Молекулярные механизмы противоопухолевого действия тритерпеновых гликозидов кукумариозида A2-2 и фрондозида A тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Менчинская, Екатерина Сергеевна

• Менчинская, Екатерина Сергеевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Менчинская, Екатерина Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Тритерпеновые гликозиды

1.1.1. Химическое строение тритерпеновых гликозидов голотурий

1.1.2. Распространение тритерпеновых гликозидов в природе

1.1.3. Биологическая активность тритерпеновых гликозидов голотурий

1.1.3.1. Цитотоксические свойства и противоопухолевая активность

тритерпеновых гликозидов

1.1.3.2. Влияние на множественную лекарственную устойчивость

1.1.3.3. Взаимодействие тритерпеновых гликозидов с биомембранами

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Исследуемые соединения

2.2. Лабораторные животные

2.3. Получение клеток

2.3.1. Получение клеток асцитной карциномы Эрлиха

2.3.2. Культивирование опухолевых клеток человека

2.4. Определение жизнеспособности клеток

2.4.1. Определение цитотоксической активности (окрашивание трипановым синим)

2.4.2. Измерение активности неспецифической эстеразы

2.4.3. Определение цитотоксической активности (МТТ тест)

2.5. Определение индукции апоптоза

2.5.1. Изучение инверсии фосфатидилсерина

2.5.2. Исследование индукции апоптоза в клетках асцитной карциномы Эрлиха с помощью

флуоресцентных зондов PI и Hoechst 33342

2.5.3 Определение каспазы-3 и -9, PARP-1

2.5.4. Исследование клеточной деструкции методом фазово-контрастной и электронной микроскопии

2.5.5. Исследование влияния на активность белка р53

2.6. Исследование клеточного цикла

2.6.1. Определение фаз клеточного цикла методом проточной цитофлуориметрии

2.6.2. Определение включения 3Н-тимидина в ДНК опухолевых клеток

2.7. Исследование колониеобразования опухолевых клеток

2.8. Определение множественной устойчивости

2.8.1. Исследование блокирования множественной лекарственной устойчивости с помощью

флуоресцентного зонда Calcein АМ

2.8.2. Изучение динамики накопления доксорубицина в клетках асцитной карциномы Эрлиха

2.8.3. Исследование выброса доксорубицина из опухолевых клеток

2.9. Протеомный анализ РСЗ клеток (2D-PAGE)

2.10. Верификация белков (20-вестерн-блоттинг)

2.11. Функциональный анализ белков методами биоинформатики

2.12. Исследование противоопухолевой активности кукумариозида Аг-2

в экспериментах in vivo

2.13. Влияние кукумариозида Aj-2 на противоопухолевую активность доксорубицина в экспериментах in vivo

2.14. Статистический анализ

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Цитотоксическая активность тритерпеновых гликозидов

3.1.1. Определение жизнеспособности с помощью красителя трипановый синий

3.1.2. Определение активности неспецифической эстеразы

3.1.3. Определение жизнеспособности опухолевых клеток с помощью метода МТТ

3.2. Изучение индукции апоптоза

3.2.1. Изучение инверсии фосфатидилсерина

3.2.2. Исследование конденсации хроматина

3.2.3. Исследование активности казпазы-3, -9 и PARP-1

3.2.4. Исследование клеточной деструкции методом фазово-контрастной и электронной микроскопии

3.2.5. Влияние на активность белка р53

3.3. Исследование клеточного цикла

3.3.1. Определение фаз клеточного цикла методом проточной цитофлуориметрии

л

3.3.2. Определение включения Н-тимидина в ДНК клеток

3.4 Влияние тритерпеновых гликозидов на колониеобразование опухолевых клеток

3.5. Исследование влияния кукумариозида А2-2 и фрондозида А на множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток

3.5.1. Изучение множественной лекарственной устойчивости с помощью флуоресцентного зонда Calcein АМ

3.5.2. Изучение транспорта доксорубицина в опухолевых клетках

3.6. Исследование влияния тритерпеновых гликозидов на протеом опухолевых клеток человека

3.6.1. Протеомный анализ белков с помощью 2D-PAGE и MALDI-MS

3.6.2. Биоинформационный анализ

3.6.3. Верификация экспрессии белков методом вестерн-блоттинг и 20-вестерн блоттинг

3.7. Исследование противоопухолевой активности кукумариозида Аг-2 in vivo

3.8. Влияние кукумариозида Аг-2 на противоопухолевую активность доксорубицина in vivo

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярные механизмы противоопухолевого действия тритерпеновых гликозидов кукумариозида A2-2 и фрондозида A»

ВВЕДЕНИЕ

Онкологические заболевания в настоящее время, безусловно, являются одной из наиболее значимых причин смертности населения земного шара независимо от пола, возраста и качества жизни человека. Для терапии разных типов опухолевых заболеваний выработано множество подходов, в которых используются современные достижения в области молекулярной и клеточной биологии, молекулярной генетики и иммунологии. Особое внимание уделяется разработке таких способов, как избирательная доставка цитостатиков и антисмысловых олигонуклеотидов в опухолевые клетки за счет рецептор-опосредованного эндоцитоза (включая наносомальные системы доставки), поиск подходов к целенаправленному ингибированию опухолевого ангиогенеза, применение индукторов апоптоза, избирательная активация иммунного ответа, в том числе и разработка методологий, основанных на использовании дендритных клеток, обладающих уникальной способностью представлять опухолеспецифические антигены нативным Т-клеткам и вызывать их дифференцировку в цитотоксические лимфоциты (Северин, Родина, 2006).

В то же время неотъемлемой частью химиотерапии онкологических заболеваний продолжает оставаться применение широкого спектра противоопухолевых соединений. Несмотря на впечатляющие достижения современной мировой науки, следует отметить, что у многих противоопухолевых фармакологических препаратов имеются существенные недостатки, связанные, главным образом, с их высокой токсичностью, приводящей к нарушению функционирования многих органов и расстройству иммунной системы. Еще одним существенным недостатком применения различных по структуре и механизму действия лекарственных препаратов, используемых при интенсивной химиотерапии, является развитие множественной лекарственной устойчивости (МЛУ). Был обнаружен ряд различных по химической природе соединений (блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы кальмодулина, некоторые стероиды, антибиотики и иммуносупрессоры), способных преодолевать МЛУ. Однако они не нашли применения в клинической практике из-за их высокой токсичности (Germann, Harding, 1995). В связи с этим, проблема терапии рака, своевременности и безопасности ее применения, а также повышения эффективности действия противоопухолевых препаратов в отношении резистентных к химиотерапии опухолевых клеток, является по-прежнему крайне острой, а поиск природных и синтетических соединений, обладающих противоопухолевой активностью, и создание на их основе новых перспективных лекарственных средств представляет значительный интерес для предупреждения развития и лечения злокачественных новообразований.

Известно, что ряд тритерпеновых гликозидов голотурий обладает цитотоксическими, проапоптотическими и иммуномодулирующими свойствами, а на основе одного из них -кукумариозида Аг-2, выделенного из голотурии Cucumaria japónica, в Тихоокеанском институте биоорганической химии ДВО РАН создан иммуномодулирующий препарат кумазид, проявляющий противоопухолевый эффект (Стоник и др., 2004; Aminin et al., 2010). В настоящее время тритерпеновые гликозиды голотурий привлекают внимание онкологов в качестве потенциальных противоопухолевых соединений. Результаты исследований, проводимых научно-исследовательскими группами США, Южной Кореи и Китая, демонстрируют высокий потенциал некоторых тритерпеновых гликозидов голотурий как природных соединений, обладающих не только цитотоксическим и антипролиферативным действием по отношению к опухолевым клеткам in vitro, но и вызывающих в них апоптоз, ингибирование формирования тубул, адгезии, миграции и инвазии опухолевых клеток и подавление ангиогенеза. Кроме того, ряд тритерпеновых гликозидов голотурий проявляет выраженную противоопухолевую активность in vivo в отношении не только опухолей животных, таких как мышиная саркома, гепатокарцинома, мышиная подкожная опухоль, карцинома Эрлиха и азоксиметан-индуцируемый рак толстой кишки крыс, но и эффективно ингибируют опухолевый рост и метастазирование на моделях опухолей человека в бестимусных мышах (ксенографтах): карцинома простаты человека, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легких человека, лейкемия и ряд других типов опухолей.

Однако, несмотря на большое количество работ, связанных с изучением физиологической активности тритерпеновых гликозидов голотурий, механизм их противоопухолевого действия на клеточном и субклеточном уровне недостаточно изучен. Имеющиеся в литературе данные о противоопухолевой активности тритерпеновых гликозидов голотурий не дают четкого представления о молекулярных механизмах, лежащих в основе проявления этого эффекта и о внутриклеточных мишенях действия гликозидов, а также об их способности преодолевать множественную лекарственную устойчивость.

Целью исследования являлось установление и изучение молекулярных механизмов противоопухолевого действия тритерпеновых гликозидов, кукумариозида А2-2 и фрондозида А, выделенных из голотурий Cucumaria japónica и Cucumaria frondosa соответственно.

В рамках поставленной цели предполагалось решить следующие задачи: 1. Провести сравнительное изучение и установление концентрационных диапазонов цитотоксической активности тритерпеновых гликозидов кукумариозида Аг-2 и фрондозида A in vitro в отношении опухолевых клеток мыши и человека, включая устойчивые к цитостатикам клетки;

2. Провести сравнительное изучение влияния этих соединений на индукцию апоптоза, фазы клеточного цикла, активность белка р53 и биосинтез ДНК опухолевых клеток мыши;

3. Исследовать влияние тритерпеновых гликозидов на пролиферацию, колониеобразование, фазы клеточного цикла и индукцию апоптоза в опухолевых клетках репродуктивной системы человека;

4. Изучить влияние тритерпеновых гликозидов на протеом клеток рака простаты человека линии РСЗ и выявить белки-мишени, экспрессия которых регулируется под действием гликозидов;

5. Изучить влияние тритерпеновых гликозидов на множественную лекарственную устойчивость (МЛУ) опухолевых клеток мыши. Оценить способность гликозидов блокировать МЛУ и изменять скорость накопления в клетках и выброса из клеток цитостатика доксорубицина;

6. Исследовать противоопухолевую активность тритерпеновых гликозидов in vivo на моделях асцитной карциномы Эрлиха мышей, соответствующих различным стадиям заболевания, в том числе при комбинированном действии с доксорубицином.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Взаимодействие кукумариозида Аг-2 и фрондозида А с различными типами опухолевых клеток, включая устойчивые к цисплатину клетки, приводит к индукции в них апоптоза по каспазо-зависимому пути.

