosan Nanofiber Materials as Burn Dressing / Kossovich L.Y. // 6th World Congress of Biomechanics -2010. -P. 1212-1214.

15. Baldrick P. The safety of chitosan as a pharmaceutical excipient / P. Baldrick // Regul. Toxicol. Pharmacol. -2010. -Т. 56 -№ 3 -P. 290-299.

16. Croisier F. Chitosan-based biomaterials for tissue engineering / F. Croisier, C. Jérôme // Eur. Polym. J. -2013. -Т. 49 -№4 -P. 780-792.

17. Muzzarelli R. Chitosan in pharmacy and chemistry / Muzzarelli R., Muzzarelli C. (eds.) // Atec Edizioni -2002. -548р.

18. Rinaudo M. Influence of acetic acid concentration on the solubilization of chitosan / M. Rinaudo, G. Pavlov, J. Desbrieres // Polymer (Guildf). -1999. -Т. 40 -P. 7029-7032.

19. Скрябин К.Г. Хитин и хитозан: Получение, свойства и применение / Скрябин К.Г., Вихорева Г.А., Варламов В.П. // Москва: «Наука», -2002. -360р.

20. Немцов С.В. Комплексная технология хитина и хитозана из панциря ракообразных / Немцов С.В. // М.: ВНИРО. -2006. -137р.

21. Zhang W. The hypolipidemic activity of chitosan nanopowder prepared by ultrafine milling. / W. Zhang, J. Zhang, Q. Jiang, W. Xia // Carbohydr. Polym. -2013. -Т. 95 -№ 1 -P. 487-491.

22. Muzzarelli R.A.A. Chelating, film-forming, and coagulating ability of the chitosan-glucan complex from Aspergillus niger industrial wastes / R. A. A. Muzzarelli, F. Tanfani, G. Scarpini // Biotechnol. Bioeng. -1980. -Т. 22 -P. 885-896.

23. Wan Ngah W.S. Adsorption of dyes and heavy metal ions by chitosan composites: A review / W. S. Wan Ngah, L. C. Teong, M. a K. M. Hanafiah // Carbohydr. Polym. -2011. -T. 83 -№ 4 -P. 1446-1456.

24. Jimtaisong a. Utilization of carboxymethyl chitosan in cosmetics / a. Jimtaisong, N. Saewan // Int. J. Cosmet. Sci. -2014. -T. 36 -P. 12-21.

25. Zhao Z. Biodegradable nanoparticles based on linoleic acid and poly(P-malic acid) double grafted chitosan derivatives as carriers of anticancer drugs / Z. Zhao, M. He, L. Yin, J. Bao, L. Shi, B. Wang, C. Tang, C. Yin // Biomacromolecules -2009. -T. 10 -№3 -P. 565-572.

26. Saber A. Use of the biodegradable polymer chitosan as a vehicle for applying drugs to the inner ear / A. Saber, S. P. Strand, M. Ulfendahl // Eur. J. Pharm. Sci. -2010. -T. 39 -№1-3 -P. 110-115.

27. Chaudhury A. Recent advancement of chitosan-based nanoparticles for oral controlled delivery of insulin and other therapeutic agents / A. Chaudhury, S. Das // AAPS PharmSciTech -2011. -T. 12 -№1 -P. 10-20.

28. Tan H. Study of glycol chitosan-carboxymethyl p-cyclodextrins as anticancer drugs carrier / H. Tan, F. Qin, D. Chen, S. Han, W. Lu, X. Yao // Carbohydr. Polym. -2013. -T. 93 -№2 -P. 679-685.

29. Bhumkar D.R. Chitosan reduced gold nanoparticles as novel carriers for transmucosal delivery of insulin / D. R. Bhumkar, H. M. Joshi, M. Sastry, V. B. Pokharkar // Pharm. Res. -2007. -T. 24 -№8 -P. 1415-1426.

30. Vimala K. Fabrication of porous chitosan films impregnated with silver nanoparticles: A facile approach for superior antibacterial application / K. Vimala, Y. M. Mohan, K. S. Sivudu, K. Varaprasad, S. Ravindra, N. N. Reddy, Y. Padma, B. Sreedhar, K. MohanaRaju // Colloids Surfaces B Biointerfaces -2010. -T. 76 -№1 -P. 248-258.

31. Cooper A. Chitosan-based nanofibrous membranes for antibacterial filter applications / A. Cooper, R. Oldinski, H. Ma, J. D. Bryers, M. Zhang // Carbohydr. Polym. -2013. -T. 92 -№ 1 -P. 254-259.

32. Xing K. Antibacterial activity of oleoyl-chitosan nanoparticles: A novel antibacterial dispersion system / K. Xing, X. G. Chen, Y. Y. Li, C. S. Liu, C. G. Liu, D. S. Cha, H. J. Park // Carbohydr. Polym. -2008. -Т. 74 -№1 -P. 114120.

33. Ignatova M. Electrospun Antibacterial Chitosan-Based Fibers / M. Ignatova, N. Manolova, I. Rashkov // Macromol. Biosci. -2013. -Т. 13 -№7 -P. 860-872.

34. Du Y. Preparation of water-soluble chitosan from shrimp shell and its antibacterial activity / Y. Du, Y. Zhao, S. Dai, B. Yang // Innov. Food Sci. Emerg. Technol. -2009. -Т. 10 -№ 1 -P. 103-107.

35. Spain G. S. Recent advances in the synthesis of well-defined glycopolymers / S. Spain G., M. I. Gibson, N. R. Cameron // J. Polym. Sci. Part A Polym. Chem. -2007. -Т. 45 -№ 11 -P. 2059-2072.