2. Действие гликозидов на опухолевые клетки сопровождается арестом клеточного цикла, ингибированием биосинтеза ДНК и подавлением формирования и роста колоний опухолевых клеток человека, свидетельствующим о способности гликозидов тормозить процессы пролиферации и метастазирования.

3. В клетках опухоли простаты человека линии РСЗ выявлены белки-мишени, экспрессия которых изменяется под воздействием кукумариозида Ао-2 и фрондозида А. Эти белки относятся к регуляторам метаболизма белков и углеводов, к белкам цитоскелета, участвующим в клеточной подвижности и делении, принимают участие в иммунном ответе, в ответе на стресс, в мРНК процессинге, а также в структурно-функциональной организации ядра клеток.

4. Кукумариозид Аг-2 и фрондозид А достоверно блокируют множественную лекарственную устойчивость в опухолевых клетках карциномы Эрлиха мышей, что приводит к усилению накопления в опухолевых клетках противоопухолевого цитостатика доксорубицина и увеличению времени его задерживания в клетках.

5. Кукумариозид Аг-2 вызывает in vivo достоверное увеличение средней продолжительности жизни животных с инокулированной асцитной карциномой Эрлиха

при моделировании ранних стадий заболевания и при проведении комбинированной

терапии с доксорубицином.

Научная новизна и практическая значимость. В ходе данной работы было проведено сравнительное изучение взаимодействия тритерпеновых гликозидов кукумариозида Аг-2 и фрондозида А с опухолевыми клетками репродуктивной системы человека и опухолевыми клетками мыши. Получены новые ценные данные о способности тритерпеновых гликозидов вызывать индукцию апоптоза и блокировать клеточный цикл, а также ингибировать колониеобразование опухолевых клеток. Показано, что восприимчивость устойчивых к цисплатину опухолевых клеток человека к действию гликозидов сопоставима с чувствительностью не резистентных к цисплатину опухолевых клеток. Впервые с помощью методов протеомики, основанных на двумерном электрофорезе с последующим масс-спектрометрическим анализом дифференциально регулируемых белков, в опухолевых клетках человека линии РСЗ были выявлены белки, экспрессия которых существенно меняется при воздействии гликозидов на клетки. Эти молекулярные мишени играют ключевую роль в функционировании опухолевых клеток и принимают активное участие в механизмах развития и регулирования митоза и пролиферации опухолевых клеток, миграции клеток и инвазии опухолей, и контролируют процессы программируемой гибели опухолевых клеток. Впервые были получены данные о способности гликозидов блокировать множественную лекарственную устойчивость в опухолевых клетках. Обнаруженный эффект ингибирования резистентности опухолевых клеток к цитостатикам вызывает увеличение накопления в клетках противоопухолевых соединений и, как следствие, усиление противоопухолевого действия этих соединений.

Полученные результаты вносят значимый вклад в понимание молекулярных механизмов противоопухолевого действия кукумариозида А2-2 и фрондозида А и углубляют существующие представления о влиянии низкомолекулярных биорегуляторов на опухолевые клетки животных и человека. Фундаментальные знания, полученные в ходе выполнения диссертационной работы, создают методологическую основу для изучения механизма действия новых лекарственных средств, созданных на основе тритерпеновых гликозидов голотурий.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на VI Научно-практической конференции «Фундаментальная наука - медицине» (Владивосток, 2011), 9<h IST Asia pacific meeting on animal, plant and microbial toxins (Владивосток, 2011), XIII и XIV Всероссийской молодежной школе-конференции по актуальным проблемам химии и биологии (МЭС ТИБОХ, 2011, 2012), VIII Дальневосточном региональном Конгрессе «Человек и лекарство» с международным участием (Владивосток, 2011), 2nd Bi-Annual International Practical Cytometry Workshop (Москва, 2011), 2nd International workshop on marine bioresources of Vietnam

(Ханой, Вьетнам, 2013), 38th FEBS Congress "Mechanisms in Biology" (Санкт-Петербург, 2013), FEBS EMBO 2014 Conference (Париж, Франция, 2014), Annual Meeting of the German, Austrian and Swiss Associations for Hematology and Medical Oncology (Гамбург, Германия, 2014).

Личный вклад автора. Автором самостоятельно были проведены исследования цитотоксической активности кукумариозида Аг-2 и фрондозида А на различных типах опухолевых клеток, изучено влияние гликозидов на индукцию апоптоза, проведена оценка каспазы-3, -9 и расщепленного PARJP-1 с помощью метода вестерн-блоттинг, исследование

-J

клеточного цикла методом проточной цитофлуориметрии, включения Н-тимидина в ДНК опухолевых клеток методами радиоизотопного анализа, изучение колониеобразования опухолевых клеток человека, исследование множественной лекарственной устойчивости и динамики накопления и выброса доксорубицина в опухолевых клетках методами спектрофлуориметрии и конфокальной микроскопии, и проведение противоопухолевой терапии in vivo.

Исследование влияния кукумариозида Аг-2 и фрондозида А на протеом опухолевых клеток рака простаты методом 20-электрофореза с последующим MALDI-MS/MS анализом выполнено совместно с к.х.н. Дышловым С.А. (лаборатория химии морских природных соединений, ТИБОХ ДВО РАН), Т. Рульфинг (лаборатория экспериментальной онкологии, Университетская клиника Гамбург-Эппендорф, Германия) и С. Венц (Департамент медицинской биохимии и молекулярной биологии, институт генетики и функциональной геномики, Университет Грайсфальда, Германия). Изучение влияния на активацию мышинного р53 с использование двухгибридной дрожжевой тест-системы проведено совместно с к.б.н. Ковальчук С.Н. (лаборатория морской биохимии, ТИБОХ ДВО РАН). Исследование клеточной деструкции методом фазово-контрастной и электронной микроскопии проведено вместе с д.б.н Реуновым A.A. и д.б.н. Реуновым A.B. (лаборатория клеточной дифференциации, ИБМ ДВО РАН и группа фитоиммунитета, ТИБОХ ДВО РАН соответственно). Исследования с помощью конфокальной микроскопии проводили в ЦКП «Биотехнология и генетическая инженерия» БПИ ДВО РАН (к.б.н. Горпенченко Т.Ю.).

Работа с клетками карциномы Эрлиха мыши выполнена в Лаборатории биоиспытаний и механизма действия биологически активных веществ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Тихоокеанского института биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАН при финансовой поддержке гранта РФФИ (№ 11-04-01084-а), грантов Дальневосточного отделения РАН (№ 12-III-B-05-022 и № 14-III-B-05-098), гранта Дальневосточного и Уральского отделений РАН (№ 09-Н-УО-05-002), гранта Дальневосточного отделения РАН и Национального научного совета Тайваня (№ 12-ННС-006), программы Президиума PAFI «Фундаментальные науки - медицине» и гранта Президента РФ

для поддержки ведущих научных школ НШ-546.1012.4. Исследование противоопухолевой активности в отношении опухолевых клеток репродуктивной системы человека и влияние на протеом клеток рака простаты выполнено в лаборатории экспериментальной онкологии при Университетской клинике Гамбург-Эппендорф (Германия) при финансовой поддержке грантов Eppendorfer Krebs- und Leukämiehilfe и DAAD - А/11/85854.

Публикации. По материалам исследования опубликовано 3 статьи в рецензируемых журналах, 1 патент и 11 тезисов докладов конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, обсуждения результатов, заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Список литературы включает 186 публикаций. Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, содержит 8 таблиц и 39 рисунков.

Благодарности. Автор выражает искреннюю благодарность своему научному руководителю к.б.н. Дмитрию Львовичу Аминину. Автор выражает признательность сотрудникам ТИБОХ ДВО РАН: к.х.н. Александре Сергеевне Сильченко и д.х.н. Сергею Анатольевичу Авилову за любезное предоставление кукумариозида А2-2 и фрондозида А, к.х.н. Виктории Николаевне Давыдовой за помощь при проведении исследований методом проточной цитофлуориметрии, к.б.н. Светлане Николаевне Ковальчук за работу с двухгибридной дрожжевой тест-системой, д.б.н Аркадию Анатольевичу Реунову и д.б.н. Анатолию Васильевичу Реунову за помощь при проведении фазово-контрастной и электронной микроскопии. Автор выражает глубокую признательность к.х.н. Сергею Анатольевичу Дышловому за неоценимую помощь в организации и проведении исследований протеома опухолевых клеток человека, а также ценные консультации. Автор также выражает глубокую признательность своим немецким коллегам из Университетской клиники Гамбург-Эппендорф (Германия), и, в частности, доктору Фридману Хонекеру, доктору Гунхильд фон Амсберг, доктору Кристин Якобсен и профессору Карстену Букамаеру, а также всем сотрудникам лаборатории биоиспытаний и механизма действия БАВ ТИБОХ ДВО РАН.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Тритерпеновыс гликозиды 1.1.1. Химическое строение тритерпеновых гликозидов голотурий

Тритерпеновые гликозиды - это низкомолекулярные соединения природного происхождения. Они состоят из углеводной цепи и агликона тритерпеновой природы. В зависимости от химического строения, тритерпеновые гликозиды могут быть отнесены к урсановому, олеановому, лупановому, гопановому, даммарановому, ланостановому и другим рядам (Деканосидзе и др., 1982, 1984; Stonik, Elyakov, 1988).