36. Паутов В.Д. Релаксационные свойства и комплексообразование сополимеров 2-деокси-2-метакриламидо-0-глюкозы и непредельных кислот / Паутов В.Д., Некрасова Т.Н., Ананьева Т.Д., Имабаев Р.Т., Левит М.Л., Никитичева А.А., Назарова О.В., Панарин Е.Ф. // -Высокомолек. соед. -A. 2013.- V. 55. -P. 283.

37. Ladmiral V. Synthetic glycopolymers: An overview / V. Ladmiral, E. Melia, D. M. Haddleton // Eur. Polym. J. -2004. -Т. 40 -№ 3 - P. 431-449.

38. Tengdelius M. Synthesis and biological evaluation of fucoidan-mimetic glycopolymers through cyanoxyl-mediated free-radical polymerization / M. Tengdelius, C.-J. Lee, M. Grenegard, M. Griffith, P. Pahlsson, P. Konradsson // Biomacromolecules -2014. -Т. 15 -№ 7 -P. 2359-2368.

39. Spain S.G. A spoonful of sugar: the application of glycopolymers in therapeutics / S. G. Spain, N. R. Cameron // Polym. Chem. -2011. -Т. 2 -№ 1 -P.60-68.

40. Miura Y. Synthesis and biological application of glycopolymers / Y. Miura // J. Polym. Sci. Part a-Polymer Chem. -2007. -Т. 45 -№ 22 -P. 5031-5036.

41. Appelhans D. Dendritic glycopolymers based on dendritic polyamine scaffolds: view on their synthetic approaches, characteristics and potential for

biomedical applications / D. Appelhans, B. Klajnert-Maculewicz, A. Janaszewska, J. Lazniewska, B. Voit // Chem. Soc. Rev. -2015. -T. 44 -№ 12 -P. 3968-3996.

42. Miura Y. Design and synthesis of well-defined glycopolymers for the control of biological functionalities / Y. Miura // Polym. J. -2012. -T. 44 -№ 7 -P. 679689.

43. Li B. Synthesis, Characterization, and Antibacterial Activity of Cross-Linked Chitosan-Glutaraldehyde / B. Li, C.-L. Shan, Q. Zhou, Y. Fang, Y.-L. Wang, F. Xu, L.-R. Han, M. Ibrahim, L.-B. Guo, G.-L. Xie, G.-C. Sun // Mar. Drugs -2013. -T. 11 -№ 5 -P. 1534-1552.

44. Baldrick P. The safety of chitosan as a pharmaceutical excipient / Baldrick P. // Regul Toxicol Pharmacol, -2009, -V. 56, -I. 3, -P. 290-299.

45. Tomalia D. a. A new class of polymers: Starburst-dendritic macromolecules / Tomalia D. // Polym. J. -1985. -T. 17. -№ 1. - P. 117-132.

46. Zhang X. Synthesis and inhibition study on tripeptide inhibitor modified poly(L-lysine) dendrimers. / X. Zhang, K. Luo, G. Wang, Y. Nie, B. He, Y. Wu, Z. Gu // J. Biomater. Appl. -2012. -T. 27 -№ 1 - P. 17-26.

47. Kaminskas L.M. Impact of surface derivatization of poly-L-lysine dendrimers with anionic arylsulfonate or succinate groups on intravenous pharmacokinetics and disposition / L. M. Kaminskas, B. J. Boyd, P. Karellas, S. a. Henderson, M. P. Giannis, G. Y. Krippner, C. J. H. Porter // Mol. Pharm. -2007. -T. 4 -№ 6 - P. 949-961.

48. Kaminskas L.M. The impact of molecular weight and PEG chain length on the systemic pharmacokinetics of PEGylated poly l-lysine dendrimers. / L. M. Kaminskas, B. J. Boyd, P. Karellas, G. Y. Krippner, R. Lessene, B. Kelly, C. J. H. Porter // Mol. Pharm. -2008. -T. 5 -№ 3 - P. 449-463.

49. Chabre Y.M. Dendrimer-coated carbohydrates as drug delivery Trojan horses in glycosciences / Chabre Y.M. // -2012. - P. 407-438.

50. Wu J. Dendrimers as carriers for siRNA delivery and gene silencing: A review / Wu J. // Sci. World J. -2013. -T. 2013. -№ 1537-744X (Electronic). - P. 630654.

51. B. J. Boyd Cationic poly-L-lysine dendrimers: Pharmacokinetics, biodistribution, and evidence for metabolism and bioresorption after intravenous administration to rats / B. J. Boyd, L. M. Kaminskas, P. Karellas, G. Krippner, R. Lessene, C. J. H. Porter // Mol. Pharm. -2006. -T. 3 -№ 5 - P. 614-627.

52. Tian W. Theoretical and computational studies of dendrimers as delivery vectors / W. Tian, Y. Ma // Chem. Soc. Rev. -2013. - P. 705-727c.

53. Rathgeber S. Structure of star-burst dendrimers: a comparison between small angle x-ray scattering and computer simulation results. / S. Rathgeber, T. Pakula, V. Urban // J. Chem. Phys. -2004. -T. 121 -№ 8 - P. 3840-3853.

54. Ballauff M. Dendrimers in solution: Insight from theory and simulation / M. Ballauff, C. N. Likos // Angew. Chemie - Int. Ed. -2004. -T. 43 -№ 23 - P. 2998-3020.

55. Bhalgat M.K. Molecular modeling of polyamidoamine (PAMAM) Starburst™ dendrimers / M. K. Bhalgat, J. C. Roberts // Eur. Polym. J. -2000. -T. 36 -№ 3 -P. 647-651.