Моносахаридные остатки могут образовывать одну или две углеводные цепи линейной либо разветвленной структуры, в состав которых могут входить от 1 до 11 различных моносахаридных остатков (пентоз и гексоз). В таких гликозидах углеводные цепи присоединены к тритерпеновому агликону О-гликозидной или ацилозидной связями. В состав некоторых тритерпеновых гликозидов входят также остатки органических кислот (например, ангеликовой, тиглиновой, коричной, уксусной и др.), этерифицирующих преимущественно агликон (Shibata, 1985; Stonik, 1986).

Тритерпеновые гликозиды различаются по многим признакам по числу и расположению двойных связей, гидроксильных, ацетатных и других функциональных групп в агликонах, положению и природе моносахаридных остатков, числу и положению сульфатных групп в углеводных цепях (Калинин, 1992; Kalinin et al., 1992).

Основная масса гликозидов голотурий имеет голостановый агликон, то есть ланостановый углеводородный скелет с 18 (20)-лактоном (Habermehl, Volkwein, 1971). В 90-х годов прошлого столетия были обнаружены и новые структурные типы агликонов ланостанового и норланостанового типа, не содержащие 18 (20)-лактон (Авилов и др., 1991 а, б, Kitagawa et al., 1989). Углеводные цепи гликозидов голотурий имеют от двух до шести моносахаридных остатков включающих ксилозу, хиновозу, глюкозу и З-О-метилглюкозу и иногда З-О-метилксилозу, З-О-метилхиновозу, З-О-метилглюкуроновую кислоту и 6-0-ацетилглюкозу, которые могут содержать одну, две или три сульфатные группы (Еляков, Стоник, 1986; Калинин, 1992).

Гликозиды голотурий являются чрезвычайно удобной моделью для изучения биохимической эволюции и структурно-функциональных взаимодействий природных соединений. Они имеют сложное строение, поскольку биосинтезируются как из углеводных, так и тритерпеновых предшественников и варьируют по многим относительно независимым признакам. Поэтому тритерпеновые гликозиды голотурий являются хемотаксономическими

маркерами различных систематических групп голотурий и используются для уточнения систематического положения животных и их родственных связей в том или ином таксоне (Калинин и др., 1989; Kalinin et al, 2005).

1.1.2. Распространение тритерпеновых гликозидов в природе

Тритерпреновые гликозиды широко представлены во многих высших растениях и морских беспозвоночных. Они обладают различными видами биологической активности в отношении животных и человека, а также характеризуются большим разнообразием структур (Mahato et al., 1988). Тритерпеновые гликозиды являются действующим началом, определяющим, физиологические эффекты экстрактов из многих лекарственных растений. Более чем у 500 семейств растений описано содержание этих соединений. К наиболее важным семействам, содержащим тритерпеновые гликозиды, относятся лилейные, гвоздичные, лютиковые, бобовые, аралиевые, сложноцветные и некоторые другие (Деканосидзе и др., 1984).

Кроме источников растительного происхождения, тритерпеновые гликозиды распространены в иглокожих Мирового океана. Тритерпеновые гликозиды были относительно недавно обнаружены в губках (Стоник, 2001). Изучение морских объектов привело к созданию обширной коллекции тритерпеновых гликозидов из голотурий и к установлению их биологической активности.

1.1.3. Биологическая активность тритерпеновых гликозидов голотурий

Ихтиотоксичсские свойства и токсичность. На начальных этапах исследования биологической активности тритерпеновых гликозидов голотурий была изучена их общая токсичность, ихтиотоксичность и гемолитическая активность. В 50-60-х гг. XX в. Т. Яманоучи и Р. Нигрелли показали наличие ихтиотоксических веществ в 30 видах голотурий. Гистологический анализ показал, что причиной гибели рыб является повреждение жаберных капилляров гликозидами (Nigrelli, 1952, Yamanouchi, 1955).

Позже было показано, что тритерпеновые гликозиды способны ингибировать рост патогенной грибковой микрофлоры, блокировать деление и последующее развитие эмбрионов морского ежа и подавлять пролиферацию разных типов опухолевых клеток (Kalinin et al., 2008).

Было установлено, что одним из проявлений токсического действия тритерпеновых гликозидов голотурий является их влияние на ранний эмбриогенез морских ежей (Ruggieri, Nigrelli, 1960). Так, было показано, что голотурин и голотурин А из Actinopyga agassizi вызывают остановку дробления или лизис бластомеров эмбрионов морского ежа Arbacia

punctilata. Позднее сотрудниками ТИБОХ ДВО РАН было установлено, что голотоксин Ai из Apostichopus japonicus, кукумариозид С и кукумариозид Gi из Eupentacta fraudatrix, а также гликозиды из Holothuria mexicana оказывают аналогичное действие на оплодотворенные клетки морского ежа Strongylocentrotus intermedins. Был сделан вывод, что цитотоксическое действие тритерпеновых гликозидов голотурий в отношении эмбрионов морского ежа связано с ингибированием синтеза ДНК, РНК и белков, обусловленным уменьшением в клетках концентрации предшественников этих биополимеров из-за нарушения мембранного транспорта (Anisimov et al., 1979).

Яманоучи определил летальные дозы голотурина из Holoíhnria leiicospilota (=Н. vagabunda) для земляных червей, лягушек и мышей. Так LD50 для мышей равнялась 0,75, 70 и 400 мг/кг при внутривенном, подкожном и пероральном введении соответственно (Yamanouchi, 1955). LD50 фракции кукумариозидов из голотурии Cucumaria japónica для мышей составила 200 мкг/мышь (или 10 мг/кг) при перитонеальном способе введения (Поликарпова и др., 1990). Острая токсичность фрондозида А из голотурии Cucumaria frondosa, определенная методом Кербера, составляла 9,9 мг/кг (LD5o) при однократном внутрибрюшинном введении (Aminin et al., 2008).

Гемолитическая активность. Было обнаружено, что многие тритерпеновые гликозиды голотурий, принадлежащих к разным родам и семействам, обладают выраженной гемолитической активностью и эффективно разрушают эритроциты теплокровных животных (Nigrelli, Jakowska, 1960; Yamanouchi, 1955). Было показано, что гемолитический индекс для «голотурина» превышал в 6-7 раз таковой сапонинов (смесь растительных тритерпеновых гликозидов), а холестерин, добавленный в инкубационную среду, значительно понижал гемолитическое действие «голотурина» (Thron, 1964). В ходе изучения гемолитической активности серии тритерпеновых гликозидов и их производных из голотурий отряда Dendrochirotida сотрудниками ТИБОХ ДВО РАН было установлено, что данный вид активности зависит от структуры, как агликона, так и углеводной цепи. Наибольшие значения были у гликозидов, имеющих линейный тетрасахаридный фрагмент в углеводных цепях и 18 (20)-лактон в агликонной части (Kalinin et al., 1992).

Противогрибковое и антимикробное действие. Отмечено, что тритерпеновые гликозиды голотурий обладают антифунгальным действием. Так, голотоксин, выделенный из Apostichopus japonicus проявлял активность в отношении грибов в концентрации 2,78-16,7 мкг/мл, но был не токсичен для большинства бактерий. Антифунгальные свойства гликозидов голотурий связывают с их взаимодействием со стеринами клеточных мембран грибов (Анисимов и др., 1972). Было показано, что голотоксин А] оказывает ингибирующее действие на биосинтез РНК в Candida albicans и Saccharomyces carlbergensis, что было зарегистрировано по уменьшению

14С-уридина в кислотонерастворимой фракции клеток (Баранова и др., 1973). Было установлено, что способность подавлять рост грибков в культуре характерна для гликозидов, выделенных из голотурий родов Bohadshia, Holothuria, Actinopyga, Stichopiis, Thelenota и Eupentacta (=Cuctimaria) (Анисимов и др., 1972; 1973; Анисимов, Чирва, 1980; Щеглов и др., 1979; Shimada, 1969; Kuznetsova et al., 1982).

Аюттротозойная активность. Было показано, что «голотурин» достаточно эффективно подавляет in vitro жизнедеятельность простейших Amoeba proteas (Nigrelli, Jakowska, 1960), a голотоксины из голотурии Apostichopus japónicas активны против Trichomonas vaginalis (Kitagawa et al., 1976). Аитипротозойная активность совпадает с противогрибковой активностью гликозидов (Miyamoto et al., 1990). Показано, что крысы, предварительно инъецированные культурой Tripanosoma lewisi, были менее заражены патогенами после предварительного или одновременного введения голотурина, чем контрольные животные (Styles, 1970). В то же время, если гликозид вводили после инокуляции культуры Trypanosoma duttony, то у инъецированных гликозидом животных наблюдался более высокий уровень заражения (Sen, Lin, 1975; 1977).

Контрацептивный эффект. Было установлено, что подкожная инъекция крысам смеси гликозидов голотурии Apostichopus japonicus в дозах 0,1 и 1 мг/кг вызывала выраженный контрацептивный эффект на 50 и 28% соответственно (Мац и др., 1990).

Митогенная активность. Было показано, что «голотурин» из голотурии A. agasssizi стимулировал гемопоэз в костном мозге лягушек (Nigrelli, Jakowska, 1960). Установлено, что минимальная иммуномодулирующая доза 0,05 мкг/кг суммы кукумариозидов из голотурии Cucumaria japónica вызывала задержку митоза клеток печени крыс в период с 28 по 32 ч после гепатоэктомии, но после 40 ч наблюдалось компенсаторное увеличение митотической активности клеток, что может отражать регулирование процесса пролиферации клеток гликозидами (Турищев и др., 1991). Установлено, что голотурины А, В и Аг из голотурий семейства Holothuriidae и голотоксин Ai из голотурии Apostichopus japonicus в диапазоне концентраций 0,01-0,1 мкг/мл стимулировали включение 3H-Thd в Т- и В-лимфоциты селезенки или усиливали бласт-трансформацию спленоцитов, вызываемую СопА или фитогемагглютинином (Попов и др., 1994). В то же время препарат кумазид в нанограммовых концентрациях не вызывал существенного увеличения пролиферативной активности лимфоцитов крови человека в сравнении с фитогемагглютинином, но усиливал ее в 1,2-2 раза при концентрации 0,1 и 1 мкг/мл (Aminin et al., 2006; Стоник и др., 2004).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Менчинская, Екатерина Сергеевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авилов С.А., Стоник В.А., Калиновский А.И. Строение четырех новых тритерперовых гликозидов из морской голотурии Cucumaria japónica II Химия природ, соед. 1990. № 6. С. 787-798.