56. Konkolewicz D. Modeling highly branched structures: Description of the solution structures of dendrimers, polyglycerol, and glycogen / D. Konkolewicz, S. Perrier, D. Stapleton, A. Gray-Weale // J. Polym. Sci. Part B Polym. Phys. -2011. -T. 49 -№ 21 - P. 1525-1538.

57. Lee H. Multiscale modeling of dendrimers and their interactions with bilayers and polyelectrolytes / H. Lee, R. G. Larson // Molecules -2009. -T. 14 -№ 1 -P. 423-438.

58. Kaminskas L.M. Pharmacokinetics and tumor disposition of PEGylated, methotrexate conjugated poly-L-lysine dendrimers / L. M. Kaminskas, B. D. Kelly, V. M. McLeod, B. J. Boyd, G. Y. Krippner, E. D. Williams, C. J. H. Porter // Mol. Pharm. -2009. -T. 6 -№ 2 - P. 1190-1204.

59. Павлов Г.М. Поступательное трение молекул дендримеров на основе поли(пропиленимина) / Павлов Г.М., Корнеева E.B., Meijer E.W. // Прикладная Химия 2000. -Т. 73, -N10. -P. 1700-1705.

60. Pavlov G.M. Molecular characteristics of poly(propylene imine) dendrimers as studied with translational diffusion and viscometry / Pavlov G.M., Korneeva E.V., Meijer Е. W. // Colloid. Polym. Sci. -2002. -V. 280. -P. 416-423.

61. De Gennes P. Statistics of «starburst» polymers / P. De Gennes, H. Hervet // The open archive HAL -1983. -Т. 44 -№ 3 -P. 351-360с.

62. R. L. Lescanec Configurational characteristics and scaling behavior of starburst molecules: a computational study / R. L. Lescanec, M. Muthukumar // Macromolecules -1990. -Т. 23 - P. 2280-2288.

63. Z. Y. Chen Monte Carlo simulations of star-burst dendrimers / Z. Y. Chen, S. M. Cui // Macromolecules -1996. -Т. 29 -№ 24 -P. 7943-7952.

64. M. Murat Molecular Dynamics Study of Dendrimer Molecules in Solvents of Varying Quality / M. Murat, G. S. Grest Murat M. // Macromolecules -1996. -Т. 29 -№ 4 - P. 1278-1285.

65. Boris D. Self-Consistent Mean Field Model of a Starburst Dendrimer : Dense Core vs Dense Shell / Boris D, Rubinstein M. // Macromolecules -1996. -Т. 29 -№ 96 - P. 7251-7260.

66. T. Zook Hollow-Core Dendrimers Revisited / T. Zook, G. Pickett // Phys. Rev. Lett. -2003. -Т. 90 -№ 1 - P. 015502-1 - 015502-4.

67. Kaneshiro T.L. Synthesis, characterization, and gene delivery of poly-L-lysine octa(3-aminopropyl)silsesquioxane dendrimers: nanoglobular drug carriers with precisely defined molecular architectures. / T. L. Kaneshiro, X. Wang, Z. Lu // Mol. Pharm. -2007. -Т. 4 -№ 5 -P. 759-768.

68. Greatrex B. W. The synthesis and immune stimulating action of mannose-capped lysine-based dendrimers. / Greatrex B. W., Brodie S. J., Furneaux R. H., Hook S. M., McBurney W. T., Painter G. F., Rades T., Rendle P. M. // Elsevier. -2009. -V. 65, -P. 2939-2950.

69. S. Falkovich Are structural properties of dendrimers sensitive to the symmetry of branching? Computer simulation of lysine dendrimers / S. Falkovich, D. Markelov, I. Neelov, a. Darinskii // J. Chem. Phys. -2013. -Т. 139 -№ 6 -P. 0-8.

70. I. M. Neelov Mathematical simulation of lysine dendrimers: Temperature dependences / I. M. Neelov, D. A. Markelov, A. G. Falkovich, M. Yu. Ilyash, B. M. Okrugin, A. A. Darinskii // Polym. Sci. -2013. -V. 55 -P. 154.

71. I. Neelov Molecular dynamics of lysine dendrimers. Computer simulations and NMR in Dendrimers in Biomedical Applications / I. Neelov, S. Falkovich, D. Markelov, E. Paci, A. Darinskii, and H. Tenhu // Royal Society of Chemistry -2013. -V. 99.

72. D. A. Markelov Molecular Dynamics Simulation of Spin-lattice NMR Relaxation in Poly-L-lysine Dendrimers. Manifestation of the Semiflexibility Effect / D. A. Markelov, S. G. Falkovich, I. M. Neelov, M. Yu. Ilyash, V. V. Matveev, E. Lähderanta, P. Ingman, A. A. Darinskii // Phys.Chem. Chem. Phys. -2015. -17. -P. 3214-3226.

73. I. M. NeelovMolecularpropertiesoflysinedendrimersandtheirinteractionswithAß -peptidesandneuronalcells / I. M. Neelov, aJanaszewska, B. Klajnert, M. Bryszewska, N. Z. Makova, D. Hicks, H. aPearson, G. P. Vlasov, M. Y. Ilyash, D. S. Vasilev, N. M. Dubrovskaya, N. L. Tumanova, I. aZhuravin, aJ. Turner, N. N. Nalivaeva // Curr. Med. Chem. -2013. -Т. 20 -№ 1 - P. 134-143.

74. Kulicke W.-M. Viscometry of Polymers and Polyelectrolytes / Kulicke W.-M. Clasen C. // Berlin-Hiedelberg: Springer-Verlag. -2004. -120р.