2. Авилов С.А., Калинин В.И., Калиновский А.И., Стоник В.А. Кукумариозид G2 - минорный тритерпеновый гликозид из голотурии Eupentacta fraudatrix II Химия природ, соед. 1991а. № 3. С. 438-439.

3. Авилов С.А., Калиновский А.И., Стоник В.А. Два новых тритерпеновых гликозида из голотурии Duasmodactyla kurilensis II Химия природ, соед. 19916. № 2. С. 221-226.

4. Адаме Р. Методы культуры клеток для биохимиков. М.: Мир, 1983. 264 с.

5. Аминин Д.Л., Анисимов М.М., Мокрецова Н.Д., Стригина Л.И., Левина Э.В. Влияние тритерпеновых и стероидных гликозидов на овоциты, яйца и эмбрионы голотурии Stichopiis Japónicas и морского ежа Strongylocentrorus niidus II Биол. моря. 1986. № 3. С. 49-52.

6. Аминин Д.Л., Анисимов М.М., Попов A.M., Корепанова Е.А., Осипов А.Н., Калиновская Н.И., Афиятуллов Ш.Ш. Влияние тритерпеновых гликозидов голотоксина А] и кукумариозида Gi на липидные бислои, содержащие стерины // Изв. АН СССР. Сер. биол. 1990. № 5. С. 657-662.

7. Аминин Д.Л., Лебедев A.B., Левицкий Д.О. Влияние голотоксина Ai на перенос ионов кальция через липидные модели биологических мембран // Биохимия. 1990а. Т. 55, № 2. С. 270-275.

8. Анисимов М.М. Тритерпеновые гликозиды и структурно-функциональные свойства мембран // Биологические науки. 1987. № 10. С. 49-63.

9. Анисимов М.М., Стригина Л.И., Баранова С.И., Кульга А.Л., Четырина Н.С. Об антимикробной активности тритерпеновых гликозидов из Caidophyllum robustum Maxim. II Антибиотики. 1972. № 9. С. 834-837

10. Анисимов М.М., Щеглов В.В., Кузнецова Т.А., Еляков Г.Б. Чувствительность клеток Candida albicans к действию тритерпеновых гликозидов дальневосточного трепанга Stichopus japonicus Selenka II Микробиология. 1973. В. 4. С. 667-671.

И. Анисимов М.М., Щеглов В.В., Дзизенко С.Н., Стригина Л.И., Уварова Н.И., Ошипок Г.И., Кузнецова Т.А., Четырина Н.С, Сокольский И.Н. Влияние некоторых стеринов на антимикробную активность тритерпеновых гликозидов растительного и животного происхождения //Антибиотики. 1974. № 7. С. 625-628.

12. Анисимов М.М., Щеглов В.В., Стригина Л.И., Четырина Н.С., Уварова Н.И., Ошиток Г.И., Аладьина Н.Г., Вечерко Л.П., Зорина А.Д., Матюхина Л.Г., Салтыкова И.А. Химическое

строение и антигрибковая активность некоторых тритерпеноидов // Изв. АН СССР. Сер. биол. 1979. №4. С. 570-575.

13. Анисимов М.М., Чирва В.Я. О биологической роли тритерпеновых гликозидов. // Успехи современной биологии. 1980. Т 6, № 3. С. 351-364.

14. Анисимов М.М., Аминин Д.Л., Ровин Ю.Г., Лихацкая Г.Н., Попов A.M., Кузнецова Т.А., Калиновская Н.И., Еляков Г.Б. Об устойчивости клеток голотурии Stichopus japonicus к действию эндотоксина — стихопозида А // Докл. АН СССР. 1983. Т. 270, № 4. С. 991-993.

15. Анисимов М.М., Лихацкая Г.Н., Прокофьева Н.Г., Стехова С.И., Шенцова Е.Б., Стригина Л.И. Свободные и гликозилированные тритерпеноиды как модификаторы структурно-функциональных свойств биологических и модельных мембран // Успехи в изучении природных соединений. Владивосток: Дальнаука, 1999. С. 124-140.

16. Анисимов М.М., Стригина Л.И., Горовой П.Г., Аминин Д.Л., Агафонова И.Г. Химический состав и медико-биологические свойства тритерпеновых гликозидов дальневосточного растения Caulophyllum robustum (семейство Berberidaceae) // Раст. ресурсы. 2000. № 1. С. 107-129.

17. Баранова С.И., Кульга А.Л., Анисимов М.М., Стоник В.А., Левина Э.В., Левин B.C., Еляков Г.Б. Сравнительное изучение влияния гликозидных фракций тихоокеанских голотурий на биосинтез РНК в культуре дрожжевых клеток // Изв. АН СССР. Сер. Биол. 1973. № 2. С. 284-286.

18. Вильсон Э. Тесты на цитотоксичность и жизнеспособность. Культура животных клеток. Методы (Под ред. Фрейшни Р). М.: Мир, 1989. 335 с.

19. Гришин Ю.И., Анисимов М.М. Тритерпеновые гликозиды и структурно-функциональные свойства мембран // Биол. науки. 1987. № 10. С. 49-63.

20. Деканосидзе Г.Е., Чирва В.Я., Сергиенко Т.В., Уварова Н.И. Исследование тритерпеновых гликозидов (установление строения и синтез). (Кемертелидзе Э.П. Ред.). Тбилиси: Мецниереба, 1982. 151 с.

21. Деканосидзе Г.Е., Чирва В.Я. Сергиенко Т.В. Биологическая роль, распространение и химическое строение тритерпеновых гликозидов. (Кемертелидзе Э.П. Ред.). Тбилиси: Мецниереба, 1984. 352 с.

22. Еляков Г.Б., Стоник В.А. Тритерпеноиды морских организмов. М.: Наука. 1986. 270 с.

23. Калинин В.И., Калиновский В.И., Стоник В.А., Дмитренок П.А., Елькин Ю.Н. Структура псолюсозида В - неголостанового тритерпенового гликозида из голотурии рода Psoitis II Химия природ, соед. 1989. № 3. С. 361-368.

24. Калинин В.И. Морфологические закономерности в эволюции тритерпеновых гликозидов голотурий (Holothurioidea, Echinodermata) // Ж. общ. биол. 1992. Т. 53, № 5. С. 672-688.

25. Калинин В.И., Левин B.C., Стоник В.А. Химическая морфология: тритерпеновые гликозиды голотурий {Holotharioidea, Echinodermata). Владивосток: Дальнаука. 1994, 284 с.

26. Лихацкая Г.Н., Яровая Т.П., Руднев B.C., Попов A.M., Анисимов М.М., Ровин Ю.Г. Образование комплекса тритерпенового гликозида голотурина А с холестерином в липосомальных мембранах // Биофизика. 1985. Т. 30, №. 2. С. 358-359.

27. Лихацкая Т.Н. Механизмы взаимодействия тритерпеновых и стероидных гликозидов с липидными мембранами: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук: 03.00.02 / Владивосток, 2006. 23 с.

28. Лихацкая Г.Н. Тритерпеновые и стероидные гликозиды и мембраны. Молекулярные механизмы взаимодействия гликозидов с мембранами. Владивосток: LAP LAMBERT Academic Publishing GmbH Sc Co. KG. 2011. 115 с.

29. Мальцев И.И., Стехова С.И., Шенцова Е.Б., Анисимов М.М., Стоник В.А. Противомикробная активность гликозидов из голотурий семейства Stichopodidae // Хим.-фарм. журн. 1985. № 1. С. 54-56.

30. Мартынова Е.А. Регуляция активности каспаз в апоптозе // Биоорг. Химия. 2003. Т. 29. № 5. С. 518-543.

31. Мац М.Н., Корхов В.В., Степанов В.Р., Купера Е.В., Олейникова Г.К., Анисимов М.М. Контрацептивная активность тритерпеновых гликозидов-суммы голотоксинов AI и В1 и голотурина А в эксперименте //Фармакология и токсикология. 1990. Т.53. № 2. С. 45-47.

32. Пислягин Е.А. Молекулярные механизмы иммуномодулирующего действия кукумариозида Аг-2: автореферат диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук: 03.01.04 / Пислягин Евгений Александрович. Владивосток, 2013. 24 с.

33. Поверенный A.M. Вероятные причины высокой радиочувствительности системы кроветворения // Радиобиология. 1990. Т. 30, №. 4, С. 538.

34. Поликарпова С.И., Волкова О.Н., Седов A.M., Стоник В.А., Лиходед В.Г. Цитогенетическое изучение мутагенности кукумариозида// Генетика. 1990. Т 26, № 9. С. 1682-1684.

35. Попов A.M., Лоенко Ю.Н., Анисимов М.М. Изменение чувствительности опухолевых клеток к действию тритерпеновых гликозидов липосомами // Антибиотики. 1981. Т. 26, № 3. С. 127-129.

36. Попов А. М., Калиновская Н. И., Кузнецова Т. А., Агафонова И. Г., Анисимов М. М. Роль стеринов в мембранотропной активности тритерпеновых гликозидов // Антибиотики. 1983. № 9. С. 656-659.

37. Попов A.M. Изучение мембранотропной активности некоторых тритерпеновых гликозидов: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук: 03.00.04 / Попов Александр Михайлович. - Владивосток, 1984. 24 с.

38. Попов A.M., Атопкина JI.H., Самошина Н.Ф., Уварова Н.И. Изучение иммуномодулирующей активности тетрациклических тритерпеновых гликозидов даммаранового и голостанового ряда // Антибиотики и химиотерапия. 1994. Т. 39. С. 19-25.