75. Dobrynin A. V. Theory of polyelectrolytes in solutions and at surfaces / A. V. Dobrynin, M. Rubinstein // Prog. Polym. Sci. -2005. -Т. 30 -№ 11 -P. 10491118.

76. Цветков B.H. Жесткоцепные полимерные молекулы / Цветков B.H. // Л.: Наука, -1986. -380р.

77. Gans R., Zur Theorie der Brownschen. Molekularbewegung / Gans R. // Ann. Phys., -1928. Bd 86. -N3. -P. 628-645.

78. Perrin F. Mouvement brownien d'un ellipsoïde - I. Dispersion diélectrique pour des molécules ellipsoidales / F. Perrin // J. Phys. le Radium -1934. -V. 5 -P. 497-511.

79. Perrin F. Mouvement Brownien d'un ellipsoïde (II). Rotation libre et dépolarisation des fluorescences. Translation et diffusion de molécules ellipsoidales / F. Perrin // J. Phys. le Radium -1936. -V. 7 -P. 1-11.

80. Oseen C. W. Neure Methoden und Ergebnisse in der Hydrodynamik / Oseen C. W. // Hydrodynamik. Leipzig: Akad. Verlagsgesellschaft, -1927. -420р.

81. Burgers J. M. Second report on viscosity and plasticity of the Amsterdam / Burgers J. M. // Academy science. New York: Nordemann Publ. Comp. -1938. -P. 15.

82. Norisuye T. Wormlike Chains Near the Rod Limit: Translational Friction Coefficient / Norisuye T., Motowoka M., Fujita H. // Macromolecules, -1979. -V. 12. -N2. -P. 320-323

83. Kuhn W. Hydrodynamisches Verhalten von Makromolekülen in Lösung / Kuhn W. Kuhn H., Buchner P. // Ergebn. Exact. Naturwiss., -1951. -Bd. 25, -P. 100-108.

84. Kuhn H. Makroskopische Modelle statistisch geknäuelter Fadenmolekeln. Verbesserung bisheriger Ansätze über Viskosität und Strömungsdoppelbrechung von Lösungen hochmolekularer Stoffe / Kuhn H., Moning F., Kuhn W., // Helv. Chim. Acta, -1953. -Bd 36. -V 3. -P. 731-752.

85. Kuhn H. Improved relationships for diffusion and sedimentation constants and for viscosity and streaming birefringence of solutions of polymers / Kuhn W., Silberberg A. // J. Polym. Sci., -1954. -V. 14. -N 74. -P. 193-208

86. Kirkwood J.G. The Intrinsic Viscosities and Diffusion Constants of Flexible Macromolecules in Solution / J. G. Kirkwood, J. Riseman // J. Chem. Phys. -1948. -Т. 16 -№ 6 -P. 565-573.

87. Riseman J. The Intrinsic Viscosity, Translational and Rotatory Diffusion Constants of Rod-Like Macromolecules in Solution / J. Riseman, J. G. Kirkwood // J. Chem. Phys. -1950. -Т. 18. -P. 512.

88. Kuhn W., Deduction of particle shape and size from viscosity and flow double refraction./ Kuhn W. // Ztschr. Phys. Chem., -1932. -Bd. -A161, -N. -P. 132.

89. Stockmayer W.H. On the estimation of unperturbed dimensions from intrinsic viscosities / Stockmayer W.H., Fixman M. // J. Polym. Sci., -C. 1963. - v. 1. -N 1. - P. 137-141.

90. Гросберг А.Ю. Полимеры и биополимеры с точки зрения физики / Гросберг А.Ю., Хохлов А.Р. // - Интеллект. -2014. -328р.

91. GrayH.B.

Sedimentationcoefficientsoflinearandcyclicwormlikecoilswithexcludedvolume effects / GrayH.B., BloomfieldV.A., Hearst J. // J. Chem. Phys. -1967, -V. 46(4).

92. Флори П. Статистическая механика цепных молекул / Флори П. // Мир: Москва, -1971. -440р.

93. Цветков В.Н. Об использовании вискозиметрических данных для определения конформационных характеристик жесткоцепных полимерных молекул в растворе / Цветков В.Н., ЛезовА.В. // Высокомолек. соед. -Б. -1984. -Т. 26. -№ 7. -С. 494-498.

94. Odijk T. Polyelectrolytes near the rod limit / T. Odijk // J. Polym. Sci. Polym. Phys. Ed. -1977. -Т. 15 -№ 3 - P. 477-483.

95. Skolnick J. Electrostatic Persistence Length of a Wormlike Polyelectrolyte / Skolnick J., Fixman M. // Macromolecules -1977. -Т. 10. -Р. 944-948.

96. Семчиков Ю.Д. Высокомолекулярные соединения. Учеб. для вузов. 2-е изд.- М.: Изд.центр «Академия». -2005. -368р.

97. Аскадский А.А., Хохлов А.Р. Введение в физико-химию полимеров / М.: Научный мир, -2009. -384р.

98. Debye P. Intrinsic Viscosity, Diffusion, and Sedimentation Rate of Polymers in Solution / P. Debye, a. M. Bueche // J. Chem. Phys. -1948. -Т. 16 -№ 6 - P. 573-579.

99. Zimm B. Dynamics of polymer molecules in dilute solution: viscoelasticity, flow birefringence and dielectric loss / B. Zimm // J. Chem. Phys. -1956. -Т. 24 -№ 2 -P. 269-278.

100. Kirkwood J.G. The Intrinsic Viscosities and Diffusion Constants of Flexible Macromolecules in Solution / J. G. Kirkwood, J. Riseman // J. Chem. Phys. -1948. -Т. 16 -№ 6 -P. 565-573.

101. Huggins M. The viscosity of dilute solutions of long-chain molecules. IV. Dependence on concentration / M. Huggins // J. Am. Chem. Soc. -1942. -Т. 64 -№ 25 - P. 2716-2718.

102. www.anton-paar.com, Single-Point Calculations of Polymer Specific Parameters (e.g. Intrinsic Viscosity) Using the Lovis 2000 M/ME.

103. Berry G.C. Total Intensity Light Scattering from Solutions of Macromolecules , -2008. -P. 43-131.

104. http://www.photocor.ru/dls-instrument/

105. Ландау Л. Д. Рэлеевское рассеяние в газах и жидкостях. Теоретическая физика. Электродинамика сплошных сред / Ландау Л. Д., Лифшиц Е. М. // М.: Наука -1982. - Т. VIII. - P. 582-583.

106. Chu, B (1992). Laser Light scattering: Basic Principles and Practice. Academic Press. Second edition.SanDiego, California, -1991. -368р.

107. Murphy R. Static and dynamic light scattering of biological macromolecules / R. Murphy // Anal. Biochem. -1997. -Т. 8 -№ 1 -P. 25-30.

108. Рабек Я. Экспериментальные методы в химии полимеров / Я. Рабек -Москва: Мир -1983. -480р.

109. Einstein A. Elektrodynamik bewegter Körper / Einstein A.// Annalen der Physik. -1905.-V. 17, -P.891-921.

110. Эйнштейн А. Броуновское движение / Эйнштейн А., Смолуховский М.// Л.: ОНТИ -1936.

111. Шмидт В. Оптическая спектроскопия для химиков и биологов / Шмидт В. // -М.: Техносфера. -2007.

112. Тагер А. А. Физика-химия полимеров / Тагер, А. А. под. ред. А. А. Аскадского. // -М.: Научный мир, -2007. -573р.

113. Metropolis, N., Ulam, S. The Monte Carlo Method //J. of the American Statistical Association -1949. -V.44 -P. 335-341.

114. Резников А.А.Математическое моделирование структуры соединений с помощью пакета программ Hyperchem 7.5: Учебно-методическое пособие./ Резников А.А., Шапошник В.А. // - Воронеж: Изд-во ВГУ, 2006. - 44 с.

115. Shaw D.E., Maragakis P., Lindorff-Larsen K., Piana S., Dror R.O., Eastwood M.P., Bank J.A., Jumper J.M., Salmon J.K., Shan Y., Wriggers W. Atomic-level characterization of the Structural Dynamics of Proteins // J. of Science -2010. -V. 330, -P. 341-346.

116. D. Van Der SpoelGROMACS: Fast, flexible, and free / D. Van Der Spoel, E. Lindahl, B. Hess, G. Groenhof, A. E. Mark, H. J. C. Berendsen // J. Comput. Chem. -2005. -Т. 26 -№ 16 -P. 1701-1718.

117. Carlos A.S., Glenn P.J., Alfred D.F., Gabor I.C.Comparison of different force fields for the study of disaccharides // Carbohydrate Research -2011. -P. 22172228.

118. http://accelrys.com/products/materials-studio/index.html

119. M. D. Hanwell Avogadro: An advanced semantic chemical editor, visualization, and analysis platform / M. D. Hanwell, D. E. Curtis, D. C. Lonie, T. Vandermeerschd, E. Zurek, G. R. Hutchison // J. Chem inform. -2012. -Т. 4 -№ 8 -P. 1-17.

120. Malde A.K. An Automated force field Topology Builder (ATB) and repository: Version 1.0 / Malde A.K., L. Zuo, M. Breeze, M. Stroet, D. Poger, P. C. Nair, C. Oostenbrink, A. E. Mark // J. Chem. Theory Comput. -2011. -Т. 7 -№ 12 -P. 4026-4037.

121. D. M. van Aalten PRODRG, a program for generating molecular topologies and unique molecular descriptors from coordinates of small molecules / D. M.

van Aalten, R. Bywater, J. B. Findlay, M. Hendlich, R. W. Hooft, G. Vriend // J. Comput. Aided. Mol. Des. -1996. -Т. 10 -№ 3 -P. 255-262.

122. Gunsteren W.F. Van A Leap-frog Algorithm / W. F. Van Gunsteren, H. J. C. Berendsen // Mol. Simul. -1988. -Т. 1 -№ 3 -Р. 173-185.

123. Darden T. Particle mesh Ewald: An N log(N) method for Ewald sums in large systems / T. Darden, D. York, L. Pedersen // J. Chem. Phys. -1993. -Т. 98 -№ -P. 10012 -10089.

124. Ladmiral V. Synthetic glycopolymers: An overview / V. Ladmiral, E. Melia, D. M. Haddleton // Eur. Polym. J. -2004. -Т. 40 -№ 3 -Р. 431-449.

125. Yaszemski M.J. Tissue Engineering and Novel Delivery Systems / Yaszemski M.J. Trantolo D.J., Lewandrowski K.U., Hasirci V., Altobelli D.E., Wise D.W. // New York -2004.

126. Назарова О.В. Сополимеры N-метакрилоиламиноглюкозы, содержащие звенья непредельных кислот и активированных сложных эфиров / Назарова О.В., Фомина Н.Г., Афанасьева Е.В., Панарин Е.Ф. //Журнал прикладной химии. -2003. -V. 76. -Р. 1692-1695.

127. Назарова О.В. Сополимеры 2-деокси-2-метакриламидо-й-глюкозы и непредельных кислот / Назарова О.В., Левит О.Л., Некрасова Т. Н., Бельникевич Н.Г., Добродумов А.В., Панарин Е.Ф. // Высокомолек. соед.Сер. Б. -2009. -Т. 51. № 9. -С.1671-1876.