39. Попов A.M. Механизмы биологической активности гликозидов женьшеня: сравнение с гликозидами голотурий // Вестник ДВО РАН. 2006. № 6. С. 92-104.

40. Прокофьева Н.Г., Анисимов М.М., Стригина Л.И., Киселева М.И., Гафуров Ю.М. Влияние реакции среды на цитотоксическую и противоопухолевую активность тритерпенового гликозида каулозида С. // Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей. Черноголовка. 1987. С. 37.

41. Прокофьева Н. Г., Лихацкая Г. Н., Волкова О. В., Анисимов М. М., Киселева М. И., Ильин С. Г., Будина Т. А., Похило Н. Д. Действие бетулафолиентетраола на эритроцитарные и модельные мембраны // Биологические мембраны. 1992. Т. 9, №. 9. С. 954-960.

42. Реунов A.B., Реунов A.A. Литическая функция клетки. М.: Наука, 2008. 181 с.

43. Рубцов Б.В., Ружницкий А.О., Клебанов Г.И., Седов A.M., Владимиров Ю.А. Влияние некоторых тритерпеновых гликозидов морских беспозвоночных на проницаемость биологических и искусственных мембран // Изв. АН СССР. Сер. биол. 1980. № 3. С. 436445.

44. Северин Е.С., Родина A.B. Проблемы и перспективы современной противоопухолевой терапии // Успехи биологической химии. 2006. Т. 46. С. 43-64.

45. Софьина З.П. Модели и методы, применяемые для отбора противоопухолевых препаратов в СССР и за рубежем // Вопр. онкологии. 1976. Т. 22, № 4. С. 82-96.

46. Стехова С.И., Анисимов М.М., Атопкина Л.II., Самошина Н.Ф., Похило Н.Д., Уварова Н.И. Связь между химическим строением и антистафилококковой активностью полиолов даммаранового ряда и их глюкозидов // Раст. ресурсы. 1998. Вып. 1. С. 51-56.

47. Стоник В.А. Морские полярные стероиды // Успехи химии. 2001. Т. 70, № 8. С. 763-807.

48. Стоник В.А., Аминин Д.Л., Богуславский В.М., Авилов С.А., Агафонова И.Г., Сильченко A.C., Понамаренко Л.П., Прокофьева Н.Г., Чайкина Е.Л. Иммуномодулирующее средство Кумазид и фармацевтическая композиция на его основе» // Патент РФ № 2271820, Заявка № 2004120434 от 15, 02.07.2004, приоритет 02.07.2004.

49. Турищев С.Н, Большакова Г.Б, Саканделидзе О.Г. Влияние комплексов тритерпеновых гликозидов из голотурий на регенерацию печени // Изв. АН СССР Сер.биол. 1991. № 2. С. 306-310.

50. Федоров С.Н., Шубина Л.К., Капустина И.И., Авилов С.А., Стоник В.А, Квак Я.Й., Парк Д.Ин., Джин Д.О., Квон Я.Х. Средство стимулирующее апоптоз клеток лейкемии человека // Патент РФ № 2360692, Бюл. № 9 от 10.07.09.

51. Шенцова Е. Б., Анисимов М. М., Лоенко 10. Н., Атопкина Л. Н., Самошина Н. Ф., Уварова Н. И. Влияние гликозидов бетулафолиентриола и его 3-эпимера на рост опухолевых клеток in vitro // Антибиотики и химиотерапия. 1989. Т. 34, №. 11. С. 831-833.

52. Щеглов В.В., Баранова С И., Анисимов М.М, Антонов А.С., Афиятуллов Ш.Ш., Левина Э.В., Шарыпов В.Ф., Стоник В.А., Еляков Г.Б. Изучение антимикробного спектра действия некоторых тритерпеновых и стероидных гликозидов // Антибиотики. 1979. № 4. С. 270-273.

53. A1 Marzouqi N., Iratni R., Nemmar A., Arafat K., Ahmed A1 Sultan M., Yasin J., Collin P., Mester J., Adrian Т.Е., Attoub S. Frondoside A inhibits human breast cancer cell survival, migration, invasion and the growth of breast tumor xenografts // Eur. J. Pharmacol. 2011. V. 668, No 1-2. P. 25-34.

54. Althunibat O.Y., Ridzwan B.H., Taher M., Jamaludin M.D., Ikeda M.-A., Zali B.I. In vitro antioxidant and antiproliferative activities of three Malaysian sea cucumber species // Eur. J. Sci. Res. 2009. V. 37, No. 3. P. 376-387.

55. Aminin D. Immunomodulatory properties of sea cucumber triterpene glycosides // Handbook of Toxinology, Marine and Freshwater Toxins / Ed. P. Gopalakrishnakone. Springer, 2013. - Chap. 3. Article ID: 364655.

56. Aminin D.L., Pinegin B.V., Pichugina L.V., Zaporozhets T.S., Agafonova I.G., Boguslavski V.M., Silchenko A.S., Avilov S.A., Stonik V.A. Immunomodulatory properties of cumaside // Int. Immunopharmacol. 2006. No. 6/7. P. 1070-1082.

57. Aminin D.L., Agafonova I.G., Kalinin V.I., Silchenko A.S., Avilov S.A., Stonik V.A., Collin P.D., Woodward C. Immunomodulatory properties of frondoside A, a major triterpene glycoside from the north atlantic commercially harvested sea cucumber Cucumaria frondosa // J. Med. Food. 2008. V. 11, No. 3. P. 443-453.

58. Aminin D.L., Chaykina E.L., Agafonova I.G., Aviliv S.A. Antitumor activity of the immunomodulatory lead Cumaside // Int. Immunopharmacol. 2010. No. 10. P. 648-654.

59. Aminin D.L., Zaporozhets T.S., Adryjashchenko P.V., Avilov S.A., Kalinin V.I., Stonik V.A. Radioprotective properties of cumaside, a complex of triterpene glycosides from the sea cucumber Cucumaria japonica and cholesterol // Nat. Prod. Commun. 2011. V. 6, No. 5. P. 587-592.

60. Anisimov M.M., Fronert E.B., Kuznetsova T.A., Elyakov G.B., The toxic effect of triterpene glycosides from Stichopus japonicus Selenka on early embryogenesis of the sea urchin 11 Toxicon. 1973. V. 11. P. 109-111.

61. Anisimov M. M., Shcheglov V. V., Stonik V. A., Fronert E. B. and Elyakov G. B. The toxic effect of cucumarioside С from Cucumaria fraudatrix on early embryogenesis of the sea urchin // Toxicon. 1974. V. 12. P. 327-329.

62. Anisimov M.M, Popov A.M., Dzizenko S.N. The effect of lipids from sea urchin embryos on cytotoxic activity of certain triterpene glycosides // Toxicon. 1979. V. 17, No 3. P. 319 - 321.

63. Anisimov M.M., Cirva V.J. Die biologische Bewertung von Triterpenglykosiden // Pharmazie. 1980. V. 35, No. 12. P. 731-738.

64. Attoub S„ Arafat K., Gelaude A., A1 Sultan M.A., Bracke M., Collin P., Takahashi T., Adrian T.E., De Wever O. Frondoside A suppressive effects on lung cancer survival, tumor growth, angiogenesis, invasion, and metastasis // PLoS One. 2013. V. 8, No. 1. e53087.

65. Avilov S.A., Silchenko A.S., Antonov A.S., Kalinin V.I., Kalinovsky A.I., Smirnov A.V., Dmitrenok P.S., Evtushenko E.V., Fedorov S.N., Savina A.S., Shubina L.K., Stonik V.A. Synaptosides A and Ai, triterpene glycosides from the sea cucumber Synapta maculata containing 3-O-methylglucuronic acid and their cytotoxic activity against tumor cells // J. Nat. Prod. 2008. V. 71, No. 4. P. 525-531.

66. Belloc F., Patrice Dumain P., Boisseau M.R., Jalloustre C., Reiffers J., Bernard P., Lacombe F. A flow cytometric method using Hoechst 33342 and propidium iodide for simultaneous cell cycle analysis and apoptosis determination in unfixed cells // Cytometr. 1994. V. 17, No. 1. P. 59-65.

67. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding // Analytical biochemistry. 1976. V. 72. P. 248-254.

68. Braga F., Ayres-Saraiva D., Gattass C.R., Capella M.A.M. Oleanolic acid inhibits the activity of the multidrug resistance protein ABCC1 (MRP1) but not of the ABCB1 (P-glycoprotein): Possible use in cancer chemotherapy // Cancer Lett. 2007. V. 248, No. 1. P. 147-152.

69. Budhu A.S., Noy N. Direct channeling of retinoic acid between cellular retinoic acid-binding protein II and retinoic acid receptor sensitizes mammary carcinoma cells to retinoic acid-induced growth arrest // Mol. Cell. Biol. 2002. V. 22, No. 8. P. 2632-2641.

70. Cao D., Fan S.T., Chung S.S.M. Identification and characterization of a novel human aldose reductase-like gene//J. Biol. Chem. 1998. V. 273, No. 19. P. 11429-11435.

71. Careaga V.P., Bueno C., Alche C.M.L., Maier M.S. Antiproliferative, Cytotoxic and Hemolytic Activities of a Triterpene Glycoside from Psoitis patagonicus and Its Desulfated Analog // Chemotherapy. 2009. No. 55. P. 60-68.

72. Cassimeris L. The oncoprotein 18/stathmin family of microtubule destabilizers // Curr. Opin. Cell Biol. 2002. V. 14, No. 1, P. 18-24.

73. Chaabane W., User S.D., El-Gazzah M., Jaksik R., Sajjadi E., Rzeszowska-Wolny J., Los M. Autophagy, apoptosis, mitoptosis and necrosis: interdependence between those pathways and effects on cancer // Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis. 2013. V. 61. P. 43-58.

74. Cirman T., Oresic K., Mazovec G.D., Turk V., Reed J.C., Myers R.M., Salvesen G.S., Turk B. Selective disruption of lysosomes in HeLa cells triggers apoptosis mediated by cleavage of Bid by multiple papain-like lysosomal cathepsins // J. Biol. Chem. 2004. V. 279, No. 5. P. 3578-3587.

75. Curtin. J.F., Cotter T.G., Anisomycin activates JNK and sensitises DU 145 prostate carcinoma cells to Fas mediated apoptosis // Br. J. Cancer. 2002. V. 87. P. 1188-1194.

76. Donenko F.Y., Efferth T., Mattern J., Moroz L.V., Yolm M: Resistance to doxorubicin in tumor cells in vitro and in vivo after pre-treatment with verapamil // Chemotherapy. 1991. V. 37. P. 5761.

77. Endicott J., Ling V. The biochemistry of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance // Annu. Rev. Biochem. 1989. V. 58. P. 137-171.

78. Erdal H', Berndtsson M., Castro J., Brunk U., Shoshan M.C., Linder S. Induction of lysosomal membrane permeabilization by compounds that activate p53-independent apoptosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. V. 102, No. 1. P. 192-197.

79. Falini B., Nicoletti I., Bolli N., Martelli M.P., Liso A., Gorello P., Mandelli F., Mecucci C., Martelli M.F. Translocations and mutations involving the nucleophosmin (NPM1) gene in lymphomas and leukemias // Haematologica. 2007. V. 92, No. 4. P. 519-532.

80. Fan T.-J., Yuan W.-P., Cong R.-S., Yang X.-X., Wang W.-W., Jing Z. Studies on the purification of water-soluble holothurian glycosides from Apostichopus japonicns and their tumor suppressing activity // Yaoxue Xuebao. 2009. V. 44, No. 1. P. 25-31.

81. Fernandes J., Castilho R.O., da Costa M.R., Wagner-Souza K., Kaplan M.A.C., Gattass C.R. Pentacyclic triterpenes from Chrysobalanaceae species: cytotoxicity on multidrug resistant and sensitive leukemia cell lines // Cancer Lett. 2003. V. 190, No. 2. P. 165-169.

82. Foster C.R., Przyborski S.A., Wilson R.G., Hutchison C.J. Lamins as cancer biomarkers // Biochem. Soc. Trans. 2010. V. 38. P. 297-300.

83. Franken N.A., Rodermond H.M., Stap J., Haveman J., van Bree C. Clonogenic assay of cells in vitro //Nat. Protoc. 2006. V. 1, No. 5. P. 2315-2319.

84. Germann U.A., Harding M.W. Chemosensitizers to overcome and prevent multidrug resistance // J. Nat. Cancer Inst. 1995. V. 87. P. 1573-1575.

85. Gorshkov B.A., Gorshkova I.A., Stonik V.A., Elyakov G.B. Effect of marine glycosides on adenosine triphospatase activity // Toxicon. 1982. V. 20, No. 3. P. 655-658.

86. Gorshkova I.A., Kalinovsky A.I., Ilyin S.G., Gorshkov B.A., Stonik V.A. Physicochemical characteristics of interaction of toxic triterpene glycosides from holothurians with rat brain Na+-K+-ATPase // Toxicon. 1989. Vol. 27, No. 8. P. 937-945.

87. Gorshkova I.A., Kalinin V.I., Gorshkov B.A., Stonik V.A. Two different modes of inhibition of the rat brain Na+-K+-ATPase by triterpene glycosides, psolusosides A and B, from the holothurian Psolus fabricii II Comp. Biochem. Physiol. 1999. V. 122, No. 1. P. 101-108.

88. Gorshkova I.A., llyin S.G., Stonik V.A. Physicochemical characteristics of interaction of saponins from holothurians (sea cucumber) with cell membranes // Saponins in food, feedstuffs and medicinal plants. Proceedings of the Phythochemical Society of Europe. 2000. V. 45. P. 219-225.

89. Grishin Y., Morozov E., Avilov S. Preliminary studies of antiviral activity of triterpene glycosides from holothurians // In 8th conference of young scientists on organic and bioorganic chemistry; Latvian Academy of Sciences, Institute of Organic Synthesis: Riga, 1991. P. 181.

90. Habermehl G., Volkwein G. Aglycones of the toxins from the cuvierian organs of Holothuria forskali and a new nomenclature for the aglycones from Holothurioideae II Toxicon. 1971. V. 9, No. 4. P. 319-326.

91. Han H., Xu Q-Z., Tang H-F., Yi Y-H., Gong W. Cytotoxic holostane-type triterpene glycosides from the sea cucumber Pentacta quadrannularis II Planta Med. 2010. V. 76. P. 1900-1904.

92. Haugland R.P. Handbook of fluorescent probes and research products // Molecur Probs Inc. Ed. Gregory J. 9th edition. USA. 2002. 966 p.

93. Hazzalin C.A., Le Panse R., Cano E., Mahadevan L.C. Anisomycin selectively desensitizes signalling components involved in stress kinase activation and fos and jun induction // J. Mol. Cell. Biol. 1998. V. 18, No. 4. P. 1844-1854.

94. He Y., Brown M.A., Rothnagel J.A., Saunders N.A., Smith R. Roles of heterogeneous nuclear ribonucleoproteins A and B in cell proliferation // J. Cell Sci. 2005. V. 118. P. 3173-3183.

95. Jaattela M. Multiple cell death pathways as regulators of tumour initiation and progression // Oncogene. 2004. V. 23, No. 16. P. 2746-2756.

96. Janakiram N.B., Zhang Y., Choi C.-I., Woodward C., Peter Collin, Steele V.E., Rao C.V. Chemopreventive effects of Frondanol A5, a Cucumaria frondosa extract, against rat colon carcinogenesis and inhibition of human colon cancer cell growth // Cancer Prev. Res. 2010. V. 3. P. 82-91.

97. Jin J.-O, Shastina V.V., Shin S.-W., Xu Q., Park J.-I., Rasskazov V.A., Avilov S.A., Fedorov S.N., Stonik V.A., Kwak J.-Y. Differential effects of triterpene glycosides, frondoside A and cucumarioside A2-2 isolated from sea cucumbers on caspase activation and apoptosis of human leukemia cells // FEBS Letters. 2009. V. 583, No. 4. P. 697-702.

98. Joyce J.A., Baruch A., Chehade K., Meyer-Morse N., Giraudo E., Tsai F.Y., Greenbaum D.C., Hager J.H., Bogyo M., Hanahan D. Cathepsin cysteine proteases are effectors of invasive growth and angiogenesis during multistage tumorigenesis // Cancer Cell. 2004. V. 5, No. 5. P. 443-453.

99. Kaler P, Godasi B.N., Augenlicht L., Klampfer L. The NF-KB/AKT-dependent induction of Wnt signaling in colon cancer cells by macrophages and IL-ip // Cancer Microenvironment. 2009. V. 2, No. 1. P. 69-80.

100. Kaler P., Galea V., Augenlicht L., Klampfer L. Tumor associated macrophages protect colon cancer cells from TRAIL-Induced apoptosis through IL-lp- Dependent stabilization of snail in tumor cells // PLoS One. 2010. V. 5, No 7. el 1700.

101. Kalinin V.I., Volkova O.V., Likhatskaya G.N., Prokofieva N.G., Agafonova I.G., Anisimov M.M., Kalinovsky A.I., Avilov S.A., Stonik V.A. Hemolytic activity of triterpene glycosides from the Cucumariidae family holothurians and evolution of this group of toxins // J. Nat. Toxins. 1992. V. 1, No. 2. P. 17-30.

102. Kalinin V.I., Silchenko A.S., Avilov S.A., Stonik V.A., Smirnov A.V. Sea cucumbers triterpene glycosides, the recent progress in structural elucidation and chemotaxonomy // Phytochem. Rev. 2005. V. 4, No. 2-3. P. 221-236.

103. Kalinin V.I., Aminin D.L., Avilov S.A., Silchenko A.S., Stonik V.A. Triterpene glycosides from sea cucumbers {Holotharioidae, Echinodermata), biological activities and functions // Studies in Natural Product Chemistry (Bioactive Natural Products). Ed. Atta-ur-Rahman. Amsterdam, Elsevier Science Publisher. 2008. V. 35. P. 135-196.

104. Karantza V. Keratins in health and cancer: more than mere epithelial cell markers // Oncogene. 2011. V. 30, No. 2. P. 127-138.

105. Kashiwada Y., Nishimura K., Kurimoto S.-I., Takaishi Y. New 29-nor-cycloartanes with a 3,4-seco- and a novel 2,3-seco-structure from the leaves of Sinocalycanthus chinensis II Bioorg. & Med. Chem. 2011. V. 19, No. 9. P. 2790-2796.

106. Kim S.K., Himaya S.W. Triterpene glycosides from sea cucumbers and their biological activities // Adv. Food Nutr. Res. 2012. V. 65. P. 297-319.

107. Kim Y.K., Yoon S.K., Ryu S.Y. Cytotoxic Triterpenes from Stem Bark of Physocarpus intermedins II Planta Med. 2000. V. 66, No. 5. P. 485-486.

108. Kitagawa I., Sugawara T., Yosioka I. Antifungal glycosides from the sea cucumber Stichopus japonicus Selenka. Structures of holotoxin A and holotoxin B // Chem. Pharm. Bull., 1976. V. 24. P. 275-284.

109. Kitagawa I., Kobayashi M., Hori M., Kyogoku Y. Marine Natural Products. XVIII. Four lanostane-type triterpene oligoglycosides, bivittosides A, B, C and D from the okinava sea cucumber Bohadsia Mitsukuri II Chem. Pharm. Bull. 1989. V. 37. No. 1. P. 61-67.

110. Kochi S.K.,Collier R.J. DNA fragmentation and cytolysis in U937 cells treated with diphtheria toxin or other inhibitors of protein synthesis // Exp Cell Res. 1993. V. 208, No. 1. P. 296-302.