128. Klein J. Synthesis of some poly(vinylsaccharide)s of the amide type and investigation of their solution properties / Klein J., Herzog D. // Makromol. Chem. -1987. -V. 188. -P. 1217-1232.

129. ЕвлампиеваН.П. Молекулярныесвойстваполи(2-деокси-2-метакриламидо-О-глюкозы) / ЕвлампиеваН.П., НазароваО.В., ХурчакА.П., РюмцевЕ.И., ПанаринЕ.Ф.// Ж. ПрикладнойХимии. -2012. -Т. 85. №11. -С. 1825-1832.

130. Garcia-Martin M.G. Synthesis and characterization of some new homo- and co-poly(vinylsaccharides). Some preliminary studies as drug delivery / Garcia-

Martin M.G., Jimenez-Hidalgo C., Al-Kass S.S.J., Caraballo I., de Paz M.V., Galbis J.A. // Polymer. -2000. -V. 41 -P. 821-826.

131. Duncan R. Polymers in Medicine / R. Duncan, J. Kopecek // Polym. Med. -1984. -Т. 57 -P. 51-101.

132. Панарин, Е.Ф. Синтез сополимеров N-винилформамида с метакриламидо-D-глюкозой / Е.Ф. Панарин, Н.П. Иванова // Ж. Прикладной Химии. -2005. -Т. 78. -№ 8. -P. 1340-1343.

133. Kim, H.K. Synthesis and characterization of thermally reversible bioconjugates composed of a-chymotrypsin and poly(N-isopropylacrylamide-co-acrylamido-2-deoxy-D-glucose) / H.K. Kim, T.G. Park // Enzyme and Microbial Technol. -1999. -V. 25. -P. 31-37.

134. Панарин, Е.Ф. Синтез и иммуномодулирующие свойства сополимеров N-винилпирролидона с винилсахаридами / Е.Ф. Панарин, Н.П. Иванова, А.Т. Белохвостова, Л.С. Потапенкова // Хим.-фарм. журнал. -2002. -Т. 36. -№ 4. -С.19-22.

135. http://photocor.com/dynals/

136. Методы компьютерного моделирования для исследования полимеров и биополимеров / Под ред. А.Р. Хохлова, А.Л. Рабиновича, В.А. Иванова М.: Либроком, -2009.

137. Leyte J. C. Potentiometric behavior of polymethacrylic acid / Leyte J. C., Mandel M. // J. Polym. Sci. Part A2. -1964. -V. 2. № 4. -P. 1879-1885.

138. Бирштейн, Т.М. Гидрофобные взаимодействия и конформационный переход в полиметакриловой кислоте / Т.М. Бирштейн, Е.В. Ануфриева, Т.Н. Некрасова, О.Б. Птицын, Т.В. Шевелева // Высокомолек. соед. -1965. -Т. 7, № 2. -С. 372-378.

139. Anthonsen Ed. T., Elsevier N.Y., Chitin and Chitosan: Sources, Chemistry, Biochemistry, Physical Properties and Application // -1990.

140. Гальбрайх Л.С., Хитин и хитозан: строение, свойства, применение // Соросовский образовательный журнал. - 2001. -V. 7. - №1. - P.51-57.

141. Muzarelli R.A.A. Chitosan chemistry: relevance to the biomedicalsciences /

Muzarelli R.A.A., Muzarelli C.// Adv.Polym.Sci. - 2005. - P.151-209.

142. Tong H. Progress and prospects of chitosan and it's derivatives as non viral gene vector in gene therapy / Tong H., Qin S., Fernandes J.C., Li L, Dai K., Zhang X.,// Curr. Gene Ther. - 2009.- V.9. -N6. -P. 495-502.

143. Mao S. Chitosan - based formulations for delivery ofDNA and siRNA / Mao S., Sun W., Kissel T., // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2010. - V. 62. - N1. - P.12-27.

144. Rudzinski W.E. Chitosan as a carrier for targeted delivery of siRNA. Int / Rudzinski W.E.,Aminabhavi T.M.// J. Pharm.- 2010. - V. 399.-N1-2. -P. 1-11.

145. Горшкова М.Ю. Водорастворимый модифицированный хитозан и его взаимодействие с полистиролсульфонатным анионом / Горшкова М.Ю., Волкова И.Ф.,Алекссева С.Г.,Молоткова Н.Н., Скорикова Е.Е., ИзумрудовВ.А. // Высокомолек. соед. - А. - 2011. - Т. 53. - №1. - С. 60-69.

146. Lim S.H. Application of fiber-reactive chitosan derivative to cotton fabric as an antimicrobial textile finish / Lim S.H., Hudson S.M. // Carbohydr. Polym. -2004. -V. 56 -P. 227-234.

147. Lim S.H. Synthesis and antimicrobial activity of a water-soluble chitosan derivative with a fiber-reactive group / Lim S.H., Hudson S.M.// Carbohydrate Research.- 2004. -V. 339. -№ 2. -P. 313-319.

148. Евлампиева Н.П. Молекулярные свойства модифицированного хитозана, содержащего четвертичную аминогруппу / Евлампиева Н.П.,Горшкова М. Ю.,Волкова И. Ф.,Григорян Э. С. ,Лезов А. А., Хурчак А. П. , Рюмцев Е. И.// Высокомолек. соед. - А. 2011. - Т. 53 -№2. -С. 213.

149. Hanwell M.D. Avogadro: An advanced semantic chemical editor, visualization, and analysis platform / M. D. Hanwell, D. E. Curtis, D. C. Lonie, T. Vandermeerschd, E. Zurek, G. R. Hutchison // J. Cheminform. -2012. -Т. 4 -№ 8 -P. 1-17.