111. Kos J., Lah T.T. Cysteine proteinases and their endogenous inhibitors: target proteins for prognosis, diagnosis and therapy in cancer (review) // Oncol Rep. 1998. V. 5, No. 6. P. 1349-1361.

112. Kovalchuk S.N., Kozhemyako V.B., Atopkina L.N., Silchenko A.S., Avilov S.A, Kalinin V.I., Rasskazov V.A., Aminin D.L. Estrogenic activity of triterpene glycosides in Yeast Two-Hybrid Assay//J. Steroid Biochem. andMol. Biol. 2006. V. 101,No. 4-5. P. 226-231.

113. Kung G., Konstantinidis K., Kitsis R.N. Programmed necrosis, not apoptosis, in the heart // Circulation Research. 2011. P. 1017-1036.

114. Kuznetsova T.A., Anisimov M.M., Popov A.M., Baranova S.I., Afiyatullov Sh.Sh., Kapustina I.I., Antonov A.S., Elyakov G.B. A comparative study in vitro of physiological activity of triterpene glycosides of marine invertebrates of Echinoderm type // Comp. Biochem. Physiol. 1982. V. 73, No. 1. P. 41^43.

115. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 //Nature. 1970. V. 227,No. 5259. P. 680-685.

116. Lakka S.S., Gondi C.S., Yanamandra N., Olivero W.C., Dinh D.H., Gujrati M., Rao J.S. Inhibition of cathepsin B and MMP-9 gene expression in glioblastoma cell line via RNA interference reduces tumor cell invasion, tumor growth and angiogenesis // Oncogene. 2004. V. 23, No 27. P. 4681-4689.

117. Lewis A.M.,Varghese S., Xu H., Alexander H.A. Interleukin-1 and cancer progression: the emerging role of interleukin-1 receptor antagonist as a novel therapeutic agent in cancer treatment // J Transl Med. 2006. V. 4. P. 48.

118. Li M., Miao Z.H., Chen Z., Chen Q, Gui M., Lin L.-P., Sun P., Yi Y.-IL, Ding J. Echinoside A, a new marine-derived anticancer saponin, targets topoisomerase2a by unique interference with its DNA binding and catalytic cycle // Ann. Oncol. 2010. V. 21. P.597-607.

119. Li P., Nijhawan D., Budihardjo I., Srinivasula S.M., Ahmad M., Alnemri E.S., Wang X. Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-l/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade // Cell. 1997. V. 91. P. 479-489.

120. Li J., Guo W.-J., Yang Q.-Y. Effects of ursolic acid and oleanolic acid on human colon carcinoma cell line HCT15 // World Journal of Gastroenterology. 2002. V. 8, No. 3. P. 493^195.

121. Li X., Roginsky A.B., Ding X-Z., Woodward C., Collin P., Newman R.A., Bell R.H., Adrian T.E. Review of the apoptosis pathways in pancreatic cancer and the apoptotic effects of the novel sea cucumber compound, frondoside A // Ann. NY Acad. Sci. 2008. P. 181-198.

122. Liu B.S., Yi Y.H., Li L„ Sun P., Han H., Sun G.Q., Wang X.H., Wang Z.L. Argusides D and E, two new cytotoxic triterpene glycosides from the sea cucumber Bohadschia argits Jaeger // Chem. Biodivers. 2008. V. 5, No. 7. P. 1425-1433.

123. Liu J. Pharmacology of oleanolic acid and ursolic acid // J. Ethnopharmacol. 1995. V. 49, No. 2. P. 57-68.

124. Liu J., Wen G., Cao D. Aldo-Keto reductase family 1 member B1 inhibitors: old drugs with new perspectives // Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery. 2009. V. 4, No. 3. P. 246-253.

125. Lucio K.A., da Gra?a Rocha G., Mon9ao-Ribeiro L.C., Fernandes J., Takiya C.M., Gattass C.R. Oleanolic acid initiates apoptosis in non-small cell lung cancer cell lines and reduces metastasis of a B16F10 melanoma model in vivo II PLoS ONE. 2011. V. 6, No. 12. e28596

126. Maere S., Heymans K., Kuiper M. BiNGO: a Cytoscape plugin to assess overrepresentation of Gene Ontology categories in Biological Networks // Bioinformatics. Applications note. 2005, V. 21, No. 16, P. 3448-3449.

127. Mahato S.B., Sarkar S.K., Poddar G. Triterpenoid saponins // Phytochemistry. 1988. V. 27, No. 10. P. 3037-3067.

128. Maier M.S., Roccatagliata A.J., Kurriss A., Chludil H., Seldes A.M. Two new cytotoxic and virucidal trisulfated glycosides from the Antharctic sea cucumber Stanrocucumis liouvillei II J. Nat. Prod. 2001. V. 64. P. 732-736.

129. Miyamoto T., Togawa K., Higuchi R., Komori T., Sasaki T. Constituents of Holothurioidea, II. Six newly identified biologically active triterpenoid glycoside sulfates from the sea cucumber Cncnmaria echinata II // Liebigs Ann. Chem. 1990. P. 453-460.

130. Muto Y., Ninomiya M., Fujiki H. Present status of research on cancer chemoprevention in Japan // Japanese Journal of Clinical Oncology. 1990. V. 20. No. 3, P. 219-222.

131. Nakao S., Kuwano T., Tsutsumi-Miyahara C., Ueda S.-Ii., Kimura Y.N., Hamano S., Sonoda K.-H., Saijo Y., Nukiwa T., Strieter R.M., Ishibashi T., Kuwano M., Ono M. Infiltration of COX-2-expressing macrophages is a prerequisite for IL-ip-induced neovascularization and tumor growth // J Clin Invest. 2005. V. 115, No. 11. P. 2979-2991.

132. Nigrelli R.F. The Effects of Holothurin on Fish and Mice with Sarcoma 180 // Zoologica (New York). 1952. V. 37. P. 89-90.

133. Nigrelli R.F., Jakowska S. Effects of holothurin, a steroid saponin from the Bahamian sea cucumber (Actinopyga agassizi), on various biological systems // Annals of the New York Academy of Sciences. 1960. V. 90. P. 884-892.

134. Odashima S., Ohta T., Kohno H., Matsuda T., Kitagawa I., Abe H., Arichi S. Control of phenotypic expresión of cultured B16 melanoma eels by plant glycosides // Cane. Res. 1985. No. 45. P. 2781-2784.

135. Olsen R.A. Triterpene glycosides as inhibitors of fungal growth and metabolism. Role of the sterol contents of some fungi // Physiol. Plant. 1973a. V. 28. P. 507-515.

136. Olsen R.A. Triterpene glycosides as inhibitors of fungal growth and metabolism. The effect of aescin on fungi with reduced sterol contents // Physiol. Plant. 1973b. V. 29. P. 145-149.

137. Osbourn A., Goss R.J.M., Field R.A. The saponins-polar isoprenoids with important and diverse biological activities //Nat. Prod. Rep. 2011. V. 28, No. 7. P. 1261-1268.

138. Osman A.-M.M., Bayoumi H.M., Al-Harthi S.E., Damanhouri Z.A., ElShal M.F. Modulation of doxorubicin cytotoxicity by resveratrol in a human breast cancer cell line // Cancer Cell Int. 2012. V. 12, No. l.P. 47.

139. Ovesna Z., Kozics K., Slamenova D. Protective effects of ursolic acid and oleanolic acid in leukemic cells // Mutation research/fundamental and molecular mechanisms of mutagenesis. 2006. V. 600, No. 1-2. P. 131-137.

140. Paszel A., Hofmann J., Zaprutko L., Bednarczyk-Cwynar B., Bock G., Rybczynska M. Antitumor activity and reversal of multidrug resistance by the newly synthesised oleanolic acid derivative - methyl-3, 1 l-dioxoolean-12-en-28-oate // Eur. J. Cancer Suppl. 2007. V. 5, No. 4. P. 115.

141. Patil T.D., Thakare S.V. In silico evaluation of selected triterpene glycosides as a human dna topoisomerase II alpha (a) inhibitor // International journal of pharmacy and pharmaceutical sciences. 2012. V. 4, No. 4, P. 201-204.

142. Podolak I., Galanty A., Sobolewska D. Saponins as cytotoxic agents: A review // Phytochemistry Reviews. 2010. V. 9, No. 3. P. 425-474.

143. Prokocimer M., Davidovich M., Nissim-Rafinia M., Wiesel-Motiuk N., Bar D.Z., Barkan R., Meshorer E., Gruenbaum Y. Nuclear lamins: key regulators of nuclear structure and activities // J. Cell. Mol. Med. 2009. V. 13, No. 6. P. 1059-1085.

144. Rath O., Kozielski F. Kinesins and cancer // Nature Reviews Cancer. 2012. V. 12. P. 527-539.

145. Rodriguez J., Castro R., Riguera R. I-Iolothurinosides: new antitumor non sulphated triterpenoid glycosides from the sea cucumber Holothuria Forskali II Tetrahedron. 1991. V. 47. P. 4753-4762.

146. Rodrigues S.P., Fathers K.E., Chan G., Zuo D., Halwani F., Meterissian S., Park M. CrkI and Crkll function as key signaling integrators for migration and invasion of cancer cells // Mol. Cancer Res. 2005. V. 3, No. 4. P. 183-194.

147. Roginsky A.B., Ding X.-Z., Woodward C. Anti-pancreatic cancer effects of a Polar extract from the edible sea cucumber, Cucnmaria frondosa II Pancreas. 2010. V. 39. P. 646-652.

148. Ruggieri G.D., Nigrelli R.F. The effects of Holothurin, a steroid saponin from sea cucumber, on the development of the sea urchin // Zoologica (New York). 1960. V. 45. P. 1-16.

149. Ruggieri S., Gregori L., Natalini P., Vita A., Emanuelli M., Raffaelli N., Magni G. Evidence for an inhibitory effect exerted by yeast NMN adenylyltransferase on poly (ADP- ribose) polymerase activity // Biochemistry. 1990. V. 29, No. 10. P. 2501-2506.