150. Rinaudo M. Chitin and chitosan. Elsevier Applied Sciences / Rinaudo M., Domard A. // London,- 1989.- P. 71-86.

151. Buhler E. Structural and dynamical properties of semirigid polyelectrolyte

solution: a light scattering study / Buhler E., RinaudoM.// Macromolecules -2000. -V. 33. - P. 2098-2106.

152. Rinaudo M., Pavlov G., Desbrieres J. Influenece of acetic acid concentration on solubilization of chitosan // Polymer Sci. - 1999. - V. 40 - P. 7029-7032.

153. Gamzazade A.I. Investigation of the hydrodynamic propertiesof chitosan solutions / Gamzazade A.I., Shlimak V.M., Sklyar A.M., Stykova E.V., Pavlova S.S.A., Rogozhin S.V.// Acta. Polymerica - 1985.-V. 36 - P. 420-424.

154. Pogodina N.V. Conformational characteristics of chitosanmolecules according to diffusion-sedimentation and viscometry data / Pogodina N.V., Pavlov G.M., Bushin S.V., MelnikovА.B.,LisenkoЕ.B., MarshevaV.N., Marchenko G.N., Tsvetkov V.N.// Polym. Sci.- Ser.A - 1986. -V. 28 -P. 251-259.

155. Погодина Н.В. Гидродинамические свойства молекул хитозана в растворах/ Погодина Н.В., Павлов Г.М., Бушин С.В., Мельников А.Б., Лысенко Е.Б., Маршева В.Н., Марченко Г.Н., Цветков В.Н.// Высокомолек. соед. А. 1986. -V. 28. - № 2. - P. 232.

156. Flory P.J. Statistical mechanics of chain molecules // Interscience, New York -1969.-P. 432.

157. Kim Y.H. Durable antimicrobial treatment of cotton fabrics using N-(2-hydroxy)propyl-3-trimethylammonium chitosan chloride and polycarboxylic acids / Kim Y.H., Nam C.W., Choi J.W., Jang J.// Appl.Polym.Sci. -2003. - V. 88 -P. 1567-1572.

158. Скрябина К.Г. Хитозан / Скрябина К.Г., Михайлова С.Н., Варламова В.П. // Рос. акад. наук, Центр «Биоинженерия» РАН. -2013. -594p.

159. VlasovG.P. LysineDendrimersandTheirStarburstPolymerDerivatives: PossibleApplicationforDNACompactionandinvitroDeliveryofGeneticConstruct s / G. P. Vlasov, V. I. Korol'kov, G. a. Pankova, I. I. Tarasenko, a. N. Baranov, P. B. Glazkov, a. V. Kiselev, O. V. Ostapenko, E. a. Lesina, V. S. Baranov // Russ. J. BioorganicChem. -2004. -Т. 30 -№ 1 -P. 12-20.

160. Al-JamalK.T. Cationicpoly-L-lysinedendrimercomplexesdoxorubicinanddelaystumorgrowthinvitroandinvivo / K. T. Al-Jamal, W. T. Al-Jamal, J. T.-W. Wang, N. Rubio, J. Buddle, D. Gathercole, M. Zloh, K. Kostarelos // ACSNano-2013. -T. 7 -№ 3 -P.1905-1917.

161. CottetH. Determinationofdendrigraftpoly-L-lysinediffusioncoefficientsbyTaylordispersionanalysis / CottetH. ,MartinM., PapillaudA. , SouaidE.,ColletH., CommeyrasA.// Biomacromolecules. -2007.-V.8. -P. 3235-3243.

162. Lee C.C. Designing dendrimers for biological applications. / C. C. Lee, J. a MacKay, J. M. J. Frechet, F. C. Szoka // Nat. Biotechnol. -2005. -T. 23 -№ 12 -P.1517-1526.

163. Baker J.. Dendrimer-Based Nanomedicine / BakerJ., Majorosl. // Dendrimer-Based Nanomedicine - 2008. - № 1 - P.332-335.

164. Svenson S. Dendrimers in biomedical applications - Reflections on the field / S. Svenson, D. a. Tomalia // Adv. Drug Deliv. Rev. -2005. -T. 57 -№ 15 -P.2106-2129.

165. Malkoch M. Dendrimers: Properties and Applications / M. Malkoch, E. Malmström, a. M. Nyström // Polym. Sci. A Compr. Ref. 10 Vol. Set - 2012. -T. 6 -№ 1 - P.113-176.

166. Vicinelli V. Photochemical and photophysical properties of a poly(propylene amine) dendrimer functionalized with E-stilbene units. / V. Vicinelli, P. Ceroni, M. Maestri, M. Lazzari, V. Balzani, S.-K. Lee, J. Van Heyst Jv, F. Vogtle // Org. Biomol. Chem. -2004. -T. 2 -№ 15 - P.2207-2213.

167. Wang Y. Photochemical study of photochromic liquid crystalline dendrimer of the second generation containing nitro groups / Y. Wang, Q. Z. Zhang // Acta Chim. Sin. -2006. -T. 64 -№ 15 -P.1593-1600.

168. Dadapeer E. Synthesis, spectral characterization, electron microscopic study and thermogravimetric analysis of a phosphorus containing dendrimer with

diphenylsilanediol as core unit. / E. Dadapeer, B. H. Babu, C. Suresh Reddy, N. R. Charmarthi // Beilstein J. Org. Chem. -2010. -Т. 6 -P.726-731.