150. Saraste A., Pulkki K. Morphologic and biochemical hallmarks of apoptosis // Cardiovascular Research. 2000. V. 45. P. 528-537.

151. Satow R., Shitashige M., Kanai Y., Takeshita F., Ojima H., Jigami T., Honda K., Kosuge T., Ochiya Y., Hirohashi S., Yamada T. Combined functional genome survey of therapeutic targets for hepatocellular carcinoma // Clin. Cancer Res. 2010. V. 16. P. 2518-2528.

152. Semaan S.M., Wang X., Stewart P.A., Marshall A.G., Amy Sang Q.-X. Differential phosphopeptide expression in a benign breast tissue, and triple-negative primary and metastatic breast cancer tissues from the same African-American women by LC-LTQ/FT-ICR mass spectrometry // Biochem. Biophy. Res. Comm. 2011. V. 412. P. 127-131.

153. Sen D.K., Lin V.K. Effect of holothurin on Trypanosoma dnttoni in swiss Webster mal mice // J. Protozool. 1975. V. 22. P. 25-26.

154. Sen D.K., Lin V.K. Effect of holothurin on Trypanosoma dnttoni in mice response of trypanosomes to biotoxin // Virginia J. Sc. 1977. V. 28. P. 9-11.

155. Shan J.-Z., Xuan Y.-Y., Ruan S.-Q., Sun M. Proliferation-inhibiting and apoptosis-inducing effects of ursolic acid and oleanolic acid on multi-drug resistance cancer cells in vitro II Chin. J. Integr. Med. 2011. V. 17, No. 8. P. 607-611.

156. Shemaili J.A., Mensah-Brown E., Parekh K., Thomas S.A., Attoub S., Hellman B., Nyberg F., Adem A., Collin P., Adrian T.E. Frondoside A enhances the antiproliferative effects of gemcitabine in pancreatic cancer // Eur. J. of Cancer. 2014. V. 50, No. 7. P. 1391-1398.

157. Shibata S. Resent studies on biologically active constituents of medicinal plants-biologically active saponins and sapogenins and their chemical modifications // In: Third International Conference on Chemistry and Biotechnology of Biologically Active Natural Products. Sofia, Bulgaria. 1985. V. 1. P. 148-167.

158. Shimada S. Antifungal steroid glycoside from sea cucumber // Science. 1969. V. 163, No. 874. P. 1462.

159. Silchenko A.S., Avilov S.A., Kalinin V.I., Kalinovsky A.I., Dmitrenok P.S., Fedorov S.N., Stepanov V.G., Dong Z., Stonik V.A. Constituents of the sea cucumber Cncumaria okhotensis. Structures of okhotosides B1-B3 and cytotoxic activities of some glycosides from this species // J. Nat. Prod. 2008, V. 71, No. 3. P. 351-356.

160. Stonik V.A. Some terpenoid and steroid derivatives from echinoderms and sponges // Pure and Appl. Chem. 1986. V. 58, No. 3. P. 423-^36.

161. Stonik V.A., Elyakov G.B. Secondary metebolites from echinoderms as chemotaxonomic markers // Bioorganic Marine Chemistry Ed. Scheuer P.J.: Springer-Verlag: Berlin. 1988. V. 2. P. 43-86.

162. Streicher K.L., Willmarth N.E., Garcia J., Boerner J.L., Dewey T.G., Ethier S.P. Activation of a nuclear factor kappaB/interleukin-1 positive feedback loop by amphiregulin in human breast cancer cells // Mol. Cancer Res. 2007. V. 5, No. 8. P. 847-861.

163. Styles T.J. Effect of holothurin on Trypanosome lewisi infections in rats // J. Protozool. 1970. V. 17. P. 196-198.

164. Sun P., Liu B.-S., Yi Y.-H., Li L., Gui M., Zhang D.-Z., Zhang S.-L. A New cytotoxic lanostane-type triterpene glycoside from the sea cucumber Holothuria impatiens // Chem. Biodivers. 2007. V. 4. P. 450-457.

165. Sur I., Neumann S., Noegel A.A. Nesprin-1 role in DNA damage response // Nucleus. 2014. V. 5, No. 2. P. 173-191.

166. Takemura M., Endo S., Matsunaga T., Soda M., Zhao H.-T., El-Kabbani O., Tajima K., Iinuma M., Hara A. Selective inhibition of the tumor marker aldo-keto reductase family member 1B10 by oleanolic acid // J. Nat. Prod. 2011. V. 74, No. 5. P. 1201-1206.

167. Taniguchi S., Imayoshi Y., Kobayashi E., Takamatsu Y., Ito H., Hatano T., Sakagami PI., Tokuda H., Nishino H., Sugita D., Shimura S., Yoshida T. Production of bioactive triterpenes by Eriobotryajapónica calli // Phytochem. 2002. V. 59, No. 3. P. 315-323.

168. Thron C.D. Hemolysis by holothurin A, digitonin and quiiaia saponin: estimates of the requared cellular lysin uptakes and free lysin concentrations // J. Pharm. Exp.Therap. 1964. V. 145, No. 2. P. 194-202.

169. Tian F., Zhang X., Tong Y., Yi Y., Zhang S., Li L., Sun P., Lin L., Ding J. PE, a new sulfated saponin from sea cucumber, exhibits anti-angiogenic and anti-tumor activities in vitro and in vivo. Cancer Biol. Ther. 2005. V. 48. P. 874-882.

170. Tian F., Zhu C. H., Zhang X. W., Xie X., Xin X. L., Yi Y.H., Lin L.P., Geng M.Y., J. Ding J. Philinopside E, a new sulfated saponin from sea cucumber, blocks the interaction between kinase insert domain-containing receptor (KDR) and avP3 integrin via binding to the extracellular domain of KDR// Mol. Pharmacol. 2007. V. 72, No. 3. P. 545-552.

171. Tong Y., Zhang X., Tian F., Yi Y., Xu Q., Li L., Tong L., Lin L., Ding J. Philinopside A, a novel marine-derived compound possesing dual anti-angiogenetic and anti-tumor effects // Int. J. Cancer. 2005. No. 114. P. 843-853.

172. Torocsik B., Szeberenyi J. Anisomycin affects both pro- and antiapoptotic mechanisms in PC12 cells // Biochem Biophys Res Commun. 2000. V. 278, No. 3. P. 550-556.

173. Wang W., Eddy R., Condeelis J. The cofilin pathway in breast cancer invasion and metastasis // Nat. Rev. Cancer. 2007. V. 7. P. 42SM40.

174. Wu J., Yi Y.H., Tang H.F., Wu H.M., Zhou Z.R. Hillasides A and B, two new cytotoxic triterpen glycosides from the sea cucumber Holoturia hilla II J. Asian Nat. Prod. Res. 2007. V. 9. P.609-615.

175. Yamanouchi T. On the poisonous substance contained in holothurians // Publ. Seto. Marine Biol Lab. 1955. V. 4. P. 183-203.

176. Yan S.-L., Huang C.-Y., Wu S.-T., Yin M.-C. Oleanolic acid and ursolic acid induce apoptosis in four human liver cancer cell lines // Toxicology in vitro. 2010. V. 24, No. 3. P. 842-848.

177. Yaowu H., Brown M.A., Rothnagel J.A., Saunders N.A., Smith R. Roles of heterogeneous nuclear ribonucleoproteins A and B in cell proliferation // J. Cell Sci. 2005. V. 118, P. 3173-3183.

178. Yoshio T., Morita T., Kimura Y., Tsujii M., Hayashi N., Sobue K. Caldesmon suppresses cancer cell invasion by regulating podosome/invadopodium formation // FEBS Lett. 2007. V. 581, No. 20. P. 3777-3782.

179. Yun S.-H., Park E.-S., Shin S.-W., Na Y.-W., Han J-Y., Jeong J.-S., Shastina V.V., Stonik V.A., Park J.-I., Kwak J.-Y. Stichoposide C induces apoptosis through the generation of ceramide in leukemia and colorectal cancer cells and shows in vivo antitumor activity // Clin. Cancer Res. 2012. V. 18. P. 5934-5948.

180. Zhang S.Y., Tang H.F., Yi Y.H. Cytotoxic triterpene glycosides from the sea cucumber Pseudocolochirus violaceus II Fitoterapia. 2007. V. 78. P.283-287.

181. Zhang F., Wang J.S., Gu Y.C., Kong L.Y. Triterpenoids from Aglaia abbreviate and their cytotoxic activities // J. Nat. Prod. 2010. V. 73, No. 12. P. 2042-2046.

182. Zhang Y., Yi Y. Studies on antitumor activities of triterpene glycoside colochiroside A from sea cucumber Colochims anceps II Zhongguo Zhongyao Zazhi. 2011. V. 36, No. 4. P. 504—507.

183. Zhao Q., Liu Z.-D., Xue Y., Wang J.-F., Li H„ Tang Q.-J., Wang Y.-M., Dong P., Xue C.-H. Ds-echinoside A, a new triterpene glycoside derived from sea cucumber, exhibits antimetastatic activity via the inhibition of NF-icB-dependent MMP-9 and VEGF expressions //J. Zhejiang Univ. Sci. B 12. 2011. P. 534-544

184. Zhao Q., Xue Y., Liu Z.-d„ Li H„ Wang J.-F., Li Z.-J., Wang Y.-M., Dong P., Xue C.-H. Differential effects of sulfated triterpene glycosides, Holothurin Ai, and 24-Dehydroechinoside A, on antimetastasic activity via regulation of the MMP-9 signal pathway // J. Food Sci. 2010. V. 75. P. 280-288.

185. Zhao Q„ Xue Y., Wang J.F., Li H., Long T.-T., Li Z., Wang Y.-M., Dong P., Xue C.-H. In vitro and in vivo anti-tumor activities of echinoside A and ds-echinoside A from Pearsonothuria graeffei II J. Sci. Food Agric. 2012. V. 92, No. 4. P. 965-974.

186. Zong W.X., Thomson C.B. Necrotic death as a cell fate // Genes and Development. 2006. V. 20. P. 1-15.