169. Tintaru A. Conformational sensitivity of conjugated poly(ethylene oxide)-poly(amidoamine) molecules to cations adducted upon electrospray ionization - A mass spectrometry, ion mobility and molecular modeling study / A. Tintaru, C. Chendo, Q. Wang, S. Viel, G. Quelever, L. Peng, P. Posocco, S. Pricl, L. Charles // Anal. Chim. Acta -2014. -Т. 808 - P.163-174.

170. Adhiya A. Poly(propylene imine) dendrimer conformations in the gas phase: a tandem mass spectrometry study / A. Adhiya, C. Wesdemiotis // Int. J. Mass Spectrom. - 2002. -Т. 214 - № Copyright (C) 2013 American Chemical Society (ACS). All Rights Reserved. -P. 75-88.

171. Weener J.-W. Electrospray mass spectrometry studies of poly(propylene imine) dendrimers: probing reactivity in the gas phase / J.-W. Weener, D. J. L. J. van, E. W. Meijer // J. Am. Chem. Soc. -1999. -Т. 121 -№ Copyright (C) 2013 American Chemical Society (ACS). All Rights Reserved. - P.10346-10355.

172. Jockusch S. Comparison of nitrogen core and ethylenediamine core starburst dendrimers through photochemical and spectroscopic probes / S. Jockusch, J. Ramirez, K. Sanghvi, R. Nociti, N. J. Turro, D. a. Tomalia // Macromolecules -1999. -Т. 32 -№ 13 -P.4419-4423.

173. Xie H. Dendrimer-mediated synthesis of platinum nanoparticles: new insights from dialysis and atomic force microscopy measurements. / H. Xie, Y. Gu, H. J. Ploehn // Nanotechnology -2005. -Т. 16 -№ 7 - P.S492-S501.

174. Rosenfeldt S. Distribution of end groups within a dendritic structure: A SANS study including contrast variation / S. Rosenfeldt, N. Dingenouts, M. Ballauf, N. Werner, F. Vögtle, P. Lindner // Macromolecules -2002. -Т. 35 -№ 21 -P.8098-8105.

175. Власов Г.П. Сверхразветвленные полилизины: изучение механизма образования / Г. П. Власов, И. И. Тарасенко, Г. А. Панкова, И. Е. Ильина,

В. И. Воробьев // Высокомолекулярные Соединения Б -2009. - Т. 51 - № 8 -P.1559-1566.

176. ColletH. AnExpeditiousMultigram-ScaleSynthesisofLysineDendrigraft (DGL) PolymersbyAqueousN -CarboxyanhydridePolycondensation / H. Collet, E. Souaid, H. Cottet, A. Deratani, L. Boiteau, G. Dessalces, J.-C. Rossi, A. Commeyras, R. Pascal // Chem. - AEur. J. -2010. -Т. 16 -№ 7 -P.2309-2316.

177. YevlampievaN. HydrodynamicBehaviorofDendrigraftPolylysinesinWaterandDimethylformami de / N. Yevlampieva, A. Dobrodumov, O. Nazarova, O. Okatova, H. Cottet // Polymers (Basel). -2012. -Т. 4 -№ 4 -P.20-31.

178. YevlampievaN.P., OkruginB.M., NeelovI.M. Structure-properties relations of polylysine dendrigrafts: experiment and computer simulation data // Book of abstracts of Int. Simp. "Order and mobility in polymer systems", St. Petersburg, -2014. -P. 102.

179. Villiers M.M. Nanotechnology in Drug Delivery / M. M. de Villiers, P. Aramwit, G. S. Kwon //Springer -2009.-P. 1-662.

180. Bosko J.T. Universal behavior of dendrimer solutions / J. T. Bosko, J. R. Prakash // Macromolecules -2011. -Т. 44 -№ 3 -P.660-670.

181. Maiti P.K. Solvent quality changes the structure of G8 PAMAM dendrimer, a disagreement with some experimental interpretations. / P. K. Maiti, W. a Goddard // J. Phys. Chem. B - 2006. -Т. 110 -№ 51 -P. 25628-25632.

182. Li F.I. Dendrimer pattern formation in evaporating drops: Solvent, size, and concentration effects / F. I. Li, P. H. Leo, J. a. Barnard // J. Phys. Chem. C -2008. -Т. 112 -№ 37 -P.14266-14273.

183. Tsogas I. Interaction and transport of poly(L-lysine) dendrigrafts through liposomal and cellular membranes: the role of generation and surface functionalization. / I. Tsogas, T. Theodossiou, Z. Sideratou, C. M. Paleos, H. Collet, J. C. Rossi, B. Romestand, A. Commeyras // Biomacromolecules -2007. -Т. 8 -№ 10 -P.3263-3270.

184. Patri A.K. Targeted drug delivery with dendrimers: Comparison of the release kinetics of covalently conjugated drug and non-covalent drug inclusion complex / A. K. Patri, J. F. Kukowska-Latallo, J. R. Baker // Adv. Drug Deliv. Rev. -2005. -T. 57 -№ 15 -P.2203-2214.

185. Wang J. Development and testing of a general Amber force field / J. Wang, R. M. Wolf, J. W. Caldwell, P. a. Kollman, D. a. Case // J. Comput. Chem. -2004. -T. 25 -№ 9 -P.1157-1174.

186. Gruendling T. Mark-Houwink Parameters for the Universal Calibration of Acrylate, Methacrylate and Vinyl Acetate Polymers Determined by Online Size- Exclusion Chromatography - Mass Spectrometry / T. Gruendling, T. Junkers, M. Guilhaus, C. Barner-Kowollik // Macromol. Chem. Phys. -2010. -T. 211 -№ 5 -P.520-528.

187. Tomalia D. Dendrimers and Other Dendritic Polymers / D. a Tomalia // John Wiley & Sons.-2001.-471p.